심장판막수술에서 수술전 triiodothyronine 투여의효과 인하대학교대학원 의학과 ( 마취과학전공 ) 이지연 i
의학박사학위청구논문 심장판막수술에서 수술전 triiodothyronine 투여의효과 2008 년 1 월 지도교수차영덕 이논문을박사학위논문으로제출함 인하대학교대학원 의학과 ( 마취과학전공 ) 이지연 ii
이논문을이지연의박사학위논문으로인정함. 2008 년 1 월 주심 부심 위원 위원 위원 iii
목차 국문요지 i 영문초록 iii Table 목차 v Figure 목차 vi I. 서론 1 II. 대상및방법 3 1. 환자선별 2. 투약및갑상선호르몬측정 3. 마취및수술방법 4. 혈역학적변수측정 5. 표본수산출및통계 III. 결과 7 1. 환자특성 iv
2. 갑상선호르몬측정결과 3. 혈역학적변수측정결과 4. 혈압상승제와심근수축촉진제의사용 5. 임상결과 IV. 고찰 10 V. 결론 15 VI. 참고문헌 16 VII. Tables 21 VIII. Figures 26 v
국문요지 심장수술시체외순환은일시적인 tri-iodothyronine (T3) 의감소를유발해이를예방하 기위한연구들이이루어져왔다. 선행연구에서 T3 의정주로심박출량의증가와전신혈관 저항의감소, 수축촉진제사용감소, 더나아가사망률의감소를보이기도하였으나, 경구용 T3 에대한연구는부족하다. 이에본연구에서는체외순환을이용하는심장판막수술을시 행받는환자를대상으로경구용 T3 의복용이수술후혈역학적변수와심혈관계약물사 용량및예후에미치는영향을알아보고자하였다. 심장판막수술예정인환자 47 명을대상으로하였다. 무작위로대조군 (C 군, n = 25) 과 실험군 (T 군, n = 22) 으로나누어, 수술전에 T 군은경구용 T3 40 μg 을, C 군은위약을투약 하였다. 수술전날과체외순환으로부터이탈 1 시간후, 6 시간후, 18 시간후에각각 T3, thyroxine (T4) 과 thyrotropin (TSH) 치를검사하였다. 혈역학변수들과사용한심혈관계 약물은수술중과중환자실입실후 24 시간동안기록하였다. 수술직후시기에 T 군에서 C 군에비해유의하게 T3 가상승하여 T3 감소를예방할수 있었으며, T3 경구복용으로인한 T3 상승은정상범위내에서이루어졌다. 그외의시기에 는 T3, T4, TSH 모두두군간의차이를보이지않았다. 두군간혈역학변수는통계학적인 차이를보이지는않았다. 그러나, 체외순환이탈시기와이탈후의약제사용과입원기간은 T 군에서 C 군에비해감소하는경향을보였다. 결론적으로수술전경구용 T3 40 μg 의일회투여를통해심장판막수술을받는환자에서 i
수술직후시기에 T3 감소를예방하고, 수술후에 T3 를정상범위로유지가가능했다. ii
Cardiovascular effects of oral triiodothyronine in patients undergoing valvular cardiac surgery Ji Yeon Lee Department of Anesthesiology, College of Medicine Inha University, Incheon, Korea (Directed by Prof. Young Deog Cha) Cardiopulmonary bypass produces a state of functional hypothyroidism characterized by low levels of circulating tri-iodothyronine (T3). Theoretically, supplementing T3 during this period should result in improved hemodynamics as well as patients outcome. Subsequently, attempts to avoid the transient hypothyroidism associated with cardiopulmonary bypass have been made with intravenous T3 supplementation showing contradictory results. Another problem with preemptive intravenous T3 supplementation was transient supranormal increase in T3 level. Oral T3 supplementation provides more steady increase in T3 level and may have beneficial effect in this setting however evidence is limited. The aim of the present study was to determine whether pretreatment with single oral T3 could prevent serum T3 reduction, and improve iii
hemodynamics and clinical outcome. Forty-seven patients undergoing valvular heart surgery were included in the study. Patients were randomly assigned into two groups (T = T3 group; C = control group) the day before surgery and received single oral T3 40 μg or placebo before operation. Blood samples were collected for determination of serum levels of total T3, T4 and TSH before administration of oral T3 or placebo (baseline), 1, 6 and 18 hour after removal of the aortic cross-clamp. Hemodynamic parameters and medication were recorded during the intraoperative period and throughout the first 24 h after arrival at the intensive care unit. T3 levels were significantly higher in the T group 1 hr after removal of the aortic cross-clamp. T3 levels in the T group were all maintained within the normal range throughout the study period, whereas it was decreased to below normal level in the C group at 18 hr after removal of the aortic cross-clamp. The serum levels of T4 and TSH and hemodynamic variables were comparable between the groups throughout the study period. In the T group, vasoactive agent requirements were reduced during and after cardiopulmonary bypass. Pretreatment with single oral T3 prevented the reduction in T3 level after valvular heart surgery, without disproportional elevation to supranormal level, with subsequent reduction in vasoactive agent requirement. iv
Tables 목차 Table 1. Preoperative characteristics of patients Table 2. Hemodynamic data during periooperative period Table 3. Hemodynamic data in intensive care unit Table 4. Pharmaclogic supports and clinical outcome v
Figures 목차 Figure 1. Serum triiodothyronine (T3) in the groups studied. Figure. 2. Serum thyroxine (T4) in the groups studied. Figure. 3. Serum thyrotropin (TSH) in the groups studied. vi
서론 갑상선호르몬은거의전신의모든장기에영향을미치는데특히심혈관계에는심박수를 증가시키고 catecholamine 에대한심장의반응성을증가시켜수축력을증가시키는역할을 한다 (Klein 과 Ojamaa, 2001). 만성적인갑상선질환이순환기계에미치는여러가지영향 에대해서는이미널리알려져있다 (Klein 과 Danzi, 2007). 뿐만아니라패혈증, 금식, 급성 심근경색그리고심장수술시에도갑상선호르몬대사의변화가초래된다고알려져있다 (De Groot, 1999). 특히, 심장수술시체외순환은일시적인갑상선기능저하증의상태를유발하는데, 이경 우 tri-iodothyronine (T3) 는감소하고, reverse tri-iodothyronine (rt3) 는상승하며, thyroxine (T4) 과 thyrotropin (TSH) 는정상수준을유지한다 (Bremner 등, 1978; Robuschi 등, 1986; Holland 등, 1991). 이러한변화는주로 T4 가 T3 로전환되는것이억 제되기때문이며, 이외에도분포용적의갑작스런변화와 T3 의반감기감소가영향을미치 는것으로알려져있다 (De Groot, 1999). 뿐만아니라심장수술시체외순환에서회복시에 볼수있는심장의기능부전은갑상선기능저하증과유사한면이많아수술중에갑상선호 르몬을보충하여갑상선호르몬의감소를예방하고자하는노력들이있어왔다. 초기의동물연구에서는갑상선호르몬주입으로허혈심근의기능을향상시키고 심박출량을증가시킬수있었다 (Dyke 등, 1993). 이후임상연구는주로 T3 의정맥주입을 1
통해서체외순환후 T3 의감소를예방하는연구들이이루어져왔는데, 몇몇연구에서는 심박출량의증가와전신혈관저항의감소, 수축촉진제사용빈도의감소, 더나아가사망률의 감소를보였다 (Novitzky 등, 1989; Novitzky 등, 1996; Mullis-Jansson 등, 1999). 그러나, 다른연구들에서는갑상선호르몬보충이갑상선호르몬감소를예방하기는하지만 혈역학적인개선효과나예후에미치는영향은미미하여그임상적효과에대해서는 아직까지논란의여지가있다 (Bennett-Guerrero 등, 1996; Klemperer 등, 1995). 게다가 T3 의정맥주입으로교정시주입직후나지속정주동안에 T3 가정상범위를넘어서는 경우가많아안정적인 T3 유지에어려움이많다 (Bennett-Guerrero 등, 1996; Klemperer 등, 1995). 또한이전의연구들은대부분심한심실기능부전을동반한환자를 대상하였는데, 최근연구에따르면심실부전이없는환자에서도비슷한정도의 T3 감소가 관찰되었다 (Sabatino 등, 2002). 따라서심실부전이없는환자에서도심장수술시갑상선 호르몬의보충이요구될것으로생각된다. 그러나, 아직까지심장판막수술시심한심실 부전을동반하지않는환자에서 T3 경구투여의효과를살펴본연구는없었다. 이에본연구에서는심장판막수술을시행받는환자를대상으로경구용 T3 의복용이 갑상선호르몬의감소를예방할수있는지와수술후혈역학적변수와심혈관계약물 사용량및예후에미치는영향을알아보고자하였다. 2
대상및방법 1. 환자선별 심장판막수술예정인환자 47 명을대상으로하였다. 임상연구를시행하기에앞서연세의 료원임상윤리위원회의승인을받았으며, 전날방문하여환자에게연구의목적과방법을설 명하고서면동의서를받았다. 갑상선질환의병력이있거나갑상선호르몬치료를받았던 환자, 갑상선호르몬대사에영향을줄수있는약제를투약중인환자, 수술전외래에서 시행한갑상선호르몬검사에서비정상소견을보인환자들은연구에서제외되었다. 이외에 도심장판막질환외에심근경색이나관상동맥질환을동반한환자, 신질환이나간질환을 동반한환자들은연구에서제외되었다 2. 투약및갑상선호르몬측정 환자를수술전날에무작위로대조군 (control group, C 군 ) 과갑상선호르몬군 (triiodothyronine group, T 군 ) 으로나누었다. 수술당일전처치실에서수술및마취관리에관 여하지않는마취과간호사가미리정해진환자군에따라 T 군은경구용 T3 40 μg (Tetronine, Liothyronine Sodium, Dalim medical, Korea) 을 C 군은위약을준비하여, 각각 환자에게소량의물과함께복용하도록하였다. 환자의수술과마취에관여하는의사와간 호사들은대상환자가어느군인지알수없도록하였으며, 갑상선호르몬복용을제외한 모든수술및마취관리는두군에서동일하게시행하였다. 3
수술전날혈액검사를통해기준이되는 T3, T4 와 TSH 갑상선호르몬치를검사하였다. 이후체외순환으로부터이탈 1 시간후, 6 시간후, 18 시간후에각각 T3, T4 와 TSH 갑상선 호르몬치를검사하였다. 5 ml 의혈액을 3000 rpm 으로 3 분간원심분리후혈청을얻었으며, 각혈청표본은 -70 에서냉동보관하였다. T3, T4 와 TSH 의혈청치는 Bayer commercial kit (ADVIA, Centaur, Tarrytown, NY, USA) 를사용하여 chemoluminescence 를통해서측정되었다. 각검사의정상치는 T3 는 60-181 ng/dl, T4 는 4.5-10.9 μg/dl, 그 리고 TSH 는 0.35-5.50 μiu/ml 이었다. 3. 마취및수술방법 모든환자는수술실도착 1 시간전에 morphine 0.05 mg/kg 를근주받았고, digoxin 과이 뇨제를제외한모든심장약제를평소대로수술당일아침까지복용하였다. 수술실도착후 심전도와맥박산소계측기를부착하고, 요골동맥에 20G 카테터를삽입하고우측내경정맥을 통해폐동맥카테터를거치했다. 마취유도를위해 midazolam 2.0-3.0 mg, sufentanil 1.5-3.0 μg /kg 및 rocuronium bromide 0.9 mg/kg 을정주한후기관내삽관을시행하였다. 마취 유지는 sufentanil 0.5-1.5 μg /kg/h 과 vecuronium 1-2 μg /kg/min 지속정주및호기말농도 1% 이하의 sevoflurane 으로하였다. 체외순환시작과이탈시에 sufentanil 50 μg을정주하 고호기말이산화탄소분압이 30-35 mmhg 가되도록조절호흡을시행하였다. 4
모든수술은한명의흉부외과의사에의해시행되었다. 정중흉골절개후상행대동맥에 동맥도관을삽입하고, 두개의정맥도관을삽입한후막형산화기를이용한체외순환을 시작하였다. 체외순환중심근보호를위해서저온혈액 - 정질액의심정지액사용하였다. 체외순환중에는경도의저체온 ( 비인두온도 32-34 ) 상태로체온을조절하였고 비박동성관류를 2.0-2.4 L/m 2 /min 으로유지하였다. 체외순환중항응고를위해헤파린 300 U/kg 을정주하였고, 이후 activated clotting time 이 450 초이상유지되도록 헤파린을추가하였다. 체외순환이끝난후헤파린 100 U 당 1 mg 의 protamine 을 정주하였다. 수술이종료되면중심체온을 36 까지올리고나서체외순환으로부터 이탈하였다. 수술중과중환자실에서심박출지수는 2.0 L/min/m 2 이상으로, 평균동맥압은 60-80 mmhg 로유지하고, 필요에따라 phenylephrine, norepinephrine, vasopressin, milrinone, sodium nitroprusside 를사용하였으며이를기록하였다. 적혈구용적율은 체외순환중에는 20% 이상으로, 체외순환후에는 25% 이상으로유지하였으며혈당치는 250 mg/dl 이하로유지하였다. 4. 혈역학적변수측정 심박동수, 전신동맥압, 중심정맥압, 폐동맥압, 폐모세혈관쐐기압, 심박출지수를수술중과 중환자실입실 24 시간까지관찰기록하였다. 혈역학변수들은마취유도후, 체외순환으로부 터이탈후, 체외순환으로부터이탈 1 시간후, 흉골봉합후, 중환자실도착 6 시간후, 12 5
시간후및 24 시간후에측정하였다. 전신혈관저항지수는폐동맥카테터를통해측정된심박 출지수를바탕으로산출하여기록하였다. 혈역학변수들을기록하는시점에정주하고있는 모든심혈관계약물또한기록하였다. 5. 표본수산출및통계 정상혈청내 T3 수치의표준편차가 60 ng/dl 였으며차후경구용 T3 투여로인한 실험군의평균 T3 상승으로인해생기는두군의평균 T3 의차이를 60 ng/dl 이상으로 기대하고, 이때 α 값을 0.05, 검정력을 0.9 로하여각군당최소환자수는 22 명이었다. 따라서중도탈락수를고려하여각군당환자수는 26 명씩으로하였다. 통계분석은 SPSS (version 12.0, SPSS Inc.,Chicago, IL, USA) 를이용하였다. 기술통계 학적분석을통해연속변수는평균 ± 표준편차로표시하였으며, 범주형변수는빈도와백 분율로제시하였다. 각군의수술전특성, 갑상선호르몬변화, 수술중과중환자실에서의 혈역학적인변수, 수술후특성과약물사용에대하여 Student t test, Chi-squared test, Mann-Whitney U test 등으로유의성을검정하였다. P 값이 0.05 미만인경우를통계학적 으로유의하다고판정하였다. 6
결과 1. 환자특성 전체 52 명의환자가계획되었으나, C 군은 25 명, T 군은 22 명으로모두 47 명의환자가연 구에포함되었다. 두군에서고혈압을제외한다른수술전요인에서는차이를보이지않았 다 (Table. 1). 제외된환자들은체외순환이탈후부적절한수술결과로다시체외순환에들 어간환자가 4 명 (C 군 1 명, T 군 3 명 ), 수술실에서혈뇨로수술이취소된환자가 1 명 (T 군 ) 이 었다. 2. 갑상선호르몬측정결과 수술전 T3, T4, TSH 값은두군에서차이를보이지않았다. 두군간의호르몬차이는 체외순환으로부터이탈 1 시간후에 T3 만이통계적으로유의하게 T 군이 C 군보다증가된 결과를보였으며 (P = 0.001), 이외의다른시기에는차이가없었다. C 군에서는체외순환이 탈후부터 18 시간까지 T3 는계속적인감소를보였다. C 군에서체외순환이탈후첫 1 시간 에는 110.6 ng/dl 에서 90.0 ng/dl 로 19% 의감소를보였으며, 계속적인감소에따라체외 순환이탈후 18 시간에는 56.7 ng/dl 로정상치보다도낮은수치를보였다. 이에비해서 T 군에서는술전투약에따라서체외순환이탈후첫 1 시간에오히려 T3 혈청치가기준치보 다상승했다. 그러나그상승치도 147.2 ng/dl 로 60-181 ng/dl 의정상치를넘지않았다. 7
이후에는 T 군에서도 T3 가감소되기시작하여체외순환이탈후 18 시간에는 62.7 ng/dl 까 지감소하였으나정상치를벗어나는결과는아니었다. 체외순환이탈후 12 시간과 18 시 간모두두군간에통계적으로유의한차이는없었다 (Fig 1). T4 와 TSH 는모두전시기에 서걸쳐두군사이에차이가없었다. T4 와 TSH 또한체외순환후에감소하는추세를보 였으나, 통계적인차이는없었으며, 감소하더라도정상범위를유지하였다 (Fig 2, 3). 3. 혈역학적변수측정결과 수술전혈역학변수는두군간차이가없었다. 수술동안그리고중환자실에서도관찰시 기동안에두군간의혈역학변수의차이는없었다. 심박출지수나전신혈관저항역시두군 이비슷한결과를보였다 (Table 2,3). 4. 혈압상승제와심근수축촉진제의사용 두군에서체외순환시간이나대동맥겸자시간에는차이가없었다. 본결과, 체외순환 이탈시기에는 norepinephrine 의사용량이 T 군에서 C 군에비해통계적으로유의하게낮았 다 (p = 0.038). 이탈시기에 vasopressin 과 milrinone 의사용은두군간에차이가없었다. 체외순환이탈후에는전반적으로 T 군에서심근수축촉진제와혈압상승제의사용이감소되 었다. Norepinephrine 을지속정주한채로중환자실로이송된환자는 C 군에서는 7 명 (28%) 인데비해, T 군에서는 1 명 (5%) 이었으며, vasopressin 의경우에는 C 군에서는 4 명 (6.25%) 이 8
정주한것에비해, T 군에서는정주가요구되는환자는없었다. 각각의약제사용환자의수 는군간으로통계적인의미가없었으나, 전체혈압상승제가요구된환자수는 T 군에서 8 명, C 군에서 1 명으로통계적으로의미가있는차이를보였다 (p=0.025, Table 4). 심한심실기능저하나, 혈역학적인불안정때문에체외순환을다시하게된경우는없었 으며, C 군에서 1 명, T 군에서 3 명이각각부적절한수술결과로인해서다시체외순환에들어 갔으며, 이환자들은연구에서제외되었다. 수술후대동맥내풍선펌프 (intra-aortic balloon pump) 가요구된경우는없었다. 중환자실에서의약제사용또한 T 군에서 C 군에비해낮았다. 중환자실도착 12 시간과 24 시간에각각 norepinephrine 과 milrinone 이요구된환자수는 T 군에서 C 군에비해낮았 으며, C 군에서중환자실에서 vasopressin 의정주가요구된환자는없었다 (Table5). 5. 임상결과 두군에서기관내튜브발관시기나중환자실재실기간에는차이가없었다. 다만입원기간 은 T 군이 10 일로 C 군 13 일에비해짧았다 (p=0.027). 수술후심방세동이 T 군이 11 명, C 군은 5 명으로 C 군이적었으나, 새로발생된심방세동은각군에서 1 명으로차이가없었다. 수술후에인공심박조율기를사용한환자또한 T 군이 13 명, C 군은 11 명으로차이가없었 다 (Table4). 수술후재수술을요하는환자는각군에서 1 명씩발생했으며, C 군은상처부 위감염, T 군은술후출혈때문이었다. 전체환자중 1 명의환자가사망하였는데, 이는 C 군의환자로뇌출혈로인해사망하였다. 9
고찰 본연구에서수술전경구용 T3 40 μg 의일회투여를통해심장판막수술을받는환자에서 수술직후시기에 T3 감소를예방할수있었다. T3 경구복용으로인한 T3 상승은정상범 위내에서이루어졌다. 또한체외순환이탈후와중환자실에서의약제사용을줄일수있었 으며, 입원기간이감소하는경향을보였다. 갑상선의기능과순환기계는서로밀접하게연관되어있다. 갑상선질환이순환기계에영 향을미치는것처럼심혈관계질환들도갑상선호르몬의대사에영향을미치게된다. Franklyn 등 (1984) 은급성심근경색후 4 시간안에 T3 와 T4 가각각 20% 와 40% 감소하 는것을관찰하였다. 이후에 Holland 등 (1991) 은체외순환을이용하는심장수술후처음 몇시간내에 T3 수치가 75% 감소하고생화학적활성이없는 reverse T3 가 300% 증가하 여최소 24 시간동안지속된다고보고하였다. 이후많은연구에서체외순환후 T3 감소가 보고되었으며, Klein 과 Ojamaa(1998) 는심장질환을가진환자에있어서변화된갑상선호 르몬상태가심근내유전자발현과심장기능이상에영향을준다고주장했다. 특히 Iervasi 등 (2003) 은심장질환환자 573 명을대상으로 T3 가낮은군과아닌군을추적관 찰한결과 T3 가전신상태나병력등과같은많은요인들중에서사망을예측하는데가장 중요한독립변수로작용한다고보고하였다 (hazard ratio[hr] = 0.395, p=0.003). 이에따라 이런환자를대상으로 T3 감소를예방하기위한노력이계속되어왔다. 10
체외순환이요구되는심장수술은 nonthyroidal illness syndrome 을유발할수있는임 상상황으로써많은연구가이루어져왔다. Novitzky 등 (1989, 1996) 은심장수술에서 T3 정맥주입을통해서심근수축촉진제의사용을줄이고, 고위험군의환자에서사망률을감소 시킬수있다고보고했다. 그러나이러한연구들은실제로 T3 의효과를관찰하기에는너무 적은수의환자를대상으로했으며이중맹검법을통한 controlled trial 이아니기때문에한 계가있었다. 이후에 Klemperer 등 (1995) 은좌심실박출계수가 40% 이하인 142 명의관상 동맥우회술환자를대상으로 T3 를보충한결과심박출량은증가하였으나, 약제의사용이나 IABP 의사용에는별차이가없어, T3 정주로는임상적인예후의개선이나치료지침의변화 를줄수없었다고보고하였다. Bennett-Guerrero 등 (1996) 역시 T3 정주로비슷한결과 를보고하여 T3 보충시미미한심근개선효과를보이나, 심근수축촉진제로사용하기에는 제한이있다고하였다. 이와같이현재까지심장수술에있어서 T3 의예방적인사용의유용 성은아직도논란이여지가많다. 뿐만아니라이렇게많은연구에도불구하고 T3 를정주 시그시기와방법이연구마다다양하게제시되어있으며, 정주시기동안에 T3 가정상범위 를과도하게상승하는경우가많아 (Bennett-Guerrero 등, 1996; Klemperer, 1995) 임상적 용에도어려움이있다. 이렇게 T3 정주의경우에많은연구가수행된데비해서보다간편한 T3 의경구투여에 대해서는연구된바가거의없다. Sirlak 등 (2004) 은관상동맥우회술시경구 T3 투여로수 술후 T3 의감소를막을수있었고, 체외순환후시기에심박출량을증가시킬수있었다. 11
그러나 1 주일전부터일당 125 μg 의 T3 투여함으로인해서수술전부터 TSH 의감소와 높은 T3 를보여마치갑상선기능항진증과같은상황을초래했다. Sirlak 등 (2004) 의연구 중에 T3 경구복용에따른특별한합병증이나협심증을호소하는환자는없었으며, 이전의 어떠한연구도 T3 정주나경구투여로인한합병증을보고한바가없다. 그러나갑상선호 르몬이거의전신의모든장기에영향을미칠수있다는것을고려한다면이러한갑상선호 르몬의과도한증가로인한해로운영향을가능성을배제할수없다. Magalhaes 등 (2006) 은심장판막수술에서수술 24 시간전부터수술후 48 시간까지경구 T3 투여로역시수술 후 T3 의감소를예방할수있었으며, 이때 T3 수치는정상범위에서유지되었다. 이전의두연구들은모두가심박출계수가감소된심부전환자들을대상으로하였다. 그러 나 Sabatino 등 (2002) 의연구에따르면심한좌심실부전을동반하지않은환자에서도수 술후 3 일이상 T3 의저명한감소를보였다. 따라서정상의좌심실박출계수를가진환자 군에서도수술후 T3 의감소를예방하기위한노력이의미가있을것이다. 뿐만아니라이 전의연구들은대부분체외순환이요구되는관상동맥우회술을대상으로하였는데, 실제로는 심장판막수술의경우에체외순환시간이나대동맥겸자시간에더길고수술후심실기능저 하도더많이동반된다. 이에따라본연구에서는이전연구들과달리심실부전을동반하지 않는판막수술환자를대상으로연구하였다. 본연구에서는수술전에간단히일회 T3 복용만으로수술직후시기에 T3 감소를예방 하고, 정상수준의 T3 를유지할수있었다. 뿐만아니라임상적으로가장심한혈역학적인 12
변화를보이는체외순환이탈시기에혈압상승제 (norepinephrine) 의사용량이감소하였다 (p=0.038). 체외순환이탈후에도 T 군에서 C 군에비해혈압상승제를요구되는환자가적었 다 (p=0.025). 뿐만아니라중환자실에서도 T 군에서 norepinephrine 이나 milrinone 의사용 이감소하였다. 본연구는수술후 T3 의감소를예방하는것을목적으로계획되어서임상 적인결과를보기에는환자수가적음에도불구하고, T 군에서수술후전체입원기간이감 소하였다 (p=0.027). 그러나본연구에서도많은제한점이있다. 우선본연구에서는 T3 경구제재가발현시간 이 2-3 시간이고약효지속시간이 2-3 일임을고려하여일회복용만으로도심장수술후에합 병증없이충분한효과를얻을것을기대하였으나, 체외순환이탈후 6 시간째부터는 T3 가 감소되어 C 군과차이가없었다. 따라서 T3 복용기간과관찰기간을더길게한연구가요구 된다. 이전의동물실험이나임상연구들은 T3 상승에따른심박출량의증가와전신혈관저항을 감소를보고하였으나 (Novitzky 등, 1988; Novitzky 등, 1989; Mullis-Jansson 등, 1999) 본 연구에서는두군간의혈역학적인차이는보이지않았다. 이는우선 T3 감소의예방이제 한적이었으며, 더주요한요인은모든환자에서일정한심박출량이나적정한혈압을유지하 기위해혈역학적인감시와그에따른관리를유지했기때문일것이다. 이에따라선행연구 에서보인혈역학적인차이를확인하기힘들었을것이며, 또한다른연구와달리상대적으 로혈역학적으로안정된환자를대상으로하여군간차이를확인하는것이어려웠을것으로 13
생각된다. 뿐만아니라본연구는수술후 T3 의감소를예방하는것을목적으로계획되어 서이러한혈역학적인개선효과를확인하기에는환자수가적어추후에더많은환자를대 상으로연구가필요할것이다. 이전연구에서는 T3 상승에따라심박수의증가를보고한경우도있었으며 (Bennett- Guerrero 등, 1996), 심방세동의발생을감소시켰다는연구결과도있었다 (Klemperer 등, 1996). 본연구에서는빈맥이나부정맥과같은부작용을보인예는없었으며, 전체관찰기 간동안심박수는두군간에통계적으로유의한차이를보이지않았다. 본연구에서는 C 군 과 T 군에서수술전심방세동을보인환자수가차이가나기때문에심방세동이나인공심 박조율기의사용은군간비교를할수없었으며, 수술후새로발생한심방세동을각군당 1 명으로차이가없었다. 최근에심장질환에서낮은 T3 수치가중요한예후인자중하나로고려되고있지만 (Iernasi 등, 2003), 이러한 T3 가과연나쁜예후를시사하는지다만안좋은예후의결과 로나타나는것인지는아직까지는알수없다. 하지만이전까지의연구결과갑상선호르몬 의투여는안전하며, 경구투여의도입으로좀더쉽게접근이가능해졌다. 본연구에서는 수술전경구용 T3 40 μg 의일회투여를통해심장판막수술을받는환자에서수술직후시 기에 T3 감소를예방할수있었으며, 수술후와중환자실에서의약제사용이감소하였으며, 전체입원기간또한감소되었다. 14
결론 본연구에서는심장수술시체외순환으로인해유발될수있는 T3 감소를예방하기위해 심장판막수술환자를대상으로경구용 T3 40 μg 를수술전에투여함으로써수술직후시기 에 T3 감소를예방할수있었다. 뿐만아니라체외순환이탈후와중환자실에서의혈압상 승제나심근수축촉진제사용이감소하는경향을하였으며, 전체입원기간이감소되었다. 아직까지심장수술전에경구용 T3 의복용은그시기나방법및용량에대해서연구된바 가적어앞으로더많은연구가필요할것으로생각된다. 15
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720-5. 20
Table 1. Preoperative Characteristics of Patients Variables C group (n=25) T group (n=22) P-value Age 54 ± 11 55 ± 12 0.876 Sex (M/F) 6 / 19 10 / 12 0.121 Body surface area (m 2 ) 1.57 ± 0.13 1.64 ± 0.20 0.186 Hypertension 2 9 0.014* Diabetes mellitus 1 3 0.328 Preoperative medications ACE inhibitor 6 8 0.524 ARA 6 4 0.918 β-blocker 3 4 0.690 CCB 2 2 0.855 Digoxin 9 4 0.325 Diuretics 17 14 0.753 LVEF 63 ± 9 64 ± 8 0.935 Atrial fibrillation (pre-op) 13 6 0.136 Operation MVR 14 14 AVR 5 5 0.447 DVR 6 3 All values are mean ± SD or number of patients. C group: control group, T group: triiodothyronine group, ACE: angiotension converting enzyme, ARA: angiotension receptor antagonist, CCB: calcium channel blocker, LVEF: preoperative left ventricular ejection fraction, MVR: mitral valve replacement, AVR: aortic valve replacement, DVR: double valve replacement, *: P < 0.05 compared to control group. P values were calculated by student t test (continuous variables) or chi-squared test (categorical variables). 21
Table 2. Hemodynamic data during periooperative period Pre induction End CPB 1 hour after weaning Sternum close C group T group C group T group C group T group C group T group HR (beats/min) MAP (mmhg) CVP (mmhg) PCWP (mmhg) CI (L/min/m 2 ) 82 ± 17 78 ± 14 77 ± 12 75 ± 12 82 ± 13 79 ± 10 81 ± 11 80 ± 12 94 ± 14 93 ± 13 67 ± 11 64 ± 10 77 ± 10 75 ± 11 75 ± 11 73 ± 10 8 ± 6 6 ± 3 8 ± 3 8 ± 2 10 ± 2 10 ± 2 10 ± 3 10 ± 2 21 ± 8 18 ± 6 15 ± 4 15 ± 3 16 ± 4 15 ± 3 16 ± 4 15 ± 3 3.2 ± 1.0 3.3 ± 1.0 3.0 ± 0.9 3.1 ± 0.8 3.1 ± 0.7 3.3±0.5 3.2 ± 0.9 3.0 ± 0.5 SVRI 2204 ± 2063 ± 1668 ± 1554 ± 1809 ± 1564 ± 1771 ± 1598 ± (ml/m 2 /beat) 665 422 527 687 514 368 526 663 All values are mean ± SD. C group: control group, T group: tri-iodothyronine group, CPB: cardiopulmonary bypass, HR: heart rate, MAP: mean arterial pressure, CVP: central venous pressure, PCWP: pulmonary capillary wedge pressure, RVEF: right ventricular ejection fraction, CI: cardiac index, SVRI: systemic vascular resistance index. 22
Table 3. Hemodynamic data in intensive care unit 6 hour after ICU arrival 12 hour after ICU arrival 24 hour after ICU arrival C group T group C group T group C group T group HR (beats/min) MAP (mmhg) CVP (mmhg) PCWP (mmhg) CI (L/min/m 2 ) 84 ± 10 82 ± 15 85 ± 15 82 ± 12 79 ± 7 80 ± 11 86 ± 13 86 ± 12 80 ± 13 80 ± 10 78 ± 12 80 ± 8 8 ± 3 9 ± 4 8 ± 3 8 ± 3 8 ± 4 8 ± 3 14 ± 3 14 ± 3 15 ± 4 15 ± 3 14 ± 4 13 ± 3 3.3 ± 0.8 3.2 ± 0.8 3.2 ± 0.8 3.3 ± 0.5 3.3 ± 1.0 3.5 ± 0.4 SVRI 1980 ± 2017 ± 1896 ± 1735 ± 1769 ± 1642 ± (ml/m 2 /beat) 500 830 672 333 682 220 All values are mean ± SD. C group: control group, T group: tri-iodothyronine group, CPB: cardiopulmonary bypass, HR: heart rate, MAP: mean arterial pressure, CVP: central venous pressure, PCWP: pulmonary capillary wedge pressure, RVEF: right ventricular ejection fraction, CI: cardiac index, SVRI: systemic vascular resistance index. 23
Table 4. Pharmacologic supports and clinical outcome in postoperative period Variables C group (n=25) T group (n=22) P-value ACC time (min) 96 ± 36 104 ± 35 0.447 CPB time (min) 139 ± 56 140 ± 39 0.926 Temporary pacing 13 11 0.891 Atrial fibrillation (post-op) 11 5 0.125 Atrial fibrillation (new) 1 1 0.926 Medication during CPB Vasopressors Phenylephrine ([μg/kg]/n) 23 ± 23 / 23 21 ± 20 / 17 0.747 / 0.228 Norepinephrine ([μg/kg]/n) 8 ± 14 / 16 2 ± 2 / 15 0.038* / 0.763 Vasopressin (unit/ n) 1 ± 3 / 7 1 ± 1 / 6 0.418 / 0.956 Inotropic agents Milrinone (mg / n) 0.5 ± 1.0 / 6 0.4 ± 0.9 / 3 0.610 / 0.708 Medication after bypass weaning in operation room Vasopressors (n) 8 1 0.025* Norepinephrine (n) 7 1 0.052 Vasopressin (n) 4 0 0.112 Inotropic agents Milrinone (n) 5 2 0.423 All values are mean ± SD or number of patients. C group: control group, T group: triiodothyronine group, ACC: aortic cross clamp, CPB: cardiopulmonary bypass, *: P < 0.05 compared to control group. P value were calculated by student t test (continuous variables) or chi-squared test (categorical variables). 24
Table 5. Pharmacologic supports and clinical outcome in intensive care unit (ICU) Variables C group (n=25) T group (n=22) P-value Medication during 6 hour after ICU arrival Vasopressors Norepinephrine (n) 6 2 0.253 Vasopressin (n) 2 0 0.491 Inotropic agents Milrinone (n) 8 2 0.079 Medication during 12 hour after ICU arrival Vasopressors Norepinephrine (n) 8 1 0.025* Vasopressin (n) 1 0 1.000 Inotropic agents Milrinone (n) 10 2 0.020* Medication during 24 hour after ICU arrival Vasopressors Norepinephrine (n) 7 0 0.010* Vasopressin (n) 1 0 1.000 Inotropic agents Milrinone (n) 8 0 0.004* Extubation time (hour) 13 ± 7 13 ± 5 0.95 ICU stay (day) 3 ± 1 3 ± 1 0.134 Hospital stay (day) 13 ± 6 10 ± 2 0.027* Reoperation 1 1 0.926 All values are mean ± SD or number of patients. C group: control group, T group: triiodothyronine group, ICU: intensive care unit, *: P < 0.05 compared to control group. P values were calculated by student t test (continuous variables) or chi-squared test (categorical variables). 25
Fig 1. Serum tri-iodothyronine in the groups studied. C group: control group, T group: tri-iodothyronine group, T1: the day before surgery (baseline), T2: 1 hour after bypass weaning, T3: 6 hour after bypass weaning, T4: 18 hour after bypass weaning *: P < 0.05 compared to control group. P value were calculated by ANOVA for repeated measures. 26
Fig 2. Serum thyroxine in the groups studied. C group: control group, T group: tri-iodothyronine group, T1: the day before surgery (baseline), T2: 1 hour after bypass weaning, T3: 6 hour after bypass weaning, T4: 18 hour after bypass weaning. 27
Fig 3. Serum thyrotropin in the groups studied. C group: control group, T group: tri-iodothyronine group, T1: the day before surgery (baseline), T2: 1 hour after bypass weaning, T3: 6 hour after bypass weaning, T4: 18 hour after bypass weaning. 28