의학석사학위청구논문 광범위한탈모범위를지닌원형탈모증환자의 Diphenylcyclopropenone(DPCP) 면역치료효과 Therapeutic Effect of Topical Diphenylcyclopropenone(DPCP) for the Treatment of Extensive Alopecia areata 2003 년 11 월 인하대학교대학원 의학과 ( 피부과학전공 ) 인승균
의학석사학위청구논문 광범위한탈모범위를지닌원형탈모증환자의 Diphenylcyclopropenone(DPCP) 면역치료효과 Therapeutic Effect of Topical Diphenylcyclopropenone(DPCP) for the Treatment of Extensive Alopecia areata 2003 년 11 월 지도교수최광성 이논문을석사학위논문으로제출함 인하대학교대학원 의학과 ( 피부과학전공 ) 인승균
이논문을인승균의석사학위논문으로인정함 2003 년 11 월 주심 부심 위원
국문초록 광범위한탈모범위를지닌원형탈모증환자의 Diphenylcyclopropenone(DPCP) 면역치료효과 ( 지도교수 : 최광성 ) 인하대학교대학원의학과피부과학전공인승균 원형탈모증은비교적흔한질환으로자연적으로호전되기도하나재발이흔하고병변이다수로발생하거나전신적탈모등으로진행되는등다양한임상경과를취한다. 원형탈모증의치료는탈모의범위, 환자의나이등에따라다르며광범위한원형탈모에는 DPCP를사용한접촉면역치료가효과적인치료로받아들여지고있으나효과는문헌에따라다르다. 본연구에서는광범위한부위의원형탈모증의치료로 DPCP의효과와예후, 부작용등을알아보고자하였다. 2000년 3월부터 2003년 4월까지두피의 50% 이상의원형탈모로본원피부과외래를방문한 39명의환자를대상으로하였다. 1% DPCP를감작시킨후 0.001% 부터시작하여점차높은농도로 1주에한번씩탈모부위에도포하였다. 치료종결시점은 DPCP 치료로임상적으로유의하게발모가되어환자에의해미용적으로받아들여질수있는상태가되거나성모로전두피의 90% 이상이재성장된경우로정의하였다. 치료결과 50% 이상의원형탈모증환자의 91.3% 와전두탈모증과범발성탈모증환자의 50% 에서임상적으로유의하게발모가되었으며, 이는전체환자의 74% (39명중 29명 ) 에해당하였다. 치료효과는환자의나이와원형탈모증의유형에따라통계적으로유의한차이를보였다. 임상적으로유의하게발모가된환자중 6개월이상추적관찰된환자를대상으로재발을조사한결과 56.3% 의재발률을보였다. 부작용으로는수포를동반한습진양반응과경부임파절종대, 두드러기, 다형홍반등이있었다. i
본연구결과 DPCP 면역치료는넓은부위의원형탈모증환자에있어서매우효과적인방법으로생각되며, DPCP 치료에대한반응은치료시환자의나이와원형탈모증의유형에의해영향을받는것을알수있다. ----------------------------------------------------------------------- 주요어 : 원형탈모증, DPCP ii
=Abstract= Therapeutic Effect of Topical Diphenylcyclopropenone(DPCP) for the Treatment of Extensive Alopecia areata Seung-Gyun In, M.D. (Director: Professor, Gwang-Seong Choi, M.D.) Department of Dermatology, College of Medicine, Inha University, Inchon, Korea Alopecia areata (AA) is a common dermatologic disorder and the course is so variable that some patients undergo spontaneous remission and others undergo total hair loss. There is no clearly superior therapy for the treatment of alopecia areata. Currently, topical immunotherapy with DPCP represents the most accepted therapeutic modality for the treatment of extensive alopecia areata, but their response rates have varied in the literature. The purpose of this study was to evaluate the efficacy, prognostic factors and side effects of DPCP in the treatment of extensive AA. Thirty nine patients with extensive AA (>50 % scalp hair loss), treated for at least 6 months at the Department of Dermatology of Inha University Hospital between March 2000 and April 2003 were participated in the study. After sensitization with 1% DPCP, progressively higher concentration beginning from 0.001% were applied weekly onto the entire iii
scalp. The primary study end point, i.e. clinically significant regrowth with DPCP therapy, was defined as a cosmetically acceptable response (as judged by the patient) or significant regrowth resulting in greater than 90% of the scalp being covered with terminal hair (as determined by the investigators) A clinically significant regrowth was obtained in 91.3% of the patients with 50% to 99% AA and 50.0% with alopecia totalis/universalis. The overall clinically significant regrowth rate was 74% (29 of 39 patients). Variables associated with clinically significant regrowth were the beginning age of DPCP therapy and the extent of AA. Relapse was observed in 56.3% of the patients achieved significant hair regrowth after 6 months of follow-up. Clinically significant adverse effects observed were eczematous reaction with blistering, swelling of cervical lymph nodes, urticaria, and erythema multiforme. These results suggest that treatment with DPCP for extensive AA is very effective. Response of AA patients to DPCP treatment is affected by the beginning age of DPDP therapy and extent of AA. ------------------------------------------------------------------------ Keywords : Alopecia areata, DPCP iv
List of Tables Table 1. Evaluated factors of possible prognostic significance in DPCP treatment of extensive alopecia areata Table 2. Potential factors involved in relapse of alopecia areata after clinically significant hair regrowth v
List of Figures Figure 1. Treatment of alopecia areata with DPCP (Case 1) A : Before treatment B : After 11 months of treatment Figure 2. Treatment of alopecia areata with DPCP (Case 2) A : Before treatment B : After 10 months of treatment Figure 3. Age at beginning of DPCP treatment of alopecia areata Figure 4. Number of treatments until initial hair regrowth Figure 5. Duration of treatments until primary study end point vi
목차 I. 서론 1 II. 연구대상및방법 2 III. 연구결과 4 IV. 고찰 13 V. 결론 16 VI. 참고문헌 17 vii
I. 서론 원형탈모증은경계가명확한단발혹은다발의탈모반을특징으로하는비교적흔한만성질환이다. 원인으로는자가면역기전, 유전적인원인, 신경정신적요인등이거론되고있으며그중자가면역기전에의한면역질환이라는이론이가장널리인정받고있다 (Mandani et al, 2000). 원형탈모증의치료에는스테로이드의경구투여및병변내주사, 국소자극제, 접촉면역치료, 광화학요법, minoxidil 국소도포등다양한치료법이있으며, 치료에대한반응도다양하다. 특히탈모범위가넓은환자의치료에는접촉면역치료가효과적이며가장널리사용되는치료법이다 (Porter et al, 1971; Unger et al, 1978; Verginia et al, 1987; Andrew et al, 1985). 탈모증에대한접촉면역요법으로는본논문에서사용한 diphenylcyclopropenone(dpcp) 를비롯하여, dinitrochlorobenzene(dncb), squaric acid dibutyl ester(sadbe) 등이있으나, DNCB는 Black 등이변이유발성 (mutagenecity) 이있다고보고한바있어사용이제한되고있으며, SADBE는효과가좋으며변이유발성이없으나화학적으로불안정한단점이있다 (Black et al, 1983; Dunagin et al, 1986; Wilkerson et al, 1985). 이에반해 DPCP는효과적으로우수하며변이유발성이없으며 acetone에용해하여차광을할경우약 4주간보관이가능하다는점을감안할때면역치료제에서가장적합한약물로생각된다 ( 전등, 1991; Shabnam et al, 2000). 저자들은 50% 이상의탈모를지닌원형탈모증환자를대상으로 DPCP 면역치료를시행하여, 치료효과, 예후인자, 치료방법, 부작용, 재발등을관찰하여타저자들의성적과비교하고자하였다. - 1 -
II. 연구대상및방법 1. 연구대상 2000년 3월부터 2003년 4월까지인하대병원피부과에방문한원형탈모증환자중 50% 이상의탈모를지닌 ( 전두탈모증과전신탈모증포함 ) 환자 48명중 6개월이상치료를지속한 39명의환자를대상으로하였다. 환자의성별분포는남자 22명, 여자 17명이었고, 연령분포는 5세에서 50 세로평균연령은 25세였다. 원형탈모증의아형별로는 50% 이상의탈모를지닌환자가 23명이었고, 전두탈모증 (alopecia totalis) 과전신탈모증 (alopecia universalis) 이각각 8명이었다. 현재발생한탈모의유병기간은 1개월부터 12년사이로매우다양하였다. 2. 재료및방법연구에사용된 DPCP는 0.001%-1% 의농도로만들었으며, 갈색병에넣어냉장보관하였다. 처음감작시직경 2 cm의플라스틱환을환자의탈모반에대고 1% DPCP의농도로 2-3회도포한후건조시켜감작시켰으며, 1 주후내원하여감작반응이나타나지않을경우동일한방법으로반복하였다. 감작된환자는탈모부위전체에 DPCP 용액을 1주에한번씩도포하였는데, 치료에사용된농도는 0.001% 부터 1% DPCP 용액이었다. 방법은감작후 0.01% DPCP 용액으로치료를시작하여홍반과소양증이 2-3일정도유지될수있도록 DPCP 농도를높였으며, 치료중염증반응등의부작용이심하게나타날경우농도를낮추었다. DPCP를도포한후 24시간동안두피를일광에노출되지않도록하였고도포후하루뒤에세척하도록하였다. 3. 효과판정 DPCP 면역치료는 6-12개월간시행하였고임상적으로만족스런반응을보이지못했지만일부발모가관찰되는경우추가로 6개월간치료를연장하였다. 첫발모반응은치료한탈모반에명백한성모가발모된경우로정의하였 - 2 -
으며, 임상적으로유의하게발모가된것의판정기준은환자에의해미용적으로받아들여질수있는상태또는성모로전두피의 90% 이상이재성장된경우로정의하였고이때면역치료를종결하였다. 치료후 6개월이상추적관찰이가능한환자를대상으로재발률을조사하였다. 4. 통계처리자료는 SPSS 통계프로그램을이용하여 p<0.05 이하인경우유의하다고판정하였다. - 3 -
III. 연구결과 전환자에서 1% DPCP에감작에성공하였고, 치료농도는 0.001% 에서 1% 의농도가사용되었으며 1% 이상의농도는필요치않았다 1. DPCP 면역치료에영향을미치는인자 6개월이상 DPCP 면역치료를시행한전체 39명의환자중 29명 (74%) 의환자에서임상적으로유의하게발모를보였으며 (Fig. 1,2), 10명 (26%) 의환자에서 DPCP 면역치료에반응하지않았다. 성별로는남자환자 22명중 18명 (82%) 이, 여자환자 17명중 11명 (65%) 이임상적으로유의하게발모를보였으며통계적으로유의한차이는없었다. 탈모범위에따른치료율을살펴본결과원형탈모증의아형별로는 50-99% 의탈모를지닌원형탈모증환자의경우 91.3% 의치료반응을보였고, 전두탈모증과전신탈모증의경우 50.0% 의치료반응을보여통계적으로유의한차이를보였다 (Pearson χ 2 ; p=0.04). DPCP 면역치료시작시환자의나이를소아와성인을구분하는 18세기준으로나누어보았을때 19세이상환자중 91.3% 의환자에서치료에반응을보였으나, 18세이하환자에서는 50% 의치료반응을보였으며통계적으로유의한차이를보였다 (Pearson χ 2 ; p=0.04)(fig. 3). 현재원형탈모증의유병기간을 1년을기준으로구분하여치료반응을비교해보았을경우 1년미만인환자에서 84.2% 의치료반응을보였으며, 1년이상인환자에서 65% 의치료반응을보였고통계적으로유의한차이를보이지는않았다. (Table 1). 그외아토피동반여부, 조갑변화의유무등은치료반응과유의한관계를보이지않았다. 2. DPCP 면역치료횟수와기간임상적으로유의하게발모를보인환자에서첫발모까지의감작후치료횟수는평균 6회 (1회-14회) 였으며, 임상적종결시점 (Clinical end point) 까지의치료기간은평균 5.8개월 (1개월-11개월) 이었다. 치료반응을보이지않은환자들의경우감작후 3개월까지치료하였을때 1명만이일부발모를보였으며, 이후 6개월까지치료를지속하였으나발모를보이는환자는더이상없었다 - 4 -
(Fig. 4,5). 3. DPCP 면역치료의부작용모든치료환자는 DPCP 도포부위에경한홍반과인설, 소양증을경험하였으나이러한경우에는특별한치료가필요하지는않았다. 부작용으로는 DPCP를두피에처음으로감작시키는치료중에감작부위에심한수포형성및치료를필요로하는접촉성피부염이 9예 (23%) 있었으며, 1예의두드러기와 1예의경부임파절종대가있었다. 감작이된후탈모부위에 DPCP 도포치료를시행중치료를필요로하는심한접촉성피부염은 8예 (21%) 가있었으며, 이외에두드러기, 경부임파절종대, 다형홍반이각각 1예씩있었다. 대부분의부작용들은항히스타민제와국소및전신적스테로이드치료로 1-2주내에호전되었으며, 1예에서는 1회치료후심한접촉성피부염과함께전신에다형홍반이발생하였으며그후추가치료없이임상적으로유의한발모를보였다. 부작용이심하게나타날경우호전될때까지단기간치료를중단하기도했으나치료를포기한경우는없었다. 4. DPCP 면역치료후원형탈모증의재발임상적으로유의하게발모를보인후치료를중단한환자중 6개월이상추적관찰된환자 16명을대상으로재발을조사한결과평균 4.1개월 (1개월-7개월 ) 후에재발하였고, 56.3% 의재발율을보였다. 재발율은환자의연령, 병변의범위와는통계적으로유의한연관성을보이지않았으나, 현재원형탈모증의유병기간을 1년을기준으로나눴을때 1년미만의환자에서통계적으로유의하게재발율이낮았다 (Pearson χ 2 ; p=0.034)(table 2). 재발한경우 DPCP 면역치료를반복하거나탈모반에국소스테로이드주사치료를시행하였고재발환자모두에게서다시임상적으로유의한발모를보였다. - 5 -
Table 1. Evaluated factors of possible prognostic significance in DPCP treatment of extensive alopecia areata Sex Variable Response group Non-response group Male 81.1%(18/22) 18.2%(4/22) Female 64.7%(11/17) 35.3%(6/17) Alopecia 50-99% AA 91.3%(21/23) 8.7%(2/23) subtype AT/AU 50.0%(8/16) 50.0%(8/16) Pt. age 18 year-old 50.0%(8/16) 50.0%(8/16) >18 year-old 91.3%(21/23) 8.7%(2/23) Current < 1 yr 84.2%(16/19) 15.8%(3/19) disease duration 1 yr 65.0%(13/20) 35.0%(7/20) AA,alopecia areata; AT/AU,alopecia totalis,alopecia universalis Pearson χ 2 P = 0.225 P = 0.004 P = 0.004 P = 0.170-6 -
Table 2. Potential factors involved in relapse of alopecia areata after clinically significant hair regrowth Variable Recurrence No-recurrence Pearson χ 2 Sex Pt. age Male 60.0%(6/10) 40.0%(4/10) Female 50.0%(3/6) 50.0%(3/6) 18 year-old 66.7%(4/6) 33.3%(2/6) >18 year-old 50.0%(5/10) 50.0%(5/10) Current < 1 yr 36.4%(4/11) 64.6%(7/11) disease duration 1 yr 100.0%(5/5) 0.0%(0/5) Alopecia 50-99% AA 46.2%(6/13) 53.8%(7/13) subtype AT/AU 100.0%(3/3) 0.0%(0/3) P = 1.000 P = 0.633 P = 0.034 P = 0.213 AA,alopecia areata; AT/AU,alopecia totalis,alopecia universalis - 7 -
Figure 1. Treatment of alopecia areata with DPCP (Case 1) A : Before treatment B : After 11 months of treatment - 8 -
Figure 2. Treatment of alopecia areata with DPCP (Case 2) A : Before treatment B : After 10 months of treatment - 9 -
Figure 3. Age at beginning of DPCP treatment of alopecia areata Black part of each bar indicates number of patients with clinically significant regrowth. 18 16 14 No. of patient 12 10 8 6 No-response Response 4 2 0 8세-18세 19세-36세 37세-52세 Pt.age - 10 -
Figure 4. Number of treatments until initial hair regrowth 6 5 4 No. of Patients 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 No.of Th e ra py - 11 -
Figure 5. Duration of treatments until primary study end point 6 5 4 No.of 3 patients 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Duration of Therapy,months - 12 -
IV. 고찰 원형탈모증은경계가명확한원형또는타원형의탈모반을특징으로하는만성염증성질환으로발병기전은정확히밝혀지지않았으나다운증후군, 쌍둥이에서이환율이높고가족력이높게나타나는점을볼때유전적인소인이관여된다고생각되며그외에정신적스트레스, 감염도원인이될수있다고보고되고있다 ( 박등, 2002). 또한다른자가면역질환이동반되는경우가많고, 비정상적인 T 세포의모낭주위의침윤과혈중농도변화에의한세포매개성면역이관여되며, 자가항체가발현되는점은원형탈모증이자가면역질환이라는설을뒷받침한다 (Mandani et al, 2000). DPCP 면역치료의작용기전은아직명확하지않으나, 면역조절기능에의한것으로생각이되며, Happel은지연성과민반응을유발하여비특이적억제 T 세포가모낭주위로침윤되어, 모낭을파괴하는림프구를억제한다는 항원경쟁 (antigenic competition) 가설을제시하였고, 또한모낭주위의림프구조성이변화한다고보고한바있다 (Happell, 1980). MacDonald 등은 DPCP 도포후소양감, 발적등의알레르기반응이없을정도로낮은농도로치료한결과효과가없었다고보고함으로써, 접촉알레르기반응이매우중요한작용기전으로생각되고있으며, DPCP를도포한부위에국한된모발성장을보이는점으로보아 DPCP가주로국소적기전에의해서작용하리라주장하였다 (MacDonald et al, 1989). Cotellessa 등은 56명의광범위원형탈모증환자를대상으로 DPCP 치료를시행하여 6개월후 48% 에서전두피의성장모발모를보고하였으며, 일부반응을보인환자에서 6개월추가치료하여 6% 의추가적인전두피의성장모발모를보고하였다 (Cotellessa et al, 2001). Wiseman 등은 DPCP치료를받은 148명의원형탈모증환자를분석하여 77.9% 의환자에서미용적으로받아들일수있는상태 (cosmetically acceptable response) 혹은전두피의 75% 이상의발모를보였다 (Wiseman et al, 2001). 또한다른저자들의보고에따르면 5-85% 의다양한반응률을나타냈다. 이러한치료반응률의차이는대상환자선별기준, 환자수, 탈모의정도, 질환이환기간, 치료기간, 치료효과의판정기준등의차이때문이라생각된다. 여러문헌의보고에 - 13 -
따르면탈모의정도혹은원형탈모증의아형, 질병의이환기간, 조갑변화의유무, 질병의발생나이, 아토피동반여부등이원형탈모증의예후인자라하였으나, Wiseman 등은치료시작시의탈모정도와원형탈모증의발생연령만이치료의반응률을예측할수있는환자특성이라고하였다 (Van der Steen et al, 1991; Wiseman et al, 2001). 본연구에서는 74% 의환자에서임상적으로유의한발모혹은전두피의 95% 이상에서발모를보여 Wiseman 등의보고와유사한결과를보였다. 이는다른광범위탈모에대한 DPCP 치료보고보다비교적높은치료율이며, 이는본연구와 Wiseman 등의보고의경우전두탈모증과전신탈모증환자의비율이적어서일것으로추정된다. 본연구결과치료반응은탈모범위가적은원형탈모증환자가전두탈모증과전신탈모증환자에비해통계적으로유의하게높은치료율을보였으며, 치료시작시환자의나이가 18세이하로어릴때낮은치료율을보여 Wiseman의연구결과와유사하였다. 반면다른연구자들이중요한인자라고보고한유병기간과성별과는유의한연관성을찾을수없었다. DPCP 면역치료시처음에감작이필요한데여러외국보고에서는 2% DPCP로감작을시킨반면, 본연구에서는 1% 의 DPCP를사용하였으며비교적적은농도로 100% 의감작을보여, 우리나라환자에서는 1% DPCP로감작을시작하여반응이없을경우 2% DPCP로감작하는것이좋을것으로생각된다. DPCP 치료에반응을보인 29명의환자중 28명의환자가감작후 12회치료 (3개월) 이내에첫성모의발모를보였고, 1예만이 14회치료에성모의발모를보였으며, 치료에반응을보이지않은환자중 1예가 3개월이내에성모의발모를보였고, 이후 6개월까지치료를지속하였으나더이상의호전을보이지않았다. 이로부터, 원형탈모증환자의 DPCP 치료에있어서최소한 3개월이상의치료가필요할것으로생각되며, 성장모의발모를보인환자에있어서는지속적인치료가필요할것으로생각된다. DPCP 치료의부작용은치료부위의수포형성을동반하기도하는심한접촉피부염과소양증, 두피와안면의부종, 임파절종대등이있으며때로는염증후과색소침착증이나저색소침착증, 백반증, 두드러기, 다형홍반등도나타날수있다 (Mandani et al, 2000). 따라서 DPCP 면역치료전에 - 14 -
다양한부작용의가능성을충분히설명하여야한다. 치료후경과에대한 Van der Steen 등과 Happle 등의보고에따르면각각 15개월과 19개월의추적관찰결과 28% 와 47% 의환자에서미용적으로받아들여질수있는상태를유지하였다 (Van der Steen et al, 1992; Happle et al, 1995). 또한, Cotellessa 등은 12개월추적관찰결과 60% 의환자에서미용적으로받아들여질수있는상태를유지하였다 (Cotellessa et al, 2001). 본연구에서는미용적으로받아들여질수있는상태를보인후치료를중단한환자중 6개월이상추적관찰가능했던환자에서 56%(9명 /17명) 의재발률을보여비슷한결과를나타냈다. 또한, 대부분의환자에서 DPCP 치료재개시다시치료반응을보여임상적으로유의한발모를보인환자에서치료의갑작스러운중단보다는단계적인치료의중단을통한유지치료가필요할것으로생각된다. - 15 -
V. 결론 저자들은 2000년 3월부터 2003년 4월까지인하대병원피부과에방문한원형탈모증환자중 50% 이상의탈모를지닌 39명의환자를대상으로다음과같은결론을얻었다. 1. 6개월이상 DPCP 치료를시행한전체 39명의환자중 29명 (74%) 의환자에서임상적으로유의하게발모를보였으며 19세이상환자중 91.3% 의환자에서치료에반응을보였으나, 18세이하환자에서는 50% 의치료반응을보였으며통계적으로유의한차이를보였다. 또한원형탈모증의아형별로는 50-99% 의탈모를지닌원형탈모증환자의경우 91.3% 의치료반응을보였고, AT/AU의경우 50.0% 의치료반응을보여통계적으로유의한차이를보였다. 2. 부작용으로는감작부위에심한수포형성및치료를필요로하는접촉성피부염, 두드러기, 경부임파절종대와다형홍반이있었다. 3. 호전후치료를중단한환자중 17명을대상으로재발을조사한결과평균 4.1개월후에재발하였고, 56.3% 의재발율을보여호전후치료의갑작스러운중단보다는단계적인치료의중단을통한유지치료가필요할것으로생각된다. - 16 -
VI. 참고문헌 Mandani S, Shapiro J. Alopecia areata update. J Am Acad Dermatol 42:549-66, 2000 Porter D, Burton HL. A comparison of intralesional triamcinolone haxacetonide and triamcinolone acetonide in alopecia areata. Br J Dermatol 85:272-273,1971 Unger WP, Schemmer RJ. Corticosteroids in the treatment of alopecia totalis. Arch Dermatol 114:1486-1490,1978 Verginia CFW, Buys CM. Evaluation of anthralin in the treatment of alopecia areata. Arch Dermatol 123:1491-1493,1987 Andrew HM, Margaret CD. Topical photochemotherapy for alopecia areata. J Am Acad Dermatol 12:644-649,1985 Dunagin WG. Potential hazards of Dinitrochlorobenzene(DNCB) disputed. Arch Dermatol 122:11-13,1986 Black HS, Castrow FF, Gerguis J. The mutagenicity of Dinitrochlorobenzene. Arch Dermatol 121:348-349,1983 Wilkerson MG, Henkin J, Wilkin JK, et al. Squaric acid and esters:analysis for contaminants and stability in solvensts. J Am Acad Dermatol 13:229-234,1985 전덕규, 은희철, 이유신.DPCP(Diphencyprone) 의원형탈모증에서의치료. 대피지 29:407-413,1991-17 -
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