서론 저자송영천 삼육대학교약학과교수 약학정보원학술자문위원 고염증이 ~~ 개요 Rheumatoid arthritis는만성적인자가면역성염증성질환으로진행성인만성염증으로인해크고작은관절을파괴시키며형태를변형시켜서기능적손상을야기하기도한다. Rheumatoid arthritis는관절의통증과종창, 강직을야기하는만성적인질환중의하나이다. 대개증상은손, 발, 손목등을침범하며증상이급격히악화되곤한다. 이러한급격한악화는예측하기는어렵지만약물을사용해서그빈도를감소시키거나관절이손상되는것을최소화하거나예방할수는있다. 일부 Rheumatoid arthritis 환자들은신체의다른부위의문제를가지고있기도하며피로나체중감소와같은보다전신적인증상을가지고있을수도있다. Rheumatoid arthritis가영향을미칠수있는신체기관은근골격계, 피부, 혈액계, 림프계, 면역계, 신장, 심장, 신경, 폐등과같이전신적이다. 유전성, 후 키워드 류마티스관절염, Rheumatoid arthritis, DMARD, TNF-α inhibitor Rheumatoid arthritis 의임상증상 Rheumatoid arthritis의주증상은관절통과관절의종창및강직이다. 또한신체의다른부위에염증증상과전신증상을야기할수도있다. Rheumatoid arthritis 증상은수주에걸쳐점차적으로진행되지만경우에따라몇일만에나빠질수도있다. 증상이다양한만큼환자에따라상이하며나타났다사라졌다할수도있으며시간경과에따라변하게된다. 환자들은경우에따라증상이급격히악화되는것을경험할수도있고증상은더심해지게된다. 손이나발과같은작은관절이우선적으로영향을받지만신체의어떤관절에도문제를일으킬수있다. 전형적인 Rheumatoid arthritis는대칭형으로신체의양쪽동일한부위에같은정도로나타나는데항상그런것은아
2/9 니다. 주요증상은다음과같다. 1. 통증 Rheumatoid arthritis 와관련된관절통은대개욱신거리며쑤시는통증을호소한다. 아침이나무활동기간 후더나빠진다. 2. 강직 (stiffness) Rheumatoid arthritis 증상이침범한관절은뻣뻣함을느끼게되는데손에영향을받은경우손가락을구부리거나주먹을쥘수없게된다. 통증과마찬가지로뻣뻣한증상은아침이나무활동기간후에증상이심해진다. 아침에관절이뻣뻣해지는조조강직은아침기상후 30분이내점차사라지는골관절염에서의증상과는다른형태로서 Rheumatoid arthritis의조조강직은더오랫동안지속되게된다. 3. 종창 (swelling), 온감 (warmth), 발적 (redness) Rheumatoid arthritis가침범한관절막은염증이발생하게되는데그관절은붓고, 접촉시온감이있고압통이있게된다. 일부환자들은관절주위피부아래 rheumatoid nodule이라고하는단단한부종이형성하기도한다. 4. 기타증상들관절에나타나는증상들뿐만아니라 Rheumatoid arthritis환자들은무기력, 피로, 고온, 발한, 식욕감퇴혹은체중감소와같은전신적인증상을겪기도한다. Rheumatoid arthritis와관련된염증은신체의다른부위에도침범하게되는데눈에발생하는경우안구건조증이발생할수있으며심장이나폐에침범하는경우흉통을느낄수있다. 그림 1. 건강한관절과 Rheumatoid arthritis 관절
3/9 그림 2. Rheumatoid arthritis 로변형된관절 원인 Rheumatoid arthritis는자가면역질환으로면역체계가건강한자신의신체조직을공격해서야기된다. 그러나그촉발원인에대해서는아직확실히알려져있지않다. 정상적인면역체계는세균이나바이러스와같은것을공격해서감염에대항하는것을돕는역할을한다. 그러나 Rheumatoid arthritis 환자의형질세포는 rheumatoid factor라고불리우는항체를생성하는데이것이활막세포에의해생성되는면역복합체에기여하게된다. Macrophage도질병초기활막으로이주하게된다. 활막조직에침윤하는 lymphocyte는주로 CD4+T cell이다. Macrophage와 lymphocyte는 TNF-α, IL-1, IL-6, interferone-γ와같은 pro-inflammatory cytokine과 chemokine을활막내에만들어내게하여관절을덮고있는활막의얇은세포층이염증을일으키고근처의뼈나연골, 건, 인대에손상을일으키는화학물질을방출하게한다. 만일질병이치료되지않으면이들화학물질들은점차적으로관절을손상시켜형태나잃게된다. 결국은관절이완전히파괴될수도있다. 감염이나바이러스와같은것을비롯해서면역체계가관절을공격하기시작하는다양한이론이제시되고있으나아직어떤것도증명된것은없다. 위험요소 Rheumatoid arthritis 는유전적인자, 호르몬 ( 여성이발병률이높음 ), 흡연등이위험을증가시키는요소로 알려져있다. 치료 Rheumatoid arthritis 의치료는관절의염증감소와통증완화, 관절손상의지연시키며장애를감소시키고 가능한활동적인생활을하게돕는것이다. Rheumatoid arthritis 는완치할수는없지만생활습관의변경,
4/9 약물, 시술또는지지요법을포함한조기치료는관절손상을감소시키며질병에의한영향을최소화할수 있다. 1. Rheumatoid arthritis 치료의단계 2. 질병진행의개선 Rheumatoid arthritis의악화를중지시키고추가적인문제를감소시키는것을도울수있는약물들이있다. Rheumatoid arthritis 치료제로사용되는이러한약물은 disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) 와생물학제제가있다. 1) Disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) 만일 Rheumatoid arthritis로진단받았다면초기치료로 DMARD 계열의경구용약물의조합으로치료를시작한다. 이들약물들은특히질병의증상을완화시키고질병의진행을더디게하는데효과적이다. DMARDs는면역계가관절을공격하고뼈나건, 인대, 연골을손상하게하는화학물질방출의효과를차단한다. DMARD 계통의대표적인약물의종류는다음과같다. methotrexate 7.5mg씩주1회또는 2.5mg씩 12시간간격으로 3회연속투여방식으로 7.5mg/week로시작하여 3~6 주간격으로증량하여 15~20mg/week까지사용가능하다. 혈액, 위장관, 간부작용을감소시키기위해적어도 5mg/week의엽산을투여한다. hydroxychloroquine 말라리아치료제인이약은보통 2~6.5mg/kg/day로시작하고투여후효과가나타나기시작하면 200mg/day로유지한다. 1일 6.5mg/kg/day를초과하지않는것을원칙으로한다.
5/9 sulfasalazine 보통 0.5g/day 로시작하여매주증량시켜 1~2g/day 를 2~4 회분할투여한다. leflunomide 빠른정상상태의혈중농도를얻기위해서부하용량 1 회 100mg 씩 1 일 1 회 3 일투여하나부하용량투여를 생략할경우이상반응의위험을감소시킬수있다. 유지용량으로 20mg/day 씩투여한다. 경증인경우 hydroxychloroquine 이나 sulfasalazine을사용하기도하나관절염이심하거나나쁜예후가예상되는경우비교적효과가빠른편인 methotrexate가 Rheumatoid arthritis 치료에첫번째로선택되는약제이고종종다른 DMARD와통증을완화하기위한단기간 corticosteroids와함께사용된다. 다음에서언급하는생물학적치료와병합하기도한다. Methotrexate의일반적인이상반응은두통, 피로, 탈모, 피부작열감, 설사, 오심, 구토, 구내염등이있다. 또한간수치증가와경우에따라혈소판감소증이나백혈구감소증과같이혈구수치에도영향을줄수도있어서이를모니터링하기위해정기적인혈액검사를해야한다. 빈도가낮기는하지만 methotrexate는폐에도영향을줄수있기때문에복용을시작할때흉부 X-ray와호흡기검사를하고약물을복용하는동안호흡곤란이있거나지속적인마른기침이있는경우검사결과와비교해야한다. 그러나대부분사람들은 methotrexate에대한내약성은좋은편이다. 기타약제로 gold제제 ( 국내미시판, 과거리도라 로생산되던제품 ), penicillamine 등이있다. DMARD제제들의중요이상반응을정리하면다음과같다. 이상반응 Methotrexate Hydroxychloroquine Sulfasalazine Leflunomide 두통, 피로, 탈모, 피부작열감, 설사, 오심구토, 구내염등이있다. 또한간수치증가와경우에따라혈소판감소증이나백혈구감소증시야장애, 망막증, 피부발진, 구역, 구토, 설사, 식욕부진등위장장애, 근무력, 피로, 난청, 백혈구감소증, 혈소판감소증백혈구감소증, 혈소판감소증, 간염, 오심, 구토, 식욕부진, 두통, 발열, 발진, 간효소수치상승간장애, 뇨량감소, 과민반응탈모, 설사, 두통, 구역, 구토, 식욕부진, 간수치의상승, 피부발진, 호흡기감염, 복통, 관절통, 혈압상승, 무과립구증, 빈혈, 체중감소 DMARD 작용의효과를인지하는데는수개월이걸릴수있다. 그러므로처음약물이효과를인지하지 못한다하더라도약물을지속적으로복용하는것이중요하다. 또한환자에게가장적절한약물을찾기까지 2~3 종류의 DMARD 를시도할수있다. 일단가장적절한 DMARD 를찾게되면장기간복용하게된다.
6/9 2) 생물학적제제생물학적제제는새로운 Rheumatoid arthritis 치료제로알려져있으며 TNF-α inhibitor biologics 제제와 non-tnf-α inhibition biologics 제제들이있다. 대개는 methotrexate나다른 DMARD와조합해서사용하고이약제들만으로는효과적이지못한것으로알려져있다. 생물학적제제들은대부분주사로투여되며관절을공격하는면역계를활성화시키는혈액내특정화학물질을억제하는것을통해작용하는것이다. Rheumatoid arthritis에대한생물학적치료제의이상반응은주사부위의피부반응, 감염증, 구토감, 발열, 두통등으로대개경증이다. 일부환자들은보다중증의이상반응을보일수있는데과거결핵의병력이있었던경우결핵과같은감염증에재감염되는경우가그것이다. TNF-α inhibitor TNF-α inhibitor는 infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab와같은 monoclonal antibody와 etanercept와같은수용체융합단백질이있다. 이중 infliximab은 methotrexate를포함한 DMARD요법제에대해반응이불충분한경우사용할수있으며 human-mouse chimeric 형인특성상마우스단백의중화항체출현을억제하기위해서사용이불가능하지않는한 methotrexate를병용한다. 성분명 infliximab adalimumab golimumab certolizumab etanercept 대표상품명특징투여방법주요부작용 레미케이드램시마 Chimeric human-mouse recombinant IgG1 Mab MTX 와병용투여함. 0,2,6주에투여후 8주간격으로 3mg/kg IV 주입관련반응. 결핵을포함한감염위험증가, 악성종양, 심부전 휴미라 심퍼니 퍼스티맙 엔브렐 Fully human 100% human recombinant IgG1 Mab 100% human recombinant IgG1 Mab PEGylated humanized Fab 중등증 ~ 중증에사용 2mg/kg 를 30분간주입, 400mg 씩 40mg씩 2주 0, 4주에주입후 0,2,4주에투여후 1회 SC 8주마다 IV 주입 200mg 격주 SC 국소주사부위반응, 인두염, 후두염, 비염감염증, 악성종양, 감염위험증가, 등의상기도감염, 결핵, COPD, 심부전악성종양감염증가, 악성종양 TNF Receptor DMARD 치료실패시 60~70% 에서반응나타냄. 1주1회 50mg 혹은 25 mg 씩 1주 2회 SC 감염증, 드물게수초탈락으로인한전신경화증, 종양 Non TNF-α inhibitor tocilizumab (Actemra inj) IL-6 수용체에대한인간화 monoclonal antibody로서 methotrexate를포함한한가지이상의 DMARD에반응이적절치않거나불내성인경우 methotrexate와병용또는단독사용한다. 혈장지질증가, 간효소치의증가, 주입관련이상반응이있다.
7/9 rituximab (Mabthera inj) B 세포에서발현되는 CD20에대한 monoclonal antibody로서 B 세포를고갈시킨다. Rheumatoid arthritis에있어서 methotrexate와병용할경우효과적이다. 말초부종, 고혈압, 피로, 오한, 신경병증, 림프구감소증, 빈혈, 감염, 기침및주입관련부작용등이있다. abatacept (Orentia inj) T 세포활성화에필요한 CD80/CD86-CD28 co-stimulatory pathway를억제한다. Rheumatoid arthritis에단독사용하거나 TNF inhibitor를제외한 DMARD와병용가능하다. 두통, 감염, 기관지염, 대상포진, 악성종양, 주입관련부작용등이있다. tofacitinib (Xeljanz oral) Janus activated kinase (JAK) inhibitor로서 IL-6와 IFN-γ 신호전달에관여하는 JAK-1과 proinflammatory cytokine(il-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) 의신호전달에관여하는 JAK-3를차단한다. 이계열의약제 (Jak inhibitors) 는중등증에서중증의 Rheumatoid arthritis 환자들에게사용될수있는새로운약제이다. 이약물은 1일 1회또는 2회투여하는것으로 methotrexate와대개병용한다. 이들약물은이미 DMARD나생물학제제들을투여중이지만효과가없거나투여할수없는성인에게적당하다. 코인두염, 폐렴과같은감염, 악성종양, 백혈구감소증, 이상지질혈증, 두통, 고혈압등이있다. 3. 기타치료 1) 통증의완화 Rheumatoid arthritis의진행을통제하는데사용하는약제와더불어서통증을경감시키는목적으로약물이사용되기도한다. 일부경우에서 paracetamol이나 paracetamol과 codeine이병용된제제가 Rheumatoid arthritis와관련된통증을경감시켜줄목적으로사용한다. 이약제들은관절의염증을치료하지는못하지만통증을완화하는것을도와줄수는있다. 예를들어증상이특별히나빠지는기간동안 (flare-up) 혹은추가적인진료를대기하는동안권고될수있다. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) 위에서언급된진통제이외에 NSAID가사용될수있으며여기에는 ibuprofen, naproxen, diclofenac과같은전통적인 NSAID와 celecoxib와같은 COX-2 inhibitor가있다. 시간경과에따라악화되는 Rheumatoid arthritis를중단시킬수는없으나관절의염증을감소시키면서통증을완화시켜줄수있다. NSAID의문제점은 NSAID가위산으로부터위를보호하는 PG합성을저해하여위출혈과같은심각한문제의위험이증가할수있다는것이다. 만일 NSAID를처방받았다면 PPI제제와같은약제를병용하는것이좋다. PPI는위에서산의양을감소시켜서위점막의손상을감소시키게된다.
8/9 Corticosteroids Corticosteroids는통증, 강직, 염증을경감시킬수있는강력한약제이다. 투여방법은경구용정제, 통증관절강내직접주사, 병소가다관절일경우근육주사가있다. 대개는 DMARD가효과를보이기까지또는증상이급격히나빠지는 flare-up기간동안단기간통증완화목적으로사용된다. Corticosteroids를장기간사용되는경우다음과같은심각한이상반응이나타날수있다. 체중증가 골다공증 쉽게멍듦 근육약화 피부가얇아짐 이러한약제들이외 azathioprine(imuran ), cyclophosphamide(cytoxan ) 등과같은면역억제제가사용될수도있다. 또한비약물치료로는물리치료와같은지지요법을통해관절을부드럽게할수있으며근육강도와적응력을개선시킬수있다. 경우에따라냉, 온찜이나피하신경전기자극이도움이될수있다. 경우에따라약물치료에도불구하고관절의손상이발생할수있으며이러한경우관절사용능력을회복하기위해서수술이필요하기도하다. 수술은통증을감소시키고변형된형태를교정하기위해추천된다. 그밖에관절경을통해염증이있는관절조직일부를제거하는시술이나관절치환술을할수도있다. 고염증이 ~~ 약사 Point Rheumatoid arthritis는통증과종창, 강직및관절의기능장애를야기하는관절염의한형태이다. Rheumatoid arthritis는다양한관절에영향을주지만일반적으로손가락이나손목에영향을주는질환이다. 남성보다는여성이많으며중년에서시작하지만고연령자에게많은편이다. 기간이나증상이단기간경증으로나타날수도있으나중증의경우평생지속되기도한다. Rheumatoid arthritis는 osteoarthritis와는다른형태로서관절이외에눈, 구강, 폐와같은신체의다른부위에도영향을주기도하는전신적인질환이다. Rheumatoid arthritis는일종의자가면역질환으로면역계가신체를공격해서발생하게된다. Rheumatoid arthritis를야기하는원인은확실하게알려져있지않으며유전인자, 환경인자, 호르몬등이기여하는것으로생각되고있다. 치료는약물요법비약물요법이있으며이러한치료방법들을통해관절의손상을지연시키거나멈추게하고통증과부종을경감시켜주게된다.
9/9 고염증이 ~~ 참고문헌 1. Mary Anne Koda-Kimle : Applied Therapeutics 9 th ed 2. NHS choices https://www.nhs.uk/conditions/rheumatoid-arthritis/ 3. 임상약학회약물치료학 4 th ed 4. The Merck Mannual 18 th ed 5. MedlinePlus Rheumatoid Arthritis https://medlineplus.gov/rheumatoidarthritis.html 6. Methotrexate와의병용및증량과감량 7. http://www.ndsl.kr/ndsl/search/detail/report/reportsearchresultdetail.do?cn=kar2009033024 8. Lexi comp