The Lower Urinary Tract & Male Reproductive System

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1 Leukemia 분류와특징및치료 Nam Deuk Kim, Ph.D. Pusan National University 1

2 I. Red blood cells II. Hemopoiesis III. White blood cells Contents 1. AML( 급성골수성백혈병 ) 2. CML( 만성골수성백혈병 ) 3. ALL( 급성림프구성백혈병 ) 4. CLL( 만성림프구성백혈병 ) 5. Children s leukemia( 소아성백혈병 ) 2

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5 Composition of Human Blood All blood cells arise from precursor cells within the bone marrow, called stem cells These undergo further differentiation to form red cells, white cells, and platelets The cellular elements are: Red cells Leukocytes Neutrophils Monocytes Eosinophils Lymphocytes Basophils Platelets 5

6 Normal Leukocyte Cell Counts Mean Number/μL Normal Range WBC (leukocytes) 7,400 4,500-11,000 Neutrophils 4,400 1,800-7,700 Eosinophils Basophils Lymphocytes 2,500 1,000-4,800 Monocytes

7 Types of leukemia Acute myeloblastic leukemia (AML) Chromic myeloid leukemia (CML) Acute lymphoblastic leukemia (ALL) Chronic lymphocytic leukemia (CLL) 급성골수성백혈병만성골수성백혈병급성림프구성백혈병만성림프구성백혈병 7

8 < 성별 10 대암조발생률, 2010 년 > (2013 년 8 월현재 )( 단위 : 명 /10 만명 ) 위 (80.8) 대장 (62.5) 폐 (58.7) 간 (47.3) 전립샘 (31.4) 갑상샘 (24.9) 방광 (11.0) 담낭및기타담도 (10.1) 신장 (10.1) 췌장 (10.0) 갑상샘 (119.6) 유방 (57.1) 대장 (40.8) 위 (39.8) 폐 (24.3) 간 (16.5) 자궁경부 (15.5) 담낭및기타담도 (9.4) 췌 [ 장 (8.6) 난소 (8.0) 8

9 2011 년암종별사망자수 : 남녀전체 대장암 7,721 췌장암 4,379 담낭및기타담도암 3,701 유방암 2,018 백혈병 1,557 식도암 1,507 비호지킨림프종 1,407 간암 10,946 위암 9,719 한국의사망원인 (2011) 1. Cancer (27.8%) 2. 뇌혈관질환 3. 심혈관질환 4. 자살 5. 당뇨병 폐암 15,867 9

10 Epidemiology in Korea (2012) A. 연간 3,000 명정도 B. Acute 77% vs. Chronic 23% C. AML 54.3%; ALL 22.8%; CML 21.2%; CLL 1.7% ( 전체 100%) D. Acute (77%) a. ALL: 30% b. AML: 70% c. Children a) ALL: 63.7% b) AML: 22.8% c) 급성미분화성백혈병 : 0.5% 이하 d. Adults a) ALL: 23% b) AML: 64% c) 상세불명백혈병 : 12% E. Chronic (23%) a. CLL: 7% b. CML: 93% 10

11 1. 급성골수성백혈병 (Acute myelogenous leukemia, AML): a clonal proliferation of myeloblasts in the marrow with their subsequent appearance in blood and tissues 급성백혈병은백혈구가악성세포로변하여골수에서증식하여말초혈액으로퍼져나와전신에퍼지게되며간, 비장, 림프선등을침범하는질병 골수성백혈병 : 대개골수나말초혈액에골수아세포가 20% 이상차지 골수에서암세포가자라게되면정상조혈세포를억제하여조혈을방해하므로빈혈, 백혈구감소, 혈소판감소초래. 급성백혈병중 : AML 70%; ALL 30% Most common in adults (median age: 60 years) AML has several subtypes; treatment and prognosis varies among subtypes. Five-year survival varies from 15 70%, and relapse rate varies from 33 78%, depending on subtype. AML is treated initially with chemotherapy aimed at inducing a remission; patients may go on to receive additional chemotherapy or a hematopoietic stem cell transplant. 11

12 [ 급성골수성백혈병의세계보건기구 (WHO, 2001 년 ) 분류 ] I. 재발성세포유전학적전위를갖는급성골수성백혈병 II. 다계열이형성이있는급성골수성백혈병 t(8;21)(q22;22); AML1(CBFa)/ETO 를갖는급성골수성백혈병 비정상적골수호산구와 inv(16)(p13;q22) 또는 t(16;16)(p13;q22) 를갖는급성골수성백혈병 급성전골수성백혈병과변형들 ; t(15;17)(q22;q11) 11q23 (MLL) 이상이있는급성골수성백혈병 골수이형성증후군이나골수이형성증후군 / 골수증식성질환이후에발생한급성골수성백혈병 이전에골수이형성증후군이없었던급성골수성백혈병 III. 치료와연관된급성골수성백혈병과골수이형성증후군 IV. 분류되지않은급성골수성백혈병 미세분화급성골수성백혈병 미성숙급성골수성백혈병 성숙급성골수성백혈병 급성골수단핵구성백혈병 급성단핵구성백혈병 급성적혈구계백혈병 급성거대핵모세포성백혈병 골수섬유증을동반한급성전골수증 급성호염기성백혈병 12

13 급성골수성백혈병 : 위험요인 A. 개요 : 흡연, 유전적소인, 방사선조사, 화학약품등에대한직업성노출과항암제등치료약제가원인이될수있는것으로알려지고있고, 아동기에 ALL 치료를받은경우에도위험요인이증가됨 B. 유전적소인 21 번염색체의삼염색체를특징으로하는다운증후군 클라인펠터증후군, 파타우증후군 판코니증후군, 블룸증후군, 혈관확장성운동실조증 쌍생아와형제등급성백혈병환자가족에서의발병도유전적소인이급성백혈병의병인에관여할가능성있음 C. 흡연 흡연 : AML 의발생위험도를증가시키는유일한검증된생활습관위험요인. 담배를피우는사람에서급성골수성백혈병의위험도가 1.4~24 배증가. C. 방사선조사 원자폭탄이투하되었던지역에서의급성백혈병의발생빈도가 10~15 배가량높게나타났음 ( 일본히로시마원폭피해, 러시아체르노빌원전사고의예 ) 강직성척수염치료를위하여방사선조사를받았던환자들에서도백혈병발생률이 5 배가량증가하였음 D. 화학약품과직업성노출 벤젠 : 유전자손상을초래 AML 페인트, 방부제, 제초제, 살충제, 전자장노출이백혈병발병률을높임. E. 항암제등치료약제 항암제, 특히알킬화제들 염색체손상을일으켜이차성백혈병 사이클로포스파마이드, 멜팔란, 부설판, 프로카바진, 에토포사이드, 독소루비신등 13

14 급성골수성백혈병 : 예방법 - 대부분은원인을모르기때문에예방이어려움 - 일부인과관계가증명된경우들은가능한원인을피해야함 - 다량의방사선노출과벤젠, 담배, 페인트, 제초제등의화학물질노출, 알킬화제, 에토포사이드나독소루비신같은항암제에노출, 클로람페니콜, 페닐부타존등의약제에대한노출을피해야함. - 가족내백혈병환자가있는경우유전적소인인병인에관여할가능성을시사하므로주의를요함 급성골수성백혈병 : 조기검진 - 급성백혈병환자는피로, 체중감소, 발열과감염증상이나타날수있음. - 일반적으로는혈액검사를통하여빈혈, 백혈구이상, 혈소판감소등이있는가를확인 - 간단한신체검사를통하여림프절종대, 간종대, 비장종대등의유무를확인 14

15 급성골수성백혈병 : 일반증상 - 대부분말초혈액의빈혈, 백혈구수증가또는감소와혈소판수의감소로기인 a. 초기증상 : - 빈혈 : 피로, 쇠약감, 안면창백 - 혈소판감소 : 멍이들고, 코피가나거나, 잇몸에출혈 - 면역기능의저하 : 감염으로발열등의증상이나타나며식욕부진과체중감소 b. 병이진행될경우 : 백혈병세포의침윤으로잇몸비대증, 간종대, 비장종대, 림프절종대등이나타날수있으며, 월경이상및뇌출혈이생길수있음. 15

16 급성골수성백혈병 : 진단방법 - 혈액검사 - 말초혈액도말검사 - 골수검사 - 면역표현형검사 - 세포유전학검사 그림설명 : 급성골수성백혈병의골수검사소견. 대부분의큰세포들이백혈병세포이며, 세포가주위적혈구에비하여매우크며세포질이풍부하고과립들이보이고핵가운데인이뚜렷이보이는것이백혈병세포. 병변세포 : 세포모양이크고비정상적으로생기면서핵이크고인이뚜렷한세포들 ( 화살표 ) 16

17 급성골수성백혈병 : 진행단계 - 급성골수성백혈병은병기를나누지는않고치료예후변수에따라서고위험군, 중간위험군, 저위험군등으로구분 예후가좋은군 ( 저위험군 ) 표준위험군 ( 중간위험군 ) 예후가나쁜군 ( 고위험군 ) t(8;21) : 염색체 8 번과 21 번이서로교환한경우 inv(16) : 염색체 16 번이가운데축을중심으로 180 도회전해서연결된경우 t(16;16) : 염색체 16 번간에교환이있는경우 t(15;17) : 염색체 15 번과 17 번이서로교환한경우 세포유전학검사상정상 +8 : 염색체 8 번이 1 개가더있는경우 t(9;11) : 염색체 9 번과 11 번이서로교환한경우 다른군에속하지않는염색체이상 복합염색체이상 (3 개이상의비정상적인표현형이동반된경우 ) - 5 : 5 번염색체가쌍으로있지않고 1 개만존재하는경우 - 7 : 7 번염색체 1 개가소실된경우 5q- 또는 7q-: 전체숫자에변화없으나 5 번또는 7 번염색체부분이소실된것 inv(3), t(3;3) : 3 번염색체의부분에변화가있는것 그외 11q23, t(6;9), t(9;22) inv(16), t(16;16), t(8;21) 의경우에분자생물학검사결과 c-kit 에변이가있는경우에는 표준위험군 으로분류됨. 세포유전학적검사상정상인경우라도, 분자생물학검사에서 FLT3 가없고, NPM1 과 CEBPA 변이가있는경우에는좀더좋은예후를보이며, 대조적으로 FLT3-ITD 변이가있으면서 NPM1 변이가없는경우에는예후가좋지않음. 17

18 급성골수성백혈병 : 치료방법 A. 개요 : 급성백혈병의경우치료하지않으면 1 년내에 90% 가사망하는치명적인질환이지만적절한치료를받으면수명연장은물론상당수의환자가완치될수있음. AML 환자에게항암화학요법을시행하기전에심혈관계, 간, 신장의기능, 동반된질환유무, 빈혈및혈소판감소등유무, 예후예측인자등을고려함. B. 항암화학요법 a. 개요 : 항암제 2~3 가지약물들을함께사용하여시도. AML 중전골수성백혈병은다른아형과달리관해유도에 ATRA( 비타민 A) 와안트라싸이클린계열의항암제를함께투여하고, 1 차관해유도시에공고요법으로항암제치료를하며 ATRA 를유지요법으로 2 년간투여 예후가좋은군에서는 1 차관해후에고용량씨타라빈항암제를포함하는공고요법을시행하는경우, 항암화학요법만으로도 60~80% 가완치가됨. 표준위험군에서는관해유도치료및관해후치료를할경우약 40~60% 까지완치가가능 예후가나쁜군은항암화학요법으로관해및공고요법시 10~15% 정도만완치가됨. b. 관해유도치료 혈액과골수내에존재하는백혈병세포를없애는것을목적 안트라싸이클린계열의약제를 3 일간투여하고시타라빈을 7 일간투여하는방법 ; 완전관해에도달할확률은약 70~80% 정도 그러나병의관해가이루어지지않을경우재관해치료를받아야함. 완전관해가되면골수검사에서골수아세포가 5% 미만이며백혈병으로인한증상이사라지게됨. 완전관해가규명되면관해후치료가시작됨. 18

19 c. 관해후치료 완전관해에도달하면혈액과골수가정상적인모양과기능을되찾게되나치료후완전관해가되었더라도 1 억개의잔존백혈병세포가남아있을수있음. 따라서완전관해에이른급성백혈병환자에게는재발을방지하고완치를위해관해후치료를시행해야함. 관해후치료 : 공고요법또는강화요법이있으며이같은강력한치료가완치율과장기생존율등을높임 AML 의 1 차관해기에염색체소견등예후인자를고려하여적절한관해후치료방법을선택 급성전골수성백혈병 : 다른아형과달리관해유도치료에 ATRA 와안트라사이클린계열의항암제를함께투여하고, 1 차관해유도시에공고요법으로항암제치료를하며 ATRA 를유지요법으로 2 년간투여. d. 공고요법 관해유도치료와같거나다른약제를사용하며관해유도이후 4~5 주가지나면서혈액수치가회복하게되면공고요법을시행 공고요법의횟수에관해서는아직표준화가된것은없으나대부분 3~4 번이적당하다고보고있음. 공고요법은환자의장기생존에매우중요하며재발도감소시킬수있어치료를받는것이좋음. e. 강화요법 공고요법후에도잔존할수있는미세잔류병에대한치료방침으로관해유도치료때보다고용량의항암제를사용 특히조혈모세포이식은가장강력한관해후치료의방법임. 19

20 [ 새로진단된급성골수성백혈병의치료지침 ] 20

21 C. 방사선치료 방사선치료는백혈병세포가국소침윤하거나또는중추신경계를침범했을때암세포를죽이기위해시행 AML 의진단시중추신경계에백혈병이침범하는경우는약 5~7% 가량 종양을형성하는경우에방사선을이용하여치료할수있음. 조혈모세포이식의과정에서방사선치료를실시하기도함. D. 조혈모세포이식 조혈모세포이식은완치를기대할수있는치료법 조혈모세포이식은관해유도치료이후완전관해에도달한경우에관해후치료의한방법으로시행 일차관해후동종조혈모세포이식을바로시행하는경우는위험도에따라예후불량군과표준군에서인체조직적합항원이맞는공여자가형제간이나타인간에있는경우에실시 예후가좋은군에서는 1 차관해후에고용량씨타라빈항암제를공고요법으로투여하고, 공고요법후에재발하는경우에 2 차관해유도후동종조혈모세포이식을시행 그러나실제고용량씨타라빈치료가어려운경우가있어관해후치료를자가조혈모세포이식으로대체하는경우도있음. 21

22 급성골수성백혈병 : 치료의부작용 A. 항암화학요법의부작용 a. 개요 : 항암제는부작용뿐만아니라주요한장기에독성과장애유발 ; 부작용과독작용은환자의약물에대한반응에따라다양. b. 씨타라빈의부작용 : 혈액수치감소 ( 빈혈, 출혈, 호중구감소 ), 점막염, 오심, 구토, 간독성, 탈모, 중추신경계이상 씨타라빈증후군 : 발열, 근육통, 골통, 흉통등 - 씨타라빈투여 6~12 시간후발현, 스테로이드투여로예방 / 치료가능 c. ATRA( 아트라, 베사노이드 ) 의부작용 백혈구증가, 오심, 구토, 두통, 현기증, 우울증, 일시적인간기능의악화 ( 베사노이드증후군 ): 열, 호흡곤란, 폐렴증상, 심부전, 혈압하강 ( 약투여 2 일부터 21 일까지생길수있음 ) 스테로이드로초기대응 d. 안트라싸이클린 ( 이다루비신, 도노루비신 ) 계열항암제의부작용 오심, 구토, 점막염, 탈모, 심장기능저하, 골수기능억제등 B. 방사선치료의부작용 골수이식을위한전신방사선조사후첫며칠부터수개월내에올수있는부작용으로는오심, 구토, 장염, 점막염, 탈모, 구강건조증, 피곤증등 몇달혹은수년후에올수있는부작용 : 간질성폐렴, 갑상선기능저하백내장, 불임등의증상 C. 척수강내화학요법의부작용 : 어지러움, 구토, 두통, 경기등이있으며반복적인척수천자로인한지망막염, 요통, 발열등의증상 E. 조혈모세포이식의부작용 이식이후약 30~40 일까지의부작용 ( 전처치와관련된부작용이대부분 ) : 호중구감소, 혈소판감소, 점막염, 간정맥폐쇄증후군, 박테리아 / 진균패혈증, 바이러스감염 22

23 이식이후 30 일부터 100 일까지생기는부작용 ( 공여자세포가자리를잡은후부터 100 여일동안 ) : 급성이식편대숙주병, 곰팡이류감염, 거대세포바이러스 (CMV) 폐렴 / 간염 / 장염, 아데노바이러스감염, 생착거부 이식이후 100 일부터 3 년까지생길수있는부작용 : 만성이식편대숙주병, 대상포진, 박테리아패혈증, 재발 / 생착거부 급성골수성백혈병 : 재발및전이 동종조혈모세포이식은이식이후에이식된면역세포가백혈병세포를공격하는이식편대백혈병효과가있어재발율이 20% 정도로낮음 자가조혈모세포이식에서는이러한효과가없어재발률이 20~60% 정도로높지만 60 세전후에서도시술가능한비교적안전한치료법 동종조혈모세포이식후재발한경우, 100 일이내에조기재발한경우에는항암화학요법이거의효과가없음. 100 일이후에재발한경우에는항암화학요법으로효과를볼수는있으나장기생존을얻기는어려움. 관해후조기재발시혹은초기치료에불응인불응성백혈병의경우재차관해유도항암화학요법치료로인한약물독성으로장기의기능부전이초래될가능성이높아동종이식을시행하게됨. 재발로인해다시조혈모세포이식을한경우완치율이타인간이식시 20%, 형제간이식시 30~40% 기대. 또한환자의전신상태나장기기능이약한경우에는미니이식이시도되기도하며공여자림프구주입을통해환자의 25% 가량에서재관해될수있음. AML 의한형태인급성전골수성백혈병이재발하는경우항암화학요법과 ATRA 혹은비소이후에관해가된상황에서환자의조혈모세포를채집한후자가조혈모세포이식을하거나형제간에 HLA 가일치하는공여자가있으면동종조혈모세포이식을하게됨. 따라서재발할경우라도좌절하지않고치료에임하는것이중요함 23

24 급성골수성백혈병 : 치료현황 예후가좋은군 : 1 차관해후에고용량씨타라빈항암제를포함하는공고요법을시행하는경우항암화학요법만으로도 60~80% 가완치됨. 표준위험군 : 관해유도치료및관해후치료를할경우약 40~ 60% 까지완치가능. 예후가나쁜군 : 항암화학요법으로관해및공고요법시 10~15% 정도만완치됨. AML 은조혈모세포이식을통해완치를기대할수있는치료법. 동종조혈모세포이식 : 60-70% 장기생존율 자가조혈모세포이식 : 50-55% 항암화학요법단독 : 30-40% ( 자료 ; 2004:1028, Thomas Hematopoietic Stem Cell Transplantation) 24

25 2. 만성골수성백혈병 (Chronic myeloid leukemia, CML) Develops very slowly, called `chronic' Can occur at any age 골수 : 머리뼈, 가슴뼈, 허리뼈, 골반뼈 More commonly affects middle-aged and older people Rare in children. t(9;22)(q34;q11) (210 kd) CML 의 90% 이상에서필라델피아염색체출현 혈액세포과다증식으로백혈구와혈소판등이증가함 CML: 천천히진행되지만치료하지않고내버려두면점차진행되어급성백혈병으로진행이됨 원인 : - 대부분만성골수성백혈병의원인은알려진것이거의없음. - 일부고단위방사선에노출된경우발병빈도가증가하는것으로알려져있음. - 연령이증가할수록 CML 의위험도는증가함. - 발생빈도와가족력간에는상관관계가없음. 예방법 : 원인불명으로예방법없음 조기검진법 : 없음 (Philadelphia chromosome) 25

26 만성골수성백혈병 : 관련통계 : - Peak incidence: 5 th & 6 th decade - Male > female( 우리나라 = 1.3: 1; 남자 975 건, 여자 744 건, 2009) 년우리나라연 192,561 건의암발생중, 조혈계암인골수성백혈병은남녀합쳐연 1,719 건 (0.89%); 인구 10 만명당조발생률은 3.5 건 (2011 년 12 월 29 일발표자료 ) - 우리나라환자연령대 : 60 대 19.0%, 50 대 (16.8%), 40 대와 70 대가 16.5% 26

27 만성골수성백혈병 : 일반적증상 개요 : - 질환의초기에는증상이뚜렷하지않아진단하기어려운질병. - 일상적인신체검사나혈액검사에서우연히발견되는경우가대부분. - 그증상을보면특징적으로비장이커져있는경우가많으며, 간비대를보임. - 일부환자는비장종대로병원을찾게되어진단받는경우도있음. A. 만성기증상 : a. 피로, 체중감소, 식욕부진, 복부팽만, 조기포만감, 발한, 비장비대, 간비대등 b. Peripheral granulocytes are markedly increased c. The chronic phase average about 4-5 years. 27

28 B. 가속기증상 : - The accelerated and blast phase (advanced phase): - 빈혈과필라델피아염색체외에부가적인염색체이상이발견될수있고백혈병세포가골수이외의신체조직기관에침범할수있으며비장이더커지는등급성백혈병과유사한증상이나타남. C. 급성기 ( 모세포기 ) 증상 : - More like an acute leukemia - 급성백혈병으로전환되는시기이며급성백혈병에준하는치료를함. - 이때는가속기의증상이지속되는데비장이더욱커지고감염과출혈이빈번하며, 백혈구응혈증에의한폐와뇌혈관의혈류저하로폐렴, 호흡곤란, 어지러움, 운동능력의부조화등이나타나며겨드랑이와사타구니부위에림프선비대가올수있음. 28

29 진단방법 - 혈액검사 : 말초혈액을채취하여백혈구, 혈색소, 혈소판등의혈액세포수를측정하여혈액의이상유무를확인. - 말초혈액도말검사 : 말초혈액을유리슬라이드위에얇게펼친후염색및현미경으로관찰. 각혈액세포 ( 백혈구, 적혈구, 혈소판 ) 의모양과수의분포를파악하여, 백혈병진단에사용. - 골수검사 : 기본혈액검사에서악성혈액질환이의심되면골수검사로확진함. 골수검사는도말검사와조직검사를모두시행하여진단하는데결과는 2~3 일정도걸림. 그외에는골수를채취하여면역표현형의분석, 염색체검사와분자유전학적검사를아울러시행하여진단및분류에활용함. 29

30 - 면역표현형검사 : 백혈병세포표면에존재하는항원의특성을분석하고백혈병아형분류에매우중요한정보를제공하며환자의예후판정에도움을줌. - 세포유전학검사 : 염색체의구조와이상을보기위해시행하며진단및예후판정에도움을줌. 감별진단 : 만성호중구백혈병, 만성호산구백혈병, 진성적혈구증다증, 만성골수성섬유증, 진성고혈소판증등 30

31 Normal CML 31

32 만성골수성백혈병 : 진행단계 개요 : 환자의병기는크게만성기, 가속기, 급성기 ( 모세포기 ) 로구분합니다. 각시기마다환자의치료성적과생존율은다름. A. 만성기 진단시환자의 90% 이상은만성기상태 과거에글리벡 ( 이매티닙 ) 과같은티로신키나제억제제치료가없었던시기에는약 3-4 년간만지속되어진행되나근래에는새로운치료법으로많은환자에서더오랫동안지속됨. 보통환자는특별한증상없이지내는경우가많음. 혈액검사를해보면혈소판의증가와빈혈을보이며, 골수검사에서도백혈구계열의세포가적혈수계열보다무려 50 배나증가된양상을보임. ( 정상적인골수구계열과적혈구계열의비율은 3:1) 또한미성숙모세포가 10% 이하 B. 가속기 만성기에서급성기로바로급전환할수도있으나대체로중간에가속기를거치게됨. 만성기에서하던약물치료에도불구하고, 이시기에서는혈액검사상백혈구수계속증가, 혈소판감소, 호염구증가, 말초혈액에서모세포증가 골수검사에서는모세포가 10% 이상, 호염구또는호산구가 10% 이하로나타나며, 골수의섬유화가두드러짐 백혈병세포는더급속하게생성되고점차로미성숙한형태로진행되어골수혹은말초혈액에서악성골수모세포가증가하게됨. 이기간에는비장이커지면서염색체의추가적인이상동반. 32

33 C. 급성기 ( 모세포기 ) 자연적인경과로골수의 20% 이상이악성골수모세포와전골수세포로가득차게됨 하나의미성숙모세포는수백만개의쓸모없는백혈구를생산하는급성기, 즉급성백혈병기로전환됨. 백혈구의급속한증가로비장이침착되며, 그크기도커짐. 골수검사와혈액검사를해보면미성숙모세포가 20% 이상또는모세포들이골수에모여있는양상을볼수있음. 급성기는급성백혈병과유사한경과를밟음 진단시에서급성기로이행되는시기는개인차가있으며주로티로신키나제억제제에대한저항성과관련있음 33

34 치료방법 A. 개요 : - 만성골수성백혈병치료목적 : 증상과관련된불편을없애는것 - 병을일으키는필라델피아염색체를표적으로티로신키나제억제제를사용하는치료 - 병의진행시사용하는동종조혈모세포이식등이있음 - 만성기에는적은용량의먹는항암제로과도한백혈구수와비장종대등의임상증상을쉽게조절할수있음. - 그러나질병이진행되면항암제양을늘려도증상이조절되지않음. B. 항암화학요법 - CML 의만성기에는적은용량의먹는하이드록시유리아 (Hydroxyurea) 항암제로과도한백혈구수와비장종대등의증상을조절할수있음. - 하이드록시유리아는경구로매일또는이틀에한번먹을수있으며, 백혈구수를정상수치로유지시켜줌. - 그러나하이드록시유리아항암제를통한임상및혈액학적반응을유도할수는있지만급성기로의전환을저지할수는없음. - 또필라델피아염색체를음성화시키지못하며병자체를치료하지는못함. - 그래서근래에는이보다더효과가있는티로신키나제억제제사용. C. 인터페론 : - 과거널리사용되었음 - 인터페론은유전자전사유도, 세포성장억제, 세포분화의변형등을통하여항암효과를나타냄. - 인터페론은피하주사또는근육주사로투여하며혈액검사, 골수검사, 세포유전학적검사를통해치료반응을관찰. - 치료용량과기간은환자의상태에따라다를수있음. 34

35 D. 티로신키나제억제제 a. Gleevec (STI 571, Imatinib mesylate; 노바티스 ) : - CML (93%): 세포의성장을촉진하며, tyrosine kinase 의활성도를갖는 bcr-abl 단백질이형성되어활성화됨 CML 초기환자들의 1 차선택약 용량 : 만성기에는 1 일 400mg, 급성기와가속기에는 1 일 600~800mg 인터페론복합치료보다월등 ( ) 부작용적고, 치료반응 3 배우수 필라델피아염색체양성 CML 에투여 한국 : 필라델피아염색체양성반응인성인및소아 CML 환자들에대한 1 차치료제 ( 식약청허가 ) Gleevec (Glivec) 내성암발생 (~20%) 투여중질병이진행되거나최소 3 개월치료후에도혈액학적반응을얻는데실패한경우, 12 개월치료후부분반응이상의세포유전학적반응이없는경우, 기존에얻은혈액학적반응을소실한경우등에서글리벡용량을올리거나 2 세대티로신키나아제억제제를사용할수있음. 새로운항암제개발이시급했음. 35

36 국내만성골수성백혈병 ( 조선일보 ) 5 년생존율, 10 년새 3 배로높아져 10 명중 7 명이정상생활가능 10 년전인 2001 년 30% 에불과하던 5 년생존율이지난해 90% 로높아져 3 배로증가. 사망률 : 20% 대에서 1% 로까지낮아짐 (2001~2008 년, 16 개국 1,106 명대상연구결과 ) 국내환자 363 명을대상으로한서울성모병원혈액내과김동욱교수연구에서도 7 년동안 71%(258 명 ) 가치료에성공해지금까지건강하게치료받고있다.( 그래프참조 ) 표적항암제 ' 글리벡 ' 효과덕분 글리벡치료를중단한 29%(105명 ) 의환자중 61% 는약내성등때문에치료에실패한경우 2세대신약도부작용크게낮춰줌 스프라이셀 ( 성분명 : 다사티닙 ), 타시그나 ( 닐로타닙 ), 슈펙트 ( 라도티닙, 일양약품 ) 등이지난해부터순차적으로 1차치료제로도보험적용이되고있음. " 이약들은글리벡의부작용을 30~50% 낮췄으며, 암세포흡착력도뛰어나초기부터사용할경우병의경과가더좋고치료율도높아진다 " 고말했음. 36

37 아시아최초슈퍼백혈병치료제 슈펙트 - 일양약품대웅제약과국내판매계약체결 일양약품 ( 대표김동연 ) 은 19 일대웅제약 ( 대표이종욱 ) 과아시아최초슈퍼백혈병치료제 슈펙트 (SUPECT/ 성분명 : 라도티닙 ) 에대한국내판매계약을체결, 본격적인마케팅및영업에돌입하게됨. 국내 18 호신약 슈펙트 는기존치료제보다주요세포유전학적반응율이높고안전성이우수하며, 초기반응도및약효의우수성을평가하는유효율도글로벌제품과의간접비교결과, 우수한유효율을보였음. 안전성및내약성이검증된 슈펙트 는심장독성, 폐부종등의부작용과체액저류 / 폐고혈압 / 저인산혈증 / 저칼륨혈증등과같은이상반응도보이질않아기존제품과의경쟁력에서비교우위를보이고있음. 보건복지부로부터단일과제로는최대비용인 43 억원을지원받았던 슈펙트 는우수한 2 상시험결과를바탕으로한국뿐아니라인도 태국 필리핀 인도네시아등아시아권 20 여개대형병원에서백혈병초기환자를대상으로다국가 다기관임상 3 상시험을진행하고있으며 2012 년 11 월 1 일출시. 37

38 E. 동종조혈모세포이식과미니이식 동종조혈모세포이식은완치를가져올수있는치료법이지만이식편대숙주병등부작용이적지않은치료법 이식성공률은환자의나이와이식당시질환의진행정도에따라다양 만성기에골수이식을실시하는것이가속기나급성기에골수이식을하는경우보다재발률과사망률이낮음. 보통티로신키나제억제제에반응을하지않는경우시행하게됨. 자가조혈모세포이식은자가골수에숨어있는백혈병세포에의한재발이일어날수있어만성골수성백혈병에는잘사용하지않음. CML 은특징적으로동종조혈모세포이식이후에이식편대백혈병효과가뚜렷한질환 이를이용하여기존의골수제거이식뿐만아니라미니이식도시행되고있음. 미니이식 : - 과거의조혈모세포이식은전처치를통하여골수를완전히제거하고면역억제를충분히한후에시행하였음. - 90년대후반부터미니이식이임상에적용되면서이식의개념에많은변화발생. - 대개골수의공간을비워야공여자의조혈모세포가자리잡을것으로생각했으나어느정도의면역억제로공간을만들면생착이가능하고, 이식을받을환자중에전신상태가불량하거나장기기능이안좋은경우도미니이식을통하여이식이가능하게되었음. F. 비장제거술 : 커진비장으로복부불편감이있는경우수술로비장을제거하거나, 커진비장과증가된백혈구수를줄이기위해방사선치료를하기도하며, 방사선치료는골수이식직전에시행함. G. 백혈구분반술 : 급성백혈병혹은 CML 에서백혈병세포가수적으로과도하게증가하는경우 ( 보통 10만 ~20만 /μl 이상 ) 에는폐나뇌의미세혈관을막아저산소증이나뇌졸중을유발시킬수있음. 따라서과도하게증가된백혈병세포를제거하기위해백혈구분반술 38 을하게됨.

39 치료부작용 A. 항암화학요법 a. Busulpan: 무월경, 불임, 두드러기, 골수억제, 간독성, 폐렴, 색소과다침착골섬유화, 폐섬유화, 오심, 구토, 설사등이있습니다. 부설판은세포유전학적관해율이낮고골수억제가있어현재는잘사용하지않는방법 b. Hydroxyurea: 발진, 오심, 구토, 변비, 점막염, 설사, 발열, 신장독성, 간독성, 골수억제등이있을수있습니다. 하이드록시유리아는용량조절이쉽고다른약물에비해부작용이적은장점 B. 인터페론 : 독감증상과유사 ; 발열, 근육통, 체중감소나탈모등 a. 초기부작용 : 전신피로감, 발열 / 오한, 관절통 / 근육통 / 두통, 가벼운구역질 / 구토 b. 후기부작용 : 피로감, 두통, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 우울증, 부정맥, 식욕부진, 기억감퇴, 성욕감퇴 C. 글리벡등티로신키나제억제제 : a. 글리벡 : 구역, 구토, 체액정체, 설사, 근육경련이있으나대부분그증상이경미하거나보조약제로조절이가능 b. 심각한부작용 : 폐렴, 우울증, 경련, 심부전, 혈전증, 색전, 출혈이있으며드물게빈혈, 혈소판감소증을동반한골수억제 c. 다사티닙 : 흉수액의저류 d. 닐로티닙 : 심장부정맥의발생, 간기능악화 D. 동종조혈모세포이식의부작용 이식이후약 30~40 일까지의부작용 ( 전처치와관련된부작용이대부분 ): 호중구감소, 혈소판감소, 점막염, 간정맥폐쇄증, 박테리아 / 진균패혈증, 바이러스감염 이식이후 30 일 ~100 일까지생기는부작용 ( 착상세포가자리를잡은후부터 100 여일동안 ): 급성이식편대숙주병, 곰팡이류감염, CMV 바이러스폐렴 / 간염 / 장염, 아데노바이러스감염, 생착거부 이식이후 100 일 ~3 년까지생길수있는부작용 : 만성이식편대숙주병, 대상포진, 박테리아패혈증, 재발 / 생착거부 39

40 재발과전이 A. 혈액학적재발 : 백혈구의수치가마이크로리터당 1 만이상오르거나혈소판수치가 45 만이상또는 10 만이하로내려가는경우 B. 염색체수준의재발 : 혈액수치가정상이지만, 만성골수성백혈병이이미진행 / 재발이되어필라델피아염색체가다시나타나는것으로, 골수검사를통해필라델피아양성으로판정 C. 분자생물학적재발 : 혈액수치는물론염색체분석에서도정상이지만분자생물학적분석에서비정상을보이는것입니다. 이는혈액학적또는염색체수준의재발보다더초기재발 치료현황 A. 항암화학요법 : 하이드록시유리아는백혈구수와비장종대등의증상완화를목적으로사용하며하이드록시유리아는생존율을크게연장시킬수는없으나일반적으로 50~60 개월전후의중앙생존기간을보고함 B. 인터페론 : a. 필라델피아염색체가없어지는세포유전학적관해율이 60%; 이중완전관해가 25% 정도. 또한약 80% 의만성기에서임상적인증상및혈액학적호전. b. 인터페론을하이드록시유리아와함께사용했을때생존율이높다는보고가있고 5 년생존율은 42~57% 정도를보이며, 인터페론과시타라빈을함께투여시인터페론단독투여보다세포유전학적완전관해율이높음. c. 글리벡과같은티로신키나제가나오면서잘사용되지않는치료법 40

41 C. 글리벡 a. 만성기에글리벡 (400mg) 을투여한경우 : - 96% 에서혈액학적관해, 60~70% 에서세포유전학적관해가옴 개월동안추적검사한글리벡투여성적 : 87% 의환자에서완전세포유전학적관해에도달하였고, 7% 의환자만이질환이가속기나급성기로진행하였으며, 89% 의환자가치료후 5 년생존율을보임 개월추적관찰한글리벡연구 : 6 년이경과한현재 86% 환자가생존해있으며, 이중에글리벡치료를지속하는환자는 60% 이며, 57% 환자가완전세포유전학적관해를유지하고있고, 글리벡을중지한나머지 40% 중 8% 가부작용으로중지한경우이고, 15% 가질환의진행으로중지하였고, 나머지 17% 는다른이유로글리벡을중단한경우였음. b. 가속기에글리벡 (400mg) 을투여한경우 : 65% 에서혈액학적관해, 11% 에서세포유전학적관해가옴. c. 급성기에글리벡 (400mg) 을투여한경우 : 9% 에서혈액학적관해, 7% 에서세포유전학적관해가옴 d. 다사티닙과닐로티닙 : 처음진단된만성골수성백혈병만성기환자를대상으로한결과에서 1 년시점에서 80% 이상의완전세포유전학적관해가왔음. 41

42 D. 조혈모세포이식 : 동종조혈모세포이식은현재까지알려져있는유일한치료법. 이식성공률 : 환자의나이와이식당시의질환의진행정도에따라다양하나약 60~70% 의환자가완치됨. 환자의연령이나공여자의유무로진단환자의약 20% 정도만이이식을받을수있는상황 인터페론이나글리벡같은다양한치료법이생존기간연장을위하여고려될수있음. a. 만성기에동종이식한경우의완치율 : 형제 -70~75%, 타인 -40~45% b. 가속기에동종이식한경우의완치율 : 형제 -30%, 타인 -30% c. 급성기에동종이식한경우의완치율 : 형제 -20%, 타인 -20% [ 만성골수성백혈병의만성기때의 HLA 가일치하는형제간골수이식성적 ] 42

43 3. 급성림프구성백혈병 (ALL): 정의및종류 A. 정의 백혈병은혈액또는골수속에종양세포 ( 백혈병세포 ) 가생기는질병 백혈병은경과에따라급성백혈병과만성백혈병으로구분 급성백혈병은백혈병세포의종류에따라급성골수성백혈병 ( 급성비림프구성백혈병 ) 과급성림프구성백혈병 ALL 은림프구계백혈구가악성세포로변하여골수에서증식하고말초혈액으로퍼지는데간, 비장, 림프계, 대뇌, 소뇌, 척수등을침범하는질병 대개골수나말초혈액에림프아세포가 20% 이상차지하는경우를림프구성백혈병으로정의함 B. 종류 과거 FAB(French - America - British, 1985) 분류를많이사용 1999 년에국제보건기구 WHO (World Health Organization) 에서는림프구에서유래한종양에대해형태학적, 임상적, 면역학적, 유전학적정보를종합해서새로운분류사용 [ 급성림프구성백혈병의 WHO (World Health Organization) 분류, 1999 ] B 세포 전구 B 세포종양 전구 B 세포림프아구성백혈병 / 림프종 ( 전구 B 세포급성림프아세포성백혈병 ) T 세포 전구 T 세포종양 전구 T 림프아세포성림파종 / 백혈병 ( 전구 T 세포급성림프아세포성백혈병 ) 43

44 44

45 Pathway of normal B-cell differentiation and corresponding B-cell neoplasms. Following the lymphoid stem cell and precursor stage in the bone marrow, B cells mature into naive B lymphocytes and home to the secondary lymphoid organs (primarily lymph nodes). The germinalcenter reaction represents an important turntable for immunoglobulin variableregion gene mutations, Ig heavy-chain switch and differentiation into plasma cells and memory B cells. Cluster designation (CD) markers are shown. B-cell immunoblasts and plasmacytoid immunoblasts reside in the T-cell:rich paracortex and medulla, respectively. Marginal zone B cells home to mucosaassociated lymphoid tissue (MALT) sites and bone marrow. Neoplastic transformation occurs at all phases of B-cell differentiation. ALL/LBL = acute lymphoblastic leukemia/lymphoma; B- CLL = B-cell chronic lymphocytic leukemia; Ig = immunoglobulin. 45

46 Pathways of normal T-cell development and corresponding T-cell neoplasms. CD = cluster designation; TdT = terminal deoxynucleotidyl transferase. 46

47 급성림프구성백혈병 : 관련통계 소아에서주로발생하며, 미국통계상으로는연간 10 만명당 1.2 명발생 환자나이의중앙값 : 11 세 ( 소아급성백혈병의약 80%) 남 > 여 ( 남자들에게서다소많이발생 ) 한국인의성인급성백혈병의 64% 는급성골수성백혈병 (AML) 이고, 23% 는급성림프구성백혈병 (ALL), 상세불명백혈병 12% 년우리나라에서는연 192,561 건의암발생 ; 2009 년조혈계암중림프구성백혈병은연 658 건 발생빈도는전체암중 0.34% 를차지, 인구 10 만명당조발생률 1.3 건. 남녀성비 : 1.3:1 발생건수 : 남자연 373 건, 여자연 285 건. 남녀를합쳐서본연령대별 : 10 대미만이 26.3% > 10 대 16.9% > 70 대 10.8% ( 보건복지부중앙암등록본부 2011 년 12 월 29 일발표자료 ) 급성림프구성백혈병 : 위험요인 A. 개요 : 대부분은암발생의원인불명 ; 유전적소인, 바이러스감염, 흡연, 방사선조사, 화학약품등에대한직업성노출, 그리고항암제등의치료약제 이러한원인들로인하여암유전자가직접또는인접부위유전자들의변화에따라활성화되면백혈병이발생 B. 유전적요인 21 번염색체의삼염색체를특징으로하는다운증후군 클라인펠터증후군, 파타우증후군 판코니증후군, 블룸증후군, 혈관확장성운동실조 C. 방사선조사 원자폭탄이투하되었던지역에서의급성백혈병의발생빈도가 10~15 배가량높음 ( 일본히로시마원폭피해, 러시아체르노빌원전사고의예 ) 어렸을때고에너지의방사선에노출된경우 T 세포계열급성림프아구성백혈병발생위험증가 47

48 D. 화학약품과직업성노출 벤젠 : 유전자손상야기 백혈병 페인트, 방부제, 담배, 제초제, 살충제, 전자장노출이백혈병발병률증가 E. 항암제등치료약제 항암제, 특히알킬화제들은염색체손상을일으켜이차성백혈병야기 싸이클로포스파마이드, 멜팔란, 부설판, 프로카바진, 에토포사이드, 독소루비신등 F. 바이러스 EBV( 엡스타인 - 바바이러스 ) 나 HTLV- 1( 인간 T- 세포림프친화성바이러스 1 형 ) 같은바이러스감염은골수세포내의염색체에손상을주고면역체계의이상을초래하여백혈병야기 HIV(Human Immunodeficiency Virus, 인간면역결핍바이러스 ) 에의한후천성면역결핍증도림프구성백혈병야기 급성림프구성백혈병 : 예방법 원인을정확히모르기때문에예방이어려움 일부인과관계가증명된경우에는가능한한그원인을피해야함. 다량의방사선노출과벤젠, 담배, 페인트, 제초제등의화학물질에의노출, 알킬화제, 에토포사이드나독소루비신같은항암제에노출, 클로람페니콜, 페닐부타존등의약제에노출되는것을피해야함. 또한가족내백혈병환자가있는경우유전적소인인병인에관여할가능성이있으므로주의를요함 48

49 급성림프구성백혈병 : 조기검진 피로 체중감소 발열과감염증상 일반적인혈액검사 : - 빈혈 - 백혈구이상 - 혈소판감소등이있는가를확인 간단한신체검사 : - 림프절종대 - 간종대 - 비장종대등의유무를확인함. 49

50 급성림프구성백혈병 : 일반적증상 증상의대부분골수에서암세포가자라정상조혈작용을억제하여조혈을방해하므로빈혈, 백혈구감소, 혈소판감소가오게되고, 이로인한증상으로병원을찾게됨. 초기증상 : 빈혈로인한피로, 쇠약감, 안면창백이있고혈소판감소로멍이들거나, 코피가나고, 잇몸에서출혈 면역기능의저하 : 몸살기운, 발열등의증상과식욕부진과체중감소 병이진행된경우 : 백혈병세포의침윤으로잇몸비대증, 간종대, 비장종대, 림프절종대등이나타남 특징적인증상 : 다리, 팔, 허리뼈와관절에통증이있고중추신경계에전이가된경우심한두통과구토, 복시가나타남 50

51 급성림프구성백혈병 : 진단방법 A. 개요 : 신체검진과병력을확인 ; 혈액검사와골수검사, 면역표현형검사, 세포유전학검사, 분자생물학검사 B. 혈액검사 : 말초정맥에서혈액을채취 백혈구, 혈색소, 혈소판등의혈액세포수측정 혈액이상유무확인 C. 말초혈액도말검사 : 말초정맥에서채취한혈액또는손끝모세혈을유리슬라이드위에얇게펼친후염색하여현미경으로관찰 ; 각혈액세포 ( 백혈구, 적혈구, 혈소판 ) 의모양과수의분포를파악하여, 백혈병진단에사용 D. 골수검사 : 혈액검사상이상이있는경우골수검사시행. 대개는골수검사로확진. 골수검사는도말검사와조직검사를모두시행하여진단하게되며결과는 2-3 일정도걸림. 그외에도골수를채취하여면역표현형의분석, 염색체검사와분자유전학적검사를아울러시행하여진단및분류에활용 51

52 E. 면역표현형검사 : 백혈병세포표면에존재하는항원의특성을분석 백혈병아형분류에매우중요한정보를제공 환자의예후판정에도움줌 F. 세포유전학검사 : 염색체의구조와이상을보기위해시행 진단및예후판정에도움줌 B- 세포계열 T- 세포계열 t(9;22), t(1;19), t(4;11), t(12;21),t(17;19), t(5;14), t(8;14), t(8;22) t(1;14), t(8;14), t(11;14), t(7;10), t(7;9) G. 분자유전학검사 : 진단및분류에사용되며, 예후의지표로삼고향후치료의경과관찰과미세잔류병의추적등에유용하게사용 H. 뇌척수액검사 : 급성림프구성백혈병은급성골수성백혈병에비해중추신경계전이가흔함 CNS 침윤여부확인위해 CSF 채취 현미경관찰 질병의경과및치료성과와재발여부확인 52

53 급성림프구성백혈병 : 진행단계 급성림프구성백혈병은따로병기를나누지않고치료예후변수에따라고위험군, 표준위험군등으로구분 예후인자를나누어서치료하는목적 : 재발의가능성이적은환자들에게독성과부작용이적고효과적인치료를하여신경손상이나지능장애등을방지하고집중적인치료를하기위함. 고위험군 표준위험군 ( 저위험군 ) 완전관해유도기간이 4~6주이상걸릴때 특정염색체이상 : 필라델피아염색체이상, t(4;11), 염색체전위등 진단시말초혈액백혈구수치 50,000/ μl이상인경우 진단시중추신경계침범이있을경우 30세이상인경우 정상염색체 30세이하인경우 완전관해유도기간이 4주이내인경우 진단시말초혈액백혈구수치가 5000/ μl이하인경우 53

54 급성림프구성백혈병 : 치료방법 A. 개요 : a. 치료의목적 : 완전관해, 즉백혈병세포를제거하고골수의기능을회복하고혈액세포의수적균형상태를이루는것 b. 소아와성인이성적이다름 소아 : 약 80% 의무병생존율 성인 : 30~50% 정도 c. 급성림프구성백혈병환자에서관해율, 관해유지기간또는수명등에영향을주는인자들 : 환자의연령 백혈구수 관해에도달하는기간 면역표현형 염색체소견 ( 필라델피아염색체유무 ) 등 B. 항암화학요법 a. 개요 : 항암화학요법은두가지이상의약물을혼합하여쓰며, 용량은개개인에따라다름 ; 급성림프성백혈병에대한항암화학요법은관해유도치료및중추신경계예방치료와공고요법, 유지요법같은관해후치료로나눔. b. 관해유도치료 목적 : 혈액과골수내에존재하는백혈병세포를없애는것 보통 4~6 주걸리며대부분의경우 4 주정도에관해를이루게됨. 사용되는약제 : 빈크리스틴, 스테로이드, 안트라싸이클린을포함하는치료가근간이되며, 여기에싸이클로포스파마이드, 씨타라빈등추가 완전관해확률 : 약 70~90% ( 완전관해의정의 : 관해요법이후골수검사시아세포가 5% 이하이며골밀도가 20% 이상을보여주며, 또피의수치가정상을회복하며이러한 4 주이상지속되는것을말함. 완전관해가규명되면관해후치료가시작됨 ) 54

55 c. 중추신경계예방치료 완전관해가확인되면백혈병세포의중추신경계침범을방지하기위해중추신경계예방치료가시행됨. CNS 침범 : 성인급성림프구성백혈병환자의경우진단당시중추신경계백혈병의발생빈도는 5~10% 정도 초기항암화학요법으로골수및말초혈액에서완전관해가되었다고해도중추신경계는아직관해상태가아닐가능성이많음. 중추신경계예방치료를시행하지않을경우성인환자중약 40% 에서중추신경계재발발생. 중추신경계는뇌, 혈관장벽이있어항암제가잘가지않아약제들이잘투과하지못하기때문에효과적으로치료가되지않은부분임. 그러므로경우에따라서는뇌척수액에항암제를투여하거나전뇌방사선조사를하기도함. d. 관해후치료 완전관해에도달하면골수와혈액중의백혈구세포는거의사라지게되지만 1 억개이상의잔존백혈병세포가남아있을수있음. 관해후치료의목적은현미경으로는발견되지않지만체내에남아있는암세포를제거하고질환의재발을막고장기생존을위한것임. 따라서관해후치료가지연되지않고진행되어야함. 관해후치료는면역표현형과위험인자에근거하여항암제의종류와조혈모세포이식여부를결정하게되며항암치료를하는경우에는공고요법, 유지요법, 강화요법등이있음 - 공고요법 : 관해유도치료로관해가이루어지면환자의순응도에따라수회에걸쳐공고요법을하게됨. 공고요법은남아있는백혈병세포를제거하여완치율과장기생존율을높임 55

56 - 강화요법 : 강화요법은유지요법때보다고용량의항암제를투여하는것으로공고요법사용되었던약제를병용하여투여하게되며, 강화요법이끝난후에는계속해서표준유지요법을시행. - 유지요법 : 공고요법후 1 년 6 개월에서 2 년가량유지요법시행. MTX 와 6MP 항암제를먹게되면재발이적어지고완치율이높아짐. C. 방사선치료 CNS 예방과치료를하기위해사용 남성고환에서진단된경우에도사용 고환 25% 까지백혈병세포가침범했을때고환이커지거나아플수있음 고환에침범된경우에는정맥항암제로는퇴치되지않기때문에외부에서방사선을조사 그러나수정능력이상실될위험이있기때문에중추신경계처럼예방목적의방사선치료는시행하지않지만고환이침범된경우나, 치료후재발이된경우등치료목적으로는방사선치료를사용. 용량 : 1,800~2,400cGy 의방사선조사 또한조혈모세포이식과정에서전처치의일환으로전신방사선조사를실시하는경우도있음 D. 조혈모세포이식 완치를기대할수있는치료법 조혈모세포이식은재발의위험성이높은고위험군에서는 1 차관해시에시행 가족중에 HLA 가맞는공여자가없으면자가이식이나비혈연간혹은제대혈조혈모세포이식을시행할수있음. 성인의경우치료성적은소아보다낮은데그이유는성인은소아에비하여불량한예후를가진유전적이상이많은것에일부기인한다고생각됨. 처음부터관해가오지않는경우에는약제를바꾸어관해를유도할수있음. 예후가지극히불량한필라델피아염색체양성 [t(9;22)] 인 ALL 의경우가 25% 되며 50 세가넘은경우에는그빈도가 40% 이상까지증가됨. 이런경우항암화학요법과함께글리벡과같은표적항암제를투여하여이식성적을높인연구들이보고됨. 56

57 [ 새롭게진단된급성림프구성백혈병의치료 Protocol ] 57

58 급성림프구성백혈병 : 치료의부작용 A. 항암화학요법의부작용 a. 싸이클로포스파마이드의부작용 : 골수기능억제, 오심, 구토, 설사, 점막염, 심장독성, 폐렴, 출혈성방광염 b. 빈크리스틴의부작용 : 신경계말초독성, 변비, 설사, 고혈압, 저혈압, 다뇨, 탈모, 팔다리의저림, 골수기능저하 c. 아드리아마이신 ( 안트라싸이클린계열 ) 의부작용 : 골수기능억제, 오심, 구토, 점막염, 탈모, 식욕부진, 작은정맥에주사를놓을경우정맥자극이나타남 d. 덱싸메타존 ( 스테로이드계열 ) 의부작용 : 고혈당, 부종, 위장장애, 골다공증, 불면증 e. 씨타라빈의부작용 : 혈액수치감소 ( 빈혈, 출혈, 호중구감소 ), 점막염, 오심, 구토, 간독성, 탈모, 중추신경계이상 B. 중추신경계예방치료부작용및방사선치료의부작용 a. 중추신경계예방치료의부작용 : 일시적인탈모와전신쇠약감을가져오며학습장애를비롯한심각한중추신경계장애를유발 b. 조혈모세포이식시사용하는전신방사선조사의부작용 : 전신방사선조사후 : 첫며칠부터수개월내에올수있는부작용으로는오심, 구토, 장염, 점막염, 탈모, 구강건조증, 피곤증등 몇달혹은수년후에올수있는부작용 : 간질성폐렴, 갑상선기능저하, 백내장, 불임등 C. 글리벡치료의부작용 필라델피아염색체 t(9;22) 양성환자의경우항암치료와함께글리벡복용 가장흔한부작용 : 구역, 구토, 체액정체, 설사, 근육경련등 증세가대부분경미하거나보조약제로조절이가능 심각한부작용 : 폐렴, 우울증, 경련, 심부전, 혈전증, 색전, 출혈등 ; 드물게빈혈, 혈소판감소증을동반한골수억제같은부작용 58

59 급성림프구성백혈병 : 재발및전이 재발 : 골수, 중추신경계, 고환, 난소 관해유도기간이 4 주이상으로길어지거나필라델피아염색체양성인경우, 재발위험이높음. 골수에서의재발이중추신경계재발에비해흔하며고환및기타부위의재발도드물게나타남. 따라서각치료기관에따라일정한간격을두면서혈액, 골수및뇌척수액검사를하여관해의유지혹은재발여부를판정해야함. 동종이식이후또는항암화학요법이후에재발된경우는관해, 공고요법때쓰지않았던약제를사용해재관해를유도함. 1 년이상관해상태로있다가재발한경우는 1 년을채넘기지못하고재발한경우와는질적으로달라상대적으로높은관해율을기대할수있음. 59

60 급성림프구성백혈병 : 치료현황 성인 : 70~90% 환자에게서항암화학요법으로완전관해가유도되며완치율 20~35% 1 차관해에이른성인급성림프구성백혈병환자의자가조혈모세포이식의완치율 : 35% 동종조혈모세포이식의완치율 : 형제간 50~60%, 타인간 40~50% 정도 2 차관해기이상진행된상태에서시행된조혈모세포이식의완치율 : 10~30% 특히필라델피아염색체 t(9;22) 양성인환자의경우 : 항암화학요법으로는완치율이 10% 미만이지만동종조혈모세포이식을했을경우성적은장기무병생존율이 40-60% 정도. ALL 과 AML 치료와의차이점 : ALL 의경우완전관해이후에뇌척수재발방지치료로척수강내에항암제를예방적으로투여하는점, 그리고항암화학요법단독으로관해후치료를하는경우공고요법후에유지요법으로약 2 년간항암제를복용하는점등. 60

61 [ 동종이식을받은 ALL 치료성적 ] [ HLA 가일치하는형제간동종이식을받은고위험군의 ALL 성적 ] 이식후기간 ( 년 ) 무병생존율 이식후기간 ( 년 ) 도표설명 ; 동종이식을받은 ALL 성적. 1 차관해에이식을시행한환자들의성적이이차관해나재발당시에이식을시행한환자의장기무병생존율보다높음. ( 자료 ; Bio Blood Marrow Transplant, 2003) 이식후기간 ( 년 ) 도표설명 ; HLA 가일치하는형제간동종이식을받은고위험군의 ALL 성적. 전체생존율과무병생존율은유사하게나타나고있음. ( 자료 ; Thomas Hematopoietic Stem Cell Transplantation. 3rd ed. Blackwell Publishing) 61

62 4. 만성림프구백혈병 : 정의및종류 Chronic lymphocytic leukemia (CLL) 혈액속에서비교적성숙한림프구가현저하게증가하는병 이는다시림프구의종류에따라 B 세포와 T 세포로구분될수있지만, 대부분의경우 B 세포의증식으로나타남. 만성림프구백혈병 : 관련통계 서구 : 전체백혈병의 25% 아시아지역및우리나라 : 훨씬적은빈도 ( 우리나라 1.7%) 전형적으로 50 세이상 ( 중간연령 60 세 ) 에서나타남 남자 : 여자 = 2:1 만성림프구백혈병 : 위험요인 명확한원인은아직규명되어있지않으며바이러스감염이나방사선조사등환경적직업적요인과의연관성도밝혀진바는없음. 다만, 가족력이있는경우만성림프구백혈병의발병위험이증가하는것으로알려져있음. 그러나, 아직만성림프구백혈병의위험을증가시키는유전적소인이나양상에대해서는잘알려져있지않으며, 인간백혈구항원 (HLA, Human leukocyte antigen) 과도관련이없는것으로생각됨. 만성림프구백혈병 : 예방법 만성림프구백혈병의원인을알수없기때문에특별한예방법없음. 만성림프구백혈병 : 조기검진 현재특별히권장되고있는조기검진법없음. 62

63 만성림프구백혈병 : 일반적증상 A. 일반적증상 급성림프구백혈병 (ALL) 과는달리서서히진행하고질환을가지고있다고해도비교적오래생존. 초기의환자는증상이없고우연히혈액검사에서백혈구증가를보여진단되는경우가대부분 피로, 전신쇠약감, 식욕부진, 운동능력감소등의비특이적증상 이러한증상들은병의진행정도나빈혈의정도와무관하게심할수도있음. 또, 림프계세포의이상과면역력의저하에따라세균과바이러스에대항하는저항력이없어져, 발열, 폐렴등의감염증상이나타날수있음. 합병증 : 감염은 CLL 의가장흔한합병증이면서중요한사망원인. 질병이진행되면서호중구감소, T 세포감소, 저감마글로불린혈증, 보체활성이상및치료에의해면역억제가심해지면그람음성균, 진균, 바이러스등의감염도흔해짐. 63

64 B. 림프절병증및장기침윤 많은환자에서림프절이커져있으며, 특히경부림프절, 쇄골상부림프절이주로침범됨. 림프절병증은한개에서부터전신의모든림프절까지일어날수있음. 간비대나비장비대는진단시각각 10%, 40% 환자에서나타나비교적드물며질병진행과함께피부, 안검 ( 눈꺼풀 ), 심장, 폐, 늑막, 위장관등에도침윤이드물게발생할수있음. C. 빈혈과혈소판감소증 약 15% 환자에서정구성적혈구빈혈 (normocytic anemia) 소견을보임. 20% 정도에서자가면역검사인 Coombs test 에서양성 하지만단지 8% 정도에서만자가면역용혈빈혈이발생 질환이진행되면골수대치와비장기능항진증에의해서혈소판감소증이생기고, 병기에관계없이자가면역혈소판감소증이생길수도있음. 64

65 만성림프구백혈병 : 진단방법 A. 개요 : 진단을위해서는말초혈액검사, 혈액화학검사, 골수검사, 혈청단백전기영동등이시행 전형적인 B 세포만성림프구백혈병은순환하는림프구의증가소견을보일때진단되며이상림프구의단클론 B 세포증명과골수검사상동일세포들이골수내존재하는것을확인함으로써확진. 하지만진단을위해골수검사가필수적인것은아님. 혈청단백전기영동 ( 혈청단백분획법 ) 혈청단백분석은어느질환에특이적인검사법은아니며병태를파악하기위한하나의데이터를제공하게됨. B. 혈액검사 : 말초혈액을채취하여백혈구, 혈색소, 혈소판등의혈액세포수를측정하여혈액의이상유무를확인 C. 말초혈액도말검사 : 말초혈액을유리슬라이드위에얇게펼친후염색및현미경으로관찰 각혈액세포 ( 백혈구, 적혈구, 혈소판 ) 의모양과수의분포를파악하여, 백혈병진단에사용 CLL 에서는윤곽이불분명하거나바구니모양의세포들이특징적으로관찰됨. [ 만성림프구백혈병으로진단된환자의말초혈액도말소견 ] 65

66 D. 골수검사 : 기본혈액검사에서악성혈액질환이의심되면골수검사를받을필요가있고대개는골수검사로확진 골수검사는도말검사와조직검사를모두시행하여진단하는데결과는 2~3 일정도걸림. 그외에는골수를채취하여면역표현형의분석, 염색체검사와분자유전학적검사를아울러시행하여진단및분류에활용함. [ 만성림프구백혈병으로진단된환자의골수검사소견, B 세포 CD20 항원에대한염색소견 ] 66

67 E. 면역표현형검사 백혈병세포표면에존재하는항원의특성을분석하고백혈병아형분류에매우중요한정보를제공하며환자의예후판정에도움을줌. CLL 은 B 세포항원인 CD19, CD20, CD23 이양성이고, 표면면역글로불린 (surface Ig) 이약하게발현되어있으며, CD5 표면항원이양성이면서다른 T 세포항원은음성인것이특징임. F. 세포유전학검사 염색체의구조와이상을보기위해시행하며진단및예후판정에도움을줌. 13 장완결손 (13q deletion) 이 50% 이상으로가장흔하고, 13 장완결손이단독으로있는경우는좋은예후와관련있음. 11 장완 (11q) 결손, 12 삼염색체는 20% 정도의환자에서관찰되며, 10% 미만의환자에서관찰되는 17 단완 (17p) 결손의경우나쁜예후와연관있는것으로보고되고있음. 67

68 만성림프구백혈병 : 진행단계 A. 병기 미국의라이 (Rai) 병기분류 / 유럽의비넷 (Binet) 병기분류가있음. 저위험군 : 혈액내림프구수만증가되고빈혈이나혈소판감소는없음 중간위험군 : 목, 겨드랑이, 사타구니등에림프절이커지거나, 왼쪽윗배에서비장이만져질수도있음. T 세포성백혈병인경우 : 피부와중추신경으로전이하기쉬운경향이있음. 고위험군 : 혈액검사에서빈혈이있거나혈소판이떨어지는데이런경우에는병이빠르게진행되어경과가좋지않음. 68

69 [ 만성림프구성백혈병의병기 ] 원발종양 (T) 임상증상 생존기간 / 중앙값 ( 년 ) 라이분류 O: 저위험군 말초혈액과골수에서림프구증가 >10 I : 중위험도 림프구증가 + 림프절병증 7 II: 중위험도 림프구증가 + 비종대 ± 간종대 III: 고위험도 림프구증가 + 빈혈 1.5 IV: 고위험도 림프절종대 + 혈소판감소증비넷분류 A 림프구증가 + 림프절병증 3부위이하 >10 B 림프구증가 + 림프절병증 3부위이상 7 C B + 빈혈또는혈소판감소증 2 69

70 만성림프구백혈병 : 감별진단 백일해, 감염성림프구증가증, 감염성질환에의한단핵구증, 결핵, 자가면역질환등에서도림프구증가증을보일수있으나임상적으로만성림프구백혈병과는차이를보임. 여포성림프종, 외투막세포림프종, 림프형질세포성림프종등다른종류의 B 세포림프종과도감별이필요함. 이러한질환들과의감별을위해조직병리학적, 면역표현형적소견이중요함. 만성림프구백혈병 : 치료방법 A. 개요 : 초기환자의경우질병이진행을보일때까지치료를시작하지않고기다림. 순환하는정상혈액세포들이적정량존재한다면림프절종대혹은간, 비장종대가존재하는중등도병기라도치료를개시하지않는것이일반적인경향. 다만, 처음부터골수침습이관찰 ( 빈혈, 저혈소판증및호중구감소를동반한감염이관찰 ) 되는경우에는거의대부분초진과함께치료를개시함. 질환과관련된증상, 즉발열, 오한, 발한, 체중감소, 심한피로감이있을때도치료를시작하며림프구배가시간 ( 두배가될때까지의시간 ) 이 6 개월이하인경우에도치료를시작함. 자가면역학적합병증이흔하므로이에대한치료는항백혈병치료와별개로이루어짐. 예를들어항백혈병치료를하지않더라도, 자가면역성혈구감소증을위한부신피질호르몬제와저감마글로불린증을위한감마글로불린투여등을시행할수있음. 70

71 B. 항암화학요법 전형적인 B 세포 CLL 의치료에전통적으로사용되던방법은클로람부실혹은플루다라빈을단독혹은병합요법으로사용 클로람부실 : 부작용이거의없고경구로복용하는장점 플루다라빈 : 정맥주사로만투여가가능하며면역억제현상이나타나는단점이있으나완전관해율과종양이진행되는시간, 전체생존기간연장에있어서클로람부실에비해우월함. 최근에는플루다라빈과다른약제들과의병합요법이플루다라빈단독요법에비해향상된성적을보임. 특히, 림프구중 B 세포의표면에존재하는항원인 CD20 과결합하여세포의용해를일으키는리툭시맙 (Rituximab) 과플루다라빈, 시클로포스파미드병합요법은 CLL 의일차치료로전체반응률 90% 를보고함에따라현재표준치료로인정되고있음. C. 조혈모세포이식 a. 자가조혈모세포이식 : 이식관련사망률은낮지만 4 년후약 40% 의재발을보이고지속적인재발을보여안정기 (plateau) 를보이지않고있음. 그러나불량한예후를가진환자의경우장기적인관해를얻고생존율향상을보인보고가있음. b. 동종조혈모세포이식 : 동종조혈모세포이식의경우환자의연령이고령이많아대상환자가적음. 동종이식의대상과시기에대해서는아직정립된바가없지만유럽의골수이식지침 (The European Bone Marrow Transplant) 에따르면 p53 단백이상이있는경우, 치료에반응하지않는젊은환자의경우, 일차치료후 2 년이내에재발한경우에고려할수있음. 71

72 만성림프구백혈병 : 치료의부작용 A. 항암화학요법의부작용 a. 클로람부실부작용 : 골수억제 ( 빈혈, 호중구감소증, 혈소판감소증 ) 위장장애, 운동이상, 피부과민증 무월경증 b. 플루다라빈부작용 : 골수억제 폐렴을포함한감염 발열, 오심, 구토및설사 c. 리툭시맙부작용 : 오한, 발열, 호흡곤란, 기침, 안면홍조, 혈관부종, 오심, 구토, 피부발진, 두통등. 항체투여로인한부작용 : 주입속도를조절 / 적절한예방조치로경감 저혈압이나기관지수축같은부작용이드물게나타나기도하며, 기존에협심증이나심부전이동반되어있는환자에서는이들증상이악화되는경우도있음. 만성림프구백혈병 : 재발및전이 재발하거나일차치료에불응성인환자들의치료는나이, 수행능력, 재발까지의시간, 이전에받은치료에따라정하게됨. 특히, 이전치료의종류와반응여부, 반응기간은다음치료를결정하는데있어서가장중요한요소임. 일차치료의반응이좋게유지되었던기간이 3년이넘는경우에일차치료약제를동일하게사용하여도좋은반응을얻을수있음. 일차치료와재발한환자들의이차치료에서도인정받고있는리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드의병합요법등이사용될수있음. 유지기간이 2년이하인경우이면서나이가 70세이상에서는용량을줄인병합요법등이사용될수있음. 70세미만의비교적젊은연령의환자에서는용량을줄이지않은병합요법이사용될수있음. 72

73 만성림프구백혈병 : 치료현황 A. 개요 치료를하지않은경우의전체생존율 : 5 년 60~80%, 10 년 20~30%, 20 년 10% 정도이지만병기에따라차이가있음. 병기에따른치료현황 - 저위험도 : 15 년 - 중간위험도 : 5~7 년 - 고위험도 : 3~4 년미만의중앙생존기간 화학요법을받으면백혈구수가정상화되고증상도가벼워지거나소실되어관해상태에도달하게됨. 하지만관해에도달하였다가도재발하거나치료저항성으로진행하는경우가많음. 병기외에다른예후인자 : 골수의미만성침윤양상, 고령, 남자, 흑인, 수행능력이나쁜경우와 B2-microglobulin, LDH 등 Smoldering CLL: 림프구수 3x10 9 /L 이하, 혈색소치 11 g/dl 이상, 혈소판수 10x10 9 /L 이상, 3 개미만의림프절영역에서림프절병증이있는경우, 림프구수가 2 배가될때까지의기간이 12 개월이상등의조건에합당하는경우스몰더링만성림프구백혈병 (smoldering CLL) 으로지칭하는데이경우는연령과성비를일치시킨일반사람들과생존율의차이가없음. 73

74 [ 만성림프구백혈병생존율표 ] 74

75 5. 소아백혈병 : 종류및통계 A. 종류 : 소아의경우에는거의대부분이급성백혈병 급성림프구성백혈병 (ALL) 75% 급성골수성백혈병 (AML) 20% 급성미분화성백혈병이 0.5% 이하 성인의백혈병에서절반가량을차지하는만성골수성백혈병 (CML) 의경우소아에서는매우드물게발생. B. 우리나라통계 2009 년우리나라연평균 192,561 건암발생 소아암환자수 1,137 건, 전체암환자약 0.59% 차지 백혈병 : 377 건으로가장많은비율을차지 국내통계 : 소아백혈병의종류및비율 : 급성림프모구백혈병 (Acute Lymphoblastic leukemias) 이 63.7%, 급성골수성백혈병 (Acute myeloid leukemia) 22.8% ( 보건복지부중앙암등록본부 2011 년 12 월 29 일발표자료 ) 75

76 소아백혈병 : 위험요인 A. 개요 : 소아암은성인암과달리인종과국가에관계없이일정한비율즉 10 만명당 10~15 명정도로발생 B. 급성백혈병의원인 : a. 이온화방사선 b. 화학약품 : 벤젠, 중금속, 살충제등 c. 약물 : 알킬화제제는급성골수성백혈병 (CML) 의발생증가시킴. d. 유전요인 일란성쌍생아중한명이백혈병일경우다른한명이백혈병에걸릴확률 : 약 20% 백혈병을앓은부모를둔자식의경우 : 보통아이들보다약 4 배정도높음. 염색체이상 : 다운증후군같이염색체이상을동반하는질환은백혈병의이환율이높음. 선천성무감마글로블린증을비롯한선천성질병을가지고있는어린이환자의경우백혈병발생이증가하는것으로알려져있음. 76

77 소아백혈병 : 예방법 백혈병을비롯한소아암은예방이매우어려움. 그이유는소아암의원인이나위험인자가밝혀지지않은경우가많아서발병을예측하기가어렵기때문 소아백혈병 : 조기검진 현재까지백혈병에대한검진은매우어려움. 그이유는소아암의원인이나위험인자가밝혀지지않은경우가많고, 특징적인증상없이발병하는경우가많으며, 성인처럼일괄적인검진을시행하기에는그발생숫자가매우드물기때문. 소아백혈병 : 일반적증상 전신증상 : 발열 (60%), 피로감 (50%), 안면창백 (40%) 그외전신의림프절종대와간장및비장종대등이흔히나타날수있음 백혈병세포가 CNS를침범하였을경우대개는증상이없으나, 드물게두통등뇌압상승으로인한증상들을보일수있음 말초혈액내백혈병세포가많은경우뇌혈류를방해하여뇌출혈을보이기도함. 남자아이 : 고환을침범하기도하는데, 고환의크기가커지나통증은없는것이특징. 여자아이 : 난소침범은흔하지않음 소화기관 : ALL이자주침범할수있는부위중하나이지만, 일반적으로는증상이없음 어린이환자의약 ¼: 뼈의통증호소 피부증상 : 신생아백혈병이나, 급성골수성백혈병에서나타날수있는데, 주로통증이없는결절이피하 ( 피부밑 ) 에서촉지되는경우가가장흔함. 77

78 소아백혈병 : 진단방법 B. 말초혈액도말검사 A. 골수검사 골수검사 ( 천자및생검 ) 는백혈병을진단하는데필수 골수검사를통해골수에존재하는백혈병세포의형태뿐만아니라세포표면항원, 염색체이상에관한분석 이러한분석은백혈병의진단뿐아니 [ 현미경으로본백혈병세포 ] 라예후를평가하는중요한자료 1번과 19번 [t(1;19)], 4번과 11번 C. 뇌척수액세포병리검사 [t(4;11)] 염색체간의전좌 : 급성림프 백혈병세포가중추신경계를침범했구성백혈병환자에게서관찰되며, 이을때는뇌척수액을채취하여세포병경우환자의예후는불량함리검사를하여진단할수있음. 15번과 17번 [t(15;17)] 염색체전좌 : 뇌척수액에서백혈병세포가검출되급성골수성백혈병 M3 형에서관찰는경우더욱강한중추신경계치료 9번과 22번 [t(9;22)] 염색체전좌 : 일를요하기때문에매우의미있는검명필라델피아염색체라고불리는데사임. 만성골수성백혈병에서관찰 D. 피부생검및고환생검 필라델피아염색체 : 급성림프구성백 백혈병세포가국소적으로피부나고혈병에서도나타날수있는데, 이경환을침범했을때시행할수있음우는만성백혈병과는달리환자의예후가극히불량. 이외에도골수검사는여러가지유전자이상등의진단및항암치료의반응평가와예후평가에적용. 78

79 소아백혈병 : 진행단계 어린이환자들을표준위험군, 고위험군, 최고위험군으로분류 이들위험군의분류에는진단당시연령, 성별, 진단당시백혈구수, 간ㆍ비장종대의정도, 백혈병의중추신경계침범유무외에여러가지가있으나, 이중연령과진단당시백혈구수가가장중요함. [ 급성림프구성백혈병의분류 ] 표준위험군 진단당시백혈구수가 50,000/ mm3미만이면서, 연령이 2~9 세인경우 고위험군 최고위험군 연령이 10 세이상인경우 연령과상관없이진단시백혈구수가 50,000/ mm3이상인경우 연령, 진단시백혈구수와상관없이 T 세포형백혈병인경우 진단당시 1 세미만의영아의경우 필라델피아염색체등특정염색체의이상을동반하는경우 79

80 소아급성림프구성백혈병의치료 백혈병이란암세포가혈액을따라전신에퍼지므로발견되는동시에빨리치료를해야함. 주된치료방법은항암제를투여하는것이며, 침범여부에따라서중추신경계나고환등국소적인부위에방사선치료를하는경우도있음. 급성림프구성백혈병은그림에서보는바와같이하나의암세포로부터시작하여기하급수적으로자라게되는데, 개의세포 ( 모두모으면 1 Kg 정도의무게 ) 가되면임상적으로증상이나타나고, 진찰과검사로진단이가능 ( 그림의 A 지점 ). [ 급성림프구성백혈병의치료과정 ] 80

81 항암화학요법 : - 초기에관해유도요법 : 4~6 주동안많은암세포를파괴하여골수내의암세포를전체세포의 5% 미만으로만드는과정으로, 이과정이끝나면백혈병세포수는 개가되고, 이때를완전관해가되었다고함. 그림의 ' B 지점 - 유지요법 : 약 2~3 년간의유지요법 ( 남아있는암세포를장기간에걸쳐없애는과정 ) 을하게되므로장기간의치료기간이소요됨 ( 치료가끝나면그림의 E 지점 ). 관해유도기간에사용되는약제 : - 프레드니솔론 (Prednisolone) - 빈크리스틴 (Vincristine) - 엘 - 아스파라기나제 (L-Asparaginase) 를기본적으로사용하며, 위험군에따라도노우노마이신 (Daunomycin) 이나아드리아마이신 (Adriamycin) 을추가하기도함. 중추신경계예방요법 : - 관해유도요법후에하는단계. - 이단계에서는척수강 ( 등뼈사이로뇌척수액이흐르는길 ) 내에메토트렉세이트 (Methotrexate) 이나시타라빈 (Cytarabine) 등의항암제를투여하거나머리부위에방사선치료를할수도있음. 급성림프구성백혈병의관해후에는공고요법및후기강화요법시행 : - 공고요법과후기강화요법은골수및체내에미세하게남아있는잔존백혈병세포를모두죽이는데그목적이있음. 최종치료단계인유지요법기간 : - 6-메르캅토퓨린 (6-mercaptopurine) 을매일복용하게되고, 1주일에한번메토트렉세이트 (Methotrexate) 를복용 - 또한 4주에한번씩프레드니솔론 (Prednisolone) 과빈크리스틴 (Vincristine) 를투여하여골수및고환에서병이재발방지시도. - 최고위험군에해당하는경우에는보다강한유지요법을적용하기도함 81

82 소아급성골수성백혈병의치료 AML 의치료 : 관해유도와관해유도후치료로나누어짐. 관해유도 : 기본적으로시타라빈 (Cytarabin, Ara-C) 과다우노마이신 (Daunomycin) 혹은이다루비신 (Idarubicin) 이치료의근간을이루며, 여기에에토포사이드 (Etoposide) 를추가하기도함. 관해유도후치료 : 3 가지 - 첫째 : 지속적항암치료 - 둘째 : 자가조혈모세포이식 - 셋째 : 동종조혈모세포이식 - 이세가지치료를모두시행하는것은아니고, 진단당시의예후인자나환자의상태및초기치료에대한반응등을보며가장적절한치료를결정하게됨. 지속적항암화학요법 : 관해유도후강화요법을시행한후유지요법을하는것으로구성되어있으며, 강화요법에는고용량시타라빈 (Cytarabin, Ara-C) 을근간으로하는치료를함 이러한고용량시타라빈 (Cytarabin, Ara-C) 을사용하기시작한이후최근에는항암화학요법의성적이많이향상되었지만, 항암제에대한백혈병세포의저항성과재발이가장큰문제 자가조혈모세포이식 : 조직적합항원이일치하는형제나타인이없는경우에선택할수있는치료 ; 동종조혈모세포이식에비해서는생착이빠르고이식편대숙주질환이없다는장점이있지만, 자가조혈모세포를주입할때는백혈병세포가같이주입될수있는단점이있음. 최근에는일부제한된경우외에는널리쓰이지않는방법 조혈모세포이식 : 과거에는 골수이식 이라고흔히불렸는데, 골수이식은동종조혈모세포의공급원으로서타인의골수를이용할때만을칭하는용어이며, 이외에도다양한동종조혈모세포의공급원이쓰일수있음 82

83 동종조혈모세포이식 : - 형제간조혈모세포이식 - 타인조혈모세포이식 - 만약조직적합항원이일치하는형제가있다면관해유도및강화요법후동종조혈모세포이식을하는것이가장좋은치료법 - 장기생존율은연구에따라다르지만약 60~70% 정도 소아만성골수성백혈병의치료 CML 은성인과달리소아에서는전체백혈병의 1% 미만으로매우드뭄 필라델피아염색체의존재여부에따라성인형과소아형으로나눔 필라델피아염색체가있는성인형 CML: - 이메티닙메실산 ( 글리벡 ) 이최근중요한치료제로등장 - 그외에부설판이나하이드록시유리아, 저용량씨타라빈, 인터페론알파등의약물요법으로치료 - 비장방사선조사및비장절제등을하기도하며, 완치를위해서는동종조혈모세포이식을시행함 소아형 CML: - 항암화학요법이환자에따라서단기간의관해목적으로는쓰이는경우는있으나항암화학요법만으로완치되는경우는거의없으며, 완치를위한유일한방법은동종조혈모세포이식임 83

84 소아백혈병 : 치료의부작용 [ 복합치료에의한만기장기합병증 ] 침범장기에따른합병증양상 근골격기관 심폐기관 비뇨생식기기관 내분비기관 신경기관 골격및연체조직성장장애, 불균형성장, 척추측만증 치아및타액선 심장 폐 신장 방광 뇌하수체 생식선 갑상선 중추신경계 말초신경계 치아발달장애, 구강건조 심근병증, 울혈성심부전증폐기능장애, 종격동근위섬유조직증식증, 방사선폐렴 세뇨관기능장애, 사구체기능장애, 신부전증 출혈성방광염, 방광섬유증성장호르몬, 갑상선자극호르몬, 황체형성호르몬, 난포자극호르몬, 부신피질자극호르몬의분비이상, 성장장애, 사춘기조발현상 (2차성징이조기에발현되는증상 ) 초경지연, 무정액증, 불임증 갑상선기능저하증, 갑상선결절, 갑상선암 신경인지력결핍, 백뇌질증, IQ 저하, 경련, 마비또는운동장애, 방사선괴사, 뇌혈관사고, 미세혈관병증편측마비, 청각장애, 백내장 84

85 소아백혈병 : 재발및전이 재발이잘되는부위 : 골수, 중추신경계, 고환 따라서치료를마친환자에대해정기적인진찰및혈액검사를통해재발여부를감시하여야함 후기합병증의발생여부도진찰및해당검사를이용해주의깊게관찰하여야함. 백혈병이재발하였을때 : - 첫진단당시사용되었던약물의종류를고려하여치료지침을결정 - 대개첫진단시에시행하였던치료보다더욱강력한치료를시행하나대부분은이러한강화된치료에도불구하고예후가매우불량하다고알려져있음. 소아백혈병 : 치료현황 아래그림 : 미국의한병원에서 1960 년대부터시작한소아급성림프구성백혈병의치료법에대한무병생존율을보여주는그림 년대에 9% 에불과하던무병생존율이 1990 년대에들어와서는 80% 이상으로향상되었음. 이처럼 ALL 의경우최근치료방법의발전및지지적요법등의발전으로인해생존율이급증하고있음. [ 급성림프구성백혈병의치료법에따른무병생존율 ] 85

86 소아급성골수성백혈병의경우 : - 이전에비해최근의치료가좀더발전하였음 - 하지만, 강력한항암치료에도불구하고항암제와같은약물치료만으로는 50% 이하의낮은생존율을보이기에좀더생존율을높일수있는동종조혈모세포이식이많이시행되고있음. [ 급성골수성백혈병의치료에따른생존율 ] 86

87 경청해주셔서대단히감사합니다. 87

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