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- 경심 옹
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1 The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy Original Article 미란성위염에대한알비스 R 의효과 : 스티렌 R 이중맹검다기관임상시험 대조무작위 한혜원ㆍ최명규ㆍ설상영 * ㆍ이동호 ㆍ정훈용 ㆍ김태년 ㆍ최석채 ㆍ김현수 가톨릭대학교의과대학내과학교실, * 인제대학교의과대학부산백병원내과학교실, 서울대학교의과대학내과학교실, 울산대학교의과대학내과학교실, 영남대학교의과대학내과학교실, 원광대학교의과대학내과학교실, 전남대학교의과대학내과학교실 Efficacy and Safety of Albis R in Acute and Chronic Patients with Gastritis: A Double-blind, Placebo-controlled, Randomized Multi-center Study Hae Won Han, M.D., Myung-Gyu Choi, M.D., Sang Young Seol, M.D.*, Dong Ho Lee, M.D., Hwoon-Yong Jung, M.D., Tae yeun Kim, M.D., Suck Chei Choi, M.D. and Hyen Soo Kim, M.D. Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, *Pusan Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Busan, Seoul ational University College of Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Yeungnam University College of Medicine, Daegu, Wonkwang University College of Medicine, Iksan, Chonnam ational University Medical School, Gwangju, Korea Background/Aims: Albis R is a newly developed drug comprised of ranitidine, bismuth and sucralfate. The aim of the study was to prove non-inferiority of Albis R compared to Stillen R for treating erosive gastritis. Methods: This study was a randomized, double-blind, multi-center trial. The primary endpoint was weeks of treatment. Results: Of the 9 patients in the intention-to-treat (ITT) population, 87 from the Albis R, and 96 from the Stillen R group were included in the per protocol (PP) analysis. The endoscopic improvement rate was not different between the Albis R group and the control in both the PP (.5%, 9.6%) and ITT (5.%,.5%) populations. The endoscopic cure of erosion was also not different in the Albis R group than that in the control group in both the PP (.%,.%) and ITT (7.6%, 7.%) populations. The endoscopic improvement rate for hemorrhage, edema, and erythema were also not different between the two groups in both the PP and ITT populations. o statistically significant differences were observed for adverse events between the two groups. Conclusions: Half of the approved dose of Albis R for peptic ulcers has non-inferiority compared to Stillen R for treating erosive gastritis. A low dosage of Albis R is cost efficient and safe. (Korean J Gastrointest Endosc 0;:5-) Key Words: Albis R, Stillen R, Erosive gastritis, Clinical trial 교신저자. 최명규가톨릭대학교의과대학내과학교실 (7-70), 서울시서초구반포동 505 전화 : 팩스 : 이메일 : choim@catholic.ac.kr 접수. 00 년 월 8 일승인. 0 년 월 일 서론미란성위염은점액, 중탄산, 점막혈류, 조직재생능력등방어인자의감소와위산, 펩신, 담즙, 비스테로이드성항염증제, 알코올, Helicobacter pylori 등내부또는외부공격인자의증가로인한공격인자와방어인자사이의불균형으로발생한다. 산분비억제제나방어인자증강제가위염의치료목 적으로사용되고있으나공격인자를제거함과동시에점막방어인자를증강시키는병용요법이효과적일수있다. 이러한관점에서공격과방어인자에대한약제를복합한제제가개발되고있다. 알비스 R 는공격인자억제제인라니티딘 (ranitidine HCl 8 mg) 과방어인자증강제인구연산비스무스 (tripotassium dicitrato bismuthate 00 mg), 수크랄페이트 (sucralfate 00 mg) 를복합한약제이다. 알비스 R 는위궤양, 위염, 십이지장궤양, 졸링거-엘리슨증후군, 역류성식도염등의질환에 Vol., o. April, 0 (5-) 5
2 회 정씩 일 회용법으로허가되어있다. 알비스 R 는시판후조사에서 일 정씩 회투여만으로도위염치료효과를보이는환자들이있어, 위염질환에서새로운저용량요법이개발될가능성이제기되었다. 본연구는급성및만성위염환자에서알비스 R 저용량요법의치료효과를평가하는임상시험으로, 위염에가장널리쓰이는약제인스티렌 R 과비교하였다. 대상및방법. 대상본연구는 008년 5월부터 00년 월까지가톨릭대학교서울성모병원, 인제대학교부산백병원, 분당서울대학교병원, 서울아산병원, 영남대학교병원, 원광대학교부속병원, 전남대학교병원을방문한환자를대상으로하였다. 선정기준은내시경검사에서위점막의 개이상의뚜렷한점막결손을보이는미란이확인된 9세이상, 65세이하의급성또는만성위염환자였다. 임신부또는수유부, 반흔을제외한소화성궤양또는역류성식도염을가진환자, 단순천공수술을제외한위산분비억제수술또는위, 식도수술을받은적이있는환자, 졸링거- 엘리슨증후군환자, 혈청 AST, ALT 및 creatinine이정상최고치의 배초과하는비정상적인간기능및신기능을가진환자, 임상시험에영향을미칠수있는간장, 신장, 심장, 폐, 혈액등에중대한장애를가지고있는환자, 악성종양병력이있었던환자, 임상시험용의약품성분에과민성이있다고알려진환자, 등록일전 주내에프로톤펌프억제제, APA (acid-pump antagonist), H 수용체길항제, 무스카린수용체길항제또는방어인자증강제투여를받은적이있는사람, 본시험에영향을줄수있는약물 ( 비스테로이드성항염증제및아세트아미노펜, 부신피질호르몬제등 ) 의지속적인복용이필요한환자, 정신질환자또는약물및알코올중독환자등연구자가본 임상시험수행이곤란하다고판단되는자는제외하였다.. 방법 본시험은이중맹검, 무작위배정, 비교약대조, 다기관임상시험으로설계되었다. 임상시험전에각기관으로부터임상시험심사위원회를통과하였다. 본임상시험은등록 5일전부터등록일까지의피험자선정기, 주간의투약기및 주후의안전성추적조사기로구성되었다. 피험자는등록 5일이내의동일기관의위내시경검사에서미란이확인된급성및만성위염환자중임상시험참가에동의하여동의서를작성한후, 임상병리검사및병력확인등을통해선정기준제외기준적합여부를평가하여등록하였다. 투약이시작되는날, 피험자선정 / 제외기준을재확인한후, 무작위로배정된군에따라시험군은알비스 R 정 (T, bid) 과스티렌 R 정위약 (T, tid) 을, 대조군은스티렌 R 정 (T, tid) 과알비스 R 정위약 (T bid) 을 주처방받았다. 유효성평가를위해 주투약후내시경과자각증상평가를실시하고, 안전성평가를위해임상병리검사, 이상반응모니터링, 활력징후를측정하였다. 내시경사진은각병원의내시경시행의사가내시경검사시 차판독하였고, 최종판단은주연구자가완료했다. 유효성을평가하기위해피험자선정시와투약 일후에위내시경검사를시행하였다. 안전성평가를위해피험자선정시와투약후임상적이상반응, 활력징후를관찰하였고임상병리검사를시행하였다. 순응도를평가하여순응도 80% 미만은 PP분석에서제외하였다. 주평가변수는위내시경검사에서관찰되는미란의유효율이었다. 미란은뚜렷한점막결손으로급성위염과만성위염의급성악화를포함하였다. 임상시험용의약품투여 주후위내시경결과미란점수가시험약투여전과비교하여 50% 이상감소한증례 ( 투약전미란점수,, 에서투약후 점 Table. Evaluation of Erosion and Hemorrhage in Endoscopic Fndings Erosion score umber of erosions Hemorrage Score Finding 0 5 >6 5 one Single hemorrhagic lesion 5 hemorrhagic lesions 6 0 hemorrhagic lesions >0 hemorrhagic lesions or large area of a confluent hemorrhage Edema score Finding Erythema score Finding o edema Pale or whiter and slightly accentuated hexagonal area gastric pattern one Minimal but obvious change Conspicuous patchy discoloration Color change is beefy-red in intensity 6 The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy
3 으로감소하거나, 미란점수 에서 점으로감소한경우증례 ) 를유효예로판정하여유효율을구하였다 (Table ). 유효율 (%)= ( 유효증례수 / 대상증례수 ) 00으로하였다. 부평가변수로위내시경에의한미란완치율및부종, 발적, 출혈성병변의유효율을평가하였다. 미란완치율은임상시험약투여 주후위내시경결과미란이완전치유되어점수가 0인증례를완치된증례로하여계산하였다. 부종, 발적, 출혈성병변의유효율은임상시험용의약품투여 주후위내시경결과출혈점수가시험약투여전과비교하여 50% 이상감소한증례를유효례로판정하여유효율을구하였다 ( 출혈점수 5,,, 에서 로감소, 5, 에서 로감소 ). 유효율 (%)=( 유효증례수 / 대상증례수 ) 00으로하였다. 부종과발적의정의는시드니분류를이용하였고, 출혈점수는 modified Lanza score로 Table 과같다. 안전성평가변수로임상병리검사, 활력징후를피험자선정시와시험약투여 일후시행하였으며이상반응평가를투여 일후시행하였다. 안전성분석군의주분석대상은임상시험용의약품을한번이라도복용한피험자를대상으로하며, PP 분석군을보조분석대상으로했다. 투약중병용약물의투여는이전부터복용하던필요한약물은허용하였으나임상증상및유효성평가에영향을줄수있는 H 수용체길항제, 무스카린수용체길항제, 프로톤펌프억제제, 항가스트린제, 제산제, 방어인자증강제, 비스테로이드계항염증제, 부신피질호르몬제의복용을금하였다. 통계분석에서본연구는비열등성시험으로설계되었다. 본임상시험의가설은대조약인스티렌의유효율을 65% 로두고, 알비스 R 정의유효율이 50% 이상으로나타날때 ( 비열등성의한계 =5%) 비열등성이만족되는것으로하였다. 단측검정의유 의수준 0%, 검정력 80% 으로각집단의피험자수는각각 9 명, 총 8명으로계산되었다. 약 0% 의중도탈락률을고려하여각집단의피험자수는 5명씩, 총 0명으로하였다. 유효성분석의주분석대상은 PP 분석군으로하며, ITT 분석군을보조분석대상으로하였다. ITT 분석법은피험자가선정 / 제외기준에적합하며임상시험참여에자발적으로동의한피험자중임상시험계획서의위반이나중도탈락과는상관없이모든피험자를분석에포함하였다. PP 분석군은중대한위반없이임상시험계획서대로완료하고약물순응도가 80% 이상인피험자로부터얻어진자료를분석에포함시켰다. 주평가변수의분석을위해두군별유효율과양측 90% 신뢰구간을제시하였다. 시험군과대조군간의유효율비열등성을검정하기위해유효율의차이와단측 90% 신뢰구간을구하여제시하였다. 각유효율의신뢰구간은이항분포의정규근사 (normal approximation to the binomial distribution) 를이용하여구하였으며, 두유효율차이의단측 90% 신뢰하한이 5% 이상이면알비스 R 의유효율이스티렌 R 과유사한수준의유효성을갖는것으로간주했다. 부평가변수로위내시경에의한미란완치율과출혈성병변의유효율을평가하였다. 두군간의미란완치율및출혈성병변의유효율차이와양측 90% 신뢰구간을제시했다. 결과. 대상환자의특성 총 9명의피험자 ( 알비스 R 군 0명, 스티렌 R 군 9명 ) 를본임상시험에등록하였다. 이들중임상시험용의약품을적어도 회이상복용한모든피험자 명 ( 알비스 R 군 5명, Figure. Study flowgram. Vol., o. April, 0 (5-) 7
4 스티렌 R 군 6명 ) 을안전성평가군에포함하였다. 제외기준을위반한피험자총 0명을제외한 9명 ( 알비스 R 군 6명, 스티렌 R 군 명 ) 을 ITT 분석군에포함하였다. 이들중 PP 분석군에는제외기준위반 (0명), 임상시험계획서위반 (6 명 ) 한피험자를제외한 8명 ( 알비스 R 군 87명, 스티렌 R 군 96 명 ) 이포함되었다 (Fig. ). 각투여군간에는성별, 연령, 미란개수, 출혈등급및자각증상점수에서양군간에유의한차이는없었다 (Table ).. 유효성평가 ) 미란유효율 : PP 분석에서두군간치료전미란점수의유의한차이는없었다. 미란유효율은알비스 R 군.5% Table. Baseline Characteristics of the Subjects Age Sex Male Female umber of erosion Grade of erosion Grade of hemorrhage 5 Individual symptoms Albis (n=6).9±0. 57 (9.) 59 (50.9) 5.59±. 8 (.%) 55 (7.%) 8 (.%) 5 (.%) 7 (6.9%) 8 (6.9%) 8 (5.5%) (9.5%) 6 (5.%).89±0.7 Stillen (n=).±0. 6 (5.0) 5 (6.0) 5.5±.96 9 (6.8%) 68 (60.%) 6 (.%) 0 (8.9%) 65 (57.5%) (9.7%) 6 (.0%) 5 (.%) 6 (5.%).78±.6 p-value (7/87명) 로스티렌 R 군 9.6%(8/96 명 ) 과유의한차이는없었다. 두군간미란유효율의차이.95% 에대한단측 90% 신뢰하한은 6.9% 로비열등성한계 5% 보다유의하게높아알비스 R 가스티렌 R 에비해열등하지않았다 (Table ). 단측 95% 신뢰하한도 9.0% 로단측 97.5% 신뢰하한인.% 에의의있게높아이경우에도알비스 R 의비열등성을입증할수있었다. ITT 분석결과도 PP 분석결과와유사하였다. ) 미란완치율 : PP 분석군에서미란완치율은알비스 R 군이.%(8/87 명 ) 로스티렌 R 군.%(0/96 명 ) 과유의한차이가없었다. 두군간미란완치율의차이 0.9% 에대한양측 90% 신뢰구간은 0.0%,.7% 였다. ITT 분석결과도 PP 분석결과와유사하였다 (Table ). ) 출혈성병변의유효율 : PP 분석군에서출혈성병변의유효율은스티렌 R 군 7.%(6/96 명 ) 과알비스 R 군 8.7% (5/ 87명 ) 간에유의한차이가없었다. 두군간유효율의차이.65% 에대한양측 90% 신뢰구간은 9.7%,.58% 이었다. ITT 분석군에서도 PP 분석군과유사하게두군간유의한차이가나타나지않았다 (Table 5).. 안전성평가안전성평가대상이된총 명의피험자중임상기간동안적어도한번이상반응을경험한피험자는 9명 (8.%) 중 건으로알비스 R 9명 (7.8%) 중 9건, 스티렌 R 0명 (8.6%) 중 5건이었으며두치료군간이상반응발생률의유의한차이는없었다. 중대한이상반응이나타난피험자는없었다. 이상반응이발생한피험자 9명중알비스 R 에서도상기도감염이 명발생하였고, 스티렌 R 에서는경면과상기도감염이각각 명발생하였다. 나머지이상반응은모두 명에서발생한이상반응이었다. 이중이상약물반응은총 5명 (.%) 중 8건에서나타났으며, 알비스 R 명 (0.9%) 중 건, 스티렌 R 명 (.%) 중 7건이었으며두치료군간이상약물반응발생율의유의한차이는없었다. 치료군별로이상약물반응을보면, 스티렌 R 에서경면 (somnolence) 이 명에게서발생하여가장많은비율을차지하였다. 알비스 R 에서는 명에서발생한불면이있었으나 Table. The Improvement of Endoscopic Erosion Statistic The endoscopic improvement Albis R Stillen R Difference of efficacy rate p-value* PP ITT (%) (%) 87 7 (.5%) (.8%, 5.%) 6 (5.%) (8.0%,.7%) 96 8 (9.6%) (.%, 7.8%) 9 (.5%) (7.%,.9%).95% 0.8% 6.9% 7.5% *p-value from chi-square test; ITT analysis, LOCF is applied. 8 The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy
5 Table. The Endoscopic Cure Rate of Erosion Statistic Albis R Completely healing Stillen R Difference of complete cure rate p-value* PP (%) 87 8 (.%) (.9%, 0.%) 96 0 (.%) (.5%, 9.0%) 0.9% 0.0%,.7% 0.89 ITT (%) 6 (7.6%) (0.8%,.%) (7.%) (0.5%,.%) 0.5% 9.56%, 9.86% *p-value from chi-square test; ITT analysis, LOCF is applied. Table 5. The Endoscopic Improvement Rate of Hemorrhage Statistic The endoscopic improvement of hemorrhage Albis R Stillen R Difference of efficacy rate p-value* PP (%) 87 5 (8.7%) (0.8%, 6.7%) 96 6 (7.%) (9.6%,.5%).65% 9.7%,.58% 0.80 ITT (%) 6 (6.7%) (0.0%,.5%) 6 (.0%) (6.5%, 9.5%).7% 5.67%,.0% *p-value from chi-square test; ITT analysis, LOCF is applied. 이미알려진이상반응이었다. 중대한이상약물반응이나타난피험자는없었다이상반응으로인한임상시험을중단을초래한피험자는총 명 (.%) 중 건이었고, 이중약물과관련이있음으로판단된경우는알비스 R 군에서발생된이상반응은불면증, 스티렌 R 에서통증과구역이 명의피험자에서발생하였다. 알비스 R 에서발생된이상반응인상기도감염 건은환절기증상으로임상약물과명확히관련없음이판단되었다. 이상반응은발생즉시투약을중단하였으며, 이후증상은소실되었다. 안전성분석군에서임상병리검사중혈액학적검사, 혈액화학적검사, 뇨검사, 활력징후의분석에서두군간유의적차이가있는항목은없었다. PP 분석군에서도유사한결과를보여주었다. 소그룹분석결과에있어서도역시알비스 R 군과스티렌 R 군간유의한차이가없었다. 결론적으로임상적이상반응, 활력징후, 임상병리검사와같은안전성평가항목에서두군간에유의한차이가없었다. 고찰 본임상시험은시험약인알비스 R 의새로운용법용량인 정 회요법의유효성을탐색하기위해대조약인스티렌 R 과비교한연구이다. 치료유효성은내시경검사소견으로미란유효율과완치율, 출혈성병변의유효율로하였다. 본임상시험결과알비스 R 를투여한시험군과스티렌 R 을투여한대조군사이에미란유효율, 완치율, 출혈성병변의유효율에서통계적으로유의한차이가없었다. 또한비열등성검정을실시하여알비스 R 투여한시험군이스티렌 R 투여한대조군에비해치료효과면에서열등하지않음을증명하였다. 이상반응발생률도두군간의유의한차이가없었고알비스 R 시험군에서중대한이상반응은관찰되지않았다. 따라서본연구를통해서알비스 R 는위점막보호제스티렌 R 과비교하여치료유효성및부작용등에서열등하지않은유효한약제임을확인하였다. 본연구에서위산분비억제제인라니티딘과방어인자증강제인구연산비스무스, 수크랄페이트의복합제제인알비스 R 는스틸렌과동등한효과가있으며안전하였다. 라니티딘은소화성궤양에우수한치료성적이보고되어있으나투여중지후리바운드현상과이에따른재발가능성이단점이다. 5 비스무스와수크랄페이트는프로스타글란딘 E 합성을촉진하여점액분비, bicarbonate 합성을촉진하고위점막의혈류증가를 Vol., o. April, 0 (5-) 9
6 유도하여점막기능을강화한다. 점막방어인자강화제단독의위염에대한치료유효율은 50% 내외로높지않다.,- 따라서위염에서 H 수용체길항제와방어인자에작용하는약물을병용투여하여위점막질환을단기간내에치료하고재발률을낮추려는시도가진행되고있다. - 병합요법은위염을단기간에치료하고재발률을줄일가능성이있다. 알비스 R 는이러한치료개념에따라강력한공격인자억제제인라니티딘과방어인자증강제인구연산비스무스, 수크랄페이트를복합한약제이다. rat 궤양모델을통하여배합비율이.5 : : 6일때궤양을치료하기위한최적처방임을확인하여, 염산라니티딘 8 mg( 라니티딘으로서 75 mg) 과구연산비스무스칼륨 00 mg, 수크랄페이트 00 mg을배합하였다. 복합제제에서약제들의상호작용으로흡수에지장을줄가능성이우려된다. 5-7 알비스 R 는수크랄페이트가먼저위에서작용한뒤라니티딘이십이지장이나소장상부에서흡수되도록라니티딘을내핵정으로, 비스무스와수크랄페이트를핵외층으로하는이중정제재로만들어졌다. 전임상을통해알비스 R 와라니티딘단독제제의혈중최고농도 (Cmax) 및총흡수량 (AUC) 에큰차이가없음을확인하였다. 8 H 수용체길항제의국내허가사항을보면, 록사티딘과파모티딘제제에서위염의용량은위ㆍ십이지장궤양용량의절반으로되어있다. 알비스 R 정의주성분인라니티딘은위궤양과위염에서동일한용량으로사용하나, 일본의경우위궤양의절반용량의용법이허가되어있다. 일본에서위염환자를대상으로한임상시험에서라니티딘 일 50 mg 투여군은 00 mg 투여군과통계적으로유의한차이없이미란, 발적, 부종, 출혈성병변의모든소견에서높은개선율을보였다. 9 국내허가임상인십이지장궤양환자대상의임상시험결과, 알비스 R 정상용량군 (T bid, 일라니티딘 00 mg 포함 ) 은 9.55%, 알비스 R 저용량군 (T bid, 일라니티딘 50 mg 포함 ) 은 70.97%, 라니티딘상용량군 (T qd, 일 00 mg) 은 76.67% 의치료율을보여, 알비스 R 저용량군은라니티딘상용량군과유의한차이가없었다. 스티렌 R 은국내 상임상시험으로위점막보호작용이우수하다고보고되었다. 본연구에서는현재 정씩 일 회로시판중인알비스 R 를 정씩 일 회로경구투여하여스티렌 R 을투여한대조군보다열등하지않음을입증하였다. 따라서급성및만성위염환자에서시험약알비스 R 는허가용량의절반용량인 T, bid 용법의가능성을제시하였다. 알비스 R 저용량요법은편리한복용으로환자의복약순응도를향상시켜효율적인치료를가능하게하며약제비절감및최소용량투여로약물사용의안전성을높일것으로예상된다. 요약 목적 : 알비스 R 는 ranitidine 75 mg과 tripotassium dicitrato bismuthate 00 mg, sucralfate 00 mg 복합약제이다. 본연구는알비스 R 의 회 정씩 회의저용량요법의미란성위염에대한치료효과와안정성을평가하였다. 대상및방법 : 내시경상미란이확인된 9세이상 65세이하의위염환자를대상으로, 이중맹검, 무작위배정, 스티렌 R 대조, 다기관임상시험으로설계되었다. 시험군은알비스 R (T, bid) 와스티렌 R 위약 (T, tid) 을, 대조군은스티렌 R (T, tid) 과알비스 R 위약 (T, bid) 을 주간투여했다. 주평가변수는미란점수가 50% 이상감소한증례로유효율을구하였다. 부평가변수는미란완치율과출혈유효율이었다. 결과 : 9명 ( 알비스 R 군 6명, 스티렌 R 군 명 ) 이등록, PP 분석대상은 8명 ( 알비스 R 군 87명, 스티렌 R 군 96명 ) 이었다. 성별, 연령, 미란개수, 출혈등급및자각증상점수에서유의한차이는없었다. 미란유효율은알비스 R 군이.5% (7/87명) 로스티렌 R 군 9.6%(8/96 명 ) 과유의한차이가없었다 (p=0.6858). 미란유효율의차이는비열등성한계 5% 보다높아, 알비스 R 의효과는스티렌 R 에비해열등하지않았다. 미란완치율과출혈유효율도두군간유의한차이가없었다. ITT 분석군에서도유의한차이는없었다. 이상반응을경험한피험자는스티렌 R 0명 (8.6%, 5건 ), 알비스 R 9명 (7.8%, 9건 ) 으로유의한차이는없었고중대한이상반응은없었다. 결론 : 알비스 R 저용량요법은약제비절감및최소용량투여로약물사용의안전성을높일것으로기대된다. 색인단어 : 알비스 R, 스티렌 R, 미란성위염, 임상시험 참고문헌. Ryu BK, Cho TS, Kim YM, Yeom JH, Yu YH. Therapeutic effects on gastrointestinal diseases of a new combined ranitidine preparations, DWP0. Biomolecules & Therapeutics 99;: Seol SY, Kim MH, Ryu JS, Choi MG, Shin DW, Ahn BO. DA-960 for erosive gastritis: results of a double-blind placebo-controlled phase III clinical trial. World J Gastroenterol 00;0: Dixon MF, Genta RM, Yardley JH, Correa P. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 99. Am J Surg Pathol 996;0:6-8.. Pazzi P, Gamberini S, Scagliarini R, Dalla Libera M, Merighi A, Gullini S. Misoprostol for the treatment of chronic erosive gastritis: a double-blind placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol 99;89: Guslandi M. Comparison of sucralfate and ranitidine in the 0 The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy
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