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1 대한생식의학회지 : 제 35 권제 2 호 2008 계명대학교의과대학산부인과학교실 김숙현 김정아 박준철 배진곤 신소진 권상훈 조치흠윤성도 차순도 김종인 이정호 * Effects of Aromatase Inhibitor on Reproductive Hormone Profiles and Ovulation Induction Sook Hyun Kim, Jeong Ah Kim, Joon Cheol Park, Jin Gon Bae, So Jin Shin, Sang Hoon Kwon, Chi Heum Cho, Sung Do Yoon, Soon Do Cha, Jong In Kim, Jeong Ho Rhee * Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medicine, Keimyung University, Daegu, Korea Objective: To investigate the effects of aromatase inhibitor on reproductive hormone profiles and evaluate it's ovulation inducing capability in anovulatory infertile women. Methods: We quantified the blood levels of reproductive hormones from 30 healthy normal cycling women in natural cycle (control) and letrozole medicated cycle (study). LH, FSH, estradiol, testosterone, DHEA-S were quantified on third, 11th, 21th day in both cycles, and on 21th day, progesterone was added. Sixth anovulatory infertile women received either letrozole or clomiphene citrate for ovulation induction (n=30 in each groups). We compared the clinical parameters such as ovulation rate, pregnancy rate, the day of LH surge, number of follicles and endometrial thickness, cervical mucus amount, spinnbarkeit, mean diameter of follicles on the day of LH surge. Results: Letrozole had no effect on the LH, FSH, estradiol, DHEA-S secretion but there were significant increase in testosterone level on day 11 and progesterone level on day 21 in letrozole medicated cycle compared than control cycle (0.40±0.16 vs 0.28± 0.11 ng/ml, p=0.002, 18.18±13.07 vs 8.38±7.64 ng/ml, p=0.001, respectively). In comparison between letrozole and clomiphene groups, there were no significant difference in ovulation rate, pregnancy rate, number of mature follicle, mean diameter of follicles, but showed earlier LH surge, thicker endometrium, more cervical mucus, and higher spinnbarkeit in letrozole group (12.12±2.46 vs 14.52±3.18 days, p=0.006, 10.48±1.23 vs 8.52±0.93 mm, p=0.000, 2.04±0.61 vs 1.57±0.59, p=0.012, 6.00±1.12 vs 4.95± 1.61 cm, p=0.003, respectively). Conclusion: Letrozole may augment folliculogenesis and improve the endometrial condition for implantation in normal cycling women. Ovulation efficacy of letrozole in anovulatory women was comparable to clomiphene citrate and letrozole may be more physiological in ovulation induction. [Korean. J. Reprod. Med. 2008; 35(2): ] Key Words: Aromatase inhibitor, Letrozole, Clomiphene citrate, Ovulation 배란유도와난소자극은단독으로또는보조생식 주관책임자 : 이정호, 우 ) 대구광역시중구동산동 194번지, 계명대학교동산의료원산부인과학교실 Tel: (053) , Fax: (053) r @dsmc.or.kr * 본연구는계명대학교동산의료원산부인과학교실동문회연구기금으로이루어졌음. 술의다양한기술과복합적으로사용되며여성불임치료에서가장중요한분야를차지하고있다. 다낭성난소증후군과같은무배란환자에서는하나의성숙난포성장을목표로배란유도를시행하며배란성불임환자에서는다발성난포성숙을

2 대한생식의학회지 유도하여수정가능한많은난자를확보하고인지되지않은미세내분비환경을개선하여임신율을높힐목적으로난소자극을시도한다. 크로미펜은배란유도나난소자극을위해가장많이사용되는약제로 1960년대임상에도입된이래불임치료에널리이용되고있다. 초기에는다낭성난소증후군여성의배란유도에주로사용되었으나현재는단독또는성선자극호르몬제제와병용하여무배란성또는원인불명불임환자에서배란유도, 자궁강내정자주입술등과같은치료에이용되고있다. 1 크로미펜은시상하부-뇌하수체에서항에스트로겐으로작용하여성선자극호르몬분비에대한에스트로겐의음성되먹이기기전을약화시킨다. 그결과로성선자극호르몬분비를조장하여난포의성장을유도할것으로추정된다. 크로미펜이 60~ 85% 의높은배란율에도불구하고주기당 10~20% 정도의상대적으로낮은임신율을보이는것은부분적으로항에스트로겐효과와긴반감기 ( 약 2주 ) 에의한에스트로겐수용체고갈현상에기인할것으로보인다. 2~4 크로미펜치료에서흔히발생하는부적절한자궁내막발육은성선자극호르몬병합치료에서도동일하게나타나고에스트로겐을추가투여하여도호전되지않는데이는크로미펜의항에스트로겐효과를강하게시사하고있다. 3,4 실제로크로미펜을사용하는환자의 15~50% 정도에서얇은자궁내막을보이는데 6 mm 이하의중기자궁내막두께에서는임신이불가능하고 6~8 mm에서는화학적유산가능성이높아진다는연구결과들이보고되었다. 5 배란유도나난소자극치료에서크로미펜에반응하지않거나부적절한반응을보이는경우에는다음치료선택으로성선자극호르몬사용을고려해야한다. 성선자극호르몬사용에서는고가의비용부담과복잡한난포성장추적이필요하며다태임신과난소과자극증후군의발생위험성등을고려해야한다. 그러므로경구로간단히투여가가능 하고경제적부담이적으며배란유도효과가우수한새로운배란유도제가절실히요구되고있다. 방향화효소억제제는안드로겐에서에스트로겐으로의전환을차단하여에스트로겐생합성을억제하고그결과성선자극호르몬분비를조장하여배란유도가가능할것이라는이론적근거하에많은연구들이이루어져왔고배란유도및난소자극에관한고무적인결과들이보고되고있다. 실제로최근다양한임상적용연구에서방향화효소억제제는크로미펜과는다르게에스트로겐수용체고갈현상이없고난포내안드로겐축적에의해성선자극호르몬에대한민감도가향상될수있다는것과착상적합한자궁내막을조성할수있으며다낭성난소증후군에서난소과자극을예방할수있다는배란유도에서의많은장점들이보고되고있다. 저자들은기존의연구결과에기초하여방향화효소억제제가정상배란을하는여성의생식호르몬분비에미치는영향과무배란성불임환자에서의배란유도효과를확인하여새로운불임치료제로서의가능성을알아보기위하여본연구를시행하였다. 연구대상및방법 1. 연구대상방향화효소억제제가정상월경주기를가진여성의생식내분비에미치는영향을확인하기위하여자발적피험자 30명을모집하였다. 주요선정기준은 28~30일의규칙적인월경주기를가진, 연령 22~30세의임신을원치않는미혼여성으로월경주기 3일째 FSH<10 miu/ml, TSH, Prolactin, LH, testosterone, DHEA-S가정상범위인대상을선정하였고최근 3개월내에경구피임약, 성선자극호르몬유리호르몬효능제, 한약제, 기타호르몬제제를사용한병력이있는여성은제외하였다. 무배란성불임환자에서방향화효소억제제의배

3 제 35 권제 2 호, 2008 김숙현 김정아 박준철 배진곤 신소진외 6 인 란유도효과를확인하기위하여불임검사를통해불임의원인이무배란으로확인된환자 60명을연속적으로등록하였다. 무배란성불임은남편의정액검사가정상이고자궁-난관조영술및복강경검사에서난관-복강인자가배제된환자로월경주기 60일이상, 자궁내막검사에서증식기자궁내막소견을보이는환자로정의되었다. 2. 정상월경주기를가진여성에서호르몬측정정상월경주기를가진자발적피험자 30명을대상으로방향화효소억제제 letrozole을투여하지않은주기 ( 첫주기, 대조군 ) 와투여한주기 ( 둘째주기, 연구군 ) 에서생식호르몬혈중치를측정하여호르몬분비에대한 letrozole의효과를평가하였다. Letrozole (Femara, Novartis Pharma Schweiz AG, Bern, Switzerland) 은월경주기 5~9일까지하루 2.5 mg을경구투여하였으며각월경주기 3, 11, 21일에 LH, FSH, E 2, testosterone, DHEA-S의혈중치를측정하였고각주기 21일에는 progesterone 측정이추가되었다. 호르몬측정을위한혈액시료는혈청을분리한후검사시까지 -86 냉동고에보관하였다. LH는 LHsp-IRMA (BIOSOURCE, Belgium), FSH는 FSH- IRMA (BIOSOURCE, Belgium), progesterone은 RIA Progesterone (Immunotech, France) 를사용하여면역방사계수측정법 (IRMA method) 으로정량되었으며 estradiol 은 E 2 -RIA-CT ((BIOSOURCE, Belgium), testosterone은 TESTO-CTK (Diasorin, USA), DHEA-S 는 Coat-A-Count DHEA-S (SIEMENS, USA) 를이용하여방사면역측정법 (RIA method) 으로정량되었다. 검사는 2회의중복측정을하였으며모든측정치는변이계수내의결과를보여첫번째측정값을결과치로선택하였다. LH, FSH, progesterone, estradiol, testosterone, DHEA-S에대한검사내, 검사간변이계수 (intra and interassay coefficients of variance) 는각각 1.4% 와 3.4%, 2.0% 와 2.4%, 5.8% 와 9.0%, 4.9% 와 6.2%, 3.6% 와 7.1%, 5.1% 와 8.1% 였다. 3. 무배란성불임환자의배란유도무배란성불임환자로등록된 60명중연구군 30명에게는 letrozole (Femara, Novartis Pharma Schweiz AG, Bern, Switzerland) 을자연또는유도된월경주기 5~9일까지하루 2.5 mg을경구투여하였으며대조군 30명에게는크로미펜 ( 영풍제약, korea) 50 mg을 letrozole과동일한방법으로투여하였다. 약제투여후월경주기 10일부터매일질식초음파 (Aloka α-10 premium) 추적검사를시행하였으며 LH kit (Home Clinic LH test, JRP, Korea) 를이용하여양성반응을처음보인날성숙난포수 ( 직경 18 mm 이상 ), 자궁내막두께, 배란전난포의직경을측정하였다. 자궁내막의두께는질식초음파탐촉자를조정하여자궁경관과자궁내막의영상이동시에나타나는종축, 시상정중면 (longitudinal, sagittal median plane) 을확인한후자궁저부에서시상정중면과수직으로가장넓은직경을측정하였고난포의직경은수직, 수평주사에서얻은측정치의평균값으로정했다. 자궁경관점액의양은질경을통해자궁경관을관찰하였을때자궁경관외구에서점액을관찰할수없는경우와외구에서점액이관찰되는경우, 외구밖으로점액유출이있는경우로분류하여각각 1, 2, 3점의점수를부과하였고자궁경관점액의견사성은핀셋으로점액을채취하여겸자를벌렸을때끊어지지않고늘어나는길이를 cm로측정하였다. 모든질식초음파검사와자궁경관점액의평가는검사자간의변이를최소화하기위하여한명의검사자에의해서시행되었다. 4. 주요결과산출및통계처리 Letrozole이정상월경주기를가진여성의생식호르몬분비에미치는영향을확인하기위하여피험자들의자연주기 ( 대조군 ) 와 letrozole 투여주기 ( 연구군 ) 에서각각측정한 LH, FSH, estradiol, testosterone, DHEA-S, progesterone의혈중치를비교, 분석하였다

4 대한생식의학회지 무배란성불임환자에서 letrozole의배란유도효과를확인하기위하여 letrozole 치료군과크로미펜치료군에서의배란율, 임신율, LH 분비폭발시점, LH 분비폭발시점의성숙난포수, 자궁내막두께, 난포의직경과자궁경관점액의양과견사성등의임상양상을비교하였다. 통계학적유의성검증은 Chi square, independent samples t-test (SPSS/WIN version 15.0) 를이용하였고 p<0.05를통계학적유의성이있는것으로간주하였다. 결과방향화효소억제제 letrozole은정상월경주기를가진여성의 LH, FSH, estradiol, DHEA-S 분비에는유의한영향을주지않았으나 letrozole을투여한 Table 1. Effects of letrozole on reproductive endocrine profile in normal cycling women Hormones Natural Cycle Letrozole Medicated Cycle P value TSH (μiu/ml) 1.79± ± Prolactin (ng/ml) 9.58± ± LH (miu/ml) day ± ± day ± ± day ± ± FSH (miu/ml) day ± ± day ± ± day ± ± E 2 (pg/ml) day ± ± day ± ± day ± ± Testosterone (ng/ml) day ± ± day ± ± day ± ± DHEA-S (μg/dl) day ± ± day ± ± day ± ± Progesterone 21 (ng/ml) 8.38± ± Values are Mean ± SD

5 제 35 권제 2 호, 2008 김숙현 김정아 박준철 배진곤 신소진외 6 인 주기 11일째의 testosterone과 21일째의 progesterone 혈중치는대조군에비해유의한상승을보였다 (0.40±0.16 vs 0.28±0.11 ng/ml, p=0.002, ±13.07 vs 8.38±7.64 ng/ml, p=0.001, respectively) (Table 1). 배란유도효과에대한 letrozole 치료군과크로미펜대조군간의비교에서연령, 체중, 체질량지 수, 기저 LH, FSH, estradiol 수치에는차이가없었다 (Table 2). Letrozole 투여군의배란율, 임신율은각각 83.30%, 26.67% 로크로미펜투여군에서의 70.0%, 30.0% 와비교할때유의한차이가없었다. 성숙난포수나배란전난포직경에서도 letrozole 군과크로미펜군간에유의한차이는없었으나크로 Table 2. Demographic characteristics in patients with anovulatory infertility, letrozole and clomiphene groups Variables Groups Letrozole Clomiphene P values N Age (years) 31.40± ± Body Weight (Kg) 56.03± ± Height (m) 1.63± ± BMI (weight/height 2 ) 21.15± ± Baseline Profiles LH (miu/ml) 6.57± ± FSH miu/ml) 4.12± ± E 2 (pg/ml) 56.48± ± Testosterone (ng/ml) 0.49± ± Values are Mean ± SD Table 3. Characteristics of clinical variables between letrozole and clomiphene groups Variables Groups Letrozole Clomiphene P values No. of follicle 1.12± ± Endometrial Thickness (mm) on LH surge 10.48± ± Cervical Mucus Amount (1~3) 2.04± ± Spinnbarkeit (cm) 6.00± ± Days of LH surge 12.12± ± Diameter of follicle on LH surge (mm) 22.48± ± Ovulation Rate (%) Pregnancy Rate (%) Values are Mean ± SD

6 대한생식의학회지 미펜군과비교할때 letrozole 군에서조기에 LH 분비폭발이발생했고 (12.12±2.46일 vs 14.52±3.18, p=0.006), LH 분비폭발시점에서의자궁내막두께가두꺼웠으며 (10.48±1.23 vs 8.52±0.93 mm, p= 0.000), 자궁경관점액의양이많았고견사성이높았다 (2.04±0.61 vs 1.57±0.59, p=0.012, 6.00±1.12 vs 4.95±1.61 cm, p=0.003, respectively) (Table 3). 고찰방향화효소는 cytochrome p450 혈액단백함유효소복합체의일원으로 androstenedione과 testosterone 이 hydroxylation을통해 estrone과 estradiol로전환되는에스트로겐합성의속도제한 (rate limiting) 마지막단계를촉매하며난소, 지방세포, 태반, 뇌, 근육, 섬유아세포, 골아세포, 간, 유방조직등에분포한다. 방향화효소억제제는스테로이드형과비스테로이드형으로분류되며 1 세대방향화효소억제제인 aminoglutethimide는비특이적스테로이드형으로내과적부신절제에이용되었으나부작용과비특이성으로인해임상적용에많은문제가있었다. 2 세대의 formestane은더욱선택적이고부작용이감소되었으나근육주사로투여되어야하는불편함으로이또한사용에제한점이많았다. 3 세대방향화효소억제제로는비스테로이드형인 anastrozole 과 letrozole, 스테로이드형인 exemestane이있다. 6 Letrozole (4, 4'-[1H-1, 2, 4-triazol-1-ylmethylene]- bis-benzonitrile) 은선택적, 가역적으로작용하며그효과는 aminoglutethimide의 1,000배정도로 1~5 mg 용량에서에스트로겐을 97~99% 까지감소시킨다. 또한 letrozole은경구투여로완전히흡수되며평균반감기는 45시간 (30~60시간) 정도이다. 6,7 Letrozole의작용기전은중추성과말초성으로작용할것으로보이는데중추성기전으로는방향화효소억제에의해감소된에스트로겐이시상하부, 뇌하수체와의음성되먹이기기전을약화시켜성선자극호르몬분비를조장함으로난포의성장과발 육을유도할것으로추정된다. 이것은항에스트로겐인크로미펜과유사한작용기전을가지나크로미펜에서흔히발생하는에스트로겐수용체고갈현상을보이지않는다는점에서장점을가진다. 말초적으로는안드로겐에서에스트로겐으로의전환차단에의해난소내에일시적으로안드로겐이축적되는데이것이 FSH 수용체유전자발현을조장하여 FSH에대한난포의반응민감도를증가시킬것으로보이며실제로영장류에대한연구에서안드로겐이초기난포성숙에자극효과를나타낸다는것이입증되었다. 8 또한난포내에축적된안드로겐은 IGF-1이나다른내분비또는측분비인자 (paracrine factor) 를자극하여 FSH와상승작용을유도함으로난포성장을촉진할것이라는가설도보고되었다. 9~11 본연구에서는정상월경주기를가진여성에게 letrozole을투여하였을때 LH, FSH나 estradiol, DHEA-S 분비에는영향이없었으나월경주기 11 일째의 testosterone과 21일째의 progesterone 혈중치가유의하게상승하는것을확인하였다. Testosterone의상승은방향화효소억제에의한에스트로겐으로의전환차단의결과로추정되며같은시기에 estradiol의혈중치가감소하지않는것은황체기의 progesterone이유의하게상승하는것으로보아다발성난포형성에기인할것으로보인다. Letrozole 투여주기에서황체기에 progesterone 혈중치가상승하는것은다발성난포성장에의해발생할수있는자궁내막에대한과도한에스트로겐효과를차단하고 estrogen/progesterone 비를적정화시켜착상적합성이높은자궁내막발육을유도할수있는내분비양상이될수있을것으로보인다. Cortínez 등은배란성불임환자에게월경주기 3 일에서 7일까지 letrozole 5 mg을투여하였을때자연주기에비해더많은난포가성장하고월경주기 7일째 LH와안드로겐이상승하며 estradiol이감소하지만배란직전과황체기중기의 estradiol 혈중치는자연주기와차이가없으며황체기중기

7 제 35 권제 2 호, 2008 김숙현 김정아 박준철 배진곤 신소진외 6 인 의 progesterone 혈중치가유의하게증가한다는연구결과를발표하였는데이는다발성난포성장이이루어져도에스트로겐으로의전환억제에의해 estradiol 혈중치상승은일어나지않는반면방향화효소억제제의영향을받지않는 progesterone 혈중치는상승하는기전을가질것으로추정된다. 또한 letrozole 투여군에서자궁내막검사결과적절한자궁내막조직상을보이는빈도가높은것으로보아 letrozole 투여는 estrogen/progesterone 비를조절하여착상적합성이높은자궁내막으로발육시킬가능성이높음을보고하였다. 이연구의결과는 letrozole이배란성불임환자에서중등도의난소자극을일으키고정상적에스트로겐혈중치를유지하여적절한자궁내막발육을유도한다는것을보여주는데이는배란성불임환자의난소자극을위한치료제로서 letrozole의적절성을시사하고있다. 12 정상배란이이루어지는여성에서 letrozole과크로미펜이난포역동에미치는효과를평가하기위한 Fisher 등의연구에서는두치료군간의성숙난포의수, 자궁내막두께, LH, FSH 혈중치에서는차이가없었으나 LH 분비폭발시 estradiol의혈중치는 letrozole 치료군에서유의하게낮았다. 이연구의결과는배란성불임환자에서 letrozole 사용은자궁내막의두께나형태에나쁜영향없이크로미펜과유사한난포성장을유도할수있음을보여준다. 13 Letrozole이정상월경주기를가진여성의생식호르몬분비에미치는영향을조사한본연구의결과는 Cortínez나 Fisher 등의연구결과와유사하였지만본연구에서는 7일째 LH와안드로겐이상승하며 estradiol이감소한다는 Cortínez 등의결과와 letrozole 치료군에서 LH 분비폭발시 estradiol 혈중치가유의하게낮다는 Fisher 등의연구결과를확인할수없었는데이것은호르몬측정빈도와측정시기차이에기인할것으로사료된다. 무배란성불임환자에서 letrozole의배란유도효과를평가한본연구의결과배란율, 임신율, 성숙 난포수, 성숙난포의직경에서는크로미펜치료주기와차이가없었다. 그러나 letrozole 치료군에서는자궁내막두께가유의하게두껍고, 자궁경관점액양이유의하게많았으며견사성이높은것으로보아 letrozole은무배란성불임여성에서크로미펜에필적하는배란유도효과가있으며자궁경관점액이나자궁내막에항에스트로겐효과를나타내지않음을시사하고있다. Letrozole 치료에서크로미펜의결점인항에스트로겐효과가나타나지않음에도불구하고기대와는다르게임신율에서의차이는없었는데향후임신율평가를위해더많은환자를대상으로한무작위전향적연구가있어야할것으로사료된다. Mitwally 등은크로미펜치료에실패한다낭성난소증후군환자 12명과배란성불임환자 10명을대상으로 letrozole의배란유도효과를평가하였는데월경주기 3일에서 7일까지하루 letrozole 2.5 mg 을투여하였을때배란율은 75%, 임신율은 25% 였으며크로미펜치료주기에비해 letrozole 치료주기에서자궁내막이유의하게두꺼워진다는것을보고하였다. 이러한결과는 letrozole은무배란성불임환자의배란유도나배란성불임환자에서배란강화효과가있으며크로미펜사용에서흔히관찰되는항에스트로겐효과를피할수있슴을시사하고있다. 14 다낭성난소증후군환자에서 letrozole과크로미펜의배란유도효과를평가한 Bayer 등의연구에서는배란율과임신율은 letrozole 군과크로미펜군에서각각 65.7% vs 74.7%, 9.1% vs 7.4% 로유의한차이가없었고자궁내막두께에서도유의한차이는없었지만 letrozole 치료군에서난포의수가적고 estradiol 혈중치가낮았다. 다낭성난소증후군은상대적방향화효소결핍상태로난소내의높은안드로겐이성선자극호르몬에대한난포의반응감수성을증가시켜배란유도에과도한반응을일으키므로난소과자극발생우려가있다. 방향화효소억제제는크로미펜에비해반감기가짧고에스트로겐수용체고갈현상을유발하지않으므로에

8 대한생식의학회지 스트로겐에의한음성되먹이기기전의약화가크로미펜보다적어과도한 FSH 분비가일어나지않고 inhibin에의한음성되먹이기기전은방향화효소억제제에의해영향을받지않으므로경도의난소자극을유도하는경향이있다. 이러한기전이다낭성난소증후군환자의배란유도에서난소과자극증후군을예방하는측면으로작용할수있으므로다낭성난소증후군환자에서는 letrozole이더적당한배란유도약제가될수있을것으로보인다. 15 크로미펜에불량한반응을보인 35명의불임환자에대한 letrozole의치료효과를분석한 Begum 등의연구에서 letrozole 투여후 90% 의환자에서성숙난포성장이관찰되었고 6주기치료후의누적임신율은 25.9% 였다. 자궁내막의두께는크로미펜치료주기에서의 5.78±0.62 mm에비해 letrozole 치료주기에서는 9.40±1.25 mm로유의하게두꺼웠다. 이러한결과는 letrozole이크로미펜에실패한불임환자의배란유도에효과적일수있다는것을보여주고있다. 16 Garcia-Velasco 등은체외수정시술에서성선자극호르몬에불량한반응을보여주기를취소했던환자군에게 letrozole을투여하였을때의임상효과를분석하였는데성선자극호르몬을이용한과배란유도에서 letrozole을추가투여한군에서획득난자수가많아지고 (4.3 vs 6.1) 착상율이높아짐을보고하였다 (9.4% vs 25%). 동일한연구에서 letrozole을추가투여한치료군에서난포액내의안드로겐농도가유의하게상승함을확인하였는데난소내에축적된안드로겐이 FSH에대한난포반응민감도를증가시켜불량한난소반응을보였던환자에서치료결과호전이유발되었을것으로추정하였다. 17 성선자극호르몬을이용한난소과자극에서 letrozole이나크로미펜병합투여는 FSH 단독투여에비해난소자극을위해필요한성선자극호르몬요구량을감소시키는효과가있다. 크로미펜은높은 estradiol 혈중치에도불구하고자궁내막이얇아지는경향을보이는데이는크로미펜의항에스트로 겐효과에기인할것으로보인다. 그러나 letrozole 은 estradiol의혈중치는낮아도자궁내막의두께가 FSH 단독투여와동일하고임신율에있어서도크로미펜추가투여군과비교할때유의하게높은것으로보아 letrozole은성선자극호르몬과병용시자궁내막이나임신율에영향을주지않고성선자극호르몬사용량을줄일수있는적절한보조치료제가될것으로보인다. 18~20 Bedaiwy 등은난소과자극과정에서 FSH 단독투여와 letrozole 병합투여의비용효율성을분석하였는데 FSH 단독투여군에서 hcg 투여날난포수는더많고자궁내막이더두꺼웠으나임신율은 letrozole 병용군과유사하였다. Letrozole 병용치료군에서과배란유도를위한 FSH 요구량이유의하게감소했는데이는 letrozole 추가투여가동일한임신율을얻기위해필요한성선자극호르몬용량을줄일수있다는것을시사하며성선자극호르몬의고비용을고려하면치료와관련된경비효율이높다는것을의미한다. 실제로연구자들은 letrozole 병용치료는전체경비를절반정도줄일수있슴을보고하였다. 21 배란유도나난소자극에 letrozole을사용할때는치료를통해임신이이루어질경우태아에대한안정성을고려해야한다. 일반적으로 letrozole은월경주기초기에 5일간투여되고있는데태아가약물에노출될가능성을더욱줄이기위하여 Mitwally 등은월경주기 3일에 20 mg 단일투여방법을시도하여통상적인 5일투여와비교하였을때동일한임상효과를얻을수있다는것을보고하였다. 22 Letrozole은경구투여로신속히흡수되고약리학적반감기는 45시간정도로알려져있다. 짧은반감기와대사과정을고려하면배란기나초기태아기관형성기에약물에노출될가능성은거의없을것으로보인다. 최근태아에대한 letrozole의안정성에대한우려가제기되었는데 (2005, ASRM 초록, Biljan et al), 23 letrozole 치료후출생한 150명의아이를 36,000명이상의대조군과비교하였을때 150 명의아이에서 2예의대동맥협착과 3예의뼈기

9 제 35 권제 2 호, 2008 김숙현 김정아 박준철 배진곤 신소진외 6 인 형이있었으며기형발생율이대조군에비해통계적으로유의하게높다고보고하였다. 그러나크로미펜과 letrozole 치료에의해출생한아이들에서의선천성기형을조사한 Tulandi 24 등의연구결과에서는선천성기형과염색체이상은 letrozole 군에서 2.4% 였고크로미펜군에서 4.8% 였다. 중요기형발생율도 letrozole 치료군에서 1.2%, 크로미펜치료군에서 3.0% 였고심장기형의측면에서도크로미펜군에서 1.8%, letrozole 군에서 0.2% 로오히려크로미펜군에서더높았다. 이연구에서는전체기형발생율은크로미펜이나 letrozole 군에서차이가없슴을보고하고있다. 저자들의연구는배란성불임환자에서경도의난소자극과무배란성불임여성의배란유도에있어서방향화효소억제제의임상적용가능성을동시에평가하였으며배란유도와관련되어임신율에영향을줄수있는다양한변수들에대한방향화효소억제제의효과를분석하였다는특징을가진다. 본연구와다른연구들의결과를고려할때방향화효소억제제 letrozole은불임치료의새로운약제로경구투여가가능하고사용하기쉬우며경제적이고부작용이적다는장점을가진다. Letrozole 은단일배란유도약제로서최소한크로미펜과동일한효과가있으며크로미펜의항에스트로겐효과를나타내지않으므로더욱생리적인배란유도가가능할것으로보인다. 또한 letrozole은크로미펜이나성선자극호르몬치료에불량한반응을보인환자에서도양호한치료결과들이보고되고있고정상배란이이루어지고있는불임환자에서경도의과배란유도와보조생식술에서의보조치료제로써의효과도입증되고있다. 현재까지의연구결과로볼때방향화효소억제제는배란유도와과배란유도의새로운약제로서의위치를차지할것으로보이며현재까지가장광범위하게사용되어온크로미펜후속으로배란유도의새로운장을열수있을것으로사료된다. 참고문헌 1. Greenblatt RB, Barfield WE, Jugck EC, Ray AW. Induction of ovulation with MRL/41: preliminary report. JAMA 1961; 178: Dickey RP, Holtkamp DE. Development, pharmacology and clinical experience with clomiphene citrate. Hum Reprod Update 1996; 2: Gonen Y, Casper RF. Sonographic determination of a possible adverse effect of clomiphene citrate on endometrial growth. Hum Reprod 1990; 5: Opsahl MS, Robins ED, O'Connor DM, Scott RT, Fritz MA. Characteristics of gonadotropin response, follicular development, and endometrial growth and maturation across consecutive cycles of clomiphene citrate treatment. Fertil Steril 1996; 66: Dickey RP, Olar TT, Taylor SN, Curole DN, Harrigill K. Relationship of biochemical pregnancy to preovulatory endometrial thickness and pattern in ovulation induction patients. Hum Reprod 1993; 8: Holzer H, Casper R, Tulandi T. A new era in ovulation induction. Fertil Steril 2006; 85: Mitwally MFM, Casper RF. Aromatase inhibition improves ovarian response to follicle-stimulating hormone in poor responders. Fertil Steril 2002; 77: Weil SJ, Vendola K, Zhou J, Adesanya OO, Wang J, Okafor J, Bondy CA. Androgen receptor gene expression in the primate ovary: cellular localization, regulation, and functional correlations. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: Adashi E. Intraovarian regulation: the proposed role of insulinlike growth factors. Ann NY Acad Sci 1993; 687: Giudice LC. Insulin-like growth factors and ovarian follicular development. Endocr Rev 1992; 13: Yen SSC, Laughlin GA, Morales AJ. Interface between extraand intra-ovarian factors in polycystic ovary syndrome (PCOS). Ann NY Acad Sci 1993; 687: Cortínez A, De Carvalho I, vantman D, Gabler F, Iñiguez G, Vega M. Hormone profile and endometrial morphology in letrozole-controlled ovarian hyperstimulation in ovulatory infertile patients. Fertil Steril 2005; 83: Fisher SA, Reid RL, Van Vugt DA, Casper RF. A randomized double-blind comparison of the effects of clomiphene citrate

10 대한생식의학회지 and the aromatase inhibitor letrozole on ovulatory function in normal women. Fertil Steril 2002; 78: Mitwally MFM, Casper RF. Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate. Fetil Steril 2001; 75: Bayar Ü, Basaran M, Kiran S, Coskun A, Gezer S. Use of an aromatase inhibitor in patients with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized trial. Fertil Steril 2006; 86: Begum MR, Quadir E, Begum A, Begum RA, Begum M. Role of aromatase inhibitor in ovulation induction in patients with poor response to clomiphene citrate. J Obstet Gynaecol Res 2006; 32: Garcia-Velasco JA, Moreno L, Pacheco A, Guillén A, Duque L, Requena A, Pellicer A. The aromatase inhibitor letrozole increases the concentration of intraovarian androgens and improves in vitro fertilization outcome in lower responder patients: a pilot study. Fertil Steril 2005; 84: Mitwally MFM, Casper RF. Aromatase inhibition reduces gonadotrophin dose required for controlled ovarian stimulation in women with unexplained infertility. Hum Reprod 2003; 18: Mitwally MFM, Casper RF. Aromatase inhibition improves ovarian response to follicle-stimulating hormone in poor responders. Fertil Steril 2002; 77: Barroso G, Menocal G, Felix H, Rojas-Ruiz JC, Arslan M, Oehninger S. Comparison of the efficacy of the aromatase inhibitor letrozole and clomiphene citrate as adjuvants to recombinant follicle-stimulating hormone in controlled ovarian hyperstimulation: a prospective, randomized, blinded clinical trial. Fertil Steril 2006; 86: Bedaiwy MA, Forman R, Mousa NA, Al Inany HG, Casper RF. Cost-effectiveness of aromatase inhibitor co-treatment for controlled ovarian stimulation. Hum Reprod 2006; 21: Mitwally MFM, Casper RF. Single-dose administration of an aromatase inhibitor for ovarian stimulation. Fertil Steril 2005; 83: Biljan MM, Hemmings R, Brassard N. The outcome of 150 babies following the treatment with letrozole or letrozole and gonadotropins. Fertil Steril 2005; 84(Suppl), S Tulandi T, Al-Fadhli R, Kabli N, Martin J, Forman R, Hitkari J, Librach C, Greenblatt E, Casper R. Congenital malformations among 911 newborns conceived following letrozole or clomiphene citrate for infertility treatment. Fertil Steril 2006; 85:

11 제 35 권제 2 호, 2008 김숙현 김정아 박준철 배진곤 신소진외 6 인 = 국문초록 = 목적 : 방향화효소억제제가생식호르몬분비양상에미치는영향과무배란여성에서의배란유도효과를평가하기위함. 연구방법 : 정상월경주기를가진여성 30명을대상으로 letrozole을투여하지않은주기 ( 대조군 ) 와투여한주기 ( 연구군 ) 에서생식호르몬혈중치를측정하였다. 각월경주기 3, 11, 21일에 LH, FSH, E 2, testosterone, DHEA-S의혈중치를측정하였고각주기 21일에는 progesterone 측정이추가되었다. 불임의원인이무배란으로진단된환자 60명에게크로미펜과 letrozole을투여한후 ( 각치료군, 30명 ) 배란율, 임신율, LH 분비폭발시점, 성장난포수, 자궁내막두께, 자궁경관점액의양과견사성, LH 분비폭발시점의난포직경등을측정하여두군간의임상효과를비교하였다. 결과 : Letrozole은 LH, FSH, E 2, DHEA-S 분비에는영향을미치지않았으나 letrozole 투여주기 11일째의 testosterone 과 21일째의 progesterone 혈중치는대조군에비해유의한상승을보였다 (0.40±0.16 vs 0.28±0.11 ng/ml, p=0.002, ±13.07 vs 8.38±7.64 ng/ml, p=0.001). Letrozole과크로미펜군간의배란유도효과에대한비교에서배란율, 임신율, 성장난포수, 배란전난포직경에서는두군간에유의한차이가없었으나크로미펜군과비교할때 letrozole 군에서조기에 LH 분비폭발이발생했고 (12.12±2.46일 vs 14.52±3.18, p=0.006), LH 분비폭발시점에서의자궁내막두께가두꺼웠으며 (10.48±1.23 vs 8.52±0.93 mm, p=0.000), 자궁경관점액양이많았고견사성이높았다 (2.04±0.61 vs 1.57±0.59, p=0.012, 6.00±1.12 vs 4.95±1.61 cm, p=0.003). 결론 : Letrozole은정상월경주기를가진여성에서난포성장을촉진하고자궁내막을호전시키며무배란여성에서는크로미펜에필적하는배란유도효과가있으며더욱생리적인배란유도가이루어질것으로사료된다. 중심단어 : 방향화효소억제제, 레트로졸, 크로미펜, 배란

012임수진

012임수진 Received : 2012. 11. 27 Reviewed : 2012. 12. 10 Accepted : 2012. 12. 12 A Clinical Study on Effect of Electro-acupuncture Treatment for Low Back Pain and Radicular Pain in Patients Diagnosed with Lumbar