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Korean Chem. Eng. Res., 55(6), 807-815 (2017) https://doi.org/10.9713/kcer.2017.55.6.807 PISSN 0304-128X, EISSN 2233-9558 파클리탁셀의잔류펜탄제거를위한회전증발의동역학및열역학에관한연구 한장훈 지성빈 김예솔 이승현 박서희 김진현 공주대학교화학공학부 31080 충청남도천안시서북구천안대로 1223-24 (2017 년 6 월 1 일접수, 2017 년 8 월 3 일수정본접수, 2017 년 8 월 4 일채택 ) Study on Kinetics and Thermodynamics of Rotary Evaporation of Paclitaxel for Removal of Residual Pentane Jang Hoon Han, Seong-Bin Ji, Ye-Sol Kim, Seung-Hyun Lee, Seo-Hui Park and Jin-Hyun Kim Department of Chemical Engineering, Kongju National University, 1223-24, Cheonan-daero, Seobuk-gu, Cheonan, Chungnam, 31080, Korea (Received 1 June 2017; Received in revised form 3 August 2017; accepted 4 August 2017) 요 약 본연구에서는회전증발에서건조온도에따른파클리탁셀의잔류펜탄제거효율에대해조사하였으며건조공정에대한동역학및열역학적해석을수행하였다. 모든온도 (25, 30, 35, 40, 45 C) 에서건조초기에많은양의잔류용매가제거되었으며건조온도가증가할수록건조효율은증가하였다. 동역학적해석을위해실험데이터값을다섯종류의건조모델식 (Newton, Page, Modified Page, Henderson and Pabis, Geometric) 에적용하였으며, 이중 Henderson and Pabis 모델이큰결정계수값과작은평균평방근편차 RMSD 값을가져가장적합함을확인하였다. 또한열역학적해석을수행한결과, 회전증발에서의활성화에너지 E a 는 4.9815 kj/mol 이었으며, 표준 Gibbs 자유에너지변화 (ΔG 0 ) 는음수값인반면표준엔탈피변화 (ΔH 0 ) 와표준엔트로피변화 (ΔS 0 ) 는양수값을나타내어건조공정이자발적흡열반응이며비가역적으로수행됨을알수있었다. Abstract This study investigated the removal efficiency of residual pentane from paclitaxel according to the drying temperature in the case of rotary evaporation, and performed a kinetic and thermodynamic analysis of the drying process. At all the temperatures (25, 30, 35, 40, and 45 o C), a large amount of the residual solvent was initially removed during the drying, and the drying efficiency increased when increasing the drying temperature. Five drying models (Newton, Page, modified Page, Henderson and Pabis, Geometric) were then used for the kinetic analysis, where the Henderson and Pabis model showed the highest coefficient of determination (r 2 ) and lowest root mean square deviation (RMSD), indicating that these models were the most suitable. Furthermore, in the thermodynamic analysis of the rotary evaporation, the activation energy (E a ) was 4.9815 kj/mol and the standard Gibbs free energy change (ΔG 0 ) was negative, whereas the standard enthalpy change (ΔH 0 ) and standard entropy change (ΔS 0 ) were both positive, indicating that the drying process was spontaneous, endothermic, and irreversible. Key words: Paclitaxel, Rotary evaporation, Residual pentane, Kinetics, Thermodynamics 1. 서론 파클리탁셀 (paclitaxel) 은디테르페노이드 (diterpenoid) 계항암물질로주목나무 (yew tree) 의표피에서발견되어 1971년 Wani 등 [1] 에의하여화학적구조 (Fig. 1) 가규명되었다. 파클리탁셀은미국식품의약국 (food and drug administration, FDA) 허가를취득하여 To whom correspondence should be addressed. E-mail: jinhyun@kongju.ac.kr This is an Open-Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/bync/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 유사분열기암세포의분열을억제하는독특한항암기작을가지며, 난소암, 유방암, 카포시육종 (kaposi s sarcoma) 및비소세포성폐암 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 치료에사용되고있는항암제이다 [2]. 또한류마티스성관절염, 알츠하이머치료등의적응증이계속확대되고있으며, 다른치료방법들과의복합처방에관한임상시험이진행중에있어파클리탁셀의수요는계속늘어날전망이다 [3,4]. 파클리탁셀의주요생산방법은주목나무로부터직접추출하는방법 [5], 주목나무의잎에서전구체 (precursor) 를얻어곁사슬 (side chain) 을화학적으로결합하는반합성 (semi-synthesis) 방법 [6], 주목나무에서캘러스 (callus) 를유도하고종균배양 (seed culture) 을거쳐주배양기 (main bioreactor) 에서식물세포배양을하 807

808 한장훈 지성빈 김예솔 이승현 박서희 김진현 Fig. 1. The chemical structure of paclitaxel [1]. 여얻는방법이있다 [7]. 이들중식물세포배양법은기후, 환경, 원료공급, 수확시기등외부인자의영향을받지않고생물반응기내에서안정적인생산이가능하기때문에일정한품질의파클리탁셀을대량생산할수있어수요증가에충분히대처할수있는장점이있다 [8]. 원료의약품 (active pharmaceutical ingredient, API) 의형태 (morphology) 는완제의약품의제형과정뿐만아니라제품안정성에도많은영향을미친다. 원료의약품의형태는제품의용해도, 용해속도, 그리고생체이용률제어에매우중요한변수이다 [9,10]. 결정형 (crystalline form) 에비해무정형 (amorphous form) 원료의약품은용해도 (solubility), 용해속도 (dissolution rate), 약물분산의균일성 (uniformity of drug dispersion), 생체내이용효율 (bioavailability) 측면에서많은이점을제공하기때문에상당히주목받고있다 [11]. 특히안정한결정형과비교해무정형형태의용해도는 1.1~24배정도우수한것으로보고되고있다 [9]. 따라서정제된원료의약품의형태를효율적으로제어방법의개발은최종의약품의제조, 특히제형공정에매우유용하게활용될수있다 [12,13]. 1997년 Liggins 등 [14] 에의하여 solidstate paclitaxel의형태를조절할수있는방법이개발되기는하였으나제조조건이매우고온에서이루어지므로실용적이지못한단점이있다. 이를대체하기위해 2011년최종정제된파클리탁셀의형태를용매처리 (solvent treatment) 에의하여간단하게조절할수있는용매유도방법 (solvent-induced method) 이개발되었다 [15]. 미국약전 (USP 27-NF22) 에제시되어있는파클리탁셀의품질요구조건에의하면정제된파클리탁셀의순도, 불순물및내독소 (endotoxin) 함량, 잔류용매및잔류수분함량등이충족되어야한다. 특히잔류용매의경우국제적으로통용되고있는 International Conference on Harmonisation (ICH) Q3C guidance에의해엄격하게규제되고있다 [16]. 예를들면, 펜탄 (pentane), 메탄올 (methanol), 메틸렌클로라이드 (methylene chloride), 헥산 (hexane), 클로로폼 (chloroform) 의경우각각 ICH 규정치 5,000, 3,000, 600, 290, 60 ppm을충족해야한다. 펜탄의경우 ICH Q3C guidance에의하면 Class 3에해당되는용매로독성이비교적적으며인체유해성도상대적으로낮기는하지만의약품제조과정에서반드시 ICH 규정치이하로제거되어야한다 [16,17]. 원료의약품의잔류용매에대한규정을충족시키기위해서는건조방법이중요하다. 일반적으로회전증발, 초임계이산화탄소를이용한건조방법, 분무건조 (spray drying), 마이크로웨이브를이용한건조 (microwave-assisted drying) 방법등이있다 [18-22]. 초임계이산화탄소를이용한건조방법은고압장치가요구되며, 고압조건에서의조업에따른파클리탁셀의분해 (decomposition) 가야기될수있다 [22]. 분무건조방법은잔류용매농도를규정치로맞추기위하여긴조업시간이요구되며장비설치를위한많은공간이필요하다 [20]. 마이크로웨이브를이용한건조방법은고가의장치비용이발 생하며, 공정이복잡하고많은에너지가소모되어산업적대량생산공정에적용하기에한계가있다 [20]. 반면회전증발건조는다른건조방법에비해용기내부의압력을낮게유지하여용매의끓는점을낮추기때문에용매를제거하는과정에서시료를지나친열에노출하는것을피할수있으며시료의농축및건조가용이하고조업이간단한장점이있다. 따라서본연구에서는간단하고효율적인회전증발건조방법을통하여파클리탁셀의잔류용매인 n-펜탄 (n-pentane) 를효과적으로제거하고자하였으며, 회전증발에대한동역학및열역학적해석을수행하여건조공정에대한유용한정보를제공하고자하였다. 또한 Newton, Page, Modified Page, Henderson and Pabis, Geometric 건조모델식을적용하여실험데이터를잘표현할수있는모델식을선정하였다. 아울러열역학적파라미터인 Gibbs 자유에너지변화, 엔탈피및엔트로피변화및활성화에너지 (activation energy) 를조사하여회전증발건조방법을통한건조과정에서의반응진행양상을정량적으로해석하고자하였다. 2. 재료및방법 2-1. 식물재료본실험에사용된파클리탁셀은식물세포 Taxus chinensis의잎으로부터유도된세포주 (cell line) 를현탁배양 (24 o C, 150 rpm, 암조건 ) 하여얻었다 [23]. 식물세포배양후배양액으로부터 decanter (Westfalia, CA150 Claritying Decanter) 와고속원심분리기 (α-laval, BTPX205GD-35CDEEP) 를이용하여식물세포 ( 바이오매스 ) 를회수하였으며 삼양바이오팜으로부터제공받았다. 2-2. 파클리탁셀분석파클리탁셀함량분석을위해 HPLC 시스템 (SCL-10AVP, Shimadzu, Japan) 과 Capcell Pak (C 18 ) 컬럼 (250 mm 4.6 mm; Shiseido, Japan) 을사용하였다. 이동상은아세토니트릴 / 증류수 (65/35~35/65, v/v, gradient mode) 용액을유속 1.0 ml/min으로흘려주었다. 시료주입양은 20 μl이며 227 nm에서 UV detector에의해검출하였다 [18,24]. HPLC 분석은표준정량곡선을이용하였으며표준시료는 Sigma-Aldrich 제품 ( 순도 : 98.7%) 을사용하였다. 2-3. 회전증발을위한시료준비식물세포배양액으로부터회수한바이오매스 ( 수분함량 : 75~80%, w/w) 와메탄올의비율을 1/1 (w/v) 로하여상온에서 4회반복추출하였으며추출액을농축 ( 원액의 30%) 한후액-액추출을수행하였다. 농축된메탄올용액에메틸렌클로라이드를첨가 ( 메탄올농축액의 25%) 하고, 30 분동안교반후정체시켜상분리를유도하였다. 액-액추출을 3회반복수행하여파클리탁셀이포함된하층인메틸렌클로라이드층으로파클리탁셀을회수하여농축하고진공건조하였다. 식물세포유래타르및왁스성분을제거하기위하여건조된추출물 (crude extract) 을메틸렌클로라이드에 20% (v/w) 비율로녹이고흡착제인실로퓨트 (Fuji Silysia Chemical Ltd., Japan) 를건조된추출물대비 50% (w/w) 비율로첨가하여 40 o C 항온조 (PS-1000, EYELA, Japan) 에서 30 분동안교반하고반응시킨후여과하였다. 여과액은 30 o C, 감압상태에서건조하여헥산침전공정에이용하였다. 건조된시료를메틸렌클로라이드에녹여헥산

파클리탁셀의잔류펜탄제거를위한회전증발의동역학및열역학에관한연구 809 에떨어뜨려침전을유도하여비극성불순물 (non-polar impurity) 을제거하였다 ( 메틸렌클로라이드 / 헥산 =1/10, v/v). 헥산침전후여과를통하여파클리탁셀침전물을얻고 35 o C에서 24 시간동안진공오븐 (UP-2000, EYELA, Japan) 으로건조하였다. 헥산침전을통하여얻은추출물을메탄올에용해하고 ( 순수파클리탁셀기준 : 0.5%, w/v) 메탄올이 61.5% 가될때까지증류수를한방울씩천천히떨어뜨린후 4 o C에서냉장보관하여파클리탁셀침전물을얻었다. 침전후침전물을여과하고 35 o C에서 24 시간동안진공건조하였다. 그리고최종정제공정은 ODS (C 18 ) 컬럼 (50 mm 500 mm, Shiseido, Japan) 과 Silica 컬럼 (50 mm 500 mm, Shiseido, Japan) 으로구성된 HPLC 로수행하였다. ODS 컬럼 HPLC의경우시료주입량은 50~150 mg/ml ( 메탄올 ), 유속은 3~5 cm/min, UV detector의파장은 227 nm, 용리조건은메탄올 / 증류수 (65/35, v/v) 로하였다. Silica 컬럼 HPLC의경우시료주입량은 50~150 mg/ml( 메틸렌클로라이드 ), 용리조건은메틸렌클로라이드 / 메탄올 (98/2, v/v) 로하였으며 UV detector의파장은 227 nm에서측정하였다 [25]. 최종정제된파클리탁셀순도는 98.7% 이었다. 본연구의회전증발을위한시료준비과정은기존문헌 [18] 에자세히기술되어있다. 2-4. 무정형파클리탁셀의회전증발방법무정형파클리탁셀을유도하고잔류용매를제거하기위해서시료 ( 순도 : 98.7%) 를비극성용매인펜탄에녹인다음회전증발기 (CCA-1100, EYELA, Japan) 를이용하였다. 건조과정에서의파클리탁셀분해를고려하여건조온도는 50 o C 이하인 25, 30, 35, 40, 45 o C에서감압농축하여건조하였다 [2]. 건조시간에따른건조된시료는디메틸아세트아미드 (dimethylacetamide) 에용해시킨후기체크로마토그래피 (gas chromatography) 로분석하여잔류펜탄의농도를확인하였다. 2-5. 잔류용매분석파클리탁셀내잔류용매인펜탄은기체크로마토그래피 (YL6500GC, Yong-rin, Korea) 를이용하여분석하였다. 분석조건은 HP-5 컬럼 (25 m, 0.33 mm film, 0.20 mm ID) 및 FID (flame ionization detector) 를통해분석하였으며, 컬럼내에서의분리온도는 40~250 o C까지 18 o C/ min의속도로프로그래밍하여사용하였다. 사용가스는헬륨이며 0.7 ml/min 유속으로분석하였다. 2-6. 펜탄함량비펜탄함량비는제품건조를위한시스템설계및운영에기초가되는매우중요한인자중의하나이며식 (1) 과같이나타낼수있다 [26]. PR P t P = ------------- e P i P e 여기서 PR은펜탄함량비이며, P t 는건조시간에따른펜탄함량, P e 는평형펜탄함량, P i 는초기펜탄함량이다. 2-7. 동역학모델 Newton 건조모델식은 Newton의냉각법칙에기초하여다공성흡습성 (porous hygroscopic) 물질들을건조하는동안수분증발속도는현재의함수율과예측되는함수율의차이에비례한다고가정 (1) 하여만들어졌으며식 (2) 와같은직선식으로나타낼수있다 [27]. ln(pr) = kt (2) 여기서 k는건조속도상수 (h -1 ), t는건조시간 (h) 을나타낸다. Page 건조모델식은 Newton 건조모델식의건조시간 (t) 에무차원상수 (n) 을도입하여시간효과를완화시킴으로써수분손실의예측에보다효과적이다 [28]. 추가적으로옥수수건조에대한연구를위해 1978년 White 등에의해 Page 모델식이 Modified Page 건조모델식으로수정되었다 [29]. Page 모델식과 Modified Page 모델식은식 (3), (4) 와같이직선식으로나타낼수있다. ln( ln(pr)) = n ln t + ln k (3) ln( ln(pr)) = n ln t + n ln k (4) 여기서 k는건조속도상수 (h -1 ), t는건조시간 (h), n은무차원상수를나타낸다. Henderson and Pabis 건조모델식은 Fick s second law에기초하여만들어졌으며다양한근사치와변화들에대한음식물의건조양상을시뮬레이션하기위해사용되었다 [30]. Henderson and Pabis 건조모델식은식 (5) 와같이직선식으로나타낼수있다. ln(pr) = ln a kt (5) 여기서 k는건조속도상수 (h -1 ), a는무차원상수를나타낸다. Geometric 건조모델식은경험식으로다양한음식물들의건조양상을시뮬레이션하기위해만들어졌으며반이론적모델 (semitheoretical model) 의특성과비슷한경향을가지고있다 [31]. Geometric 건조모델식은식 (6) 와같이직선식으로나타낼수있다. ln(pr) = ln a nlnt (6) 여기서 a 와 n 는무차원상수를나타낸다. 2-8. 열역학적해석건조공정의자발성, 반응열, 가역성등을조사하기위해열역학적해석을수행하는것은매우중요하다. 활성화에너지 (E a, kj/mol) 는 Arrhenius 식에따라건조속도상수는식 (7) 의관계를가지고있으며이를직선형태인식 (8) 으로나타낼수있다. k 2 = k 0 e E a/rt kn k 2 =lnk 0 + E -------- a 1 -- (8) R T Gibbs 자유에너지변화 (ΔG, kj/mol) 는반응의자발성을나타내는지표로써음의값을가지면자발성, 양의값을가지면비자발성을나타낸다. 엔탈피변화 (ΔΗ, kj/mol) 는반응열을나타내는지표서음의값을가지면발열반응으로반응시주변에열을방출하고, 양의값을가지면흡열반응으로반응시주변의열을흡수한다. 엔트로피변화 (ΔS, J/mol K) 는반응의무질서도를나타내는지표로써 0의값을가지면반응이가역적이고 0보다큰값을가지면반응이비가역적임을나타낸다. 활성화파라미터 (activation paramerter) 인활성화엔탈피변화 (ΔH * ) 와활성화엔트로피변화 (ΔS * ) 는 Henderson and Pabis 건조모델식의속도상수 k를이용하여 k와건조온도를통해식 (9) 에나타낸 Eyring 식에따라 ΔH * 와 ΔS * 를구할수있으며또 (7)

810 한장훈 지성빈 김예솔 이승현 박서희 김진현 한식 (10) 를통해활성화 Gibbs 자유에너지변화 (ΔG * ) 를구할수있다. k ln-- T ΔH * k --------- b ΔS * = + ln---- +-------- RT h R ΔG * = ΔH * TΔS * (9) (10) 여기서 R은기체상수 (8.314 J/mol K), T는절대온도 (K) 이며, k는건조속도상수, k b 는 Boltzmann 상수 (1.3807 10-23 J/K), h는 Planck 상수 (6.6261 10-34 J s) 이다. 또한열역학적파라미터 (thermodynamic parameter) 인표준엔탈피변화 (ΔH 0 ) 와표준엔트로피변화 (ΔS 0 ) 는식 (11) 에나타낸평형상수 (K e ) 와 van t Hoff 식을나타낸식 (12) 을통해구할수있으며표준 Gibbs 자유에너지변화 (ΔG 0 ) 는식 (13) 를통해구할수있다. K e = C ------ e C se ΔH 0 lnk e --------- ΔS 0 = + -------- RT R (11) (12) Fig. 2. Effect of drying time on the residual pentane concentration at different temperatures in rotary evaporation. ΔG 0 = RT ln K e (13) 여기서 C e 는파클리탁셀에서제거된펜탄의양 (ug/g), C se 는파클리탁셀에남아있는펜탄의양 (ug/g) 이다. 2-9. 동역학모델의적용가능성건조모델에서각각의매개변수들은시그마플롯 10.0(Systat Software Inc., USA) 의직선회귀분석을이용하여직선형태식으로부터구하였다. 실험값과계산값사이의관계는결정계수 (coefficient of determination, r 2 ) 와평균평방근편차 (root mean squared deviation, RMSD) 를구함으로써비교하였다. 평균평방근편차는다음과같이구할수있다. 1 n RMSD = -- ( experimental calculated) 2 (14) n i = 0 여기서 n은실험횟수를나타낸다. 결정계수는 1에가까울수록, 평균평방근편차는작을수록실험값과계산값사이의오차가적음을의미한다. 이를통해서각모델식의적용가능성을조사하였다. 분에각각 4,872 ppm과 4,981 ppm을나타내어 ICH 기준치 (5,000 ppm) 를충족시켰으며, 나머지온도 (25, 30, 35 o C) 에서는주어진건조시간 (60 분 ) 동안 ICH 기준치를충족시키지못하였다. 모든건조온도에서건조초기에잔류펜탄함량이급격히감소하다이후완만하게감소하였으며건조 40 분경에평형에도달하였다. 비극성용매인펜탄으로부터유도된무정형파클리탁셀의잔류펜탄은회전증발만으로도효율적으로제거되었으며특히건조온도 40, 45 o C 에서는 ICH 기준치를쉽게충족시킬수있었다. 건조초기에는시료의잔류펜탄함량이상대적으로높아용매확산이빠르게일어나고이로인해건조효율이향상되는것으로판단된다 [32,33]. 또한건조온도가증가할수록파클리탁셀의잔류용매제거효율도증가하였다. 건조온도가높을수록복사에너지가증가되어잔류용매증발에이용되는잠열량이많아건조속도가빨라지는것이라판단된다 [34]. 따라서, 펜탄으로부터유도된무정형파클리탁셀의경우단순회전증발만으로건조 1 시간내에잔류펜탄농도의 ICH 기준치를쉽게충족시킬수있어, 무정형파클리탁셀제조및잔류용매제거측면에서도효율적임을알수있었다. 3. 결과및고찰 3-1. 건조온도및시간에따른펜탄함량변화일반적으로무정형형태의파클리탁셀은제형시용해속도, 약물분산의균일성, 경구생체이용효율측면에서효율적이다. 기존연구에의하면, 용매유도방법으로쉽게파클리탁셀형태를조절할수있는연구 [17] 가수행되었으나, 용매유도방법으로부터제조된무정형파클리탁셀의잔류용매를효율적으로제거하는연구는미미한실정이다. 따라서본연구에서는비극성용매인펜탄으로부터제조된무정형파클리탁셀의잔류용매를효율적으로제거하기위한건조방법을모색하였다. 잔류펜탄제거를위하여, 건조온도 25, 30, 35, 40, 45 o C와건조시간 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60 분에서각각실험을수행하였다. 회전증발에의해시료를건조할경우, 건조시간에따른잔류펜탄의함량 ( 농도 ) 변화를 Fig. 2에나타내었다. 건조온도 45 o C와 40 o C에서잔류펜탄농도가건조 20 분과 40 Fig. 3. Effect of drying time on the residual pentane ratio at different temperatures in rotary evapotation.

파클리탁셀의잔류펜탄제거를위한회전증발의동역학및열역학에관한연구 811 3-2. 동역학적해석건조시간에따른잔류펜탄의함량비변화를 Fig. 3에나타내었다. 정량적인건조양상을조사하기위하여, 대표적인다섯가지건조모델식 [27-31] Newton, Page, Modified Page, Henderson and Pabis, Geometric에실험데이터를적용하였다. 결정계수 (coefficient of determination) 과평균평방근편차 RMSD (root mean square deviation) 로모델의적합성을비교하였다. Newton, Page, Modified Page, Henderson and Pabis, Geometric 건조모델식의직선식을도식화하 여 Fig. 4에나타내었으며, 직선의기울기와절편으로부터계산된매개변수, 결정계수, 평균평방근편차는 Table 1에정리하였다. Newton 모델식으로부터계산된 k 값은 0.1029~0.1163, Page 모델식으로부터계산된 k 값과 n 값은각각 0.1403~0.2258, 0.8284~0.9137, Modified Page 모델식으로부터계산된 k 값과 n 값은각각 0.1165~0.1659, 0.8284~0.9137, Henderson and Pabis 모델식으로부터계산된 k 값과 a 값은각각 0.1029~0.1163, 0.7474~0.9315, Geometric 모델식으로부터계산된 n 값과 a 값은각각 1.9413~2.1960, 30.502~24.638을 Fig. 4. Rotary evaporation kinetics for paclitaxel using linear form of model at different temperatures: (A): Newton model, (B): Page model, (C): Modified Page model, (D): Henderson and Pabis model, (E): Geometric model.

812 한장훈 지성빈 김예솔 이승현 박서희 김진현 Table 1. Newton, Page, Modified Page, Henderson and Pabis, and Geometric model constants for the rotary evaporation of paclitaxel Model Newton Page Modified Page Henderson and Pabis Geometric Parameter Temperature ( o C) 25 30 35 40 45 k 0.1029 0.1063 0.1106 0.1141 0.1163 0.9958 0.9962 0.9906 0.9978 0.9969 RMSD 0.0415 0.0717 0.0817 0.0983 0.1160 k 0.1403 0.1640 0.1849 0.2081 0.2258 n 0.9137 0.8856 0.8626 0.8436 0.8284 0.9923 0.9922 0.9865 0.9900 0.9904 RMSD 0.0079 0.0066 0.0073 0.0101 0.0039 k 0.1165 0.1298 0.1413 0.1555 0.1659 n 0.9137 0.8856 0.8626 0.8436 0.8284 0.9923 0.9922 0.9865 0.9900 0.9904 RMSD 0.0227 0.0162 0.0082 0.0009 0.0005 k 0.1029 0.1063 0.1106 0.1141 0.1163 a 0.9315 0.8574 0.8368 0.8015 0.7474 0.9958 0.9962 0.9906 0.9978 0.9969 RMSD 0.0066 0.0019 0.0055 0.0090 0.0051 a 24.638 25.855 28.344 29.773 30.502 n 1.9413 2.0126 2.0867 2.1465 2.1960 0.8773 0.8850 0.8740 0.8748 0.8807 RMSD 0.3906 0.3502 0.3248 0.2965 0.2729 나타내었다. 건조온도가증가할수록 k 값이증가하여더빠르게건조됨을알수있었다. 이러한결과는 microwave-assisted drying 에서건조온도가증가함에따라더빠른속도로잔류메틸렌클로라이드농도가감소하는기존문헌의연구결과와도잘일치하였다 [18]. 또한값과 RMSD 값은 Newton 모델식 0.9906~0.9978와 0.0415~0.1160, Page 모델식 0.9865~0.9923와 0.0039~0.0101, Modified Page 모델 식 0.9865~0.9923와 0.0005~0.0227, Henderson and Pabis 모델식 0.9906~0.9978와 0.0019~0.0090, Geometric 모델식 0.8740~0.8850와 0.2729~0.3906를나타내었다. 다섯종류의건조모델식을비교한결과, Henderson and Pabis 모델식이가장높은 r 2 값 (0.9906~0.9978) 과가장낮은 RMSD 값 (0.0019~0.0090) 을가져무정형파클리탁셀의잔류펜탄제거에가장적합함을알수있었다. 좋은통계모델의경우 r 2 값은 1.0에가까워야하며 0.75보다큰값은모델의적합성을나타낸다 [35]. Fig. 5에서보는바와같이실험값과 Henderson and Pabis 모델식에의한예측값이잘일치함을알수있었다. Fig. 5. Comparison of experimental and predicted pentane ratio by Henderson and Pabis model. 3-3. 열역학적해석활성화에너지 (E a ) 를구하기위하여, 다섯가지건조모델식중무정형파클리탁셀의잔류펜탄제거공정에가장적합한 Henderson and Pabis 모델식으로부터구한건조속도상수 k를 Arrhenius 식에적용하였다. Henderson and Pabis 모델식에서얻은건조속도상수 k와건조온도를 Arrhenius 식의직선형태인식 (8) 과같이직선회귀분석하여 Fig. 6(A) 에나타내었다. E a 값은 4.9815 kj/mol를나타내었다 (r 2 : 0.9902) (Table 2). 양의활성화에너지값은흡열공정과일치하며 [18], 파클리탁셀의잔류메틸렌클로라이드제거에서의활성화에너지값 (46.21 kj/mol) 보다는낮았다 [36]. 또한식품재료 (food material) (12.7~110 kj/mol), 사과 (apple) (51~110 kj/mol), 무화과 (figs) (30.81~48.47 kj/mol) 보다낮은활성화에너지값을가졌다 [37]. 건조공정에서의활성화파라미터들을조사하기위하 Table 2. Activation parameters for the rotary evaporation of paclitaxel at different temperatures Temperature ( o C) k E a (kj/mol) ΔH * (kj/mol) ΔS * (J/mol K) ΔG * (kj/mol) 25 0.1029 78.61 30 0.1063 79.88 35 0.1106 4.98 2.42 255.66 81.16 40 0.1141 82.44 45 0.1163 83.72

파클리탁셀의잔류펜탄제거를위한회전증발의동역학및열역학에관한연구 813 Table 3. Thermodynamic parameters for the rotary evaporation of paclitaxel at different temperatures Temperature ( o C) (kj/mol) (J/mol K) (kj/mol) 25 3.9875 3.391 30 4.4520 3.769 35 4.9832 15.155 75.659 4.148 40 5.6210 4.526 45 6.5069 4.904 +82.45< +83.72< kj/mol로증가하였으며, 모두양의값으로비자발적이며추가적인에너지가요구되었다. 또한열역학적해석을위하여, van t Hoff 방정식을이용하여 ln K e 대 1/T로도식화하여 Fig. 6(C) 에나타내었다. 기울기와절편으로부터표준엔탈피변화 (ΔH 0 ) 및표준엔트로피변화 (ΔG 0 ), 식 (13) 로부터표준 Gibbs 자유에너지변화 (ΔG 0 ) 을각각계산하였다 (Table 3). ΔH 0 값은 +15.15519 kj/mol로건조공정이흡열반응이며건조과정에에너지가요구됨을알수있었다. ΔS 0 는양수값 (+75.65994 J/mol K) 으로건조공정이비가역적임을알수있었다. ΔG 0 는건조온도 (25. 30, 35, 40, 45 o C) 가증가할수록각각 3.391> 3.769> 4.148> 4.526> 4.904 kj/ mol로감소하는경향을보였다. 따라서건조공정이자발적이며건조온도가증가할수록더자발적임을알수있었다. 4. 결론 Fig. 6. Plot of lnk versus 1/T (A), ln(k/t) versus 1/T (B), and versus 1/T (C) for the rotary evaporation of paclitaxel. 여 Eyring 식을이용하였다 [38]. 실험데이터를이용하여 ln(k/t) 대 1/T로도식화하여 Fig. 6(B) 에나타내었다. 기울기와절편으로부터활성화엔탈피변화 (ΔH * ) 및활성화엔트로피변화 (ΔS * ), 식 (10) 로부터활성화 Gibbs자유에너지변화 (ΔG * ) 를각각계산하였다 (Table 2). ΔH * 의값은 +2.4228 kj/mol로전이상태 (transition state) 의활성화물 (activated complex) 생성과정이흡열 (endothermic) 반응이었다. ΔS * 는음수값 ( 255.6641 J/mol) 으로비가역적이고결합메커니즘 (associative mechanism) 임을알수있었다 [37]. ΔG * 는건조온도 (25. 30, 35, 40, 45 o C) 가증가할수록 +78.61< +79.89< +81.17< 본연구에서는건조온도에따른무정형파클리탁셀의잔류펜탄제거효율에대해조사하였으며건조공정에대한동역학및열역학적해석을수행하였다. 모든건조온도 (25, 30, 35, 40, 45 o C) 에서건조초기에잔류펜탄함량이급격히감소하다이후완만하게감소하였다. 건조온도가증가할수록잔류펜탄제거효율도증가하였다. 실험값을다섯종류의모델식 (Newton, Page, Modified Page, Henderson and Pabis, Geometric) 에적용한결과, Henderson and Pabis 모델이가장큰결정계수 r 2 값 (>0.9906) 과작은평균평방근편차 RMSD 값 (<0.0066) 을가져가장적합하였으며실험값과모델식에의한예측값이잘일치하였다. 또한, 활성화에너지 E a 는 4.9815 kj/mol이었으며활성화엔트로피변화 (ΔH * : ( 255.6641 J/ mol) 는음수값인반면활성화엔탈피변화 (ΔG * : +2.4228 kj/mol) 와활성화 Gibbs 자유에너지변화 : +78.61 kj/mol (25 o C), +79.89 kj/mol (30 o C), +81.17 kj/mol (35 o C), +82.45 kj/mol (40 o C), +83.72, kj/mol (45 o C) 는모두양수값을나타내었다. 표준 Gibbs 자유에너지변화 : 3391.46 kj/mol (25 o C), 3769.76 kj/mol (30 o C), 4148.06 kj/mol (35 o C), 4526.36 kj/mol (40 o C), 4904.67 kj/mol (45 o C) 는음수값인반면표준엔탈피변화 (ΔH 0 : +15.15519 kj/mol) 와표준엔트로피변화 (ΔS 0 : +75.65994 J/mol K) 는양수값을나타내었다. 이러한결과로부터건조공정이자발적흡열반응이며비가역적으로수행됨을알수있었다. Nomenclature Symbols a : dimensionless constant : content of pentane of paclitaxel at any time [ug/g] C e

814 한장훈 지성빈 김예솔 이승현 박서희 김진현 C se : content of residual pentane to equilibrium in paclitaxel [ug/g] E a : activation energy (kj/mol) ΔG * : activation Gibbs free energy chage [kj/mol] ΔG 0 : standard Gibbs free energy chage [kj/mol] ΔH * : activation enthalpy change [kj/mol] ΔH 0 : standard enthalpy change [kj/mol] h : Planck constant [6.626 10-34 J s -1 ] K e : equilibrium constant k : drying rate constant (h -1 ) k o : the drying rate constant predicted by the appropriate model k 2 : the pre-exponential constant [s -1 ] k b : Boltzmann constant [J K -1 ] PR : pentane ratio M e : the equilibrium pentane M i : the initial pentane M t : the pentane content at time n : dimensionless constant R : gas constant [8.314 J/mol K] r 2 : coefficient of determination ΔS * : activation entropy change [J/mol K] ΔS 0 : standard entropy change [J/mol K] t : drying time [hr] T : absolute temperature [K] Subscripts RMSD : root mean squared deviation 감 본연구는공주대학교화학공학부화학공학실험 IV의실험결과이며실험에도움을주신화학공학부에감사드립니다. 사 References 1. Wani, M. C., Taylor, H., Wall, M. E., Coggon, P. and McPhail, A. T., Plant Antitumor Agents. VI. The Isolation and Structure of Taxol, A Novel Antileukemic and Antitumor Agent from Taxus brevifolia, J. Am. Chem. Soc., 93(9), 2325-2326(1971). 2. Kim, J. H., Paclitaxel: Recovery and Purification in Commercialization Step, Korean J. Biotechnol. Bioeng., 21(1), 1-10(2006). 3. Ha, G. S. and Kim, J. H., Ultrasound-Assisted Liquid-Liquid Extraction for Recovery of Paclitaxel from Plant Cell Cultures, Korean Chem. Eng. Res., 54(2), 229-233(2016). 4. Hsiao, J. R., Leu, S. F. and Huang, B. M., Apoptotic Mechanism of Paclitaxel-Induced Cell Death in Human Head and Neck Tumor Cell Lines, J. Oral Pathol. Med., 38(2), 188-197(2009). 5. Rao, K., Hanuman, J., Alvarez, C., Stoy, M., Juchum, J., Davies, R. and Baxley, R., A New Large-Scale Process for Taxol and Related Taxanes from Taxus brevifolia, Pharm. Res., 12(7), 1003-1010 (1995). 6. Baloglu, E. and Kingston, D. G. I., A New Semisynthesis of Paclitaxel from Baccatin?, J. Nat. Prod., 62(7), 1003-1010(1999). 7. Choi, H. K., Son, J. S., Na, G. H., Hong, S. S., Park, Y. S. and Song, J. Y., Mass Production of Paclitaxel by Plant Cell Culture, Korean J. Plant Biotechnol., 29(1), 59-62(2002). 8. Lee, C. G. and Kim, J. H., Separation Behavior of Paclitaxel and Its Semi-synthetic Precursor 10-Deacetylpaclitaxel from Plant Cell Cultures, Korean Chem. Eng. Res., 54(1), 89-93(2016). 9. Hancock, B. C. and Parks, M., What is the True Solubility Advantage for Amorphous Pharmaceuticals, Pharm. Res., 17(4), 397-404 (2000). 10. Hancock, B. C. and Zografi, G., Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical System, J. Pharm. Sci., 86(1), 1-12(1997). 11. Khadka, P., Ro, J. E., Kim, H. M., Kim, I. S., Kim, J. T., Kim, H. I., Cho, J. M., Yun, G. A. and Lee, J. H., Pharmaceutical Particle Technologies: An Approach to Improve Drug Solubility, Dissolution and Bioavailability, Asian J. Pharm. Sci., 9(6), 304-316(2014). 12. Pyo, S. H., Cho, J. S., Choi, H. J. and Han, B. H., Preparation and Dissolution Profiles of the Amorphous, Dihydrated Crystalline, and Anhydrous Crystalline Forms of Paclitaxel, Drying Technol., 25(10), 1759-1767(2007). 13. Karunanithi, A. T., Acquah, C., Achenie, L. E. K., Sithambaram, S. and Suib, S. L., Solvent Design for Crystallization of Carboxylic Acids, Comput. Chem. Eng., 33(5), 1014-1021(2009). 14. Liggins, R. T., Hunter, W. L. and Burt, H. M., Solid-State Characterization of Paclitaxel, J. Pharm. Sci., 86(12), 1458-1463(1997). 15. Lee, J. H., Gi, U. S., Kim, J. H., Kim, Y., Kim, S. H. and Oh, H. M., Preparation and Characterization of Solvent Induced Dihydrated, Anhydrous, and Amorphous Paclitaxel, B., Bull. Korean Chem. Soc., 22(8), 925-928(2001). 16. International Conference on Harmonisation, Guidance Q3C Impurities: Residual Solvents, Federal Register, 62, 67377-67388 (1997). 17. Kim, J. H., Park, H. B., Gi, U. S., Kang, I. S., Choi, H. K. and Hong, S. S., Removal of Residual Solvents in Paclitaxel by Supercritical Carbon Dioxide, Korean J. Biotechnol. Bioeng., 16(3), 233-236 (2001). 18. Lee, J. Y. and Kim, J. H., Microwave-Assisted Drying of Paclitaxel for Removal of Residual Solvents, Process Biochem., 48(3), 545-550(2013). 19. Drouzas, A. E., Tsami, E. and Saravacos, G. D., Microwave/ Vacuum Drying of Model Fruit Gels, J. Food Eng., 39, 117-122 (1999). 20. Ha, G. S. and Kim, J. H., Kinetic and Thermodynamic Characteristics of Ultrasound-Assisted Extraction for Recovery of Paclitaxel from Biomass, Process Biochem., 51(10), 1664-1673(2016). 21. Gi, U. S., Min, B., Lee, J. H. and Kim, J. H., Preparation and Characterization of Paclitaxel from Plant Cell Culture, Korean J. Chem. Eng., 21(4), 816-820(2004). 22. Kawashima, Y. and York, P., Drug Delivery Applications of Supercritical Fluid Technology, Adv. Drug Deliv. Rev., 60, 297-298 (2008). 23. Lee, J. Y. and Kim, J. H., Decrease in the Particle Size of Paclitaxel by Increased Surface Area Fractional Precipitation, Korean J. Microbiol. Biotechnol., 40(2), 169-174(2012). 24. Lee, C. G. and Kim, J. H., Improved Drying Method for Removal of Residual Solvents from Paclitaxel by Pre-Treatment with Ethanol and Water, Process Biochem., 50(6), 1031-1036(2015). 25. Pyo, S. H., Park, H. B., Song, B. K., Han, B. H. and Kim, J. H.,

파클리탁셀의잔류펜탄제거를위한회전증발의동역학및열역학에관한연구 815 A Large-scale Purification of Paclitaxel From Cell Cultures of Taxus chinensis, Process Biochem., 39(12), 1985-1991(2004). 26. Diamante, L. M. and Munro, P. A., Mathematical Modeling of the Thin Layer Solar Drying of Sweet Potato Slices, Sol. Eng., 51(4), 271-276(1993). 27. Aregbesola, A., Ogunsina, B. S., Sofolahan, A. E. and Chime, N. N., Mathematical Modeling of Thin Layer Drying Characteristics of Dika (Irvingia Gabonensis) Nuts and Kernels, Niger. Food J., 33(1), 83-89(2015). 28. Page, G. E., Factors Influencing the Maximum Rate of Air Drying Shelled Corn in Thin-Layers, M.S. Thesis, Purdue University, West Lafayette, Indiana, USA(1949). 29. White, G. M., Loewer, T. C. and Ross, I. J., Seed Coat Damage in Thin Layer Drying of Soybeans as Affected by Drying Conditions, Trans. ASAE, 23(1), 0224-0227(1978). 30. Henderson, S. M. and Pabis, S., Grain Drying Theory I. Temperature Effect on Drying Coefficient, J. Agric. Eng. Res., 6(3), 169-174 (1961). 31. Chinweuba, D. C., Nwakuba, R. N. and Okafor, V. C., Thin Layer Drying Modelling for Some Selected Nigerian Produce: A Review, Am. J. Food. Sci. Nutr. Res., 3(1), 1-15(2016). 32. Prasad, B. E. and Pandey, K. K., Microwave Drying of Bamboo, Eur. J. Wood Prod., 70, 353-355(2012). 33. Ozken, I. A., Akbudak, B. and Akbudak, N., Microwave Drying Characteristics of Spinach, J. Food Eng., 78(2), 577-583(2007). 34. Lee, H. and Han, C. S., Drying and Quality Characteristics of Agriculutral and Fishery Products Using far Infrared Rays, M.S. Thesis, Chungbuk National University, Cheongju, Korea (2009). 35. Niladevi, K. M., Sukumaran, R. K., Jacob, N., Anisha, G. S. and Prema, P., Optimization of Laccase Production from A Novel Strain-Streptomyces Psammoticus Using Response Surface Methodology, Microbiol. Res. 164(1), 105-113(2009). 36. Kim, H. S. and Kim, J. H., Kinetics and Thermodynamics of Microwave-Assisted Drying of Paclitaxel for Removal of Residual Methylene Chloride, Process Biochem., 56, 163-170(2017). 37. Babalis, S. J. and Belessiotis, V. G., Influence of the Drying Conditions on the Drying Constants and Moisture Diffusivity During the Thin-Layer Drying of Figs, J. Food Eng., 65(3), 449-458(2004). 38. Chowdhury, S., Mishra, R., Saha, P. and Kushwaha, P., Adsorption Thermodynamics, Kinetics and Isosteric Heat of Adsorption of Malachite Green onto Chemically Modified Rich Husk, Desalination, 265, 159-168(2011).