핵심면역학 10 장 종양과이식장기에대한면역반응 IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY 면역체계의자기 - 비자기구별및구별의실패 Self-Nonself Discrimination in the Immune System and Its Failure
10 장 차례 종양에대한면역반응 종양항원종양거부의면역기전종양에의한면역반응회피암치료를위한면역학적접근 이식장기에대한면역반응 이식항원 이식에대한면역반응유도 이식거부의면역기전 이식거부의예방과치료 혈액세포와조혈골수세포의이식 태아조직에대한모계관용 (maternal tolerance)
서론 배경 : 종양과이식물 (transplant) 에대한면역반응은면역체계의생리적기능임 외래세포로인지된비감염세포에대한정상적인면역반응 세포독성 T림프구 (CTL) 가주된역할담당 질문 : 면역계통이외래로인식하는종양및이식조직의항원에는어떤것이있는가? 면역계통은어떻게종양과이식물을인식하고반응하는가? 종양과이식물에대한면역반응을어떻게조정해야종양거부는촉진되고이식거부는억제될수있을까?
종양에대한면역반응 Immune Responses against Tumors 면역감시 (immune surveillance) : 면역체계가악성세포를조절하고제거하는것 면역감시가종양증식을예방하는데중요함 종양면역이종양증식을예방하지못하거나종양이자라는속도에못미치는경우도있음
종양에대한면역감시의증거
종양항원 (Tumor Antigens) 면역체계는종양항원을비자기 (non-self) 또는외래 (foreign) 항원으로인식함 종양유전자 (oncogene) 산물 종양억제유전자 (tumor suppressor genes) 산물 종양발생바이러스 악성형질전환 (malignant transformation)
종양거부의면역기전 (Immune Mechanisms of Tumor Rejection) 숙주 APC 가종양세포나종양항원을포식하여표면에항원 /MHC I 분자를제시함 종양항원특이적 CD8 + CTL 의활성화 종양세포죽이기 수지상세포의교차제시 (cross-presentation) 또는 cross-priming CTL 의증식과활성화에필요한공동자극및 CD4 + T 세포의도음을제공함 죽은종양세포는 damage-associated molecular patterns 를분비하여 APC 에서공동자극자발현을유도함 작동 CTL 은공동자극이나 T 세포도움없이기능함 기타항종양기능 : CD4 + T 세포, 항체, 큰포식세포, 자연살해 (natural killer; NK) 세포
종양의면역반응회피 (Evasion of Immune Responses by Tumors) 정의 : 종양이숙주의면역인식을피하거나면역작용에저항하는것 기작 : 항원상실 MHC I 발현중단억제사이토카인생산 (TGF-β) 억제수용체 (PD-1) 의 ligand를발현억제수용체 (CTLA-4) 의개입조절 T세포유도
암치료를위한면역학적접근 면역요법은종양항원특이성높음 수동면역 (passive immunization): 항종양작동체 ( 항체및 T 세포 ) 를환자에게제공 능동면역 (active immunization): 환자를자신의종양으로면역하거나, 환자자신의항종양면역반응을자극함 tumor-pulsed dendritic cell 의백신화 T 세포억제수용체를차단하는항체사용
장기이식에대한면역반응 Immune Responses against Transplants 면역체계는외래성조직이식에거부반응을일으킴거부의주요표적항원은 MHC 분자임공여자 (donor) 와수여자 (recipient; 또는숙주 host) 간면역반응동계 (syngeneic) 이식동종 (allogeneic) 이식, 동종이식편 (allograft), 동종항원 (alloantigen) 이종 (xenogeneic) 이식, 이종이식편 (xenograft), 이종항원 (xenoantigen)
이식항원 (Transplantation Antigen) MHC (HLA) 단백질 : 주요동종이식항원 MHC 유전자의다형태성 (polymorphism) 에기인함 매우강한면역반응 : 정상개체에서 0.1-1% 가동종 MHC 분자에반응할수있음 [ 동종세포유래펩티드 + 동종 MHC 분자 ] 를 [ 외래펩티드 + 자기 MHC 분자 ] 로인식하여일어나는교차반응 이식항원은수여자 T 세포에직접제시되거나수여자 APC 가처리해서제시함 부조직적합 (minor histocompatibility) 항원 : 이식거부를일으키는비 -MHC 항원 공여자와수여자가서로다른대립유전자형태를가진정상세포단백질
동종이식에대한면역반응유도 직접인식 ( 직접제시 ): 수여자의 T 세포가이식편수지상세포표면에있는공여자의동종 MHC 분자를인식함 간접인식 ( 간접제시 ): 수여자의수지상세포가이식편세포 ( 또는동종항원 ) 를섭취하고처리하여세포표면에항원으로제시함 Mixed lymphocyte reaction T 세포의동종항원인식에대한 in vitro 모델
이식거부의면역기작 (Immune Mechanisms of Graft Rejection) 초급성거부 (hyperacute rejection) 기존에형성된혈액형항원이나 HLA 분자에대한항체가매개 이식편내혈관내피손상과혈관혈전증 급성거부 (acute rejection) 이식편내동종항원에반응하는 T 세포와항체가매개 만성거부 (chronic rejection) 이식편동종항원에반응하는 T 세포가분비하는사이토카인이혈관평활근세포와조직섬유모세포의성장을자극 동종항체도관여
이식거부의예방과치료 (Prevention and Treatment of Graft Rejection) T 세포활성화및작동기작을억제하는면역억제제가주로쓰임 대표적인것 : cyclosporine, tacrolimus (FK506), rapamycin 문제점 : 비특이적면역억제 이종이식 (xenotransplantation) 공여자장기의부족에대한대안 이식편에있는자연항체에의해심각한초급성거부가일어남 급성거부도일어남
혈액세포의이식 (Transplantation of Blood Cells) 혈액세포의이식을수혈 (transfusion) 이라함 외래혈액형 (blood group) 항원과그에대한항체간에수혈반응 (transfusion reaction) 이일어남 체내에는다른혈액형에대한항체가있음 ABO 항원 : 세포막 glycoprotein 이나 glycosphingolipids 에붙어있는탄수화물 주로적혈구, 혈관내피세포에분포 T 세포반응을일으키지않음 Rh 항원 : 적혈구막단백질의일종 T 세포반응을일으킴 태아가 Rh 양성인경우, Rh 음성인모친에서 유래한항체가태아를공격할수있음
조혈줄기세포의이식 (Transplantation of Hematopoietic Stem Cells) 목적 : 조혈결손치료, 암치료용방사선조사및화학요법으로손상된골수세포회복, 백혈병치료. 방법 : 공여자의혈액에서얻은조혈줄기세포나골수세포를수여자의혈액순환내로주입하여골수로이동하게함 문제점 : 이식전에수여자의골수일부를파괴하여이식된골수세포를받아드릴공간을마련해야함 면역세포와혈액세포의결핍을초래할수있음 이식대숙주 (graft-versus-host) 질환 : 성숙한동종 T 세포가줄기세포와함께이식되어수여자조직을공격한결과로심각한임상반응이초래됨 이식대숙주반응원리를이용하여백혈구세포를죽이는백혈병치료를하기도함
태아조직에대한모계관용 (Maternal Tolerance to Fetal Tissues) 태아는부계에서유래한동종항원을발현하지만, 임신중인모친은태아에대해면역학적인거부를하지않고관용을유지함 모계관용기작의실패는유산을일으킴 기작에대한가설 : 태반은 T 세포가태아속으로들어오지못하게하는구조를가짐 태반에는조절 T 세포이나면역억제분자가많이분포하여면역반응이적극적으로억제됨 영양세포 (trophoblast) 는전형적 I 형 MHC 분자를낮은수준으로발현하여 CD8 + T 세포매개면역반응을방지함 영양세포는비전형적 I 형 MHC 분자를발현하여모계 NK 세포인식과공격을방지함