(51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) A61M 15/00 (2006.01) (21) 출원번호 10-2002-7015807 (22) 출원일자 2002 년 11 월 22 일 심사청구일자 2006 년 03 월 02 일 번역문제출일자 2002 년 11 월 22 일 (65) 공개번호 10-2003-0004415 (43) 공개일자 2003 년 01 월 14 일 (86) 국제출원번호 PCT/GB2001/002256 국제출원일자 2001 년 05 월 22 일 (87) 국제공개번호 WO 2001/89616 국제공개일자 (30) 우선권주장 2001 년 11 월 29 일 0012522.9 2000 년 05 월 23 일영국 (GB) 0031502.8 2000 년 12 월 22 일영국 (GB) (56) 선행기술조사문헌 EP 0990437 A1(2000.04.05.) ( 뒷면에계속 ) (45) 공고일자 2008년07월31일 (11) 등록번호 10-0849582 (24) 등록일자 2008년07월24일 (73) 특허권자 글락소그룹리미티드 영국유비 6 0 엔엔미들섹스그린포오드버클리애비뉴글락소웰컴하우스 (72) 발명자 크립스, 알랜, 레슬리 영국에스지 120 디피허트포드셔웨어파크로드글락소스미쓰클라인 고드페리, 앤, 파울린 영국에스지 120 디피허트포드셔웨어파크스트리트글락소스미쓰클라인 오또랑귀, 데이비드, 마이클 영국에스지 120 디피허트포드셔웨어파크스트리트글락소스미쓰클라인 (74) 대리인 남상선 전체청구항수 : 총 36 항심사관 : 허주형 (54) 살메테롤지나포에이트의제형을위한에어로졸용기 (57) 요약 본발명은특히, (B) 1,1,1,2,3,3,3- 헵타플루오로 -n- 프로판또는 1,1,1,2- 테트라플루오로에탄또는이들의혼합물인액화된추진제기체중에분산된 (A) 미립자살메테롤지나포에이트를포함하는약제학적에어로졸제형을함유하는, 밸브로밀봉된용기로서, 제형이실질적으로무수상태이고 60% 의상대습도및 25 에서보관될경우에 12 개월동안무수상태가유지됨을특징으로하는용기에관한것이다. 바람직하게는, 밸브는실질적으로에틸렌프로필렌디엔단량체 (EPDM) 의중합체로제작된하나이상의밸브실 (seal) 을함유함을특징으로한다. - 1 -
(56) 선행기술조사문헌 EP 0938907 A1(1999.09.10.) WO 96/32150 A1(1996.10.17.) WO 95/02651 A1(1995.01.26.) WO 00/37336 A1(2000.06.29.) WO 01/10742 A1(2001.02.15.) (81) 지정국 국내특허 : 알바니아, 아르메니아, 오스트리아, 오스트레일리아, 아제르바이잔, 보스니아헤르체고비나, 바베이도스, 불가리아, 브라질, 벨라루스, 캐나다, 스위스, 중국, 쿠바, 체코, 독일, 덴마크, 에스토니아, 스페인, 핀란드, 영국, 그루지야, 헝가리, 이스라엘, 아이슬랜드, 일본, 케냐, 키르키즈스탐, 북한, 대한민국, 카자흐스탄, 세인트루시아, 스리랑카, 리베이라, 레소토, 리투아니아, 룩셈부르크, 라트비아, 몰도바, 마다가스카르, 마케도니아공화국, 몽고, 말라위, 멕시코, 노르웨이, 뉴질랜드, 슬로베니아, 슬로바키아, 타지키스탄, 투르크맨, 터어키, 트리니아드토바고, 우크라이나, 우간다, 미국, 우즈베키스탄, 베트남, 폴란드, 포르투칼, 루마니아, 러시아, 수단, 스웨덴, 싱가포르, 아랍에미리트, 안티구와바부다, 코스타리카, 도미니카, 알제리, 모로코, 탄자니아, 남아프리카, 벨리즈, 모잠비크, 콜롬비아, 그라나다, 가나, 감비아, 크로아티아, 인도네시아, 인도, 시에라리온, 세르비아앤몬테네그로, 짐바브웨 AP ARIPO 특허 : 케냐, 레소토, 말라위, 수단, 스와질랜드, 우간다, 시에라리온, 가나, 감비아, 짐바브웨, 모잠비크, 탄자니아 EA 유라시아특허 : 아르메니아, 아제르바이잔, 벨라루스, 키르키즈스탐, 카자흐스탄, 몰도바, 러시아, 타지키스탄, 투르크맨 EP 유럽특허 : 오스트리아, 벨기에, 스위스, 독일, 덴마크, 스페인, 프랑스, 영국, 그리스, 아일랜드, 이탈리아, 룩셈부르크, 모나코, 네덜란드, 포르투칼, 스웨덴, 핀란드, 사이프러스, 터어키 OA OAPI 특허 : 부르키나파소, 베닌, 중앙아프리카, 콩고, 코트디브와르, 카메룬, 가봉, 기니, 말리, 모리타니, 니제르, 세네갈, 차드, 토고, 기니비사우 - 2 -
특허청구의범위청구항 1 (A) 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄또는이들의혼합물인액화된추진제기체중에분산된 (B) 미립자살메테롤지나포에이트를포함하는약제학적에어로졸제형을함유하는, 밸브로밀봉된캐니스터 (canister) 를포함하는용기로서, 상기밸브가에틸렌프로필렌디엔단량체 (EPDM) 의중합체로구성된하나이상의밸브실 (3, 9, 12) 을함유하고, 이러한밸브 (1) 는 EPDM의중합체로구성된개스킷 (gasket) 실 (3) 에의해캐니스터에밀봉되며, 제형이실질적으로무수상태이고 60% 의상대습도및 25 에서보관될경우에 12개월동안무수상태가유지됨을특징으로하는용기. 청구항 2 (A) 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄또는이들의혼합물인액화된추진제기체중에분산된 (B) 약제로서다른미립자활성성분과배합되거나배합되지않은미립자살메테롤지나포에이트를필수성분으로포함하는약제학적에어로졸제형을함유하는, 밸브로밀봉된캐니스터를포함하는용기로서, 상기밸브가에틸렌프로필렌디엔단량체 (EPDM) 의중합체로구성된하나이상의밸브실 (3, 9, 12) 을함유하고, 이러한밸브 (1) 는 EPDM의중합체로구성된개스킷실 (3) 에의해캐니스터에밀봉되며, 제형이실질적으로무수상태이고 60% 의상대습도및 25 에서보관될경우에 12개월동안무수상태가유지됨을특징으로하는용기. 청구항 3 제 1항또는제 2항에있어서, 제형의수분함량이 200ppm 미만이고, 60% 의상대습도및 25 에서보관될경우에 12개월동안이러한수분함량이유지됨을특징으로하는용기. 청구항 4 제 1항또는제 2항에있어서, 제형의수분함량이 100ppm 미만이고, 60% 의상대습도및 25 에서보관될경우에 18개월동안이러한수분함량이유지됨을특징으로하는용기. 청구항 5 제 1항또는제 2항에있어서, 제형의미세입자질량 (FPM) 이 60% 의상대습도및 25 에서보관될경우에 12개월동안 15% 를초과하여감소되지않음을특징으로하는용기. 청구항 6 제 1항또는제 2항에있어서, 캐니스터가금속캐니스터임을특징으로하는용기. 청구항 7 (A) 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄또는이들의혼합물인액화된추진제기체중에분산된 (B) 미립자살메테롤지나포에이트를포함하는약제학적에어로졸제형을함유하는, 밸브로밀봉된캐니스터를포함하는용기로서, 상기밸브가에틸렌프로필렌디엔단량체 (EPDM) 의중합체로구성된하나이상의밸브실 (3, 9, 12) 을함유하고, 이러한밸브 (1) 는 EPDM의중합체로구성된개스킷 (gasket) 실 (3) 에의해캐니스터에밀봉되며, 용기가나일론, 실리카겔, 제올라이트, 알루미나, 보크사이트, 무수황산칼슘, 흡수성점토, 활성화된벤토나이트점토및분자체로구성된군중의어느하나로부터선택된건조제물질을포함하는흡습수단을추가로포함하는용기. 청구항 8 삭제청구항 9 제 7항에있어서, 건조제가캐니스터내에함유됨을특징으로하는용기. - 3 -
청구항 10 삭제청구항 11 제 7항에있어서, 용기또는밸브가부분적으로또는전체적으로건조제물질로제조되거나건조제물질을혼입함을특징으로하는용기. 청구항 12 제 11항에있어서, 건조제가밸브내에혼입됨을특징으로하는용기. 청구항 13 제 12항에있어서, 밸브가정량챔버 (4) 를한정하는밸브본체 (1) 를포함하는정량밸브이고, 건조제가밸브의정량챔버내에혼입됨을특징으로하는용기. 청구항 14 제 12항에있어서, 건조제가밸브실 (3, 9, 12) 내에혼입됨을특징으로하는용기. 청구항 15 삭제청구항 16 삭제청구항 17 삭제청구항 18 제 7항에있어서, 제형이실질적으로무수상태이고 12개월동안무수상태가유지됨을특징으로하는용기. 청구항 19 (A) 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄또는이들의혼합물을포함하는액화된추진제기체중에분산된 (B) 약제로서다른미립자활성성분과배합되거나배합되지않은미립자살메테롤지나포에이트를필수성분으로포함하는약제학적에어로졸제형을함유하는, 밸브로밀봉된캐니스터를포함하는용기로서, 제형이계면활성제및극성이액화된추진제기체보다큰성분을가지지않고 ; 밸브가에틸렌프로필렌디엔단량체 (EPDM) 의중합체로구성된하나이상의밸브실 (3, 9, 12) 을함유하며, 이러한밸브 (1) 는 EPDM의중합체로구성된개스킷실 (3) 에의해캐니스터에밀봉됨을특징으로하는용기. 청구항 20 삭제청구항 21 제 19항에있어서, 정량밸브가, 상부및하부스템실 (stem seal) (12, 9) 을가지는정량챔버 (4) 를한정하는밸브본체 (1) 를포함하고, 상기두스템실이 EPDM의중합체로구성됨을특징으로하는용기. 청구항 22 제 19항에있어서, 제형이단독약제로서살메테롤지나포에이트를함유함을특징으로하는용기. - 4 -
청구항 23 제 22항에있어서, 제형이살메테롤지나포에이트, 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄또는이들의혼합물을필수성분으로포함함을특징으로하는용기. 청구항 24 제 19항또는제 22항에있어서, 제형내의액화된추진제기체가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄임을특징으로하는용기. 청구항 25 제 19항에있어서, 제형이플루티카손프로피오네이트및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄과배합된살메테롤지나포에이트를필수성분으로포함함을특징으로하는용기. 청구항 26 제 1항또는제 2항에있어서, 제형내살메테롤지나포에이트의농도가 0.03 내지 0.14%(w/w) 임을특징으로하는용기. 청구항 27 제 1항또는제 2항에있어서, 캐니스터가이안에함유된제형에플루오르화된표면을제공하도록표면처리됨을특징으로하는용기. 청구항 28 제 27항에있어서, 캐니스터가비플루오로탄소중합체와배합되거나배합되지않은플루오로탄소중합체로코팅됨으로써처리됨을특징으로하는용기. 청구항 29 제 28항에있어서, 중합체코팅이폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 및폴리에테르설폰 (PES) 의블렌드임을특징으로하는용기. 청구항 30 제 1항또는제 2항에있어서, 정량챔버 (4), 밸브스템 (7) 또는이들둘모두의제조물질이플루오르화되거나, 부분적으로플루오르화되거나, 플루오르함유물질이주입됨을특징으로하는용기. 청구항 31 채널링장치에장착된제 1항또는제 2항에따른용기를포함하는정량식흡입기. 청구항 32 제 31항에있어서, 정량식흡입기가천식또는만성폐쇄성폐질환 (COPD) 을치료하는데에사용됨을특징으로하는정량식흡입기. 청구항 33 가요성포장재가수분을투과시키지않고, 제 1항에따른용기를내부에함유하는, 용기를포장하고밀봉하기위한가요성포장재를포함하는제품. 청구항 34 가요성포장재가수분은투과시키지않고용기내에함유된추진제는투과시키며, 제 1항에따른용기를내부에함유하는, 용기를포장하고밀봉하기위한가요성포장재를포함하는제품. 청구항 35-5 -
제 33항에있어서, 가요성포장재가이것내에나일론, 실리카겔, 제올라이트, 알루미나, 보크사이트, 무수황산칼슘, 흡수성점토, 활성화된벤토나이트점토및분자체로구성된군중의어느하나로부터선택된흡습성물질을추가로함유함을특징으로하는제품. 청구항 36 삭제청구항 37 에틸렌프로필렌디엔단량체 (EPDM) 의중합체로구성된하나이상의밸브실을사용하는것을포함하여, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 (HFA 227) 또는이들의혼합물인액체추진제및미립자살메테롤지나포에이트를필수성분으로포함하는약제학적에어로졸제형을함유하는밸브로밀봉된용기중에서밸브성분상으로의약물침전및흡착중어느하나또는둘모두를감소시키는방법. 청구항 38 제 1항또는제 2항에있어서, 제형이단독약제로서살메테롤지나포에이트를함유함을특징으로하는용기. 청구항 39 제 38항에있어서, 제형내의액화된추진체기체가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄임을특징으로하는용기. 청구항 40 제 2항에있어서, 제형이플루티카손프로피오네이트및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄과배합된살메테롤지나포에이트를필수성분으로포함함을특징으로하는용기. 청구항 41 제 40항에있어서, 제형의 FPM이 60% 의상대습도및 25 에서보관될경우에 12개월동안 15% 를초과하여감소되지않음을특징으로하는용기. 청구항 42 가요성포장재가수분을투과시키지않고, 제 31항에따른정량식흡입기를내부에함유하는, 용기를포장하고밀봉하기위한가요성포장재를포함하는제품. 청구항 43 가요성포장재가수분은투과시키지않고용기내에함유된추진제는투과시키며, 제 31항에따른정량식흡입기를내부에함유하는, 용기를포장하고밀봉하기위한가요성포장재를포함하는제품. 명세서 <1> <2> <3> 발명의상세한설명본발명은폐경로에의한살메테롤지나포에이트의투여를위한약제학적에어로졸제형을위한신규한용기및이들의제조방법에관한것이다. 말초흡입경로에의한약제의투여를위한에어로졸의용도는수십년동안공지되어왔다. 상기에어로졸은일반적으로치료제제, 용매또는계면활성제와같은하나이상의보조제및하나이상의추진제를함유한다. 과거에가장일반적으로사용되어왔던추진제는 CCl 3 F(Freon 11), CCl 2 F 2 (Freon 12) 또는 CF 2 ClCF 2 Cl(Freon 14) 과같은클로로플루오로탄소였다. 그러나, 오존층에대한이들의유해효과로인하여상기추진제기체를 단계적으로사용하지않는최근의태도로인하여에어로졸스프레이의제조업자는성층권오존을보호하는신규 한추진제기체를사용하게되었다. <4> 온실가스로도공지된상기 " 오존 - 친화적 " 기체는예를들어, 퍼플루오로탄소, 수소 - 함유클로로플루오로탄소 - 6 -
및수소 - 함유플루오로탄소예를들어, 하이드로플루오로알칸 (HFA's), 특히 1,1,1,2- 테트라플루오로에탄 (HFA134a), 1,1,1,2,3,3,3- 헵타플루오로 -n- 프로판 (HFA 227) 및이들의혼합물을포함한다. <5> <6> <7> <8> 에어로졸제형을위한용기는일반적으로밸브에결합된바이알본체 ( 캐니스터 ) 를포함한다. 상기밸브는제형이투약되는밸브스템을포함한다. 일반적으로밸브는추진제가용기에서새어나가는것을방지하는밸브스템의왕복이동을가능하게하는고무스템실 (stem seal) 을포함한다. 정량식흡입기는매작동마다정량된에어로졸제형을피전달자에게전달하도록설계된밸브를포함한다. 상기정량밸브는일반적으로매작동마다정확한소정용량을구동에의하여투여할것을목적으로하는정해진부피를갖는정량챔버를포함한다. 정량밸브는밸브를통하여추진제가새어나가는것을방지하기위하여개스킷 (gasket)(' 실 ' 로도공지됨 ) 을혼입한다. 개스킷은예를들어저밀도폴리에틸렌, 클로로부틸, 흑색및백색부타디엔-아크릴로니트릴고무, 부틸고무및네오프렌과같은적합한탄성중합체물질을포함할수있다. 정량식흡입기 (MDI) 에서사용되는밸브는에어로졸산업에서널리공지된제조업자로부터구입가능하다. 정량밸브는시판되는캐니스터예를들어, 알루미늄캐니스터와같은금속캐니스터와함께사용된다. 폐경로에의하여투여되는치료제의구체적인그룹은폐에서국소적인치료작용을보이고 / 거나혈액내로흡수된후에전신적치료작용을보이는, 기관지확장제및스테로이드계항염증제를포함하는천식치료제이다. 4- 히드록시-α 1 -[[[6-(4-페닐부톡시) 헥실 ] 아미노 ] 메틸 ]-1,3-벤젠디메탄올은 GB-A-2140800에광범한기관지확장제중하나로서기술되어있다. 또한, 상기화합물은살메테롤이라는일반명으로공지되어있고, 이의지나포에이트염은천식및만성폐쇄성폐질환 (COPD) 과같은염증성질환의매우효과적인치료제로서널리공지되어왔다. <9> <10> <11> <12> <13> 살메테롤지나포에이트와같은약제에관하여, 오존층을보호하는신규한추진제로통상적인클로로플루오로탄소추진제를치환하는것은분산액의안정성문제를수반할수있다. 이는추진제의극성이변화하는것이때때로액화된기체중에살메테롤지나포에이트가부분적으로용해되도록하기때문이다. 이러한부분적인용해는저장기간동안바람직하지않은입자크기의증가및 / 또는응집물의형성의원인이될수있다. 하이드로플루오로알칸 (HFA) 추진제중의살메테롤지나포에이트의제형은약물이투여장치의밸브의고무성분에흡착하기쉬운것으로공지되어있다. 이는 ( 극단적인경우에 ) 밸브를멈추게하거나, 미세입자질량의감소및 / 또는미세한하기도로잘투과하지않는입자의응집물을유발하여, 결과적으로작동횟수가증가함에따라특히심각해지는용량균일성에문제를야기할수있다. 상기언급된문제는알코올, 알칸, 디메틸에테르, 계면활성제 ( 플루오르화된계면활성제및플루오르화되지않은계면활성제, 카르복실산, 폴리에톡실레이트등 ) 과같은하나이상의보조제, 및예를들어 EP0372777, WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495 및 WO91/14422에공개된바와같은잠재적인오존피해를최소화하기위한소량의통상적인클로로플루오로추진제의첨가에의해다루어져왔다. 부형제를첨가하지않은살메테롤지나포에이트의제형은 WO93/11743에기술되어있다. 또한, WO96/32345, WO96/32151, WO96/32150 및 WO96/32099는, 캐니스터안에함유된약제학적대안이되는추진제에어로졸제형의약물입자가캐니스터벽에침전되는것을감소시키는하나이상의비플루오로탄소중합체와선택적으로배합된하나이상의플루오로탄소중합체로코팅된에어로졸캐니스터를공개한다. 정량식흡입기 (MDI) 로부터환자에게전달되는에어로졸약제의처방된용량이일관되게제조자에의해요구된규격을만족시키고 FDA 및다른규제당국의규정을따르는것이필수적이다. 즉, 캐니스터로부터전달된어느용량이든좁은오차범위내에서동일해야한다. 따라서, 제형이캐니스터의내용물의전달과정에서실질적으로균질한것이중요하다. 또한, 분산액의농도가장기간보관된경우에도그다지변화하지않는것이중요하다. <14> <15> 규제당국의허가를얻기위해서는약제학적에어로졸제형의제품은엄격한규격을만족시켜야한다. 통상적으로규격을결정하는하나의파라미터는미세입자질량 (FPM) 이다. 이는특정범위, 통상적으로 5마이크론미만의지름을가지는약물입자의양에근거하여, 내부폐예를들어, 작은세기관지및폐포에도달할수있는약물물질의양을평가하는수단이다. 정량식흡입기 (MDI) 의 1회작동의 FPM은예를들어, 표준 HPLC 분석에의하여측정될경우에앤더슨캐스캐이드임팩션스택 (Andersen Cascade Impaction stack) 의단계 3, 4 및 5에서침전된약물물질의양의합에근거하여계산될수있다. - 7 -
<16> <17> <18> <19> <20> <21> <22> <23> 정량식흡입기 (MDI) 로부터투약되는모든용량에대한, 약제학적에어로졸제형의 FPM은정량식흡입기 (MDI) 가장기간동안보관된후에도정해진규격내인것이중요하다. 임의의이론에구속되질않길바라며, 밸브의고무성분으로의약물의흡착및 / 또는보관시 FPM의감소는시간에따라수분의제형내로의이입에의해가속화될수있다는것이발명자에의해전제되었다. 상기가정은, 표 1에도시한바와같이 40 및 75% 상대습도 (RH), 및 40 및 20% 상대습도에서보관된통상적인정량식흡입기 (MDI) 중의살메테롤지나포에이트 HFA 134a 에어로졸제형을사용하는연구에의해지지되었다. 또한, 증거로부터 FPM 및살메테롤지나포에이트 HFA 134a 제형의평균용량은제형내로의수분의이입및 / 또는흡착으로인해시간에따라감소하고, 이는정량식흡입기 (MDI) 의성능결함의원인이된다는것을알수있다. 40 및 75% 상대습도에서보관된통상적인정량식흡입기 (MDI) 중의살메테롤지나포에이트 HFA 134a 에어로졸제형의 FPM에대한효과가표 2에도시되어있다. 표 3으로부터 40 및 75% 상대습도에서보관될경우에통상적인정량식흡입기 (MDI) 로부터전달된평균용량이시간에따라현저히감소함을알수있다. 본발명자들은제형의수분함량을주의깊게조절하여추진제중의살메테롤지나포에이트의분산액의안정성을상당히개선하는것이가능하다는것을발견하였다. 보다구체적으로, 본발명자들은살메테롤지나포에이트제형이바람직하지않은입자크기성장을보이고 / 거나이들을함유한용기가이들의내부표면에약물의바람직하지않은침전을보인다는것을발견하였다. 이는, 제형의수분함량이상당한시간동안약 200ppm을넘는경우에앤더슨캐스캐이드임팩터를사용하여시험된경우의제형의 FPM의강하에의해증명된다. 그러나, 제형의수분함량이상기수준미만으로유지되는경우에, 상기제형은수개월동안안정할수있고, 이는호흡경로로충분히투과되어치료적으로유용한충분히작은크기를가지는약물입자를전달하는것을가능하게한다. 이와같이, 본발명은 (A) 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄또는이들의혼합물인액화된추진제기체중에분산된 (B) 미립자살메테롤지나포에이트를포함하는약제학적에어로졸제형을함유하는, 밸브로밀봉된용기로서, 제형이실질적으로무수상태이고 60% 의상대습도및 25 에서보관될경우에 12개월동안무수상태가유지됨을특징으로하는용기를제공한다. 상기보관은바람직하게는캐니스터를역방향 ( 예를들어밸브가아래로 ) 으로하여보관하는것일것이다. <24> <25> <26> <27> <28> <29> <30> " 실질적으로무수상태 " 라는표현의사용으로부터, 바람직하게는제형의수분함량이 200ppm w/w 미만, 자세하게는 150ppm w/w 미만, 보다자세하게는 100ppm w/w 미만이라는것을이해할것이다. 수분함량은살메테롤지나포에이트와결합될수있는유리수분및임의의결정수를포함하는제형의총수분함량을의미한다. 제형의수분함량은통상적인칼피셔 (Karl Ficher) 방법에의해측정될수있다. 통상적으로이는쿨리오메트릭적정 (Couliometric titration) 을사용하여밸브로부터제형의총수분함량을측정하는것을포함한다. 바람직하게는, 제형은 25 및 60% 의상대습도에서보관될경우에 15개월, 특히 18개월, 각별히 24개월동안실질적으로무수상태를유지한다. 상기언급된수분함량의한계는 40 및 75% 의상대습도의보관조건에서유지되는것이특히바람직하다. 바람직하게는, 제형의 FPM은 12개월동안 25 및 60% 의상대습도에서보관된경우에 15% 를초과하여감소되지않는다. 보다바람직하게는, 제형의 FPM은 6개월, 바람직하게는 18개월, 가장바람직하게는 24개월동안 30 및 60% 의상대습도에서보관된경우에, 10% 초과, 특히 5% 를초과하여감소되지않는다. 본발명에따르면, (A) 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄또는이들의혼합물인액화된추진제기체중에분산되고 (B) 약제로서다른미립자활성성분이임의로배합된미립자살메테롤지나포에이트를필수적으로포함하는약제학적에어로졸제형을함유하는, 밸브로밀봉된용기로서, 제형이실질적으로무수상태이고 60% 의상대습도및 25 에서보관될경우에 12개월동안무수상태가유지됨을특징으로하는용기가특히바람직하다. - 8 -
<31> <32> <33> <34> 가장바람직하게는, 제형은단독약제로서살메테롤지나포에이트를함유한다. 용기는일반적으로금속캐니스터를포함한다. 캐니스터는예를들어, 알루미늄또는이의합금으로만들어지고, 선택적으로플라스틱코팅되거나, 래커코팅되거나양극처리될수있다. 바람직하게는, 캐니스터는이안에함유된제형에실질적으로플루오르화된표면을제공하도록처리된표면이며, 예를들어, 캐니스터는바람직하게는 WO96/32151에서기술된플루오르화된중합체코팅 ( 임의로비플루오로탄소중합체와선택적으로배합된플루오로탄소중합체 ) 예를들어, 폴리에테르설폰 (PES) 및폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 의중합체블렌드로이들의내부표면상에코팅된다. 고려될수있는코팅을위한다른중합체는 FEP ( 플루오르화된에틸렌프로필렌 ) 이다. 측벽및두께가증가된기부를사용하여강화되고, ( 측벽및기부캐니스터간의각을증가시키는 ) 실질적으로타원형인기부를혼입하는캐니스터는몇몇목적에대해유리하고, 변형에보다덜민감하기때문에캐니스터가코팅되고힘을받는코팅및경화조건 ( 예 : 고온 ) 에노출되는경우에특히유리하다. <35> 일반적으로캐니스터는밸브로밀봉된캐니스터를포함한다. 공지됨 ) 에의해캐니스터에밀봉될수있다. 밸브는개스킷실 (gasket seal)( 캔실로도 <36> <37> <38> <39> 밸브는통상적으로약제학적에어로졸제형이상기밸브본체로들어갈수있게하는유입포트, 약제학적에어로졸이밸브본체를나갈수있게하는배출포트 ( 또는오리피스 (orifice)) 및상기배출포트를통한흐름을제어할수있는개 / 폐메카니즘을가지는밸브본체를포함한다. 일측면에서, 밸브는, 개 / 폐메카니즘이하부스템실, 및이실에의해수용될수있는, 투약통로를갖는밸브스템을포함하고, 상기밸브스템이실내에서밸브폐쇄위치에서밸브개방위치로슬라이딩하여이동할수있고, 투약통로를통하여밸브본체의내부가밸브본체의외부와연통되는슬라이드밸브이다. 바람직하게는, 슬라이드밸브는정량밸브이다. 정량부피는예를들어 20 내지 100μl, 통상적으로 50 내지 100μl, 예를들어 50μl또는 63μl이다. 적합하게는, 밸브본체는약제제형을정량하기위한정량챔버및유입포트 ( 또는오리피스 ) 를통하여상기정량챔버로의흐름을제어할수있는개 / 폐메카니즘을한정한다. 바람직하게는, 밸브본체는, 개 / 폐메카니즘에의해조절될수있어서정량챔버로의약제제형의흐름을조절할수있는제 2 유입포트 ( 또는오리피스 ) 를통하여정량챔버와연통하는샘플링챔버를가진다. 바람직한측면인도 1에도시된예에서, 밸브는, 밸브본체 (1) 가정량챔버 (4), 샘플링챔버 (5), 및이들사이에스템이내부에서슬라이딩하여이동할수있는상부스템실 (12) 을가지고, 밸브스템이축방향전달통로 (15) 를가져밸브폐쇄위치에서는투약통로가정량챔버 (4) 로부터분리되고정량챔버가축방향전달통로를통하여샘플링챔버 (5) 와연통하고, 밸브개방위치에서는하부스템실 (9) 을통하여슬라이딩하여이동할수있는투약통로 (10) 가정량챔버와연통하고축방향전달통로가샘플링챔버로부터분리되는정량밸브이다. <40> <41> <42> <43> <44> <45> 스템실 ( 들 ) 은적합한물질의박판 (sheet) 으로부터고리를잘라내어형성될수있다. 선택적으로, 스템실 ( 들 ) 은사출성형, 압축성형또는이송성형공정과같은성형공정에의해형성될수있다. 바람직하게는, 하부스템실및 / 또는상부스템실은탄성중합체물질을포함한다. 상기고리는통상적으로탄성을가지며변형가능하다. 본명세서에서사용된밸브실 (valve seal) 은하나이상의하기의상부및하부스템실 ( 정량챔버실로도공지됨 ) 및개스킷실을의미할수있다. 탄성중합체물질은선택적으로가교될수있는열가소성탄성중합체 (TPE) 또는열경화성탄성중합체를포함할수있다. 또한, 스템실은탄성중합체물질이열가소성매트릭스에산재된열가소성탄성중합체블렌드 (blend) 또는얼로이 (alloy) 를포함할수있다. 탄성중합체는선택적으로가공보조제, 착색제, 점착제, 윤활제, 실리카, 탤크또는가공오일예를들어미네랄오일과같은통상적인중합체첨가제를적합한양으로추가적으로함유할수있다. 적합한열경화성고무는부틸고무, 클로로-부틸고무, 브로모-부틸고무, 니트릴고무, 실리콘고무, 플루오로실리콘고무, 플루오로탄소고무, 폴리설파이드고무, 폴리프로필렌옥시드고무, 이소프렌고무, 이소프렌-이소부텐고무, 이소부틸렌고무또는네오프렌 ( 폴리클로로프렌 ) 고무를포함한다. 적합한열가소성탄성중합체는당해기술분야에공지된 1-부텐, 1-헥센및 1-옥텐으로이루어지는군으로부터 - 9 -
선택된, 총약 5 내지약 20 몰퍼센트의하나이상의공단량체및약 80 내지약 95 몰퍼센트의에틸렌의공중 합체를포함한다. 2 이상의상기공중합체는함께블렌딩되어열가소성중합체블렌드를형성할수있다. <46> <47> <48> <49> <50> <51> <52> <53> <54> <55> <56> <57> <58> <59> <60> <61> <62> 다른적합한군의열가소성탄성중합체는스티렌-에틸렌 / 부틸렌-스티렌블록공중합체이다. 상기공중합체는추가적으로폴리올레핀 ( 예 : 폴리프로필렌 ) 및실록산을추가로포함할수있다. 열가소성탄성중합체물질은또한, 폴리에스테르고무, 폴리우레탄고무, 에틸렌비닐아세테이트고무, 스티렌부타디엔고무, 코폴리에테르에스테르 TPE, 올레핀계 TPE, 폴리에스테르아미드 TPE 및폴리에틸렌아미드 TPE 중하나이상으로부터선택될수있다. TPE 물질의예가 WO92/11190에기술되어있다. 다른특히적합한탄성중합체는예를들어 WO95/02651에기술된바와같은에틸렌프로필렌디엔고무 (EPDM) 을포함한다. 약제학적에어로졸분산액과접촉된밸브의임의의부분은약제가이곳에부착하려는경향을감소시키는플루오로중합체물질과같은물질로코팅될수있다. 적합한플루오로중합체는폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 플루오로에틸렌프로필렌 (FEP) 및 PTFE 및폴리에스테르설폰 (PES) 의블렌드를포함한다. 임의의이동가능한부분은또한요망되는이동특성을증강시키는이곳에적용된코팅을가질수있다. 따라서, 마찰코팅이마찰접촉을증강시키기위하여적용될수있고, 필요에따라마찰접촉을감소시키기위하여윤활제가사용될수있다. 정량챔버의제조에사용되기에특히적합한물질은폴리에스테르예를들어, 폴리부틸렌테레프탈레이트 (PBT), 아세탈 ( 예 : 폴리옥시메틸렌 ) 및폴리아미드 ( 예 : 나일론 ) 특히 PBT 및나일론, 특히나일론을포함한다. 정량챔버는또한금속으로만들어질수있다 ( 예 : 스테인리스스틸 ). 정량챔버및 / 또는밸브스템의제조용물질은또한약물침전을방지하기위해바람직하게는플루오르화되거나, 부분적으로플루오르화되거나플루오르함유성분이주입될수있다. 바람직하게는, 하부스템실및 / 또는상부스템실은윤활제물질을추가로포함한다. 적합하게는, 하부스템실및 / 또는상부스템실은 30% 이하, 바람직하게는 5 내지 20% 의윤활제물질을포함한다. 본원의 ' 윤활제 ' 라는용어는밸브스템및실간의마찰을감소시키는임의의물질을의미한다. 적합한윤활제는실리콘오일, PTFE 또는 FEP와같은플루오로탄소중합체, 또는디메틸실록산과같은실록산을포함한다. 윤활제는주사또는오일저장고를사용한탐폰삽입공정과같은코팅및주입을포함하는적합한공정에의해스템, 하부스템실또는상부스템실에적용될수있다. 적합한밸브는예를들어, 발로이스에스에이 (Valois SA, France)( 예를들어, DF10, DF30, DF60), 베스팍피엘씨 (Bespak Plc, UK)( 예를들어, BK300, BK356, BK357) 및 3M-네오테크닉엘티디 (3M-Neotechnic Ltd, UK)[ 예를들어, 스프레이마이서 (Spraymiser)( 상표명 )] 으로부터시판된다. 통상적으로밸브는개스킷실에의해캔에밀봉된다. 개스킷실에사용되기에적합한물질은하부스템실및 / 또는상부스템실에적합한상기에언급된탄성중합체물질을포함한다. 실을제외하고금속 ( 예를들어스테인리스스틸 ) 성분으로전체적으로또는실질적으로구성된밸브 ( 예를들어, 스프레이마이서, 3M-네오테크닉 ) 는특히본발명에따른용도에바람직하다. 또한, 부분적으로금속인밸브도본발명의범위내이다. 본발명에따라사용된제형의실질적으로무수상태인특성을유지하기위하여, 본발명자들은제형또는용기에흡습수단을혼입하는것이특히유리하다는것을알게되었다. 본발명의바람직한일구체예에따르면, (A) 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄또는이들의혼합물인액화된추진제기체중에분산된 (B) 미립자살메테롤지나포에이트를포함하는약제학적에어로졸제형을함유하는, 밸브로밀봉된용기로서, 흡습수단을추가로포함하는용기가제공된다. 상기제형은이들이실질적으로무수상태이고 12개월이상동안이상태를유지함을특징으로한다. 흡습수단은일반적으로건조제물질을포함할것이다. 표 A로부터 HFA 134a를함유하는건조제수단을혼입하는캐니스터는, 건조제수단을혼입하지않은대조군 ( 통상적인 ) 캐니스터와비교할때처음에더낮은수분함량을가지고 40 및 75% RH에서보관될경우에 4주이상 - 10 -
의기간동안수분이입을상당히감소시킨다는것을알수있다. <63> <64> <65> <66> <67> <68> <69> <70> <71> <72> <73> <74> <75> <76> <77> 상기구체예의일측면에따르면, 건조제물질은캐니스터내에함유된다. 바람직하게는, 건조제물질은미립자일것이고, 입자는 100μm초과의평균크기 ( 질량중위직경, MMD) 를가지는폐로흡입되지않는크기이다. 상기구체예의다른측면에따르면, 바람직하게는건조제물질은예를들어그크기로인하여밸브를통과할수없다 ( 예를들어, 밸브의정량챔버로들어갈수없다 ). 상기배치의일례로, 건조제는정제또는비드 (bead) 로서용기에존재한다. 선택적인측면에서, 건조제물질은이것이캐니스터에부착되어있기때문에밸브를통과할수없다. 본특허출원의목적으로, 캐니스터에함유된건조제물질은 " 제형 " 의성분으로서간주되지않는다. 상기측면에따른사용에적합한건조제물질의예는나일론을포함한다. 다른예는실리카겔이다. 다른물질의예는제올라이트, 알루미나, 보크사이트, 무수황산칼슘, 흡수성점토, 활성화된벤토나이트점토및분자체와같은무기물질을포함한다. 나일론이사용된경우에, 이는바람직하게는높은수분보유능력을가지는다른건조제물질 ( 예를들어, 상기언급된무기물질중의하나 ) 을사용하여보강된다. 건조제물질은바람직하지않은수분을흡수할수있는충분한양으로존재하여야하고통상적으로 20 내지 50 중량퍼센트의수분흡수능력을가질것이다. 통상적으로 100μg내지 5g, 예를들어 1mg내지 5g, 예를들어, 100mg내지 500mg, 예를들어 100mg내지 250mg의건조제가통상적인정량식흡입기에적절할것이다. 본발명의제 2의바람직한구체예에따르면, 용기또는밸브가부분적으로또는전체적으로건조제물질로제조되거나건조제물질을혼입함을특징으로하는, (A) 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄또는이들의혼합물인액화된추진제기체중에분산된 (B) 미립자살메테롤지나포에이트를포함하는약제학적에어로졸제형을함유하는밸브로밀봉된용기가제공된다. 상기제형은또한이들이실질적으로무수상태이고 25 및 60% 의상대습도에서보관될경우에 12개월이상의기간동안무수상태를유지함을특징으로한다. 바람직하게는밸브구성요소를이루는물질은 5% 이상의건조제물질, 보다바람직하게는 10 내지 80% 건조제물질, 특히 20 내지 60% 건조제물질로로딩 (loading) 될것이다. 일구체예는분자체인건조제로로딩된아세탈이다. 본명세서에서사용된경우로딩은코팅을포함하는것으로이해될것이다. 그러나, 로딩된건조제는구성요소를이루는물질내로최소한일부가흡수될수있다. 바람직하게는, 건조제물질은캐니스터내가아닌밸브내에혼입된다. 밸브가정량챔버를한정하는밸브본체를포함하는정량밸브인경우에, 건조제물질은예를들어, 밸브의정량챔버내에혼입될수있다. 예를들어, 정량챔버는부분적으로또는바람직하게는전체적으로천연건조제물질인나일론으로제조될수있다. 선택적으로정량챔버는건조제물질로코팅될수있다. 대신에 ( 또는추가적으로 ) 건조제물질은하나이상의밸브실내에혼입될수있다. 본원에서사용된 " 밸브실 " 은전반적으로탄성중합체물질로구성된실링 (sealing) 목적으로밸브에사용된하기하부스템실및 / 또는상부스템실및개스킷실의하나이상을포함한다. 이러한경우에건조제물질이혼입된밸브실이통상액화된추진제기체또는이의증기와접촉되는것이특히바람직하다. 상기구체예의바람직한측면에서, 밸브는 " 전부금속인 " 밸브이고 ( 예를들어실질적으로 ( 실은제외 ) 금속성분으로구성되고, 예를들어금속정량챔버및금속밸브스템을포함한다 ), 건조제물질은하나이상의실내로혼입된다. 건조제와함께, 도관 / 채널링제제로서작용하는추가의화합물이첨가되어흡습효율을증가 / 최적화시킬수있다. 상기물질은폴리에틸렌글리콜과같은화합물을포함할수있다. 본발명은밸브가에틸렌프로필렌디엔단량체 (EPDM) 의중합체로실질적으로제조된하나이상의밸브실을함유함을특징으로하는용기를추가로포함한다. 바람직하게는밸브는실질적으로 EPDM의중합체로부터제조된개스킷실에의해캔에밀봉된다. 동일하게, 바람직하게는정량챔버, 상부스템실및하부스템실은실질적으로 EPDM의중합체로제조된다. 가장바람직하게는모든밸브실이실질적으로 EPDM의중합체로제조될것이 - 11 -
다. <78> <79> <80> <81> <82> <83> <84> <85> <86> <87> <88> <89> <90> <91> <92> <93> EPDM은예를들어, 연속적인열가소성매트릭스 ( 예를들어, 폴리프로필렌또는폴리에틸렌 ) 에실질적으로균일하게산재된입자의형태로열가소성탄성중합체블렌드또는얼로이의일부로서존재하거나그자체로서존재할수있다. 시판되는열가소성탄성중합체블렌드및얼로이는 SANTOPRENE TM 탄성중합체를포함한다. 다른적합한열가소성탄성중합체블렌드는부틸-폴리에틸렌 ( 예를들어약 2대3 및약 3대2의비율 ) 및부틸-폴리프로필렌을포함한다. EPDM 중합체는하이드로플루오로탄소를함유하는약제학적에어로졸제형으로의수분이입의조절에관하여우수한특성을가지는것으로보인다. 이는, EPDM 중합체의실을가진정량식흡입기 (MDI) 중의살메테롤지나포에이트 HFA 134a 제형이 6개월이하의기간동안 40 및 75% 의상대습도로저장된경우에도사용초기에안정한 FPM 및용량을전달함을보이는표 2, 및 EPDM 중합체의실을가진정량식흡입기 (MDI) 중의살메테롤지나포에이트 HFA 134a 제형이 15개월이하의기간동안 40 및 75% 의상대습도에서보관될경우에도안정한약물총량 (TDC) 및변화되지않은물리적인외관을가짐을보여주는표 1에도시되어있다. EPDM 중합체는, HFA 추진제에분산된살메테롤지나포에이트의제형에사용한밸브내개스킷물질로서사용된경우에, 통상적인물질로제조된실과비교하여약물입자의실로의침전및 / 또는흡착을감소시키는것으로여겨진다. 또한, EPDM 중합체특성은약물의고무로의흡수에관하여통상적으로사용된물질보다우수한것으로밝혀졌다. 표 1 및표 2는통상적인니트릴실을함유하는캐니스터가높은습도조건에서보관된경우에시간에따라 TDC, FPM 및전달되는용량이감소함을보인다. 표 3은, 통상적인니트릴고무에비하여모든밸브실이 EPDM 중합체로구성된살메테롤지나포에이트 HFA 134a 제형의개선된안정성을추가로지지하는사용초기의평균용량데이타및용량데이타범위를제공한다. 또한, 상기물질은분해및 / 또는뒤틀림에대해보다저항성있고하이드로플루오로탄소함유제형에대해보다안정하기때문에 EPDM 중합체의실의수명은통상적인실의수명보다더긴것으로보인다. 따라서, EPDM 중합체의이점은장치의기능이손상되지않고제품이사용되는내내유지된다. EPDM 중합체는웨스트앤드파커실 (West and Parker Seals, USA) 을포함하는다양한공급원으로부터시판된다. 본명세서에서사용된경우에 EPDM 중합체로실질적으로제작된개스킷 / 실은 90% 초과의 EPDM 중합체, 특히 95% 초과의 EPDM 중합체, 특히 99% 초과의 EPDM 중합체로구성된실을의미하는것으로이해될것이다. 본발명의추가의측면은, EPDM의중합체로실질적으로제작된하나이상의밸브실을사용하는것을포함하여, 미립자살메테롤지나포에이트및 HFA 134a, HFA 227 또는이들의혼합물인액체추진제를필수적으로포함하는약제학적에어로졸제형을함유하는밸브로밀봉된용기에서밸브구성요소상으로약물이침전하고 / 거나흡착하는것을감소시키는방법을제공한다. 본발명의추가의측면은, 밸브, 및미립자살메테롤지나포에이트및 HFA 134a, HFA 227 또는이들의혼합물인액체추진제를필수적으로포함하는약제학적에어로졸제형과함께사용된경우상기에기술된이점을제공하는밸브실의제조를위한 EPDM 중합체의용도이다. 본발명의추가의측면은 (A) 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄또는이들의혼합물을포함하는액화된추진제기체중에분산된 (B) 활성성분으로서다른미립자약제가임의로배합된미립자살메테롤지나포에이트를필수적으로포함하는약제학적에어로졸제형을함유하는밸브로밀봉된캐니스터를포함하는용기로서, 제형이실질적으로계면활성제및극성이액화된추진제기체보다큰성분을가지지않고 ; 밸브가실질적으로 EPDM의중합체로제작된하나이상의밸브실을함유함을특징으로하는용기이다. 바람직하게는, 제형은단독약제로서살메테롤지나포에이트를함유한다. 본발명의특정측면은밸브가실질적으로 EPDM 중합체로제작된개스킷실에의해캐니스터에밀봉된, 상기기술된용기이다. 바람직하게는밸브는정량밸브이다. - 12 -
<94> <95> <96> <97> <98> <99> <100> <101> <102> <103> <104> <105> <106> 정량밸브가, 밸브스템 (7,8) 을통과하는상부 (12) 및하부 (9) 밸브실및벽에의해한정된정량챔버 (4) 를포함하고, 상기두실이실질적으로 EPDM의중합체로제작됨을특징으로하는, 상기에기술된용기가특히바람직하다. 또한, 밸브가실질적으로 EPDM 중합체로제작된개스킷실 (3) 에의해캐니스터에밀봉되고, 하부 (9) 스템실이실질적으로 EPDM 중합체로제작됨을특징으로하는상기기술된용기가특히바람직하다. 가장바람직하게는, 상기정량밸브의모든밸브실이실질적으로 EPDM 중합체로제작된다. 살메테롤은 ( 바람직하게는 ) 라세미물질의형태일수있거나, 거울상이성질적으로풍부하거나, R 또는 S 거울상이성질체로서정제될수있다. 본원에서인용된살메테롤지나포에이트의양은라세미살메테롤에대한것이고라세미살메테롤이외의것을사용하는경우에상기양은적합하게변경할수있다. 본발명의에어로졸제형의살메테롤지나포에이트입자는이들이흡입에의해투여될수있는크기여야한다. 한편으로, 입자는방해받지않고폐경로로통과할수있을정도로충분히작아야하고, 다른한편으로는, 이들은폐에침전되고호기에의해날라가지않도록충분히커야한다. 세기관지및폐포까지살메테롤지나포에이트가침투하는것은일반적으로 20μm미만, 바람직하게는 5μm미만예를들어 1 내지 5μm의평균크기 ( 예를들어 MMD) 를가지는입자에대해서만가능한것으로간주된다. 본발명에따라사용된약제학적조성물은다른치료제제예를들어항염증제제예를들어, 코르티코스테로이드 ( 예를들어, 플루티카손프로피오네이트, 베클로메타손디프로피오네이트, 모메타손푸로에이트, 트리암시놀론아세토니드또는부데소니드 ) 또는 NSAID( 예를들어, 소듐크로모글리케이트, 네도크로밀소듐, PDE-4 억제제, 류코트리엔길항제, inos 억제제, 트립타아제및엘라스타아제억제제, 베타-2 인테그린길항제및아데노신 2a 길항제 ) 또는다른베타아드레날린제제 ( 예를들어, 살부타몰, 폴모테롤, 페노테롤또는테르부탈린및이들의염 ), 항감염제제 ( 예를들어항생제, 항바이러스제 ) 또는콜린억제제예를들어, 이프라트로피움 ( 예를들어브로마이드로서 ), 티오트로피움 ( 예를들어브로마이드로서 ), 아트로핀또는옥시트로피움과배합되어사용될수있다. 플루티카손프로피오네이트또는이프라트로피움브로마이드와살메테롤지나포에이트의배합물이특히중요하다. 본발명에따른바람직한제형은실질적으로계면활성제및공용매 (co-solvent)( 예를들어에탄올 ) 과같은다른부형제가없는것이다 ( 예를들어 0.0001 % 미만으로함유한다 ). 바람직하게는, 제형은살메테롤지나포에이트및 HFA 추진제또는플루티카손프로피오네이트및 HFA 추진제와배합된살메테롤지나포에이트를필수적으로포함한다. 콜린억제제 ( 예를들어브로마이드와같은이프라트로피움 ) 및 HFA 추진제와배합된살메테롤지나포에이트를필수적으로포함하는제형이또한중요하다. 가장바람직하게는약제학적에어로졸제형은 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄또는이들의혼합물인액화된추진제기체중에분산된미립자살메테롤지나포에이트및제형이완전히무수상태가아닐정도로소량의수분으로 ( 만 ) 구성된다. 추진제는바람직하게는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 (HFA227) 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134a) 이다. 1,1,1,2-테트라플루오로에탄은특히중요하다. 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 (HFA227) 이또한중요하다. 제형의제조에사용된추진제는가능한한무수상태예를들어, 50ppm 미만, 특히 30ppm 미만의수분함량을가진등급이어야한다. 제형의살메테롤지나포에이트의바람직한농도는 0.03 내지 0.14% w/w, 바람직하게는 0.04 내지 0.08% w/w, 보다바람직하게는 0.05 내지 0.07% w/w이다. 정량부피 63μl의정량밸브에사용하기위해서는약 0.05% 의농도가적합하다. 약제학적에어로졸제조기술분야의당업자에게널리공지된통상적인벌크제조방법및기계가충전된캐니스터의상업적인생산을위한대규모배치의제조를위해사용될수있다. 이와같이, 예를들어하나의벌크제조방법에서정량밸브는알루미늄캐니스터상에크림핑 (crimping) 되어빈용기를형성한다. 약제가충전관에첨가되고액화된충전제가 ( 다른용해된성분이있는경우에이와함께 ) 충전관을통하여제조관으로가압충전된다. 다음에제형의분취량이정량밸브를통하여용기로충전된다. 또다른공정에서, 액화된제형의분취량은제형이증발하지않도록하기위하여충분히냉각된조건하에서열린캐니스터에첨가된후에, 정량밸브가캐니스터상으로크림핑된다. - 13 -
<107> <108> <109> <110> <111> <112> <113> <114> <115> <116> <117> <118> <119> <120> 통상적으로, 약제학적용도로제조된배치에서, 각충전된용기는중량이검사되고, 배치번호가지정되고방출시험전에보관을위하여트레이로포장된다. 각충전된용기는통상적으로환자의폐또는비강으로약제를투여하기위한정량식흡입기를형성하기위하여사용전에적합한채널링장치에장착된다. 적합한채널링장치는예를들어밸브작동기및약제가충전된캐니스터로부터정량밸브를통하여환자의코또는입으로전달될수있는원통형또는원뿔형통로, 예를들어마우스피스작동기를포함한다. 통상적인정량식흡입기의부품의배열은미국특허제 5,261,538호를참조하여알수있다. 통상적인배열에서, 밸브스템은팽창챔버로통하는오리피스를가지는노즐블록에설치된다. 팽창챔버는마우스피스로연장되는유출오리피스를가진다. 예를들어 0.5 및 0.6mm를포함하는 0.2-0.65mm 범위의작동기 ( 유출 ) 오리피스지름이일반적으로적합하고, 보다일반적으로는 0.2 내지 0.45mm, 특히 0.22, 0.25, 0.30, 0.33 또는 0.42mm이다. 정량식흡입기는매작동또는 ' 퍼프 ' 마다약제의고정된단위투여량, 예를들어퍼프당 10 내지 5000μg의약제를전달하도록설계된다. 약제의투여는경증도, 중등도또는중증도의급성또는만성증상의치료또는예방치료를위해처방될수있다. 천식, 만성폐쇄성폐질환 (COPD) 또는다른호흡기질환의치료일수있다. 정확한투여용량은환자의연령및상태에따라다르고, 투여량및투여횟수는궁극적으로담당의사의판단에좌우되는것으로인식된다. 통상적으로, 1회이상, 예를들어각회당 1, 2, 3 또는 4 퍼프로 1일당 1 내지 8회투여될수있다. 바람직한치료방식은 1일당 2회씩, 25μg / 퍼프살메테롤 ( 지나포에이트로서 ) 을 2회퍼프하는것이다. 적합한채널링장치에장착된상기에기술된용기를포함하는정량식흡입기 (MDI) 및천식또는 COPD의치료를위한이들의용도는또한본발명의한측면을구성한다. 추가로 ( 특히최초사용전보관기간동안 ) 습기로부터용기내의내용물을보호하기위하여, 본발명자들은상기용기를포장하고밀봉하기위한, 실질적으로습기를투과시키지않고 ; 바람직하게는습기는투과시키지않고용기안에함유된추진제는투과시키는가요성포장재를제공하는것이편리함을알게되었다. 상기포장은바람직하게는비열가소성기재 ( 예를들어, 알루미늄호일과같은금속호일 ) 및이기재상에위치된열밀봉층및폴리에스테르필름과같은추가의보호층을포함한다. 바람직하게는가요성포장은또한그안에건조제와같은흡습성물질을함유한다. 실리카겔의사셰 (sachet) 가특히상기목적에적합하다. 가요성포장재에대한추가의상세한사항은국제특허출원제 PCT/US99/27851호를참조하면명백할것이다. 본발명에따라사용된밸브의예는도 1에도시되어있고, 통상적인방식으로개스킷실 (3) 의삽입과함께용기의목부분 ( 도시되지않음 ) 에그자체로고정된페룰 (ferrule)(2) 에, 크림핑에의해밀봉된밸브본체 (1) 를포함한다. 밸브본체 (1) 는이의상부에리턴스프링 (6) 을위한하우징으로도작용하는샘플링챔버 (5) 를가지고이의하부에정량챔버 (4) 를가지도록형성된다. " 상부 " 및 " 하부 " 라는단어는용기가도 1에도시된밸브의방향에상응하는용기의하부단부의밸브및용기의목부분의사용방향으로존재하는경우에용기에대해사용된다. 밸브본체 (1) 안쪽에밸브스템 (7), 하부스템실 (9) 및페룰 (2) 을통하여밸브밖으로연장되는부분 (8) 이위치한다. 스템부분 (8) 은스템의외부단부의내부축또는종축캐널 (10) 개구부로형성되고방사상통로 (11) 와연통한다. 스템 (7) 의상부부분은상부스템실 (12) 의개구부를통하여슬라이딩할수있는지름을가지고, 실을제공하기에충분하게개구부의주변과맞물릴것이다. 상부스템실 (12) 은, 하부스템실 (9) 및상부스템실 (12) 사이에서정량챔버 (4) 를한정하는슬리브 (14) 에의해상부및하부사이의밸브본체 (1) 에형성된스텝 (13) 에접촉한위치에고정된다. 밸브스템 (7) 은, 스템이도시된작동하지않는위치에있는경우에정량챔버 (4) 및샘플링챔버 (5) 간에연통할수있게하는통로 (15) 를가지고, 이는그자체로밸브본체 (1) 의측면에형성된오리피스 (26) 를통하여용기의내부와연통한다. 밸브스템 (7) 은리턴스프링 (6) 에의해작동하지않는위치로아래쪽으로편향되고, 하부스템실 (9) 과인접한쇼울더 (17) 가구비된다. 도 1에도시된바와같이작동하지않는위치에서, 쇼울더 (17) 는하부스템실 (9) 에 - 14 -
반하여접촉하고방사상통로 (11) 는정량챔버 (4) 가캐널 (10) 로부터분리되어안쪽의분산액이새어나가지않도 록하부스템실 (9) 아래에서열린다. <121> <122> <123> <124> <125> 반경방향으로연장되는 "U" 자형단면을가지는고리 (18) 는밸브본체주변에홈통 (19) 을형성하도록오리피스 (26) 아래쪽에밸브본체주변에위치한다. 도 1에서도시된바와같이, 고리는밸브본체 (1) 의상부위쪽에마찰맞춤을제공하기에적합한지름의내부환상접촉림을가지는별개의구성요소로형성되고, 이는오리피스 (26) 아래쪽의스텝 (13) 에접하여장착된다. 그러나, 고리 (18) 는선택적으로밸브본체 (1) 의일체로성형된부분으로서형성될수있다. 장치를사용하기위하여용기는용기내의분산액을먼저흔들어서균질화하여야한다. 다음에, 사용자는스프링 (6) 의힘방향과반대방향으로밸브스템 (7) 을누른다. 밸브스템이눌러지면, 통로 (15) 의양단부는정량챔버 (4) 에서먼상부스템실 (12) 의측면에놓이게된다. 이와같이, 용량은정량챔버내에서정량된다. 밸브스템을연속적으로압박하면방사상통로 (11) 는정량챔버 (4) 내로이동되고상부스템실 (12) 은밸브스템본체에대해밀봉될것이다. 이와같이, 정량된용량은방사상통로 (11) 및유출캐널 (10) 을통하여배출될수있다. 밸브스템을놓으면밸브스템은스프링 (6) 의힘에의해서도시된위치로되돌아간다. 다음에, 통로 (15) 는정량챔버 (4) 및샘플링챔버 (6) 간에다시연통을가능하게한다. 따라서, 상기단계에서액체는용기로부터의가압하에오리피스 (26) 를통과하고, 통로 (15) 를통과하여, 이로부터정량챔버 (4) 로이동되어정량챔버를충전한다. 도 2는개스킷실및하부및상부스템실이각각 3,9 및 12라고표기된밸브의다른면을도시한다. 본발명은이를설명하고다만이를한정하지않는하기실시예를참조하여추가로기술될것이다. <126> <127> <128> <129> <130> <131> 실시예실험다르게기술된바없다면데이타가하기에제시된바와같은모든밸브는니트릴고무로부터제조된밸브실을가졌다. 또한, 발로이스 (Valois) 밸브의정량챔버는아세탈로제작되고베스팍 (Bespak) 밸브의정량밸브는 PBT로제작되었다. A. 살메테롤지나포에이트의수분함량에대한민감도하기실험에서, 캐니스터는역방향으로보관되었다. 밸브는모두 63μl정량부피를가졌다. 수분함량은칼- 피셔방법을사용하여밸브로부터측정되었다. 데이타는 FPM의감소에의해측정된살메테롤지나포에이트의제형의수분에대한민감도를나타낸다. (i) 대조군캐니스터발로이스 DF60 밸브가설치되고 12g의 HFA 134a를함유하는알루미늄캐니스터를온도및습도조건을다양하게하여보관하였고, 수분함량이하기의결과와같이측정되었다 : <132> <133> <134> (ⅱ) 건조제를함유한대조군캐니스터 HFA 134a( 예를들어, 플라시보제형 ) 및아세탈디스크 ( 건조제를위한운반체로서 ) 를함유한 PTFE 및 PES의중합체블렌드로코팅된캐니스터에대한수분함량데이타 (ppm) 를측정하였다. 각캐니스터를밸브가나일론고리 ( 도 1에도시된고리 (18)) 를혼입하지않음을특징으로하는발로이스밸브를적소에서크림핑하여밀봉하였다. 각캐니스터에혼입된아세탈디스크에건조제물질을로딩하지않거나, 30% 건조제또는 60% 건조제물질을로딩하였다. 사용된건조제는분자체였다. 결과는하기와같다. - 15 -
<135> <136> <137> <138> 상기결과표로부터건조제물질을혼입하는 HFA 134a를함유하는캐니스터는 4주동안 40 및 75% RH에서보관된경우에건조제물질을혼입하지않는 HFA 134a를함유하는대조군 ( 통상적인 ) 캐니스터보다낮은초기수분함량및낮은수분이입속도를가졌음을알수있다. (ⅲ) 살메테롤지나포에이트를함유한캐니스터발로이스 D60 밸브가설치되고 12g의 HFA 134a 및 6.53mg의살메테롤지나포에이트를함유한알루미늄캐니스터를다양한온도및습도조건에서보관하여, 수분함량을측정하고 FPM을측정하여 (Andersen Cascade Impactor) 하기와같은결과를얻었다 : <139> <140> <141> (ⅳ) 살메테롤지나포에이트를함유하는캐니스터발로이스 DF60 밸브가설치되고 12g의 HFA 134a 및 6.53mg의살메테롤지나포에이트를함유한알루미늄캐니스터를다양한온도및습도조건에서보관하여, 수분함량을측정하고 FPM을측정하여 (Andersen Cascade Impactor) 하기와같은결과를얻었다 : <142> <143> <144> (ⅴ) 살메테롤지나포에이트를함유하는캐니스터베스팍밸브가설치되고 12g의 HFA 134a 및 6.53mg의살메테롤지나포에이트를함유한알루미늄캐니스터를다양한온도및습도조건에서보관하여, 수분함량을측정하고 FPM을측정하여 (Andersen Cascade Impactor) 하기와같은결과를얻었다 : <145> <146> <147> (ⅵ) 살메테롤지나포에이트를함유하는캐니스터발로이스 DF60 밸브가장착되고 12g의 HFA 134a 및 6.53mg의살메테롤지나포에이트를함유한알루미늄캐니스터를다양한온도및습도조건에서보관하여, 수분함량을측정하고 FPM을측정하여 (Andersen Cascade Impactor) 하기와같은결과를얻었다 : - 16 -
<148> <149> <150> (ⅶ) 살메테롤지나포에이트를함유하는캐니스터발로이스 DF60 밸브가장착되고 12g의 HFA 134a 및 6.53mg의살메테롤지나포에이트를함유한알루미늄캐니스터를다양한온도및습도조건에서보관하여, 수분함량을측정하고 FPM을측정하여 (Andersen Cascade Impactor) 하기와같은결과를얻었다 : <151> <152> <153> <154> <155> <156> <157> <158> <159> <160> <161> <162> <163> A 단락의상기 (i) 내지 (ⅶ) 실험에서, 높은습도조건에서보관된니트릴고무실을가진정량식흡입기 (MDI) 는특히고온에서보관된경우에수분이입이되기쉽다는것을알수있다. 수분이입은건조제의사용에의해조절될수있다. 또한, 살메테롤지나포에이트를함유한캐니스터의수분함량의상기증가는약물의 FPM의감소와관련될수있다. B. 살메테롤지나포에이트에어로졸에대한보관조건의영향표 1 내지 3에대한시료준비표 1 내지 3에그데이타가도시된정량식흡입기 (MDI) 는 WO96/32150에기술된바와같이 PTFE/PES 중합체블렌드로코팅된알루미늄캐니스터로제조되고, 이러한캐니스터는모든밸브실이통상적인니트릴고무 ( 비교대상으로서 ) 또는 EPDM 중합체 ( 본발명에따른것 ) 로만들어지고정량챔버가통상적인 PBT로구성된베스팍밸브로밀봉되었다. 또한, 상기알루미늄캐니스터는 4.2mg의지나포에이트로서의살메테롤및 12g의 HFA 134a를포함하는약제학적에어로졸제형을함유하였다. 각장치는달리기술된바가없으면 40 및 75% 상대습도에서보관되었다. 살메테롤지나포에이트및 HFA 134a를함유하는정량식흡입기 (MDI) 중의총약물함량 (TDC) 의측정방법시험될각정량식흡입기 (MDI) 캐니스터를 ( 사용전에 ) 드라이아이스및메탄올의동결혼합물중에서약 5분동안냉각시키고, 그후에이를클램핑하여밸브어셈블리를적합한튜브커터로제거하였다. 캐니스터의내용물을공지된부피의저장소 ( 들 ) 및캐니스터로정량이동시키고밸브및밸브구성요소를정량세척하였다. 합쳐진캐니스터내용물및관련세척액을 HPLC에의해검정하고 TDC를계산하였다. 기대치보다적은 TDC 값은밸브구성요소로약물이흡착되었음을의미한다. 캐니스터함량은질량차이에의해계산된캐니스터에함유된제형의중량이다. 용량및 FPM을결정하기위한방법시험될각정량식흡입기 (MDI) 캐니스터를깨끗한작동기에넣어 4회발사하여준비시켰다. 다음에, 정량적으로세척되는앤더슨캐스캐이드임팩터로 10회발사하고, 세척액을 HPLC에의해분석하여이곳에침전된약물의양을정량하였다. 이로부터, 전달된용량 ( 매작동시마다캐스캐이드임팩터상에침전된약물의양의합 ) 및 FPM( 매작동시마다단계 3, 4 및 5에서침전된약물의합 ) 데이터를계산하였다. 기대치보다낮은 FPM의값은 (ⅰ) 흡착, (ⅱ) 침전또는 (ⅲ) 입자성장중의하나이상을의미한다. 표 2에기재된전달된용량은상기 3개의결정값의평균이다. 총용량은 3개의결정값의평균으로서장치로부터배출된모든약물물질을포함한다. 표 3에도시된평균용량전달데이타를 10개의정량식흡입기 (MDI) 캐니스터의각각을깨끗한작동기로삽입하여 4회발사에의해준비하여얻었다. 다음에, 각정량식흡입기 (MDI) 에대한 2회작동을수집하여 HPLC에의해분석하고작동마다전달되는용량의값을계산하였다. 평균전달용량은 10개의사전에계산된, 작동마다전달된용량값의평균이다. - 17 -
<164> <165> <166> <167> <168> <169> <170> <171> 시각에의한검사에서, 40 및 20% RH에보관된통상적인정량식흡입기 (MDI)( 예를들어, 니트릴실을사용 ) 로부터얻은약물성분및 EPDM 중합체실을사용하여 40 및 75% RH에서보관된시료가동일한외관을가지고시작시점과변하지않았음을관찰하였다. 그러나, 40 및 75% RH에보관된통상적인정량식흡입기 (MDI) 의약물성분은그외관이뚜렷하게결정형이었고, 이는일부용해및재결정화가일어났음을의미한다. 표 1은모든밸브실이 15개월이하의기간동안 40 및 75% RH에서보관된후에 EPDM 중합체로제조된정량식흡입기 (MDI) 에대해얻어진 TDC 값은 40 및 20% RH에보관된통상적인정량식흡입기 (MDI) 및동일한조건에서보관된통상적인정량식흡입기 (MDI) 에서얻어진 TDC 값에유사했다. 상기경우에얻어진 TDC 값은시작시점에서얻어진값과그다지다르지않았다. 그러나, 40 및 75% RH에서보관된통상적인정량식흡입기 (MDI) 는시작시점에서얻은값으로부터는다소감소된값을나타내는것으로보인다. 40 및 75% RH에서보관된대응하는통상적인정량식흡입기 (MDI) 는시작시점보다상당히낮은 TDC 값을가진다. 표 2는, 통상적인정량식흡입기 (MDI)( 대조군 ) 에의해전달된용량이 40 및 75% RH에서보관될때감소됨을보인다. 상기경향은 6/7개월시점까지매우명백하다. 모든개스킷이 EPDM 중합체로제조된정량식흡입기 (MDI) 에서는상기경향이관찰되지않았다. 통상적인정량식흡입기 (MDI)( 예를들어, 니트릴실을사용 ) 에대한 FPM 데이타는 40 및 75% RH에서보관한후에상당한감소를보였다. 시작시점값이모든밸브실이 EPDM 중합체로부터제조된정량식흡입기 (MDI) 에서더높아진것에더해이러한경향은현저하게감소하였다. 상기표로부터, 추진제로서액화된 HFA 134a 중에분산된미립자살메테롤지나포에이트의약제학적에어로졸 - 18 -
제형을함유하는정량식흡입기 (MDI) 중의 EPDM 중합체개스킷실 ( 캔실 ) 및하부및상부스템실을사용하는 것이통상적인정량식흡입기 (MDI) 중의유사한제형과비교하여, 특히고온및높은습도조건에서보관될경 우에제형이개선된안정성을가지도록한다고결론지을수있다. <172> <173> <174> <175> <176> <177> <178> <179> <180> <181> <182> <183> <184> <185> <186> <187> <188> <189> <190> <191> <192> <193> C. 살메테롤지나포에이트용기의실시예실시예 1 통상적인알루미늄정량식흡입기 (MDI) 캐니스터 (Presspart, USA) 를 6.53g의살메테롤지나포에이트및 500mg비드의제올라이트로충전하였다. 발로이스 DF60 밸브 ( 스테인리스스틸밸브스템 ; 아세탈정량챔버, 63ml부피 ; 백색부나고무실 ) 를크림핑하고 12g의무수 (<50ppm) HFA134a로밸브를통하여충전하였다. 실시예 2 PES 및 PTFE의중합체블렌드로내부표면상에코팅된타원형기부를가지는강화된알루미늄캐니스터를사용한것을제외하고실시예 1과같이충전된용기를제조하였다. 실시예 3 FEP의코팅을사용한것을제외하고실시예 2와같이충전된용기를제조하였다. 실시예 4 내지 6 개스킷실이백색부나고무가아니고 EPDM인것을제외하고실시예 1 내지 3과같이충전된용기를제조하였다. 실시예 7 내지 12 정량챔버가플루오르화된것을제외하고실시예 1 내지실시예 6과같이충전된용기를제조하였다. 실시예 13 내지 24 정량챔버가나일론이고아세탈이아닌것을제외하고실시예 1 내지 12와같이충전된용기를제조하였다. 실시예 25 PES 및 PTFE의중합체블렌드로내부표면이코팅된타원형기부를가지는강화된알루미늄캐니스터 (Presspart, USA) 를 6.53mg의살메테롤지나포에이트로충전하였다. 발로이스 DF60 밸브 ( 스테인리스스틸밸브스템 ; 나일론정량챔버, 63μl부피 ; 백색부나고무실 ) 를크림핑하고 12g의무수 (<50ppm) HFA 134a를밸브를통해충전하였다. 실시예 26 PES 및 PTFE의중합체블렌드로내부표면이코팅된타원형기부를가지는강화된알루미늄캐니스터 (Presspart, USA) 를 6.53mg의살메테롤지나포에이트및 250mg의제올라이트비드로충전하였다. 스프레이마이서전-금속 (all-metal) 밸브 ( 스테인리스스틸 ) 밸브 (EPDM 고무실 ) 를크림핑하고 12g의무수 (<50ppm) HFA 134a를밸브를통해충전하였다. 실시예 27 PES 및 PTFE의중합체블렌드로내부표면이코팅된타원형기부를가지는강화된알루미늄캐니스터 (Presspart, USA) 를 6.53mg의살메테롤지나포에이트및 1g의제올라이트비드로충전하였다. 스프레이마이서전-금속 (all-metal) 밸브 ( 스테인리스스틸 ) 밸브 (EPDM 고무실 ) (3M) 를크림핑하고 12g의무수 (<50ppm) HFA 134a를밸브를통해충전하였다. 실시예 28 PES 및 PTFE의중합체블렌드로내부표면이코팅된타원형기부를가지는강화된알루미늄캐니스터 (Presspart, USA) 를 6.53mg의살메테롤지나포에이트및 5개의 250mg압축알루미나정제로충전하였다. 스프레이마이서전-금속 ( 스테인리스스틸 ) 인밸브 (EPDM 고무실 )(3M) 을크림핑하고 12g의무수 (<50ppm) HFA 134a를밸브를통해충전하였다. 명세서및하기의청구범위전체에서, 문맥이다르게해석되는것을요구하지않는이상, ' 포함한다 ' 라는용어및 ' 포함하는 ' 이라는변형은기술된정수또는단계또는정수군의포함을의미하고임의의다른정수또는단 - 19 -
계또는정수또는단계의군의제외를의미하지않는것으로이해될것이다. <194> 상기언급된특허및특허출원의내용은참고로본원에통합된다. 도면 도면 1 도면 2-20 -