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지선 변
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1 대흉외지 2007;40: 임상연구 심장수술후심방세동발생의예측인자로서혈중 BNP 농도 권진태 * ㆍ정태은 * ㆍ이장훈 * ㆍ이동협 * Plasma Levels of Brain Natriuretic Peptide Predict Postoperative Atrial Fibrillation in Patients Undergoing Heart Surgery Jin-Tae Kwon, M.D.*, Tae Eun Jung, M.D.*, Jang Hoon Lee, M.D.*, Dong-Hyup Lee, M.D.* Background: The brain natriuretic peptide (BNP) level has been reported in some studies to be associated with the occurrence of atrial fibrillation (AF). The aim of this study is to evaluate the potential usefulness of the BNP level as a predictor of the occurrence of postoperative (postop) AF and to assess the relationship of the BNP level with the onset of AF and the restoration of sinus rhythm. Material and Method: From January 1, 2005 to February 28, 2006, 82 patients without a history of atrial arrhythmia that had undergone cardiac surgery were enrolled in the study. Blood samples for plasma BNP were drawn daily for all these patients from the preoperative (preop) day to the 7th postop day. The patient records were reviewed and postop EKGs were checked daily for AF until the time of discharge. Result: Patients were divided into two groups based on development of postop AF. Postoperative AF developed in 26 patients (31.7%). There was no significant statistical difference in age, sex distribution, preop left ventricle ejection fraction, hypertension, left ventricular hypertrophy, or the use of beta blockers between the non-postop AF and postop AF group. More patients in the AF group had undergone valve surgery (39.3% versus 76.9%, p=0.002). The preop left atrium size was significantly larger in the AF patients (43.8±10.3 mm versus 49.8±11.5 mm, p=0.029). The preop plasma BNP levels were higher in the postop AF patients (144.1±20.8 pg/ml versus 267.5±68 pg/ml, p=0.034). In the postop AF group, the plasma BNP level was the highest on the 3rd postop day. Postop AF developed in most patients by the 3rd postop day; restored sinus rhythm developed by the 7th postop day. Conclusion: Elevated plasma BNP levels may lead to the occurrence of postop AF in patients undergoing cardiac surgery. Patients who have a high risk of postop AF should be considered for aggressive prophylactic antiarrhythmic therapy. Key words: 1. Arrhythmia 2. Atrial fibrillation 3. Heart surgery 4. Brain natriuretic factor 5. Peptides (Korean J Thorac Cardiovasc Surg 2007;40: ) 서 심방세동은가장흔하게발생하는부정맥으로, 특히 론 나이가많고당뇨나심장질환이있는사람에서흔한임상적문제이다. 심방세동은 70% 에서만성적인심장질환을가진환자와연관성이있다. 만성적인심질환은판막 * 영남대학교의과대학흉부외과학교실 Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery, College of Medicine, Yeungnam University 논문접수일 :2007 년 4 월 17 일, 심사통과일 :2007 년 4 월 27 일책임저자 : 이동협 ( ) 대구시남구대명동 317-1, 영남대학교의과대학흉부외과학교실 (Tel) , (Fax) , dhlee@med.yu.ac.kr 본논문의저작권및전자매체의지적소유권은대한흉부외과학회에있다. 407

2 대흉외지 2007;40: 질환, 관상동맥질환, 비후성심근병증, 확장성심근병증등이있으며, 선천성심장병으로는어른에게서심방중격결손증이가장흔하다고한다 [1]. 심장수술후심방세동의발생은수술의종류에따라차이는있으나대개 40 60% 정도의발생률을보인다. 술후에생긴심방세동은입원기간을연장하고, 비용도증가시키며환자의삶의질도떨어뜨린다 [2]. 관동맥우회술을시행받은환자중 % 에서뇌졸중이발생하며심방세동과밀접한관계가있다 [3]. 혈장 brain natriuretic peptide (BNP) 는주로심장의심실에서합성되고분비되는펩타이드호르몬으로한개의신호펩타이드를포함해 134-아미노산펩타이드로합성된다 [4]. BNP는심실기능이떨어져있을시증가되어좌심실기능부전의진단방법으로유용하다 [4]. BNP수치는울혈성심부전환자에서증가되며, 좌심실수축기능감소및늘어난심실에서증가된다. 또한정상적인심실크기와심실수축기능을가지고있다하더라도심실이완기능부전이있으면증가된수치를나타낸다 [5]. 최근 BNP수치의증가가심방세동의발생과관련있다는사실이보고되고있다 [2]. BNP와심근기능의관련성에관한국내의보고 [6] 는있으나심방세동의발생에관한보고는매우드물다. 본저자는술전 BNP수치와술후심방세동발생과의관계를분석하였고술후 BNP수치의변화와심방세동의발생시기및심방세동이정상동율동으로돌아오는시기에대해서조사하였다. 대상및방법 1) 대상 2005년 1월 1일부터 2006년 2월 28일까지개심술을시행한 139명의성인환자중상심실성부정맥이있는환자와급성심부전, 응급수술, 술전항부정맥제를사용한환자를제외한 82명을대상으로술전, 수술직후, 첫째날부터일주일째되는날까지매일 BNP수치를측정하였다. 중환자실에서는심전도감시장치를이용하여심박동상태를지속적으로모니터링하였고, 일반병실로전실후에는매일심전도검사와이학적검사를시행하였으며, 환자가증상이있을경우수시로심전도검사를시행하였다. 술후한번이라도심방세동이발생하면심방세동발생군으로분류하였다. 2) 검사방법 BNP수치측정을위해술전그리고술후에바로중환자실에서채혈하였으며, 술후 1일째부터 7일째까지중환자실과일반병실에서매일아침 7시에채혈하였다. 채혈된피는 EDTA로처리된관에담아상온에보관하였으며, 채혈후 2시간안에결과가나오도록하였다. BNP수치의측정은 Triage R BNP test로하였다. Kit는영상 2 8 o C에서냉장보관하였고, EDTA로처리된혈장을 kit를사용하여광학형광면역분석으로 BNP수치를측정하였다. 술전 1개월내에시행한심초음파검사의술전좌심방크기및좌심실비대유무를조사하였다. 좌심실비대는 M-mode로측정하였을때이완기심실중격 (interventricular septum) 두께가 11 mm 이상이고, 이완기심실후벽 (posterior wall) 두께가 11 mm 이상인경우로정의하였다. 좌심방크기는경흉골단축 (parasternal short axis) 상대동맥판막위치에서 M-mode로전, 후길이 (anteroposterior diameter) 를측정하였다. 3) 실험군술후심방세동발생군과비발생군두군으로나누어나이, 성별, 고혈압유무, 좌심실구혈률, 베타차단제복용여부, 좌심실비대유무, 좌심방크기, 술전 BNP수치, 판막수술여부를비교하였다. 또한, 술전 BNP 50 percentile로두군으로나누어심방세동발생유무, 나이, 성별, 판막수술여부, 베타차단제복용여부, 고혈압유무, 좌심실비대유무, 좌심방크기를비교하였다. 술전및수술에관련된변수들이심방세동의발생에미치는영향을분석하였으며술후심방세동이발생한군에서심방세동이발생한날과 BNP수치의관계와심방세동이정상동율동으로돌아오는시기에대해서조사하였다. 4) 통계통계는 SPSS 통계프로그램으로양군간명목변수의비교에는 κ2 검정혹은 Fisher 직접법을, 연속변수의검정에는 student t-검정, Mann-Whitney U-검정을이용하였다. 변수상호간의영향력을알기위하여다변량분석을시행하였다. 모든검정은 p값이 0.05보다작은경우를통계적으로유의한것으로하였다. 408

3 권진태외심장수술후혈중 BNP 와심방세동발생 Table 1. Characteristics of study subjects Fig. 1. Incidence of postoperative AF under operative procedure. CABG=Coronary artery bypass surgery; AF=Atrial fibrillation; LA=Left atrium. 1) 환자의특성 결 남자가 47명, 여자는 35명이었고, 평균나이는심방세동이발생한군이 55±13세, 심방세동이발생하지않은군이 57±11세였다. 82명모두체외순환하에수술을하였으며, 판막수술을받은환자 42명 (51.2%), 관상동맥우회술 32명 (39%), 선천성심장병 6명 (7.3%), 좌심방점액종 2명 (2.5%) 이었다 (Fig. 1). 선천성심장병에는심방중격결손증이 4명, 심실중격결손증이 2명이었다. 판막수술중승모판막수술은 25명, 대동맥판막수술 14명, 대동맥판막과승모판막동시수술은 3명이었다. 술전베타차단제를사용한환자는 24명 (29.2%), 고혈압환자는 17명 (20.7%) 이었다. 좌심실비대환자는 33명 (40.2%) 이었다. 평균체외순환시간은심방세동이발생한군에서 152 분, 심방세동이발생하지않은군이 168분이었으며, 대동맥차단시간은심방세동이발생한군이 97분, 심방세동이발생하지않은군이 112.5분이었다. 심정지액으로 10 명은혈성심정지용액을사용하였으며, 나머지 72명은 Custodiol R 용액을사용하였다. 2) 심방세동이발생한군과발생하지않은군의비교분석 환자를술후심방세동이발생한군과발생하지않은두군으로나누었다 (Table 1). 심방세동은 26명 (31.7%) 에서발생하였다. 나이, 성별, 고혈압, 좌심실구혈률, 술전베타차단제복용여부, 술전좌심실비대유무는두 과 No postop. Postop. Characteristics AF AF p-value (n=56) (n=26) Age, year 57±11 55±13 NS Female 39.2% 50% NS Hypertension 23.2% 15.4% NS Valve surgery 39.3% 76.9% Preop. LA diameter, mm 43.8± ± β-blocker, % NS Preop. LVH, % NS Preop. LVEF, % 52.1± ±10 NS BNP>50th percentile, % NS Preop. BNP, pg/ml 144.1± ± LA=Left atrium; LVH=Left ventricular hypertrophy; AF=Atrial fibrillation; LVEF=Left ventricle ejection fraction; BNP=B-type natriuretic peptide; NS=Not significant; Preop=Preoperative; Postop= Postoperative. Table 2. Clinical characteristics by BNP percentile BNP<50th BNP>50th Characteristic percentile percentile p-value (n=41) (n=41) Postop. AF, % NS Age, year 57.9± ±12 NS Valve surgery 31.7% 70.7% Female, % NS Hypertension, % NS Preop. LVEF, % 53.6± ±11 NS Preop. LVH, % Preop. LA diameter, mm 41.4±9 49.8± Postop=Postoperative; LA=Left atrium; LVH=Left ventricular hypertrophy; AF=Atrial fibrillation; LVEF=Left ventricle ejection fraction; BNP=B-type natriuretic peptide; NS=Not significant; Preop=Preoperative. 군간에유의한차이는없었다. 심방세동이발생한군과비발생군의비교에서판막수술과비판막수술 (76.9% : 39.3%, p=0.002), 좌심방크기 (49.8±11.5 mm : 43.8±10.3 mm, p=0.029), 술전 BNP수치 (267.5±68 pg/ml : 144.1±20.8 pg/ml, p=0.034) 는각각통계학적으로유의한차이가있었다. 3) 술전 BNP 50 percentile 이상인군과이하인군의비교분석 술전 BNP 50 percentile 이상인군과 BNP 50 percen- 409

4 대흉외지 2007;40: Table 3. Multivariated analysis to assess predictors of postop AF Variables Odds ratio p 95% CI Fig. 2. Variation of BNP levels of postop day. Imm=Immediate postoperative day; AF=Atrial fibrillation; BNP=B- type natriuretic peptide; Postop=Post operative. Age, year Sex, M vs F Valve surgery Pre BNP level Pre LA diameter, mm Preop. LVEF Total bypass time ACC time b-blocker use Hypertension LVH BNP, upper vs lower 50th percentile BNP=B-type natriuretic peptide; ACC=Aortic cross clamp; LVH= Left ventricular hypertrophy; LA=Left atrium; LVEF=Left ventricle ejection fraction; Preop=Preoperative; AF=Atrial fibrillation. 상동율동으로전환되었으며, 이들중 88% 에서수술후일주일이내정상동율동으로전환되었다. 그리고심방세동발생후 3일이내에가장많이정상동율동으로전환되었다 (Fig. 3). 5) 다변량분석 (multivariated analysis) 에서심방세동발생과관계있는인자분석 Fig. 3. Postop day of AF development and sinus conversion in 17 patients. AF=Atrial fibrillation; Postop=Postoperative; =Duration of postop AF. 술전및수술에관련된변수들이심방세동의발생에미치는다변량분석 (multivariated analysis) 에서통계학적으로의미있는인자는없었다 (Table 3). 고찰 tile 이하인두군으로각각나누었다 (Table 2). 술전 BNP 50 percentile 이상인군과 50 percentile 이하인군에서좌심실비대 (53.7% : 26.8%, p=0.001), 좌심방크기 (49.8±11 mm : 41.4±9 mm, p=0.001) 및판막수술유무 (70.7% : 31.7%, p=0.001) 는유의한차이가있었다. 4) 술후 BNP 수치와심방세동발생의관계술후 BNP수치는술후 3일째가장높았고 (Fig. 2), 심방세동발생은술후 3일이내가가장많이발생하였다 (Fig. 3). 심방세동발생후모든환자를치료하였으며 2 명은 digoxin을투여하였고, 나머지 24명은 amiodarone을투여하였다. 심방세동이발생한 26명중 17명 (65%) 이정 심방세동은가장흔한심장부정맥이며발생빈도는나이가들수록증가하며혈역학적으로불안정하여, 환자의예후에나쁜영향을미친다고한다 [5,7]. 심장수술후발생한심방세동은 60% 까지발생한다고보고되고있으며, 술후 72시간내에가장많이발생한다고한다 [2]. 술후발생하는심방세동의위험인자로나이, 낮은좌심실구혈률, 전해질불균형등이있으며특히나이가술후발생하는심방세동과밀접한관계가있다고여겨지고있다 [2,8]. Aranki 등 [9] 에의하면심방세동은관상동맥우회술후발생하는가장흔한합병증이며, 재원기간에서심방세동이발생한군이 15.3±28.6일, 비발생군이 9.3±19.6일로 410

5 권진태외심장수술후혈중 BNP 와심방세동발생 유의한차이가있다고하였다 (p=0.001). 이와같이심방세동의발생은심장수술후환자의재원기간을길게하고, 경제적으로손실을주게되며, 환자의심박출력을저하시키고, 이에따른환자의삶의질도떨어지게한다 [10,11]. BNP는돼지의뇌에서처음추출되었다. 사람에서 BNP 는심장의심실이늘어나거나두꺼워질때심실에서합성된다. BNP는 32-아미노산호르몬으로주로심실의심근세포 (myocyte) 에서합성되며좌심실기능부전의지표로알려져있다 [12,13]. BNP의구조는 ANP (atrial natriuretic peptide) 와유사하나분비와반감기에서많이다르다. Kohno 등 [14] 은혈중 BNP수치는수축기와이완기심부전에서높게나타났으며 NYHA (New York Heart Association) 분류에따른심부전의중증도와깊은연관성이있다고하였다. BNP수치가 1,000 (pg/ml) 이면 NYHA class IV에해당하게되며, 심부전이없는사람에게서는 BNP수치는 100 (pg/ml) 미만이다. 급성관상동맥증후군 (acute coronary syndrome) 후첫 72시간안에높은 BNP수치는사망, 심근경색, 심부전과깊은연관성이있다 [15]. BNP수치는심부전이없는사람에게서나이가들수록증가하며여자가더증가되는경향을보인다. 75세이상인환자의약 15% 가심부전을가지고있다. 심부전의진단후예후는암의예후와비교할수있는데약간의심부전을가진환자의 4년생존율이 50% 이며, 중증의심부전이있는환자에서 1년생존율은 50% 정도이다. 상승된 BNP수치는다양한심혈관계질환의진단및예후인자로사용되고있다. 고혈압이오래된사람인경우, 심장이비대해지고섬유화되어 BNP수치가상승하게된다 [2]. 고혈압인사람들에게서좌심실벽긴장 (left ventricle wall stress) 과 BNP수치와아주밀접한상관관계를나타내었다 [14]. 최근에는동기능부전 (sick sinus syndrome) 인환자에서인공심박동기를삽입한경우에 BNP수치가심방세동의발생예견인자로서발표되고있으며, 더욱이 BNP수치가심방세동이정상동율동으로전환되었을때떨어진다는여러보고도있다 [2,16]. 본연구에서술후심방세동이발생한환자에있어서 BNP수치가술후 3일째까지증가하였다가그후에점차떨어지는추세를보였으며, 정상동율동으로전환은심방세동발생후 3일이내에가장많았다. BNP수치의변화가심방세동발생및소멸시기와관계있는것을알수있었다. 본연구에서심장수술후발생하는심방세동은술전 BNP수치, 판막수술을받은환자, 술전좌심방크기가통계학적으로유의하게나왔다. 이런결과는심장수술후심방세동이발생하는병태생리와 BNP가생성되는기전사이에아주밀접한연관성을보여주고있다. 심장수술후발생하는심방세동의가장높은위험인자는나이로알려져있다. 이는나이가증가할수록심장이커지고, 심장을이루는여러섬유조직의소실로인한심장구조의변화로심방세동발생률이증가된다 [12]. 술전 BNP수치는술전환자의심장기능에대한정보뿐아니라술후발생하는심방세동의예측인자로유용하다. 심방세동이발생한군에서판막수술중승모판수술이가장많았으며, 술후에생긴심방세동이술전좌심방크기와수술에의한좌심방조직의염증및부종에의한것으로생각된다. 본연구에서 BNP 50 percentile 이상과이하의환자에서심방세동발생유무는통계적유의성이없는것으로나왔다. 이는연구대상에서판막수술을시행한환자가전체 82명중 42명 (51.2%) 이었으며, 이중 22명 (52%) 은심방세동이발생하지않았기때문인것으로생각된다. 다변량분석 (multivariated analysis) 에서통계학적으로의미있는인자는없었다 (Table 3). 이런통계결과는본연구의제한점으로동질성이없는자료를분석하였으며, 자료의수도부족했기때문으로생각되며, 따라서동질성의많은임상례를가지고통계적인상관관계를분석해야될것으로생각한다. 술후에측정된 BNP수치는술후발생한심방세동과는통계학적유의성은없었으나심방세동이발생한군에서술후 3일째가장높게나타났으며, 심방세동발생시기도 3일이내인경우가 17명 (65%) 이었다. 술전 BNP 수치가높은환자와술후 BNP수치가올라갈때심방세동이발생할위험이많았다. 본원에서는최근에술후심방세동의가능성이높은환자의경우수술직후부터 b-blocker를 1주간사용하고있다. 결론혈중 BNP 농도의증가는심장수술후심방세동발생을예측하는데유용한인자이다. 술전높은 BNP수치와술전좌심방비대, 판막수술과같은위험인자를가지고있는경우술후심방세동의발생가능성이높으므 411

6 대흉외지 2007;40: 로술후예방적항부정맥제사용을적극적으로고려해야한다. 참고문헌 1. Patti G, Chello M, Candura D, et al. Randomized trial Atorvastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patient undergoing cardiac surgery. Results of the ARMYDA-3 (Atorvastatin for reduction of myocardial dysrhythmia after cardiac surgery) study. Circulation 2006;114: Wazni OM, Martin DO, Marrouche NF, et al. Plasma B-type natriuretic peptide levels predict postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery. Circulation 2004;110: Albage A, Kenneback G, Linden JVd, Berglund H. Improved neurohormonal markers of ventricular function after restoring sinus rhythm by the Maze procedure. Ann Thorac Surg 2003;75: Jahangiri M, Weir G, Mandal K, Savelieva I, Camm J. Current strategies in the management of atrial fibrillation. Ann Thorac Surg 2006;82: Inoue SI, Murakami Y, Sano K, Katoh H, Shimada T. Atrium as a source of brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation. J Card Fail 2000;6: Kang DH, Kim MJ, Kang SJ, et al. Role of B-type natriuretic peptide in diagnosis and follow-up of diastolic heart failure. Korean Circ J 2006;36: Creswell LL, Schuessler RB, Rosenbloom M, Cox JL. Hazards of postoperative atrial arrhythmias. Ann Thorac Surg 1993;56: Leitch JW, Thomson D, Baird DK, Harris PJ. The importance of age as a predictor of atrial fibrillation and flutter after coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 1990;100: Aranki SF, Shaw DP, Adams DH, et al. Predictors of atrial fibrillation after coronary artery surgery current trends and impact on hospital resources. Circulation 1996;94: Borzak S, Tisdale JE, Amin NB, et al. Atrial fibrillation after bypass surgery: does the arrhythmia or the characteristics of the patients prolong hospital stay? Chest 1998; 113: Kim MH, Deeb GM, Morady F, et al. Effect of postoperative atrial fibrillation on length of stay after cardiac surgery (The postoperative atrial fibrillation in cardiac surgery study [PACS2]). Am J Cardiol 2001;87: Naoko M, Takayoshi T, Keiko M, Masahiko K. Plasma cardiac natriuretic peptides as biochemical makers of recurrence of atrial fibrillation in patients with mild congestive heart failure. Jpn Circ J 2000;64: Shimizu H, Masuta K, Aono K, et al. Molecular forms of human brain natriuretic peptide in plasma. Clin Chim Acta 2002;316: Kohno M, Hario T, Yokokawa K, et al. Brain natriuretic peptide as a cardiac hormone in essential hypertension. Am J Med 1992;92: Mathew JP, Parks R, Savino JS, et al. Atrial fibrillation following coronary artery bypass graft surgery predictors, outcomes, and resoruce utillization. JAMA 1996;276: Horie H, Tsutamoto T, Minai K, Hayashi M, Kito O, Kinoshita M. Brain natriuretic peptide predicts chronic atrial fibrillation after ventricular pacing in patients with sick sinus syndrome. Jpn Circ J 2000;64:

7 권진태외심장수술후혈중 BNP 와심방세동발생 = 국문초록 = 배경 : 혈중 BNP 농도가심방세동발생과관련있다는여러보고가있다. 본연구의목적은혈중 BNP 농도가술후심방세동의발생에유용한예견인자인지알아보고술후 BNP 수치의변화와심방세동발생시기및심방세동이정상동율동으로돌아오는시기를알아보고자하였다. 대상및방법 : 2005 년 1 월 1 일부터 2006 년 2 월 28 일까지개심술을받은환자중심방부정맥의병력이없는 82 명의환자를대상으로하였다. 혈중 BNP 농도측정을위한혈액채취는술전부터술후 7 일째까지매일하였다. 술후심전도검사는퇴원전까지매일시행하였다. 결과 : 환자는술후심방세동발생유무에따라두군으로나누었다. 술후심방세동은 26 명 (31.7%) 에서발생하였다. 심방세동없는군과발생군사이에나이, 성별, 술전좌심실구혈률, 고혈압, 좌심실비대, 베타차단제복용유무에대해통계학적인의미있는차이는없었다. 판막수술을받은환자에서술후심방세동의발생이많았다 (39.3% vs 76.9%, p=0.002). 술전좌심방크기는심방세동발생군에서의미있게컸다 (43.8±10.3 mm vs 49.8± 11.5 mm, p=0.029). 술전혈중 BNP 농도는심방세동발생군에서의미있게높았다 (144.1±20.8 pg/ml vs 267.5±68 pg/ml, p=0.034). 심방세동군에서술후 BNP 수치는술후 3 일째가장높았고심방세동발생은술후 3 일이내가가장많이발생하였고술후일주일이내대부분정상동율동으로돌아왔다. 결론 : 혈중 BNP 농도의증가는심장수술후심방세동발생을예측하는데유용한인자이다. 심방세동발생의위험인자가있는경우술후적극적으로예방적항부정맥제사용을고려해야한다. 중심단어 :1. 부정맥 2. 심방세동 3. 심장수술 4. 뇌나트륨배설촉진인자 5. 펩타이드 413

<4D F736F F F696E74202D20BFA1C4DA5FC0D3BBF3C3CAC0BDC6C42E BC8A3C8AF20B8F0B5E55D>

<4D F736F F F696E74202D20BFA1C4DA5FC0D3BBF3C3CAC0BDC6C42E BC8A3C8AF20B8F0B5E55D> 심장 (Heart) 심초음파 서울대병원내과 김용진 심장은평생몇번이나뛸까요? 1) 3 백만번 2) 3 천만번 3) 3 억번 4) 30 억번 30 억박동, 2 억리터의혈액 Cause 심장질환 6.2 12.4 11.1 16.2 뇌졸중 4.3 8.5 7.7 11.3 기타심혈관질환 2.6 5.1 6.0 8.8 심혈관질환 13.1 26.0 24.8 36.3 총사망 50.4