online ML Comm Review Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2014;57(9): / pissn / eissn

online ML Comm Review Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2014;57(9):575-83 / pissn 2092-5859 / eissn 2092-6529 http://dx.doi.org/10.3342/kjorl-hns.2014.57.9.575 Molecular Targeted Therapy of Head and Neck Cancer: romising Molecular Targets of ost-epidermal Growth Factor Receptor Era Jae Won Chang 1 and Chul-Ho Kim 2 1 Department of Otolaryngology, College of Medicine, Yonsei University, Seoul; and 2 Department of Otolaryngology, School of Medicine, Ajou University, Suwon, Korea 두경부암의표적치료 : Epidermal Growth Factor Receptor 의한계및이를극복하는새로운표적 장재원 1 김철호 2 연세대학교의과대학이비인후과학교실, 1 아주대학교의과대학이비인후과학교실 2 Received March 24, 2014 Accepted June 4, 2014 Address for correspondence Chul-Ho Kim, MD, hd Department of Otolaryngology, Ajou University School of Medicine, 164 World cup-ro, Yeongtong-gu, Suwon 443-380, Korea Tel +82-31-219-5269 Fax +82-31-219-5264 E-mail ostium@ajou.ac.kr Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) affects over half a million people worldwide. Despite advances in biology and medicine, only half of the patients are alive in 5 years. The epidermal growth factor receptor (EGFR) is overexpressed in approximately 90% of HNSCC cases, and it is correlated with poor responses to therapy and worse prognosis. Multiple therapies targeting this pathway have been tested. However, only a minority of patients has showed meaningful responses to these agents and almost all who do develop acquired tumor resistance after a few months of treatment. Recently, a significant interest has focused on identifying mechanisms of acquired and de novo resistance of EGFR blockage. In addition, other inhibitors of EGFR that interfere with known molecular pathways activated in HNSCC have been studied extensively, either as single agents or in combination with other treatment modalities. Here we review some of EGFR resistance mechanisms and briefly discuss new molecular therapeutic strategies to overcome that resistance in HNSCC. Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2014;57(9):575-83 Key Words EGFR inhibitor resistance ㆍ Head and neck squamous cell carcinoma ㆍ Molecular targeted therapy ㆍ Overcoming resistance. 서론 전 세계적으로 두경부암의 유병률은 연간 약 만 명으로 암 중에서 여섯 번째를 차지한다 주로 술과 담배가 유의한 위험인자로 알려져 있으며 최근에는 이 외에 인간유두종바이러스 도 구인두 편평세포암에서 흡연여부와 관계없이 위험인자로 보고되었다 반수 이상의 환자가 국소진행된 단계에서 진단되며 지난 수십 년간 치료로 대부분 수술 방사선 및 항암치료를 병합하여 시행하고 있다 그러나 최근 의학의 발전에도 불구하고 년 내에 반 이상의 환자가 사망하며 재발된 환자 또는 원격전이를 동반하 는 환자의 경우 일년 이내에 사망하는 등 생존율은 과거에 비해 현저히 개선되지는 못하고 있다 기존의 항암요법이 가지는 여러가지 문제점들 제한적 효과 비특이적 항암효과 심각한 전신독성 에 의한 이차암 발생 에 의해 새로운 치료법의 필요성이 대두되었고 최근 암의 발생에 대한 분자생물학적 기전과 신호전달 기전에 대한 이해가 증가하면서 특정 분자를 표적으로 하는 암 치료 이른바 분자표적치료 에 대한 관심이 높아졌으며 두경부암에서도 암 발생에 영향을 주는 신호전달물질을 표적으로 하는 치료에 대하여 많은 연구가 이루어지고 있다 그 중에서 Copyright 2014 Korean Society of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 575

Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2014;57(9):575-83 는 두경부암에서 가장 많은 연구가 이루어진 분자표적 이다 은 세포 내 영역에 타이로신 키나아제 효소활성을 지닌 부분을 가지는 의 막횡단 당단백질 로 또는 으로도 알려져 있으며 또는 와 함께 를 구성한다 이들 들은 세포 내 활성효소 영역은 서로 유사하고 세포 외 영역에서 차이를 보이며 리간드 가 결합하면 또는 를 형성하여 가 인산화되면서 활성화 된다는 공통점을 가진다 약 의 두경부암에서 와 단백질이 과발현되며 대표적인 종양억제 유전자인 의 조절기전의 이상 유전자 번 인트론 의 다형성 또는 유전자의 증폭으로 인하여 의 의 발현이 증가하는 것이 알려져 있으며 이는 암세포의 성장 전이 항암방사선 치료에 대한 저항성 및 예후와 관련되어 있다고 알려져 있다 을 표적으로 하는 수많은 연구와 최적화 노력에도 불구하고 현재까지 개발된 약물들은 일부의 환자들에게만 효과가 있었다 단일요법으로 저분자 타이로신 활성효소 억제제 - 나 에 대한 단일클론항체 - 의 경우 그 효과가 제한적이었다 은 가장 먼저 개발되었으며 가장 널리 연구된 대표적인 항 키메라 항체로 의 리간드인 또는 α 와 유사한 친화도를 가지고 와 결합하여 하위신호전달을 억제한다 이를 통하여 세포주기를 기에 정지시키며 세포자멸사 - 를 유발하고 혈관생성을 억제하며 종양세포의 침윤 및 NRG1 Ligand BTC HB-EGF ER EGF TGF-α AR NRG1 NRG2 BTC HB-EGF ER NRG2 NRG3 NRG4 Receptor HER1/EGFR HER2/ErbB2 HER3/ErbB3 HER4/ErbB4 GRB Signaling pathways RAF RAS I I3K JAK LCγ AKT MEK ERK mtor Histone deacetylase STAT KC Nuclear EGFR Biological response roliferation Survival Angiogenesis Metastasis STAT Fig. 1. EGFR family, receptor tyrosine kinase signaling pathways and cellular responses in head and neck cancer cells. EGFR: epidermal growth factor receptor, mtor: mammalinan target of rapamycin, TGF: transforming growth factor, STAT: signal transducer and activation of transcription, I3K: phosphoinositide 3-kinase, BTC: beta-cellulin, AR: amphiregulin, NRG: neuregulin, ER: epiregulin, MEK: mitogen activated protein kinase, I: phosphatidylinositol-phosphate, JAK: janus kinase, LC: phospholipase-c, KC: protein kinase-c. 576

Molecular Targeted Therapy of HNSCC Chang JW, et al. 전이를 억제한다 또한 생체 내에서 반응을 일으켜 항암효과에 기여하기도 한다 은 현재 국소 또는 경부 진행된 두경부 편평세포암에서 방사선과 병합요법에 그리고 항암 치료에 실패한 재발 또는 전이성 두경부 편평세포암에서 단독요법에 의 승인을 받았지만 여러 연구에서 단독요법으로는 개월의 제한된 기간 동안 미만에서만 반응을 보여 적어도 현재까지는 단독으로 항암효과가 뛰어나다고 하기는 어렵다 최근에는 억제에 대한 저항성의 기전에 대한 연구들이 이루어지고 있으며 이를 극복하기 위하여 이외의 수용체를 비롯하여 다양한 표적에 대한 연구를 통해 병합표적치료 의 개념이 대두되고 있다 이에 현재 두경부암에서 의 저항성을 극복하기 위해 시도되고 있는 다양한 최신 표적치료의 연구 경향에 대해 알아보고자 한다 본론 EGFR 저항성의기전 EGFR 돌연변이 년 비소세포폐암 환자의 수용체의 타이로신 활성효소 영역에서 돌연변이 - 가 관찰되었으며 이것이 이나 과 같은 약물에 대한 저항성과 관련된다는 보고 이후 현재까지 이에 대하여 많은 전임상 또는 임상연구 가 이루어지고 있다 그렇지만 표적치료에 대한 반응을 정확하게 예측할 수 있는 돌연변이는 알려져 있지 않으며 이는 이 외에 다른 내인성 혹은 획득성 - 저항성 기전이 존재한다는 것을 의미한다 a TGF-α g VEGF m IGFB-3 IGFB-4 b EGFR EGFR e EGFR HER3 VEGFR1 h l MET IGF1R AXL I2 I3 I3K j d Ras SFK SFK SFK TEN i k RAF n EGFRvIII c CBL E2F1 STAT3 f Nucleus E2f1 B-Myb? Cyclin D1 o MDGI CNA MEK MAK Fig. 2. Mechanisms of resistance to EGFR inhibitor. a: TGF-α overexpression. b: Overexpression of EGFR is implicated in the development of acquired resistance. c: Ub of EGFR is important mechanisms of escape to EGFR inhibitor. d: Modulation of EGFR by SFKs. e: The binding and activation of EGFR or HER2 to HER3, which allows sustained signals to the I3K/AKT signal pathway. f: Translocation of EGFR to the nucleus. g: Increased VEGF production. h: VEGFR1 contributes to resistance to EGFR inhibitor. i and j: Mutations in both TEN and Ras. k: Mutations in KRAS keep it in a constant active state, allowing it to send signals downstream independently from RTK activation. l: Oncogenic shift, which has been noted with several other RTKs, including HGF receptor, AXL and IGF1R. m: Downregulation of the IGF- binding proteins IGFB3 and IGFB4, is implicated in resistance to EGFR inhibitors. n: EGFRvIII a truncated form of EGFR that is constitutively phosphorylated in a ligand-independent manner. o: MDGI alters trafficking of EGFR, leading to resistance to EGFR inhibitor therapy. AXL: tyrosine-protein kinase receptor UFO (AXL oncogene), B-Myb: Myb-related protein B, CBL: E3 ubiquitin-protein ligase CBL, EGFR: epidermal growth factor receptor, HGF: hepatocyte growth factor, IGF1R: insulin-like growth factor 1 receptor, IGFB: insulin-like growth factor-binding protein, MDGI: mammary derived growth inhibitor, : phosphorylation, CNA: proliferating cell nuclear antigen, I3K: phosphatidylinositol 3-kinase, I3: phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, TEN: phosphatase and tensin homolog, RTK: receptor tyrosine kinase, SFK: Src family kinase, STAT3: signal transducer and activator of transcription 3, TGF-α: transforming growth factor alpha, Ub: ubiquitylation, VEGF: vascular endothelial growth factor, VEGFR1: vascular endothelial growth factor receptor 1, EGFRvIII: EGFR variant III. www.jkorl.org 577

Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2014;57(9):575-83 VEGF/VEGFR 발현의변화 은 또는 와 함께 종양에서 혈관생성 에 관여하는 인자들을 만드는 데 관여한다 등 은 또는 에 저항성을 가지는 세포주를 만들어 이 세포주들에서 각각의 약물에 저항성을 가지지 않는 세포와 비교하였을 때 - 의 활성이 증가한다는 것을 발견하였으며 라는 타이로신 활성효소 억제제를 이용하여 신호전달경로를 동시에 억제하였을 때 에 대한 저항성을 극복할 수 있다고 보고하였다 등 은 에 저항성을 가지는 세포주에서 의 발현이 증가한 것을 확인하였고 의 발현을 실험적으로 감소시켰을 때 에 대한 저항성이 없어졌으며 에 민감한 세포에 의 발현을 증가시켰을 때 저항성이 생기는 것을 보고하였다 EGFRvIII 리간드 결합부위가 소실된 수용체는 두경부암의 약 에서 발견되며 in vitro에서 세포의 증식과 in vivo에서 종양의 성장을 증가시키는 것과 관련된다는 것이 알려져 있다 등 은 두경부암 세포주에서 의 발현을 증가시켰을 때 에 의한 세포사멸 이 감소하는 것을 증명하였다 Ubiquitination of EGFR 등 은 in vitro에서 의 농도를 증가시키면서 지속적으로 세포에 처리하여 후천적 저항성을 가진 세포주를 만들었으며 이 세포주에서 에 대한 저항성이 의 및 의 조절이 되지 않아 신호전달이 지속되기 때문이라는 것을 밝혔다 등 은 위와 유사한 방법으로 인 - 이 의 을 증가시켜 억제한다는 것을 확인하였다 또한 등 은 의 후천적 저항성이 와 관련되며 이는 의 활성을 증가시키고 신호전달을 증가시켜 종양을 성장시킨다는 것을 확인하였다 Cellular localization of EGFR 은 세포 표면의 수용체 역할 이외에도 핵에서 전사인자 로 작용하며 이는 질병의 예후에도 영향을 준다는 것이 알려져 있다 등 은 의 핵 내 분포는 에 대한 저항성을 유발하며 이는 세포주기 조절에 관여함을 증명하였으며 의 핵 내 이동에 가 중요한 역할을 한다고 보고하였다 Epithelial-mesenchymal transition 등 은 개의 세포주를 과 의 발현에 따라서 표피세포 와 간엽세포 - 로 나누었으며 표피세포의 경우 간엽세포로 분류된 세포와 비교하여 억제제에 대한 감수성이 높고 간엽세포의 억제제에 대한 저항성은 와 의 발현과 관련되어 있음을 보고하였다 AKT/mTOR 신호전달의활성화 억제제의 잘 알려진 저항기전 중의 하나로 세포의 생존을 증가시키는 것으로 알려진 신호전달이 있다 는 - 를 로 변환시키며 는 을 다시 로 변화시키는 탈인산화에 관여하는데 의 돌연변이 혹은 발현소실로 인하여 이나 과 같은 저분자량 타이로신 활성화효소 억제제에 저항성을 획득한다 또한 등 은 억제제에 대하여 저항성이 있는 세포에서는 신호전달을 오래 지속시키는 의 발현이 증가되어 있으며 의 활성을 없앨 경우 에 대한 감수성이 회복된다고 보고하였다 의 리간드인 의 과발현 또한 - 에 대한 후천적 저항성과 관련되어 있다고 알려져 있다 IGF-1R 수용체 는 암세포에서 보편적으로 발현되는 막성수용체 타이로신 키나아제 - 로 종양의 증식 분화 세포사멸 전이와 관련되어 있다 등 은 에 저항성을 가지는 세포주들의 유전자 프로파일을 통해서 이 세포에서 의 리간드의 수위를 조절하는 - 과 의 발현이 현저히 감소한 것을 확인하였고 이로 인한 의 과발현 및 와 신호의 지속적인 활성화가 약물저항성에 기여한다고 발표하였다 578

Molecular Targeted Therapy of HNSCC Chang JW, et al. 두경부암에서항 EGFR 표적치료에대한저항성극복을위한전략 다발적 HER 수용체억제 (Blockage of multiple HER receptors) 이 와 을 형성하는 것이 의 제한적 효과의 원인 중 하나이기 때문 에 여러 종류의 수용체를 동시에 억제하는 것은 의 저항성을 극복할 수 있는 좋은 전략 중 하나이다 은 과 를 동시에 억제할 수 있는 경구강 가역적 타이로신 키나아제 억제제로 등 은 진행성 두경 부암 환자 명에서 하루 의 을 과 방사선 요법과 병행하여 개월째 의 완전관해율 - 을 보고하였으며 대조군 중앙 무진 행생존 의 의 경 우 개월 이상 대조군의 경우 개월로 보고하였다 현재 에 대해서 몇 개의 임상연구가 진행 중이며 에서는 국소 진행성 두경부암에서 기존의 항암 치료에 효과가 없는 경우 방사선 치료와 병행요법으로 연구 중 이며 에서는 음성 두경부암에 서 방사선치료와 병행요법에 추가하는 방법으로 연구 를 진행하고 있다 최근들어 과 같이 의 수용체와 공유결합을 형성하는 저분자량 비가역적 억제제가 새로 개발되어 연구가 진행 중에 있다 이중표적단일클론항체또는항체의조합 (Dual targeting mabs or mixture of mabs) 현재 두 개 이상의 수용체를 동시에 억제하거나 면역세포들 을 자극하여 단일표적항체들의 제한적 효과를 극복하 고자 하는 목적으로 많은 종류의 이중표적단일클론 항체가 연구 및 개발 중에 있다 는 과 신호를 억제하며 동시에 를 유도하는 것으로 알려져 있으며 현재 임상연구가 진행 중이다 또한 과 를 강화시키는 개념으 로 등 은 에 대한 연구를 진행 중이며 의 서로 다른 에 작용하는 두 개의 단일클론항체의 혼합물인 라는 약물에 대해서도 임상 연구가 진행 중이다 c-met 억제제 은 주로 표피세포에 발현되며 간엽세포에서 분비되는 를 리간드로 하는 막횡단 타이로신 키나아제 수용체이 다 이러한 표피세포와 간엽세포의 상호작용은 - γ - κ 와 같은 하위신호전달체계를 활성화시키며 이는 암세포의 침습 전이 및 혈관신생과 관련되며 억제제에 대한 저항성에도 관련되어 있다 등 은 억제제 와 을 병용하였을 때 in vitro에서 두경부암세포의 증식과 침습이 감소하는 것을 보고하였으며 등 은 두경부암의 동물모델에서 병합요법이 단독에 비하여 효과가 있음을 보고하였다 현재 재발 전이성 두경부암 환자에서 과 를 동시에 억제하는 에 대한 임상연구가 보고되어 있다 IGF-1R 억제제 수용체 는 세포의 성장 증식 분화 및 세포사멸억제 뿐만 아니라 신생혈관형성 에도 관여하는 것으로 알려져 있다 은 두경부 편평세포암에서 에 의해 자극받을 경우 과발현되며 과 이 서로 이 된다 은 그 하위 신호전달경로로 혹은 를 경유하여 작용한다 등은 이 두경부암의 에서 과발현되며 예후와 관련된다고 보고하여 이 두경부암 치료의 새로운 표적이 될 수 있는 가능성을 제시하였다 과 - 에 대해서 임상연구결과가 보고되어 있으나 만족할만한 결과를 얻지는 못하였다 혈관신생억제제및다중키나아제억제제혈관생성 은 원발암의 성장과 증식 및 전이에 중요한 과정으로 저산소 상태 에서는 β β 와 같은 다양한 성장인자 들이 암세포에서 주위로 분비된다 은 로 와 결합하여 가 에 작용하지 못하도록 한다 최근 과 의 병합요법에 대하여 임상연구가 진행되었으며 명의 환자에서 로 주마다 치료한 결과 중앙생존과 무진행생존율은 각각 개월과 개월이었다 또한 기존의 항암요법에 을 추가하는 병합요법에 대한 연구가 진행 www.jkorl.org 579

Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2014;57(9):575-83 중이며 현재까지 년 무진행생존과 전체생존율이 각각 로 고무적인 중간결과가 보고되었다 과 의 병합요법의 경우에도 전임상뿐만 아니라 재발성 전이성 두경부암에서 무진행생존이 개월 전체생존이 개월로 보고되었다 현재 기존의 항암치료와 의 병합요법에 대한 임상연구가 재발성 전이성 두경부암 환자에서 진행 중에 있다 은 에 대한 억제제이면서 동시에 - 등 다양한 표적을 동시에 억제하는 다중 키나아제 약물이다 명의 재발성 전이성 두경부암에서 의 치료율을 보였으며 중앙 무진행생존과 전체 생존율이 각각 개월 개월로 보고되었다 은 를 동시에 억제하는 다중 키나아제 억제제로 단독요법으로 명의 항암치료를 받지 않은 재발성 전이성 두경부암 환자에서 임상연구가 진행되었고 반응률은 무진행생존과 전체생존은 각각 개월 개월로 보고되었다 또한 을 기존의 과 과 병합하여 재발성 전이성 두경부암 환자의 초치료로 사용한 경우 치료율이 무진행생존율이 개월 전체생존율이 개월로 고무적인 결과가 보고되었다 현재 단독과 과의 병합요법에 대한 임상연구가 재발성 전이성 두경부암에서 진행 중에 있다 은 을 동시에 억제하는 타이로신 키나아제 억제제로 등 은 의 단독의 항암효과 뿐만 아니라 과 을 병합하였을 때 in vitro와 in vivo 모두에서 방사선 치료에 대한 감수성을 유의하게 높였다고 보고하였다 현재 과 방사선의 병합요법에 대한 임상연구가 완료되어 결과보고를 기다리고 있다 Blocking the I3K/AKT/mTOR pathway 두경부암의 정도에서 신호와 관계없이 신호가 활성화 되며 어떤 경우에는 와 관계없이 만 활성화 되기도 한다 현재 개의 억제제 가 재발성 전이성 두경부암 환자에서 기존의 혹은 과 병합하는 요법에 대하여 임상연구가 진행 중에 있다 억제제인 은 억제제나 - 과 병합하였을 때 상승 혹은 부가적 인 항암효과를 나타내는 것으로 알려져 있으며 치료에 반응이 없는 진행성 전이성 두경부암 환자에서 과 억제제인 병합요법에 대한 임상연구는 부작용이 커서 조기 종료하였지만 다른 억제제에 대한 단독 및 병용요법에 대한 임상연구들이 진행 중이다 STAT 경로억제제 [signal transducer and activation of transcription(stat) pathway] 신호전달경로는 과 같은 세포막 수용체에 의해서 활성화 되는 비수용체 세포질 타이로신 키나아제 - 인 에 의해서 활성화되며 전임상 연구에서 이 방사선 치료와 에 대한 저항성과 관련되어 있다고 보고되었다 은 의 억제제로 을 발현하는 두경부암 세포주에서 손상회복을 저해 및 세포사멸을 유도하는 것이 밝혀져 있으며 방사선에 민감도를 높이는 것으로 보고되어 있으나 임상시험에서 단독으로 만족할만한 효과를 보이지는 못하였다 한 전임상 연구에서 에 의한 항암효과가 발현과 관련되어 있으며 이 활성화 될 경우 에 대한 저항성이 유발되는 것을 증명하여 병합요법의 가능성을 제시하였다 Targeting nuclear and regulatory mechanisms 은 κ 의 활성화에 중요하며 평소에는 전구체 상태로 존재하다가 활성화 형태로 전환되어 κ 를 분해하여 κ 를 활성화 시키고 활성화된 κ 가 세포질에서 핵 내로 이동하여 전사인자 - 로 작용하여 세포의 생존과 증식에 영향을 주는 것으로 알려져 있다 은 억제제로 몇몇 전임상 연구에서 두경부암에 대한 항암효과가 보고되었다 등 은 재발성 전이성 두경부암 환자에서 과 병합요법에 대한 임상시험을 진행하였으며 에서 부분반응 에서 안정병변 을 보고하였다 그렇지만 방사선치료와 과 의 병합요법에 대한 임상시험은 예측하지 못하였던 진행성 병변으로 인하여 조기 종료되었다 과 - 의 병합요법에 대한 임상시험에서는 - 단독에서의 반응률이 였던 것에 비해 병합군에서는 의 반응률을 보고하였다 는 염색질 의 을 조절하여 유전자의 발현 을 580

Molecular Targeted Therapy of HNSCC Chang JW, et al. 조절하는 효소이며 전임상 연구에서 억제제가 종양의 항암 및 방사선에 대한 민감도를 증가시킨다는 것이 알려져 있다 그러나 아직까지 임상에서는 단독요법으로 그 효과가 제한적으로 보고되어 있다 현재 국소진행성 두경부암에서 항암요법과 억제제의 병합요법에 대한 임상 시험이 진행 중이며 - 과 의 병합요법에 대한 임상시험이 진행 중에 있다 는 단백질의 구조와 관련된 기능적 단백질로 세포가 스트레스를 받는 경우 그 발현이 증가하는 것으로 알려져 있다 의 억제제인 는 구강편평세포암에 대해서 항암효과가 있는 것으로 알려져 있는데 α 에 대한 억제가 그 기전으로 알려져 있으며 특히 과 의 상호작용이 종양의 성장과 유지에 중요하다는 것이 알려지면서 두경부암의 치료표적으로 이 주목을 받기 시작하였다 현재 과 이라는 억제제의 병합요법에 대한 임상연구가 진행 중이다 Notch-1 최근 을 통해 두경부의 편평세포암에서 의 돌연변이가 밝혀지면서 이 두경부암 표적치료에서 주목을 받기 시작하였다 은 개의 중의 하나로 세포와 세포 사이의 정보전달 에 중요한 역할을 하는 막횡단수용체 - 이다 아직까지 두경부암에서 의 역할에 대해서 알려진 바가 많지는 않지만 과 이 함께 과발현되는 것이 예후와 관련되며 과 의 발현이 항암치료에 대한 저항성과 관련된다는 보고도 있다 등 은 in vitro에서 신호전달을 억제할 경우 구강편평세포의 성장이 억제된다고 보고한 바 있다 결론 억제제에 대한 전임상 결과는 두경부암에서 표적치료의 가능성을 강하게 시사하였으며 많은 연구의 결과로 항 단일클론항체 저분자량 타이로신 활성화효소 억제제 또는 에 대한 등이 개발되어 임상에 적용되어 현재 심각한 부작용 없이 비교적 안전한 약제들이 상용화 되었으나 억제제 단독으로는 항암효과가 뛰어나다고 하기 어렵고 더욱이 최근에는 의 내인성 및 후천성 저항성 및 그 기전에 대한 보고 들이 활발히 이루어지고 있어 병합 및 단계적 표적치료 요법의 필요성이 대두되고 있다 표적치료는 암세포의 발생과 성장에 가장 중요한 동인 돌연 변이 를 차단하면 암세포를 사멸시킬 수 있 을 것이라는 개념에서 비롯된 것이지만 암세포는 다양한 유전적 배경을 가지고 있고 같은 암이라도 환자마다 한 환 자에서도 원발부위에 따라서 다른 반응을 보일 수 있다 심지 어 한 환자에서 제거된 하나의 종괴 안에서도 유전자 변이의 양상이 다양하다고 알려져 있다 그러므로 무작위적인 표적 치료제의 조합보다는 환자 개개인의 종양에 대하여 발암기전 과 관련된 분자적 특성 및 유전자형에 따라 다른 조합을 이 용한 임상연구의 시도가 필요하다 현재 의 저항성을 극복하는 다양한 새로운 분자표 적에 대한 연구가 활발히 이루지고 있으며 두경부암에서 새 로운 표적을 억제하는 약물의 단독요법 혹은 억제제 와 이들 약물과의 병합요법이 시도되고 있어 결과가 주목된 다 그러나 전임상연구에서 효과가 좋았던 조합이 임상시험 에서는 효과가 좋지 않아 실망을 안겨주는 경우도 적지 않다 그렇지만 이러한 경우에도 하위분석 등을 통해서 그 이유를 규명하는 것이 중요하며 이러한 연구들이 향후 임상연구들에서 표적치료를 위한 환자 선택에 있어서 도 움을 줄 수 있고 보다 의미 있고 진정한 의미의 환자 맞춤 치 료 를 가능케 할 수 있을 것이다 REFERENCES 1) Simard E, Torre LA, Jemal A. International trends in head and neck cancer incidence rates: differences by country, sex and anatomic site. Oral Oncol 2014;50(5):387-403. 2) Ang KK, Harris J, Wheeler R, Weber R, Rosenthal DI, Nguyen- Tân F, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med 2010;363(1):24-35. 3) Grégoire V, Lefebvre JL, Licitra L, Felip E; EHNS-ESMO-ESTRO Guidelines Working Group. Squamous cell carcinoma of the head and neck: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical ractice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21 Suppl 5: v184-6. 4) Jaiswal G, Jaiswal S, Kumar R, Sharma A. Field cancerization: concept and clinical implications in head and neck squamous cell carcinoma. J Exp Ther Oncol 2013;10(3):209-14. 5) Ward BB. Targeted therapy in head and neck cancer. Oral Maxillofac Surg Clin North Am 2013;25(1):83-92, vi-vii. 6) Schmitz S, Ang KK, Vermorken J, Haddad R, Suarez C, Wolf GT, et al. Targeted therapies for squamous cell carcinoma of the head and neck: current knowledge and future directions. Cancer Treat Rev 2014;40(3):390-404. 7) Keysar SB, Le N, Anderson RT, Morton JJ, Bowles DW, aylor JJ, et al. Hedgehog signaling alters reliance on EGF receptor signaling and mediates anti-egfr therapeutic resistance in head and neck cancer. Cancer Res 2013;73(11):3381-92. 8) Zhang L, Castanaro C, Luan B, Yang K, Fan L, Fairhurst JL, et al. ERBB3/HER2 signaling promotes resistance to EGFR blockade in head and neck and colorectal cancer models. Mol Cancer Ther 2014; www.jkorl.org 581

Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2014;57(9):575-83 13(5):1345-55. 9) Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2(2):127-37. 10) Cooper JB, Cohen EE. Mechanisms of resistance to EGFR inhibitors in head and neck cancer. Head Neck 2009;31(8):1086-94. 11) Rabinowits G, Haddad RI. Overcoming resistance to EGFR inhibitor in head and neck cancer: a review of the literature. Oral Oncol 2012; 48(11):1085-9. 12) Gandhi MD, Agulnik M. Targeted treatment of head and neck squamous-cell carcinoma: potential of lapatinib. Onco Targets Ther 2014;7:245-51. 13) Zalcman G. [EGFR pathway and mechanism of action of tyrosine kinase inhibitors]. Rev neumol Clin 2007;63(1 t 2):2S5-6. 14) Lenz HJ. Anti-EGFR mechanism of action: antitumor effect and underlying cause of adverse events. Oncology (Williston ark) 2006; 20(5 Suppl 2):5-13. 15) Correale, Marra M, Remondo C, Migali C, Misso G, Arcuri F, et al. Cytotoxic drugs up-regulate epidermal growth factor receptor (EGFR) expression in colon cancer cells and enhance their susceptibility to EGFR-targeted antibody-dependent cell-mediated-cytotoxicity (ADCC). Eur J Cancer 2010;46(9):1703-11. 16) Ratushny V, Astsaturov I, Burtness BA, Golemis EA, Silverman JS. Targeting EGFR resistance networks in head and neck cancer. Cell Signal 2009;21(8):1255-68. 17) Wheeler DL, Dunn EF, Harari M. Understanding resistance to EGFR inhibitors-impact on future treatment strategies. Nat Rev Clin Oncol 2010;7(9):493-507. 18) Ciardiello F, Caputo R, Bianco R, Damiano V, Fontanini G, Cuccato S, et al. Inhibition of growth factor production and angiogenesis in human cancer cells by ZD1839 (Iressa), a selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor. Clin Cancer Res 2001; 7(5):1459-65. 19) Bianco R, Rosa R, Damiano V, Daniele G, Gelardi T, Garofalo S, et al. Vascular endothelial growth factor receptor-1 contributes to resistance to anti-epidermal growth factor receptor drugs in human cancer cells. Clin Cancer Res 2008;14(16):5069-80. 20) Sok JC, Coppelli FM, Thomas SM, Lango MN, Xi S, Hunt JL, et al. Mutant epidermal growth factor receptor (EGFRvIII) contributes to head and neck cancer growth and resistance to EGFR targeting. Clin Cancer Res 2006;12(17):5064-73. 21) Wheeler DL, Iida M, Kruser TJ, Nechrebecki MM, Dunn EF, Armstrong EA, et al. Epidermal growth factor receptor cooperates with Src family kinases in acquired resistance to cetuximab. Cancer Biol Ther 2009;8(8):696-703. 22) Lu Y, Li X, Liang K, Luwor R, Siddik ZH, Mills GB, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) ubiquitination as a mechanism of acquired resistance escaping treatment by the anti-egfr monoclonal antibody cetuximab. Cancer Res 2007;67(17):8240-7. 23) Wang SC, Hung MC. Nuclear translocation of the epidermal growth factor receptor family membrane tyrosine kinase receptors. Clin Cancer Res 2009;15(21):6484-9. 24) Xia W, Wei Y, Du Y, Liu J, Chang B, Yu YL, et al. Nuclear expression of epidermal growth factor receptor is a novel prognostic value in patients with ovarian cancer. Mol Carcinog 2009;48(7):610-7. 25) Li C, Iida M, Dunn EF, Ghia AJ, Wheeler DL. Nuclear EGFR contributes to acquired resistance to cetuximab. Oncogene 2009; 28(43):3801-13. 26) Fuchs BC, Fujii T, Dorfman JD, Goodwin JM, Zhu AX, Lanuti M, et al. Epithelial-to-mesenchymal transition and integrin-linked kinase mediate sensitivity to epidermal growth factor receptor inhibition in human hepatoma cells. Cancer Res 2008;68(7):2391-9. 27) Engelman JA, Jänne A, Mermel C, earlberg J, Mukohara T, Fleet C, et al. ErbB-3 mediates phosphoinositide 3-kinase activity in gefitinibsensitive non-small cell lung cancer cell lines. roc Natl Acad Sci U S A 2005;102(10):3788-93. 28) Guix M, Faber AC, Wang SE, Olivares MG, Song Y, Qu S, et al. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in cancer cells is mediated by loss of IGF-binding proteins. J Clin Invest 2008; 118(7):2609-19. 29) Harrington K, Berrier A, Robinson M, Remenar E, Housset M, de Mendoza FH, et al. Randomised hase II study of oral lapatinib combined with chemoradiotherapy in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: rationale for future randomised trials in human papilloma virus-negative disease. Eur J Cancer 2013;49(7):1609-18. 30) Schaefer G, Haber L, Crocker LM, Shia S, Shao L, Dowbenko D, et al. A two-in-one antibody against HER3 and EGFR has superior inhibitory activity compared with monospecific antibodies. Cancer Cell 2011;20(4):472-86. 31) Trusolino L, Bertotti A, Comoglio M. MET signalling: principles and functions in development, organ regeneration and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol 2010;11(12):834-48. 32) Xu H, Stabile L, Gubish CT, Gooding WE, Grandis JR, Siegfried JM. Dual blockade of EGFR and c-met abrogates redundant signaling and proliferation in head and neck carcinoma cells. Clin Cancer Res 2011;17(13):4425-38. 33) Knowles LM, Stabile L, Egloff AM, Rothstein ME, Thomas SM, Gubish CT, et al. HGF and c-met participate in paracrine tumorigenic pathways in head and neck squamous cell cancer. Clin Cancer Res 2009;15(11):3740-50. 34) Schmitz S, Kaminsky-Forrett MC, Henry S, Zanetta S, Geoffrois L, Bompas E, et al. hase II study of figitumumab in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: clinical activity and molecular response (GORTEC 2008-02). Ann Oncol 2012;23(8):2153-61. 35) Seiwert TY, Haraf DJ, Cohen EE, Stenson K, Witt ME, Dekker A, et al. hase I study of bevacizumab added to fluorouracil- and hydroxyurea-based concomitant chemoradiotherapy for poorprognosis head and neck cancer. J Clin Oncol 2008;26(10):1732-41. 36) Fury MG, Lee NY, Sherman E, Lisa D, Kelly K, Lipson B, et al. A phase 2 study of bevacizumab with cisplatin plus intensity-modulated radiation therapy for stage III/IVB head and neck squamous cell cancer. Cancer 2012;118(20):5008-14. 37) Argiris A, Kotsakis A, Hoang T, Worden F, Savvides, Gibson MK, et al. Cetuximab and bevacizumab: preclinical data and phase II trial in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 2013;24(1):220-5. 38) Machiels J, Henry S, Zanetta S, Kaminsky MC, Michoux N, Rommel D, et al. hase II study of sunitinib in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: GORTEC 2006-01. J Clin Oncol 2010;28(1):21-8. 39) Williamson SK, Moon J, Huang CH, Guaglianone, LeBlanc M, Wolf GT, et al. hase II evaluation of sorafenib in advanced and metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: Southwest Oncology Group Study S0420. J Clin Oncol 2010;28(20):3330-5. 40) Sano D, Matsumoto F, Valdecanas DR, Zhao M, Molkentine D, Takahashi Y, et al. Vandetanib restores head and neck squamous cell carcinoma cells sensitivity to cisplatin and radiation in vivo and in vitro. Clin Cancer Res 2011;17(7):1815-27. 41) Cassell A, Freilino ML, Lee J, Barr S, Wang L, anahandeh MC, et al. Targeting TORC1/2 enhances sensitivity to EGFR inhibitors in head and neck cancer preclinical models. Neoplasia 2012;14(11): 1005-14. 42) Bauman JE, Arias-ulido H, Lee SJ, Fekrazad MH, Ozawa H, Fertig E, et al. A phase II study of temsirolimus and erlotinib in patients with recurrent and/or metastatic, platinum-refractory head and neck squamous cell carcinoma. Oral Oncol 2013;49(5):461-7. 43) Sen M, Joyce S, anahandeh M, Li C, Thomas SM, Maxwell J, et al. 582

Molecular Targeted Therapy of HNSCC Chang JW, et al. Targeting Stat3 abrogates EGFR inhibitor resistance in cancer. Clin Cancer Res 2012;18(18):4986-96. 44) Raju U, Riesterer O, Wang ZQ, Molkentine D, Molkentine JM, Johnson FM, et al. Dasatinib, a multi-kinase inhibitor increased radiation sensitivity by interfering with nuclear localization of epidermal growth factor receptor and by blocking DNA repair pathways. Radiother Oncol 2012;105(2):241-9. 45) Brooks HD, Glisson BS, Bekele BN, Johnson FM, Ginsberg LE, El-Naggar A, et al. hase 2 study of dasatinib in the treatment of head and neck squamous cell carcinoma. Cancer 2011;117(10):2112-9. 46) Lin YC, Wu MH, Wei TT, Chuang SH, Chen KF, Cheng AL, et al. Degradation of epidermal growth factor receptor mediates dasatinibinduced apoptosis in head and neck squamous cell carcinoma cells. Neoplasia 2012;14(6):463-75. 47) Chung CH, Aulino J, Muldowney NJ, Hatakeyama H, Baumann J, Burkey B, et al. Nuclear factor-kappa B pathway and response in a phase II trial of bortezomib and docetaxel in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Ann Oncol 2010;21(4):864-70. 48) Argiris A, Duffy AG, Kummar S, Simone NL, Arai Y, Kim SW, et al. Early tumor progression associated with enhanced EGFR signaling with bortezomib, cetuximab, and radiotherapy for head and neck cancer. Clin Cancer Res 2011;17(17):5755-64. 49) Gilbert J, Lee JW, Argiris A, Haigentz M Jr, Feldman LE, Jang M, et al. hase II 2-arm trial of the proteasome inhibitor, S-341 (bortezomib) in combination with irinotecan or S-341 alone followed by the addition of irinotecan at time of progression in patients with locally recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (E1304): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. Head Neck 2013;35(7):942-8. 50) Rikiishi H, Shinohara F, Sato T, Sato Y, Suzuki M, Echigo S. Chemosensitization of oral squamous cell carcinoma cells to cisplatin by histone deacetylase inhibitor, suberoylanilide hydroxamic acid. Int J Oncol 2007;30(5):1181-8. 51) Okui T, Shimo T, Hassan NM, Fukazawa T, Kurio N, Takaoka M, et al. Antitumor effect of novel HS90 inhibitor NV-AUY922 against oral squamous cell carcinoma. Anticancer Res 2011;31(4): 1197-204. 52) Lin JT, Chen MK, Yeh KT, Chang CS, Chang TH, Lin CY, et al. Association of high levels of Jagged-1 and Notch-1 expression with poor prognosis in head and neck cancer. Ann Surg Oncol 2010;17(11): 2976-83. 53) Gu F, Ma Y, Zhang Z, Zhao J, Kobayashi H, Zhang L, et al. Expression of Stat3 and Notch1 is associated with cisplatin resistance in head and neck squamous cell carcinoma. Oncol Rep 2010;23(3):671-6. 54) Machiels J, Schmitz S. Biologically based treatment in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Ann Oncol 2012;23(suppl 9):ix42-3. 55) Burtness B, Bauman JE, Galloway T. Novel targets in HV-negative head and neck cancer: overcoming resistance to EGFR inhibition. Lancet Oncol 2013;14(8):e302-9. 56) Martini M, Vecchione L, Siena S, Tejpar S, Bardelli A. Targeted therapies: how personal should we go? Nat Rev Clin Oncol 2011;9(2): 87-97. 57) Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, Larkin J, Endesfelder D, Gronroos E, et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012;366(10): 883-92. 정답및해설 답 2 ( 편두통성어지럼 ) 해설 본문제는편두통성어지럼을진료하는이비인후과의사에게편두통에대한기본적이해와지식을고취시키기위한것이다. 어지럼과두통은각각매우흔한증상일뿐만아니라두증상이동시에발생하는경우도자주접하게된다. 미국에서는여성의 18%, 남성의 6% 가편두통을앓고있다. 유병률은 35 세경가장높으며 30% 의여성이편두통을가지고있다. 증상은전조가없는편두통이 80% 를차지하며전조를동반하는편두통이 20% 이며모두어지럼을동반할수있다. 오심, 구토및움직임에예민한증상을동반할수있으며광과민이흔히동반되며, 고성과민반응도약반수에서관찰된다. 급성어지럼을보이는편두통환자의진찰시발생되는안진은말초성및중추성특성을포함하여다양하게나타난다. Bickerstaff s syndrome(1961) 이라고도알려진기저동맥편두통 (2013 년에개정된 ICHD-Ⅲβ 분류기준상명칭변경됨 ) 은현훈감, 이명, 청력저하, 운동실조, 구음장애, 양측성시야장애, 복시, 양측성감각이상및무력감, 의식저하중두가지이상의증상을동반하며이후박동성두통이발생한다. 편두통과연관된어지럼의치료는두통의조절과유사하며재발을예방하는것이중요하므로유발인자제거및예방적약물치료가활용된다. 초콜릿, 치즈, 술, MSG 등이포함된음식을피하며, 식이습관을개선한지 1 개월후에도증상이조절되지않으면 verapamil 이나 propranolol 같은약효가오래지속되는베타차단제, 또는성별이나상황에따라서삼환계항우울제등을사용할수있다. www.jkorl.org 583