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영훈 소봉
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1 대한내분비학회지 : 제 20 권제 5 호 2005 원저 한국인다낭성난소증후군여성에서 Metformin 과 Rosiglitazone 의치료효과 이화여자대학교의과대학내과학교실, 산부인과학교실 1 오지영 변은경 박휘라 최영주 김효정 이혜진 홍영선 성연아 정혜원 1 Therapeutic Effects of Metformin and Rosiglitazone in Korean Women with Polycystic Ovary Syndrome Jee-Young Oh, Eun Kyung Byun, Hwi Ra Park, Young Ju Choi, Hyo-Jung Kim, Hye Jin Lee, Young Sun Hong, Yeon-Ah Sung, Hye Won Chung 1 Department of Internal Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology 1, Ewha Womans University College of Medicine ABSTRACT Background: Insulin resistance is a central feature of polycystic ovary syndrome (PCOS), and hyperinsulinemia contributes to anovulation, oligo or amenorrhea, hyperandrogenism and infertility in women with PCOS. The use of insulin sensitizers, such as metformin or thiazolidinedione, in PCOS is becoming increasingly accepted. The purpose of our study was to evaluate the therapeutic effects of metformin and rosiglitazone on the metabolic and reproductive derangement, and find parameters predicting their therapeutic efficacy in Korean PCOS women. Methods: Sixty-two women with PCOS were recruited. The baseline characteristics, including BMI, glucose tolerance test, lipid profiles, sex hormones and hyperinsulinemic euglycemic clamp test, were assessed. After the administration of the insulin sensitizer (metformin 1.5 g/day or rosiglitazone 4 mg/day) for 3 months, the insulin sensitivity was reassessed. A drug response was defined as menstrual restoration or pregnancy. Results: Of the 62 women with PCOS, 36 gained restored regular menstruation, and a further 5 conceived (a drug response rate of 66.7%). There were no significant clinical differences between responders and nonresponders. Twelve weeks after taking the drugs, the insulin sensitivity was significantly improved (M-value 4.7 ± 0.2 vs. 5.5 ± 0.4 mg/kg/min, P < 0.05), and the free testosterone levels (72.5 ± 39.9 vs ± 3.8 pmol/l, P < 0.05) were significantly decreased, without significant weight reduction. Conclusion: Metformin and rosiglitazone restored menstruation in 66.1% of women with PCOS. Hyperandrogenemia and insulin sensitivity were significantly improved with the use of the two drugs. However, metabolic or hormonal markers for predicting the drug response could not be found (J Kor Soc Endocrinol 20:467~475, 2005). ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Polycystic ovary syndrome, Insulin sensitizer, Menstrual restoration 4) 서론 다낭성난소증후군 (polycystic ovary syndrome, 이하 PC- OS) 은만성무배란과안드로겐과다를특징으로하며가임여성의 5-10% 에서발생하는여성불임의가장흔한원인이다 [1]. 이러한생식계의특징외에 PCOS에서보이는인슐린저항성과이에동반되는고인슐린혈증이이질환군의고 유한특징으로인식되고있다 [2]. PCOS 환자는인슐린저항접수일자 : 2005년 8월 4일통과일자 : 2005년 9월 26일성과관련하여비만, 내당능장애, 고혈압및고지혈증이동책임저자 : 오지영, 이화여자대학교의과대학내과학교실 * 본연구는 2003학년도이화여자대학교교내연구비지원에의한연구임

2 - 대한내분비학회지 : 제 20 권제 5 호 반되고이로인한죽상경화성심혈관질환의위험이높으며, 이는대사증후군 (Metabolic syndrome, syndrome X) 과유사한임상양상이다 [3]. 따라서 PCOS는인슐린저항성과대사증후군, 궁극적으로는심혈관질환의위험이높은집단으로인식되가고있다. PCOS환자에서정맥내포도당부하검사나정상포도당고인슐린혈증클램프검사를시행했을때인슐린감수성은감소되어있으며 [4], 이러한인슐린저항성은비만, 체지방분포의변화및내당능장애와무관하게인슐린작용자체에이상이있을것으로생각된다 [5]. 현재까지우리나라에서 PCOS에대한연구는매우드물다. 본교실에서시행된 PCOS의유병률조사에따르면희소월경은다른인종과비슷하였고, 조모증이나여드름은매우드물었다 [6]. 비만한 PCOS는 20% 로다른인종에비해적었으나, 80% 에서인슐린저항성을보여, 비비만한 PCOS 에서도인슐린저항성이주된병인임을제시한바있다 [7]. 인슐린은성선자극활성 (gonadotropic activity) 을갖고있어난소의 theca cell에직접적으로작용하여안드로겐생성을증가시키거나 [8] LH를증가시킴으로써 LH-mediated 안드로겐합성을증가시킨다 [9]. 인슐린감수성개선제인 metformin이나 thiazolidinedione계약물은 PCOS에서혈중안드로겐농도를감소시키고조모증을개선시키며배란이나임신을유도하는일차약제로 1990년대중반부터사용되고있다 [10~16]. Metformin은내분비이상과월경장애및불임을회복시키는효과뿐아니라장기적으로는 PCOS에서보이는대사이상을개선시킴으로써심혈관질환이나당뇨병의위험을감소시킬수있다 [11]. 그러나, PCOS에서인슐린감수성개선제를일차치료제로선택하고자할때누구에게서약제반응이좋을지를미리예측할수있는지표들은아직까지명확하지않다. 본연구에서는 PCOS에서인슐린감수성을측정하고인슐린감수성개선제를투여한후인슐린감수성의개선및월경이상이회복되는지알아보고, 인슐린감수성개선제에반응을보인경우와그렇지않은경우에임상적차이가있는지알아보고자하였다. 대상및방법 1. 연구대상병원내분비내과와산부인과에서 PCOS로진단된 62명을대상으로하였다. PCOS의진단은 2003년 ESHRE/ ASRM[17] 에서권고한기준에의하여선천성부신증식증이나쿠싱증후군등고안드로겐증을유발할수있는내분비계질환이동반되지않고년 10회이하의희소월경이나고안드로겐혈증이있거나초음파로확인된다낭성난소를가지는경우중적어도두가지를만족할때로하였다. 고안드로겐혈증은이미본교실에서발표한바와같이 [18] 정상 월경주기이고조모증이없는대조군의유리테스토스테론농도의 90백분율인 1.65 pg/ml (57.2 pmol/l) 을기준으로하였다. 다낭성난소의존재는질초음파를이용하여난소의크기가 10 ml이상으로증가되거나직경 2~9 mm이상의난포성낭종 (follicular cysts) 가적어도 12개이상존재하는경우로정의하였다. 2. 연구방법 1) 신체계측및혈액검사모든대상자에서표준화된신장계측기와체중계측기로신장과체중을측정하였다. 허리둘레는마지막늑골하단과배꼽상방의가장짧은둘레를측정하였다. 비만도는체질량지수및허리둘레로판단하였다. 고혈압은대상자를 5분이상충분히안정시킨후두차례측정하여평균값을구하였다. 모든대상자는 10시간이상금식한후, 다음날아침공복및 75g 포도당섭취 2시간후혈청포도당을측정하여, 세계보건기구의기준 [19] 에의해내당능상태를판정하였다. 채취한혈액으로공복혈청포도당과인슐린농도, free testosterone, sex hormone-binding globulin (SHBG), dehydoepiandrosterone sulfate (DHEAS), androstenedione, 황체호르몬 (LH) 및난포자극호르몬 (FSH) 을측정하였다. 혈당은포도당분석기 (Backman Model Glucose Analyzer 2, CA, USA) 를이용하여포도당산화법으로측정하였다. 혈청인슐린농도는상품화된미국의 Diagnostic Products Co (DPC) 사의 kit를이용하여방사면역측정법 (radioimmunoassay) 으로측정하였다. Free testosterone, DH- EAS, androstenedione은상품화된 kit를사용하여방사면역측정법으로측정하였다 (DPC, USA). SHBG, LH, FSH는방사면역계수법 (immunoradiometric assay) 으로측정하였다 (DPC, USA). 2) 정상혈당클램프검사에의한인슐린감수성의측정대상자는검사전 10시간이상금식후, 약 30분정도침대에서안정을취하고오전 9시부터검사를시행하였다. 동맥화된정맥혈의채혈을위하여전박부정맥 (antecubital vein) 에카테터를넣고 70 의온열기를전박부에놓았다. 혈당측정을위하여 -20, -10, 0분및 5분부터 120분까지매 5분마다채혈하였다. 포도당과인슐린을정주하기위하여반대편의전박부정맥에카테터를삽입하였다. 인슐린은 -20 분부터 0분까지처음 20분동안은 2 mu/min/kg의속도로, 그이후에는 1 mu/min/kg로정주하였다. 20% 포도당은 -20분부터 5분까지는 20 ml/hr의속도로, 그이후부터는매 5분마다측정한포도당농도로부터 DeFronzo의공식 [20] 을이용하여결정하였으며, 목표혈당농도는 90 mg/dl로하였다. 인슐린감수성지표 (M-value) 는 insulin mediated gluc

3 - 오지영외 8인 : 한국인다낭성난소증후군여성에서 Metformin과 Rosiglitazone의치료효과 - ose uptake를반영하는마지막 15분간의포도당정주속도 (glucose infusion ratio) 의평균값으로구하였다. 3) 인슐린감수성개선제의투여대상자가미혼일경우 rosiglitazone (avandia ) 4 mg/day 를투여하였으며, 기혼일경우임신시에도비교적안전하게사용할수있는것으로알려진 metformin (glucophage ) 1500 mg/day (500 mg thrice a day) 를투여하였다. 약물투여 8~12주후정상혈당클램프검사를재시행하였다. 인슐린감수성개선제투여후적어도 3개월이상지속적으로월경이회복되거나임신이된경우를약물에반응이있는것으로판단하였다. 4) 통계분석통계분석은 SAS 프로그램 (SAS version 10.1 SAS institute) 을이용하였다. 모든자료는평균 ± 표준편차로표시하였다. 두군사이의비교는 student's t-test로분석하였다. 인슐린감수성지표와대시지표및성호르몬농도의상관관계는 Pearson's correlation을, 체질량지수를보정한후의이들 의관련성은 partial correlation을이용하여분석하였다. 인슐린감수성개선제사용전후의인슐린감수성과체질량지수의변화를보기위해 paired t-test를시행하였다. 모든통계적유의수준은 P <0.05로하였다. 결 1. 대상자의임상특징 PCOS로진단받고인슐린감수성개선제를투여한 89명중 27명은추적관찰되지않아본연구에서제외하고총 62 명을대상으로하였다. 이들의평균연령은 26세, 체질량지수는 23.9 ± 4.3 kg/m 2, 허리둘레는 75.5 ± 10.4 cm였다. 유리테스토스테론 72.8 ± 41.6 pmol/l, SHBG 38.4 ± 23.3 nmol/l, DHEAS ± 95.3 μmol/l, androstenedione 14.7 ± 5.6 nmol/l, LH 9.4 ± 4.5 IU/L, FSH 5.4 ± 1.7 IU/L, LH/FSH ratio 1.8 ± 1.1였다. 인슐린감수성지표 (M-value) 는 4.7 ± 1.8 mg/kg/min이었다. 대상자를투여한약물에따라구분하여비교하였을때, metformin을투여한군이 rosiglitazone을투여한군에비하 과 Table 1. Clinical and Hormonal Characteristics of PCOS Treated with Metformin or Rosiglitazone PCOS with Metformin (n=37) PCOS with Rosiglitrazone (n=25) Age (yr) 27 ± 5 24 ± 4* Body mass index (kg/m 2 ) 24.6 ± ± 4.3 Waist circumference (cm) 77.0 ± ± 7.6 Systolic BP (mmhg) 119 ± ± 15* Diastolic BP (mmhg) 78 ± 9 74 ± 12 Fasting glucose (mmol/l) 4.9 ± ± 0.5 Fasting insulin (pmol/l) 69.7 ± ± 41.1 Total cholesterol (nmol/l) 4.8 ± ± 0.9* Triglycerides (nmol/l) 1.3 ± ± 0.4* HDL cholesterol (nmol/l) 1.4 ± ± 0.3 LDL cholesterol (nmol/l) 2.9 ± ± 0.7* Free testosterone (pmol/l) 79.7 ± ± 28.0 SHBG (nmol/l) 37.4 ± ± 20.9 DHEAS (μmol/l) ± ± 94.7 Androstenedione (nmol/l) 14.0 ± ± 5.9 LH (IU/L) 9.7 ± ± 4.7 FSH (IU/L) 5.6 ± ± 2.1 LH/FSH ratio 1.8 ± ± 1.2 M-value (mg/kg/min) 4.5 ± ± 1.8 Visceral fat area (cm 2 ) 68.8 ± ± 35.6 VSR 0.32 ± ± 0.1 Data are means ± S.D. VSR, visceral to subcutaneous ratio. * P <0.05 vs. PCOS women with metformin

4 - 대한내분비학회지 : 제 20 권제 5 호 Table 2. Pearson's Correlation of Insulin Sensitivity Index (M-value) with Metabolic and Hormonal Variables in PCOS Variables r P Age Body mass index <0.001 Waist circumference <0.001 Systolic blood pressure Diastolic blood pressure <0.05 Fasting glucose Fasting insulin <0.001 Total cholesterol Triglycerides <0.001 HDL cholesterol 0.40 <0.01 LDL cholesterol Free testosterone <0.001 SHBG 0.59 <0.001 DHEAS Androstenedione LH 0.37 <0.05 FSH 여평균연령, 수축기혈압, 총콜레스테롤, 중성지방, 저밀도지단백콜레스테롤이유의하게높았다. 그러나인슐린감수성, 비만도및고안드로겐혈증의정도는두군사이에유의한차이는없었다 (Table 1). PCOS에서 M-value는체질량지수, 허리둘레, 이완기혈압, 중성지방과유의한음의상관관계를, HDL 콜레스테롤과는유의한양의상관관계를보였다. M-value는유리테스토스테론과는유의한음과상관관계를, SHBG와는유의한양의상관관계를보였다 (Table 2). 2. 인슐린감수성개선제의투여후치료효과 총 62명의 PCOS 여성에서인슐린감수성개선제투여후 36명이월경이정상으로회복되었고 5명이임신이되어약물에효과를보인경우는 66.1% 였다. 약물반응군과무반응군사이에체질량지수나유리테스토스테론, SHBG, 인슐린감수성지표등임상적특징은유의한차이가없었다 (Table 3). 대상자를 metformin군과 rosiglitazone군으로나누어분석하여도약물반응군과무반응군사이의기저검사에는유의한차이가없었다. 대상자를체질량지수 23 혹은 25 kg/m 2 를기준으로한비만도에따른약물반응군과무반응군을비교하여도두군사이의유의한차이는없었다. PCOS를인슐린저항성정도에따라구분하기위하여본교실에서이미보고한바있는정상월경을보이는대조군의자료를이용하였다 [7]. 이들정상대조군 (n=34) 의 M-value Table 3. Clinical and Hormonal Characteristics in Responders and Nonresponders in PCOS 의 25th percentile인 5.6 mg/kg/min를기준으로인슐린저항성군과인슐린감수성군으로구분한후, 약물반응군과무반응군의기초임상특징을비교하였을때, 인슐린저항성 PC- OS나인슐린감수성 PCOS 모두약물반응도에따른유의한차이는관찰할수없었다 (Data not shown). PCOS에서인슐린감수성개선제투여 8~12주후에다시시행한정상혈당클램프검사결과, 인슐린감수성지표는약물치료전에비하여유의한증가를보였으며 (4.7 ± 0.2 vs 5.5 ± 0.4 mg/kg/min, P <0.05), 유리테스토스테론농도는유의한감소를보였다 (72.5 ± 39.9 vs 45.8 ± 3.8 pmol/l, P < 0.05, Fig. 1). 그러나체질량지수, 공복혈당및인슐린농도, LH, FSH 및 LH/FSH 비는치료전후에유의한차이를보이지않았다. 이는약물반응군과무반응군으로나누었을때에도같은결과를보였다 (Table 4). 3. 약물부작용 Responders (n=41) PCOS Non-responders (n=21) Age (yr) 26 ± 5 26 ± 4 Body mass index (kg/m 2 ) 23.8 ± ± 4.3 Waist circumference (cm) 74.9 ± ± 11.0 Systolic BP (mmhg) 116 ± ± 13 Diastolic BP (mmhg) 76 ± ± 11 Fasting glucose (mmol/l) 4.9 ± ± 0.4 Fasting insulin (pmol/l) 61.2 ± ± 74.4 Total cholesterol (mmol/l) 4.6 ± ± 0.7 Triglycerides (mmol/l) 1.0 ± ± 0.7 HDL cholesterol (mmol/l) 1.4 ± ± 0.2 LDL cholesterol (mmol/l) 2.7 ± ± 0.5 Free testosterone (pmol/l) 72.8 ± ± 55.5 SHBG (nmol/l) 38.0 ± ± 21.1 DHEAS (μmol/l) ± ± Androstenedione (nmol/l) 3.9 ± ± 1.6 LH (IU/L) 8.7 ± ± 5.2 FSH (IU/L) 5.6 ± ± 1.1 LH/FSH ratio 1.6 ± ± 1.2 M-value (mg/kg/min) 4.8 ± ± 2.0 Visceral fat area (cm 2 ) 205 ± ± 112 VSR 0.3 ± ± 0.1 Data are means ± S.D. VSR, visceral to subcutaneous ratio. * P < 0.05, P < 0.01 vs. control. 추적검사를시행하지못하여본연구에서누락된 27명중약물부작용이있는경우는 2명으로모두 metformin 투

5 - 오지영외 8인 : 한국인다낭성난소증후군여성에서 Metformin과 Rosiglitazone의치료효과 - A. 10 Responders p< Non-responders p= M-value(mg/kg/min) M-value (mg/kg/min) before after 0 before after B. Responders Non-responders 6 p= p= Free T (pg/ml) Free T (pg/ml) before after 0.0 before after Fig. 1. Improvement of insulin sensitivity (M-value, Fig. A), and free testosterone levels (Fig. B) after insulin sensitizer treatment according to drug responsiveness. Table 4. Clinical and Hormonal Changes after Treatment of Insulin Sensitizer in Responders and Nonresponders Responders (n=41) Nonresponders (n=21) Parameters Before After Before After BMI (kg/m2) 23.8 ± ± ± ± 1.2 Fasting glucose (mmol/l) 4.9 ± ± ± ± 0.1 Fasting insulin (pmol/l) 61.2 ± ± ± ± 9.6 M-value (mg/kg/min) 4.8 ± ± 0.5* 4.4 ± ± 0.6* Free T (pmol/l) 72.8 ± ± 3.5* 72.8 ± ± 6.9* LH (IU/L) 8.7 ± ± ± ± 1.1 FSH (IU/L) 5.6 ± ± ± ± 0.3 LH/FSH ratio 1.6 ± ± ± ± 0.2 * P <0.05 vs. before treatment by paired t-test. 여후위장관계부작용을호소하여약물을중단하였다. 4명은약물부작용은없으나효과가없다고생각하여자의로 약물을중단하였고, 나머지 21명은추적검사에참여하지않았다

6 - 대한내분비학회지 : 제 20 권제 5 호 고찰본연구에서는월경이상이나불임을호소하는여성중초음파에서다낭성난소를보이거나고안드로겐혈증이존재할경우 PCOS로진단하고, 이들에서인슐린감수성을측정하고인슐린감수성개선제를투여하였다. 이들 PCOS 여성에서인슐린감수성지표는체질량지수, 허리둘레, 혈압, 공복혈당, 공복인슐린, 중성지방과유의한음의상관관계를보였으며, 유리테스토스테론과는음의상관관계, SHBG와는양의상관관계를보였다. 이와같은결과는 SHBG의감소, 인슐린저항성, 고안드로겐혈증이서로연관되어있으며궁극적으로대사증후군을유발한다는사실을증명해주고있다 [21~23). 본연구에서는월경장애를보이는 PCOS 여성의 66% 에서인슐린감수성개선제투여후월경이정상으로회복되거나임신이되는좋은효과를보였다. 약물의종류에따른반응도는 metformin 56% (25명중 14명 ), rosiglitazone 73% (37명중 27명 ) 로서 rogiglitazone에서더좋은효과를보였다. 이는이전의보고인 metformin 20~95% ( 평균 47%) [11~14,24], rosiglitazone 33~96%[16,25,26] 와비슷한정도였다. 또한본연구결과, 인슐린감수성개선제사용후유의한체중이나체질량지수의변화없이인슐린감수성지표가증가하고유리테스토스테론농도가감소하였다. 체중이나체질량지수뿐아니라복부전산화단층촬영을통한내장비만면적및내장지방 / 피하지방비역시약물사용후유의한변화는없었다. 이는 PCOS에서인슐린저항성이개선됨으로써고안드로겐혈증이개선되고이는체중감소효과와무관하다는사실을암시하고있다. 인슐린감수성개선제를복용한후효과를보인군과그렇지않은군에서체질량지수나공복인슐린농도, 인슐린감수성지표는유의한차이가없었다. 기저혈청테스토스테론농도역시약물효과유무와무관하였다. 이는낮은테스토스테론농도를보이는 PCOS에서 metformin에효과가좋았다는 Kriplani등의보고 [24] 와는다른결과이다. Glueck 등은 metformin 투여후반응을보인경우는그렇지않은경우에비해약물투여전체중은적으나약물투여후체중감소는더뚜렷하다고하였다 [13]. 주로 metformin은덜비만하거나고안드로겐혈증이심하지않은경우에효과적이라고보고되고있으나 [24], 이러한연구들은대부분대상자가적은소규모연구이거나 randomized controlled study가아닌제한점이있다. 또한투여한약물의종류에따라구분하여비교하여도 metformin군과 rosiglitazone군모두약물반응성을예측할만한지표를관찰할수는없었다. 비록 metformin을투여받은환자는 rosiglitazone군보다평균연령이유의하게높았으나, 이는 metformin을임신에대비해기 혼인여성에게만처방하였기때문이며, 실제그차이는 3년으로미약하다고생각된다. 혈청지질농도도유의하게높았으나비만도의차이는없었으며, 인슐린저항성의정도도유의한차이가없어약물의종류에따라분석하는것이큰의미는없는것으로생각된다. 이같이다른결과를보이는원인은정확히알수없었으나, 가능한기전으로제시할수있는사실은본연구에참여한 PCOS 환자가그리비만하지않다는것이다. 비록이들은대조군에비해통계적으로유의하게체질량지수가높기는하지만 (BMI 24 vs. 21 kg/m 2 ) WHO 기준에의한정도의비만은아니며약물치료후체중의변화를보이지않아, 아마도비만과무관한다른경로를통해인슐린저항성이개선되고이로인해월경장애가회복된것으로생각할수있다. 대상자를비만도 ( 체질량지수 23 kg/m 2 기준 ) 에따라구분하여분석했을때, 정상체중이나과체중군모두약물반응이있는군에서여러가지대사지표나성호르몬농도가약물무반응군과유의한차이가없었던사실도이같은가설을뒷받침하고있다. PCOS에서의 metformin의치료는 1994년처음으로시도되었으며, metformin 치료후 11% 에서정상임신이유도됨이발표된이후 PCOS에서의 metformin의역할에대해많은연구가보고되고있다. Metformin은말초조직에서인슐린에의한포도당섭취를증가시키고, 간에서포도당생성을억제하여혈당을감소시키며 [27], 지방세포에서의지방용해를억제하고근육에서의인슐린감수성을개선시키는효과가있으며 [28], 이러한작용은 AMP-activated protein kinase와관련된다 [29]. 인슐린은난소에서 cytochrome P450 17효소의과활성화로인해난소와부신에서안드로겐생성과다를유발하는역할을하며, metformin을사용하므로써이러한효소의과활성화를억제하여직접적으로난소에서의안드로겐합성을억제하게된다 [30]. 그러나 Arlt등은 thiazolidinedione이안드로겐생합성에관련된두가지의중요한효소 (3β-hydroxysteroid dehydrogenase type II, 17 α -hydroxylase 및 17,20-lyase activities of cytochrome P450 c17) 을억제하지만 metformin은이러한효과는없으며혈중인슐린농도를감소시킴으로써간접적으로안드로겐생합성을억제할것이라는상반되는결과를보고하였다 [31]. Thiazolidionedione계약물인 troglitazone은 1996년 Dunaif 등에의해처음으로 PCOS에서혈중인슐린농도를감소시킴이알려졌고 [15], 그이후 Azizz 등에의해부신안드로겐농도를낮추는효과가있음이발표되었으나 [32] 간독성으로인해 2000년이후시장에서사라졌다. 그이후에는주로 rosiglitazone의효과에대한보고가발표되고있는바, 배란의회복율은평균 50% 이고혈중안드로겐농도를감소시키는효과는비만하지않고인슐린저항성이없는 PCOS 에서도관찰되었다 [33,34]. Pioglitazone 역시 rosiglitazone

7 - 오지영외 8인 : 한국인다낭성난소증후군여성에서 Metformin과 Rosiglitazone의치료효과 - 과마찬가지로 PCOS에서고안드로겐혈증을개선시키고배란을회복시키는것을보고되고있다 [35~37]. Metformin이나 glitazone계약물은단독요법뿐아니라고식적인배란유도제인 clomiphene citrate에대한내성이있는경우이를개선시키는효과가있으며, FSH 사용으로인한다중난포자극을최소화하는효과가있다. 이러한효과는특히비만하고인슐린저항성이심한여성에서더욱현저한것으로알려져아마도인슐린농도를감소시킴으로써나타나는부가적인효과인것으로생각되고있다 [12,38,39]. 본연구의제한점은첫째, 위약- 대조연구 (placebo-controlled study) 가아니므로약물복용동안일상생활수정등의방법을병행함으로써오는인슐린감수성의개선이바이어스 (bias) 로작용했을가능성이있다는점이다. 그러나본연구결과약물반응군과무반응군모두약물치료후체중 ( 혹은체질량지수 ) 의변화없이인슐린감수성이호전된결과로보였으므로, 아마도이러한효과가크지는않았을것으로생각된다. 둘째, 대상자가 62명으로적었으며정상대조군도이들과완전히연령과체중을일치시키지못했다는점이다. 그러나다른대부분의보고들도 PCOS 대상자나정상대조군의수가적었다. 셋째, 본연구에서는혈청프로게스테론측정을통한배란의회복은확인하지못했다. 약물반응의평가는월경의회복으로만판단하였으며이는약물투여후매달전화통화로적어도 3개월이상지속적으로질출혈이있는지를확인하였다. 그러므로실제월경이아닌 breakthrough 출혈일가능성을완전히배제할수는없다. PCOS는비록불임이나무월경과같은산부인과적임상증상이문제이지만실제가장중요한병인은인슐린저항성이며, 이로인한이차적인성호르몬의이상, 즉고안드로겐혈증으로불임과월경이상이나타나게된다. 그러므로최근에는인슐린감수성개선제가불임의치료에효과적인것으로발표되고있다 [9~18]. 그러나실제로 metformin이나 glitazone 계통의인슐린감수성개선제의임상적적용에는아직제한이있다. 어떤대상자에서인슐린감수성개선제를일차적으로선택할것인지, 언제까지쓸것인지, 혹은어떤종류의약물을쓸것인지등에대한명확한기준은현재까지는없는실정이다. 요약하면, 본연구에서는월경장애혹은불임을호소하는 PCOS 여성에서고식적치료인난소절제술이나성호르몬치료와같은기존의임신유도요법이아닌인슐린감수성을개선시키는약물을투여함으로써배란을회복시키고자하였다. 그결과기존의치료법에비하여보다경제적이고부작용없이 66% 의 PCOS 환자에서월경을회복시키거나임신이되었다. 또한약물투여후인슐린저항성과고안드로겐혈증이개선됨을확인하였다. 약물반응을보인대상자의대사적지표나성호르몬의특성은관찰할수없었으며, rosiglitazone이 metformin보다반응정도가좋았다. 그러나본 연구는대상자가적고위약 -대조연구가아니므로향후보다많은수를대상으로한대조연구가필요할것으로생각된다. 요약연구배경 : 인슐린저항성은다낭성난소증후군 (polycystic ovary syndrome, PCOS) 의주된병인이며, 고인슐린혈증이월경장애나불임, 고안드로겐혈증에기여하는것으로알려져있다. 최근 PCOS에서메트포민이나글리타존과같은인슐린감수성개선제의사용이효과적인것으로보고되고있다. 본연구에서는 PCOS에서인슐린감수성개선제투여후대사적, 내분비적이상의개선여부와, 인슐린감수성개선제효과의예측인자를알아보고자하였다. 방법 : 총 62명의 PCOS 여성을대상으로하여기초검사인체질량지수, 75 그람경구당부하검사, 혈청지질, 성호르몬을측정하고, 정상혈당클램프검사를시행하였다. 메트포민 1.5 g/day 혹은로지글리타존 4 mg/day를투여한후 8~12주후에클램프검사를재시행하였다. 약물투여후적어도 3개월동안지속적인질출혈이있는경우에월경이회복된것으로정하였다. 결과 : 36명이월경이회복되었고 5명이임신이되어약물반응도는 66.7% 였다. 약물반응군과무반응군사이의유의한대사적지표나성호르몬의차이는없었다. PCOS 여성에서약물치료후인슐린감수성은유의하게증가하고 (4.7 ± 0.2 vs 5.5 ± 0.4 mg/kg/min, P <0.05), 유리테스테스테론농도는유의하게감소되었으나 (72.5 ± 39.9 vs 45.8 ± 3.8 pmol/l, P < 0.05), 체중의유의한변화는없었다. 결론 : 한국인 PCOS 여성에서적어도 12주이상인슐린감수성개선제를사용하는것은월경의회복및고안드로겐혈증의개선에효과적이었다. 하지만약물반응을예측할수있는대사지표나성호르몬의특징은관찰할수없었다. 참고문헌 1. Knochenhauser ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, waggoner W, Boots LR, Azziz R: Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 83: , J.E. Nestler: Role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of the polycystic ovary syndrome, and its clinical implications. Sem Reprod Endocrinol 15: , Reaven GM: Role of insulin resistance in human dis

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9 - 오지영외 8인 : 한국인다낭성난소증후군여성에서 Metformin과 Rosiglitazone의치료효과 - iphen citrate-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 79: , Belli SH, Graffigna MN, Oneto A, Otero P, Schurman L, Levalle OA: Effect of rosiglitazone on insulin resistance, growth factors, and reproductive disturbances in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 81: , Mehnert H: Metformin, the rebirth of a biguanide: mechanism of action and place in the prevention and treatment of insulin resistance. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 109:S259-S264, Witters LA: The blooming of the French lilac. J CLin Invest 108: , Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk- Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE: Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest 108: , Attia GR, Rainey WE, Carr BR: Metformin directly inhibits androgen production in human theca cells. Fertil Steril 76: , Arlt W, Auchus RJ, Miller WL: Thiazolidinediones but not metformin directly inhibit the steroidogenic enzymes P450c17 and 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase. J Biol Chem 276: , Azziz R, Ehrmann DA, Legro RS, Fereshetian AG, O'Keefe M, Ghazzi MN: PCOS/Troglitazone study Group Troglitazone decreases adrenal androgen levels in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 79: , Zheng Z, Li M, Lin Y, Ma Y: Effect of rosiglitazone on insulin resistance and hyperandrogenism in polyc ystic ovary syndrome. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 37: , Baillargeon JP, Kahubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Nestler JE: Effects of metformin and rosiglitazone, alone and in combination, in nonobese women with polycystic ovary syndrome and normal indices of insulin sensitivity. Fertil Steril 82: , Brettenthaler N, De Geyter C, Huber PR, Keller U: Effect of the insulin sensitizer pioglitazone on insulin resistance, hyperandrogenism, and ovulatory dysfuction in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 89: , Glueck CJ, Moreira A, Goldenberg N, Sieve L, Wang P: Pioglitazone and metformin in obese women with polycystic ovary syndrome not optimally responsive to metformin. Hum Reprod 18: , Guido M, Romualdi D, Suriano R, Giuliani M, Costantini B, Apa R, Lanzone A: Effect of pioglitazone treatment on the adrenal androgen response to corticotrophin in obese patients with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 19: , Vandermolen DT, Ratts VS, Evans WS, Stovall DW, Kauma SW, Nestler JE: Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphen cirate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Fertil Steril 75: , De Leo V, la Marca A, Ditto A, Morgante G, Cianci A: Effects of metformin on gonadotropin-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. Steril Fertil 72: ,

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untitled 대한내과학회지 : 제 70 권제 4 호 2006 종 설 다낭성난소증후군의내과적진단과치료 이화여자대학교의과대학내과학교실내분비 - 대사내과 성연아 다낭성난소증후군 (polycystic ovary syndrome, PCOS) 은만성무배란과고안드로겐증을특징으로하는가임기여성에서가장흔한질환이며여성불임의가장흔한원인이다 1, 2). PCOS의병인은아직정확하게밝혀져있지않으며생식샘자극호르몬분비호르몬