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아정 이
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1 臨床藥理學會誌第 15 卷第 1 號 2007 Kor J Clin Pharmacol Ther 2007;15(1):28-36 건강피험자에서 lafutidine 의약동학특성에관한연구 1 서울대학교의과대학약리학교실및서울대학교병원임상약리실, 2 보령제약 김보형 1, 김정렬 1, 임경수 1, 김재우 1, 김상린 2, 조주연 1, 유경상 1, 장인진 1, 신상구 1 =Abstract= Pharmacokinetic Characteristics of Lafutidinein Healthy Subjects Bo-Hyung Kim 1, Jung-Ryul Kim 1, Kyoung Soo Lim 1, JaeWoo Kim 1, Sang Lin Kim 2, Joo-Youn Cho 1, Kyung-Sang Yu 1, In-Jin Jang 1, Sang-Goo Shin 1 1 Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology Unit, Seoul National University College of Medicine and Hospital, 2 Boryung Pharm. Co., Ltd. Background: Lafutidine(Stogar ) is a novel histamine H 2 receptor antagonist with gastroprotective activity. It exhibited potent and long-lasting H 2 receptor antagonism and showed a gastroprotective effect against noxious agents-induced gastric mucosal damage through capsaicin-sensitive afferent nerves. Our objective was to determine the pharmacokinetic (PK) characteristics and safety of rising, single oral doses of lafutidine 10 mg, 20 mg, and 40 mg in healthy Korean subjects. Methods: A double-blind, dose block randomized, placebo-controlled, parallel group, single oral dose study was conducted in 30 healthy male subjects. Three groups of ten subjects received 10 mg, 20 mg, or 40 mg dosage, respectively. Two subjects in each dose group were administered matching placebo. Serial blood samples were collected for lafutidine assay during 24 h after drug administration. Pharmacokinetic parameters were determined using noncompartmental methods. Clinical safety evaluations were performed. Results: Lafutidine was rapidly absorbed with individual T max values ranging from 0.5 to 2 h. Mean values by dose group for oral clearance and apparent volume of distribution were similar. Lafutidine AUC and C max appeared to increase proportionally with dose, and dose-normalized AUC and C max were similar among 10 mg, 20 mg, or 40 mg dosing groups (analysis of variance, P=0.163 and 0.244, respectively). All 5 adverse events (AEs) reported were mild. No clinically significant laboratory abnormalities, vital signs or ECG measurements were observed. Conclusions: PK linearity was demonstrated up to 40 mg dosing. Lafutidine was generally safe and well tolerated with only mild AE. Key words: Lafutidine(Stogar ), Pharmacokinetic, Linearity. 서론 위염및위궤양과십이지장궤양은점막의손 상을일으키는물질혹은환경에서위점막의염증혹은궤양이발생하는질환으로서 H. pylori (Helicobacter pylori) 가주요병인으로작용한다 1). * 본연구는서울대학교병원위탁연구비 ( ) 지원에의하여이루어졌음. 교신저자 : 장인진서울시종로구연건동 28 ( ), 서울대학교의과대학약리학교실및서울대학교병원임상약리실전화번호 : , 팩스 : , ijjang@snu.ac.kr 28

2 B. H. Kim et al.: Pharmacokinetic characteristics of lafutidinein healthy subjects 따라서, H. pylori 박멸은위염및궤양치료를용이하게할뿐만아니라궤양의재발을예방하는데도도움을준다 2). H. pylori 박멸을위한최적의약물, 용법, 투여기간을찾기위한다양한치료법이연구되어, 프로톤펌프억제제와항생제의단기간투약이표준치료법으로사용되고있다 3). 이중프로톤펌프억제제의주요역할은산억제에있으며, H 2 수용체길항제 (receptor antagonist) 도동일한역할을나타낼수있다. 그러나, 프로톤펌프억제제를기초로하는표준치료법과는달리 H 2 수용체길항제의박멸요법 (eradication regimen) 에대한연구는상대적으로적었다. 하지만, 최근연구에의하면 H 2 수용체길항제인 famotidine 과 amoxicillin, metronidazole의병용요법은프로톤펌프억제제인 lansoprazole, amoxicillin, metronidazole의병용요법과비슷한높은치료효과 (94%) 를나타내었다 4). Lafutidine((±)-2-(furfurylsulfinyl)-N-[4-[4-(p iperidinomethyl)-2pyridyl]oxy-(z)-2-butenyl] acetamide, Stogar, 보령제약 ) 은일본제약회사에서개발되어일본내에서사용을허가받았으며국내에서도발매준비중인신규 H 2 수용체길항제로서, 기존의 H 2 수용체길항제에비하여더강력하면서도오랫동안산억제효과를지속시키는것으로알려졌다 5). 또한, lafutidine 은 capsaicin-sensitive 구심신경의자극을통해위점막혈류량을증가시키는작용을한다 6). 기존의연구에따르면, 위점막혈류량의향상이위조직내로항생제전달을보다용이하게하여치료효과를증가시키는것으로알려져있으므로, lafutidine 의위점막혈류량의향상은산억제와더불어치료효과를높이는데도움을줄것이다 7). 한국인환자에서 lafutidine의적절한용법결정을위해서는한국인에게투여후기본적인약동 학적특성및안전성을고찰하는것이필요할수있다. 따라서, 본연구에서는건강한한국인남성피험자에게 10 mg, 20 mg 및 40 mg lafutidine 을단회투여후용량에따른약동학적특성및안전성을검토하고자하였다. 연구대상및방법 1. 연구대상병력조사, 신체검진, 혈액학검사, 혈액응고검사, 혈액화학검사, 소변검사, 12-lead 심전도등을통하여본연구에적합하다고판단된 19~55 세의남성피험자총 30명을선정하였으며, 피험자는모두본연구에자의로참여를결정하고서면동의하였다. 또한, 연구대상피험자의선정과연구방법등전과정은서울대학교병원의학연구윤리심의위원회 (institutional review board, IRB) 의심의를거쳐연구수행이전에승인을받아수행되었다. 2. 연구설계본연구는양측눈가림 (double-blind), 무작위배정 (randomized), 위약대조 (placebo controlled), 평행군 (parallel group), 단계적증량 (dose-escalation) 형태로진행하였다. 일본에서의 lafutidine 권장용량 (10 mg 1일 2회 ) 을고려하여, 최초투여용량 10 mg부터 2배씩단계별로증량하여 10 mg, 20 mg, 40 mg 총 3개의용량단계에 10명씩의피험자를배정하였으며, 동일용량단계내에서시험약투여군 (lafutidine group) 8명과위약투여군 (placebo group) 2명으로무작위배정을실시하였다. 모든피험자는 lafutidine 혹은위약투약하루 29

3 김보형외 : 건강피험자에서 lafutidine 의약동학특성에관한연구 전서울대학교병원임상시험센터에입원하였다. 그리고익일오전금식상태에서투약직전에활력징후, 심전도검사, 임상실험실검사 ( 혈액학검사, 혈액화학검사, 소변검사 ) 를수행한후, lafutidine 시험약또는위약을투여받았다. 각피험자는투약후 24시간이지난후활력징후, 심전도검사, 신체검진, 임상실험실검사를실시하여안전성을확인한후퇴원하였으며, 투약후 6-8일째내원하여최종안전성평가를수행하였다. 약동학적특성을평가하기위해투약전좌측혹은우측상완정맥에정맥카테터 (venous catheter) 를삽입하였다. 투약직전기저치혈액 8 ml를취하였으며, 시험약또는위약을물 240 ml와함께경구로복용하였다. 투약후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24 시간에매시점마다 8 ml씩채혈하였고, 채취한혈액을즉시 heparinized tube에담은후 30 분이내에원심분리하였으며, 1 ml씩혈장검체 3개를취하여분석시까지 -20 이하에냉동보관하였다. HPLC-UV 에주입하였다. HPLC 는 Gilson (Pumpmodel 305, auto-injector model-234, detector- UV model-115), Capcell Pak C18 ( 입자크기 5 m, 내부지름길이 : mm, Shiseido) 컬럼을사용하였고 40 의컬럼온도에서이동상으로 phosphate buffer : acetonitrile를 770:230 (v/v) 으로섞어분석을시행하였다. UV는파장 230 nm에서측정하였다. 혈장 lafutidine 측정을위한표준검량선은 5~500 μg/l의범위로작성하였으며, 얻어진크로마토그램에서내부표준물질의피이크면적에대한 lafutidine 피이크면적비를구하여미리작성한검량선으로부터혈장중 lafutidine 의농도를구하였다. 최소정량한계는 5 μg/l 이었다. 변이계수로표시한일내 (intraday) 및일간 (interday) 분석의정밀도는 7% 이내였으며상대오차 (relative error, RE) 로표시한일내분석의정확도는 94.6~108% 를나타내었다. 4. 약동학적특성 3. 농도측정방법혈장시료로부터 lafutidine 의농도분석은 HPLC- UV(High Performance Liquid Chromatography- Ultraviolet Detector) 를이용하였으며내부표준물질 (internal standard, IS) 로 PBI(2-phenyl-1Hbenzimidazole, Sigma) 를사용하였다. 혈장 1 ml를취하여 glass tube에옮기고내부표준물질 PBI(5 g/ml) 50 L와 1 N NaOH 500 L를가하고 15 초간 vortexing 하였다. 여기에 n-hexane: dichloromethane(1:1 v/v) 혼합액을 5 ml를가하고 1 분간 vortexing한다음 30,000 rpm에서 10 분간원심분리하였다. 상층액을새로운 culture tube에넣고저온건조하였다. 여기에이동상 200 L를가하여 vortexing 한다음, 80 L를 WinNonlin (Pharsight Co, CA, USA) 을이용하여비구획분석법 (noncompartmental analysis methods) 으로약동학파라미터를산출하였다. 실제채혈된시각의혈중약물농도변화양상을 linear 혹은 log-linear graph 형태로표현하였으며, 최고혈중농도 (maximum observed concentration, C max) 및최고혈중농도도달시각 (time to maximum observed concentration, T max ) 은실측값을사용하였다. 또한, log-linear graph의말단소실부선형회귀직선의기울기로부터최종소실속도상수 (k el ) 를산출하였다. 투약후 24시간까지 lafutidine 의혈중농도-시간곡선하면적 (area under the concentration-time curve, AUC 0-24) 을사다리꼴방식으로산출하였으며, 다음식을사용하여 AUC, 겉보기청소율 (CL/F) 및겉보기분포 30

4 B. H. Kim et al.: Pharmacokinetic characteristics of lafutidinein healthy subjects 용적 (Vd/F), 소실반감기 (t 1/2) 등의약동학파라미터를산출하였다. 또한약동학파라미터산출에필요한채혈시간의적정성을평가하기위해각피험자의 AUC extra(%) 를산출하였다. AUC = AUC C 24 /k el (C 24 : observed concentration at 24h time point) CL/F = Dose administered orally (10 mg, 20 mg or 40 mg) / AUC Vd/F = (CL/F) (1/k el ) t 1/2 = ln(2) (Vd/F) / (CL/F) AUC extra ={(AUC-AUC 0-24 )/AUC)} 100, % 약동학적선형성을평가하기위하여상기방법으로산출한 AUC 및 C max 를투여용량으로보정하여표준화하여분석하였다. AUC/D = AUC / Dose C max /D = C max / Dose 5. 통계분석방법 SPSS 12.0 (SPSS Korea, Seoul, Korea) 를 사용하여모든피험자의안전성및약동학결과를통계분석하였다. 개별피험자의약동학파라미터는기술통계형태로분석하였다. 그리고, 약동학적선형성을평가하기위해로그변환한 AUC/D 와 C max /D 그리고, Vd/F, CL/F, t 1/2 에대하여정규성검정 (normality test) 을실시한후, 정규분포여부에따라용량군간분산분석혹은 Kruskal-Wallis 검정을실시하였다. 한편, 로그변환투여량에대한로그변환 AUC, C max 를선형회귀분석하여기울기의 95% 신뢰구간이 1을포함하는지여부를확인하였다. 인구학적결과의경우, 참여피험자의연령, 신장, 체중을비롯하여, 흡연, 음주및카페인함유음료의섭취여부등에대해서각용량단계내위약피험자의총합인위약투여군과 3개의치료군 (lafutidine 10 mg, 20 mg, 40 mg), 총 4개의투여군간차이를비교하였다. 또한, 각용량단계별치료군과위약군간유해사례발생피험자수및유해사례발생건수에차이가있는지비교하였다. 그외, 안전성평가항목 ( 활력징후, 심전도 Table 1. Demographic characteristics of the 30 healthy male subjects Treatment Arm Placebo (n=6) 10 mg (n=8) 20 mg (n=8) 40 mg (n=8) P-value Age (years) 24.0 ± ± ± ± * Height (cm) ± ± ± ± * Weight (kg) 69.8 ± ± ± ± * Smoking No Yes Drinking No Yes Caffeine No Yes All Values(Age, Height, Weight) are presented as mean ± S.D. * Kruskal-Wallis test Fisher s exact test 31

5 김보형외 : 건강피험자에서 lafutidine 의약동학특성에관한연구 검사, 신체검진, 임상실험실검사 ) 에대해서도위약투여군을용량단계의구분없이하나의군으로통합하여위약투여군과 lafutidine 10 mg, 20 mg, 40 mg 용량단계에대해기술통계형태로분석하였으며참고치를벗어난값혹은임상적으로유의한소견이있는경우용량단계간차이는없는지평가하였다. 결과총 30명의피험자를각 lafutidine 10 mg, 20 mg, 40 mg 투여군 8명과각용량군의위약피험자의총합인위약투여군 6명의인구학적정보에대하여기술통계학적분석을실시한결과, 연령, 신장, 체중의경우모두일반적인인구집단 의평균치이내의값이었으며, 신장을제외한연령, 체중등은치료군간통계적으로유의한차이는없었다 (Table 1). 10 mg, 20 mg, 40 mg 용량군의평균 (± 표준편차 ) AUC는각각 ± μg h/l, ± μg h/l, ± μg h/l 이었으며, 평균 (± 표준편차 ) C max 는각각 μg/l, ± 71.4 μg/l, ± μg/l 이었다. 또한, 10 mg, 20 mg, 40 mg 용량군의 AUC extra(%) 는각각 2.8~16.8%, 2.0~8.2%, 1.8~6.9% 이었다 (Table 2). 관찰된 T max 는 10 mg, 20 mg, 40 mg 용량군별로각각 0.5~2.0 h, 0.5~1.5 h, 0.5~1.0 h 이었고, 평균 t 1/2 는 3.5 h, 3.2 h, 3.3 h 이었다. 투여량으로표준화한 AUC/D, C max /D는 10 mg 용량 Table 2. Pharmacokinetic parameters for plasma lafutidine concentration after a single oral administration of 10, 20, or 40 mg in 24 healthy male subjects 10 mg (n=8) 20 mg (n=8) 40 mg (n=8) T max * (h) AUC (μg h/l) AUC / D (μg h/l/μg) C max (μg/l) C max / D (μg/l/μg) CL/F (L/h) Vd/F (L) t 1/2 (h) AUC extra (%) 1.0 Mean [0.5~2.0] SD CV (%) [2.8~16.8] 0.75 Mean [0.5~1.5] SD CV (%) [2.0~8.2] 0.75 Mean [0.5~1.0] SD CV (%) * These values are presented as median [minimum ~ maximum]. T max: Time to maximum observed concentration AUC: Area under the concentration-time curve C max: Maximum observed concentration t 1/2: Terminal elimination half-life CL/F: Apparent clearance Vd/F: Apparent volume of distribution AUC extra: {(AUC-AUC 0-24)/AUC)} 100, % CV: Coefficient of variation [1.8~6.9] 32

6 B. H. Kim et al.: Pharmacokinetic characteristics of lafutidinein healthy subjects Plasma Concentraion (ug/l) Time (h) 10 mg (n=8) 20 mg (n=8) 40 mg (n=8) Figure 1. Mean (±standard deviation) plasma lafutidine concentration-time profiles after single oral administration of 10 mg, 20 mg, or 40 mg lafutidine in 24 healthy male subjects (Bars, standard deviations). 군에서 ± μg h/l/μg, ± μ g/l/μg 이었고, 20 mg 용량군에서 ± μg h/l/μg, ± μg/l/μg이었으며, 40 mg 용량군에서 ± μg h/l/μg, ± μg/l/μg이었다. 또한, 50.7% 의변이계수를보인 40 mg 용량단계의 AUC 및 AUC/D를제외하면, 산출한 AUC, C max, CL/F, Vd/F, t 1/2 은 17.9~ 35.6% 의변이계수를나타냈다 (Table 2). Lafutidine의투여량에비례하여 AUC와 C max 가증가하는지여부를고찰하기위해선형회귀분석을실시하였다. 그결과로그변환투여량에대한로그변환 AUC의기울기의 95% 신뢰구간은 0.567~1.116이었고, 로그변환 C max 의기울기의 95% 신뢰구간은 0.750~1.206으로서 1을포함함을확인할수있었다 (Figure 2). 또한, CL/F, Vd/F, t 1/2 는 10 mg, 20 mg, 40 mg 용량군간통계적으로유의한차이를보이지않았고, 투여용량으로보정한 AUC/D와 C max/d를로그변환하여분산분석을통해비교한결과, 용량단계에따른차이를발견할수없었다 (Table 3). 연구기간중, 30명의피험자중 3명의피험자 8 9 regression line 95% confidence interval 7 regression line 95% confidence interval Ln (AUC(ug*h/L)) 8 7 Ln(C max (ug/l)) Ln(Dose(mg)) Ln(Dose(mg)) Figure 2. Linear Regression of lafutidine after single oral administration of 10 mg, 20 mg, or 40 mg in healthy male subjects. Left: logarithm of AUC versus logarithm of dose (95% CI: 0.567~1.116, adjusted R-square: 0.632, P-value: <0.0001), Right: logarithm of C max versus logarithm of dose (95% CI: 0.750~1.206, adjusted R-square: 0.773, P-value: <0.0001) 33

7 김보형외 : 건강피험자에서 lafutidine 의약동학특성에관한연구 Table 3. Statistical comparisons of pharmacokinetic parameters for evaluation of lafutidine pharmacokinetic linearity among 10 mg, 20 mg, and 40 mg dosing group 10 mg Group 20 mg Group 40 mg Group P-value AUC (μg h/l) ± ± ± C max (μg/l) ± ± ± AUC/D (μg h/l/μg) ± ± ± Cmax/D (μg/l/μg) ± ± ± t 1/2 (h) 3.5 ± ± ± CL/F (L/h) 13.3 ± ± ± Vd/F (L) 64.5 ± ± ± * Comparison of CL/F, log-transformed AUC/D and C max/d using analysis of variance among 10 mg, 20 mg and 40 mg dosing group Kruskal-Wallis test * * * 에서총 5건의유해사례가발생하였다. 발생한유해사례는두통 2건과기면, 복통, 설사각각 1 건이포함되었다. 실제유해사례를경험한피험자중 1명은위약투여군, 2명은시험약투여군이었다. 보고된유해사례의양상 ( 발생시점, 지속시간등 ) 을고려할때, 모든유해사례는투여약제와의관련성을배제하기어렵다고판단하였으며, 위약투여군에서보고된두통 1건을제외한설사, 두통, 기면, 복통은기존에수행된 lafutidine 정제임상시험에서보고된유해사례였다. 또한시험약의안전성을평가하기위해시행한활력징후, 심전도검사, 임상실험실검사및신체검진결과, 시험기간중임상적으로의미있는변화는관찰되지않았다. 고찰임상시험에참여한피험자의인구학적정보중신장은 20 mg 치료군에서다른군에비해다소작은경향을보였고치료군간통계적인차이를보였으나, 약동학적특성에직접적인영향을줄가능성이있는체중의경우치료군간통 계적인차이가없었다. 따라서신장의치료군간차이가약동학결과분석에미치는영향은작을것으로생각되었다. 대부분의약동학파라미터의변이계수가 40% 미만인반면에 40 mg 용량단계의 AUC 및 AUC/D 은 50.7% 로다른군에비해높게관찰되었으며, 그이유는다음과같이추정하였다. 40 mg 용량단계피험자중 1명의 AUC/D (0.144 μg h/l/μg) 가평균 (0.070 μg h/l/μg) 의 2배를넘는결과를보였다. 또한, 40 mg 용량단계피험자의 AUC/D 결과중 2명의결과가각각 μg h/l/μg 와 μg h/l/μg으로서용량단계의평균값 (0.070 μg h/l/μg) 보다작게산출되었고이들의 C max /D는각각 μg/l/μg, μg/l/μg으로서용량단계의평균값 (0.016 μ g/l/μg) 보다작았다. 이에대한원인으로개체간 lafutidine 대사의차이를고려할수있다. In vitro 연구에따르면, lafutidine 대사에관여하는주요효소는 CYP3A4로알려져있으나 CYP2D6 도관여함이알려졌고 8), CYP3A4의경우현재까지보고된유전적다형성은없으나개체간차이가클수있으며, CYP2D6의경우유전적다형 34

8 B. H. Kim et al.: Pharmacokinetic characteristics of lafutidinein healthy subjects 성으로인해개체간차이가있을수있다. 한편, 중국인건강피험자 12명과 24명에게 lafutidine 10 mg을투여한 2개의유사연구에따르면 AUC가각각 μg h/l과 μgh/l로산출되어본연구결과 (829.2 μg h/l) 와유사한양상을보였으며, C max 의경우각각 μg/l 와 μg/l가관찰되어본연구결과 (168.8 μ g/l) 와유사한양상을보였다 9),10). 또한, 상기 2 개의약동학연구에서약물의소실반감기 (t 1/2 ) 는각각 4.3 h과 3.2 h으로산출되어본연구결과 (3.5 h) 와유사하였다 9),10). 또한, 일본인건강피험자를대상으로실시한약동학연구에따르면 lafutidine 10 mg 투여시, 평균 C max 및 T max 는각각 174 μg/l 와 0.8 h 이었고 AUC 0-24h 와 t 1/2 는 793 μg h/ml 와 3.3 h으로산출되었다 8). 따라서 lafutidine 10 mg 투여군의약동학파라미터는한국인, 일본인, 중국인간에유사한경향을보였다. Lafutidine의위산억제효과에대한연구에있어서위약, lafutidine 10 mg과 20 mg, ranitidine 150 mg을수술당일 3시간전에투여후, 전신마취시행직후위액의 ph를측정한결과 lafutidine 10 mg 투여군, 20 mg 투여군, ranitidine 150 mg 투여군의 ph는각각 6.0, 7.1, 6.1 이었다 11). 또한, 위궤양환자를대상으로 lafutidine 10 mg 1일 2회투약과 famotidine 20 mg 투약후치료율을비교한결과, 치료성적에차이가없는것으로밝혀졌다 7). 또한, 전체인구집단에서 lafutidine 의대사에관여하는 CYP2D6 유전적다형성의분포는, 즉 CYP2D6의기능이감소한인구의비율은한국인과일본인사이에차이가없는것으로알려져있다. 이상의결과로보아, 한국인의약동학파라미터와일본인의약동학파라미터간의유사성과충분한위내 ph 감소효과, 궤양치료성적, 그리 고민족간의약물대사에차이가없는점등을고려할때한국인궤양환자에게일본인궤양환자와마찬가지로 lafutidine 10 mg 1일 2회투약이적절한용법이라고판단된다. 요약하면, 본연구결과통해 lafutidine 정제단회경구투여시, 10 mg에서 40 mg의용량범위내에서약동학적선형성을보였고안전성및내약성은우수한것으로판단되었으며, 한국인궤양환자에게 lafutidine 10 mg 1일 2회투약이치료에적절한예상용법이라고판단되었다. * 농도측정에도움을주신조희정선생님께감사드립니다. 참고문헌 1. Suerbaum S, Michetti P. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med 2002;347(15): Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL Harrison s Principles of Internal Medicine. 16 th ed. McGraw- Hill Companies, Chapter 274. Peptic Ulcer Disease and Related Disorders, p , Collins J, Ali-Ibrahim A, Smoot DT. Antibiotic therapy for Helicobacter pylori. Med Clin North Am 2006;90(6): Murakami K, Okimoto T, Kodama M, Sato R, Miyajima H, Ono M, Inoue K, Watanabe K, Otsu S, Fujioka T. Comparison of amoxicillinmetronidazole plus famotidine or lansoprazole for amoxicillin-clarithromycin-proton pump inhibitor treatment failures for Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2006;11(5): Shibata M, Yamaura T, Inaba N, Onodera S, Chida Y, Ohnishi H. Gastric antisecretory effect of FRG-8813, a new histamine H 2 35

9 김보형외 : 건강피험자에서 lafutidine 의약동학특성에관한연구 receptor antagonist, in rats and dogs. Eur J Pharmacol 1993;235(2-3): Kato S, Tanaka A, Kunikata T, Umeda M, Takeuchi K. Protective effect of lafutidine against indomethacin-induced intestinal ulceration in rats: relation to capsaicin-sensitive sensory neurons. Digestion 2000;61(1): Isomoto H, Inoue K, Furusu H, Nishiyama H, Shikuwa S, Omagari K, Mizuta Y, Murase K, Murata I, Kohno S. Lafutidine, a novel histamine H 2-receptor antagonist, vs lansoprazole in combination with amoxicillin and clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori, Helicobacter 2003;8(2): Lafutidine Label, April 2005 (11 th version) 9. Chen WD, Liang Y, Li H, Xiong Y, Liu XD, Wang GJ, Xie L. Simple, sensitive and rapid LC-ESI-MS method for the quantitation of lafutidine in human plasma-application to pharmacokinetic studies. J Pharm Biomed Anal 2006;41(1): Wu L, Zhang Z, Tian Y, Li W, Xu F, Chen Y, Wei H. Determination of lafutidine in human plasma by high-performance liquid chromatography-electrospray ionization mass spectrometry: application to a bioequivalence study. J Mass Spectrom 2005;40(12): Uesugi T, Mikawa K, Nishina K, Morikawa O, Takao Y, Obara H. The efficacy of lafutidine in improving preoperative gastric fluid property: a comparison with ranitidine and rabeprazole. Anesth Analg 2002;95(1):

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1.. Volume 12, Number 1, 6~16, Factors influencing consultation time and waiting time of ambulatory patients in a tertiary teaching hospital Jee-In Hwang College of Nursing Science, Kyung Hee University :