대한치과마취과학회지 :2002; 2: 27~32 증례 혈우병환아에서의구강외과수술마취관리 - 증례보고 - 서울대학교치과대학구강악안면외과학교실, * 치과마취과학교실 박창주 이종호 김현정 * 염광원 * Abstract Anesthetic Management of the Oral Surgery in a Child with Hemophilia A -A case report- Chang-Joo Park, Jong-Ho Lee, Hyun-Jeong Kim*, and Kwang-Won Yum* Departments of Oral and Maxillofacial Surgery, *Dental Anesthesiology, Seoul National University College of Dentistry, Seoul, Korea Hemophilia A is the most common congenital bleeding disorder, which is sex-linked disease, caused by a deficiency of clotting factor VIII. We experienced a case of alveolorrhaphy using iliac bone graft under general anesthesia for the correction of bilateral cleft alveolus in 10-year-old boy with hemophilia A. Factor VIII activity in this patient was 0.7%, on the severely deficient level, and aptt was 100 seconds. Just before operation, he received 1,750 units of factor VIII intravenously for loading dose. After we confirmed his factor VIII activity improved to 95% and aptt to 38.4 seconds, operation was begun. No more transfusion was needed during the operation. In his postoperative care, he received 50 units/kg a 12 hours for 3 days and 30 units/kg a 12 days for 2 days. His factor VIII activity was maintained at 57-139% during his hospitalization. He was discharged without any anesthetic complication. So we report this successful case of anesthetic management for the oral surgery in a child with hemophilia A. (JKDSA 2002; 2: 27~32) Key Words: Anesthesia, Hemophilia, Oral surgery 혈우병 A는혈액응고인자 VIII의부족으로지혈장애를보이는성염색체유전질환이다. 혈우병환자의치료에는 1950년에서 1960년까지 10년간은전혈 (whole blood) 과신선혈장 (fresh plasma) 을사용하였다. 책임저자 : 김현정, 서울특별시종로구연건동 28번지서울대학교치과대학치과마취과학교실우편번호 : 110-744 Tel: +82-2-760-3042, Fax: +82-2-766-9427 E-mail: dentane@plaza.snu.ac.kr 그러나충분한양의혈액응고인자가포함되어있지않았기때문에결핍상태가심한혈우병환자는아동기나초기성인기까지만생존이가능하였으며혈우병환자가수술이나전신마취를받는것은많은수혈량에도불구하고매우어려운일이었다. 점차혈액응고과정에대한이해가높아지며저온형침강물 (cryoprecipitate) 에혈액응고인자 VIII이들어있다는사실이발견되었으며, 혈액응고인자 VIII의농축제가정제되면서혈우병환자들도정상인과같이수술과 27
28 대한치과마취과학회지 : 제 2 권제 1 호 2002 전신마취를받을수있는길이열리게되었다. 최근에는혈장에서유래된혈액응고인자치료를받을경우바이러스감염이나응고인자억제인자발생등의위험성이있기때문에위험성이적고순도나안전성면에서우수한유전자재조합기술로생산된응고인자들을치료에사용하고있다 (Hilgartner and Pochedly, 1989). 혈우병환자의경우일생중최소 1회의큰수술을받을확률을가지고있으며만일혈우병인사실을모르고수술할경우치명적인결과를초래할수있다 ( 김경아 et al., 1998). 하지만혈액응고인자의적절한혈중농도를유지한다면수술중및수술후의출혈성경항을예방할수있다. 본증례는합병증없이혈우병 A 환아의구강외과수술을성공적으로마취관리하였기에보고하는바이다. 증례환자는 10세남아 ( 신장 135 cm, 체중 40 kg) 로양측성치조열로장골이식을이용한치조열봉합술을받기위하여입원하였다. 환자는선천적인구개구순열로생후 3개월에별다른문제없이일차구순성형술을시행받았으나, 4세때구개봉합술을위한전신마취유도중기관내삽관전환자의갑작스러운움직임으로인해심한자연출혈로인하여수술을받지못한병력을가지고있었다. 이후혈우병 A진단을받고한국혈우재단에등록되어혈우병에대한증상치료를계속받아왔다. 환자의수술전혈액검사소견상활성부분트롬보플라스틴시간 (activated PTT) 가 100초 ( 정상 29-45초 ), 혈액응고인자 VIII이 0.7% ( 정상 60-140%) 로출혈경향이있는것을제외하고는정상이었다. 환자는 B형간염의항원은없었으며항체는형성되어있었다. 환자는수술 30분전부하용량으로응고인자 VIII (Green Mono, 녹십자, 대한민국 ) 을 kg당 50단위로정주하였고지속용량으로 kg당 50단위를 12시간간격으로정주하였다. 이에수술시작직전검사한 aptt 는 42초, 혈액응고인자 VIII은 95% 로교정되었다. 수술실도착당시외견상혈우병으로인한특별한증상은보이지않았고수술전처치는하지않았다. 환자의심혈관활력증후는수축기및이완기혈압 100/60 mmhg, 분당맥박수 120회, 체온 36.5도, 분당호흡수 22회로정상소견을보였다. 마취유도는 atropine 0.5 mg, thiopental 175 mg을정주하고마스크로산소를용수환기하면서무의식과기도유지를확인하고 vecuronium 5 mg을정주하였다. 계속적인혈액검사와수술중지속적인혈압측정을위하여왼쪽요골동맥에카테터를거치하였다. 충분한근이완을확인한다음굴곡성기관지내시경을이용하여내경 6.0 mm 비기관내튜브로충분한연화와윤활후기관내삽관하였다. 수술중 1 L/min N 2O, 1 L/min O 2, 그리고 enflurane으로마취유지를하였다. 수술중환자의활력증후는안정적이었다. 마취시간 3시간 30분중수술시간은 3시간이었으며수술중투여된수액은정질액 900 ml이었다. Tranexamic acid 800 mg이수술중수액에혼합하여 Table 1. Perioperative Patient's Results of Coagulation Panels aptt (s) Factor VIII (%) Factor VIII Ab PT (INR) PT (%) Preop I 83.5 0.7-1.01 99 Preop II 38.4 95-0.93 112 Postop 0 D 41.3 91 1.03 96 Postop 1 D 36.3 95 1.06 92 Postop 2 D 32.2 101-0.96 94 Postop 3 D 37.8 139-0.97 105 Postop 5 D 45.9 57-1.06 92 Reference 29-45 60-140 0.8-1.2 80-120 aptt: activated partial thromboplstin time. PT: prothrombin time. INR: international normalized ratio
박창주외 3 인 : 혈우병환아에서의구강외과수술마취관리 29 계속적으로정주되었다. 자발호흡이정상화된후의식회복전기관내튜브를발관하였고회복실로옮겨졌다. 수술후퇴원전까지의출혈경향을조사하기위하여 aptt, 혈액응고인자 VIII, 그리고이외혈액응고검사들이시행되었으며 (Table 1), 수술바로다음날검사결과 aptt가 36.3초, 혈액응고인자 VIII의활성도는 95%, 억제인자는발견되지않았다. 환자는병실에서 3일동안혈액응고상태를정상적으로유지하기위하여혈액응고인자 VIII을 kg당 50단위로 12 시간마다지속적으로정주받았고, 이후퇴원전 2일동안은 kg당 30단위로 12시간마다지속적으로정주받았다. 환자의봉합제거나동맥내카테터제거등의출혈을야기할가능성이높은시술들은혈액응고인자정주직후에시행하였다. 환자는별다른합병증없이수술 6일후퇴원하였다. 고찰혈우병 A는혈우병 B( 혈액응고인자 IX의결핍 ), 혈우병 C ( 혈액응고인자 XI의결핍 ) 에비하여많아전체혈우병환자의 73-86% 를차지한다. 이질환은인구만명당 1명의이환율을가진다 ( 김경아 et al., 1998). 이질환은가계조사를통하여확인할수있는경우가대부분이지만약 30% 에서는가족력이없는경우도있다. 본환자의경우도가족력이없었다. 혈액응고인자의활성도는정상인의활성을 100% 으로하였을경우상대적인활성에의해결정되며경증 (> 5% 활성도 ), 중증도 (1-5% 활성도 ), 중증 (< 1% 활성도 ) 로분류되며이질환은혈액응고인자 9번의활성정도에따라다양한임상양상을가진다. 정상인의혈액응고인자 VIII의활성도는 60-140% 이며 1% 미만인중증의경우심한특발성출혈과전형적인관절내혈종그리고깊은조직내의출혈을나타낸다. 중증도의경우상해의정도에따라심한출혈경향을보인다. 경증인경우심한상해에서출혈경향이나타나는것으로알려져있다 (Babbra, 1994). 본환자의경우도혈액응고인자 VIII의활성도가 0.7% 로중증의혈우병에속하며여러번출혈로응급실을방문한경험을가지고있었다. 혈우병환자의수술시혈액응고인자대체요법뿐만아니라 desmopressin 정주, 항혈전용해제투여, 그리고철저한국소적인지혈이선택적으로고려되어 야한다 (Piot et al., 2002). 혈우병의기본적인치료는적당한혈액응고인자를유지시켜주는혈액응고인자대체요법이다. 그러나혈우병환자의출혈시환자개개인에대한응고인자의용량, 투약간격, 그리고기간은명확히정해져있지는않다. 여러병원의치료에대한경험이나그나라의혈액응고인자의사용여건에따라그리고개개인의환자의치료에대한반응정도에따라치료방법은달라질것이다. 또한치료의시작시기도치료용량에영향을준다. 실제로출혈시작 4시간이내에혈액응고인자를보충해줄수있다면권고용량의 3분의 1 또는 2분의 1의용량만으로도지혈효과를볼수있다고한다. 그러나혈우병환자의출혈에대한변함없는원칙은다음과같다 ( 김은주, 1998). 1) 혈우병환자의출혈시에는혈액응고인자보충요법이필요하다. 2) 어떤출혈질환인지그진단명을정확히알고있어야하며혈액응고인자 VIII 또는 9번의기준치 (baseline level) 를알아야한다. 3) 혈액응고인자는출혈즉시, 충분한용량을지혈이완전히될때까지충분기간투여해준다. 4) 어떠한관혈적시술이나침습적치과치료도반드시응고인자보충하에시행한다. 5) 모든수술이나마취전에그환자가혈액응고인자에대한항체가있는지검사하여야한다. 6) 모든수술, 응급수술까지도혈액응고인자의적절한보충하에시행하며수술후에도충분기간혈액응고인자가보충되어야한다. 이와같이혈우병의기본적인치료는적당한혈액응고인자를유지시켜주는것이다. 1단위의혈액응고인자 VIII은정상적인혈장 1 ml, 신선동결혈장 1 ml 와같으며 1단위의저온형침강물은 100-120단위의혈액응고인자 VIII과같다. 정상인에서는혈장 1 ml 내에 1단위의혈액응고인자가있고이를 100% 로하여혈액응고인자의활성도를 % 로나타낸다. 그러므로정상적인성인의경우혈장량을 kg당 40 ml라고한다면체중이 50 kg인심증의혈우병환자에서이론적으로혈액응고인자 VIII의활성도를 100% 까지올리려고한다면 2,000단위의혈액응고인자를투여하여야한다. 또다른방법으로체중 kg당혈액응고인자 VIII 1 단위는혈장농도 2% 씩올리므로투여량의수는단
30 대한치과마취과학회지 : 제 2 권제 1 호 2002 Table 2. Major Surgery in Hemophilia: Abdominal, Intracranial and Orthopedic. The Values are Guidelines Only and Higher Levels and Increased Frequency of Administration May be Necessary. Hemostatic Levels Will Seldom be Less Than Those Quoted Peak factor level desired (IU/dl) Dosage (IU/kg) Frequency interval (hr) Factor VIII Factor XI Factor VIII Factor IX Factor VIII Factor IX Preop 80-100 50-80 40-50 50-80 Stat Stat Postop 1-3 D 80-100 50-80 40-50 25-40 8-12 12-18 Postop 4-6 D 60-80 40-50 30-40 20-25 8-12 12-18 Postop 7-10 D 30-60 30-40 15-30 15-20 12 18 Postop 10-12 D 20-40 20-30 10-20 20-30 24 24 (Rickard, 1995) 위수 (IU) = 체중 (kg) 원하는혈장농도변화 (%)/2라는공식을이용할수있다. 또한혈액응고인자 VIII의반감기는 10-12시간으로알려져있다 ( 김은주, 1998). 모든혈우병환자는혈액응고상태의정도를알기위하여수술전혈중혈액응고인자 VIII ( 투여에따라혈중활성도가적절히오르는지와그환자에서의혈액응고인자의반감기는얼마인지도포함하여 ), aptt, ACT (activated clotting time) 뿐만아니라혈액응고인자 VIII에대한항체형성의유무를확인하여야한다. 혈우병 A 환자의 15-28% 정도는혈액응고인자 VIII에대한항체를가지고있어서혈액응고인자의외부적주입의효과가떨어져환자관리의어려움을가질수있다. 수술이나마취가길다면인체내에서혈액응고인자 VIII의분해와소모가예상치못하게다양하기때문에혈중혈액응고인자활성도를자주검사하여혈액응고인자투여직전의기저치 (through level) 와투여직후의최고치 (peak level) 를설정해야만한다 (Richard, 1995). 또한혈우병 A환자는수술전, 간염 B와 C, HIV에대한이환여부를검사해야하는데이는혈우병환자는수시로수혈과혈액응고인자 VIII을투여받아감염률이높기때문이다 (Larson et al., 1980). 경증혈우병의크지않은수술은 desmopressin (0.4-0.5 mcg/kg) 의투여만으로도혈관내피에저장되어있는혈액응고인자 VIII의유리를촉진시켜서혈액응고인자 VIII의투여가능성을줄일수있다. 그러나 desmopressin의반복적사용은효과가떨어지고심한혈우병의경우에서는별효과가없는것으로알려져있다 (Sampson et al., 1979). 피부절개나봉합, 관절경시술등의소수술시에는수술전혈액응고인자활성도를 60% 이상올려주고수술후 4일간은 40-50%, 그후 4일간은 20-30% 를유지한다. 뼈와관련된수술이나복부수술등의대수술시에는수술전에혈액응고인자활성도를 100% 올려주고수술후약 10-12일간혈액응고인자를투여한다 (Table 2). 재활물리치료중에는처음 3주간은적어도혈중혈액응고인자활성도를 10% 이상으로유지한다. 발사나배농관의제거, 물리치료등의처치는혈액응고인자활성도를높인상태에서한다. 수술중의혈중혈액응고인자활성도를지속적으로유지시킬때는 bolus로투여하는것보다지속정주가효과적이고인자의용량도절약할수가있다. 수술전에 bolus로일단투여하여원하는혈중혈액응고인자활성도에도달한후바로지속정주를시작한다. 일반적으로보통 3단위 /kg/hr로투여하면혈액응고인자 VIII의혈중활성도는약 40% 로유지되는것으로알려져있다 (Seremetis, 1995). 일반적인치과처치시에는특별히치과치료의시기를늦추거나소극적치료를할필요는없다. 평소의치아관리를잘해주면서치료가필요한경우는다른환자와마찬가지로치료를하는데단지출혈에대한예방과관찰을하여야하는것이다. 혈액응고인자의투여와함께항혈전용해제를복용하면치료후의응고인자투여를생략할수도있다. 보다침습적인치과처치시에는혈액응고인자보충요법이필요한데이는 Table 3과같다. EACA (epsilon aminocaproic acid) 를투여할때는어린이의경우는 100 mg/ kg, 어른의경우는 1회 6 g을 1일 4회경구로 1주일
박창주외 3 인 : 혈우병환아에서의구강외과수술마취관리 31 Table 3. Dentistry in Hemophilia: Invasive Dental Procedures, Extractions and Surgery. The Values are Guidelines Only and for Extensive Dental Procedure or Surgery Higher Levels May Be Necessary for Longer Periods of Time Peak factor level desired (IU/dl) Dosage (IU/kg) Frequency interval (hr) Factor VIII Factor IX Factor VIII Factor IX Factor VIII Factor IX Preop 70-80 50-60 35-40 50-60 Stat Stat Postop 1-2 D 50-60 30-40 25-30 30-40 12 12-18 (Rickard, 1995) Table 4. Regimens for Induction of Immune Tolerance in Hemophilia A with Inhibitors High-dose regimen: Bonn protocol Factor VIII 200-300 IU/kg daily, alone or in combination with activated PCC, over 1-3 years Low or intermediate regimens Factor VIII 25 IU/kg every other day for 1 12 months Factor VIII 50 IU/kg once daily (steroids in some patients) for 1 12 months Malmö treatment model Extracorporeal immunoadsorption to protein A Cyclophosphamide 12-15 mg/kg IV for 2 days, then 2-3 mg/kg PO for 8-10 days Factor VIII daily to maintain level of 40-100 IU/dl for 2-5 weeks Intravenous gamma globulin (IVIG) 0.4 g/kg from the 4th day, for 5 days After eradication of inhibitor, Factor VIII 30 IU/kg 2-3 times/week (Seremetis, 1995) 간투여한다. Tranexamic acid를투여할때는 1회 10-20 mg/kg를 1일 3회, 1주일간경구로투여한다. 그러나다수치아발치시에는상태의관찰및혈액응고인자투여를위하여 2, 3일간병원에입원하는것이추천된다 (Vinckier and Vermylen, 1985). 이전에언급한바와같이혈액응고인자 VIII 농축제로치료한혈우병 A환자의약 15-28% 에서항체가발생한다. 사용한혈액응고인자의종류나순도와는무관한것으로생각되나항체환자의약 90-97% 가중증혈우병 A에서생기며항체발생에도어떤유전자적요인이있을것으로생각되어진다. 항체의양을측정하는방법으로 Bethesda assay가있는데여러종류로희석한환자의혈장과정상인의혈장을 1:1로섞어 37 o C에서 2시간반응시킨후혈액응고인자 VIII의활성도를측정한다. 정상혈자의활성도를 50% 떨어뜨리는혈액응고인자 VIII 항체의양을 1 Bu/ml로정의한다 (Seremetis, 1995). 10 Bu/ml 미만 의항체가를보이는저항체군은일시적으로나타났다가소실되기도하며이군의치료는항체를중화시키고남을만큼혈액응고인자 VIII의용량을올려주는것으로한다. 용량계산의공식은다음과같다. 혈액응고인자 VIII의총량 (IU) = 중화용량 (IU) + 증가용량 (IU) 중화용량 (IU) = 혈장량 (ml) 항체량 (Bu/ml) 증가용량 (IU) = 원하는혈액응고인자 VIII 혈장수준 (ml) 체중 (kg)/2 그러나항체가가 10 Bu/ml이넘는고항체군의치료는매우문제가된다. 이런환자의치료는첫번째로혈장교환이나포도상구균의 Protein A column을이용하여혈장투석으로항체를걸러내는등일시적으로항체가를떨어뜨린후혈액응고인자를투여하여지혈시키는방법이있겠고둘째로는돼지의혈액
32 대한치과마취과학회지 : 제 2 권제 1 호 2002 응고인자 VIII (porcine factor VIII) 를정제하여투여하는방법이있다. 셋째로는혈액응고과정의 VIII인자작용부위이하에작용하는제재를사용하여지혈을유도하는방법이있다. 이때사용되는것으로는혈우병 B의치료에쓰이는 Prothrombin complex concentrate (PCC) 가있는데이복합체에는 prothrombin, factor VII, IX, X이포함되어있다. 이의지혈효과는약 50% 정도로보고되며과량을장기간사용하면 thromboembolism의위험이있다. Activated PCC제재인 FEIBA나 Autoplex는지혈효과가더뛰어나널리사용되고있다. 또한 recombinant activated factor VII (rfviia) 제제가생산되고있는데반감기가짧아많은양을빈번히투여해야하는단점은있으나 tissue factor와함께출혈부위에국소적으로작용하므로전신적부작용없이안전하게투여할수있고효과도우수한것으로알려져있다 (Babbra, 1994). 항체가를지속적으로떨어뜨리기위하여면역관용 (immune tolerance) 을유발하는방법이많이시도되고있다. 이경우투여용량과방법의변화를주는여러방법들이시도되고있다 (Table. 4). Prednisolone 과 cyclophosphamide, intravenous gamma globulin (IVIG) 등의면역억제약물은단독으로사용하여 tolerance 를일으키지는못하지만혈액응고인자 VIII의투여와함께사용하여그효과를증진시킨다. Immune tolerance로항체역가가 1 Bu/ml로떨어진후유지요법에대한방법도아직확정되지는않았으나대개 15 IU/kg를주 3회정기적으로투여한다 (Seremetis, 1995). 본예는혈우병 A로진단되어출혈성소인을보이는소아환자에서구강악안면외과수술의전신마취 를성공적으로시행하였기에이에보고하는바이다. 참고문헌 김경아, 박재현, 김종성 : 혈우병환아의개심술마취관리. 대한마취과학회지 1998; 34: 1263-7. 김은주 : 혈우병의치료지침. 제 2 판. 한국혈우재단. 1998, pp 1-17. Babbra AB: Hematology. 6th ed. Philadelphia, Lea & Febriger. 1994, pp 232-4. Hilgartner MW, Pochedly C: Hemophilia in the child and adult. 3rd ed. New York, Raven Press. 1989, pp 351-9. Larson CE, Chang JL, Bleyaert AL, Bedger R: Anesthetic considerations for the oral surgery patient with hemophilia. J Oral Surg 1980; 38: 516-9. Piot B, Sigaud-Fiks M, Huet P, Fressinaud E, Trossaert M, Mercier J: Management of dental extractions in patients with bleeding disorders. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002; 93: 247-50. Richard KA: Guidelines for therapy and optimal dosages of coagulation factors for treatment of bleeding and surgery in hemophilia. Haemophilia 1995; 1: 8-13. Sampson JF, Hamstra R, Aldrete JA: Management of hemophiliac patients undergoing surgical procedures. Anesth Analg 1979; 58: 133-5. Seremetis SV: Modern treatment of haemophilia: choice of products for the treatment of haemophilia A and B. Haemophilia 1995; 1: 21-5. Vinckier F, Vermylen J: Dental extractions in hemophilia: reflections on 10 years' experience. Oral Sur Oral Med Oral Pathol 1985; 59: 6-9.