위식도역류성질환 (Gastroesophageal Reflux Disease) (3) 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 위식도역류질환 (Gastroesophageal reflux disease, GERD) 은몬트리올합의에따르면, 위내용물 (gastric content

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서훈 봉
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저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 위식도역류질환 (Gastroesophageal reflux disease, GERD) 은몬트리올합의에따르면, 위내용물 (gastric content) 이식도내로역류 (regurgitation) 하여일상생활에불편을주는증상을발생시키거나합병증을유발한경우로정의하고있다.

1 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 위식도역류질환 (Gastroesophageal reflux disease, GERD) 은몬트리올합의에따르면, 위내용물 (gastric content) 이식도내로역류 (regurgitation) 하여일상생활에불편을주는증상을발생시키거나합병증을유발한경우로정의하고있다. 이때일상생활에불편을주는증상은위식도역류와관련된증상들이삶의질에나쁜영향을주는경우를말한다. 즉, 역류증상들이있지만환자자신이별로불편하게느끼지않는경우에는 GERD로진단하지않는다. 이러한위내용물의역류는대부분하부식도괄약근 (lower esophageal sphincter) 이이완될때, 또는위가 과도하게팽창되어있는경우발생한다. 위산은역류된위내용물중식도에손상을일으키는대표적인물질 이지만, 대부분의 GERD 환자에서정상적으로분비되며, 위산의과다분비가그원인은아니다. GERD 은미란성식도염 (erosive esophagitis, EE) 과비미란성역류질환 (non-erosive reflux disease, NERD) 으로분류할수있다. 이중 EE 는내시경적으로원위부식도점막의육안적인손상이있는경우로정의되 며, NERD 는전형적인역류증상은있으나내시경에서식도점막의육안적인손상이없는경우로정의된다. 과거에는 NERD은 GERD의경한형태의것으로서그중일부가시간의흐름에따라 EE으로진행한다고알려져있었다. 하지만 EE과 NERD을정확히감별할수없고증상에서삶의질에대한영향정도도두질환이비슷하고, 더욱이 NERD이 EE보다증상을조절하기가오히려더어려우며, NERD에서 EE으로의진행도상대적으로드문것으로보고되고있다. 이는 EE 과 NERD 의병태생리학적기전과임상적특성은차이가있기때문이다. 이러한 GERD 은초기 치료후 1 년이내에 80 90% 가재발하는만성질환으로생활습관변화와위산분비억제를통해서증상을 없애고식도염의호전, 합병증을예방하는것이치료의목표이다.

2 2/23 GERD의약물치료에는대부분양성자펌프억제제 (proton pump inhibitor, PPI) 와 H2수용체길항제 (histamine-2 receptor antagonist, H2RA) 가사용되고있으며, PPI가 H2RA 보다우수한약제로보고되고있다. 특히, PPI는 GERD의진단과치료에많은영향을주었고현재도 GERD 치료의근간이며가장효과적인약제이다. 하지만, PPI는 PPI의부작용및상호작용, PPI 불응성 GERD 및식도외증상치료시 PPI의유용선등에서해결해야할많은문제점을가지고있다. 케이캡정 (K-CAB, 성분명 : 테고프라잔, Tegoprazan, 씨제이헬스케어 ) 은세계최초의칼륨경쟁적위산 분비억제제 (Potassium-Competitive Acid Blocker, P-CAB) 로국내에서 2018 년 7 월 미란성위식도역류질환 의치료및비미란성위식도역류질환의치료 에국내신약 30 호로승인되었다. 이약제는식사와관계없이투여할수있으며, 미란성위식도역류질환의치료에서 1 일 1 회, 1 회 50 mg 을 4 주간경구투여한다. 이러한식도염이치료되지않거나증상이계속되는환자의경우 4 주더투여한다. 또한비미란성위식도역류질환의치료에서는 1 일 1 회, 1 회 50 mg 을 4 주간경구투여한다. 앞으로, 이약제는그동안의 GERD 주요치료약제이었던 PPI 와 H2RA 에서나타나는문제점을보완하고 GERD 약제의선택의폭을넓힐것이라생각한다. 치료약제 GERD 의약물치료는병태생리에기반을둔위산분비억제제를비롯하여항역류장벽기능강화약제, 점 막저항과회복강화약제, 감각능조절약제등으로나눌수있다. 국내위식도역류성질환치료제허가현황 분류 성분명 제품명 적응증 용법용량 Omeprazole 오엠피정 20mg,40mg 역류성식도염및위식도역류질환 (GERD) 의증상 ( 가슴앓이, 토출 - 역류성식도염 : 1회 20mg 1일 1회경구투여 - 위식도역류질환 (GERD) 의 PPI 등 ) 치료증상 ( 가슴앓이, 토출등 ) 치료 : - 심한역류성 1회 20mg 1일 1회경구투여 식도염 Lansoprazole 란스톤캡슐 15mg,30mg - 위식도역류질환관련증상의단기치료 - 위식도역류질환관련증상의단기치료 : 란소프라졸 15 mg을 1일 1회 8주동안경구투여

3 - 미란성 - 미란성역류식도염의단기치료 역류식도염의 : 란소프라졸 30 mg 을 1 일 1 회 단기치료 8 주동안경구투여 - 미란성 - 미란성역류식도염의치료후 역류식도염의 유지요법 : 란소프라졸 15 mg 을 치료후유지요법 1 일 1 회경구투여 (20mg) Pantoprazole 판토록정20mg,40mg ( 판토프라졸 ) (20mg) - 경증의위식도역류질환및관련증상 ( 속쓰림, 산역류, 연하통 ) 치료 (40mg) - - 중등도 중증의역류성식도염 - 경증의역류성식도질환및관련증상치료 : 판토프라졸로서 1일 1회 20 mg을아침식전경구투여 (40mg) - 위궤양및역류성식도염 : 성인판토프라졸로서 1일 1회 40 mg을아침식전씹거나부수지말고물과 함께복용 위식도 Esomeprazole 에소메드캡슐 20mg,40mg 역류질환 (GERD) - 미란성역류식도염의치료 - 식도염환자의재발방지를위한장기간유지요법 - 식도염이없는 - 미란성역류식도염의치료 : 4주동안 1일 1회, 1회 40 mg을투여 - 식도염이없는위식도역류질환의증상치료요법 : 1일 1회, 1회 20 mg을투여 위식도역류질환의 증상치료요법 - 미란성식도염의 - 미란성식도염의치료 : 치료 덱스란소프라졸 60mg 을 1 일 1 회 - 미란성식도염의 8 주까지경구투여한다. 치료후유지 - 미란성식도염의치료후유지 덱실란트디알 - 증후성비미란성 : 성인의경우덱스란소프라졸 Dexlansoprazole 캡슐 위식도역류질환 (No 30mg 을 1 일 1 회 6 개월까지 30mg, 60mg n-erosive 경구투여 Gastroesophageal - 증후성비미란성위식도 Reflux Disease) 과 역류질환관련증상의치료 : 관련된속쓰림의 덱스란소프라졸 30mg 을 1 일 1 회 치료 4 주동안경구투여. (10mg) (10mg) - 비미란성위식도 - 비미란성위식도역류질환의 S-Pantoprazole 레토프라정 10mg, 20mg, 40mg 역류질환의치료 - 역류성식도염의재발방지를위한장기유지요법 치료 : 에스-판토프라졸로서 1일 1회 10mg을아침식전경구투여 - 역류성식도염의재발방지를위한장기유지요법 : 1일 1회 1 정 ( 에스 - 판토프라졸로 10mg) 을 (20mg) 아침식전복용

4 (20mg) - 중등도 중증의역류성식도염 - 위궤양및중 ( 中 )-중( 重 ) 증의역류성식도염 : 통상, 성인 1일 1회 1정 ( 에스-판토프라졸로서 20mg) 을아침식전씹거나부수지 말고물과함께복용 - 미란성또는궤양성 - 미란성또는 위식도역류질환 : 1 일 1 회 10 mg Rabeprazole 파리에트정 10mg, 20mg 궤양성위식도역류질환 - 위식도역류질환의 또는 20 mg을 4 8주간투여 - 위식도역류질환의증상완화 : 1일 1회 10 mg을투여 증상완화 - 위식도역류질환의장기간 - 위식도역류질환의 유지요법 : 환자에따라 1 일 10 장기간유지요법 mg 또는 20 mg 을경구투여 Ilaprazole 10mg 놀텍정 10mg 미란성식도염의단기치료 미란성식도염의단기치료 : 통상성인 1회 20mg을 1일 1회경구투여 내시경상으로 진단된미란성및 Nizatidine 니자티드캡슐 150mg 궤양성식도염, 위식도역류질환 (GERD) 에 1회 150mg을 1일 2회아침, 저녁경구투여 기인한 가슴쓰림 (heartburn) 증상의치료 - 8 주동안 1 회 150 mg, 1 일 2 회 큐란정 투여하거나, 1 회 300 mg, 1 일 Ranitidine 150mg, 300mg 역류성식도염, 1회, 취침전에투여 - 중증역류성식도염환자에 대해서는 1 회 150 mg, 1 일 4 회로 H2RA Lafutidine 스토가정 10mg 역류성식도염 증량할 1회 10mg을 2회경구투여 Roxatidine 가스트릭캡슐 37.5mg, 75mg 역류성식도염 1회 75mg 1일 2회아침, 저녁식후에경구투여 - 성인 : 1 회 400 mg 1 일 Cimetidine 하이메틴정 200mg, 300mg, 400mg( 정제 ) 역류성식도염, 2회 ( 오전, 취침시 ) 경구투여하거나 1일 1회 ( 취침시 ) 800 mg을투여한다. 또한 1회 300 mg 1일 4회 ( 식후, 취침시 ) 경구투여 350mg( 서방정 ) ( 서방정제 ) - 성인 : 증상이소실될때까지 초기투여시에는시메티딘으로서

5 5/ mg 을 1 일 1 회 ( 취침시 ) 경구투여하거나 1 회 350 mg 을 1 일 2 회 ( 아침, 취침시 ) 투여 Famotidine 휴텍스파모티딘정 10mg, 20mg 역류성식도염 1회 20mg 1일 2회 ( 아침식사후, 저녁식사후또는취침시 ) 경구투여하거나또는 1회 40mg 1일 1회 ( 취침시 ) 경구투여 P-CAB Tegoprazan 케이캡정 50mg - 미란성위식도역류질환의치료 - 비미란성위식도역류질환의치료 - 미란성위식도역류질환의치료 : 1일 1회, 1회 50 mg을 4주간경구투여 - 비미란성위식도역류질환의치료 : 1일 1회, 1회 50 mg을 4주간경구 부유막형성 Anionic polysacchar ide Sodium alginate 라미나지액등 역류성식도염의자각증상개선 1 일 3-4 회 1 회 20-60ml 다음의위식도역류 복합제제 Calcium carbonate +sodium alginate +sodium bicarbonate 개비스콘츄어블정 / 현탁액등 증상개선 -산역류 -속쓰림 -위내용물역류로인한소화불량 - 정제 : 1일 4회 1회 2-4정 - 현탁액 : 1일 4회 1회 10-30ml 위산분비억제제 위산분비억제제로서 1970년대초반 H2RA가개발되면서소화성궤양치료에큰발전이있었고, 소화성궤양의주요치료약제가되었다. 이후 1980년대에 H2RA보다훨씬강력한 PPI가치료약제로사용되기시작하였다. 특히, 1983년 Helicobacter pylori가소화성궤양의원인으로밝혀지면서 PPI는헬리코박터제균요법에주요약제가되었다. 여러연구에서 PPI는 H2RA 보다소화성궤양의치료제로써우월한효과를보여준바있는데, NSAID 연관소화성궤양치료의경우 ranitidine과 omeprazole을 8주간투여시십이지장궤양의치유율은 79% 와 93%, 위궤양의치유율은 64% 와 83% 로 PPI의치료효율이우수함이보고되었다. 또한 PPI는소화성궤양이나 GERD 뿐아니라 Zollinger-Ellison syndrome 등위산분비연관질환의치료로써 PPI가 H2RA에비해우월하다고보고되고있다. 하지만, PPI 는골다공증과같은 PPI 장기간투여에의한여러부작용이보고되고있고, 최근에는간경화

6 6/23 증환자에서간성혼수및자발성복막염의증가등부작용에대해증거들이보고되고있다. 이에 potassium channel binding inhibitor PPI 에의한부작용이적은약제에대한관심이증가하고있다. 양성자펌프억제제 (Proton pump inhibitor, PPI) 양성자펌프억제제 (PPI) 에는 omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, esomeprazole, dexlansoprazole, S-Pantoprazole, rabeprazole, ilaprazole 등이있다. PPI 의개발은 cimetidine 의구조에 benziamidazole ring 을첨가하여개발된 timoprazole 이합성되고이를 기초로하여 picoprazole 이 1977 년에합성되었고이후 omeprazole 이합성되어 1988 년부터임상에도입되어 현재까지이르고있다. 대개의 PPI 는투여후산 - 촉매역전 (acid-catalysed inversion) 으로산에저항성이있는 sulfenamide 로 변환이되는데, 이러한분자변환은 deprotonated pyridine N 과 protonated benzimidazole N 에의하여의존 되며같은 PPI 약제에따라서로다른 cysteine target 을가지므로서로다른약리작용을보이게된다. 모든 PPI 가작용하는 cysteine target 은약제마다 pk 치의차이, 반응부위의차이, 그리고 sulfenamide 변환 시간등에따라작용시간, 작용회복시간및위산억제능에약간의차이를보이게된다. 현재 PPI는 GERD에가장효과적인약물치료로서모든가이드라인에서 1차약제로권고되고있다. 표준용량의 PPI에대한불응성 ( 또는내성 ) GERD 환자가전체의약 2% 30% 이며, 불응성의원인으로는환자의복약방법정확성 ( 순응도 ) 과약물대사에관여하는 CYP2C19의유전다형성, 약물의지속시간에따른위산분비돌파 (acid breakthrough) 등불충분한산억제의경우등이있다. 1. 기전및특징 PPI는 benzimidazole 유도체로서위산분비최종단계에관여하는효소인 H+, K+-ATPase를비가역적으로억제한다. 즉, 벽세포. 기저막을통과해분비소관 (secretory canaliculus) 에축적되어존재하다가식사에의하여위산이 ph 4 이하로떨어질때활성화되어 sulphenamide 형태로변환하고양성자펌프의 cysteine group과공유결합함으로써비가역적으로산분비를억제한다. PPI 의산분비억제효과는장기간금식하고있는상태즉, 불활성 H+, K+-ATPase 가가장많이존재

7 7/23 하는아침식전에투여함으로써최대화할수있다. PPI는위산에의해활성화되는전구약물 (prodrug) 로신체내흡수및대사에의해활성화과정을거친후에약효를발휘하기때문에발현시간이느리다. 또한, PPI는 proton pump를비가역적으로억제하는기전으로새로합성된 proton pump에는억제하지못한다. 따라서, 새로생성되는 proton pump와비가역적결합간평형도달을통해최대효과를내기위해서는 3~5일정도의투여기간이필요하다. 2. 효과및유용성 PPI는 H2RA 대비 4주투여시 GERD 증상완화효과가우수하고, 8주투여시에는식도염 (esophagitis) 치료효과가더우수하다는사실이확인되었다. 서로다른종류의 PPI 간유의한효과차이는없는것으로알려졌지만, 일부메타분석결과 esomeprazole이다른 PPI 성분대비 EE에더효과적인것으로보고되었다. PPI를이용한 GERD 치료에는단기간의초치료와재발방지를위한유지요법으로구분할수있다. 이는질병의중증도나환자의특성에따라달라질수있지만, 일반적으로 EE 초치료에 PPI 표준용량 4 8주, NERD 초기치료에는 PPI 저용량을 4주간투여하며, 이후환자의상태에따라장기간유지요법또는간헐적 (on demand) 요법이진행된다. 표 1. PPI 약제간의비교 미란성위식도역류질환 (EE) 비미란성위식도역류질환 (NERD) 주성분 초기치료 유지요법 초기치료 유지요법 Esomeprazole 40mg, 4주 +4주 20mg 20mg, 4주 20mg Lansoprazole 30mg, 8주 15mg 15mg, 4주 허가사항없음 Rabeprazole 10mg 또는 20mg, 4~8주 + 10mg 또는 10mg 또는 20mg 1일 2회, 8주 20mg 10mg, 4주 10mg 또는 20mg Dexlansoprazole 60mg, 8주 30mg, ~6개월 30mg, 4주 허가사항없음 Pantoprazole 40mg, 4주 +4주 20mg 20mg, 4주 +4주 허가사항없음 Omeprazole 20mg, 4주 +4주 10mg 20mg, 2~4주 허가사항없음 Ilaprazole 20mg, 8주 허가사항없음 허가사항없음 PPI 는일반적으로 1 일 1 회, 아침식전 (30 분 1 시간 ) 에복용하며, 환자의상태에따라 1 일 2 회아침, 저녁 으로증량할수있다.

8 8/23 3. 문제점 1) 야간위산분비억제의실패 PPI를투여하면주간의위산분비는효과적으로잘억제되지만, 야간의위산분비는잘억제되지않아위내산도가 4 미만으로한시간이상유지되는야간위산돌파 (nocturnal gastric acid breakthrough, NAB) 현상이나타날수있다. 이런경우는야간에나타나는역류증상의원인이될수있고또한, 아침식전 1일 1 회투여가야간의위산분비억제효과에한계를보이기때문이다. 따라서, 야간증상이있는경우에는아침식전과저녁식전으로두번나누어서투여하는것이효과적이다. 그래도야간의위산분비로인한야간역류증상을막을수없는경우에는작용시간이상대적으로긴 PPI 로의 변경이도움이된다. 2) PPI 의약물대사와약물상호작용 PPI 특히, 1세대 PPI(omeprazole, lansoprazole, pantoprazole) 는많은약물들의대사과정에관여하는 CYP2C19 에의해주로대사되며, 동시에주대사효소인 CYP2C19을저해한다. 이때문에 PPI와다른약제와함께병용하는경우약물상호작용이나타날수있다. 대표적으로 benzodiazepine 계열이나 phenytoin, warfarin 등치료계수 (therapeutic index) 가좁은약물들은혈중농도에민감하게영향을받을수있다. 특히, PPI와 clopidogrel 과의병용에대해서는많은논란이되어왔다. Clopidogrel 은체내에서활성물질로전환된대사체가혈소판응집을저해하는약효를나타내며, 이활성화과정에는 CYP2C19 가필요하다. 만약 clopidogrel을 PPI와병용할경우같은 CYP450 subclass 인 CYP2C19 를거치며이효소가저해되기때문에 clopidogrel 이활성물질로전환되는비율이감소되어항혈소판효과가감소되는위험한상황이발생될수있다. 유전적으로 PPI가빨리대사되는 CYP2C19 의빠른대사형을가진환자들은 PPI의효과가상대적으로떨어질수있다. 아시아인들은백인들에비해상대적으로느린대사형이많고빠른대사형이적지만, 아시아국가들에서도빠른대사형이일반인구의 25 40% 정도를차지하고있으므로상대적으로 PPI에나쁜반응을보이는경우에원인으로고려해볼수있다. 실제로빠른대사형은 PPI 에대한치료반응률이다른형에비해낮다. 이런경우에는 CYP2C19 효소 활성도의영향을비교적적게받는 PPI 로교체해보는것도한가지방법이될수있다. 또다른방법으로

9 9/23 PPI 의투여횟수를늘리면빠른대사형에의한영향을극복할수있다. 실제로같은용량이라도하루한번 보다하루두번으로나누어서복용하면빠른대사형과느린대사형간의효과의차이를줄여줄수있다. 4. 부작용 1) 단기적인부작용 PPI는두통, 설사, 변비, 어지러움, 구역, 복통, 소양감, 피부발진등이보고되고있다. PPI에공통적으로흔히보고된부작용은두통, 설사, 구역, 복통이다. 설사이외의다른부작용은약제의사용기간이나용량, 환자의나이와상관관계가없다. PPI 사용시설사의발생빈도는 5% 미만이지만증상발생은약물의용량과연관이있다. 1 반동과다위산분비 (Rebound acid hypersecretion) PPI의위산분비억제에따른혈중가스트린증가, 벽세포의증식과비후의결과로산분비반동이발생한다고추정된다. 하지만, 오히려혈중가스트린이많이증가되어있는 H. pylori 양성환자에서는이러한현상이일어나지않는데, 이는 H. pylori 감염후 interleukin-1 같은 cytokine의증가가이러한현상을감소시킬것으로보인다. 2 급성사이질성신염 (Acute interstitial nephritis) Omeprzole 매일 20 40mg 사용한환자에서피로, 열, 식욕부진, 구역과혈뇨, 단백뇨, 호산구뇨, 빈혈을 포함한이상소견이동반된급성사이질성신염이발생하였다. 최근에는모든 PPI 가급성간질성신염을유발할 수있으며신부전으로진행할수있다는보고가있고, 중단시가역적으로신기능이회복될수있다. 3 급성췌장염 (Acute pancreatitis) 급성췌장염은 omepazole 에서최초로보고되었는데, 추정되는빈도는 0.1 2% 이다. 다른 PPI 에서도발생 가능성이있다.

10 10/23 4 비알레르기성아나필락시스 (Nonallergic anaphylaxis) 비알레르기성과민반응및아나필락시스쇼크반응등은매우드문부작용이다. PPI의대사과정과관련이있거나, 유전적인요소와관련이있을것으로추정하고있다. CYP2C19 계열을통하여주로대사가되는 PPI를복용하였을때, poor metabolizer의경우에는 CYP2C19을통하지못하고대신 CYP3A 계열을통하여대사되면서대사산물인 sulfone을생산하게된다. Sulfone은매우강력한알레르기유발물질이기때문에이와관련된부작용의발생이빈발할수있다. 특히, omeprazole과 pantoprazole 사용후발생한심장쇼크가매우드물게보고되어있다. 2) 장기적인부작용및안전성 1 고가스트린혈증과장크롬친화성세포 (enterochromaffin-like cell) 의과형성 PPI 는강력하게산분비를억제하므로혈중가스트린을증가시킨다. 고가스트린혈증은많은종류의상피 세포증식에성장촉진인자로작용하여장크롬친화성세포의과형성, 위벽세포의팽창, 유암종 (carcinoid tumor) 형성의위험을초래할수있다. 2 위폴립의발생 PPI 장기사용환자에서위체부의점막이폴립모양으로변형된것이일부보고되었다. 이는강력한위산 분비억제에대한생리적인변화로위점막이낭종반응 (cystic response) 을보이기때문으로추정하고있다. 3 위축성위염발생과가속화 위산분비억제는위선암의전구질환인위축성위염을일으킨다. 장기간 PPI 를사용한환자에서매년위축 성위염의빈도가증가하여 PPI 투여시작시점에서는약 1 1.8% 의빈도인것에반해장기투여후에 19 25% 까지빈도가증가하는것으로보고되었다. 4 세균과도증식과 N-nitrosoamine 생성

11 11/23 위의산성환경은체내로유입된세균이위와소장에집락형성을하지못하도록방어한다. 위점막의위축 이나 PPI 투여로인한저염산증 (hypochlorhydria) 은이러한방어기전이약화시켜세균집락형성이증가되고 장관감염 (enteric infection) 에노출될위험을증가시킨다. 또한, PPI 투여로인한위내산도의저하로세균과도증식이발생하고, 그결과유입된 nitrate 가 nitrites 와 N-nitrosoamines 으로전환되는양이증가하게된다. N-nitrosoamine 이발암유발물질이며, 사람의위선암 발생에도중요한역할을한다. 5 대장암의발생 PPI 투여로인한고가스트린혈증과대장암의발생사이의연관성이최근관심의대상이되고있다. 실제 가스트린은대장점막을포함한많은상피세포의성장촉진인자로작용하기때문이다. 3. 기타부작용 1 근육병증 (Myopathy) PPI 사용환자에서다발성근염과다른근육병증이발생할수있다고보고되었다. 이는현재사용중인 모든 PPI 에서보고되고있어일종의 class effect 로추정된다. 2 고관절골절의위험성 (Risk of hip fracture) 대규모역학조사에서 PPI 투여군은대조군에비해고관절골절의위험성이높았다. 이는특히고용량으로 PPI 투여중인환자에서뚜렷하였다. 발생기전은분명히밝혀지지않지만, PPI 투여후생리학적변화가골 대사에영향을미칠것으로추정된다. 즉, 파골세포의양성자펌프를억제함으로골흡수를감소시킬수있는반면에강력한위산분비억제는 잠재적으로소장에서칼슘흡수를방해하고이차적인고가스트린혈증이부갑상샘과형성을유도함으로그에 따른골흡수증가가일어날수있기때문이다.

12 12/23 4. PPI 약제간의차이 PPI는 95% 이상이단백질과결합하여간에서 cytochrome P450계 ( 주로 CYP2C19이나 CYP3A4) 에의하여대사되고신장에서의대사는거의없다. Omeprazole과 pantoprazole은주로 CYP2C19, lansoprazole은 CYP2C19과 CYP3A4에의하여대사되며, rabeprazole은일부는 CYP2C19과 CYP3A4에의하여대사되지만주된경로가효. 소계가아닌환원반응에의한다. PPI의산분비와관련된임상효는연구에따라약간씩차이는있으나모두비슷한효과를보여어느약제가제일좋다고단정하기는어렵다. 다만, 각각의제제에따라특징적인작용기전을가지고있다. 따라서, PPI 교체투여는환자마다감수성의다양함을근거로실제임상에서빈번히이루어지고있으나이를뒷받침하는연구는제한적이다. 1) Omeprazole Omeprazole 은아침에투여하면약 14 시간동안위산도를 3 이상유지하지만저녁에투여하면약 9 시간 밖에유지하지못한다. 2) Lansoprazole Lansoprazole 은음식이나제산제와함께복용하면공복시복용했을때의 50% 정도의혈중농도를보인다. Lansoprazole 은지용성으로혈중에쉽게용해되어흡수되기때문에첫날복용시부터최대혈중농도를유지 할수있다. 3) Rabeprazole Rabeprazole 은해리상수가높아약물이빠른시간내에활성화됨으로써치료효과가빠르지만작용시간도 상대적으로짧다.

13 13/23 4) Pantoprazole Pantoprazole 은다른 PPI 가 cysteine 813 과결합하는것과는달리가장출구쪽에있는 cysteine 822 와결합 함으로써 glutathione 환원반응에안전하여위산분비억제기간이오래지속되며약물상호작용이거의없다. 5) Esomeprazole Esomeprazole은 omeprazole의에스-이성질체 (S-isomer) 로 omeprazole에비해높은전신적생체이용률및위내산도조절에서개체간적은차이를보인다. 이러한특징은빠른증상해소와식도염치료로나타나고임상적인반응을예측할수장점을갖게한다. 이약제는간대사율과체내제거율이낮아부작용이적고작용시간이길며강력한산분비억제력을지닌다. 6) Dexlansoprazole Dexlansoprazole 은이중지연방출식 PPI(dual delayed release PPI) 로서한연구에서 lansoprazole 에비해 EE 치유에우월하다고보고되었으나가슴쓰림조절에대해서는차이를보이지않았다고보고되었다. 히스타민수용체길항제 (Histamine 2 receptor antagonist, H2RA) H2RA 에는 cimetidine, raniridine, famotidine, roxatidine, lafutidine 등이있다. H2RA 는 H+, K+-ATPase 에대한개념이발표된후 1977 년에처음으로개발되었으며이후 H2RA 약제들은소화성궤양의 치유를혁신적으로향상시켰다. H2RA 는 PPI 에비하여산억제능력이열등하고, 장기간사용할경우히스타민수용체의하향조절에 따라위산분비억제효과가소실되어 GERD 의주치료제로사용하지않는다. 따라서, H2RA 는 GERD 에서 표준치료제로서의 PPI 를대체할수없다. 1. 기전및특징 H2RA 는벽세포의 H2 수용체에경쟁적으로결합하여위산분비를억제하며 H2 수용체에만선택적으로

14 14/23 결합하기때문에다른히스타민수용체에거의작용을하지않는다. 즉, 위산을분비하는벽세포의히스타민수용체를차단하여위산분비를위한세포내신호전달체계의활성화를억제함으로써산펌프가기능하지않도록하는간접적억제작용을하는약제이다. 따라서, H2RA는다른경로즉, 미주신경자극이나가스트린등에의한벽세포자극이있는경우위산분비를억제할수없다. H2RA는 PPI에비해위산분비억제효과가떨어지지만경구투여한후 1 3시간에혈중농도최고치에이르는등작용발현시간이빠르므로가벼운증상이나드물게일어나는증상조절에는유용하다. 또한주간에위산분비효과가제한적인데반해야간에위산분비억제효과가있어 PPI를하루두번복용하는경우에도야간위산돌파증상을보이는환자들에게취침전 H2RA의추가복용이효과를볼수있다. 다만, H2RA는위내 ph 를상승시킴과동시에혈중가스트린농도를상승시키는데, 가스트린은간접적으로장크롬친화세포로부터의히스타민분비를통해위산을분비하고, 직접적으로가스트린수용체에결합하여벽세포에서위산분비를촉진시킴으로써약제내성을유발시키므로수주이상연속투여하는것은권고되지않는다. H2RA 는여러무작위비교연구들의메타분석에의하면 GERD 증상의호전과 EE 의치유에있어서 PPI 에비해효과가떨어지지만위약군에비해서의미있게효과가높은것으로보고되고있다. 2. 효과및유용성 1) 위산분비억제효과 위산분비억제효과는 H2RA 와 PPI 와비교에있어아직명확한근거는않지만, 위산관련된질환인소화성 궤양, GERD 및 Zollinger-Ellison syndrome 등의치료에서 PPI 가 H2RA 에비해우월한결과가보고되고 있다. 하지만적절한 PPI 치료에도불구하고위산분비를완전히억제하는것은쉽지않다. 정상인이나 GERD 환자에서 omeprazole 40mg을매일복용한경우에도위산분비가완전히억제되지않으며, GERD 환자인경우 PPI의용량을높이면위산조절이향상되어호전을보인다. 또한 PPI를 1일 1회복용하는경우에도야간에발생하는위산분비로인하여 1시간이상 ph가 4 미만으로유지되는야간위산분비억제실패가발생한다. 이는정상인과 GERD 환자에서야간위산분비억제실패율은 69 79% 이며, 특히 PPI 를저녁에복용한 후 6 시간이내, 수면중에특징적으로많이발생한다. 이시간대에는식도운동기능이저하되고침샘에서침

15 15/23 의분비가감소되어 GERD 의치료나예방에악영향을줄수있다. H2RA 은이러한야간위산분비억제에사용할수있다. Omeprazole 20mg 을 1 일 2 회복용한정상인에 서 ranitidine 150mg 또는 300mg 을취침전에복용하였을때야간위산분비가억제되었으며 lansoprazole 과 famotidine 으로한연구에서도 H2RA 가야간위산분비억제실패에효과가있었다. 하지만, H2RA는 2주이상장기간투여할경우약물내성 (tolerance) 이발생한다. 이처럼 H2RA 약제내성이발생하는주요기전은 H2RA가위 ph를상승시킴과동시에혈중가스트린 (gastrin) 농도를상승시키기때문이다. 이는가스트린이간접적으로장크롬친화세포로부터의히스타민분비를통해위산을분비하고, 직접적으로가스트린수용체에결합하여벽세포에서위산분비를촉진시킴으로써약제내성을유발시킨다. 2) 위장관운동개선효과 H2RA 중 nizatidine 은 cimetidine, famotidine, ranitidine 등과달리아세틸콜린분해효소 (acetylcholinesterase) 를억제하고콜린신경의시냅스에아세틸콜린의농도를높여위장관의운동을활성화시 키는유일한효과를지닌다. 아세틸콜린은직접적으로위장관운동을자극하고그렐린 (ghrelin) 의분비를촉진하여시상하부자극을통해더욱위장관운동을향상시킨다. 위장관의운동이향상되어있는상태에서위장관운동조절약물을투여하게되면식도의연동운동향상과하부식도괄약근압력의증가, 위배출 (gastric emptying) 의증가로인해 GERD의치료율을증가시킬수있다. Nizatidine 은강력한위장운동촉진효과가있고콜린신경활성화로인해침의분비를증가시킨다. 침 분비의증가는식도로역류된위산을없애고, GERD 의치료에도움이된다. 3) GERD 에서의유용성 GERD에가장기본적인치료약제로 PPI가대표적이다. H2RA도 PPI와마찬가지로증상의호전과치료에있어위약보다유의한효과가있다. H2RA는작용시작시간이빠르고증상이심하지않은환자에서효과가있다. PPI와 H2RA의증상개선효과를비교했을때 PPI는 H2RA에비해우월한효과를보였다. 하지만 PPI에반응이없는불응성환자에대해서는치료약제가제한적이다.

16 16/23 PPI 를 1 일 2 회복용함에도위산분비가지속되는경우, 특히밤에일어나는야간분비억제실패가발생 하는경우가많다. 이러한경우에취침전 H2RA 를병용투여하는경우에효과적이다. 이처럼 PPI 단독치 료로증상조절이잘되지않는경우에 H2RA 가도움이될수있다. 4. 문제점 H2RA 의가장큰단점은약제에대한내성이쉽게생겨일주일이상투약할경우그효과가급격히떨어 진다는것이다. 따라서, 장기간투여에는적합하지않아간헐적으로복용하거나 PPI 와함께보조적으로사용 한다. 과거에는 PPI 투여에도호전되지않는 GERD 환자에서야간위산분비증가를억제하기위해취침전 H2RA를투여하였으나최근아침, 저녁 1일 2회 PPI 만복용한군에비해 1일 2회 PPI 복용에취침전 H2RA를추가복용한군에서추가적인이득이없는것으로알려져취침전 H2RA 추가투여는권고되지않는다. 이처럼 H2RA 는급격한약제내성발생과 PPI 의우월한효과로인해 GERD 환자의치료에서잘사용되지 않지만양성자펌프 (proton pump) 의변이로인해 PPI 에내성을보이는환자혹은증상이경미하고일시적인 (episodic) 경우제한적으로도움이될수있다. 5. 부작용 H2RA 의부작용에는설사, 두통, 어지럼증, 졸림, 변비등이있다. 또한 H2RA 를 14 일이상장기복용할 시에고가스트린혈증등으로인하여위산분비억제효과가감소하는내성이발생할수있고, H2RA 중단 시 H2RA 로유발된고가스트린혈증으로인한위산분비가약 9 일간유지된다. 또한, H2RA 는야간에위산분비의강력한억제효과가있고주간에위산분비효과는제한적이므로주 간에주로증상이발생하는경도 (Los Angeles 분류상 A 혹은 B) EE 의치료에는 H2RA 의효과가적다. 반 대로 PPI 는주간에강력한위산분비효과가있어경도 EE 의치료효과가좋다. H2RA 사용후투약을중단하면반동과다위산분비 (Rebound acid hypersecretion) 으로산분비증가가 일어나고이에따른소화불량증세가발생한다.

17 17/23 H2RA나 PPI로인한위산분비억제는철분의흡수를저하시킨다. 즉, 위산은비헴철 (non-heme iron) 을흡수할수있게촉진하고, 제1철 (ferrous form) 을더흡수가잘되는제2철 (ferric form) 로전환시키기때문이다. 따라서위산억제치료는잠재적으로철결핍을유발할수있고, 철분제제치료를방해할수있다. 증상이심해지속적으로약을복용해야하는GERD 환자의경우이러한 PPI와 H2RA 부작용과특성을고려하여주간에는 PPI를, 야간에는 H2RA를복용하는방법이선호되기도한다. H2RA 중 cimetidine 을한달이상장기복용한경우여성유방증 (gynecomastia) 의부작용이 0.3 4% 에 서발생가능하며, 그외다른 H2RA 에서는아직보고된바가없다. 6. H2RA 약제간의차이 Nizatidine 은간대사를거치지않아생체이용률이 100% 이며, 이중 90% 가소변으로배출되어청소율이 신부전에영향을받지만간부전에영향을받지는않는다. 이약제의효과는위에국한되며심혈관계나중추 신경계에거의영향을미치지않는다. 1) Nizatidine Nizatidine 은간대사를거치지않아생체이용률이 100% 이며, 이중 90% 가소변으로배출되어청소율이 신부전에영향을받지만간부전에영향을받지는않는다. 이약제의효과는위에국한되며심혈관계나중추 신경계에거의영향을미치지않는다. 2) Famotidine Famotidine 은 cimetidine 보다는 20 배, ranitidine 보다는 7.5 배위산억제의효력이높다고발표된바있다. Famotidine 을경구섭취한경우 시간뒤혈중최고농도인 50 60μg/L 에도달하며, 위산분비를 50% 이상억제하기위해서는혈중농도 13μg/L 이상을유지해야한다. 3) Lafutidine

18 18/23 Lafutidine 은 pyridine 환을모핵으로한 H2RA 와달리새로운화학구조를가지고있으며공격인자약화 와함께방어인자증강작용을발현한다. Acid pocket 조절약제 Alginate 함유약제와위장운동촉진제가 acid pocket 조절에도움이될수있다. Alginate는천연다당류중합체 (polysaccharide) 로서위산에접촉후저밀도겔형태의방어층을형성하며, acid pocket의위치를위원위부로하강시켜위내용물이역류하는것을방지한다. 또한위장운동촉진제는 acid pocket를원위부로위치시킴으로써식후산역류발생을줄일수있다. 기타 제산제는경하고가끔씩나타나는역류증상을치료하는데도움이되며, 신속하게역류증상을감소시킬 수있으나작용시간이짧고 GERD 경과에는영향을미치지못한다. 또한여러위약대조연구에서도제산 제의유용성은입증되지않았다. Acid pump antagonist(apa) APA 는 H3O- 의작용과함께 K+ 의세포질내이동이위벽세포내위산분비에중요한작용이므로 ATPase 를억제하는 K+ competitive inhibition 을할수있는몇가지 tertiary amine 이개발되어이를 APA(acid pump antagonist) 라명명하다. APA 는 PPI 와는달리 acid activation 기전없이위산분비를억제할수있고 PPI 와같이 weak base 이므 로위벽세포 canaliculus 에집중적으로작용하는공통점을가지고있다. 이러한 APA 로는 Revaprazane( 레바 넥스정, 유한 ) 등이개발되어있다. 이러한 APA 의 PPI 가취할수없는장점으로는 PPI 의경우 prodrug 형태로투여가되기때문에 active drug 으로전환되어야하고이때 pka 가낮다하더라도일정시간이소요되므로 pump inhibition 이보통투여후 아주빠른약제의경우 2 3 시간의시간경과가필요하다.

19 19/23 APA 의경우보통 30 분이내에완벽한위산억제기능이발휘되므로임상에서빠른제산효과를위하여사 용되는제산제 (antacid) 보다도더빠른신속성을보일수있기때문에 therapeutic antacid 이라는용어로 약제의장점을나타낼수있다. 또한, APA 는결합을한경우에는매우견고한결합을하지만비공유결합으로약제가작용하기때문에 가역적인특성이있다. 즉, PPI 의경우에는환원제 (reducing agent) 를시험적으로투여한경우이외에는대개 새로운벽세포가생성되어야만위산분비기능이돌아오기때문이다. 이러한단점으로 PPI 는지나친위산억제에의한임상증상과원치않는증상이유발되는데반하여 APA 의 경우에는가역적으로 K+ channel 을억제하기때문에생리적인위산분비조절기능을가지고있다. 아울러, APA 의특징은위의분비상태에무관하게작용하고투여 4 6 시간후에는분비기능이정상화된다는것이다. 케이캡정 (K-CAB, 성분명 : 테고프라잔, Tegoprazan, 씨제이헬스케어 ) 50mg 케이캡정은세계최초의칼륨경쟁적위산분비억제제 (Potassium-Competitive Acid Blocker, P-CAB) 로국내에서 2018년 7월 미란성위식도역류질환의치료및비미란성위식도역류질환의치료 에국내신약 30호로승인되었다. 이약제는식사와관계없이투여할수있으며, 미란성위식도역류질환의치료에서 1일 1회, 1회 50 mg을 4주간경구투여한다. 이러한식도염이치료되지않거나증상이계속되는환자의경우 4주더투여한다. 또한비미란성위식도역류질환의치료에서는 1일 1회, 1회 50 mg을 4주간경구투여한다. 이약제는 APA(acid pump antagonist) 와유사한기전이다. APA 인 Revaprazan( 레바넥스정, 유한 ) 은 2007 년국내신약 9 호로위, 십이지궤양및위염치료에승인되었다. 기전 Tegoprazan은위산분비최종단계에관여하는 H+, K+-ATPase( 프로톤펌프 ) 에칼륨이온과경쟁적으로결합하여위산분비를억제함 ( 칼륨이온과 H+, K+-ATPase와의결합후위산이분비됨 ). Benzimidazole sulfoxide 구조의프로톤펌프억제제 (PPI) 가매우낮은 ph 조건에서 sulfenamide로활성화된후 H+, K+-ATPase를억제하는것에비해, 이약제는 benzimidazole carboxamide 구조로위산에의한활성화과정

20/23 을거치지않고직접 H+, K+-ATPase 를억제한다. 이약제는농도의존적으로결합하여위산분비를저해 하고, 혈중약물농도가저하되면해리되어산분비가회복되는가역성을가지고있다.

Clinical and Translational Gastroenterology (2015) 이약제는 PPI와같이 prodrug이아니므로활성화과정이필요치않아활성형 proton pump 뿐아니라벽세포내비활성형

또한이약제는주로 CYP3A4 에서대사되기때문에개인간약효차이가상대적으로크지않고 CYP2C19 대사경로를가지는다른약제와의상호작용가능성을최소화할수있다. 허가임상연구 1.

20 20/23 을거치지않고직접 H+, K+-ATPase 를억제한다. 이약제는농도의존적으로결합하여위산분비를저해 하고, 혈중약물농도가저하되면해리되어산분비가회복되는가역성을가지고있다. Role of K+ in the H+,K+-ATPase Functioning, and Potassium-competitive Interaction of P-CABs with the Proton Pump( 출처 : Clinical and Translational Gastroenterology (2015) 이약제는 PPI와같이 prodrug이아니므로활성화과정이필요치않아활성형 proton pump 뿐아니라벽세포내비활성형 proton pump 에도작용하기때문에약효발현이빠르고한시간내에최대효과에도달하는장점을가지고있다. 또한이약제는주로 CYP3A4 에서대사되기때문에개인간약효차이가상대적으로크지않고 CYP2C19 대사경로를가지는다른약제와의상호작용가능성을최소화할수있다. 허가임상연구 1. 미란성위식도역류질환 미란성위식도역류질환환자 302명을대상으로이약 50mg 또는 100mg, 또는에스오메프라졸 40mg 을최대 8주까지투여한무작위배정, 이중눈가림, 비교 3상임상시험을수행하였다. 시험결과, 8주누적치유율은이약 50mg, 100mg 투여군및에스오메프라졸 40mg 투여군에서각각 98.91%(91명 /92명), 98.90% (90명 /91명), 98.86%(87명 /88명) 으로비열등함을입증하였다 ( 표2).

21 21/23 표 2. 미란성위식도역류질환환자에서 8 주누적치유율 이약 에스오메프라졸 50 mg 100 mg 40 mg PPS N=92 N=91 N=88 치유율 [N(%)] 91(98.91) 90(98.90) 87(98.86) Difference % 신뢰구간 [-3.02, 3.11] [-3.04, 3.12] p-value* <.0001 <.0001 * 비열등마진 -10%, 유의수준은 0.025( 단측검정 ), PPS; Per Protocol Set 이약제는안전성면에서도 8 주투여시내약성이확인되었으며, 약제와관련된우려할만한이상반응이 관찰되지않아안전한것으로평가되었다. 2. 비미란성위식도역류질환 비미란성위식도역류질환환자 324명을대상으로이약 50mg 또는 100mg, 또는위약을 4주간투여한무작위배정, 이중눈가림, 비교 3상임상시험을수행하였다. 시험결과, 4주시점에서의 7일연속주증상인가슴쓰림과위산역류의완전소실환자비율은이약 50mg, 100mg 투여군및위약투여군에서각각 42.45%(45명 /106명), 48.48%(48명 /99명), 24.24%(24명 /99명) 으로우월함을입증하였다 ( 표3). 표 3. 미란성위식도역류질환환자에서 8주누적치유율 이약 50 mg 100 mg 위약 FAS N=106 N=99 N=99 증상소실 [N(%)] 45 (42.45) 48 (48.48) 24 (24.24) p-value* * Chi-square test, 유의수준 0.05( 양측검정 ), FAS; Full Analysis Set

22 22/23 결론 소화성궤양이나위식도역류성질환, Zollinger-Ellision syndrome 등의위산관련위장관질환의치료제로 H2RA나 PPI가많이사용되고있고, 그중에서도 PPI의치료효과가더우수하다고알려져있다. 하지만 PPI도위산의분비를완전히억제하지는못하며, PPI를 1일 2회복용할경우에도야간위산분비억제실패등의한계점이있다. 또한강력한위산분비억제로인한 PPI의부작용이많이밝혀지고있다. 특히 PPI의장기간유지요법에따른골절, 폐렴, 다양한장관내감염의위험도증가, clopidogrel과같은약제들과의상호작용에대한우려등이있다. 한편, 미란성식도염, 바렛식도와같은심각한 GERD 환자에게는고용량 PPI가필요하고, 일부비미란성위식도역류질환환자에서도증상호전에대한 PPI의효과가제한적이어서치료에불응성인지속적증상호소가있을수있으므로, 다른대안적치료법의개발이필요하게되었다. GERD의식도외증상-비심인성흉통, 만성기침, 후두염, 천식, 치아부식, 수면장애에대한관심이많아지고있으며이들질환의치료에있어 PPI가위약군보다효과가있음이많이보고되고있다. 특히비심인성흉통의치료에대해서는PPI가주된치료로자리매김을하고있다. 향후 GERD 환자의진단및치료에있어전형적인증상과더불어식도외증상과같은비전형적인증상에대해서도좀더많은연구가진행되고이들증상의치료에있어서 PPI 역할에대한연구도활발하게진행될것으로기대된다. 케이캡정 (Tegoprazan) 은세계최초의칼륨경쟁적위산분비억제제 (Potassium-Competitive Acid Blocker) 로국내에서 미란성위식도역류질환의치료및비미란성위식도역류질환의치료 에승인되었다. 이약제는위산분비최종단계에관여하는 H+, K+-ATPase(proton pump) 에K+ 이온과경쟁적으로결합하여위산분비를억제한다. 이약제는 APA(acid pump antagonist) 와유사한기전이며, APA 로는국내에 Revaprazan( 레바넥스정, 유한 ) 이개발되어있으며위, 십이지궤양및위염치료에승인된바있다. PPI는매우낮은 ph 조건에서 sulfenamide로활성화된후 H+, K+-ATPase를억제하는것에비해, 이약제는 benzimidazole carboxamide 구조로위산에의한활성화과정을거치지않고직접 H+, K+-ATPase를억제한다. 이약제는농도의존적으로결합하여위산분비를저해하고, 혈중약물농도가저하되면해리되어산분비가회복되는가역성을가지고있다. 이약제는 PPI와는달리 prodrug이아니므로활성화과정이필요치않아활성형 proton pump 뿐아니라벽세포내비활성형 proton pump에도작용하기때문에약효발현이빠르고한시간내에최대효과에도달하는장점을가지고있다. 또한이약제는주로 CYP3A4 에서대사되기때문에개인간약효차이가상대적으로크지않고 CYP2C19 대사경로를가지는다른약제와의상호작용가능성을최소화할수있다.

23 23/23 하지만, 약제는더많은임상연구가수행되어야하고, PPI 와여러면에서의비교연구도수행되어실제 임상에서 PPI 보다확실한안전성과유용성을확인하는것이필수적이다. 이러한위산분비억제제외에도일과성하부식도괄약근이완 (TLESR) 을감소시키는약물에대한연구를통해 atropine, cholecystokinin A 수용체작용제, morphine, somatostatin, 5-HT3 수용체길항제, nitric oxide synthase inhibitor들이 TLESR의발생을억제할수있는약물로보고되었다. 하지만, 이약제들은부작용이있거나경구용약제가없는한계로인해아직임상적으로사용되기는많은어려움을가지고있다. 또한, GABA(gamma aminobutyric acid) receptor type B 작용제인 baclofen 이정상인뿐만아니라위식도 역류환자에서 TLESR 과위식도역류의발생을상당히억제한다는보고가최근에있었으며 GABAB 수용체 는말초및중추의미주신경감각전달로에영향을주는것으로알려져있다. 향후, 새로운기전의위산분비억제제의개발이필요하고, TLESR 억제에대한치료가실제 GERD 의주 치료가되기위해서 TLESR 을효과적으로억제할수있는선택적인작용을갖는새로운경구용약제의개 발이필수적이다. 참고자료 국내식약처허가사항위식도역류질환임상진료지침개정안 2012 Korean J Gastroenterol, Vol. 70 No. 1, July 2017 The Korean Journal of Medicine: Vol. 88, No. 1, 2015 Korean J Gastroenterol, Vol. 66 No. 2, August 2015 Korean J Gastroenterol, Vol. 64 No. 3, September 2014 Korean J Gastroenterol Vol. 59 No. 3, The Korean Journal of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research Vol. 9, No. 1, 11-17, July 2009 Korean J Fam Pract. 2013;3: 대한소화관운동학회지 2006;12:1-7 The Korean Journal of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research: 제 5 권제 2 호 2005 기타각종인터넷자료

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untitled Korean J Gastroenterol Vol. 66 No. 2, 70-74 http://dx.doi.org/10.4166/kjg.2015.66.2.70 pissn 1598-9992 eissn 2233-6869 REVIEW ARTICLE 난치성위식도역류질환의원인및치료 이광재 아주대학교의과대학소화기내과학교실 Underlying Mechanisms and Management