대한응급의학회지제 26 권제 2 호 Volume 26, Number 2, April, 2015 원 저 Toxicology 급성일산화탄소중독의급성기에확산텐서영상으로후기뇌증을예측할수있는가? 단국대학교의과대학응급의학교실 방승재 김갑득 Can Predict Late Encephalopathy by Diffusion Tensor Imaging in Acute Phase of Carbon Monoxide Poisoning? Seung Jae Bang, M.D., Gap Teog Kim, M.D. Purpose: Approximately 30% of patients with acute carbon monoxide (CO) poisoning display chronic neurological symptoms due to late encephalopathy, 1/3 in delayed neuropsychiatric sequelae (DNS) and 2/3 in persistent neurological symptoms (PNS). This study was conducted in order to determine whether diffusion tensor imaging (DTI) can sensitively represent damage to the brain in the acute phase after CO poisoning. Methods: This prospective study included 132 patients with CO poisoning from February 2013 to February 2014. The patients were classified according to three groups: patients with asymptomatics; patients with PNS; and patients with DNS. Mean fractional anisotrophy (FA) and apparent diffusion coefficient (ADC) of regions of interest (ROI) in the acute phase were compared between the DNS or PNS groups and the asymptomatic group. DNS was considered present when the patient had clinical symptoms and signs of DNS within six weeks after exposure to CO poisoning. Results: Late encephalopathy occurred at a rate of 18.9% (12.1% in the DNS, 6.7% in the PNS). DTI cannot sensitively represent brain damage of the DNS groups in the acute phase after CO poisoning. But low FA values of high frontal subcortex and low ADC values of globus pallidus in the 책임저자 : 김갑득충청남도천안시동남구망향로 201 단국대학교의과대학응급의학교실 Tel: 041) 550-7240, Fax: 041) 550-7120 E-mail: gtkim@dankook.ac.kr 접수일 : 2014년 10월 22일, 1차교정일 : 2014년 10월 24일게재승인일 : 2015년 12월 22일 이논문은 2014 학년도단국대학교대학연구비의지원으로연구되었음. 179 DNS group clearly differed from those in the asymptomatic group. The PNS group showed significantly low FA and ADC values in centrum semiovale, several subcortics, globus pallidus, corpus callosum, and internal capsule. No significant difference in ADC was observed between patient groups. Conclusion: In the acute phase of CO poisoning, FA or ADC values sensitively represented damage to white matter in the some subcortex. However it had limited value in predicting the DNS because of no significant reduction of FA value in the centrum semiovale in the acute phase. However low values of FA and ADC in diffuse lesions in deep white matter and subcortex is a powerful predictor of the PNS. Key Words: Carbon monoxide, Magnetic resonance imaging, Prognosis Department of Emergency Medicine, College of Medicine, Dankook University, Chunan, Korea Article Summary What is already known in the previous study Chronic neuropsychiatric symptoms after CO poisoning, such as delayed neuropsychiatric sequelae (DNS) and persistent neurological symptoms (PNS), is a common complication with poor prognosis in acute carbon monoxide (CO) poisoning. Diffusion tensor imaging (DTI) has become available for assessing the degree of demyelination in the CNS in subacute phase of carbon monoxide poisoning. What is new in the current study In the acute phase FA and ADC of the DTI can strongly predict PNS and some DNS.
180 / 대한응급의학회지 : 제 26 권제 2 호 2015 서론급성CO중독환자의 30% 에서후유증으로후기뇌증 (late encephalopathy) 이발생하고, 이중 2/3는지속신경증상 (persistent neurological symptoms, PNS) 을보이며, 1/3은지연신경정신장애 (delayed neuropsychiatric sequelae, DNS) 의형태를보인다 1). 특히, DNS는대부분중독후 3~40일간에걸쳐서발생하며, 고령과장기간의혼수때에위험성이증가한다 2). 이의발생기전은뚜렷하지않으나저산소증에민감한핍지세포의파괴로탈수초화백색질뇌증 (demyelinating leucoencephalopathy) 이발생하고, 그결과피질과피질간의연결이차단되어신경인지네트워크가파괴됨으로써해당하는여러증상들이나타난다 3,4). PNS는 DNS와달리의식의회복이없이처음부터심한신경결손이지속되는상태로서주로심한중독에서나타난다. 자기공명영상 (magnetic resonance imaging, MRI) 은노출된지 1시간이후의뇌변화를정확하게알수있기때문에 CO중독을진단하는데에전산화단층촬영 (computed tomography, CT) 보다훨씬민감하다 5). 과거에는 T1강조영상 (T1 weighted imaging, T1WI) 와 T2강조영상 (T2 weighted imaging, T2WI) 의전통기법을많이이용하였으나최근에는수분확산도를이용한확산강조영상 (diffusion weighted imaging, DWI) 과분획이방향성 (fraction anisotropy, FA) 값및겉보기확산계수 (affarent diffusion coefficient, ADC) 값을알수있는확산텐서영상 (diffusion tensor imaging, DTI) 을많이이용하고있다. CO중독초기에세포독성부종 (cytotoxic edema) 의발생후아급성기에탈수초화가일어나며, 일단탈수초화가발생하면 T2WI 및 diffusion weighted imaging (DWI), fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) 에서고강도신호로나타나고 DTI에서 FA와 ADC값이감소한다 6,7). 감소된 FA와 ADC값은기억력과언어등의인지기능장애와깊은연관이있다 6,8). FA값은수분확산의방향성과백질로의응집성양을나타내는객관적인지표로서탈수초화와축삭밀도, 그리고완전성의정도를나타내며, ADC값은분자의평균확산도를나타낸다 9,10). 따라서 DTI는세포변성, 축삭손상, 탈수초화, 신경세포괴사등과같은백질에서의변화를잘보여준다. 급성기에의식이저하된환자가앞으로 DNS로진행할것인지혹은 PNS로지속될것인지의감별이절대적으로필요하다. 이둘의예후와치료에서차이가있기때문이다. PNS는어떠한치료를시행하더라도예후가불량하나, DNS는환자의 75% 가호전되며고압산소치료를조기에시행함으로써이를예방할수있고치료할수있다 11,12). 또한탈수초화가시작되면 FA와 ADC값이감소하기시작하 는데탈수초화는 DNS의증상이발현하기이전인청명기때부터발생하기시작한다 6,11). 그리고 PNS는중독의초기때부터대뇌피질이나백질에광범위한괴사및축삭손상, 해면성변화가일어나기때문에 DTI로조기에진단할수있다 12). DTI를조기에체크하는이유이다. 그러나이전의연구들은아급성기의영상에분석의중점을두었다 15,16). 뇌는인지기능을담당하는특정부위들이있다. 담창구- 망상체신경로 (pallidoreticular tract) 의손상은파킨슨양증상을, 대상전방회로 (anterior cingulate circuit) 의손상은무감동, 동기결여, 읽기불능증을, 전두엽의손상은인지장애중실행능력장애와정신프로세스지연을, 두정엽의손상은시-공간능력장애를유발한다 16-18). 이는심부백질의손상으로는후기뇌증의모든증상들을설명할수없고, 피질하백질, 뇌량, 내포, 대뇌피질등에도변화가발생할수있다는것을의미한다. 이에본연구는 DTI로급성 CO중독의급성기에후기뇌증을예측할수있는지, 그리고 DNS 환자에서심부백질외의다른뇌부위에서도변화가일어나는지를알아보고자하였다. 대상과방법본연구는 2013년 2월부터 2014년 2월까지본원응급의료센터를경유하여응급의학과에입원한급성CO중독환자를대상으로단국대학교병원 Institutional Review Board (IRB) 의승인을받아진행된전향적연구이다. CO 중독에서급성기의 DTI를이용하여후기뇌증을예측할수있는가 를알아보기위하여급성CO중독으로입원한환자중 18세이상이고 DTI를시행한환자로서과거에뇌질환 ( 수술, 방사선조사, 뇌졸중, 감염, 탈수초병 ) 의병력이없고, 중독후 48시간이내에내원하였으며, 6주이상경과관찰이가능한환자를대상으로하였다. CO중독의정의는밀폐된공간에서숯의연소나가스에의한중독이확인되고, COHb이비흡연자의경우 5% 이상, 흡연자의경우 10% 이상으로하였다 13). 상기기간동안 282명이등록되었으며, 18세미만 1명, 48시간이경과한후처음본원에내원한 3 명, DTI를시행하지않은 136명, 6주이상경과관찰이이루어지지않았던 10명이제외되었고, 132명이최종으로선정되었다 (Fig. 1). 고압산소치료는 100% O 2 로 3기압하에 60분간, 24시간이내에시행하는것을원칙으로하였고, 하루에한번씩적어도 3일이상시행하였으며, DNS증상이나타나는경우증상이호전될때까지시행하였다. 본연구의목적을위하여인구통계학자료 ( 연령, 성별 ), 입원할때의 Glasgow Coma Scale (GCS), CO의노출시간, 무의식기간, 일산화탄소헤모글로빈 (carboxyhemoglobin, COHb), 인지기능검사 (Mini Mental State Examination, MMSE), MRI소견, 예후등을조사하였으며, 최종결과는후
방승재외 : 급성일산화탄소중독의급성기에확산텐서영상으로후기뇌증을예측할수있는가? / 181 기뇌증 (DNS, PNS) 의발생여부로결정하였다. CO중독의시기를급성기, 아급성기, 만성기로나누었으며, 급성기는 CO중독후 48시간이내, 아급성기는 48시간부터 3개월까지, 만성기는 3개월이후로정의하였다. 환자를무증상군, DNS군, PNS군의세그룹으로나누고각그룹에서의 FA값과 ADC값을비교하였다. 무증상군은급성기의회복이후후기뇌증이발생하지않은경우, DNS는 CO노출된후처음에는의식의변화가있다가회복하여의식의청명기를거친다음악화되어신경및정신적인증상이발생하는경우, PNS는신경학적소견이 6주이상호전되지않거나악화되는경우로정의하였으며, DNS 및 PNS 의판정은 DNS 및 PNS로재입원을한경우조사기록을통하여알아보았고, 재입원을하지않은경우응급의학과전문의와전공의가전화인터뷰로조사하였다. 후기뇌증은 CO중독 6주이후의임상상태로판정하였다. Table 1과같이인지장애, 감정장애, 배뇨및배변장애, 운동장애가나타나면 DNS가발생하였다고판단하였다 19). MRI는 3.0-T전신스캐너 (GE Yokogawa Medical Systems, Tokyo, Japan) 를이용하였다. 먼저 CO중독후첫 48시간이내에촬영하고관찰기간중 DNS증상이나타나면추가로촬영하였으며, T1WI 및 T2WI, FLAIR, ADC, DWI, DTI의영상을얻었다. 만약 T2WI 및 DWI에서반난형중심부에고강도신호가나타나면탈수초화가발생했다고판단하였다 20). 급성기와아급성기의 DTI영상에서 Region of Interest (ROI) 를정하고, Functool TM image analysis software (General Electric Medical Systems, Buc, France) 를이용하여양측 ROI에서 FA값과 ADC값은구한다음이를평균하여분석에이용하였다. Fig. 1. Diagram showing the inclusion and exclusion criteria of the patients in this study. CO: carbon monoxide, DTI: diffusion weighted imaging. Table 1. Symptoms and signs of delayed neuropsychiatric sequelae. Mental deterioration (Amnesia, cognitive disorder) Emotional disorders Urinary and fecal incontinence Motor disorders Amnesia Depression Gait disturbance Cognitive dysfunction Anxiety Parkinsonian syndrome Memory loss Mutism, apathy Bradykinesia Concentration deficit Extreme emotional lability Chorea Executive dysfunction Psychosis Rigidity of limb Slow mental processing speed Insomnia Intention tremor (slow motion, slow speech) Personality change Postural instability Epilepsy Suicide Myoclonus Recurrent headache
182 / 대한응급의학회지 : 제 26 권제 2 호 2015 ROI는대뇌피질 ( 안와전두엽, 상부전두엽, 측두엽, 두정엽, 후두엽 ), 심부회색질 ( 뇌량, 내포, 담창구, 시상 ), 피질하백질 ( 안와전두부, 상부전두엽, 두정엽, 후두엽, 측두엽 ), 심부백질 ( 반난형중심부 ) 에정하였다 (Fig 2, 3). MRI는영상의학과전문의와응급의학과전문의가각자환자의임상양상을모르는상태에서판독하였으며, 둘사이의의견이일치할경우일치된소견을, 일치하지않을경우서로의논하여결정하였다. 석을하였으며, 비모수인경우 Kruskall-Wallis test를이용하였다. 두군간FA와ADC값의평균비교는모수인경우독립표본T검정 (independent-samples t-test) 을이용하였고비모수인경우 Mann-Whitney U test를이용하였다. 무증상군과 DNS혹은 PNS와구별할수있는 ROI 의 FA 및 ADC값의결정값 (cut-off value) 은 ROC curve를이용하여구하였다. 그리고범주형변수들은 x 2 - test 및 Fisher s exact test를이용하여검정하였으며, p-값이 0.05 미만이면통계적으로유의하다고하였다. 통계통계분석은 SPSS (version 11.5, Chicago, USA) 시스템을이용하였다. CO중독환자에서급성기에 DTI로후기뇌증을예측할수있는지를알아보기위하여무증상군, DNS군, PNS군의각 ROI에서 FA와 ADC값을비교하였다. 세군간의평균비교는모수인경우일원배치분산분석 (one-way ANOVA) 을이용하고 TUKEY법으로사후분 결과 1. 임상적특성포함 / 제외기준에합당한환자는 132명이었다. 이중무증상군이 107명 (81.1%), DNS군이 16명 (12.1%), PNS 군이 9명 (6.8%) 이었다. 무증상군의평균연령은 42.4세, A B C D Fig. 2. MR images obtained in 27-year-old man with delayed neuropsychiatric sequelae. A and B, diffusion weighted image show bilateral, symmetrical high signal intensity in both globus pallidus on 1 st day after CO poisoning (A) and periventricular white matter on day 45 after CO poisoning (B). ROIs were placed on the central semiovale and the subcortics of frontal, temporal, and occipital lobes in FA map (C) and on the central semiovale, high frontal, and parietal lobes in ADC map (D). C reveal clearly reduced FA values of frontal subcortex. The color bar represents the FA and ADC values. A B C D Fig. 3. MR images obtained in a 45-year-old woman with persistent neurological symptoms after CO exposure. A and B, DWI shows bilateral, symmetrical high intensity lesions in the frontal and posterior parietal subcortics, and splenium of corpus callosum on day 20 after CO exposure (A) and central semiovale (B). ROIs were placed on the subcortics of frontal, temporal, parietal, and occipital lobes in FA map (C) and on central semiovale, high frontal, and parietal lobes in ADC map (D). C and D reveal clearly reduced FA and ADC values of the corresponding WM. The color bar represents the FA and ADC values.
방승재외 : 급성일산화탄소중독의급성기에확산텐서영상으로후기뇌증을예측할수있는가? / 183 DNS군은 50.6세, PNS군은 53.3세로군간유의한차이가없었다 (p>0.05). 급성기에 DTI를시행한환자중 30 명은전원을보낸병원에서 COHb을검사하지않고중독후수시간이지나본원에서검사하였으며모두 10.0% 미만의수치를보였다. 이들 30명을제외한나머지환자에서의 COHb 평균값은무증상군이 28.6%, DNS군이 28.4%, PNS군이 33.2% 로세군간유의한차이가없었다 (p>0.05). 무의식기간을 13명에서알수없었으며 (DNS 군 : 4명, PNS군 : 9명 ), 이들을제외한무의식기간의평균은무증상군이 7.26시간, DNS군이 22.7시간으로 DNS군에서유의하게길었다 (p=0.024). CO노출시간은무증상군이 4.7시간, DNS군이 9.6시간, PNS군이 10.3시간으로 DNS/PNS군에서유의하게길었다 (p<0.05). 입원당시의 GCS평균은무증상군이 12.9 DNS군이 11.0점, PNS군이 6.1점으로 PNS군에서무증상군이나 DNS군보다많이낮았다 (p<0.05). MMSE를 54명에서시행하였는데무증상군의평균이 25.7점, DNS군의평균이 19.3점으로 DNS군에서뚜렷하게낮았다 (p=0.016). 10명이사망하였고, 무증상군이 1명 (0.9%), DNS군이 4명 (25.0%), PNS군이 5 명 (55.6%) 으로무증상군에비해 DNS/PNS군에서유의하게많았다 (p=0.000) (Table 2). 2. 급성 CO 중독에서 MRI (T2WI, DWI) 소견과후기뇌증과의상관관계 급성기 MRI상 31명 (23.5%) 에서이상이있었는데담창구에 26명 (83.9%), 반난형중심부에 14명 (45.2%), 피질하조직에 12명 (38.7%), 뇌량에 7명 (22.6%), 대뇌피질에 5명 (16.1%), 소뇌에 3명 (9.7%), 뇌교에 1명 (3.2%) 의순으로이상이나타났다. 전반적으로 MRI에이상이있으면이상이없는경우보다 DNS가더많이발생하였다 (4.0% vs 54.4%, p=0.000). 그러나급성기의영상소견으로는 DNS를예측할수가없었다. 급성기의 MRI에서신호의강 도에관계없이반난형중심부에광범위고강도신호가나타난 4명모두 DNS가발생하였다. 그러나정상소견을보인환자 4명과피질하조직에국소병변이있는 1명, 소뇌에국소병변이있는 1명도 DNS가발생하였다. 아급성기에는급성기와달리영상소견으로 DNS의예측이가능하였다. 급성기의영상소견에관계없이아급성기에서반난형중심부에광범위병변이나타나거나담창구병변이담창구-망상체병변으로확장된경우에는모두 DNS로발전하였다. 급성기의영상에서정상소견을보이다가아급성기에반난형중심부에광범위병변이발생한 7명과담창구병변에서담창구-망상체병변으로진행된 4명모두 DNS증상을보였다. PNS는 DNS와달리급성기영상소견으로예측이가능하였다. PNS환자 9명모두급성기의 T2WI와 DWI영상에서담창구, 뇌량, 대뇌피질, 피질하백질, 반난형중심부등에광범위병변이나타났으며, 이들병변은아급성기의영상과비교해볼때거의차이가없었다 (Table 3). 3. 급성 CO 중독에서후기뇌증의진단을위한 DTI 의유용성 급성기에 DTI를시행한 132명과급성기 / 아급성기에 DTI를시행한 11명에서각 ROI의 FA 및 ADC값을구하였다. DNS군의경우급성기에는대뇌피질이나, 담창구, 시상, 뇌량, 내포, 반난형중심부의 FA값이무증상군에비해감소하지않았으나 (p>0.05) 상부전두엽피질하백질 (0.450±0.054 vs 0.398±0.060, p<0.05) 에서유의하게감소하였고, 무증상군과판별할수있는결정값은 0.427이었다. 그리고 ADC값은다른 ROI에서는차이가없었으나담창구에서만유의하게감소하였고 (7.94±.97 vs 6.78±2.53, p<0.05), 무증상군과판별할수있는결정값은 6.935이었다 (Table 4). PNS군의경우급성기에대뇌피질과시상, 뇌량을제외한담창구, 내포, 피질하백질 ( 안와전두엽, 상부전두엽, 측 Table 2. Characteristics of patients with acute carbon monoxide poisoning. Asymptomatic DNS PNS (n=107) (n=16) (n=9) Age (yrs) 42.4±16.6 50.6±15.9 53.3±19.6 Sex (male/female) 71/36 11/5 5/4 COHb (%) (mean±sd) 28.6±13.1 28.4±12.9 33.2±4.80 C/S disturbance period (hr) 7.26±11.8 022.7±24.3* - Exposure time 4.7±4.2 09.6±4.0* 10.3±2.9* GCS 12.9±3.0 11.0±3.20 06.1±1.5* MMSE 25.7±3.2 19.3±6.8* - Prognosis (dead, %) 1 (0.9) 4 (25.0)* 5 (50.0)* * p<0.05 among the asymptomatic group vs DNS and/or PNS group. DNS: delayed neuropsychiatric sequelae, PNS: persistent neurological sequelae, COHb: carboxyhemoglobin, C/S: consciousness, GCS: Glasgow coma scale, MMSE: mini-mental state examination.
184 / 대한응급의학회지 : 제 26 권제 2 호 2015 두엽, 두정엽, 후두엽 ), 심부백질 ( 반난형중심부 ) 에서 FA 값이유의하게감소하였으며 (p<0.05), 무증상군과판별할수있는반난형중심부의 FA값의결정값은 0.375이었다. 그리고 ADC값은대뇌피질과시상을제외한담창구, 내포, 뇌량, 피질하백질 ( 안와전두엽, 상부전두엽, 측두엽, 두정엽, 후두엽 ), 심부백질 ( 반난형중심부 ) 에서유의하게감소하였으며 (p<0.05), PNS를예측할수있는반난형중심부의결정값은 7.345이었다 (Table 4). 급성기 / 아급성기에 DTI를시행한 11명에서무증상군과 DNS군의 FA값을비교한결과 DNS의경우모든대뇌피질과담창구, 시상, 뇌량및내포에서두그룹간유의한차이가없었고, 후두엽을제외한모든피질하백질및반난형중심부에서 FA값이많이감소하였다. 무증상군과 DNS군을구별하는반난형중심부 FA값의결정값운 0.350이었다. 그러나 ADC값은모든 ROI에서 DNS군과무증상군간의유의한차이가없었다 (p>0.05) (Table 4, 5). 고찰본연구의결과 PNS를호소하는환자들은초기부터손상이심하게일어나기때문에급성기의영상으로도예측이가능하였다. 반면 DNS환자는급성기에심부백질의변화가심하지않아 DNS로의발전에대한예측이제한적이었으며, 이에대한정확한예측은심부백질의변화가본격적으로일어나는아급성기에비로소가능하였다. 그러나일부피질하백질에서는급성기에도 FA값이뚜렷하게감소하여 DNS로의발전가능성을예측할수있었다. 이러한본연구의결과는 CO중독에서시간이지나면서뇌의변화가뚜렷해짐을암시하고있으며, 환자에따라, 뇌의구조에따라, 그리고시간경과에따라신경손상의변화의폭이심하다고한이전연구와비슷하다고하겠다 21). CO가급성기에는 COHb에의한저산소증, 직접적인세포독성작용, 저산소증의합병에의한저산소-허혈손상, 아 Table 3. Summary of characteristics of patients with late encephalopathy in acute CO poisoning. No Group Age MRI time (d) DNS (6 wks)* location of injury on DWI FA in CS ADC in CS & evolution of lesion 1st 2nd 1st 2nd 01 DNS 27 0.45 1, 4 GP CS (D) 0.407 0.294 8.76 8.20 02 DNS 40 0 1 NL 0.359 8.82 03 DNS 28 0 1, 2, 4 GP, CC, SC (F), CS (D) 0.503 8.59 04 DNS 48 0.31 1, 2, 3, 4 SC (F) CS (D) 0.441 0.364 7.55 8.49 05 DNS 68 0 1 SC (D), CS (D) 0.326 9.22 06 DNS 49 0.40 1 NL CS (D) 0.395 0.315 8.66 7.60 07 DNS 49 0.40 1, 3, 4 GP CS (D) 0.393 0.288 8.41 7.70 08 DNS 64 0.30 1, 2, 3, 4 NL CS (D), SC (D) 0.293 0.278 5.43 5.51 09 DNS 62 0 1 GP 0.420 8.33 10 DNS 53 0 1, 2, 3, 4 SC (D), CS (D) 0.290 6.85 11 DNS 31 0 1 NL 0.380 7.78 12 DNS 61 0 1 GP 0.445 7.85 13 DNS 77 0 1, 2, 3, 4 H, GP, CS (D) 0.380 8.99 14 DNS 63 0.13 1, 4 Cbll CS (D) 0.466 0.327 8.62 9.58 15 DNS 62 0.21 1, 2, 3, 4 GP CS (D) 0.383 0.401 8.48 7.56 16 DNS 28 0 1 GP 0.426 8.32 17 PNS 37 0 C (D), GP, CC, SC (D), CS (D) 0.327 3.32 18 PNS 74 0 GP, CS (D) 0.365 8.30 19 PNS 45 0.20 GP, SC (F), CS (D) NC 0.321 0.292 7.98 8.92 20 PNS 39 0.16 C (D), SC (D), CS (D), cbll NC 0.374 0.359 7.25 6.25 21 PNS 71 0 C (D), GP, CC, SC (D), CS (D), Cbll 0.366 2.92 22 PNS 71 0 GP, CS (F), CS (D) 0.305 6.93 23 PNS 33 0.12 C (D), GP, CC, SC (D), CS (D) NC 0.344 0.271 4.28 7.19 24 PNS 32 0.20 CC, SC (D), CS (D) NC 0.341 0.051 4.11 1.90 25 PNS 78 0 GP, P, CC, SC (D), CS (D) 0.316 7.02 * Symptoms and signs of delayed neuropsychiatric sequelae: 1=mental deterioration, 2=Emotional disorders, 3=Urinary and fecal incontinence, 4=Motor disorders. DNS: delayed neuropsychiatric sequelae, PNS: persistent neurological sequelae, MRI: magnetic resonance imaging, NL: normal, C: cortex, GP: globus pallidus, CC: corpus callosum, H: hippocampus, Cbll: cerebellum, SC: subcortex, CS: central semiovalis, F: focal lesion, D: diffuse lesion, NC: no change
방승재외 : 급성일산화탄소중독의급성기에확산텐서영상으로후기뇌증을예측할수있는가? / 185 Table 4. FA and ADC in acute stage. FA (mean±sd) ADC (mean±sd, mm 2 S -1 10-10 ) A. Sxs (n=107) DNS (n=16) PNS (n=9) A. Sxs (n=107) DNS (n=17) PNS (n=8) Cortex OF.248±.048.247±.027*.233±.045** 8.85±.48 9.08±.41** 9.02±.37*** High F.232±.037.242±.036*.241±.023** 9.11±.43 9.12±.45** 8.98±.45*** T.221±.041.216±.029*.219±.033** 8.32±.48 8.45±.44** 8.28±.53*** P.226±.044.226±.050*.205±.037** 8.33±.41 8.44±.31** 8.43±.35*** O.223±.045.228±.062*.199±.028** 7.89±.45 7.73±.57** 7.62±.79*** Deep GM GP.301±.077.265±.077*.201±.043** 7.94±.97 6.78±2.53* 6.71±1.15** Thalamu.304±.042.302±.042*.313±.034** 08.03±1.04 8.26±.34** 8.27±.53*** CC_genu.742±.115.710±.102*.684±.100** 08.63±1.40 8.68±2.02* 6.92±2.27** CC_sple.775±.086.763±.059*.709±.065** 08.05±1.18 7.66±1.88* 6.36±2.53** IC, AL.543±.064.520±.058*.455±.124** 8.06±.83 8.17±.52** 7.34±2.34** IC, PL.641±.038.635±.038*.605±.049** 7.92±.43 8.15±.53** 7.55±.56*** SC WM OF.497±.078.470±.068*.417±.087** 8.60±.87 8.93±.54** 7.42±2.39** High F.450±.054.398±.060*.355±.093** 8.24±.82 8.24±1.01* 6.08±2.18** T.504±.057.471±.068*.453±.072** 8.50±.55 8.55±.56** 7.29±2.43** P.478±.062.496±.037*.397±.049** 8.11±.54 8.26±.51** 6.83±1.89** O.495±.079.500±.076*.402±.046** 08.07±0.50 8.16±.60** 6.84±2.09** Deep WM CS.402±.043.394±.058*.340±.025** 08.12±1.29 8.17±.94** 5.79±2.11** * p<0.05 between the asymtpmatic groups vs the DNS group (by one-way ANOVA). ** p<0.05 between the asymtpmatic groups vs the PNS group (by one-way ANOVA). FA: fraction anisotrophy, ADC: affarent diffusion coefficient, A-Sxs: asymptomatic, DNS: delayed neuropsychiatric sequelae, PNS: persistent neurological sequelae, GM: gray matter, WM: white matter, SC: subcortex, OF: orbitofrontal, F: frontal. T: temporal, P: parietal, O: occipital, GP: globus pallidus, CC: corpus callosum, AL: anterior limb, PL: posterior limb. Table 5. FA and ADC in subacute stage. FA (mean±sd) ADC (mean±sd, mm 2 S -1 10-10 ) (median, 25%~75%) (median, 25%~75%) Asymtomatics (n=4) DNS (n=7) Asymtomatics (n=4) DNS (n=7) Cortex OF.222 (.209-.319).280 (.248-.317)* 8.26 (8.16-8.96) 9.15 (8.96-9.46) High F.284 (.222-.302).257 (.232-.281)* 8.74 (8.45-9.46) 9.02 (8.42-9.22) T.191 (.182-.220).212 (.186-.222)* 8.21 (8.16-8.62) 8.49 (8.18-8.74) P.202 (.200-.229).227 (.183-.234)* 8.09 (7.91-8.53) 8.62 (8.02-8.99) O.270 (.191-.301).222 (.177-.269)* 7.35 (7.05-8.07) 7.70 (7.34-8.48) Deep GM GP.314 (.213-.400).254 (.189-.348)* 7.54 (7.30-8.33) 6.83 (3.40-8.65) Thalamus.294 (.290-.350).294 (.287-.328)* 8.00 (7.94-8.24) 8.28 (7.89-9.20) CC_genu.783 (.643-.838).609 (.516-.690)* 9.53 (8.29-9.67) 9.51 (8.10-9.72) CC_sple.779 (.699-.807).746 (.672-.780)* 7.73 (7.50-8.89) 7.91 (7.24-9.37) IC, AL.540 (.503-.565).518 (.479-.540)* 8.09 (7.74-8.28) 8.19 (7.64-8.48) IC, PL.630 (.615-.660).625 (.598-.657)* 7.81 (7.58-8.00) 8.15 (7.50-8.35) SC WM OF.474 (.437-.521).347 (.276-.382)* 8.50 (7.71-8.63) 8.58 (8.25-9.26) High F.468 (.453-.498).314 (.222-.402)* 7.76 (7.21-8.02) 8.69 (8.11-9.02) T.506 (.471-.556).444 (.332-.479)* 7.83 (7.03-8.31) 8.78 (8.34-9.20) P.493 (.473-.541).412 (.314-.440)* 7.78 (7.19-8.22) 8.22 (7.83-8.61) O.512 (.445-.540).383 (.317-.468)* 7.91 (7.35-8.16) 8.27 (7.40-8.99) Deep WM CS.380 (.362-.404).315 (.290-.353)* 8.19 (7.06-8.50) 8.20 (7.58-8.60) * p<0.05 between the asymtpmatic groups vs the DNS group (by Mann-Whitney U test). FA: fraction anisotrophy, ADC: affarent diffusion coefficient, DNS: delayed neuropsychiatric sequelae, PNS: persistent neurological sequelae, GM: gray matter, WM: white matter, SC: subcortex, OF: orbitofrontal, F: frontal. T: temporal, P=parietal, O: occipital, GP: globus pallidus, CC: corpus callosum, AL: anterior limb, PL: posterior limb.
186 / 대한응급의학회지 : 제 26 권제 2 호 2015 급성기에는지질과산화, 산화손상, 흥분독성의기전으로뇌에손상을준다 15). 그결과급성기에는담창구의괴사, 뇌기저핵, 시상, 해마, 대뇌피질의해면변화가일어나고, 아급성기에는백질의괴사및탈수초화가일어난다 14,22). 그러나시상이나, 해마, 뇌기저핵, 대뇌피질에서의손상은비교적드물고, 대뇌피질, 뇌간및소뇌의괴사는심한중독에서나볼수있다 19,23). 따라서 CO중독의가장특징적인신경병리소견은양측담창구의대칭괴사및백질 ( 뇌실주위및반난형중심부 ) 의점진적인탈수초화이다 14,24). 이러한백질의탈수초화는 DNS를유발한다 22). CO중독에의한후기뇌증환자에서급성기의영상을분석한논문을거의찾아볼수가없었다. 아마도 DNS가아급성기에백질의탈수초화로발생한다고널리인식되었기때문일것이다 22). 실제로전통적인 MRI나 DWI로는급성기에 DNS의병리소견을거의발견할수가없다. 본연구에서도 DNS군 16명중 3명 (18.8%) 에서만급성기의 T2WI 및 DWI상백질에 DNS의특징인고강도신호가나타났다. 그러나 DTI를이용하면 DNS의초기변화의감지가가능하다. Kuroda 등 25) 은 CO중독으로 DNS가발생한한명을 370일동안주기적으로증상과 GCS, MMSE, FA 및 ADC값을추적하였는데 DNS의증상이발생하거나 MMSE의점수가떨어지기훨씬이전부터 FA 및 ADC값이감소하기시작하는것을관찰하였다. Bepu 등 6) 도 DNS 환자에서증상이나타나기전인청명기부터 FA값이감소하기때문에급성기에초기치료를한다음 DNS의발생을예측하는것이중요하다고하였다. 본연구의결과 DNS환자에서 DTI상반난형중심부의 FA 및 ADC값이유의하게감소하지않았다. 그러나상부전두엽피질하백질의 FA값과담창구의 ADC값이유의하게감소하였으며, 이들부위의 FA 및 ADC값이각각 0.427, 6.935 이하로감소하면 DNS로발전할가능성이많았다. 이는 CO중독후급성기에대부분의심부백질에서는본격적으로탈수초화가일어나고있지않지만일부피질하백질에서는탈수초화가시작되고있음을의미하며, 피질하백질의 FA값이감소하거나담창구의 ADC값이감소하면 DNS로발전할가능성이많다는것을암시한다고하겠다. Lin 등 13) 도피질하백질의 FA값이균일하게감소하지않고뇌량, 전두엽, 두정엽, 측두엽의피질하백질에만선별적으로감소하는데이는백질의미세구조가손상되고지연인지뇌증과연관이있다고하였다. 또한일부에서는심부백질의변화가주로아급성기에발생하지만급성기에서도발생하여 MRI상뇌실변연부에고강도신호로나타날수있으며이경우 DNS로진행할가능성이매우높다고하였다 26). 급성기의 T2WI나 DWI로도 PNS를예측할수있었으며, 이들영상에서대뇌피질, 해마, 담창구및뇌기저핵, 뇌간, 백질등에광범위한뇌손상이나타나면이는심한 CO 중독으로써 PNS로진행할가능성이높았다. 급성기의 T2WI 및 DWI에서대뇌피질에고신호강도의광범위병변이있었던 4명모두 PNS로진행하였다. 그리고급성기 DTI에서담창구, 내포, 뇌량, 심부백질에서 FA값과 ADC 값이감소하면 PNS로진행할가능성이높았으며, 특히반난형중심부의 FA값이 0.375 이하로감소한환자모두와 ADC값이 7.345 이하로감소한 9명중 7명 (77.8%) 은 PNS로지속되었다. 일반적으로 PNS는대뇌피질에광범위한손상이있거나뇌간및소뇌에심한괴사가있을경우, 또는심부백질의병변이피질하백질, 뇌량, 외피및내피까지확산된경우에잘발생하는것으로알려져있다 19,24). 따라서 PNS는전통 MRI의급성기소견으로예측이충분히가능하다고하겠다. 아급성기의영상소견으로는 DNS의예측이비교적정확하였다. 아급성기의 T2WI 및 DWI상반난형중심부에광범위병변이나타나거나전두엽, 측두엽, 두정엽, 후두엽등의피질하백질에 FA값이광범위하게감소할때, 반난형중심부의 FA값이 0.350 이하로감소할때 DNS가발생할가능성이유의하게높았다. Beppu 등 6) 은 CO중독 2주에반난형중심부의 FA값은백질의탈수초화의민감한표지자이고, 0.37 이하로감소하면 DNS/PNS군로진행할가능성이높다고하였다. CO중독의아급성기에가장중요한변화는백질의탈수초화로서 DNS의가장중요한신경병리소견이다 14,23). 백질의탈수초화는 CO중독의초기소견이아니며, CO중독후 3~40일사이의아급성기에주로발생하고, 뇌실주위백질에도침범하나주로반난형중심부에침범한다 21,27). 반난형중심부에병변이있으면 DNS가발생하는이유는실행기능을수행하기위해서는피질-피질간신경섬유의연결이필요한데반난형중심부는이러한신경섬유네트워크의복합체를이루고있기때문이다 28). 심부백질의손상은대뇌피질간의연결을단절시키고, 그결과신경- 인지네트워크가파괴되어인지와성격의변화, 파킨슨병, 실뇨및실변, 치매, 함묵증, 정신병과같은신경정신이상이나타난다 14,16). CO중독에서아급성기에대뇌피질에비해백질의손상이더잘온다. 조기에수초화가일어나는일차피질영역보다늦게수초화가일어나는피질연합영역에서는핍지세포 (oligodendrocyte) 를거의갖고있지않은데, CO중독후산화스트레스가일어나는허혈기와재순환기에핍지세포가없어피질연합영역에서의높은대사를충족시키지못하기때문이다 29). DNS환자에서피질연합영역에서 FA값의감소가이를뒷받침한다고하겠다 13). 환자마다탈수초화의속도가다르기때문에 T2WI나 DWI를언제촬영했느냐에따라전혀다른결과가나타날수있다 21,27). 실제로 Beppu 등 6) 은중독후 2주에시행하는 T2WI의소견으로는 DNS를예측할수없다고하였다. 이에반하여 DTI에서는 FA와 ADC값을계산하여백질의탈수초화를평가한다. FA와 ADC값은탈수초화가일어나면감소하기시작한다 13). 따라서 Beppu 등 6) 과 Hou 등 8) 도CO
방승재외 : 급성일산화탄소중독의급성기에확산텐서영상으로후기뇌증을예측할수있는가? / 187 중독후아급성기에뇌손상과손상의정도를평가하는데에 DTI를이용한 FA값의측정이가장적합한방법이라고하였다. ADC값도 FA값처럼백질의탈수초화의지표로이용되고있으며, 청명기에떨어지기시작하여후기뇌증발생 2 주후에최저로떨어졌다가의식이회복하면서상승하는데 FA값보다먼저상승하기시작하고처음보다더많이올라간다 25,30). ADC값감소는세포독성부종에의한뇌손상을반영한다 31). 그러나 FA값과달리 ADC값은 DNS의예측에도움이되지않는것같다. 본연구에서 ADC값은시기에관계없이 DNS군에서감소하지않았으며, Beppu 등 6) 도 ADC는그룹간에유의한차이가없었다고보고하면서 CO 중독후백질손상을평가하는데 FA값이 ADC값보다더좋은방법이라고하였다. 본연구의제한점으로첫째, 정기적으로 DTI의추적검사를시행하지않고이미 DNS의증상이나타난환자들을대상으로시행하였기때문에증상발현직전의 DTI를촬영하지못하였고, 그결과증상발현직전의 FA값을얻을수없었다. 둘째, 표본수가적다. 특히아급성기의표본수가적다. 따라서본연구의결과들을확정짓기위해서는더많은대상군이필요하다. 셋째, 척수액내 MBP농도는백질의탈수초화지표인데, 본연구에서는 MBP를측정하지않아 FA값과 MBP와의상관관계를입증하지못하였다. 넷째, 그룹간의 FA값의차이를보여주었으나손상된부위에따른증상들의상관관계를조사하지못하였다. 결 급성기에전통 MRI나확산강조영상 (DWI) 과달리확산텐서영상 (DTI) 을이용하면제한적이지만지연신경정신장애 (DNS) 의예측이가능하며, 상부전두엽피질하의 FA값이 0.427 이하이거나담창구의 ADC값이 6.935 이하로감소하면지연신경정신장애로발전할가능성이높다. 그리고급성기의전통 MRI나확산강조영상에서대뇌피질, 담창구를비롯한뇌기저핵, 뇌량, 피질하, 반난형중심부에미만성병변이나타나거나 DTI상반난형중심부의 FA값이 0.375 이하, 또는 ADC값이 7.345 이하로감소하면지속신경증상 (PNS) 으로진행할가능성이높다. 향후표본수를늘려통계적편견을줄이고, 정기적인영상검사를시행하여탈수초화가언제부터시작되는지를규명해야할것이다. 론 참고문헌 01. Weaver LK, Hopkins RO, Elliott G. Carbon monoxide poisoning. N Engl J Med. 1999;340:1290-2. 02. Choi IS. Delayed neurological sequelae in carbon monoxide intoxication. Arch Neurol. 1983;40:433-5. 03. Kindwall EP. Delayed sequelae in carbon monoxide poising and the possible mechanisms. In: Penney DG, ed. Carbon Monoxide. Boca Raton, FL: CRC Press; 1996. P. 239-52. 04. Myers RAM, Snyder SK, Emhoff TA. Subacute sequelae of carbon monoxide poisoning. Ann Emerg Med. 1985;14:1163-7. 05. Tuchmann R, Moser F, Moshe S. Carbon monoxide poisoning: bilateral lesions in the thalamus on MR imaging of the brain. Pediatr Radiol. 1990;20:478-9. 06. Beppu T, Nishimoto H, Ishigaki D, Fujiwara S, Yoshida T, Oikawa H, et al. Assessment of damage to cerebral white matter fiber in the subacute phase after carbon monoxide poisoning using fractional anisotropy in diffusion tensor imaging. Neuroradiology. 2010;52:735-43. 07. Chang CC, Chang WN, Lui CC, Wang JJ, Chen CF, Lee YC, et al. Longitudinal study of carbon monoxide intoxication by diffusion tensor imaging with neuropsychiatric correlation. J Psychiatry Neurosci. 2010;35:115-25. 08. Hou X, Ma L, Wu L, Zhang Y, Ge H, Li Z, et al. Diffusion tensor imaging for predicting the clinical outcome of delayed encephalopathy of acute carbon monoxide poisoning. Eur Neurol. 2013;69:275-80. 09. Sykova E. Diffusion properties of the brain in health and disease. Neurochem Int. 2004;45:453-66. 10. Assaf Y, Beit-Yannai E, Shohami E, Berman E, Cohen Y. Diffusion- and T2-weighted MRI of closed-head injury in rats: a time course study and correlation with histology. Magn Reson Imaging. 1997;15:77-85. 11. Weaver LK, Valentine KJ, Hopkins RO. Carbon monoxide poisoning: risk factors for cognitive sequelae and the role of hyperbaric oxygen. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:491-7. 12. Silver S, Smith C, Worster A. Should hyperbaric oxygen be used for carbon monoxide poisoning? CJEM. 2006; 8:43-6. 13. Lin WC, Lu CH, Lee YC, Wang HC, Lui CC, Cheng YF, et al. White Matter Damage in Carbon Monoxide Intoxication Assessed in Vivo Using Diffusion Tensor MR Imaging. AJNR. 2009;30:1248-55. 14. Kim JH, Chang KH, Song IC, Kim KH, Kwon BJ, Kim HC, et al. Delayed encephalopathy of acute carbon monoxide intoxication: diffusivity of cerebral white matter lesions. AJNR Am J Neuroradiol. 2003;24:1592-7. 15. Prockop LD. Carbon monoxide brain toxicity: clinical, magnetic resonance imaging, magnetic resonance spectroscopy, and neuropsychological effects in 9 people. J Neuroimaging. 2005;15:144-9. 16. Parkinson RB, Hopkins RO, Cleavinger HB, Weaver LK,
188 / 대한응급의학회지 : 제 26 권제 2 호 2015 Victoroff J, Foley JF, et al. White matter hyperintensities and neuropsychological outcome following carbon monoxide poisoning. Neurology. 2002;58:1525-32. 17. Chang CC, Chang WN, Lui CC, Huang SH, Lee CC, Chen C, et al. Clinical significance of the pallidoreticular pathway in patients with carbon monoxide intoxication. Brain. 2011;134:3632-46. 18. Hariri AR, Bookheimer SY, Mazziotta JC. Modulating emotional responses: effects of a neocortical network on the limbic system. Neuroreport. 2000;11:43-8. 19. Lo CP, Chen SY, Chou MC. Wang CY, Lee KW, Hsueh CJ, et al. Diffusion-tensor MR imaging for evaluation of the efficacy of hyperbaric oxygen therapy in patients with delayed neuropsychiatric syndrome caused by carbon monoxide inhalation. Eur J Neurol. 2007;14:777-82. 20. Lo CP, Chen SY, Lee KW, Chen WL, Chen CY, Hsueh CJ, et al. Brain Injury After Acute Carbon Monoxide Poisoning: Early and Late Complications. AJR Am J Roentgenol. 2007;189:205-11. 21. Chambers CA, Hopkins RO, Weaver LK, Key C. Cognitive and affective outcomes of more severe compared to less severe carbon monoxide poisoning. Brain Inj. 2008;22:387-95. 22. Otubo S, Shirakawa Y, Aibiki M, Nishiyama T, Maekawa S, Kikuchi K, et al. Magnetic resonance imaging could predict delayed encephalopathy after acute carbon monoxide intoxication. Chudoku Kenkyu. 2007;20:253-61. 23. Durak AC, Coskun A, Yikilmaz A, Erdogan F, Mavili E, Guven M. Magnetic resonance imaging findings in chronic carbon monoxide intoxication. Acta Radiol. 2005; 46:322-7. 24. Chang KH, Han MH, Kim HS, Wie BA, Han MC. Delayed encephalopathy after acute carbon monoxide intoxication: MR imaging features and distribution of cerebral white matter lesions. Radiology. 1992;184:117-22. 25. Kuroda H, Fujihara K, Takahashi S, Shinozawa Y, Itoyama Y. A case of delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning longitudinally monitored by diffusion tensor imaging. AJNR Am J Neuroradiol. 2012;33:E52-4. 26. Murata T, Itoh S, Koshino Y, Sakamoto K, Nishio M, Maeda M. et al. Serial cerebral MRI with FLAIR sequences in avute CO poisoning. J Comput Assist Tomogr. 1995;19:631-4. 27. O Donnel P, Buxton PJ, Pitkin A, Jarvis LJ. The magnetic resonance imaging appearances of the brain in acute carbon monoxide poisoning. Clin Radiol. 2000;55:273-80. 28. Andres P. Frontal cortex as the central executive of working memory: time to revise our view. Cortex. 2003;39: 871-95. 29. Bartzokis G. Age-related myelin breakdown: a developmental model of cognitive decline and Alzheimer s disease. Neurobiol Aging. 2004;25:5-18. 30. Terajima K, Igarashi H, Hirose M, Matsuzawa H, Nishizawa M, Nakada T. Serial assessments of delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning using magnetic resonance spectroscopy and diffusion tensor imaging on 3.0 T system. Eur Neurol. 2008;59:55-61. 31. Chu Z, Wilde EA, Hunter JV, McCauley SR, Bigler ED, Troyanskaya M, et al. Voxel-based analysis of diffusion tensor imaging in mild traumatic brain injury in adolescents. AJNR Am J Neuroradiol. 2010;31:340-6.