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희 지
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1 2008 년국내간질환치료의난제들 서울대학교의과대학내과학교실, 간연구소 김윤준 Current status and a measure to control hepatitis A infection in Korea Yoon Jun Kim, M.D. Department of Internal Medicine and Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea Abstract Acute hepatitis A is one of the most common infectious diseases and usually a self-limiting disease affecting the liver. Over the last 20 years, the epidemiology of Hepatitis A virus (HAV) has shown a shifting pattern in most Asian countries. The number of adult hepatitis A cases has progressively been increasing during the last several years in Korea and the most common etiology of acute viral hepatitis in Koreans is the hepatitis A virus now. The epidemiology of hepatitis A is associated with socioeconomic and hygiene status and major reason of increased symptomatic HAV infection in Korea is rapid economical growth following the improvement in the living conditions. As there is no specific treatment for Hepatitis A, vaccination becomes the most desirable strategy for its control. The incidence, clinical features and the sero-epidemiological shift of HAV urge Korea to promote childhood vaccination and consider catch-up vaccination for adolescents and young adults. Key words: Acute hepatitis A; Hepatitis A virus; Sero-epidemiology; vaccination A형간염바이러스 (hepatitis A virus, HAV) 가급성간염을앓고있는환자의대변에서전자현미경을통하여밝혀진지가이미 35년이상이흘렀다. 1 HAV는외피가없는 single strand, positive-sense RNA 바이러스로바이러스는 Picornaviridae과의 Hepatovirus종에속하며 27~32 nm 크기의 7,480개뉴클레오타이드로구성된선 - S97 -

2 2008 년대한간학회추계학술대회 형의 single-stranded positive sense RNA 바이러스이다. 2 바이러스는낮은 ph, 냉장, 열에안정적이어서음식을 85 이상으로열처리하거나수돗물에서 1:100 NaOH로소독해야불활성화된다. A형간염은주로분변- 경구경로를통하여감염되는질환으로서, 급성간염을앓는환자가중요한바이러스보유원이다. A형간염바이러스 (HAV) 에노출된사람의 60~90% 에서 anti-hav가발생하는전염력이매우높은질환이며우리나라에서는주로오염된음식물이나식수, 어패류등을통하여전염된다. 임상증상은다른급성간염과매우유사하나, 자연적으로치유되는질환이며만성화가되지않는다. 급성간염의증상은보통경하며영아의경우에일반적으로증상이없다. 6세이하에서감염되면약 70% 에서위장염과상기도염증같은가벼운비특이적증상이나불현성감염을보이지만반대로성인에서감염되면약 70% 에서황달을포함한보다심한증상이나타날수있다. 3 드물게전격성간염, 재발성간염이발생되기도한다. A형간염은급성간염의임상소견과함께혈중 anti-hav (IgM) 항체가양성이면진단할수있다. 증상발현직후검사한 anti-hav (IgM) 항체가음성이더라도 1주정도경과후재검사시항체가양성으로전환되어 A형간염으로진단되는경우가 5~10% 정도의환자에서보고되므로임상소견이 A형간염을의심하였으나 1차항체검사음성일경우일주정도의시간간격을두고재검할필요가있다. IgG anti-hav는증상이소실되는시기에증폭되어평생지속되어재감염에대한면역을나타내나예방접종의과거력이없는젊은환자에서는 IgM anti-hav와같이검사시진단에도움이될수있다. A형간염의감염양상은사회경제학적인지리적분포와비교적일치하며, 특히개인및사회적위생정도와밀접한관계를갖는다. 따라서 HAV 감염은세계적으로볼때나라마다다양한역학양상을보이는데사회경제여건의향상과더불어위생상태가개선되면서우리나라를포함하여많은지역에서역학변화가급격하게일어나고있다. 저개발국에는불량한공중위생으로인하여젊은연령에서부터이바이러스에노출이되는데위에서설명한바와같이 5세이하의소아연령의감염은증상이경미하므로불현성감염으로지나가는경우가대부분이다. 이에반해선진국에서는좋은위생환경으로인하여낮은연령층에서이바이러스에노출되는경우가매우드물고성인이된후바이러스에노출이되면증상이현저한현증 A형간염으로발현하게된다. 따라서, 사회경제수준의향상과위생환경의개선으로 A형간염에대한그사회구성원의항체양성률이현저히감소하는것으로알려져있고어떤인구집단의 anti-hav (IgG) 양성률은그인구집단의급성 A형간염발생양상에큰영향을주게된다. A형간염은전세계적으로특징적인역학양상을보이는데이는사회경제수준및공중위생상태그리고인구집단의항체보유율에따라 4가지유형으로분류된다 ( 그림 1). I군은중남미일부, 인도, 아프리카, 아시아의일부저개발국가의경우로대부분 6세이하의유소아에서발생되어불현성감염을통해자연면역을획득하므로성인에서현증 A형간염이나대규모의집단발생은매우드물다. II군은동구유럽, 아시아및중남미일부국가등개발도상국가의경우로유소아들에서 HAV 감염이점차적으로감소하여면역이없는상태로성장해청소년과젊은성인층에서현증 A형간염의빈도가증가하는양상을보인다. 따라서규모가큰 A형간염의집단발생이유행하기시작한다. III군, IV군으로갈수록선진화된형태이며전인구의 anti-hav의양성률이현저히낮고현증 A형간염이특정고위험군 (A형간염유행지역으로의여행자, 위생상태가불량한약물중독자, 군인, 남성동성연애자, 유아원근무자 ) 에서주로발생하며대규모의집단발생은감소한다. 국내에서 A형간염은 1998년이전에는산발적으로발생하였으나이후꾸준히발생하고있으며최근그발생예가급속히증가하고있다. 즉, 우리나라는지난 30년간고도의경제성장과생활환경개선및개인위생의호전으로소아, 청소년그리고젊은성인연령층에서 A형간염항체양성률이현저히낮아지면서오히려현증 A형간염의발생위험도는더욱증가하였다고하겠다. 2006년부터현재까지경기도지역에서전향적으로진행하고있는급성바이러스간염연구의중간 - S98 -

3 김윤준 Figure 1. 결과를보면, 4 245예의급성바이러스간염환자의약 70% 가 A형간염에의한경우여서아직전국적인통계는없으나현재우리나라성인의급성바이러스간염에서 A형간염이가장중요한원인인자라고할수있다. 30년전까지만해도우리나라성인의 90% 이상이 HAV에대한방어항체를어릴때자연감염을통해획득하고있었기에성인에서현증 A형간염증례를보기가어려웠다. 우리나라는지난 30년간에걸쳐 I군에서현재 III군에들어서고있다고보이며이렇게짧은시간에걸쳐인구집단의항체보유울이급격히변화하였다. 5 그외에도빠른경제성장에따라아직지역에따른불균형이아직존재하고있다는점도 6 현증 A형간염의증가에기여하고있다고하겠다. 이러한지역적인불균등성과급속한변화두가지가현재우리나라에서일어나고있는청소년과 20~30대에서발행하는임상증상을보이는현증급성 A형간염의증가와가장밀접한관계가있다. 7 A형간염은만성화가되지않기때문에급성기에환자에대한지지적치료로충분하나우리나라와같이주현증환자가 10~30대인경우에는매우심한간염의경과를보여급성신부전, 간부전과같은심각한양상을보일수있으며, 심한경우간이식이필요하기도하다. 최근우리나라의현증 A형간염환자들이평균나이는 29세였으며, 87% 의환자가 20대와 30대의나이였다. 가장흔한증상은황달, 고열, 구역, 전신쇠약감등이었으며 83% 의환자들이입원치료를받았고, 53% 의환자들이심한증상으로응급실을통해입원하였으며, 평균입원기간은 6.7±3.8일이었다. 환자들의평균총빌리루빈치는 5.2 mg/dl (0.6~24.3), AST/ALT치는 2,124/3,108 IU/L였다. 20세미만의환자들에비해 20세이상의환자들에서 AST/ALT치가유의하게높았다. 5 현증 A형간염이전격간부전으로진행할확률은 0.1% 정도이고우리나라전체전격간부전중 A형간염이차지하는경우는 3.5% 로알려지고있다. 5예의 A형간염에의한전격간부전환자를보고한한보고에따르면환자들의나이는 20대가 2명, 30대 1명, 40대 1명, 70대 1명이었고, 1예에서간이식이시행되었으나사망하였으며간이식을시행되지않았던 4명중 2명이사망하였다. 이와같이우리나라의호발연령층인 20~30 대에서심한경과를보이며특이한치료방법이없는것과는대조적으로효과적인백신이이미널리개발되어있어 A형간염에대한대책은백신이가장효과적임은비교적명백하다. 현재널리사용되고있는백신은 4종류가있는데미국에서허가받은 Havrix (GlaxoSmithKline, Philadelphia, NC, USA) 및 Vaqta (Merck & Co. Inc., West Point, PA, USA) 백신과유럽에서주로많이사용되는 Avaxim (Sanofi Pasteur, Lyon, France), Epaxal (Berna Biotech Ltd, Bern, Switzerland) 이있다. 위 4종류의비활성화백신들은모두면역원성이매우높아서 2세이상의어린이들과성인에서는 1회접종만으로도 95% 이상에서높은항체역가가생성되고 1회접종후 6~18개월에추가접종을하면백신의효과는최소 5~10년간 - S99 -

4 2008 년대한간학회추계학술대회 유지되며아마도 20년이상유지될것으로보고되었다. 그러므로위험지역으로여행을떠나기전 1회접종과귀국후추가접종이대부분가능하다. 백신접종후 A형간염을얼마나예방할수있는가로나타나는백신의효과는 95% 이상으로보고되고있다. 그리고추가접종시거의모든접종자에서중화항체를가지게된다. 일반적으로알려져있는백신의적응증은 A형간염유행지역을여행하거나유행지역에서군인으로복무할경우, 마약중독자나동성연애자, 만성간질환자, 혈우병환자, 직업적으로 A형간염에노출되는실험실종사자등이다. 8 우리나라의경우에도위와같은일반적인백신의적응증은유효하다고생각된다. 그러나우리나라의경우와같이생활수준의차이가나는지역이가까운거리에혼재하고, seroprevalence가지난 2~30 년간 high endemic area에서 low endemic area로급속히변한사회에서는 1~2세의소아에대한 universal vaccination이추가적으로적절한대책이라고생각된다. 현재 1~2세의소아모두에게백신을접종하는전략이이스라엘, 이태리, 미국등에서시행되고있다. 이는백신의비용-효과연구결과선택적인대상접종보다 routine vaccination이더유리한결과를보이기때문이다. 9 이는미국과같이발생률이낮은지역과이스라엘과같은 II군에해당하는지역모두에서효과적인방법임이밝혀졌다 더욱이현재우리나라 10대와 20대의항체보유율은 10% 에불과하므로향후지속적으로성인및청소년기의급성 A형간염환자가발생할가능성을가지고있다. 따라서일반적인백신의적응중에추가하여 1~2세연령의소아들에대한백신접종이현재로서는필요하다고판단하며이와더불어 10~30대의연령층에게도백신접종에대한홍보가필요하다. 특히우리나라에많은만성간질환환자에서의백신접종은더욱시급하다고하겠다. 요약급성 A형간염은가장흔한감염성질환의하나로서주로간을침범하는만성화하지않는급성질환을일으킨다. 지난 20년동안에걸쳐 A형간염바이러스 (HAV) 의혈청보유율은많은아시아국가에서급격한경제성장에따라많은변화가있었다. 그에따라성인에서심한증상을동반하는급성 A형간염환자가수년전부터급격히늘고있으며현재우리나라에서급성간염의가장큰원인으로부상하고있다. 급성 A형간염의역학은사회경제적그리고위생상태에따라많이좌우되며한국에서의증상을가진급성 A형간염의급격한증가는과거의급격한경제상승과이에따른생활환경의개선에의한다. 급성 A형간염에대한효과적이고특이적인치료가없는상황에서예방접종은급성 A형간염의통제에중요한의미를갖는다. 현재의환자의증가, 환자의나이가증가함에따라증가한환자의중증도그리고항체보유율의급격한변화와지역적인불균일성은우리나라에서의소아예방접종과청소년, 성인을대상으로한성인예방접종에대한적극적인시행을시급히촉구하고있다. 색인단어 : 급성 A 형간염, A 형간염바이러스, 항체보유율, 예방접종 참고문헌 1. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purceli RH. Hepatitis A: detection by immune electron microscopy of a viruslike antigen associated with acute illness. Science 1973;182: Weitz M, Siegl G. Variation among hepatitis A virus strains. I. Genomic variation detected by T1 oligo- - S100 -

5 김윤준 nucleotide mapping. Virus Res 1985;4: Hadler SC, Webster HM, Erben JJ, Swanson JE, Maynard JE. Hepatitis A in day-care centers. A communitywide assessment. N Engl J Med 1980;302: Kang HM, Jeong SH, Kim JW, Lee D, Choi CK, Park YS, et al. Recent etiology and clinical features of acute viral hepatitis in a single center of Korea. Korean J Hepatol 2007;13: Lee D, Cho YA, Park Y, Hwang JH, Kim JW, Kim NY, et al. Hepatitis a in Korea: epidemiological shift and call for vaccine strategy. Intervirology 2008;51: Song YB, Lee JH, Choi MS, Koh KC, Paik SW, Yoo BC, et al. The age-specific seroprevalence of hepatitis A virus antibody in Korea. Korean J Hepatol 2007;13: Jeong SH. Current status and vaccine indication for hepatitis A virus infection in Korea. Korean J Gastroenterol 2008;51: Davis JP. Experience with hepatitis A and B vaccines. Am J Med 2005;118 Suppl 10A:7S-15S. 9. Rein DB, Hicks KA, Wirth KE, Billah K, Finelli L, Fiore AE, et al. Cost- effectiveness of routine childhood vaccination for hepatitis A in the United States. Pediatrics 2007;119:e Wasley A, Samandari T, Bell BP. Incidence of hepatitis A in the United States in the era of vaccination. Jama 2005;294: Dagan R, Leventhal A, Anis E, Slater P, Ashur Y, Shouval D. Incidence of hepatitis A in Israel following universal immunization of toddlers. Jama 2005;294: Van Damme P, Van Herck K. Effect of hepatitis A vaccination programs. Jama 2005;294: S101 -

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386-390.hwp 386 HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 29 No. 4, 2009 우리나라 미숙아의 통계와 의료비용 Statistics and Medical Cost of Preterm in Korea 윤혜선 을지대학교 노원을지병원 소아청소년과학교실 Hye Sun Yoon, M.D., Ph.D., Department of Pediatrics, Nowon