Editorial Board 편집위원장 김 성 래 부천성모병원 내분비내과 편집위원 구본정 권혁상 김미경 김상용 김종화 김지훈 목지오 박철영 원종철 윤지성 정인경 최경묵 충남대병원 내분비내과 여의도성모병원 내분비내과 해운대백병원 내분비내과 조선대병원 내분비내과 부천세종병

Vol. 2, issue 2, 2013 ISSN 2287-1950 Korean Edition

Editorial Board 편집위원장 김 성 래 부천성모병원 내분비내과 편집위원 구본정 권혁상 김미경 김상용 김종화 김지훈 목지오 박철영 원종철 윤지성 정인경 최경묵 충남대병원 내분비내과 여의도성모병원 내분비내과 해운대백병원 내분비내과 조선대병원 내분비내과 부천세종병원 내분비내과 홍익병원 내분비내과 순천향대부천병원 내분비내과 강북삼성병원 내분비내과 상계백병원 내분비내과 영남대병원 내분비내과 강동경희대병원 내분비내과 고대구로병원 내분비내과 홍은경 (가나다순) 동탄성심병원 내분비내과 1

Volume 2 Issue 2 Diabetes Research and Clinical Practice 2013 Contents Review 당화혈색소: 역사적 개관 및 최신 지견 4 Haemoglobin A1c: Historical overview and current concepts E. Lenters-Westra, R.K. Schindhelm, H.J. Bilo and R.J. Slingerland 김성래 Clinical Care & Education 대사증후군 환자에서 적혈구 내 고농도 수치의 매우 긴사슬 포화지방산과 죽종형성 지단백 분포의 상관관계 24 High levels of very long-chain saturated fatty acid in erythrocytes correlates with atherogenic lipoprotein profiles in subjects with metabolic syndrome R. Matsumori, T. Miyazaki, K. Shimada, A. Kume, Y. Kitamura, K. Oshida, N. Yanagisawa, T. Kiyanagi, M. Hiki, K. Fukao, K. Hirose, H. Ohsaka, H. Mokuno and H. Daida 홍은경 표피 내 신경섬유밀도와 신경전도 검사 지표는 당뇨병성 다발신경병증의 임상시기결정과 관련이 있다 33 Intraepidermal nerve fiber density and nerve conduction study parameters correlate with clinical staging of diabetic polyneuropathy A. Arimura, T. Deguchi, K. Sugimoto, T. Uto, T. Nakamura, Y. Arimura, K. Arimura, S. Yagihashi, Y. Nishio and H. Takashima 정인경 발병 나이와 진단 수년 후에 측정한 글루탐산 탈수소효소값은 지연 발병형 제1형 당뇨병의 임상적 단계와 연관된다 41 The age of onset of diabetes and glutamic acid decarboxylase titer measured long after diagnosis are associated with the clinical stage of slow-onset type 1 diabetes M. Katahira, M. Hanakita, T. Ito, M. Suzuki and S. Segawa 구본정 우울증의 위험요소로서의 당뇨병: 종단연구의 메타 분석 48 Diabetes mellitus as a risk factor for depression. A meta-analysis of longitudinal studies F. Rotella and E. Mannucci 김지훈 베타세포 자가면역성을 갖지 않는 非 비만 제2형 당뇨병 환아의 임상적 특징 57 Clinical characteristics of non-obese children with type 2 diabetes mellitus without involvement of b-cell autoimmunity T. Urakami, R. Kuwabara, M. Habu, M. Okuno, J. Suzuki, S. Takahashi and H. Mugishima 권혁상 Notice No responsibility is assumed by the Publisher or Elsevier Korea for any injury and/or damage to persons or property as a result of any actual or alleged libellous statements, infringement of intellectual property or privacy rights, or products liability, whether resulting from negligence or otherwise, or from any use or operation of any ideas, instructions,procedures, products or methods contained in the material therein. The publication of an advertisement in Diabetes Research and Clinical Practice Korean Edition does not constitute on the part of the Publisher or Elsevier Korea a guarantee or endorsement of the quality or value of the advertised products or services described therein or of any of the representations or the claims made by the advertisers with respect to such products or services. 2

Contents 2006~2011년 ABC 조절 추세: 대만 당뇨병 건강증진협회 국가 조사 66 Trends of ABC control 2006 2011: A National Survey of Diabetes Health Promotion Institutes in Taiwan N.-C. Yu, H.-Y. Su, S.-T. Chiou, M.C. Yeh, S.-W. Yeh, M.-S. Tzeng and W.H.-H. Sheu 최경묵 Basic Research 제2형 당뇨병 환자에서 paraoxonase-1 활동성의 감소가 HDL 입자의 질적 저하에 기여한다 76 Reduction of paraoxonase-1 activity may contribute the qualitative impairment of HDL particles in patients with type 2 diabetes H. Murakami, J. Tanabe, N. Tamasawa, K. Matsumura, M. Yamashita, K. Matsuki, H. Murakami, J. Matsui and T. Suda 김미경 비만하지 않은 일본의 제2형 당뇨병 환자에서 유동성 TNF receptor-2와 만성 신질환 발생 간의 상관관계 87 Circulating TNF receptor 2 is associated with the development of chronic kidney disease in non-obese Japanese patients with type 2 diabetes Y. Izumi, D. Yabe, A. Taniguchi, M. Fukushima, Y. Nakai, M. Hosokawa, T. Okumura, K. Nin, K. Matsumoto, F. Nishimura, S. Nagasaka and Y. Seino 김상용 Epidemiology 혈중 RBP4 농도와 임신성 당뇨병의 위험성과의 관계 96 Association of retinol binding protein 4 with risk of gestational diabetes D.F. Abetew, C. Qiu, N.G. Fida, M. Dishi, K. Hevner, M.A. Williams and D.A. Enquobahrie 박철영 한국 청소년에서 대사증후군 인자와 인슐린 저항성 연관성에서 성별 차이: 국민건강영양조사 2008~2010년 103 Gender differences in the association of insulin resistance with metabolic risk factors among Korean adolescents: Korea National Health and Nutrition Examination Survey 2008 2010 H.-A. Kim, S.-Y. Lee, H.-S. Kwon, S.-H. Lee, M.H. Jung, K. Han, H.W. Yim, W.-C. Lee and Y.-M. Park 김종화 한국 성인에서 제2형 당뇨병을 진단하기 위한 최적의 당화혈색소 기준값 114 Optimal hemoglobin A1c Cutoff Value for Diagnosing type 2 diabetes mellitus in Korean adults H. Lee, J.-Y. Oh, Y.-A. Sung, D.-J. Kim, S.-H. Kim, S.-G. Kim, S. Moon, I.-B. Park, E.-J. Rhee, C.-H. Chung, B.-J. Kim and B.-J. Ku 목지오 Brief Reports INS 유전자의 새로운 돌연변이에 의해 발생한 영구적 신생아 당뇨병 122 Permanent neonatal diabetes caused by a novel mutation in the INS gene G. Catli, A. Abaci, S.E. Flanagan, A. Anik, S. Ellard and E. Bober 원종철 Vildagliptin과 glimepiride의 2년 투여 후 저혈당이나 체중 증가 없이 당화혈색소, 7.0%의 128 복합 종결점 성취율의 비교 Vildagliptin more effectively achieves a composite endpoint of HbA1c, 7.0% without hypoglycaemia and weight gain compared with glimepiride after 2 years of treatment Giovanni Bader, Parnia Geransar, Anja Schweizer 윤지성 3

Review 당화혈색소: 역사적 개관 및 최신 지견 번역 감수 김성래 부천성모병원 내분비내과 요약 1969년 Samuel Rahbar 등이 당뇨병이 없는 피험자 에서의 농도와 비교하여 당뇨병 환자에서 급속혈색소 분 획 농도 증가에 대한 연관성이 확인된 이래, 당화혈색소 A1c (glycated HbA1c)는 당뇨병 환자의 혈당 관리를 위 한 표준 이 되었다. 최근 HbA1c가 당뇨병의 진단 지표로 지지되면서 그 중요성이 강조되고 있다. 현재 이용할 수 있는 HbA1c 측정법은 분석 성능이 저조한 방법부터 최 첨단 방법에 이르기까지 30가지가 넘는다. 본 검토 문헌 에서는 HbA1c의 생화학과 HbA1c 측정과 관련된 분석 적 및 생물학적 변이의 개념이 기술되었다. 이후 HbA1c 의 발견에 대한 부분이 설명되며, 또한 현재 HbA1c 측정 에 이용될 수 있는 분석 방법에 대한 개요가 제시된다. 마 지막으로 현재 HbA1c의 분석을 위한 최소 권장 분석 성 능의 특징이 제시된다. 1. 서론 지난 수십 년에 걸쳐, 당뇨병의 유병률은 서구 사회 에서는 유행병 수준에 도달하였으며, 일부 개발도상국가 들의 경우는 한층 더 높은 수준에 있다. 국제당뇨병연맹 (International Diabetes Federation, IDF)에서는 2011 년 당뇨병 인구가 3억 6천 6백만 명이었으며, 2030년까 지 그 수치가 5억 5천 2백만 명으로 증가할 것으로 예상 된다고 추정했다. 비만과 당뇨병의 유병률 증가는 당뇨병 및 비만 관련 합병증과 질병에 엄청난 영향을 미치게 될 것이다. 당뇨병 환자들의 경우, 대혈관 및/또는 미세혈관 합병증 발생으로 인한 질병 부담이 증가해 왔다. 이러한 합병증의 발생은 다른 것들 중에서도 혈당 조절을 최적 화하기 위한 노력을 통해 예방 또는 지연될 수 있다. 따라서 혈당 조절을 최적화하기 위한 노력은 당뇨 병 관리에서의 공통 지침이라 할 수 있다. 당화혈색소 (glycated haemoglobin) A1c (HbA1c)는 혈당이 조절 되는 정도를 판정할 때 고려되는 중요 변수들 중 하나이 며, 치료법 조절 필요성에 대한 신호로, 또한 환자 교육 의 보조 자료로도 사용된다. 일반적 T1DM 및 T2DM 환자 인구 각각에서 적절한 혈당 조절이 당뇨병 관련 미 세혈관 및 대혈관 합병증 발생 위험을 낮추는 데 도움 이 될 수 있다는 가정은 DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)와 UKPDS (UK Prospective Diabetes Study)와 같은 시험을 통해 뒷받침되었다. 미 국당뇨병협회(American Diabetes Association, ADA) 에서는 HbA1c 분석이 국제적으로 표준화되고 분석 성 능이 개선되었으며 환자의 편이가 향상될 수 있으므로 당뇨병 진단에 HbA1c를 사용할 것을 주장해 왔다. 몇 년 후인 2011년, WHO expert panel에서는 HbA1c가 진 단에 사용될 수 있음을 명시했다. WHO expert panel에 따른 HbA1c 사용의 전제 조건은 엄격한 품질보증 검사 가 적용되고, 분석이 표준화되어 있으며, 측정에 영향을 미칠 수 있는 조건이 없다는 것이다. 현재 임상실무와 의학 연구에서 광범위한 HbA1c 사 용의 기반은 1960년대 HbA1c의 발견에 있다. 처음에 는 다양한 분석법들의 기준점과 성능이 서로 달라 그 결 과에 상당한 차이가 나타났으며, 이로 인해 적절한 평가 와 비교에 많은 어려움이 있었다. 이후 분석 성능과 표 준화 측면에서의 개선이 이루어져왔다. 본 검토 문헌은 HbA1c의 생화학에 대한 소개와 HbA1c의 발견과 관련 된 일부 측면을 소개하는 것으로부터 시작된다. 이후, 현 재 HbA1c 측정에 이용할 수 있는 분석법에 대해 포괄적 개요를 제공한다. 마지막으로 분석 및 생물학적 변이에 대한 개념을 제시하고, 현재 HbA1c 분석 시 분석 성능에 서의 최소 요건으로 권고되는 사항을 제시한다. 4

Review d i a b e t e s r e s e a r c h a n d c l i n i c a l p r a c t i c e 9 9 ( 2 0 1 3 ) 7 5 8 4 77 Fig. 1 (A) Heamoglobin types of healthy adults. Haemoglobin in healthy individuals consists of approximately 97% adult haemoglobin (HbA), 2.5% HbA 2 and 0.5% foetal haemoglobin (HbF). In a healthy person, approximately 94% of HbA is nonglycated, while 6% is glycated. Glycated haemoglobin consists of HbA1a and HbA1b (minor components: taken together 1%) and HbA1c (main component: 5%). (B) The N-terminal valine of the b chain reacts with glucose to the aldimide (Schiff base or labile HbA1c), which undergoes an Amadori rearrangement to the stable ketoamine (HbA1c). 2. 당화혈색소 A1c의 생화학 erythropoiesis and erythrocyte destruction may affect HbA1c [27]. The clinician should be aware of factors that may lead to falsely건강한 elevated 사람의 of falsely 경우, lowered 혈색소(haemoglobin)는 HbA1c levels. 성 인 혈색소(adult haemoglobin, HbA) 약 97%, HbA2 3. 약 2.5%, Discovery 태아 혈색소(foetal of glycated haemoglobin, HbF) A1c 약 0.5%로 이루어진다. 이 중 HbA의 약 94%는 비당화 상 In 1969, Samuel Rahbar and co-workers discovered higher concentrations 태인 반면, 6%는 of fast당화되어 haemoglobin 있다. fractions 당화혈색소는 in patients HbA1a with diabetes 와 HbA1b(부성분: compared to subjects 총 약 1%), without 그리고 diabetes HbA1c(주성분: [18,19]. After that, it was some time before HbA1c became a gold standard for 약 glucose 5%)로 management 구성된다. 화학적 in patients 관점에서 with diabetes. HbA1c는 Trivelli 포도당 was the 이 first 혈색소 one 분자 to suggest a relationship b-사슬의 N-말단 발린(valine)에 between fast haemoglobin fractions, mean blood glucose concentrations and long- 분리되 term 지 않게 complications 결합할 때 in형성된다. patients with 포도당의 diabetes 60%가 [29]. 혈색소 The term 분 fast is derived from the fact that these components eluted faster from a cation-exchange column than the other components. The fractions were described in the order in which they were eluted from the column: HbA1a, HbA1b and 5 자 b-사슬의 N-말단 발린에 결합하며, 나머지는 혈색소 HbA1c, respectively. In 1975, Bunn et al. observed that the glycation process included the formation of a Schiff base (aldimine) and that the majority of aldimine is converted into a stable ketoamine (Fig. 1). They also concluded that it was probably a non-enzymatic reaction because of the slow rate of the HbA1c formation [30]. Eventually, around 1977 the first commercial HbA1c method became available [31]. After that it was another 8 years before WHO mentioned in its 1985 report the potential HbA1c의 형성은 주로 혈당 농도와 적혈구 수명 사 utility of HbA1c in diabetes care [32]. Nowadays, the role of HbA1c in therapeutic management is firmly established, whereas the use of HbA1c in the diagnosis of diabetes mellitus has only recently been advocated. 분자 a-사슬의 N-말단 발린과 a-사슬 및 b-사슬의 리신 (lysine)쪽 사슬에 결합되어 있다. 초기에는 포도당과 헤 모글로빈 사이의 반응이 가역적이지만, 궁극적으로 아마 도리 전위(Amadori rearrangement)로 인해 비가역적이 며 안정한 케토아민(ketoamine)이 생성된다(그림 1). 이의 상호작용에 따라 달라진다. Cohen 등의 연구에 따 르면, 당뇨병이 없는 피험자와 당뇨병 피험자에서의 적혈 구 연령은 각각 38~59일과 39~56일이며, 최대 수명은 약 4. 100~120일이다. HbA1c methodology 평균 적혈구 연령의 차이는 측정된 There are currently more than 30 HbA1c assays available on the market all of which are based on either of two principles:

Review HbA1c에 큰 영향을 미칠 수 있어, 부적절한 임상적 의 사결정을 초래할 수 있다. 예를 들어 혈당 조절 정도가 유 사한 환자들에서 적혈구 수명이 35일이면 HbA1c가 낮 아지는데 반해, 적혈구 수명이 59일이면 HbA1c가 높아 질 것이다. 하지만 적혈구 생존에서의 피험자 내 변이를 추가적으로 조사하여 확인할 필요가 있다. 적혈구 역학 과 관련하여, 생존곡선에서 적혈구는 반감기 약 30일로 (직선형이 아닌) 곡선형으로 소멸되는 것으로 입증되었 다. 적혈구의 지속적 전환의 결과로 주변 혈당 농도는 차 등적으로 나타날 것이다. 따라서 주어진 HbA1c 값의 약 50%는 이전 30일 동안의 포도당 노출의 결과이며, 40% 는 이전 31~90일 동안의 포도당 노출의 결과이고, 10% 는 이전 91~120일 동안의 포도당 노출에 의해 형성된 것이다. 적혈구의 수명 그리고 이에 따른 HbA1c 은 여러 유전적, 혈액학적 및 질병 관련 인자의 영향을 받으며, 이 는 그 결과를 해석할 때 고려되어야 한다. 특히 적혈구 형 성(erythropoiesis)과 적혈구 파괴를 변화시키는 인자들 은 HbA1c에 영향을 미칠 수 있다. 임상의는 HbA1c 수 준을 거짓으로 상승 또는 감소시킬 수 있는 인자들을 인 지하고 있어야 한다. 3. 당화혈색소 A1c의 발견 1969년 Samuel Rahbar와 그 동료들은 당뇨병이 없 는 피험자들과 비교하여 당뇨병 환자에서 급속혈색소 (fast haemoglobin) 분획의 농도가 더 높은 것을 발견했 다. 일정 시간이 지난 후, HbA1c는 당뇨병 환자의 혈당 관리를 위한 표준(gold standard) 이 되었다. Trivelli는 당뇨병 환자에서 급속혈색소 분획, 평균 혈당 농도와 장 기 합병증 사이의 관계를 최초로 제안했다. 급속(fast) 이 라는 용어는 이들 성분이 다른 성분들보다 양이온 교환 칼럼에서 더 빠르게 용출되었다는 사실에서 유래한 것이 다. 칼럼에서 분획의 용출 순서는 다음과 같다: HbA1a, HbA1b, HbA1c. 1975년, Bunn 등은 당화 과정에 Schiff 염기(aldimine)의 형성이 포함되며, aldimine 대부분은 안정한 ketoamine으로 전환됨을 관찰했다(그림 1). 이들 은 또한 HbA1c 형성 속도가 느렸기 때문에, 이 반응이 아마도 비효소적이었을 것이라고 결론지었다. 1977년 즈음, 최초의 상업적 HbA1c 분석법을 이용 할 수 있게 되었다. 이로부터 8년 후, 1985년 보고서에서 WHO는 당뇨병 치료에서 HbA1c의 잠재적 효용성을 언 급했다. 현재, 치료적 관리에서 HbA1c의 역할은 확고히 확립되어 있는 반면, 당뇨병 진단에서의 HbA1c 사용은 최근에 와서야 지지되었다. 4. HbA1c 분석법 현재 이용할 수 있는 HbA1c 분석법은 30개 이상이 며, 이들 모두는 전하 차이와 구조적 차이의 두 원리 중 하나를 기초로 한다. 이온 교환 크로마토그래피(고성 능 액체 크로마토그래피; HPLC)와 전기영동 기반 시 험에는 전하 차이 원리가 이용되는 한편, 면역분석법 (immunoassay)과 boronate 친화 크로마토그래피에는 구조적 차이 원리가 이용된다. 4.1. 전하 차이를 기초로 한 방법 전하 차이에 기초한 분석은 포도당이 HbA b-사슬 의 N-말단 발린에 부착될 때 발생하는 과다 음전하에 따 라 달라진다. 앞서 기재했듯이, 이러한 방법의 예로는 양 이온 교환 크로마토그래피와 전기영동을 들 수 있다. 후 자는 일상적 임상실험실 상황에서는 더 이상 사용되지 않는다. 양이온 교환 크로마토그래피는 혼합물에서 분 자들이 하전 특성을 기준으로 분리될 수 있도록 하는 과 정이다. 하전된 혈색소와 다른 혈색소 성분들은 양이온 교환 칼럼을 통과하면서 이온 강도 증가의 기울기와 관 련된 분자의 순하전(net charge)에 따라 다양한 시점에 서 용출된다. 그림 2는 DCCT와 UKPDS 시험에 사용된 Bio-Rex70 법의 크로마토그램(Dr. Cas Weykamp, Bio- Rex70 크로마토그램)을 포함한 서로 다른 양이온 교환 HPLC의 크로마토그램을 나타낸 것이다. 이 크로마토그 램은 양이온 교환 HPLC에서 이루어진 발전을 보여준 다. Bio-Rex70 법의 크로마토그램은 분리도(resolution) 가 낮아(날카로운 HbA1c 피크가 없음), Tosoh G8(날카 로운 HbA1c 피크; Dr. Erna Lenters-Westra의 크로마 토그램)의 크로마토그램과 비교하여 특이도가 좋지 않게 나타난다. 일반적으로 양이온 교환 HPLC의 이점은 CVa가 낮 6

gram by courtesy of Dr. Erna Lenters-Westra). In general, the advantage of cation-exchange HPLCs is a low CV a. Most of the HPLCs are capable of having a CV a <2.0% (DCCT values), and newer HPLCs are even capable of having a CV a <1.0% (DCCT values), which makes these techniques superior for monitoring patients in comparison to other methods [34,35]. The disadvantage of cation-exchange HPLC is the interference with some haemoglobin variants [36]. This 4.2.2. Immunoassays Immunoassays are based on specific HbA1c antibodies that recognize the first 3, 4 or 5 amino acids and the glucose attached to the N-terminal of the b-chain of the haemoglobin Review molecule. Total haemoglobin is usually measured bichromatically. Assay designs differ substantially from each other, ranging from immunoturbidimetry (Fig. 3) to latex agglutination inhibition methods (using monoclonal antibodies) [42]. Fig. 2 Chromatograms of two different cation-exchange HPLCs; Bio-Rex70 method (A) and Tosoh G8 (B). The different chromatograms show the improvements made in cation-exchange HPLC. The chromatogram of the Bio-Rex70 method shows poor resolution (no sharp HbA1c peak), reflecting poor specificity in comparison to the chromatogram of the Tosoh G8 (sharp HbA1c peak). 다는 것이다. HPLC 대부분은 CVa가 2.0% 미만(DCCT 동안 혈색소 변이체가 있는 환자에서의 사용을 위한 기 값)이며, 보다 새로운 HPLC의 경우는 심지어 CVa가 준 방법으로 지지되어 왔음을 의미한다. 그러나 Rolfing 1.0% (DCCT 값) 미만일 수 있어, 다른 방법과 비교하 등은 HbF는 이러한 불균형적으로 낮은 혈색소 분자의 여 환자를 모니터링하는 데 이러한 방법이 우월할 수 있 당화를 유발하는 b 사슬을 갖지 않는다는 사실로 인해 다. 양이온 교환 HPLC의 단점은 일부 혈색소 변이체 HbF.20%의 간섭 효과가 있음을 보였다. 과거, 친화 크 (hemoglobin variant)의 간섭에 있다. 이로 인해 HbA1c 로마토그래피 HPLC는 CVa에 대해 양이온 교환 HPLC 결과가 거짓으로 더 낮거나 높은 결과가 산출될 수 있다. 와 경쟁할 수 있었다. 그러나 이는 현재 외부 품질제도 혈색소 변이체의 간섭 효과로 인한 오류를 피하기 위 (external quality scheme)를 통해 더 이상 사실이 아닌 해, 수작업 또는 컴퓨터 프로그래밍을 통해 모든 크로마 것으로 입증되었다. 토그램의 이상을 확인할 필요가 있다. 이를 위해서는 장 비 작동 기술 인력의 특정 기술이 요구된다. 4.2.2. 면역분석법 (Immunoassays) 면역분석은 처음 3, 4 또는 5 아미노산과 혈색소 분 4.2. 구조적 차이를 기초로 한 방법 자 b-체인의 N-말단에 부착된 포도당을 인식하는 특이 4.2.1. 친화도 분리법 적 HbA1c 항체를 기초로 한다. 총 혈색소는 보통 이중염 친화도에 따른 분리법은 당화혈색소에서 포도당 cisdiols의 색성으로 측정된다. 분석의 설계는 면역혼탁법(immuno- boronate 기질에 대한 공유 결합을 기초로 한다. turbidimetry)으로부터(그림 3) 라텍스 응집억제법(latex 이 방법에서는 총 당화가 측정된다. HPLC에서 비당화 agglutination inhibition method; 단일클론 항체 사용) 혈색소는 boronate 기질에 부착되지 않고 칼럼에서 나오 에 이르기까지 각각에서 상당한 차이가 존재한다. 게 된다. 당화혈색소는 완충제 교환 시 칼럼에서 방출된 이 방법의 주요 이점은 이들 장치로 처리할 수 있는 다. 크로마토그램은 비당화 피크와 당화 피크의 두 개 피 처리량이 많다는 것이다. 이것이 바로 많은 샘플을 매일 크를 보인다. 분석해야 하는 상업적 실험실에서 이 방법이 널리 사용되 친화 크로마토그래피의 이점은 혈색소 변이체 또는 고 있는 이유이다. 또 다른 이점은 면역분석법 대부분이 유도체에 의한 간섭이 없다는 것이며, 이는 이 방법이 한 HbAS, HbAC, HbAD, HbAE와 같은 흔한 혈색소 변이 7

Review d i a b e t e s r e s e a r c h a n d c l i n i c a l p r a c t i c e 9 9 ( 2 0 1 3 ) 7 5 8 4 79 Fig. 3 (A) Principle of affinity separation. Affinity separation is based on the covalent binding of cis-diols of glucose in glycated haemoglobin to a boronate matrix. It measures total glycation. In HPLC, the non-glycated haemoglobin will leave the column without being attached to the boronate matrix. Glycated haemoglobin will be released from the column when changing buffers. (B) The chromatogram of an affinity chromatography HPLC shows two peaks, a non-glycated peak and a glycated peak. (C) Principle of an immunoassay, based on immunoturbidimetry. An excess of anti-hba1c antibodies is added to an hemolyzed patient sample. Anti-HbA1c will bind to HbA1c in the patient sample. The excess of anti-hba1c is agglutinated with polyhaptens and an antibody/polyhapten complex is formed. The resulting immune complexes lead to cloudiness or turbidity of the solution, which can be measured photometrically. Total haemoglobin is measured bichromatically during the preincubation phase in the same cuvet. Reprinted with permission from Roche Diagnostics, Rotkreuz. 체의 간섭을 받지 않는다는 것이다. 면역분석법은 드문 혈색소 변이체(또 다른 아미노산에 의한 마지막 3, 4, 5 A major advantage is the high throughput ability of these instruments. This is the reason why these methods are widely 아미노산의 치환)의 간섭만을 받는다. 이 방법의 단점은 used in commercial laboratories in which many samples need to대부분의 be analysed 양이온 every 교환 day. HPLC와 Another 비교하여 advantage CVa가 is that 비교적 the majority of the immunoassays do not interfere with common 높다는 것이다. 외부 품질보증 검사에서 새로운 양이온 haemoglobin variants such as HbAS, HbAC, HbAD and HbAE. Immunoassays 교환 HPLC만이 only실험실 interfere 간 with CV가 rare 2.0% haemoglobin 이하(DCCT variants 값) (substitution of the last 3, 4 or 5 amino acids by another amino 일 수 있는 것으로 나타난다. acid). A disadvantage, in comparison to the majority of the cation-exchange HPLCs, is the relative high CV a. External quality schemes show that only the new cation-exchange HPLCs are capable of having an interlaboratory CV of 2.0% (DCCT values) [41]. 8 4.3. Point-of-care 장치 현장(point-of-care, POC) 검사는 환자 치료를 변경 4.3. Point-of-care instruments 시킬 가능성이 있는 결과로 환자 치료 현장 또는 그 주변 에서 실시하는 진단검사 로 정의된다. POC 장치에 사용 되는 기초 원리는 친화도 분리 또는 면역분석법이다. arepoc based장치의 on affinity 이점은 separation 혈액 채취 or immunoassay. 후 결과가 신속히 제 공되어 환자의 불편을 감소시킨다는 점이다. 또한 여러 Point-of-care testing can be defined as: diagnostic testing that is performed near to or at the site of the patient care with the result leading to possible change in the care of the patient [43]. The principles used by point-of-care (POC) instruments The advantage of POC instruments is that they provide results rapidly after blood collection, which leads to less patient inconvenience. In addition, studies have confirmed that immediate feedback of HbA1c results helps to improve glycaemic control in patients with type 1 diabetes and insulintreated patients with type 2 diabetes [44 46]. The disadvantage

Review 연구들에서 HbA1c 결과의 즉각적 피드백으로 제1형 당 뇨병 환자 및 인슐린 치료를 받는 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절 개선에 도움이 되는 것으로 확인되었다. 대부 분의 HbA1c POC 장치의 단점은 분석 성능이 저조하여, 기준 방법으로부터, 그리고 로트 번호에 따라 높은 CVa 편향이 유발된다는 것이다. 또한 면역분석법을 기본 원리 로 하는 POC 장치의 경우 혈색소 변이체의 간섭이 문제 가 될 수 있다. 4.4. 최적의 방법은? HbA1c법의 분석 성능이 크게 향상되었음에도 불구 하고, HbA1c의 측정을 위한 완벽한 방법은 존재하지 않 는다는 결론을 내릴 수 있다. 현재 분석 성능이 저조한 경 우부터 첨단 성능을 갖는 경우에 이르기까지 시장에서 이 용할 수 있는 분석법이 30가지가 넘기 때문에, 의료서비 스 제공자가 특정 방법의 장점과 단점을 정확히 아는 것 은 불가능하다. 따라서 임상화학자와 의료제공자가 보다 긴밀하게 업무를 시행하는 것이 필수적이다. 결과를 생성 시키는 임상화학자와 결과를 해석하는 의료제공자 사이 의 지식 차이는 올바른 정보(CVa, 편향, RCV 및 간섭 가 능성)의 제공과 정보의 교환으로 해소될 수 있다. 5. 당화혈색소 A1c법의 표준화 1993년까지 이용할 수 있는 표준품이 없었으며, 그 결 과로 실험실 간 CV가 상당히 높았다(.20%). 서로 다른 HbA1c 분석 결과에서의 변이와 결과 보고 방법에서의 변이(예, 총 당화, HbA1과 HbA1c)로 인해 의사들은 임 상 상황에서 특정 HbA1c 목표값을 이용하기가 어려웠 다. 많은 경우, 개별 클리닉에서 이용할 수 있는 HbA1c 값은 그 목표값이 도출되었던 임상시험에서 보고된 것과 연관이 없었다. 따라서 당뇨병 환자의 관리를 위한 이러 한 중요한 변수를 표준화해야 한다는 것이 분명해졌다. 지난 수십 년에 걸쳐 HbA1c 분석법의 표준화에서 주 된 개선이 이루어져왔다. 1993년에 발표된 제1형 당뇨병 환자 대상의 DCCT 시험에서, 특히 미세혈관 합병증의 발생 및 진행 위험도는 혈당 조절 정도와 밀접한 관련이 있었다. 이 시험에서 HbA1c는 Bio-Rex70 양이온 교환 수지를 이용하는 HPLC 시스템으로 측정되었다. 1996년, 미국임상화학협회(American Association for Clinical Chemistry, AACC)의 당화혈색소 표준화 분과위원회 에서는 전 세계적으로 HbA1c의 분석에서 조화를 이루 기 위한 목적으로 NGSP (National Glycohemoglobin Standardisation Program)를 시작했다. 그 시점에서 는 이용 가능한 결정적 일차 기준 방법이 없었다. 따라 서 DCCT 시험에 적용되었던 방법이 기준 방법으로 선 택되었다. 또한 이 일차 기준 방법을 사용할 실험실과 이 차 기준 방법을 사용할 네트워크가 DCCT 시험에서 자 사의 HbA1c법을 추적하기 위한 서로 다른 HbA1c법 의 제조사를 돕기 위해 설립되었다. 그러나 NGSP의 표 준화는 과학적 기반 대신 임상적으로 이루어졌으며, 이 방법의 보정은 임의로 선택되었다. 이는 국제임상화학 연맹(International Federation of Clinical Chemistry, IFCC)의 과학적 기반 HbA1C 기준 방법 개발에 대 한 원인 중 하나였다. 1994년, HbA1c와 HbA0, 그리고 HbA1c를 위한 일차 기준 방법으로 이루어진 거의 순수 한 HbA1c 표준을 개발하기 위해 HbA1c의 표준화를 위 한 IFCC working group이 설립되었다. 한편, AACC 와 ADA는 분명한 표준화 방법이 확립될 때까지 중간 해법으로, DCCT 번호(via NGSP)를 기준으로 한 임상 적 표준화법을 수용했다. HbA1c 표준화를 위한 IFCC working group은 표준품 생산에 성공했다. 혈색소 분자 의 효소적 절단을 기초로 한 HbA1c 분석 기준 방법의 개 발은 2002년에 발표되었다. 또한 두 기준 방법, 즉 질량분 석법과 모세관 전기영동이 포함된 실험실 네트워크가 설 립되었다. 각 네트워크 실험실에서는 교정기(calibrator) 로 정제 HbA1c와 HbA0의 제조 혼합물이 사용되었다. HbA1c를 위한 IFCC 기준 실험실 네트워크의 주된 과 제는 2차 표준품에 대해 값을 배정하고 진단기기제조 사 및 외부품질보증제도(External Quality Assessment Schemes, EQAS) 기구들과의 협력에 있었다. 환자의 전 혈로 만들어진 이러한 2차 표준품은 현재 전 세계적으 로 HbA1c 표준화의 기준으로서, HbA1c법의 제조사 들이 자사의 방법에 따른 교정기값 배정에 사용된다. 이 들 두 가지 국제 표준화 프로그램 외에도, 스웨덴과 일 본 두 국가의 표준화 프로그램도 있었다. 스웨덴의 경우 는 Mono-S HPLC법을 기초로 한 것이며, 일본의 경우는 9

Review KO500 HPLC 시스템을 기반으로 했다. 2002년 이후에는 서로 다른 표준화 프로그램(NGSP, IFCC, 스웨덴, 일본) 사이의 관계가 연구되어 왔다. 이를 통해 2004년에는 소위 마스터 방정식(master equation) 이 발표되었다. 발표된 마스터 방정식으로 IFCC 수치에서 스웨덴 및 일본의 HbA1c 값인 DCCT 로 HbA1c를 재계산할 수 있었다. 예상되었던 바와 같 이 다른 표준화 프로그램에서 사용된 방법과 비교할 때, 이 마스터 방정식을 사용했을 때 IFCC법의 높은 특이도 로 인해 IFCC 일차 기준 방법에서 더 낮은 값이 산출되 었다. DCCT 수치를 같은 단위(HbA1c %)로 표현하는 경우, 이러한 더 낮은 값으로 인해 환자와 의료전문인들 의 혼란이 유발될 수 있었다. 이로 인해, IFCC working group은 IFCC 수치를 약 10배 더 높은 값의 SI 단위 (mmol HbA1c/mol Hb)로 표현하기로 결정했다. IFCC working group은 ADA, EASD (European Association for the Study of Diabetes)와 IDF 를 포함하는 주요 임상당뇨병기구(clinical diabetes organizations)들에 IFCC 기준 시스템의 사용과 세계 적으로 새로운 HbA1c 값의 사용 지원을 요청했다. 이러 한 도입의 결과로 혈당 조절의 혼동과 악화를 피하게 되 었다. 매일 매일의 혈당 모니터링에서, 보다 특이적인 낮 은 값(백분율로)과 나중에 제안된 더 높은 SI 단위(mmol HbA1c/mol Hb)의 HbA1c 값들 중 선택하여 HbA1c 값을 같은 단위로 표시하는 데에 대한 아이디어가 제기 되었다. ADAG (A1c-Derived Average Glucose) 연구 그 룹은 이것이 가능할 수 있는지 확인하기 위한 시험을 설 계했다. 또한 ADAG 연구 그룹은 빈번한 모세혈관 측정 과 지속적 혈당 모니터링을 이용하여 HbA1c과 평균 혈 당 사이의 관계를 보다 잘 이해하는 것 역시 목적으로 설 정했다. ADAG 연구에서는 ADA, EASD, IDF 및 IFCC 가 합의한 합의문에 언급된 바와 같이 IFCC HbA1c 기 준 시스템이 이용되었다. 2008년 ADAG 연구 결과가 발표되면서, IFCC/SI 단위의 HbA1c와 이로부터 도출 된 NGSP/DCCT 값의 보고에 더하여 평균 혈당 추정치 (estimated Average Glucose, eag)를 HbA1c 값에 대 한 해석으로 보고해야 하는지 여부에 대해 세계적 논의 가 이루어졌다. 일반적으로 유럽의 전문가 대다수들은 이 연구 결과는 연구에 내재된 주요 제한점(작은 표본 크 기의 인종군, 소아, 임신부 및 신장애 관련 자료 없음, 광 범위한 허용 기준)으로 인해 설득력이 없다고 판단했다. 이들 전문가들은 이런 제한점이 해소될 때까지 eag를 보고하지 않기로 결정했다. 2010년 합의문이 개정되어 eag에 대한 보고는 더 이상 합의문에 포함되지 않게 되 었다. 합의문이 주요 임상당뇨병기구, 즉 ADA, EASD, IDF, IFCC의 대표에 의해 서명되었다는 사실에도 불구 하고, 모든 국가가 HbA1c 값의 보고에 자체적 방식을 선 택했거나 선택할 것이라는 것이 분명해졌다. 결론적으로 지난 수십여 년에 걸쳐 HbA1c 방법의 국 제적 표준화에서 주요 진보가 이루어졌다. 이런 진보를 통해 의료전문인들은 당뇨병 치료에서 HbA1c를 사용할 수 있게 되었다. 6. 당뇨병의 관리와 진단에서의 당화혈색소 A1c: 분석 목표 혈당 조절 정도는 가정에서 빈번하게 혈당을 측정함 으로써 평가될 수도 있으나, 가장 널리 받아들여지는 신 뢰할 수 있는 평가는 HbA1c 농도의 측정인 것으로 간 주되고 있다. 마찬가지로, 대부분의 예후 시험들에서의 주요 변수 역시 HbA1c였다. 일반적으로 많은 사람들이 53 mmol/mol (7.0% DCCT) 미만의 HbA1c 값을 당 뇨병 관련 합병증 위험도를 감소시키기 위한 치료 목표 로 간주하고 있다. 치료의 시작과 조절을 위한 ADA와 EASD 합의 알고리즘에는 HbA1C 수치가 지속적으로 53 mmol/mol (7.0% DCCT)을 상회하고 연속 2회의 HbA1c 값 차이가 5.0 mmol/mol (0.5% DCCT)이면, 의료제공자들은 사전 규정된 목표값에 도달하기 위해 즉 시 치료 변경을 고려해야 한다고 명시되어 있다. ADA는 안정적 혈당 조절 환자의 경우 적어도 연 2 회, 또는 치료 변경을 권고하며, 혹은 HbA1c 수준이 목 표값을 넘는 환자의 경우 적어도 연 4회 HbA1c 검사 를 실시할 것을 권고한다. 순차적 HbA1c 측정치의 (관 련) 변화에 따라 치료법이 변경되는 것이다. 따라서 대 부분의 당뇨병 치료 전문가는 HbA1c 수준을 토대로 환 자들에게 치료 변경 여부를 권고한다. 혈당 조절과 관련 10

Review 하여 당뇨병 환자의 HbA1c를 측정하여 모니터링을 최 적화하는 데에는 분석적 변이계수(analytical coefficient of variation, CVa)와 개인 내 생물학적 변이(CVw)가 관 련된다. 변이계수는 평균 대비 표준편차의 비로 정의되 며, 이는 평균과 관련된 변이의 정도를 나타내는 것이다. 피험자 내 생물학적 변이는 생물학적 변수의 항상성 설 정값 주변의 고유 생물학적 변이이다. 이를 일상적 치료 와 관련하여 해석하면: CVa와 CVw가 높다면, 환자 건강 상태의 유의한 변화가 감지될 수 있게 되기 전, 두 연속 HbA1c 측정치 사이의 차이가 매우 커야 한다. 최근 연구 에서, Braga 등은 HbA1c의 생물학적 변이에 대해 발표 된 연구들을 체계적으로 검토하였고, 발표된 연구들에 방 법론적 제한점이 있다고 결론지었다. 이러한 제한점으로 인해 분명한 결론을 도출할 수 있는 능력은 제한적이었 다. 저자들은 또한, 건강한 사람에서 평균 CVw의 대략적 추정치를 약 1.8~1.9% (DCCT 값)라 제시했다. 당뇨병 환자의 경우, HbA1c 수준의 변이는 임의적인 것이 아니 다. 이러한 변이는 환자의 혈당 상태 변화로 유발된 것이 므로 실제 현상으로 간주되어야 한다. 결과적으로, CVw 는 건강한 사람에서보다 당뇨병 환자에서 훨씬 더 높을 수 있다. 분석적 관점에서, 2회의 순차적 HbA1c 측정치 사 이의 차이는 문헌에서 얻을 수 있는 CVw와 내부 품 질관리로 확정된 HbA1c 실험실 분석에서의 분석 적 변이(CVa)에 따라 달라진다. 이들 두 변이의 기원 은 소위 기준 변화값(reference change value, RCV) 으로 통합될 수 있으며, 이는 95% 확률에서 건강상 태의 유의한 변화를 나타내는 두 연속 HbA1c 측정 치 사이의 임계차이(critical difference)로 정의된다.. HbA1c 농도 53 mmol/mol (7.0% DCCT)에서 HbA1c 목표 측정값 으로 통계적으로 유의한 차이를 5.0 mmol/mol (0.5% DCCT)로 하여, CVa의 측면에서의 적절한 목표를 계산 할 수 있다. Braga 등의 자료와 일치하게 평균 CVw를 1.8%라고 가정할 때, 최대 허용 가능 CVa는 2.9% (IFCC 값)와 1.9% (DCCT 값)이다. 최근 미국당뇨병협회(American Diabetes Association, ADA)에서는 HbA1c 분석의 국제적 표준화 및 분 석법의 분석 성능 관련 개선과, 최소 8시간 금식한 후 샘 플을 채취하는 대신 HbA1c 분석용 샘플은 언제든 채취 할 수 있다는 환자의 편이성 증가를 결과로 들어 당뇨병 진단에 HbA1c의 사용을 주장해 왔다. 고정 기준점이 이후 혈당 조절 및 당뇨병 진단 모두에 대한 목표값으로 사용되기 때문에, 편향을 제거하는 것 이 매우 중요하다. 환자의 결과와 목표값 53 mmol/mol (7.0% DCCT)을 비교하기 위해서는, 전체 오차[total error, TE(%) = 편향(%) xv±1.96 CVa (%)]를 고려해야 한다. 다시 5.0 mmol/mol (0.5% DCCT)이 임상적으로 유의한 것으로 (따라서 전체 오차로서) 간주되고, 최대 허 용가능 CVa가 2.9% (IFCC 값) 또는 1.9% (DCCT 값) 이면, 이후 최대 허용가능 편향은 2.0 mmol/mol (0.24% DCCT)이다. CVa가 1.0%라면, 최대 허용가능 편향은 4.0 mmol/mol (0.36% DCCT)이다. 그러나 CVw는 개인에 따라 다양하며, 모든 사람의 개별 CVw는 알려져 있지 않 다. 또한 의료제공자들은 HbA1c법으로부터의 CVa와 특 정 방법의 제한점을 대부분 알지 못한다. 임상화학자들은 수용될 수 있는 분석능 특성을 갖는 방법을 선택하는 데 중요한 역할을 할 수 있다. 또한 이들은 의료전문인들에 게 HbA1c 결과를 적절히 해석하는 데 필요한 정보(측정 치 불확실성, 편향 및/또는 RGV)를 제공함으로써 임상 적 의사결정에 도움이 될 수도 있다. 7. 당화혈색소 A1c법의 분석 성능 7.1. Point-of-care 장치 POC 장치는 과제 및 측정치의 변이를 위해 의료전 문인들에게 널리 사용되고 있다. HbA1c 측정용 POC 장치는 CLIA (Clinical Laboratory Improvements Amendments) 면제 검사로 분류된다. CLIA 면제 검 사는 다음과 같은 간단한 실험실 분석 및 절차로 정 의된다: (1) 가정용으로 미국 FDA (Food and Drug Administration)의 허가를 받은 경우, (2) 잘못된 결과가 나타날 가능성이 미미한 간단하고 정확한 방법 사용, 또 는 (3) 검사를 부정확하게 실시한 경우 환자에 대한 합당 한 피해 위험이 부과되지 않는 경우. CLIA 규칙에 따라 POC 장치는 실험실 기반 방법과 같은 방식으로 품질요 건을 충족시킬 필요가 없다. 예를 들어 CLIA 면제 POC 11

Review 장치는 외부 품질보증 검사 참여가 의무화되지 않으며, 따라서 실제 분석 성능이 알려져 있지 않다. 최근 연구 에서 HbA1c POC 장치 8개 중 6개가 일반적으로 수용 되는 성능 기준을 충족시키지 못하는 것으로 나타났다. 본 연구에서, 편향은 29.6 mmol/mol (20.9% DCCT) 에서 14.3 mmol/mol (0.4% DCCT)의 범위였으며, 임상적 관련 범위에서 POC 장치 8개 중 6개의 CVa가.3.0% (DCCT 값)였다. 당뇨병 진단에 이러한 장치를 사용하면 수천만 명이 당뇨병으로 오진되거나, 수백만 명 이 가치가 입증된 당뇨병 치료를 받지 않게 될 수도 있다. 또한 HbA1c 모니터링용 POC 장치에서의 높은 CVa로 인해 환자의 과다 관리가 초래될 수도 있다. 최적의 POC 검사를 보장하기 위해, HbA1c POC 장 치의 도입을 위한 다음과 같은 전제 조건이 충족되어야 한다: (1) HbA1c POC 장치에 대한 중앙 실험실의 책 임; (2) 수용 가능한 분석 성능[이상적으로: 편향 없음. 변이 계수,3.0% (IFC 수치 기준),,2.0% (DCCT 수 치 기준)]. 중앙 실험실에 의한 POC 장치의 밸리데이션; (3) 자료 관리를 위한 중앙 실험실과의 연계; (4) 숙련된 POC 조정자에 의한 사용자 교육 및 훈련(이러닝); (5) 인증된 사용자들에 의해서만 가능한 장치 사용; (6) POC 조정자가 조정하는 내부 및 외부 품질관리; (7) POC 조 정자에 의한 시약/카트리지 주문 및 관리(새로운 로트 번 호 확인); (8) 중앙 실험실 방법에 의한 환자 HbA1c의 연 1회 분석. 7.2. 실험실 기반 HbA1c 방법 실험실 기반 방법의 전체적 분석 성능을 판단하 는데 외부 품질 검사 제도를 이용할 수 있다. 평균 편 향은 HbA1c 표준화의 유효성에 대한 우수한 인상 (impression)을 제공하며, 방법 내 CV는 HbA1c 방법의 정밀도에 대한 우수한 인상을 제공한다. 최근의 한 연구 에서 다양한 HbA1c 방법을 사용하는 네덜란드의 실험 실 5곳 중 1곳이 최적의 당뇨병 치료 관리를 위한 기준에 부합하지 않는 것으로 나타났다. HbA1c 실험실 기반 방 법(n 5 220) 중, 35%의 CVa가.1.9% (DCCT 값)였다. 제조사와의 협력으로 HbA1c 표준화를 위한 NGSP 및 IFCC working group의 연구에 의해 HbA1c법의 분 석 성능 측면은 크게 향상되었다고 결론을 내릴 수 있다. 그러나 개별 환자 관점에서, 그리고 진단 변수로 HbA1c 사용을 목적으로 할 때 요구되는 정확한 성능 면에서는 일부 HbA1c법의 분석 성능이 불충분한 것으로 여겨진다. 8. 결론 HbA1c는 당뇨병 환자의 관리를 위한 표준 이 되었 으며, 최근 몇몇 국제 기구에서 당뇨병 진단을 위해 정의 되는 변수로 받아들여졌다. 현재 이용할 수 있는 것으로는, 신뢰도가 낮은 경우 (일부 POC 장치)에서부터 매우 신뢰할 수 있는(보다 새 로운 양이온 교환 HPLC법) 범위까지, 다양한 분석 성 능을 갖는 방법들이 30가지가 넘는다. 당뇨병 환자의 모 니터링을 최적화하고, 목표 달성 여부를 확인하기 위 해 허용 가능한 최대 CVa는 2.9% (IFCC 값) 또는 1.9% (DCCT 값)이고, 허용 가능한 최대 편향은 2.0 mmol/ mol (0.24% DCCT)로 여겨진다. 현재 HbA1c 분석법의 한계는 중요한 임상적 영향을 가질 수 있기 때문에, 이에 대해 의료전문인들이 알고 있 어야 한다는 것이 중요하다. 임상화학자들은 수용 가능한 분석 성능의 특징들을 이용하여 분석법을 선택하는 데 중요한 역할을 할 수 있다. 이들은 또한 보건의료전문인 들에게 HbA1c 결과를 적절히 해석하는 데 필요한 정보 (측정의 불확실성, 편향 및/또는 RCV)를 제공함으로써 임상적 의사결정에도 도움을 줄 수 있다. 논평 당화혈색소는 공복 여부와 상관없이 검사가 가능 하고, 혈당 상태를 판단하는 데 편리하여 널리 사용되 고 있다. 당화혈색소는 공복 혈당 및 식후 2시간 혈당 과 좋은 상관관계를 보이지만 당뇨병의 진단 기준 설 정 당시 당화혈색소의 측정법이 표준화되지 않았고, 측정의 정확도도 낮아 그동안 당뇨병의 진단 기준으 로는 채택되지 않았다. 그러나 지난 2009년 국제전문 가위원회(International Expert Committee)에서는 당화 혈색소가 장기적인 혈당 상태를 보다 정확히 반영하 12

Review 고, 당뇨병 합병증의 위험도와 좋은 상관관계를 보이 며, 혈당 측정보다 안정적이라는 이유를 들어 NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program) 에 의해 인증되고, DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) assay에 표준화된 방법을 사용했을 경우 당화혈색소 6.5% 이상을 당뇨병의 새로운 진단 기준으로 포함시킬 것을 권고하였으며, 이 진단 기준은 2010년 미국당뇨병학회의 진료 지침에 반영되었다. 또 한 당뇨병이 없는 흑인과 백인 성인 11,092명을 대상으 로 한 지역사회 연구에서도 당화혈색소가 당뇨병 발생 위험과 연관이 있었으며, 공복 혈당보다 심혈관질환의 장기간 위험 발생을 평가하는 데 있어 우수한 것으로 나타나, 당뇨병 진단에서 당화혈색소의 사용이 적절함 을 뒷받침해 주었다. 일본당뇨병학회에서는 1995년부터 당화혈색소의 표준화 작업을 착수하였으며, 일본 국가당뇨병조사 (Japan National Diabetes Survey)를 통해 당화혈색소는 당뇨병의 선별 검사로서 공복 혈당과 동등한 유효성을 가지며 cut-off 값은 5.6% (민감도 56.5%, 특이도 95.1%) 인 것으로 보고하였다. 현재 일본당뇨병학회에서도 당 화혈색소 6.5% 이상을 당뇨병의 진단 기준에 포함하고 있다. 한국의 경우 당화혈색소가 당뇨병 발생 위험과 연관이 있고, 공복 혈당보다 심혈관질환의 장기간 위 험 발생을 평가하는 데 있어 우수하다는 점, 그리고 국 내 연구에서도 당화혈색소와 공복 혈당 간의 일치도가 확인된 연구가 있었던 이유로, 2011년 대한당뇨병학회 진료 지침에서부터 당화혈색소를 당뇨병의 진단 기준 에 포함시키고 있으며 그 기준은 미국, 일본과 같이 당 화혈색소 6.5%이다. 참고문헌 1. Ito C, Maeda R, Ishida S, Sasaki H, Harada H. Correlation among fasting plasma glucose, two-hour plasma glucose levels in OGTT and HbA1c. Diabetes Res Clin Pract 2000;50:225-30. 2. International Expert Committee. International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009;32:1327-34. 3. Selvin E, Steffes MW, Zhu H, et al. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults. N Engl J Med 2010;362:800-11. 4. Nakagami T, Tominaga M, Nishimura R, et al. Is the measurement of glycated hemoglobin A1c alone an efficient screening test for undiagnosed diabetes? Japan National Diabetes Survey. Diabetes Res Clin Pract 2007;76:251-6. 5. Kim KS, Kim SK, Lee YK, Park SW, Cho YW. Diagnostic value of glycated haemoglobin (HbA1c) for the early detection of diabetes in high-risk subjects. Diabet Med 2008;25:997-1000. 13

Clinical Care & Education Table 2 Proportion of fatty acid (%) in erythrocytes from MS and non-ms subjects. 대사증후군 환자에서 적혈구 내 고농도 수치의 매우 긴사슬 n = 157 n = 38 포화지방산과 죽종형성 지단백 분포의 상관관계 련되어 있다. 그러나 대사증후군에서 적혈구 내의 VLC- FA, ligonoceric산(c24:0) 농도와 죽종형성 지단백 분포 및 염증 상태의 연관성은 여전히 명확하지 않다. 따라서 본 연구에서는 보다 쉽게 측정 가능한 적혈구 내의 포화 were significantly associated with several components of MS. Additionally, VLCFA인 C24:0 we found 농도를 that 측정하여 the increased 동맥경화증 level of 위험도와 C24:0, but not other fatty acids, in erythrocytes was significantly 의 연관성을 관찰하고자 하였다. correlated with small LDL and HDL particle size, which are specific components of atherogenic lipoprotein profiles. Increased C24:0 levels were also positively correlated with 방법 systemic inflammation as indicated by hs-crp levels. Fatty 대사증후군 acid beta-oxidation 진단은 국제당뇨병연맹(International occurs in both mitochondria and peroxisomes. Long chain fatty acids (C16 C20) are primarily Diabetes Federation, IDF) 기준에 근거하였다. 연구 대 oxidized in mitochondria, whereas peroxisomes are involved in 상은 the 총 beta-oxidation 195명의 건강한 of 남성들로, VLCFAs (>C20) 진단 기준에 [15]. Peroxisomal 근거하여 dysfunction gives rise to an over-accumulation of VLCFAs in 각각 대사증후군(n 5 38)과 비대사증후군(n 5 157)으 the body as a whole [16]. VLCFAs accumulate in the plasma, membranes 로 분류하였다. of erythrocytes, 적혈구의 지방산 and/or 구성은 tissues 기체 of patients 액체 크로 with inherited peroxisomal diseases, which are characterized by 마토그래피 방법을 이용하여 측정하였다. Table 3 Correlations of the proportion of C24:0 with risk 표 factors 1. C24:0 of metabolic 비율과 대사증후군 syndrome. 위험요인의 상관관계 r t-score p-value Age 0.084 1.17 NS Body mass index 0.227 3.24 0.001 Waist circumference 0.258 3.71 <0.001 Systolic blood pressure 0.158 2.23 0.03 Total cholesterol 0.139 1.95 NS HDL-cholesterol 0.186 2.62 0.009 LDL-cholesterol 0.167 2.31 0.02 Triglycerides 0.176 2.49 0.01 Fasting plasma glucose 0.066 0.92 NS Fasting serum insulin 0.125 1.75 NS HOMA-IR 0.099 1.38 NS HOMA-IR, HDL, high homeostasis density 모델-인슐린 lipoprotein, 저항성 LDL, low 평가 density lipoprotein, HOMA-IR, homeostasis model assessment for insulin resistance. Non-MS MS F statics p value C14:0 (myristic acid) 0.21 0.05 0.22 0.06 0.04 NS C16:0 (palmitic acid) 20.4 1.3 20.9 1.6 0.12 0.08 C16:1n-7 (palmitoleic acid) 0.44 0.07 0.46 0.08 0.70 NS C18:0 (stearic acid) 17.2 1.0 17.6 1.4 0.004 0.04 C18:1n-9 (oleic acid) 12.4 0.82 12.3 0.79 0.80 NS C18:1n-7 (vaccenic acid) 1.38 0.15 1.30 0.16 0.87 0.005 24 비대사증후군 그룹에 비해 대사증후군 그룹의 적혈 구 내 C24:0 농도가 유의하게 높았다(4.06 6 0.48% vs. 3.88 6 0.34%; p 5 0.03). C24:0은 몇몇 대사증후군의 구성 요소들과 유의한 연관성을 보였다(표 1). LDL 및 HDL 입자 크기와의 연관성 조사에서 C24:0 수치는 유 의한 음의 상관관계를 보였다. 다변량 선형 회기 분석 결 과 C24:0는 연령 및 각각의 대사증후군 기준들을 보정한 후에도 LDL 입자 크기와 독립적인 상관관계를 보였다. 또한 C24:0는 로그 전환 hscrp와 양의 상관관계를 보였 다(p 5 0.04). 결론 형성 지단백 분포 및 염증 상태와 연관성을 가진다. 논평 홍은경 C18:2n-6 (linoleic acid) 8.30 0.97 8.05 1.06 0.57 NS C18:3n-3 (a-linolenic acid) 0.13 0.03 0.12 0.03 0.86 NS C20:0 (arachic acid) 0.35 0.04 0.34 0.04 0.78 NS C20:1 0.42 0.09 0.43 0.10 0.28 NS C20:3n-6 (dihomoglinolenic acid) 1.16 0.18 1.22 0.17 0.80 NS C20:4n-6 (arachidonic acid) 10.9 1.6 10.5 1.8 0.44 NS 요약 C20:5n-3 (eicosapentaenotic acid) 1.66 0.77 결과 1.57 0.74 0.78 NS C22:0 (behenic acid) 1.22 0.15 1.25 0.16 0.58 NS C22:1 0.13 0.15 0.11 0.12 0.63 NS 목적 C22:4n-6 1.56 0.41 1.53 0.51 0.03 NS C22:5n-6 (n-6 docosapentaenoic acid) 0.28 0.11 0.26 0.07 0.71 NS C22:5n-3 적혈구 (n-3 내의 docosapentaenoic 매우 긴사슬 acid) 포화지방산(chain 2.27 saturated 0.38 2.16 0.42 0.69 NS fatty acid, VLCFA; C26:0) 농도는 대사증후군과 관 C22:6n-3 (docosahexaenoic acid) 7.01 1.43 6.84 1.78 0.23 NS C24:0 (lignoceric acid) 3.88 0.34 4.06 0.48 0.02 0.03 C24:1n-9 (nervonic acid) 4.17 0.39 4.19 0.44 0.37 NS Values are mean SD. d i a b e t e s r e s e a r c h a n d c l i n i c a l p r a c t i c e 9 9 ( 2 0 1 3 ) 1 2 1 8 15 동탄성심병원 내분비내과 progressive demyelination and adrenal insufficiency [17 19]. X-adrenoleukodystrophy (X-ALD), the most common peroxisomal disorder, is associated with increased levels of saturated VLCFAs (>C22:0) [16]. Treatment with the potent and selective histone deacetylase inhibitor normalized the levels of VLCFAs in skin fibroblasts from X-ALD patients by increasing the peroxisomal C24:0 beta-oxidation activity [20]. Peroxisomal 적혈구 내의 dysfunction C24:0 수치는 plays 대사증후군 an important 환자에서 role in 죽종 agingrelated diseases [21], and, furthermore, a recent report suggested that peroxisome-related alterations and increased VLCFAs may contribute to the progression of Alzheimer s disease [22]. The expression of enzymes involved in fatty acid synthesis and elongation may contribute to the accumulation of VLCFAs. In particular, ELOVL1 and ELOVL3 have chain length specificity toward VLCFA [23,24], and silencing of ELOVL1 reduces 대사증후군이 elongation 심혈관질환 of C22:0 C26:0 위험도 and 증가와 lowers C26:0 관련이 levels 있다in X- ALD fibroblasts [23]. ELOVL3 mediates the elongation of C22:0 C24:0 and C24:0 C26:0 in vivo [24]. It has been reported that ELOVL3 expression regulates diet-induced obesity, hepatic lipogenic gene expression, and hepatic TG content [25]. Several studies, including our own, have demonstrated the association of saturated VLCFA levels with the risks of cardiometabolic syndrome [8,9]. In this study, the accumulation of C24:0 was also associated with MS. Taken together, MS may be associated with an imbalance between the synthesis 는 사실은 잘 알려져 있다. 대사증후군을 구성하는 다양 한 요인들 중 특징적 표현형의 한 가지는, 지방 조직 내에 지방질이 축적되고 전신 순환으로 과다한 유리 지방산이 방출됨으로써 근육과 같은 말초 조직의 인슐린 저항성이 초래되는 것이다. VLCFA는 다양한 지방산들 중 비록 인체 조직과 혈 액 and 내에 metabolism 존재하는 of 소수 saturated 지방산 VLCFAs. 구성 요소에 불과하지만, 일부 연구에서 적혈구 내의 VLCFA (C26:0) 농도와 심 혈관질환 위험도 사이의 연관성이 관찰되어 왔다. 특히 본 연구의 저자들이 전혈 내의 C26:0 수치와 몇몇 대사 증후군 요소와의 연관성에 대해 보고한 바 있으나, 혈 액 내의 C26:0 수치는 매우 낮아서 실제 임상에서 농도 LDL and HDL particles associated with MS tend to be small and dense [26]. Smaller LDL particles are more atherogenic than larger LDL as they may filter more readily into the arterial wall and are more prone to atherogenic modifications [27]. Small, dense HDL sub-fractions are increased in MS and are associated with elevated oxidative stress and insulin resistance [28]. However, the association between various fatty acid

Clinical Care & Education 를 측정하는 것은 비교적 어렵다. 따라서 본 연구에서는 C26:0 대신 간단한 방법으로 측정 가능한 다른 종류의 포 화 VLCFA인 C24:0 (lignoceric산)과 대사증후군 사이의 연관성을 확인함으로써, 실제 임상에서의 활용 정도를 높 여 주었다는 점에서 임상적 의의를 가진다. 하지만 본 연구에서는 연구 대상군의 지방산 식이 섭 취량에 대한 분석 자료가 없고, 지방산 연장에 관련된 효 소의 활성도 또는 과산화소체 베타-산화와 관련된 혈장 변수들을 평가하지 않았다는 한계점이 있다. 추후 이러한 변수들에 대한 추가 분석과 함께 지방산의 섭취가 적혈구 내의 포화 VLCFA 축적에 미치는 효과에 대한 추가적 연 구가 필요할 것으로 생각된다. 참고문헌 1. Mottillo S, Filion KB, Genest J, et al. The metabolic syndrome and cardiovascular risk a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010;56:1113-32. 2. Antoku Y, Tsukamoto K, Miyoshi Y, et al. Correlations of elevated levels of hexacosanoate in erythrocyte membranes with risk factors for atherosclerosis. Atherosclerosis 2000;153:169-73. 3. Kume A, Miyazaki T, Kitamura Y, et al. High levels of saturated very longchain fatty acid (hexacosanoic acid; C26:0) in whole blood are associated with metabolic syndrome in Japanese men. Diabetes Res Clin Pract 2008;80:259-64. 4. Yanagisawa N, Shimada K, Miyazaki T, et al. Polyunsaturated fatty acid levels of serum and red blood cells in apparently healthy Japanese subjects living in an urban area. J Atheroscler Thromb 2010;17:285-94. 25

Clinical Care & Education 표피 내 신경섬유밀도와 신경전도 검사 지표는 당뇨병성 다발신경병증의 임상시기결정과 관련이 있다 정인경 강동경희대병원 내분비내과 요약 목적과 방법 당뇨병성 다발신경병증의 진단과 임상시기결정 (staging)의 유용성을 알아보고자, 일본의 당뇨신경병증 연구팀에 의해 44명의 당뇨병 환자를 대상으로 임상 양 상, 표피 내 신경섬유밀도, 신경전도 검사, 그리고 R-R 간 격의 변이상수를 조사하였다. 결과 일본 당뇨신경병증 연구팀이 정한 임상시기결정에 따라 환자들을 I 단계(20명), II 단계(6명), III 1 IV 단 계(12명), V 단계(6명)로 나누었다. 표피 내 신경섬유밀 도는 단계가 진행할수록 감소하였다(I 단계; 13.8 6 7.1 fiber/mm, V 단계; 0.8 6 1.3 fiber/mm). 운동 및 감각 신경의 action potential과 전도 속도는 신경병증의 단계 가 악화됨에 따라 감소하였다. F-wave latency는 단계가 진행함에 따라 지연되었다. R-R 간격의 변이상수도 단계 가 진행함에 따라 감소하였다(I 단계; 4.41% 6 2.65%, V 단계; 1.33% 6 0.57%). 표피 내 신경섬유밀도는 신경전 도 검사의 다양한 지표들과 연관성이 있었다(r 5 0.399, p 5 0.007). 결론 일본 당뇨신경병증 연구팀에 의해 만들어진 당뇨병성 다발신경병증의 임상시기결정은 소섬유 및 대섬유 신경 손상의 정도를 잘 반영하고 있다. 논평 당뇨병성 신경병증은 대섬유와 소섬유 모두에 혼 합되어 점진적이고 대칭적으로 발생한다. 증상에 따라 발 저림, 찌르는 느낌, 저리는 느낌 등의 증상은 두껍고 myelinated된 Ab 섬유의 침범을 의미하며, 타는 듯한 느 낌이나 찬 느낌, 자율신경 증상을 동반한 다양한 통증은 가는 myelinated Aγ 섬유와 unmyelinated C 섬유(소섬 유 신경병증)의 손상을 시사한다. 신경학적 소견도 소섬유 증후(핀, 열, 찬 것에 대한 감 각이상)와 대섬유 증후(진동 및 관절 느낌의 손상)로 나 눌 수 있다. 또한 검사 방법에 있어 신경전도 검사는 대섬 유 신경병증을 평가할 때 쓰이는 방법이며, 피부 신경이 상은 소섬유 감각 신경병증의 유용한 지표이다. 당뇨병성 신경병증에 대한 분류(staging) 시스템은 몇 가지가 있다. DCCT 연구에서는 (1) 주관적인 신경 병증의 증상, (2) 이상감각, (3) 신경반사 저하 중 2가 지 이상이면 신경병증으로 진단하였다. Rochester 당뇨 병성 신경병증 연구 코호트에서는 당뇨병성 신경병증을 staging하기 위해, 하지의 신경손상 점수와 7가지 검사 를 포함하여 복합적인 점수 기준을 제시하였다. 이 방법 이 가장 표준 검사법으로 사용되고 있으나, 임상 현장에 서 쉽게 사용하지 못한다는 단점이 있다. 따라서 일본 당 뇨신경병증 연구회에서는 단순화된 진단 기준을 제시하 였다. 그 기준은 (1) 당뇨병성 다발신경병증의 증상, (2) 양측 발목 반사의 저하 또는 소실, (3) 양측 내측 복사 (malleolus)의 감각저하 중 2가지 이상 소견을 보일 때로 정의하였다. 1기는 당뇨병성 신경병증이 없을 때, 2기는 증상은 없으나 위의 기준을 만족할 때, 3기는 증상은 있 으나 발목 반사 또는 진동 감각이 정상일 때, 4기는 기립 성 저혈압과 같은 자율신경병증의 증상이 있을 때, 5기는 운동신경병증이 있을 때로 하였다. 본 연구를 통해 일본 당뇨신경병증 연구회에서 제안 한 진단 기준 및 임상시기결정이 표피 내 신경섬유밀도, 신경전도 검사, 그리고 심장의 자율신경병증을 나타내는 33

Clinical Care & Education R-R 간격의 변이상수와도 유의한 연관관계가 있음을 확 인하여, 임상에서 유의한 진단 기준으로 사용할 수 있음 을 시사하고 있다. 참고문헌 1. Sumner CJ, Sheth S, Griffin JW, Cornblath DR, Polydefkis M. The spectrum of neuropathy in diabetes and impaired glucose tolerance. Neurology 2003;60:108-211. 2.. The DCCT Research Group. Factors in development of diabetic neuropathy. Baseline analysis of neuropathy in feasibility phase of Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Diabetes 1988;37:476-81. 3. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993;43:817-24. 4. Yasuda H, Sanada M, Kitada K, et al. Rationale and usefulness of newly devised abbreviated diagnostic criteria and staging for diabetic polyneuropathy. Diabetes Res Clin Pract 2007;77 (Suppl. 1):S178-83. 34

Clinical Care & Education 발병 나이와 진단 수년 후에 측정한 글루탐산 탈수소효소값은 지 연 발병형 제1형 당뇨병의 임상적 단계와 연관된다 구본정 충남대병원 내분비내과 요약 목적 당뇨병은 인슐린이 필요치 않은 단계, 조절을 위해 인 슐린이 필요한 단계, 그리고 생존을 위해 인슐린이 필요 한 단계와 같이 총 세 개의 임상적 단계로 나눌 수 있다. 연구자들은 지연 발병형 제1형 당뇨병 환자의 임상적 특 징에 대해 조사하여, 이러한 세 가지 임상적 단계에 영향 을 주는 인자에 대해 알아보았다. 방법 150명의 지연 발병형 제1형 당뇨병 환자를 질환의 단 계에 따라 세 군으로 나누었고, 각 군의 임상적 특징을 비 교하였다. 또한 환자의 발병 나이와 당뇨병 진단 후 오랜 시일(평균, 9.2년)이 지나 측정한 글루탐산 탈수소효소 (glutamic acid decarboxylase, GAD) 항체 값에 따라서 네 개의 군으로 나누었다. 이 네 개의 군에서 각 세 단계 에 속하는 정도를 측정하였다. 결과 발병 나이와 로그 GAD 항체 값은 각 세 단계에서 의 미 있는 차이를 보였다. 발병 나이가 50세 이상이고 로그 GAD 항체 값이 0.6 미만인 군에서 인슐린이 필요치 않 은 단계의 환자 수가 더 많았으며, 생존을 위해 인슐린 이 필요한 단계의 환자 수는 더 적었다. 또한 발병 나이가 50세 미만이고 로그 GAD 항체 값이 0.6 이상인 군과는 서로 반대되는 경향을 보였다. 결론 발병 나이와 함께 진단 후 수년이 지나 측정한 GAD 항체 값을 이용하면 지연 발병형 제1형 당뇨병의 임상적 단계를 예측할 수 있을 것으로 생각된다. 논평 GAD 항체는 제1형 당뇨병 환자에서 자가면역을 반 영하는 전형적인 지표이다. 실제로 새로 진단되는 제1형 당뇨병 환자의 약 70% 이상에서 GAD 항체가 검출되는 것으로 보고되고 있다. 하지만 일부 제2형 당뇨병 환자에 서도 검출되는데, 이때에는 성인이 되어 늦은 나이에 발 병하는 지연 발병형 제1형 당뇨병과의 감별이 필요하다. 하지만 제2형 당뇨병 환자의 경우에는 생존을 위해 인슐 린이 필요한 단계까지는 진행하지 않는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서 저자들은 지연 발병형 제1형 당뇨병을 진단 후 6개월 이상 인슐린 치료가 필요치 않고, 진단 시 케톤산혈증이나 체중 감소가 동반되지 않은 경우로 정의 하였다. 제2형 당뇨병과의 감별 진단은 GAD 항체 검출 유무로 판단하였다. 발병률이 높지 않은 지연 발병형 제1 형 당뇨병 임상 경과나 치료 방침을 결정하는 것이 중요 한데, 본 연구에서 저자들은 GAD 항체 값과 나이를 이 용하는 비교적 간단한 방법을 제시하였다. 당뇨병 발병 나이가 어리고 GAD 항체 값이 높을수록 인슐린 결핍과 연관이 많아서 조기 인슐린 치료가 필요하다고 하였다. 지연 발병형 제1형 당뇨병의 임상 경과나 치료 방침 을 결정하는 데에 나이와 GAD 항체 값을 이용하면 임상 적으로 매우 유용할 것으로 생각된다. 참고문헌 1. Lohmann T, Kellner K, Verlohren HJ, et al. Titre and combination of ICA and autoantibodies to glutamic acid decarboxylase discriminate two clinically distinct types of latent autoimmune diabetes in adults (LADA). Diabetologia 2001;44:1005-10. 2. Hamaguchi K, Kimura A, Kusuda Y, et al. Clinical and genetic characteristics of GAD-antibody positive patients 41

Clinical Care & Education initially diagnosed as having type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2004;66:163-71. 3. Buzzetti R, Di Pietro S, Giaccari A, et al. High titer of autoantibodies to GAD identifies a specific phenotype of adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes Care 2007;30:932-8. 4. Maruyama T, Tanaka S, Shimada A, et al. Insulin intervention in slowly progressive insulin-dependent (type 1) diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2115-21. 42

Clinical Care & Education 우울증의 위험요소로서의 당뇨병: 종단연구의 메타 분석 김지훈 홍익병원 내분비내과 요약 목적 본 연구는 당뇨병 환자에서 우울증과 우울 증상의 위 험도 평가 및 당뇨병과의 연관관계를 측정하고자 종단연 구를 통해서 분석하였다. 방법 당뇨병 환자와 당뇨병이 없는 사람과의 우울증 위 험도를 평가하기 위해, 2011년 12월 30일 medline & Cochrane database를 이용하여 당뇨병과 우울증 또는 항우울제 단어를 사용해서 관련된 연구를 조사하였다. 결과 1,898개 연구 중 16개를 선택하여 메타 분석을 시행 하였다. 497,223명을 대상으로 하였고 평균 추적 기간은 5.8년이었다. 우울증은 42,633명이었다. 조사 결과, 변수 를 보정하기 전(p, 0.001)과 보정한 경우(p 5 0.001) 모두 당뇨병 환자에서 우울증의 유병률이 높게 나타났다 (1.6% vs. 1.4%/년). 결론 당뇨병은 우울 증상을 의미 있게 증가시키는 위험인 자와 연관이 있으나, 그 기전은 더 연구되어야 한다. 논평 당뇨병으로 인한 만성 고혈당은 다양한 표적 장기에 장애를 일으켜 당뇨병성 합병증을 야기하며, 또한 정신적 으로 우울, 불안, 불면 등의 증상이 나타나거나 인지 기능 저하를 일으키기도 한다. 당뇨병과 우울증은 서로 연관관 계가 있는 것으로 알려져 있는데, 우울증은 식생활의 변 화, 우울증 약제로 인한 체중 증가, 스트레스 연관 호르몬 의 활성을 통해 당뇨병의 발생을 촉진시킨다. 또한 당뇨 병으로 인한 식사 제한, 신체적 및 사회적 활동의 제한은 환자로 하여금 우울감을 야기하기도 하므로, 당뇨병과 우 울증 모두 상호 간 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 우울 증은 당뇨병 환자의 20%까지 보고될 정도로 흔하며, 당 뇨병 환자는 당뇨병이 없는 사람보다 우울증이 15~24% 까지 더 발생한다는 보고도 있다. 당뇨병과 우울증이 동 반될 시 일상 생활 활동의 감소와 인슐린 등의 여러 치료 에 불협조적인 것 등으로 인해 혈당 조절이 안 되며 결국 각각의 질병보다 사망률이 증가하게 된다. 최근 WHO 연 구에 의하면 우울증은 협심증, 관절염, 천식 등 여러 만성 질환들과 동반되어 있으며, 그 중 당뇨병이 우울증과 동 반될 시 다른 만성 질환보다도 더 건강이 악화되는 것으 로 발표된 바 있다. 이처럼 당뇨병 환자에서의 우울증은 흔하여 잘 관리해야 하는 질환으로 많은 관심을 가져왔지 만, 이 둘 간의 공통된 신경생리학적 기전은 명확하지 않 다. 최근 한 연구에서 제1형 당뇨병 환자 중 과거 우울 에 피소드가 있었던 우울증군이 우울 에피소드가 없었던 군 에 비해 상측 전전두엽의 두께가 얇으며, 또한 우울 에피 소드를 가진 제1형 당뇨병 환자군에서 혈당 조절이 안 될 수록 상측 전전두엽의 두께 감소가 더 큰 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 상측 전전두엽이 제1형 당뇨병과 우울증의 병태생리에 모두 관여하고 있음을 보여주고 있 으며, 혈당 조절과 관련되어 상측 전전두엽의 구조적 손 상이 제1형 당뇨병의 우울증의 발병 위험을 증가시킬 수 있다는 사실을 보여준 것이다. 이는 제1형 당뇨병의 경우 이긴 하지만 엄격한 혈당 조절이 우울증의 예방에 효과적 일 수도 있음을 제시한 것이라고 할 수 있다. 그러나 대다 48

Clinical Care & Education 수를 차지하는 제2형 당뇨병의 경우 기전이 명확하지 않 아 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다. 참고문헌 1. Lyoo IK, Yoon S, Jacobson AM, et al. Prefrontal Cortical Deficits in Type 1 Diabetes Mellitus. Arch Gen Psychiatry 2012;69:1267-76. 2. Nouwen A, Winkley K, Twisk J, et al. Type 2 Diabetes mellitus as a risk factor for the onset of depression: a systematic review and meta-analysis. Dianetologia 2010;53:2480-6. 3. Rustad JK, Musselman DL, Nemeroff CB. The relationship of depression and diabetes: pathophysiological and treatment implications. Psychoneuroendocrinology 2011;36:1276-86. 49

Clinical Care & Education 베타세포 자가면역성을 갖지 않는 非 비만 제2형 당뇨병 환아의 임상적 특징 권혁상 여의도성모병원 내분비내과 요약 목적 베타세포 자가면역성을 갖지 않는 非 비만 제2형 당뇨 병 환아의 임상적 특징을 조사해 보고자 하였다. 방법 도쿄 소재의 학교에서 시행되고 있는 요당을 이용한 당뇨병 조기 진단 프로그램에서 제2형 당뇨병으로 진단 된 218명 중 非 비만 환아 24명을 대상으로 하였다. 이들 에게 유전질환 혹은 베타세포 자가면역성의 증거는 없 었다. 결과 진단 당시의 평균 연령은 12.5 6 1.7세, 연구 당시의 평균 연령은 22.4 6 5.7세였다. 남/여 비율은 4/20으로 여아가 더 많았다. 전체 대상 환자의 62%가 제2형 당뇨 병의 가족력을 가지고 있었다. 출생 시 체중은 20.8%에서 저체중, 8.3%에서 부당중량아(large for gestational age) 였다. 경구 당부하 검사에서 평균 인슐린 농도는 11.8 6 7.8 mu/ml, HOMA-R의 평균은 5.4 6 3.8, HOMA-b 의 평균은 96.1 6 55.0, 그리고 평균 insulinogenic index는 0.16 6 0.14였다. 대부분의 환자는 경구 혈당강 하제(45.8%) 혹은 인슐린(50.0%) 치료를 받고 있었으며, 진단 후 치료 시작까지 경과한 평균 기간은 3.1 6 2.3년 이었다. 결론 본 연구에서 非 비만 제2형 당뇨병 환아는 낮은 인슐 린 분비능과 함께 진단 당시에도 이미 경미한 인슐린 저 항성을 가지고 있었다. 또한 진단 후 약물 치료 시작 시 점이 상대적으로 빨랐다. 아마도 자가면역과는 관련 없는 일부 유전적 소인이 非 비만 제2형 당뇨병 환아의 병인에 관여할 것으로 추측된다. 논평 서양의 경우 소아, 청소년기에 발생하는 제2형 당뇨 병 환자의 경우는 거의 대부분이 비만한 데 비해, 동양에 서는 非 비만한 경우가 적게는 10~30%, 많게는 50%까 지 보고되고 있다. 본 연구는 1974년 이후 일본 도쿄 지 역 학교에 재학 중인 6~12세 및 13~15세의 어린이 및 청소년을 대상으로 매년 요당, 혈뇨 및 단백뇨 검사를 시 행하여 제2형 당뇨병으로 진단된 환아 총 218명 중 非 비 만 환아 24명과 비만 환아 194명의 임상적 특징을 비교 하였다. 연구 결과에서 새로이 밝혀진 非 비만 제2형 당뇨 병 환아의 임상적 특징을 요약하면, 여아가 대부분이었고 2/3 이상에서 당뇨병의 가족력이 있었으며, 약 1/5에서 저체중 출산력을 가지고 있었다. 또한 인슐린 분비능이 비만 환아에 비해 매우 낮았으며 상대적으로 인슐린 저 항성은 경미하였고, 진단 후 약물 치료를 시작한 시점이 상대적으로 빨랐다. 비만 및 非 비만한 제2형 당뇨병 환자 를 비교한 연구 결과가 거의 대부분 성인에서 관찰된 것 이라면, 본 연구는 소아 및 청소년 환자를 대상으로 하였 다는 데 의의가 있겠으며, 다만 향후 본 연구 결과를 일반 화하고 뒷받침할 수 있는 보다 큰 규모의 후속연구가 이 루어져야 할 것이다. 참고문헌 1. Urakami T, Kubota S, Nitadori Y, Harada K, Owada M, Kitagawa T. Annual incidence and clinical characteristics 57

Clinical Care & Education of type 2 diabetes in school children as detected by urine glucose screening in the Tokyo metropolitan area. Diabetes Care 2005;28:1876-81. 2. Ramachadran A, Snehalatha C, Satyavani K, SivasankarinS, Vijay V. Type 2 diabetes in Asian-Indian urban children. Diabetes Care 2003;26:1022-5. 3. Weijin S, Sung FC, Li CY, et al. Low birth weight and high birth weight infants are both at an increased risk to have type 2 diabetes among school children in Taiwan. Diabetes Care 2003;26:343-8. 58

114 Clinical Care & Education Table 1 Clinical characteristics (mean W SD) of, and percentage of goals attained by, diabetic subjects who participated in the 2011 survey. 2006~2011년 ABC 조절 추세: 대만 당뇨병 건강증진협회 국가 조사 조절의 추세를 분석하였다. 결과 d i a b e t e s r e s e a r c h a n d c l i n i c a l p r a c t i c e 9 9 ( 2 0 1 3 ) 1 1 2 1 1 9 당화혈색소,7% (A), 수축기혈압과 이완기혈압 Total Type 1 diabetes Type 2 diabetes Number 5599 82 5511 Men (%) 49.8 45.1 49.9 Age (years) 62.8 12.4 38.1 14.0 63.2 12.0 Duration of diabetes (years) 10.6 7.6 13.5 8.1 10.5 7.6 Height (cm) 160 9 163 9 160 9 Weight (kg) 67 13 62 12 67 13 BMI (kg/m 2 ) 26.0 4.2 23.3 3.9 26.1 4.2 % of <23 kg/m 2 22.8 50.6 22.4 % of 23 24.9 kg/m 2 21.4 28.4 21.3 % of 25 29.9 kg/m 2 40.2 12.3 40.6 % of 330 kg/m 2 15.6 8.6 15.7 Current smoker (%) 13.2 18.3 13.2 요약 Fasting blood glucose (mg/dl) 146 52 176 82 145 51 HbA1c (g%) 7.7 1.5 8.4 1.8 7.7 1.5 % of A1c < 6.5 16.2 9.8 16.3 목적 % of A1c < 7 34.5 22.0 34.6 % of A1c 본 연구는 7 9 대만에서 5년 동안 당뇨병 환자의 50.0 ABC 45.1 50.1 % of A1c > 9 15.6 32.9 15.3 Systolic [당화혈색소, BP (mmhg) 혈압과 지질2주로 LDL 콜레스테롤 132 16 120 18 132 162 Diastolic BP (mmhg) 76 10 75 11 762 102 (LDL-C)] 조절 경향을 알아보기 위하여 시행되었다. % of BP < 140/90 mmhg 68.4 82.7 68.2 % of BP < 130/80 mmhg 37.7 55.6 37.4 Total cholesterol (mg/dl) 174 36 182 44 174 35 Triglyceride 방법 (mg/dl) 148 138 108 145 148 133 HDL-cholesterol (mg/dl) 48 23 61 18 48 23 LDL-cholesterol 연구자들은 (mg/dl) 두 차례의 전국적인 조사(n 5 7,541, 101 34n 101 34 101 34 % of LDL-C < 130 mg/dl 84.7 88.0 84.7 5 5,599) 자료를 비교하여 대만에서 5년간에 걸친 ABC % of LDL-C < 100 mg/dl or TC < 160 mg/dl 55.7 57.1 55.7 66 최경묵 고대구로병원 내분비내과 하였다. 두 차례 조사에 모두 참여한 720명의 당뇨병 환 자들을 대상으로 시행한 하위집단 분석에서도 유사한 패 턴을 보였다. 로지스틱 회귀 분석 결과 제1형 당뇨병 진 단, 낮은 체질량 지수, 인슐린 치료를 필요로 하지 않는 환자에서 목표 달성률과 독립적으로 연관되는 것으로 나 타났다. 두 차례의 조사에서 당화혈색소, 혈압 및 혈중 지 질의 연 1회 이상의 검사는 90% 이상에서 이루어졌다. 결론 대만에서 5년간 ABC 목표 달성률의 향상을 관찰하 였으며, 이러한 결과가 대혈관 및 미세혈관 합병증의 감 소로 이어질 것으로 기대한다. Values are mean SD. BMI, body mass index; BP, blood pressure; HbA1c, glycated hemoglobin A1c; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; TC, total cholesterol. were categorized as obese, as defined by the WHO-Asia Pacific insulin alone while 62.7% used insulin in combination with area criterion of BMI greater than 25 kg/m 2. Only a small oral hypoglycemic agents. The percentages of all participants percentage,130/80 reported mmhg no(b), pharmacological 총 콜레스테롤 treatment,160 mg/dl (1.1%). The 또 who 논평reached the IDF and ADA goals for HbA1c (less than 6.5% most 는 commonly LDL-C,100 used mg/dl oral hypoglycemic (C)로 조절되는 agents were 환자의 metformin (69.8%) and sulfonylureas (56.5%), followed by DPP4- those with type 1 diabetes were 9.8% and 22.0%, and of those 비율 and 7%, respectively) were 16.2% and 34.5%; the percentages of inhibitors 은 연구 (18.0%), 기간 동안 thiazolidinedione 각각 6.5% (32.4%에서 (12.0%), 34.5%), alpha-glucosidase (30.9%에서 inhibitors 37.7%) (10.7%) 및 and 57.8% glinides (35.3%에서 (4.9%). Among 55.7%) those 증가 percentages IDF)과 미국당뇨병학회(American of diabetes subjects withdiabetes BP lowerassocia- than 140/ 22.0% with국제당뇨병연맹(international type 2 diabetes were 16.3% anddiabetes 34.6%, respectively. Federation, The requiring 116 insulin (n = 1530, 27.3%), d i a b e t e37.3% s r e s ereported a r c h a nuse d c l iof n i c a l90p rmmhg a c t i c eor9 130/80 9 ( 2 0 1mmHg 3 ) 1 1 2 were 1 1 9 68.4% and 37.7%, respectively. The percentage of diabetes subjects with LDL-cholesterol lower than 130 mg/dl was 84.7%, whereas the percentage of 70 70 Table 4 Clinical characteristics of, P<0.001 and percentage of 2006 those with total cholesterol lower than 160 mg/dl or 2006 LDL 2011 P<0.001 2011 goals 60 attained (mean W SD) by, diabetic subjects who cholesterol 60 55.7 levels lower than 100 mg/dl was 55.7%. Overall, the participated in both surveys P<0.001 P<0.001 2006 and 2011 (n = 720). 54.5 percentage P<0.001 of examined P<0.001 diabetic subjects who fulfilled the 50 50 2006 2011 p currently recommended ABC goals of: (A) HbA1c less than 7%, Men 40 (%) 37.7 (B) blood pressure lower than 130/80 mmhg, and (C) total 34.5 47.1 35.3 47.1 40 37.2 % 32.4 30.9 % 34.3 T1DM/T2DM (n) 9/705 9/710 cholesterol 31.8 32.5 lower 29.7 than 160 mg/dl or LDL cholesterol lower than 30 30 Age (years) 61.6 11.2 66.6 11.2 NS 100 mg/dl was 8.6% (n = 427), which was significantly higher Duration P<0.001 20 of diabetes 8.5 7.1 13.5 7.1 NS than the percentage in the 2006 survey (4.1%) ( P<0.001 20 p < 0.001) (years) (Fig. 1). In fact, the percentages of those who attained the Height 10 (cm) 159.2 8.5 159.0 8.5 0.068 8.6 10 6.9 4.1 abovementioned goals increased by 6.5% in HbA1c ( 4.4 p < 0.001), Weight (kg) 65.7 11.6 65.4 12.2 0.246 BMI 0 (kg/m 2 ) 25.9 4.1 25.8 4.2 0.461 by 22.0% 0 in BP and by 57.8% in lipids (all p < 0.001) as compared A1C<7% BP<130/80 mmhg LDL-C<100/TC<160 ABC Control % of <23 kg/m 2 A1C<7% BP<130/80 mmhg LDL-C<100/TC<160 ABC Control 22.7 25.9 <0.001 to those in the 2006 survey (Fig. 1). mg/dl mg/dl % of 23 24.9 kg/m 2 22.0 20.0 <0.001 Comparing the differences in clinical characteristics Fig. % of 1 25 29.9 Percentages kg/m 2 of all diabetic 42.5 subjects 39.1 who attained <0.001 the Fig. between 2 Percentages patients who of did diabetic and did subjects not attain a repeat all ABC survey goals, % of 330 kg/m recommended 2 12.7 15.0 <0.001 levels in 2006 (n = 7541) and 2011 (n = 5599). who we observed attainedthat the recommended there were no differences levels in 2006 in gender and 2011 ratio, Current smoker (%) 13.3 10.4 <0.001 Those with good control had HbA1c less than 7%, BP less (n age, = 720). or percentage Those with of smokers. good control However, had HbA1c subjects less with than shorter 7%, Fasting blood glucose 151 51 150 59 0.630 than (mg/dl) 130/80 mmhg and LDL cholesterol less than 100 mg/ BP diabetes less than duration, 130/80 lower mmhg BMIand values, LDLincholesterol particular values less than lower dlhba1c or total (g%) cholesterol less 7.9 than 1.6 160 mg/dl. 7.8 1.5 0.568 % of A1c < 6.5 15.6 14.8 <0.001 % of A1c < 7 31.8 29.7 <0.001 % of A1c 7 9 48.6 53.1 <0.001 % of A1c > 9 19.6 17.2 <0.001 100 thanmg/dl 23 kg/m or 2 total, andcholesterol subjects not less requiring than 160 insulin mg/dl. were more 1999 2002 (49.8%) [15], and 1999 2006 (57.1%) surveys [9], and a report from a community-based endocrinology practice in the