Korean Journal of Obstetrics and Gynecology Vol. 53 No. 10 October 2010 다낭성난소증후군환자의불임치료 부산대학교의학전문대학원산부인과학교실 구윤희 나용진 The infertility treatment related with polycystic ovary syndrome Yun Hee Koo, M.D., Yong Jin Na, M.D. Department of Obstetrics and Gynecology, Pusan National University College of Medicine, Busan, Korea The treatment of infertile women with polycystic ovary syndrome (PCOS) has not yet been established. Before any intervention is initiated, lifestyle modification with diet and exercise leading to weight loss should be emphasized in overweight women. The recommended first-line treatment for ovulation induction remains clomiphene citrate. If clomiphene citrate use fails to result in ovulation or pregnancy, the recommended second-line intervention is exogenous gonadotropins. The use of exogenous gonadotropins is related to an increased risk for multiple pregnancies, and, therefore, intense ovarian response monitoring is required. Laparoscopic ovarian surgery is an alternative to gonadotropin therapy because this surgery is as effective as gonadotropin in pregnancy rate or live birth rate. However, the surgery may require additional ovulation induction drug and should be performed by well-trained surgeon, its use solely to induce ovulation is unwarranted. Recommended third-line treatment is in vitro fertilization (IVF). IVF reduces the risk of multiple pregnancies by using single-embryo transfer in women with PCOS. The use of metformin alone as first-line infertility therapy or in combination with clomiphene is surrounded by controversies. Aromatase inhibitors appear to be as effective as clomiphene citrate for induction of ovulation, but the drug is currently not approved for treatment of infertility. Further studies should demonstrate the efficacy and long term safety. Key Words: Polycystic ovary syndrome, Infertility treatment, Clomiphene 접수일 :2010. 7. 15. 수정일 :2010. 8. 28. 채택일 :2010. 9. 20. 교신저자 : 나용진 E-mail:yjna@pusan.ac.kr 다낭성난소증후군은가장흔한내분비질환중하나로가임여성의약 5~10% 에서나타나며, 무배란성불임의가장흔한원인이다. 다낭성난소증후군은 1935 년 Stein 과 Leventhal 1 에의해무월경, 다모증, 비만및특징적인다낭성난소의소견을보이는질환으로최초보고되었다. 진단기준은환자에따른다양한임상증상및검사소견의차이로인해많은논란이있어오다가 2003 년 American Society for Reproductive Medicine and European Society of Human Reproduction and Embryology (ASRM/ ESHRE) Rotterdam consensus 를통해 polycystic ovary syndrome (PCOS) diagnostic criteria 가제시되었다. 2 진단기준은 1) 희발성배란또는무배란, 2) 고안드로겐증의임상적그리고 / 또는생화학적증거, 3) 다낭성난소의 3 가지중 2가지이상을만족해야하며, 이와동시에선천성부신증식증, 안드로겐분비종양, 쿠싱증후군등과같은다른원인들을배제해야한다 (Table 1). 여기서 다낭성난소 란초음파검사에서각난소에직경 2~9 mm 의난포가 12개이상, 그리고 / 또는난소의용적이증가 (>10 ml) 된것을뜻하며, 한쪽난소만기준을만족하면다낭성난소로정의하였고간질의에코발생도와용적은기준에서제외하였다. 또한 2003 년 ASRM/ESHRE Rotterdam consensus - 869 -
대한산부회지제 53 권제 10 호, 2010 Table 1. Revised diagnostic criteria of polycystic ovary syndrome 1990 Criteria (both 1 and 2) 1. Chronic anovulation and 2. Clinical and/or biochemical signs of hyperandrogenism and exclusion of other etiologies Revised 2003 criteria (2 out of 3) 1. Oligo-or anovulation 2. Clinical and/or biochemical signs of hyperandrogenism 3. Polycystic ovaries and exclusion of other etiologies (congenital adrenal hyperplasia, androgen-secreting tumors, Cushing s syndrome) Note: Thorough documentation of applied diagnostic criteria should be done (and described in research papers) for future evaluation. 에서는다낭성난소증후군의진단과치료를위한인슐린저항성검사는필요하지않으나신체질량지수 (body mass index, BMI) 가 27 kg/m 2 를초과하는비만여성에서는당부하검사를포함한대사증후군에대한검사를실시할것을명시하였다. 그러나다낭성난소증후군의병인에있어서인슐린저항성이중요한역할을하며실제로다낭성난소증후군여성을장기간추적관찰한결과약 40% 에서당불내성이나제2형당뇨병으로진단되는것으로나타나 2008 년 ASRM Practice Committee 에서는 BMI 와관계없이모든다낭성난소증후군여성에서 2시간경구당부하검사를시행할것을권고하였다. 3 다낭성난소증후군의진단기준에대해서는이렇게어느정도의의견의일치를이루었지만이환된불임여성에대한적절한치료방법은아직명확히정립되어있지않다. 배란유도를위해클로미펜 (clomiphene citrate), 인슐린반응개선제 (insulin sensitizer), 생식샘자극호르몬 (gonadotropin) 과같은배란유도제또는수술적인방법을사용할수있으며배란유도만으로임신이되지않거나다른불임의원인이있는경우에는인공수정시술이나체외수정과같은보조생식술이요구되기도한다. 그러나이러한다양한불임치료의방법에대한많은논란이존재하기때문에 2003 년 Rotterdam 에이어두번째 ESHRE/ASRM Workshop 이 2007 년 Greece 의 Thessaloniki 에서열려다낭성난소증후군의불임치료에대한합의안을도출하였다. 4 이에본종설에서는 2007 년 Thessaloniki consensus 및최근의연구결과들을중심으로다낭성난소증후군여성에서기본적인배란유도의방법및수술적치료, 그리고보조생식술에이르기까지의다양한불임치료의방법에대해살펴보고자한다. 생활습관의변화다낭성난소증후군환자에서나타나는여러증상의치료에서가장기본적이면서도중요한것은건강한생활습관을갖는것이다. 특히무배란이나배란유도에대한비정상적인반응, 다양한대사성질환과같은합병증증가등의근본적인원인은비만과인슐린저항성이므로운동과식이요법을통해정상체중을유지하는것이중요하다. 비만이배란장애뿐만아니라유산및임신성고혈압이나당뇨와같은후기임신합병증과관련되어있다는것은잘알려져있다. 다낭성난소증후군에서는약 50% 의환자가비만또는과체중으로인슐린저항성이증가되고혈중성호르몬결합단백질 (sex hormone binding globulin) 이감소됨으로써유리테스토스테론이증가되어고안드로겐혈증을더욱악화시키게된다. 또한비만한다낭성난소증후군여성에서는클로미펜, 생식샘자극호르몬 (gonadotropin) 및복강경하난소천공술 (laparoscopic ovarian drilling) 과같은치료에반응이늦거나없는경우가많다. 따라서비만한다낭성난소증후군여성이임신을원할경우일차적이면서가장중요한치료는체중감량이다. 다낭성난소증후군여성에대한여러관찰연구들에서체중감량으로자발적인배란이회복되었으며, 5 초기체중에서최소 5% 정도의감량만으로도임신이되었다는보고가있다. 6 그러나다낭성난소증후군의유무에상관없이비만여성의임신전체중감량이생존아출생률을향상시키는가에대한연구는아직부족한실정이다. 5 비만의치료는식이조절, 운동과같은생활습관을교정하는방법부터약물치료및수술에이르기까지매우다양하지만다낭성난소증후군여성에서불임을치료하기위해체중감량을시도할경우어떤방법이최선 - 870 -
구윤희외 1 인. 다낭성난소증후군환자의불임치료 인지는알려져있지않다. 일반적으로칼로리의제한, 신체활동의증가와함께약물치료를병행하는것이체중감량에매우효과적인방법이지만임신주위기에이와같은방법을사용할경우는생존아출생에오히려해로울가능성도있다. 7 따라서체중감량을위한치료는반드시임신전에이루어져야하며불임치료와병행해서는안된다. 제로는장에서지방의흡수를감소시키는 orlistat 과식욕억제제인 sibutramin 이널리사용되고있는데, 두가지모두체중감량효과와는별개로인슐린저항성개선에효과가있다고한다. 11,12 Clomiphene citrate 1. 식이요법체중감량을위해서는기본적으로열량의제한이필요하다. 실제로뚜렷한체중의감량이없는상태에서도열량제한자체만으로생식능력의향상을보일수있다. 다낭성난소증후군여성의체중감량을위해가장좋은식이요법에대해서는알려져있지않으나, 두개의무작위연구에따르면식이요법의방법이체중감량에영향을미치지는않는다고하였다. 5,8 다낭성난소증후군은아니지만인슐린저항성을가진여성에게당부하를감소시킨식이가고인슐린혈증을완화하는데도움이되었다는연구 9 결과는체중감량이필요한다낭성난소증후군여성에게도적용될수있을것이다. 2007 년 Thessaloniki consensus 에서는비만한다낭성난소증후군여성은당부하를줄인저칼로리식이 ( 하루에 500 kcal 감소 ) 를통해체중의 5% 를감량할것을권고하고있다. 4 2. 운동다낭성난소증후군여성들이과체중 / 비만이되기쉬운경향은신체활동의부족으로설명될수있으며, 실제로대조군과비교하여기초활동량이더낮았다는보고도있다. 10 비만한다낭성난소증후군여성에서는체중감량뿐만아니라감량된체중을장기간유지하기위해규칙적인운동이필요하며, 신체활동을증가시키는것이권고되지만발생가능한정형외과및심혈관계문제들을고려하여시행하여야한다. 3. 약물치료식이요법과운동만으로목표한체중감량을성취하기힘들다면체중감량제를함께사용할수있다. 체중감량 클로미펜은다낭성난소증후군이있는불임여성의배란유도에서일차적으로선택되는약제이다. 가격이싸고, 경구용이라투여가쉬우며, 부작용이적고, 난소의반응을자주측정하지않아도되기때문에널리사용된다. 클로미펜은시상하부의에스트로겐수용체에결합하여정상적인난소-시상하부의음성되먹임기전을방해함으로써 GnRH pulse amplitude 를증가시키며, 그결과 follicle-stimulating hormone (FSH) 의분비를증가시켜난포의성장이이루어지도록한다. 클로미펜의반응을예측할수있는인자로는비만, 고안드로겐혈증, 환자의나이와함께 13 난소의용적및생리상태를들수있다. 14 클로미펜은월경주기또는프로게스테론소퇴성출혈제 2~5 일부터시작하여 5일간투여하는데, 하루투여용량은 50 mg 으로시작하고배란이안되는경우는그다음주기에일일투여량을 50 mg 씩증량한다. 일일최대용량은 150 mg으로과거에는보다더높은용량까지사용하였으나현재 FDA 에서추천하는최대용량은치료주기당 750 mg이다. 4 클로미펜투여후배란의확인은초음파로난포의발달감시, 소변으로황체형성호르몬 (luteinizing hormone, LH) surge 를확인, LH surge 일주일후혈중프로게스테론을측정하는방법등을사용할수있다. 그러나초음파로난포의크기를측정하는것은결과에큰영향을미치지않으며, 15 human chorionic gonadotropin (hcg) 를투여하는것또한임신율을상승시킨다는증거는없다. 16 클로미펜을투여한여성의약 75~80% 에서배란이일어나지만, 17 배란과임신율은차이가있어배란된환자의주기당임신율은 22% 정도로보고되고있다. 14,18 대부분은처음 6회의배란주기에서임신에성공하며 12주기이후에는거의임신에성공하지못하므로클로미펜으로배란을유도하는방법은최대 6주기까지만사용하도록하고이때까지임신이되지않았다면이후에는생식샘자극호르몬이 - 871 -
대한산부회지제 53 권제 10 호, 2010 나복강경하난소천공술을고려해야한다. 4 클로미펜을 6 주기까지사용하였을때누적생존아출생률은 50~60% 로알려져있다. 18 클로미펜투여중나타날수있는부작용으로는안면홍조, 두통, 시력장애등이있지만대부분은잘조절되어문제가되지않는다. 클로미펜투여로다수의난포가발달하는경우도있지만다태임신율은 10% 미만이며, 난소과자극증후군의발생빈도는매우낮다. 14 클로미펜의자궁내막및경관점액에대한항에스트로겐효과로배란율과임신율에차이가있을것으로생각되어왔지만실제배란주기에서자궁내막의두께가임신율에영향을미친다는명확한증거는없다. 19 Clomiphene citrate-resistant 의정의는논란이많은부분인데대부분의연구에서는하루 100~150 mg 의투여를효과적인용량으로보고하고있으며, 실제이용량내에서 75% 이상의배란이이루어지기때문에하루 150 mg 을투여하여도배란이이루어지지않는경우를클로미펜저항성이라할수있다. 20 클로미펜에대한반응을개선시키기위해여러방법들이제시되었으며, 가장흔히사용되는것중하나는일반적으로 5일간투여하는기간을 2~4 일더연장하는것이다. 그러나이와같은방법은심한항에스트로겐효과를유발하여임신을오히려방해할수있으며비정상적인난포의발달을유발할수도있다. 클로미펜과 dexamethasone 을병합투여하는것도과거에많이사용하던방법이었지만현재로서는이점이없는것으로보고되었고, 21 이후에언급될인슐린반응개선제에서자세한내용을살펴보겠지만클로미펜에 metformin 을병용투여하는방법도아직까지논란이많은부분이다. 2007 년 Thessaloniki consensus 에서는클로미펜에반응이없거나임신에실패한경우외인성생식샘자극호르몬또는복강경하난소천공술을우선적으로고려할것을권고하였다. 4 방향화효소억제제방향화효소는 cytochrome P450 효소군으로 androstenedione 을 estrone 으로, 테스토스테론을에스트라디올로변환시키는과정을 hydroxylation 을통하여촉매하는효소이다. 지난 30여년동안다양한방향화효소억제제 (aromatase inhibitor) 들이개발되어왔고현재 3세대방향화효소억제제들이주로폐경여성의유방암치료를위하여사용되고있는데그중에서 letrozole 과 anastrozole 은최근배란유도제로도사용되고있다. 방향화효소억제제는말초에서안드로겐이에스트로겐으로전환되는것을억제하여시상하부- 뇌하수체에대한음성되먹임을감소시킴으로써 FSH 분비를증가시켜난포성장과성숙을유도하는효과를갖는다. Mitwally 와 Casper 22 는 letrozole 2.5 mg 을생리주기제 3일째부터 5일간투여하여클로미펜에비해더높은배란율 (75 vs 44%) 과 hcg 투여일에더두꺼운자궁내막을얻었음을처음으로보고하였다. Letrozole 의장점은경구로투여가간편하며, 성숙난포의수가적어다태임신의위험성이낮고, 항에스트로겐효과가없어자궁내막의두께에영향을미치지않는다는것이다. Letrozole 은경구투여후평균반감기가약 50시간 (30~60 시간 ) 으로주로간에서배설되며부작용으로는오심, 구토, 안면홍조, 두통, 요통, 하지통증등을들수있으나, 건강한여성에서배란유도를목적으로단기간저용량을투여할때는거의관찰되지않는다. Letrozole 사용과관련하여가능한기형발생효과에대한보고가 2005 년미국생식의학회 (ASRM) 구연발표에서제기된바있으나, 23 이후의여러연구결과들은배란유도를위한 letrozole 사용이태아기형의가능성을높이지는않는것으로보고하고있다. 24,25 하지만방향화효소억제제는아직까지배란유도의목적으로사용하는것이승인되지않았으며, 효과및안정성에대해서는더많은연구가필요할것으로생각된다. 인슐린반응개선제다낭성난소증후군의원인을단한가지로만규정할수는없으나가장근본적인문제중하나는인슐린저항성과그에따른고인슐린혈증이다. 따라서다낭성난소증후군, 특히인슐린저항성이있는환자들에서는인슐린반응개선제의사용을고려해볼수있다. 인슐린반응개선제로가장많이사용되는약제로는 biguanide 계열의 metformin 이있으며, 그외에 thiazolidinediones 계열인 pioglitazone 과 rosiglitazone 이있다. - 872 -
구윤희외 1 인. 다낭성난소증후군환자의불임치료 1. Metformin Metformin 은제2 형당뇨병의치료제로가장주된작용은간에서의당신생합성을억제하고말초에서의당흡수를증가시키는것이며, 인슐린수용체다음단계 (postreceptor level) 에서인슐린의반응성을증가시키고인슐린매개당소비를촉진시킨다. Metformin 은비교적안전하게사용할수있으며설사, 오심, 구토, 복부팽만감및식욕감소등의위장관계증상이주된부작용이다. 치료용량은일일 1,500~2,000 mg인데이러한부작용때문에천천히증량하는것이좋다. 흔치않은부작용으로유산산증 (lactic acidosis) 이나타날수있는데신기능부전, 패혈증및심부전증등의내과적질환을갖고있었던경우에발생하였기때문에약제를사용하기전에반드시간및신기능을검사하여이상이없음을확인하여야한다. 다낭성난소증후군여성에서 metformin 은공복시인슐린수치를감소시키지만 BMI 나 waist-to-hip ratio 에유의한변화를초래하지는않는것으로보인다. 26 일부여성에서는희발월경이호전되기도하지만많은경우에서무배란이지속되어월경과다나자궁내막증식증을야기하기도한다. 실제로 metformin 에의해배란의빈도가향상되는정도는생활습관의변화를통해체중을감량하여얻게된정도와차이가없으며또한위약과의차이도없는것으로나타났다. 27 Metformin 은단독으로또는클로미펜과병용하여배란유도의목적으로많이사용되어왔지만최근발표된연구들의결과때문에이러한사용법에변화가오게되었다. 두개의대규모무작위대조연구에따르면정상체중의다낭성난소증후군여성뿐만아니라비만한경우에서도 Table 2. Randomized trial from the National Institutes of Health Reproductive Medicine Network CC Metformin Combination N 209 208 209 Ovulation 49 * 29 60 Conception 20 * 12 38 * Pregnancy 24 * 9 31 * Live birth 23 * 7 27 * Multiple 6 0 3 * P<0.001. P<0.001 (combination vs clomiphene citrate [CC]). metformin 이클로미펜에비해생존아출생률을상승시키지못하는것으로나타났다. 15,28 Legro 등 15 은 metformin 사용군에비해클로미펜사용군에서배란율과임신율뿐만아니라생존아출생률이유의하게높았으나클로미펜과 metformin 의병용에따른추가적인이득은없었다고하였다 (Table 2). Metformin 이 FDA의 category B에속하고임신중투여하여도안전하다는보고가있지만과거의연구와는달리초기유산의위험을감소시키지도않았으며실제로는 metformin 투여군에서오히려높은것으로나타났다. 15 위와같은연구들의결과로 2007 년 Thessaloniki consensus 에서는다낭성난소증후군에서 metformin 의투여를내당능장애가있는여성에게국한시킬것을권고하였고, 인슐린저항성으로 metformin 을사용중이라고하여도임신이확인되었다면 metformin 의중단을고려해야한다고권고하였다. 4 그러나 metformin 의투여를내당능장애가있는다낭성난소증후군여성으로한정시키는데에대해서는반대하는의견이많은데, 2008 년 Nestler 29 는 metformin 의작용이점진적으로일어나고효과를나타내기까지 6개월까지도소요될수있는점을들어임신을서두르는여성이아니라면식이조절및운동과함께 metformin 을초기치료제로사용할것을제안하였다. 가장최근에발표된대규모메타분석에서 metformin은배란율및임신율을향상시키는이점이있지만단독혹은클로미펜과의병합투여시에도생존아출생률은증가시키지못하는것으로나타나 30 배란유도를위한일차치료제로서의역할이나클로미펜과병합치료시의역할에대해서는여전히논란이있다. 그러나향후다낭성난소증후군여성에서 metformin 의역할에대한추가적인연구들이이루어지고특히 metformin 으로추가적인이점을얻을수있는 subgroup 을밝히는연구들이시행된다면 metformin 은다낭성난소증후군에서불임치료의또다른중요한선택이될수있을것으로보인다. 2. Thiazolidinedione Thiazolidinedione 중제일처음개발된 triglitazone 은제2형당뇨병환자의혈당강하제로서 1997 년미국에서처음으로승인을받았지만간에대한부작용으로인해현재 - 873 -
대한산부회지제 53 권제 10 호, 2010 는더이상생산되지않고있으며그뒤를이어 rosiglitazone 과 pioglitazone 이개발되어사용되고있다. Rosiglitazone 과 pioglitazone 도 metformin 과마찬가지로배란율이증가하는효과가있지만 FDA 의 category C로분류되어있고 rosiglitazone 의경우최근에심근경색증이증가할수있다는보고가있어다낭성난소증후군여성에서불임의치료목적으로사용하기에는적절하지않다. 30 생식샘자극호르몬 (Gonadotropin) 클로미펜에반응을보이지않았거나, 6주기까지사용하여도임신에실패한경우는다음단계로외인성 gonadotropin 의투여가우선적으로고려되어야한다. 1. Regimens 전통적으로무배란에서배란유도의목적으로생식샘자극호르몬을투여할때시작용량은하루 150 IU였으나다낭성난소증후군환자에서는약제에과민하게반응하는경우너무많은난포의성장으로난소과자극증후군및다태임신의위험성이증가하므로이러한 conventional protocol 은더이상추천되지않는다. 따라서부작용을감소시키기위해서는단일난포의발달을목표로가능한한낮은용량으로생식샘자극호르몬을투여해야하는데, 용량과투여방법에따라크게 2가지로나뉜다. Step-up regimens: 난포발달에적합한 FSH의 threshold 를정하기위해투여하는 FSH 의양을점차적으로증가하는방법으로 1주동안투여후초음파검사에서난포의발달이이루어지지않으면증량하도록하고, 일단난포의발달이시작됐다면같은용량으로유지한다. FSH 의시작용량은 37.5~75 IU로가능한한낮은용량으로투여하고난포의발달이없어증량하는경우에는시작용량의 50% 정도만증량하도록한다. 4 난소의과반응위험을최소화하기위해시작용량의투여기간을 2주까지연장하는 chronic low-dose regimen 을사용할수도있다. Step-down regimens: FSH의 threshold 를정하기위해초기에 loading dose 를주고초음파에서난포의성장이확인되면점차용량을낮추는방법이다. 초기연구에서는 step-up, step-down 두방법모두단일난포발달률이 비슷하다고보고하였지만최근에는 step-up regimen 이단일난포발달면에서더안전한것으로알려져있다. 31 2. 생식샘자극호르몬분비호르몬작용제 (GnRH analogue) 의병합투여다낭성난소증후군환자에서증가되어있는 LH는임신율의저하뿐아니라초기유산의증가와도관련이있는것으로보고되어있다. 32 따라서 GnRH agonist 를함께투여하여기초혈중 LH 농도를감소시키고조기황체화현상을방지한다면난자의수정률및임신율을향상시킬뿐만아니라초기자연유산율도감소시킬수있는것으로생각되었다. 그러나실제로는배란유도의목적으로생식샘자극호르몬과 GnRH agonist 를병용할경우뚜렷한임신율의증가를가져온다는증거는없으며, 33 오히려난소과자극증후군및다태임신의위험을증가시킬수있다. 따라서다낭성난소증후군여성에서배란유도의목적으로생식샘자극호르몬을투여할때 GnRH agonist 를함께투여하는것은더이상권장되지않는방법이다. 4 생식샘자극호르몬을사용하는배란유도에서 LH 분비를억제할목적으로생식샘자극호르몬분비호르몬길항제 (GnRH antagonist) 의투여도고려될수있겠지만이에대한무작위대조연구는아직발표된것이없다. 3. 난포성장의감시각배란유도의주기를시작하기전에는반드시초음파검사로난소의상태를확인해야하며, 직경 10 mm 이상의모든난포가다태임신의위험성과관련이있으므로초음파적감시는철저하게이루어져야한다. 또한다태임신과난소과자극증후군의발생위험을줄이기위해서는치료주기의취소기준을엄격히정해야한다. 이전의연구들에서는대체적으로 16 mm 이상의난포가 3개이상관찰되거나, 33,34 14 mm 이상의난포가 4개이상관찰될경우 35 주기를취소할것을권고하였다. 좀더엄격한기준을적용하였을때는 14 mm 이상난포가 3개이상자라는경우에도취소를고려해볼수있다. 혈중에스트라디올농도가주기의취소기준이되기도하는데, 2006 년 ASRM Practice Committee 에서는혈중에스트라디올농도가급격히 - 874 -
구윤희외 1 인. 다낭성난소증후군환자의불임치료 복강경하난소수술 Fig. 1. Cumulative pregnancy rate resulting in singleton live birth of a consecutive series of 240 normogonadotrophic anovulatory infertile women undergoing classic ovulation induction (clomiphene citrate as first-line, followed by follicle-stimulating hormone as second-line therapy). 상승하거나 2,500 pg/ml 이상일경우는주기를취소할것을제안하였다. 36 또한 2007 년 Thessaloniki consensus 에서는다낭성난소증후군환자중다른불임의원인이없는 38세이하의여성에서는다태임신의위험을최소화하기위해 16 mm 이상난포가 2개이상있거나, 16 mm 이상난포가하나있으면서 14 mm 이상난포가 2개이상있는경우에는 hcg 투여를하지않는것이좋을것이라고하였다. 4 4. 효용성 저용량요법을사용한경우전체적인단일난포배란율은약 70%, 임신율은 20% 이며다태임신율은 5.7%, 34 난소과자극증후군은 1% 미만으로나타났다. 37 이러한결과는 conventional dose protocol 에서의다태임신 36%, 중증난소과자극증후군 4.6% 와비교하면부작용을최소화한매우우수한성적이라할수있다. 38 Eijkemans 등 14 은배란유도를위한첫번째치료로클로미펜을사용하고, 클로미펜에반응이없거나 6주기치료후임신이되지않은경우두번째치료로생식샘자극호르몬을사용한 240 명의무배란여성들을대상으로분석한전향적연구에서단태아누적출생률이 72% 에이르는만족할만한결과를보고하였다 (Fig. 1). 다낭성난소증후군환자에서난소의쐐기절제술 (wedge resection) 을시행한후혈중안드로겐의감소와월경주기의회복이보고된이래복강경을이용하여 diathermy 혹은 laser 로난소표면을 drilling 하는일명복강경하난소천공술이클로미펜에저항성을보이는다낭성난소증후군환자의배란유도방법으로이용되고있다. 배란이회복되는정확한기전은알려져있지않으나안드로겐을생성하는난소조직의용적을감소시켜뇌하수체- 난소의되먹임기전을교정함으로써효과를나타낼것으로생각되고있다. 39 복강경하난소수술 (laparoscopic ovarian surgery, LOS) 의주된적응증은무배란성다낭성난소증후군여성중클로미펜에저항성을보이는경우이다. 또한수술이 LH의분비를감소시킬수있으므로지속적으로 LH 분비가상승되어있는환자나초음파검사를자주시행할수없어생식샘자극호르몬투여에따른 intensive monitoring 이어려운환자에게도고려할수있겠다. LOS에서는 monopolar electrocautery (diarthermy) 또는 laser 를사용하는데수술결과는두방법간의차이가없으며, 복강경대신에질을경유하는방법을사용할수도있으나이에대한무작위대조연구는없는상태이다. 정확한수술적방법은정립되지않았지만최소 4개정도의난소천공으로도효과가있다고한다. 대부분의연구들에서는 4~10 개정도의난소천공을시행하였는데, 더많은천공을시행할경우에는조기난소부전의가능성이있다고한다. 40,41 LOS 로치료받은여성의약 50% 에서는추가적인치료가필요한데배란이회복되지않으면수술후 12주이후에는클로미펜의사용을, 수술후 6개월이후에는생식샘자극호르몬의사용을고려해야한다. 4 클로미펜에저항성을보이는다낭성난소증후군여성에서 LOS와생식샘자극호르몬의효과를비교한다섯개의무작위대조연구를메타분석한결과임신율과생존아출생률은차이가없었으나, 다태임신율은생식샘자극호르몬치료군에서유의하게높았다 (Fig. 2). 42 한편, 유산율은양군간의차이가없었으며, LOS 치료군에서는난소과자극증후군이관찰되지않았다. 42 LOS 의초기부작용은매우드물지만장기적으로추적 - 875 -
대한산부회지제 53 권제 10 호, 2010 Study or subgroup Ovarian drilling n/n Gonadotrophins n/n Odds Ratio M-H, Fixed, 95% CI Weight Odds Ratio M-H, Fixed, 95% CI 1 Six months follow-up after ovarian drilling versus 3 cycles of FSH Farquhar 2002 4/29 4/21 17.5% 0.68 [0.15, 3.10] Subtotal (95% CI) 29 21 17.5% 0.68 [0.15, 3.10] Tatal events 4 (Ovarian drilling), 4 (Gonadotrophins) Heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z=0.50 (P=0.62) 2 Twelve months follow-up after ovarian drilling+/- medical ovulation versus six cycles of gonadotrophins only Bayram 2004 52/83 51/85 82.5% 1.12 [0.60, 2.08] Subtotal (95% CI) 83 85 82.5% 1.12 [0.60, 2.08] Tatal events 52 (Ovarian drilling), 51 (Gonadotrophins) Heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z=0.35 (P=0.72) Total (95% CI) 112 106 100.0% 1.04 [0.59, 1.85] Tatal events 56 (Ovarian drilling), 55 (Gonadotrophins) Heterogeneity: Chi 2 =0.35, df=1 (P=0.55); I 2 =0.0% Test for overall effect: Z=0.14 (P=0.89) A 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Favours g trophins Favours drilling Study or subgroup Ovarian drilling n/n Gonadotrophins n/n Odds Ratio M-H, Fixed, 95% CI Odds Ratio M-H, Fixed, 95% CI Bayram 2004 1/56 9/57 0.10 [0.01, 0.79] Farquhar 2002 0/5 0/5 0.0 [0.0, 0.0] Kaya 2005 0/6 2/6 0.14 [0.01, 3.63] Lazoviz 1998 0/14 2/9 0.10 [0.00, 2.44] Vegetti 1998 0/3 1/5 0.43 [0.01, 14.08] Total (95% CI) 84 82 0.13 [0.03, 0.52] Tatal events 1 (Ovarian drilling), 14 (Gonadotrophins) Heterogeneity: Chi 2 =0.55, df=3 (P=0.91); I 2 =0.0% Test for overall effect: Z=2.89 (P=0.0039) B 0.001 0.01 0.1 1 10 100 1,000 Favours drilling Favours g trophins Fig. 2. Results from the meta-analysis of the randomized, controlled trials of laparoscopic ovarian surgery versus gonadotropins for (A) live-birth rate and (B) multiple pregnancy rate. Notes: Test for heterogeneity: chi-square=0.35, df=1 (P=0.55), I 2 =0%. Test for overall effect: Z=0.14 (P=0.89). CI: confidence interval. 관찰하였을때복강내유착과조기난소부전이올수있다. LOS 이후복강내유착을확인하기위한 second-look laparoscopy 가시행된두가지연구들중한연구에서는 17명의환자중 2명에서심한유착이형성되어있었고, 43 다른한연구에서는유착방지제를사용하였음에도불구하고수술을받은모든여성에서난소주위의유착이관찰되었다. 44 조기난소부전은앞에서설명한것과같이천공의수가증가하는것과관련이있으나, LOS 시행후장기적으로추적관찰한연구에따르면큰문제가되지는않는 것으로보인다. 45 결론적으로, LOS 는다낭성난소증후군여성에서클로미펜에저항성을보이는경우생식샘자극호르몬에의한배란유도만큼의치료효과를보이면서다태임신을감소시키는효과를가지므로생식샘자극호르몬투여를대체할수있을것으로보인다. 2007 년 Thessaloniki consensus 에서는클로미펜에저항성을보이거나임신에실패한경우두번째치료방법으로외인성생식샘자극호르몬의투여나 LOS 를시행할것을권고하였다. 그러나수술후발생하는복 - 876 -
구윤희외 1 인. 다낭성난소증후군환자의불임치료 강내유착과드물지만조기난소부전의위험이존재하여숙련된술자에의해시행되어야하기때문에아직까지는보편적인치료방법이되기에는제한점이있을것으로생각된다. 체외수정엄밀한의미에서무배란은체외수정 (in vitro fertilization, IVF) 의적응증은아니다. 다낭성난소증후군여성에서적절한불임치료방법은당연히클로미펜을투여하여배란유도를하는것이고, 여기에서임신에실패했다면다음단계는외인성생식샘자극호르몬의투여이다. 그러나생식샘자극호르몬을사용할경우다태임신율이약 10% 에달한다. 따라서체중감량, 클로미펜투여, 또는 LOS 후에도배란유도에실패하였다면생식샘자극호르몬의투여를생략하고과배란유도후 IVF 를시행하자는의견도있는데, 46 한개의배아만이식을하면다태아임신을막을수있기때문이다. 물론다낭성난소증후군여성에서나팔관폐쇄또는중증자궁내막증이동반되었거나착상전유전진단 (preimplantation genetic diagnosis) 이필요한경우, 그리고남성불임이있다면 IVF 의적응이된다. 다낭성난소증후군환자에서 IVF 를시행하는경우과배란유도를위해서는주로 GnRH agonist protocol 과 GnRH antagonist protocol 이사용되고있지만둘중어떤 protocol 이더적절한지에대해서는아직논란이많은실정이다. 일반적인 IVF 에서 GnRH antagonist 를사용하면과배란유도기간이짧고, 생식샘자극호르몬의투여용량이줄어들며, 무엇보다난소과자극증후군의발생위험이낮아지는장점이있지만 GnRH agonist protocol 보다임신율이낮기때문에 47 아직까지는 GnRH agonist 를사용한 long protocol 이표준방법으로받아들여지고있다. 그러나다낭성난소증후군환자는 IVF 를위한과배란유도에서중증난소과자극증후군의발생위험이매우높기때문에 GnRH antagonist 를사용하는방법이선호되기도한다. 최근에는 metformin 을 IVF 시작전또는 IVF 시함께투여하는것에대한연구가많이보고되었는데 metformin 을병용할경우임신율및생존아출생률에는영향이없었지만난소과자극증후군의발생은의미있게줄어드는것으로나타났다. 48 다낭성난소증후군유무와관계없이 IVF 성공률이비슷한점으로보아다낭성난소증후군자체가착상에영향을주지는않는다고할수있다. 다만다낭성난소증후군환자에서주기취소율이의미있게증가하였으며 (12.8% versus 4.1%; odds ratio [OR], 0.5; 95% confidence interval [CI], 0.2~1.0), 일일 FSH 용량이다낭성난소증후군이없는환자군과비슷함에도불구하고유도기간은의미있게긴것으로나타났다 (1.2 days; 95% CI, 0.9~1.5). 49 인공수정다낭성난소증후군여성에서배란유도후인공수정을시행하였을때와 timed intercourse 를시행하였을때의임신율을비교한무작위대조연구는아직까지없다. 다낭성난소증후군여성에서불임은주로무배란에의한것이므로배란유도가주된치료이다. 남성불임처럼인공수정의적응증이있는부부나성공적인배란유도에도불구하고반복적으로임신에실패한경우는배란유도와함께인공수정을고려할수있다. 다낭성난소증후군여성에서인공수정을위한배란유도방법이별도로정해져있지는않아앞에서언급된클로미펜의단독투여, 클로미펜과생식샘자극호르몬의병용투여, 생식샘자극호르몬의단독투여, 그리고생식샘자극호르몬과 GnRH agonist 또는 antagonist 의병용투여등이모두가능하다. 주의해야할점은난소과자극증후군과다태임신을예방하기위해초음파검사로난포성장의감시를철저히해야한다는것이다. 과거에는배란유도에서난포의개수가증가할수록임신율도증가한다고하였지만최근시행된메타분석결과는자라는난포의개수가 3~4 개이상이되면추가적인임신율의상승없이다태임신이증가하는것으로나타났다. 50 따라서인공수정을위한과배란유도에서여러개의난포가자랄경우주기를취소하거나, 인공수정전에여분의난포를흡입하거나, 51 IVF로의전환을고려해야한다. 52 결론다낭성난소증후군여성의불임치료에서가장기본적이면서도중요한것은수태전상담을통해다른건강상의 - 877 -
대한산부회지제 53 권제 10 호, 2010 문제점을찾고, 비만한여성은치료를시작하기전에운동및식이요법을통해체중을감량해야한다는점이다. 배란유도를위해첫번째로선택되어야할약제는클로미펜이다. 클로미펜에반응이없거나임신에실패한경우생식샘자극호르몬투여를고려해야하는데난소과자극증후군및다태임신의위험이있으므로가능한한단일난포성장을위한저용량 step-up protocol 을사용하도록하고난소의반응을초음파검사로철저히관찰하도록한다. 다낭성난소증후군환자에서첫번째치료로클로미펜을사용하고두번째치료로생식샘자극호르몬을사용하여배란유도를하였을때단태아누적임신율은 70% 이상으로매우효과적이라할수있겠다. LOS 의경우생식샘자극호르몬투여군과비교하였을때임신율및생존아출생률에있어서차이를보이지않아이차적치료로추천되지만수술후발생할수있는복강내유착및조기난소부전과같은합병증이발생할수있으므로숙련된술자에의해시행되어야하는만큼배란유도를유일한목적으로적용하기는쉽지않을것으로생각된다. 방향화효소억제제는클로미펜만큼의배란유도효과가있지만현재까지는배란유도목적으로승인이되지않은상태이다. 향후대규모전향적연구를통해효과및장기적안정성이입증이된다면클로미펜에저항성을보이는경우유용하게사용할수있을것이다. 다낭성난소증후군여성에서 metformin 과같은인슐린반응개선제를사용할경우배란의빈도및임신율이증가한다는사실은입증이되었으나단독혹은클로미펜과의병합투여시에도생존아출생률은증가시키지못하는것으로나타나, metformin 을불임치료의목적으로사용하는데에는한계가있는것으로보인다. 마지막단계로 IVF 를시행할수있는데단한개의배아만이식을하는방법으로다태아임신의위험을줄일수있어다낭성난소증후군여성에서불임치료를위한효과적인방법이될수있다. 이상의모든치료는환자개개인에맞춰적용해야하며, 다낭성난소증후군환자가단태아임신에성공하더라도산모와태아에게는관련된합병증의위험이있으므로불임치료시작전충분한설명이필요하다. 1. Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhoea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935; 29: 181-91. 2. The Rotterdam ESHRE/ASRM sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81: 19-25. 3. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Use of insulin-sensitizing agents in the treatment of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2008; 90(5 Suppl): S69-73. 4. The Thessalonoki ESHRE/ASRM sponsored PCOS consensus workshop group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2008; 89: 505-22. 5. Moran LJ, Noakes M, Clifton PM, Tomlinson L, Galletly C, Norman RJ. Dietary composition in restoring reproductive and metabolic physiology in overweight women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 812-9. 6. Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Bush A, Short F, Anyaoku V, Reed MJ, et al. Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 36: 105-11. 참고문헌 7. Tsagareli V, Noakes M, Norman RJ. Effect of a very-low-calorie diet on in vitro fertilization outcomes. Fertil Steril 2006; 86: 227-9. 8. Stamets K, Taylor DS, Kunselman A, Demers LM, Pelkman CL, Legro RS. A randomized trial of the effects of two types of short-term hypocaloric diets on weight loss in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81: 630-7. 9.Reaven GM. The insulin resistance syndrome: definition and dietary approaches to treatment. Annu Rev Nutr 2005; 25: 391-406. 10. Wright CE, Zborowski JV, Talbott EO, McHugh- Pemu K, Youk A. Dietary intake, physical activity, and obesity in women with polycystic ovary syndrome. Int J Obes Relat Metab Disord 2004; 28: 1026-32. 11. Jayagopal V, Kilpatrick ES, Holding S, Jennings PE, Atkin SL. Orlistat is as beneficial as metformin in the treatment of polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 729-33. 12. Sabuncu T, Harma M, Nazligul Y, Kilic F. Sibutramine has a positive effect on clinical and metabolic parameters in obese patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003; 80: 1199-204. 13. Imani B, Eijkemans MJ, te Velde ER, Habbema JD, Fauser BC. A nomogram to predict the probability of live birth after clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. Fertil Steril 2002; 77: 91-7. 14. Eijkemans MJ, Imani B, Mulders AG, Habbema JD, Fauser BC. High singleton live birth rate following classical ovulation induction in normogonadotrophic anovulatory infertility (WHO 2). Hum Reprod 2003; 18: 2357-62. 15. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, Carr BR, Diamond MP, Carson SA, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007; 356: 551-66. 16. Kosmas IP, Tatsioni A, Fatemi HM, Kolibianakis EM, Tournaye H, Devroey P. Human chorionic gonadotropin administration vs. luteinizing monitoring for intrauterine insemination timing, after administration of clomiphene citrate: a meta-analysis. Fertil Steril 2007; 87: 607-12. 17. Messinis IE. Ovulation induction: a mini review. Hum Reprod 2005; 20: 2688-97. 18. Kousta E, White DM, Franks S. Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation. Hum Reprod Update 1997; 3: 359-65. - 878 -
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대한산부회지제 53 권제 10 호, 2010 = 국문초록 = 다낭성난소증후군환자에서불임에대한적절한치료방법은아직까지명확히정립되어있지않다. 가장중요하게고려할사항은치료를시작하기전충분한상담을통해다른건강상의문제점을찾고, 비만한여성은운동및식이요법을통해체중을감량해야한다는점이다. 다낭성난소증후군환자에서배란유도를위한일차치료제는클로미펜이며클로미펜에반응이없거나임신에실패한경우생식샘자극호르몬투여를고려할수있다. 생식샘자극호르몬을투여할경우다태임신의위험이있으므로난소의반응을초음파검사를통해철저히관찰하도록하여야한다. 복강경하난소수술은임신율및생존아출생율에있어서생식샘자극호르몬과비슷한효과를보이므로이차적치료로고려할수있으나수술적위험및추가적인배란유도제사용의필요성때문에배란유도의목적만으로시행하기에는적절하지않다. 체외수정은불임치료의마지막단계로고려되며단한개의배아만이식을하는방법으로다태아임신의위험을줄일수있다는점에서다낭성난소증후군여성에서효과적인치료방법이될수있다. Metformin 과같은인슐린반응개선제는배란유도를위한일차치료제또는클로미펜과병합치료시역할에있어논란의여지가있다. 방향화효소억제제는배란유도에있어클로미펜만큼효과적이나아직까지불임치료제로서승인이되지않은상태로향후연구를통해효과및장기적안정성이입증되어야할것이다. 중심단어 : 다낭성난소증후군, 불임치료, 클로미펜 - 880 -