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1 2014 바이오의약품동향분석보고서 천연물의약품글로벌진출전략보고서

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3 Contents 들어가며 서론 천연물의약품의정의 1.2 천연물의약품의발전과정 1.3 천연물의약품의세계시장현황 1.4 천연물의약품의국내시장현황 1.5 천연물의약품시장성장원동력 2. 국가별천연물의약품개발현황및가이드라인 미국천연물의약품개발현황및가이드라인 2.2 유럽천연물의약품개발현황및가이드라인 2.3 중국천연물의약품개발현황및가이드라인 2.4 국가별가이드라인비교 3. 천연물의약품글로벌진출전략 천연물의약품미국진출전략 3.2 천연물의약품유럽진출전략 3.3 천연물의약품중국진출전략 4. 천연물의약품각국가별진출현황 천연물의약품미국진출현황 4.2 천연물의약품유럽진출현황 5. 결론 참고문현 112

4 들어가며... 옛말에 " 약식동원 " 이라는말이있습니다. 이말은좋은음식은약과같은효능을지닌다는뜻을가지고있으며, 약과음식은자연에서자란초근목피중에서우리몸에유익한것들로음식과약을삼는것으로, 그근본이같다는의미입니다. 음식도제철에먹는음식이맛있고우리몸에활력을주는것처럼아무리좋은건강식이라도우리몸의상태를살펴서가장적절한시기에드시는것이효과적이라생각됩니다. 국내에는천연물유전자원으로사용할수있는약용자원이 135 과, 434 속, 712 종 14 품종 98 변종 2 아종으로총 826 종이자생하고있다고알려져있습니다. 천연물은국내역사를통해볼때국내의약고서인동의보감, 향약집성방과같은의약고서등을통해오랜기간동안천연물사용지식을축적하였고성공적으로질병을치료한경험이많습니다. 이와같은천연물은부작용이적어장기복용이가능하고다양한성분의혼합물로여러증상들을동시에효과적으로조절할수있는장점이있어천연물개발에대한사회적, 경제적요구가증가하고있습니다. 세계적으로볼때고령화인구의증가로당뇨병, 골다공증, 치매등과같은노인질환에대한연구개발의비중이커지고있으며, 의료비의과다지출등으로질병치료에대한관심보다는질병예방을위한노력에더욱관심을기울이고있는상황입니다. 또한암, 심혈관계질환과같은만성난치성질환은그원인과증상이다양해서한가지증상만을타깃으로하는의약품은치료효능에한계가있어여러타깃에동시에작용해증상들을효과적으로조절할수있는천연물의약품에대한관심이증가하고있습니다. 한국바이오협회한국바이오경제연구센터는국내외천연물의약품동향과전망에대한객관적이고전문화된정보를신속히제공하고, 글로벌진출을위하여미국, 유럽, 중국의현황및가이드라인을파악하여애로사항을도출하고이를극복할수있는극복방안을만들어국내기업의글로벌진출을촉진할수있는기회를만들려고노력하였습니다.

5 이를위하여한국바이오경제연구센터에서는지난 2011 년 7 월지식경제부 ( 현산업통상자원부 ) 지원아래설립된글로벌천연물신약사업단의총괄기관인동아에스티의위탁과산업통상자원부가지원하고특허정보진흥센터가주관하는 바이오헬스기업글로벌진출을위한특허기반정보시스템구축사업 3 차년도사업의일환으로 2 년간의천연물의약품의글로벌진출을위한자료를모아서천연물의약품글로벌진출전략보고서형식으로발간하게되었습니다. 천연물의약품의국내외시장현황, 미국, 유럽, 중국의천연물의약품개발현황과가이드라인, 글로벌진출을위한진입장벽및진출전략, 국내기업의각국가별진출현황등에대한내용을상세히담았으며, 천연물의약품이글로벌진출을위하여천연물의약품의연구개발에있어서좀더과학적이고합리적인접근방식과천연물에대한표준화및, 규격화를위한노력을해야한다는메시지도남겼습니다. 짧은시간보고서가완성되기까지함께노력하고지원해주신분들께깊은감사의말씀을올리며해당보고서가미국, 중국, 유럽진출을준비하는천연물을연구하는기업들에게조금이나마도움이될수있는역할을할수있기를간절히바라는바입니다. 앞으로도한국바이오경제연구센터는바이오산업의발전을위하여산업계의주요현안에대한객관적이고전문 화된보고서를신속하게발간하여바이오기업들에게제공하도록노력하겠습니다. 지속적인관심과격려를부탁 드립니다. 감사합니다 년 7 월 한국바이오경제연구센터드림

6 1. 서론 1.1 천연물의약품의정의 천연물의기원 아스피린 (Aspirin) 또는아세틸살리실산 (acettylsalicylic acid, ASA) 은살리실산염의의약품으로진통제, 해열제등으로사용하고, 혈중농도를낮추어심혈관질환이나심장마비예방약으로사용되어왔음. 아스피린은기원전 1천 500 년쯤고대이집트에서작성된파피루스에서언급되었고, 고대인들은학질이나열병에걸렸을경우주술과더불어버드나무의추출물을복용하여열을내리게하였으며, 중세유럽에학질과말라리아가유행하면서 1702 년영국의 Edword Stone 이버드나무에서추출한황색가루를일정량복용시킨결과열을내리는효과가있다는보고한것이아스피린개발의시초임 년에화학자들은이들식물에서살리신 (salicin) 이라는물질을추출하는데성공이렇게추출한살리신에서살리실산을합성해해열제로사용. 또 1870 년에는살리신유도체들이소염과진통에효과가있음이발견. 그중살리실레이트나트륨이관절염치료제로사용되었지만이약은부작용이심해현재의아스피린으로대체됨. 현재전세계적으로질병치료에효과가있다고알려진천연물에서약효가있는물질과성분을찾기위해많은연구가진행되고있음. 또한아스피린의개발과정을통하여새로운신약을개발하려는방법론을도입하고있음. 또추출한성분을대량생산할수있도록화학적, 유전공학적방법의개발도진행중임. 이러한연구들은효능이있는물질들을자연에서직접추출해분리하는과정보다시간과비용이적게드는대량생산법을개발하여더욱많은사람들이질병의고통에서벗어나도록도와주려는노력임 천연물의정의및개념 천연물이란넓은의미에서자연계에서얻어지는식물 동물 광물 미생물과이들의대사산물을총칭하는데, 이러한천연물을이용한의약품은이를사용하는국가들의역사적 문화적차이에따라서생약 (crude drug) 또는생약제제 (herbal medicinal preparation), 천연물의약품 (botanical drug) 또는식물제제 (HMP : herbal medicinal product) 등으로불리고있음. 생약이란자연으로부터얻어지는식물 동물 광물 미생물과이들의대사산물을의약품으로사용하기위하여이들을절단 분쇄 추출등의간단한가공을통해그본질을변화시키지않은상태의천연물또는이들로부터약효성분을추출하여사용하거나정제를만들어사용하는것들을통칭하며, 천연물을임상에사용한경험이역사적으로풍부한국가인우리나라와중국 일본등에서질병치료에사용되는천연물을통상생약이라함. 6 천연물의약품글로벌진출전략보고서

7 1.1.3 천연물의특징 천연물의약품은합성신약에비해서비교적안전하고개발기간이짧으며, 성공가능성이높음. 천연물의약품의가장큰특징은다중의성분 (Multi-component), 다중의기능 (Multi-function) 을가지고있는것임. 즉천연물의약품은다양한유효성분이존재하고있고다양한기능을가지고있지만각성분을입증하기에는어려운점이있음. 성분중에미지의화합물을포함하고있어명확하게규명되지않으며, 함유된성분들의상호작용에의해약효의상승과강하에영향을미칠수가있음. 이런이유때문에천연물의약품개발시활성, 순도, 안정성, 동등성관리등의품질관리 (Quality Control) 측면에서어려움이있음. 다양한성분에의한천연물의약품의다중의기능 (Multi-function) 은다양한발병기전에의해만성질환에대해임상적효과를강화할수있는장점으로작용할수있음. 유효성분이명확하지않고작용기전이명확하지않은점은개발시많은연구를필요로하고있음. 천연물은전통적으로사용한경험이많으므로축적된정보가있어합성물질에비해비교적안전하여만성 / 난치성장기복용약물로개발시유리함. 그러나알려지지않은천연물자체에대한독성이있을수있고, 재배과정중에농약, 중금속, 톡신류등에의한오염이발생할가능성이있으며, 약물상호작용에의한독성발현가능성이있음. 또한기원의식물, 재배지, 기후, 수확시기, 가공방법등에의한천연물의품질에영향을미칠수있어원료표준화에대한지속적인연구가필요함 국내의범위및분류 천연물신약연구개발촉진법 (2000년 1월 12일제정 ) 상의범위 천연물은육상및해상에존재하는동물 식물등의생물과, 생물의세포또는조직배양산물등생물을기원으로하는산물을말함. 천연물성분은천연물에함유되어있는물질로서미량으로생체에직접, 간접으로영향을미치는등생리활성을가지는물질임. 천연물과학은천연물로부터천연물성분의분리, 화학구조의규명, 생물활성의탐색, 효과적인생산및제조방법의연구등천연물과그성분을연구, 활용하는학문과기술임. 천연물제제는천연물의약품연구개발촉진법에의거하여천연물과학을적용하여개발한생약 ( 한약 ) 제제를말함. 천연물신약은천연물성분을이용하여연구개발한의약품으로서의조성을지칭하며, 성분 효능등이새로운의약품을말함 유사내용의분류 생약 ( 대한약전규정 ) 은동물 식물의약용으로하는부분, 세포내용물, 분비물, 추출물또는광물등을지칭함. 천연물의약품글로벌진출전략보고서 7

8 한약 ( 약사법규정 ) 은동물, 식물또는광물에서채취된것으로주로원형대로건조, 절단또는정제된생약을말함. 생약제제 ( 약사법규정 ) 은서양의학적관점에서본천연물제제로한방의학적치료목적으로는사용되지않는제제를말하며, 은행엽엑스제제 카르두스마리아누스제제등이있으나천연물을기원으로하되특정성분을추출 정제하여제제화한것은생약제제로간주하지않음. 한약제제 ( 약사법규정 ) 는한약을한방원리에따라배합하여제조한의약품으로서갈근탕엑스과립, 십전대보탕엑스과립등이있음. 건강기능식품 ( 건강기능식품법규정 ) 은인체에유용한기능성을가진원료나성분을사용하여정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환등의형태로제조 가공한식품을말함. 국내에서천연물신약과건강기능식품의인허가절차를비교하여 [ 표 ] 에나타내었음. [ 표 ] 천연물신약과건강기능식품의인 허가절차비교 구분특징및용도인허가절차인허가시요구자료 천연물신약 1) 천연물성분을이용하여연구개발한의약품으로서의조성 성분 효능등이새로운의약품 약효검색 비임상시험 식약처심의 임상시험계획식약처승인 임상시험 품목허가신청 안정성유효성심사 성분의구조및시험방법자료 ( 심층연구자료 ) 제품의안정성자료 독성시험자료 (GLP 기관 ) 약리침효력시험자료 임상시험자료 ( 환자대상, 3 개기관이상 ) 건강기능식품 2) 건강을증진시키거나질병발생의위험도를낮춰주는식품 식약처심의필요 원료효능인정심의 제품규격인정심의 광고표시기준심의 효능인증자료 독성시험자료 유효성분함량및분석법 임상평가자료 ( 준건강인 ) 제품의 QC/QA 자료 1: 식품의약품안전청고시제 호 : 의약품등의안정성 유효성심사에관한규정, 국내 3,500 억원 자교 2: 식품의약품안전청고시제 호 : 식품의기준및규격개정 ( 건강기능식품 ), 국내 2 조 3 천억원 해외의범위및분류 미국 미국의경우천연물의약품에대한공식적으로 Botanical Drugs 란용어를사용하고있고, 이는식물성물질을원료로제조된의약품을일컫는말로서, 넓은의미에서는식물성성분을함유하는식품첨가물, 의료기기및화장품도포함하며, 일반적으로 Botanicals 란용어는식물, 조류, 미세균류및이들의복합물을모두포함함. 그러나유전적으로변형시킨식물종으로만든제품, 식물이기질로사용되는경우를포함한효모, 박테리아및미생물의배양물과식물세포의배양물, 항생제, 아미노산이나비타민과같이약물이나식품의용도로이미허가받은제품, 식물에서유래했지만파클리탁셀 (paclitaxel) 과같이정제된물질이나, 추출물로부터합성된에스트로겐 (estrogen) 과같이화학적으로변형된화합물의경우는이에포함되지않음. [Guidance for 8 천연물의약품글로벌진출전략보고서

9 Industry Botanical Drug Products (2004 년 6 월, FDA)] 유럽 유럽에서는천연물을현대과학적관점에서접근하여추출물상태로의약품으로개발해질병치료에널리이용해왔으며, 이러한천연물추출물의약품을 Herbal medicinal product(hmp) 라고부르고있음. HMP 란활성물질로 1종이상의천연물 (herbal substance) 이나천연물제제 (herbal preparation) 를함유하고있는의약품을총칭하는용어로서 phytopharmaceutical 이라는용어도동일한의미로사용되고있음. 이때사용되는천연물성분 (herbal substance) 이란주로식물이나식물의특정부위 조류 곰팡이 이끼등을그대로또는조말화한것으로일반적으로특별가공을거치지않고건조된상태 ( 신선한것을사용하는경우도있음 ) 를말하며, 천연물제제 (herbal preparation) 는 herbal substance 를추출 증류 분획 정제 농축또는배양하여얻은결과물을말함 (European pharmacopoeia 7.0 Vol. 1. P676.) 중국 중국의천연물신약은국경내에서판매되지아니했던약품을지칭하며, 중국내나국외약품제조기업이처음으로중국에서판매하는약품을일컬으며, 종류가다른약품제조기업이제조한같은품종도여기에포함하도록함. 중국의신약은그난이도에따라 1 5류로분류되는데, 중약제제는대부분 3 4류신약에집중되어있음. 1 1류신약 : 국내시장에아직까지판매하지않은중약, 천연약물에서추출한유효성분및그제제를지칭함. - 중약재로만든완제약품 - 새로발견된중약재와그제제 - 중약재로부터분리한유효성분및그제제 - 복방에서분리한유효성분 - 단일성분의함량이총추출물의 90% 이상이어야함 2 2류신약 : 국내시장에아직까지판매하지않은식물, 동물, 광물등의약물질로제조한제제를지칭함. - 중약주사제 - 새로운약용부위를사용하는중약재및그제제 - 중약재및천연약물로부터채취된유효부위와그제제 - 인공적인방법으로동물체내에서채취한중약재와그제제 - 복방에서채취된유효부위 3 3류신약 : 중약재대체품을지칭함. - 새로운중약복방제제 - 중약과화학약품의복합제제로서중약이위주인제제 - 국외에서우량종을얻어재배한약재또는흔히쓰는수입약재및그제제 4 4류신약 : 중국내시장에아직까지판매하지않은중약재에서새로개발한약의부분으로제조한제제를지칭함. 천연물의약품글로벌진출전략보고서 9

10 - 제형혹은투여경로를변형한제제 - 국내타지역에서우량종을얻거나야생종을재배종으로바꾼동식물약재 5 5류신약 : 중국내시장에아직까지판매하지않은중약, 천연약물에서추출한유효성분으로제조한제제지칭함. - 주치병증을새로추가한약품. - 유효부위의함량이추출물의 50% 이상이어야함 6 6류신약 : 중국내시판되지않는중약천연약물복방제제로중약복방제제를지칭함. - 천연약물복방제제 - 중약, 천연약물 - 화학약품조성의복방제제로구분되어짐 - 6류신약은우리나라한약의개념임 10 천연물의약품글로벌진출전략보고서

11 1.2 천연물의약품의발전과정 미국의발전과정 미국에서는 1993 년까지안전성과효능이입증된것만을새로운약물로인정하였고아직약물로규정되지않은생약과기타영양보조제들은엄정한판매규정을준수해야했음 년미국식약처은소비자들과식품보조제회사들의강력한항의로인해그절충안으로식이보조제보건교육법 (DSHEA; Dietary Supplement Health and EducationAct) 이국회에서통과됨으로서생약을식품보조제로분류하게되어안전성만입증되면판매할수있게함으로써시장을급격히변화시켰고, 미국에서수조원의산업을만들어내는결과를초래하였음 년이전인 1937 년암치료에대한선두적인역할을수행할국립암연구소 (NCI) 를설립하였으며 1955 년국립암연구소산하에 Cancer Chemotherapy National Service Center (CCNSC) 를설립하여항암제후보물질발굴, 전임상및임상시험등을담당하도록하였고현재의 Developmental Therapeutics Program (DTP) 로성장하게되었음 년이전은주로대학, 국립및민간연구소, 제약회사등독자적인형태의연구를진행하였으며주로발효물질로부터의항암제개발이주된목표물질이었으며이당시까지의의약품들은대부분 (>90%) 이천연물유래물질이었음. 미국국립암연구소 (National Cancer Institute) 가주축이되어육상식물로부터의항암제개발을주도한시기인 1960 년부터 1982 년까지는국립암연구소를주축으로육상식물로부터항암제개발을위한연구개발사업을본격적으로추진하였으며총 1,550 속, 3,390 종의식물로부터 114,000 개의엑스를제조하여 Cartharanthus roseus로부터 camptothecin, topotecan, irinotecan, taxol, docetaxel, vinblastine, vincristine, podophyllotoxin, etoposide, teniposide, elliptinium, homoharringtonine, leurosine, leurosidine 등다수의항암제를개발하여현재임상에사용중임. 특히 1962 년서양주목 (Taxus brevifolia) 으로부터추출되었다가 1970 년대재발견되어개발된항암제 Taxol 은연간약 12 억달러 ( 약 1조 4천억원 ) 이상매출을올릴수있는대표적인천연물항암신약이되었음 년대초브라질산뱀독의성분을기초로하여 ACE 억제제를개발하여년간약 20억 ( 약 2조1000 억원 ) 이상의매출을올려고부가가치자원으로개발되었음 년이후는미국국립암연구소 (NCI) 에서열대및아열대지역의국가들로부터의천연물의약품개발을시도한시기로그간획득한시료들을종합정리하고분석하는기간을가진후새롭게개발된추출법을이용하여 1986 년부터 2단계천연물신약개발을개시하였음 년에시작된 2단계에서는열대및아열대지역의 25개국이상의국가들로부터천연물의약품개발을시도하는 5년간의과제 3개가시작되었는데이기간동안에 5만종이상의천연물이얻어졌고, 1만종이상의해양천연물이해양무척추및해면으로부터추출되었음. 현재이들은디클로로메탄 (dichloromethane) 과메탄올 (methanol) 1 : 1 혼합액으로추출되어미국국립암연구소 (NCI) 내천연물저장소 (Natural Products Repository) 에 -20 상태로보관중임. 이기간동안에새로운천연물신약 (Natural product) 으로등록된동결 (New Chemical Entities, NCEs) 은총신약물질 868 종이며이중 40종 (4.6%) 이천연물신약임. 천연물의약품글로벌진출전략보고서 11

12 1.2.2 유럽의발전과정 유럽은천연물의약품의개발역사에서는동양에뒤지지만천연물의약품으로서의산업화측면에서는일반의약과는다른개발및산업화법을제정하였고, 발빠르게정부의지원하에개발이진행되고있음. 유럽내에서천연물의연구는바이엘 (Bayer) 사가버드나무추출물로부터해열진통제인살리신 (salicin) 을발견하여이를선도화합물로아스피린을개발한것으로부터시작하여, 국화과식물인엉겅퀴 (Silybum marianum) 로부터간보호작용물질인실리마린 (Silymarin) 의추출로간염치료제개발과더불어은행잎의진코프라보노이드 (ginkgo-flavonoid) 성분을혈액순환장애치료제로개발하여, 독일내 1개품목연간매출액이 2억 1,100 만불 (1996 년 ) 로엄청난매출을올리고있음. 독일에서는정부주도하에정부와민간회사가공동지원하는 Natural Product Pool 을 1996 년에시작하였으며, 천연물성분과유도체들을수집, 확보하여대단위생리활성검색을진행함으로서신의약품 / 신농약등을개발하는프로그램을진행중임. 현재유럽및미국등에서활발히연구되어지고있고상품화되었거나진행중인식물들은 Echinacea purpurea L. angustifolia, DC and pallida Nutt, Panax ginseng, C.A. Meyer (ginseng), Serenoa repens (W. Bartam), Small (saw palmetto) Fruit, Ginkgo biloba L, Hypericum perforatum L (St John's wort) Shoot, Valeriana officinalis L. (valerian), Allium sativum L. (garlic), Hydrastis canadensis L (goldenseal), Matricaria chamomilla L (German chamomile), Silybum marianum Gaertn. (milk thistle), Trigonella foenum-graecum L (fenugreek), Tanacetum parthenium Schultz- Bip. (feverfew), Ephedra sinica Stapf. (Ephedra, Cimicifuga Ma Huang), Cimicfuga racemosa Nutt. (black cohosh) 등이있음. 식물사용주요부위는 shoot, 뿌리, herb 가주류를이루고있고, 주요적응증으로는호흡기질환, 심장질환, 장기능개선, 당뇨병등임 중국의발전과정 중국의약초의학 (TCM, Traditional Chinese Medicine) 은예로부터의경험, 철학, 그리고시적인사고에기초하여발달해왔음. 많은중국의질환명은비서양적인사고에관련되어있으며, 원래의용어나근간이되는학문을영어로번역하기어려움. 현대의약초치료에서도지침서로사용되는고대중국의약전은질병을회화적용어로정의하였으며, 질병에대한약초의효과에대해우주적이고철학적인설명 ( 음양오행설등 ) 을하였음. 유교의정치적이론이약초의복합처방에도영향을미쳤으며, 그결과군신좌사이론君臣佐使이론 ; 복합처방중병증의치료에가장중요하고도결정적인최상 ( 왕이나지배자격 ) 의약초, 그밑에차선 ( 각료격 ) 의약초가있으며, 이들의효율성을보조 ( 군대의보조수 ) 하는약초와간첩 ( 비밀공작원 ) 약초의구조적체계를형성하였음. 그러므로중국약초의기능과문제점을평가하는것은많은어려움이있음. 또한이경험주의철학체계는개발된지수천년동안과학에근거한바가없었는데, 역사적, 문화적장벽때문에많은중국의생약과처방들이유효하다는주장을객관적으로평가하기에는어려움이있음. 12 천연물의약품글로벌진출전략보고서

13 다른생약의학체계와는달리전통중국의학에서는주로많은수의식물들 ( 광물과동물의일부분까지 ) 을복합혼합물의형태로사용하는소위 한약처방 이라는것을구사함. 하지만전통적인혼합물즉한약처방에들어간각각의생약이갖는효과는연구하기가쉽지않고, 생약들의조합 ( 한약처방 ) 에따른효과는방제구성원칙이복잡하기때문에우리가이해할수있게끔조사할수없음. 중국의전형적인전통의학에서약초처방에는많은성분이포함되어있음. 그제제들은흔히중요한본초학 ( 本草學 ) 에기초하고있는데이들중가장유명한것은 16 세기의사인이시진 ( 李時珍 ) 의본초강목 ( 本草綱目 ) 임. 가장강력한약초는최상의효과를나타내는반면다른약초들은정상적인신체기능을부드럽고자연스럽게회복시키기위해, 효과의강화, 수정그리고균형을제공하기위해처방됨. 각각의약초는다양한화합물로구성되어있으므로그결과로나타나는약물학적효과는매우복합적이며, 다양한활성화학물이서로서로그효과를강화시킬수있지만그것은평가하기는어려움. 그럼에도불구하고어떤특허약물들은효과적인것같아한예로감초에기초한아토피성습진에유효하다고알려진제마파이트 (Zemaphyte), 계지를기본으로하는항천식제, Crocodile Bile Pill( 哮喘丸효천환, 1998), Minor Blue Dragon Mixture( 소청룡탕 ) 등의많은유명한천식약혼합물이대증요법적기관지확장제로서약간의효과가있는것같음. HMG-CoA reductase 를억제하는붉은효모 (Monascus purpureus) 에서생산되는모나콜린이콜레스틴 ( 로바스틴과동일 ) 이란이름으로시판되며, 이는고콜레스테롤혈증환자에대한연구에서효과적임이밝혀져왔음. 위험할수있는중국약초로는체중감량목적으로사용하는漢防己 (Stephania tetranda) 와혼돈되어사용되었던廣防己 (Aristolochia fanchi) 가있음. 여기에는 aristolochic acid 가포함되어있는데, 이는신장독성이있으며, 급성진행성간질성신염및신섬유화와만성신부전, 드물게는요로계암을유발할수도있음 년대만에서체중감량제에사용된 Sauropus androgynous 의잎에포함된성분에의해심한폐쇄성세기관지염이유발된경우도있었음. 불면증치료제인 Jin bu huan 에의해간염이유발될수있고, 전립선암치료에사용되는 PC-SPES ( 여덟가지약초의혼합물, Denerathema morfolium, 레이쉬버섯, 감초, 대청속, 히말라야인삼, 랍도시아, 바이칼스컬캡, 소팔미토 ) 는강력한에스트로겐활성을가지고있어서어떤환자에서는폐색전증을유발함. 그리고많은전통중국약물에는중금속, 살충제, 각제약회사판매약물 ( 스테로이드, 벤조디아제핀등 ) 이포함되어있기도함. 많은전통적중국생약제제가이용가능하지만그임상적가치와용도에대해어느화합물이특정약물학적효과를나타내는지를결정하기위해서그리고약초가위험이없는지를확인하기위해서는더많은노력이필요할것임. 그리고앞으로도계속전통중국약초는신비스러움과효과때문에전세계적으로계속해서사용되고점점더많은사람들을만족시킬것임 년대에진행된중국의중약자원의조사결과에따르면, 12,772 종의식물자원이분포하며, 이중에서약용식물은 2,312 속, 11,118 종, 기타약용동물은 1,574 종, 약용광물은 80종으로아주풍부한식물자원을보유하 천연물의약품글로벌진출전략보고서 13

14 고있음.( 한약재품질안전성소식제 2호식약처발간 ) 청나라말경서양의학도입과정책적배제로중의학이쇠퇴의길을걷기도하였지만, 중국의 WTO 가입이후 (2001 년 11 월승인, 2002 년 1월에정식회원국으로등록 ) 세계로진출할산업분야가운데중의약분야가가장경쟁력이있다고판단하였음. 그러나세계로진출하기위해서는중의약의효과를과학적으로증명할데이터와중의약분야의체계적인관리가필요하다고여기고있음. 세계전통의약시장에있어서중국이차지하고있는비중이비교적낮고, 최근에는전통약물이오히려역수입되는현상등으로위기의식이높아짐에따라 1985 년부터중국정부의강력한주도로중의학현대화, 특히중약분야의현대화과정으로중약현대화프로젝트들을본격추진하게되었음. 현재는산업화와가장밀접한생산기술위주로진행하고있으며유효성분추출기술과중약제제의제조기술이대부분을차지하고있음 년까지는전통약물의산업화가체계적으로이루어질전망이며, 이와관련된기술및연구결과를지적재산권으로보호할것으로보여, 우리나라의전통의학관련산업에위협이될가능성이높음. 이는중국이특이하게경제성장률 (8%) 보다제약산업의성장률 (17.7%) 이월등히높다는사실이증명해줌. 중국과학자들은현재거대한프로젝트를가동하고있는데, 이는중약탕제 ( 中藥湯劑 ) 의질병치료비밀을탐색하기위하여세계에서가장큰중약천연화합물 ( 天然化合物 ) 데이터베이스구축을계획하고있는것임 년 7월초부터중국과학원상해약물연구소와운남성곤명식물원이합작하여 식물화학조 ( 組 ) 라는프로젝트연구를진행, 2005 년까지 3000 종이넘는천연약용식물자원을채집하고, 이천연약재로순도 90% 를초과하는화합물샘플을추출하여국내, 나아가서전지구적으로규모가최대인중약천연성분화합물샘플베이스와 Database 를구축하게된다는것임 년 7월현재프로젝트에서 1,200 여종식물의추출사업을완료하였고, 700 여종의순화합물을분리해냈음. 이중에서많은유효성분이심뇌혈관질병, 종양, 노년치매, 병독병균등쉽게볼수있는질병에효과가있다는것을발견하였음. 중국은수많은고전적문헌 ( 본초강목, 상한론, 신농본초경등 ) 및다양한민간요법보유하고있고, 상해약물연구소, 북경중약연구소등많은연구소와기술이축적된인적자원확보하고있음. 최근개똥쑥 (Artemisia annua) 으로부터말라리아치료제인 artemisinin (Quinine 내성에유효약물 ) 을개발하였으며, 천층탑으로부터알츠하이머병치료활성물질을개발, 오미자의 schizandrin 과돌나물의 sarmentosin 을분리하여간장질환치료제로개발중에있음. 내독소치료제인 쉐두핑 개발, 골다공증치료제개발, C형간염을치료하는신약 송치환, 항암약인 Rg3 參一캡슐 등을개발하여일부는임상중이고일부는정식허가를받아전국판매에들어갔음. 건강보조식품과향장품분야에있어서도개발과판매가꾸준히증가하고있는추세임. 14 천연물의약품글로벌진출전략보고서

15 1.3 천연물의약품의세계시장현황 IMS 보고서에따르면세계천연물의약품시장은 25조원이상으로추정되고있으며, 이중처방의약품이 18 조이상을차지하고있으며, 연간 8~10% 의성장률을기록함. 판매되는의약품의 50% 정도가천연물의약품이거나천연물에서유래된단일물질이며이예로신종인플루엔자 ( 신종플루 ) 치료제인시킴산 (shikimic acid) 으로부터합성한물질인 타미플루 ( 오셀타미비르 ) 이며, 목련과상록수열매로 3000 여년전부터향신료로널리쓰여진중국의토착식물인대회향또는팔각회향 (star anise) 이라는천연물질로부터개발되었으며아스피린, 탁솔, 은행잎엑스, 차전차엑스등이개발되어오래전부터시판되어큰매출을올리고있음. 타미플루는 2009 년전세계매출액이약 30억달러로 2008 년에비하여 435% 급증하였으며, 동일적응증의치료제인 Aldara (Imiquimod) 은연간매출액인 3억달러에서 4억달러사이로추정됨. [ 표 ] 해외대표적인천연물유래의약품 제품명업체원료적응증비고 아스피린바이엘버드나무해열진통제 100 년전개발 탁솔 BMS 서양주목항암제 12 억달러 / 년 타미플루길리어드팔곽회향항바이러스제 30 억달러 / 년 은행잎엑스슈바베은행잎혈액순환 20 억달러 / 년 차전차엑스 P&G 질경이씨정장제 3 억달러 / 년 출처 : 2012 국가생명연구자원통계자료집 미국 미국천연물의약품시장은타의약품시장에비해낮아서처방약 (RX) 시장규모가 175 만달러규모의초기시장으로, 현재다음 2가지처방제품만시판중임. Vergen(sinecatechinsp; 녹차추출물 ) 은다양한카테킨함량의국소제형으로생식기사마귀치료용도로, 2007 년 12 월에미국에서최초로판매허가를받은천연물의약품이고, 다른하나인 Fulyzaq(crofelemer; 나무수액에서유래 ) 는 HIV/AIDS 약복용환자들의설사증상을치료할수있는천연물의약품으로 2012 년 12 월 31 일에승인되었음. 이약은최초의경구용천연물의약품임. 천연물의약품글로벌진출전략보고서 15

16 US Botanical Drug 매출 (2008 년 년 ) 20 Mil. US $ % 성장 년 년 2010 년 2011 년 2012 년 출처 : MIDAS PADDS database 천연물의약품시장은적은데반해미국의천연물건강보조식품 / 일반의약품 (OTC) 시장은 2012 년에매출 100 억 ~120 억달러, 성장률은약 7% 로추정됨. 업계전문가들은기존의료보다저렴한대안을찾는소비자들이늘어남에따라건강보조식품시장이 2016 년까지 200 억달러이상으로성장할것이라예측하고있음. BBC 리서치의추정에의하면미국천연물의약품시장은 2017 년에 6억달러가될것으로전망하는데이는연평균약 128% 에해당하는성장임. 미국의천연물의약품의시장은면역력증진의에키나시아 (Echinacea) 가가장큰시장을차지하며, 우울증개선 (Hypericum) 에효과가있는 St. John Wort, 기억력및혈행개선효과가있는독일슈바베사의진코빌로바 (GingkoBiloba) 추출물인테보닌 (Tebonin) 순임. 1998년부터미국립보건원 (NIH) 산하국립보완대체의학연구센터 (NCCAM) 를통해통증, 암환자보조치료, 삶의질개선등다양한분야의침구치료임상효능을연구중에있음 년식이보충제보건교육법 (DSHEA; Dietary Supplement Health and Education Act) 이국회에서통과됨으로서생약을식품보조제로분류하게되어안전성입증후판매가가능하게되어천연물산업이급성장하는전환점을마련했음 년에는미 FDA 에서처음으로식물약에대한산업가이드라인즉새로운등록허가규정 (Botanical drugs Guidance) 를제정해새로운약재에신규정을적용하고천연물의약품시장에서주도권을쥐기위한노력을기울여옴. 그결과 1982 년이후 868 종의신약후보물질, 40종의신약, 209 종의천연물유래반합성물질을승인했으며, 2002 년까지천연물에서유래한 20 종의항암제를개발한것으로집계됨.(Science Times, ) 가이드라인이발표된이후식물에기반을둔치료약의정의와시장승인을위한기준을정함에따라미국 Botanical drug 의 R&D 가증가되고있음. 16 천연물의약품글로벌진출전략보고서

17 1.3.2 유럽 2012 년유럽전체천연물의약품시장은총 1,912 억달러의가치가있는유럽전체의약품시장중오직 1% 에해당하는 21 억달러의시장규모를형성. 21 억달러의가치가있는천연물의약품이차지하는 1% 의시장점유율중 92%(19 억 7,000 만달러 ) 는일반의약품 (OTC) 이고, 8%(1 억 7,600 만달러 ) 만이처방의약품임. 독일은 2012 년기준전체유럽천연물의약품시장의 46%(9 억 8,400 만달러 ) 를차지하여유럽내에서가장큰시장규모를형성. 독일은천연물의약품의개인이소비하는천연물의약품종류가가장다양하지만 2004 년이후마이너스성장을기록하고있음. 독일에이어프랑스가 16%(3 억 5,200 만달러 ), 폴란드가 9%(1 억 8,200 만달러 ) 로유럽천연물의약품시장점유율을차지. 폴란드는최근성장세를보이고있는데, 주로강력한자국 1세대천연물의약품기업들이주도한것으로천연물의약품제조에대한오랜역사를지니고있음. 프랑스는지난 10 년동안천연물의약품시장규모가거의절반가량으로줄어듦. 독일, 폴란드, 프랑스가 2012 년유럽내전체시장점유율 76% 를기록한상위 3개천연물의약품시장임. 영국의전체제약시장규모로볼때, 천연물의약품의시장점유율이 3% 밖에지나지않는데이는독일이나프랑스에서는유럽전통의약품에대한지침이도입되기이전부터오랜기간동안존재해왔던천연물의약품에대해서는효능검증을요구하지않는단순화된등록절차를갖고있는데반해, 영국은효능검증을시행 년이전에도천연물의약품대부분이효과검증을못하면허가승인받지못했음. 독일 1세대천연물의약품기업에집중되어있는천연물의약품시장. - 유럽천연물의약품시장에는 1,700 여개가넘는기업중상위 10 개의기업이유럽전체천연물시장의 42%(9 억 600 만달러 ) 를점유 - 1,700 여천연물의약품제조사중소수의기업만이다국적기업이고, 80여개이하제조사가연간 100 만달러이상의수익을달성 - 유럽의천연물의약품시장은개별국가에서만활동하는대다수의현지중소천연물의약품기업에의해특정틈새시장만을공략 - 유럽상위 10 개기업중 6개가독일기업임 1 Schwabe: 2012 년시장점유율 9%, 연간매출 1억 9,700 만달러 2 Bionorica: 시장점유율 6%, 연간매출액 1억 2,200 달러 3위 3 Klosterfrau: 시장점유율 3%, 연간매출액 6,800 만달러 4 비독일계기업인프랑스의 Pierre Fabre 사는시장점유율 6%, 연간매출액 1억 3,400 달러 2위 5 Boiron 사 : 시장점유율 3% 로 7위를기록 대부분의천연물의약품선도기업들은 1개의주력제품이대부분의매출을달성. Ipsen 은천연물의약품매출의 95% 가치매치료에사용되는주력제품인 Tanakan. 이와동시에지난 10 년동안어떤기업도혁신적인제품을출시하지않음으로써, 이들최다판매제품은천연물의약품선도제조사를위한주성장동력으로지속적인기여를해왔음. 천연물의약품글로벌진출전략보고서 17

18 [ 표 ] 2012 년유럽상위 10 개천연물의약품제조사및최다판매제품 (OTC 및처방의약품을포함한매출 ) 제조사 / 주요제품적응증 201 년 3 분기매출 (Mil$) 매출연평균성장률 (07-12 년 ) Schwabe Tebonin Crataegutt Umckaloabo 치매 강심약 기침및감기 % -4% 4% -20% Pierre fabre Permixon Cyclo 3 Essence gouttes 비뇨기과 정맥강장제 기관지 % 2% -3% 2% Bionorica Sinupret Bronchipret Tonsipret 기침및감기 기침및감기 기침및감기 % 8% 11% 7% Steigerwald Iberogast Psychotonin Phytohustil 위장장애 우울증 기침및감기 % 11% 3% 36% Klosterfrau Bronchicum thymus Neo angin Hepar sl 기관지 기관지 위장장애 % 1% 1% -7% Novartis Gingium Persen Sweatosan n 치매 진정제 발한억제제 % -10% -14% -2% Boiron Sedatif pc Camilia Homeoplasmine 진정제 치통 상처치료 % 1% 14% 2% Ipsen Tanakan Ginkogink Ginkor 치매 치매 혈관강장제 % -15% -10% -19% Engelhard Prospan Isla moos Isla cassis 기침및감기 기관지 기관지 % 9% 1% 19% 18 천연물의약품글로벌진출전략보고서

19 제조사 / 주요제품적응증 201 년 3 분기매출 (Mil$) 매출연평균성장률 (07-12 년 ) Heel Neurexan Traumeel Lymphomyosot 진정제 근골격계통증 강장제 % 47% 7% 4% 총계 출처 : IMS MIDAS data, IMS CG analysis 독일 독일천연물의약품시장은지난 10 년에걸쳐, 개별적인천연물의약품개수는 2012 년기준 35% 감소하는등대체로축소됨. 가장유명한천연물처방의약품은슈테이거발트 (Steigerwald) 사의싸이코토닌 (Psychotonin) 과, 우울증치료제로사용되는 St. John s wort 제제이며, 싸이코토닌 (Psychotonin) 은 2012 년기준독일에서천연물천연물의약품시장의 66% 의점유율을차지함. 합성의약품을대체한 St. John s wort 로만든치료제의시장적응으로 2004 년초반성장증가하였음. 의사가경증질병에초기치료제로활용하거나환자가천연물치료요법에대한특정한선호가있을경우사용되었으며, St. John s wort 는경증우울증치료에그효능및임상적활용을제공하는다양한과학적연구주제가되기도함. St. John s wort 가한때는중증우울증치료에비효과적으로사용되고있어경증우울증초기단계에만임상적활용토록제한하자고권고하는보고서로인하여 2009 년독일전체시장의큰하락의원인이되었음. 독일전반적인천연물의약품시장및일반의약품 (OTC) 시장과비교해볼때, 천연물처방의약품부문은너무작아거의무시할수준의규모임. 의약품개발에는에는 AMNOG 과정을통과해야한다는가장높은장애물이있어, 천연물처방의약품또한효능및비용- 효과측면에서도합성처방의약품에맞서경쟁해야함 년기준, 12 개천연물제품만이독일에서처방의약품자격을얻었고, 이들중 4개는연간매출 100 만달러기록하고있음. 전반적으로독일천연물의약품제조사는유럽시장을주도. 독일시장의상위 3개제품은또한유럽전체관점에서도상위 5개제품안에속함. Schwabe 사는독일및유럽전체모두에서 1위를차지하는기업임. 독일의매출상위 3개제품은천연물의약품시장에오랜기업전통을가지고있는독일제조사들에의해독점적으로구성되어있으며적응증에는각각주력제품이있음. 예를들어비오노리카 (Bionorica) 사는기침및감기치료제에아주특화되었지만, 슈바베 (Schwabe) 사는치매치료제품에초점을맞추고있고, 슈테이거발트 (Steigerwald) 사는대장장애치료제품에주력하는등각각의최다판매제품이특정틈새시장을주도하는것으로나타남 년부터정부와기업이공동지원하는프로젝트 (Natural Product Pool) 를시작했으며, 현재천연물성분들과유도체들을수집확보해대단위생리활성검색을진행중임.(Science Times, ) 2003 년독일의료보험공단이긴코 (ginkgo) 등 10대천연물의약품 (Herbal Medicinal Products) 제품들의처방에대해보험급여한금액은 2억 7,800 만달러에이름. 천연물의약품글로벌진출전략보고서 19

20 일반개업의중 70% 이상이천연물의약품을처방하고있으며, 이는대부분공공의료보험제도의혜택받음 년 4월독일의의약품및의료기기연방연구소 (Federal Institute for Drugs and Medical Devices, BfArM) 에따르면허가된천연물의약품의수가 2,269 개였으며, 이중 1,832 개가단일생약제였고, 437 개가 2 가지이상의생약복합제임. 국가차원에서만성요통, 관절염, 두통등에대한대규모임상연구를진행함 스페인 2012 년스페인천연물의약품시장은 1억 400만달러의시장규모가유럽에서 4위를기록하고있지만, 전체스페인의약품시장의 0.4% 수준임. 스페인천연물의약품시장은몇년동안대부분유지되고있지만, 최근들어감소추세를보이고있음. 스페인시장은상위 10 개제조사들이고르게점유하며시장리더는프랑스기업인 Pierre Fabre 사로연간매출액 350 만달러임. Rotta 사는스페인천연물의약품시장에서최다판매주력제품인 Agiolax 덕분에 2위를차지. 3위는 Almirall 로스페인시장에서하나의천연물의약품만보유, 2012 년 900만달러의매출을달성함. Rotta, Grupo Uriach, Cinfa 와같은스페인대표기업들은최근스페인의천연물의약품에대한가장큰 TA 인천연물완하제생산에특화함 유럽의시판제품 천연물의약품중기침및감기와기타다른호흡기계증상치료제가 23%(5 억 100 만달러 ) 로가장큰점유율을차지하고있음. 이들의약품은대개계절성감기및독감증상치료제인시럽과캔디제형을포함하고있음. 심혈관계및소화계적응증의 2012 년시장점유율은각각 21%(4 억 6,100 만달러 ) 와 17%(3 억 7,100 만달러 ) 로큰분야임. 심혈관계부문의천연물의약품은거의독점적으로정맥혹은대뇌순환장애를대상으로하며, 위장장애혹은변비와같은소화기계적응증은천연물소화촉진제와완하제로각각치료됨. 소수의최다판매제품제조사의주력제품이유럽천연물의약품시장을주도하고있음. Permixon 은전립선비대증치료에사용되는 Serenoa repens 추출물로만들고프랑스기업 Pierre Fabre 사가제조하며, 2012 년전체연간매출액이 1억 750 만달러이고천연물처방시장에서 5% 의제품점유율을가짐. 성장률은 2007 년이후 3% 의연평균성장률로꾸준함. 유럽의가장큰천연물의약품제조사인슈바베 (Schwabe) 사의테보닌 (Tebonin) 제품이 2위를차지. Tebonin 의시장점유율은 5% 이고, 천연물의약품매출이 1억 360 만달러로총매출중절반이상에기여함. 유럽상위 10 개의천연물의약품은모두 1975 년이전출시되어, 새로운제품출시및경쟁자역학관계와는상관없이이들제품의지속적이고전통적임. 이들제품의확장된수명주기와브랜드가치를인상적으로증명하고있음. 20 천연물의약품글로벌진출전략보고서

21 유럽개발중인파이프라인 EU 제조사의파이프라인천연물의약품은미국과중국에비해상대적으로드뭄. 1단계임상시험은유럽임상시험등록에문서로기록되어있지않고바로 2단계임상시험으로갈수있음. 2-3 단계테스트중유럽제조사들이중재한대다수가이미시판되었음. 한예로 Schwabe 사의최다판매제품인 Tebonin 을들수있음. 한편, 오직소수의새로운화합물만이 2,3 단계임상시험을거치고있는데, 여기에는 GW Pharmaceuticals 의 GW42003 와 GW42004 혼합물이있음. 유럽파이프라인분석방법은다음의핵심단어중하나를이용한유럽임상시험등록기관 ( clinicaltrialsregister.eu/) 에서약초, 약재, 약재의, 천연물의약품, TCM, 식물성, 식물성의약품등을검색할수있으며, 유럽의천연물의약품등록은 EMA 이주관하며유럽에서시행된중재적임상시험에대한정보를제공함. 영국중소기업인피노바 (Phynova) 사는중국조인트벤처파트너사인보타닉센츄리 (Botanic Century) 사가진행하는임상시험에천연물기원의두가지후보제품을가지고있음. 임상시험은서양과학적방법을기반으로설계되었으며, Melokinex 의 2단계연구는 114 명의환자가참여하여작용군및위약군각각 1:1 로무작위배정된이중맹검위약대조시험으로진행되었음 중국 중국 TCM 시장은 년사이연간 34% 의성장률을보여, 같은기간중국전체제약시장의연평균성장률이 26% 인데반해더빠른성장률을기록. 중국천연물의약품시장은 2012 년 186 억달러의매출규모를기록하였고. 치료용 TCM 시장또한꾸준히성장하여, 2012 년 161 억 1천 3백만달러의매출을달성하였음. 20 Mil. US $ TCM 의약품병원매출 (2007 년 년 ) 년평균 34% 성장 % 21% 21.4% 21.6% 22.7% 26.5% 2007 년 2008 년 2009 년 2010 년 2011 년 2012 년 출처 : IMS CHPA, MENET 9 city Data, IMS CG analysis 전체병원매출에대한 TCM 의약품비중 천연물의약품글로벌진출전략보고서 21

22 심혈관계 TCM 처방의약품 (Rx) 시장은 TCM 시장내최대규모로 2012 년 71 억 3,700 만달러매출에 44.3% 의시장점유율을기록하였고, 항암제및면역조절제시장은 20억 8,700 만달러의규모로, 두번째로큰 TA 이며, 18 억 1,700 만달러규모의비뇨생식기계및성호르몬분야가그뒤를잇고있음. 호흡기계의시장규모가 12 억 9천 6백만달러이고, 그뒤를따르는근골격계의시장규모는 12 억 6천 5백만달러임. 전체 TCM 처방의약품시장중소아과의시장점유율은작은편이나성장률은높은것을볼수있고, 비뇨생식기계및성호르몬분야는연평균성장률이약 57.3% 로, 두번째로빠르게성장하는분야이며, 호흡기계의연평균성장률은약 54.9% 이루고있음. 심혈관계와항암제및면역조절제분야가 2012 년매출상위 1,2 위를차지하였지만, 이들의성장률은전반적인 TCM 처방의약품 (Rx) 시장과비교해볼때약간낮은편이며특히, 5년평균성장률을보면심혈관계는 31.2% 이고, 항암제및면역조절제는 32.2% 임.( 출처 : IMS MIDAS Data, IMS CG Analysis) 년간제네릭의약품과신약을포함해임상시험계획승인신청 (IND) 과신약허가신청 (NDA) 절차상에있는제품은총 514 개임. 이중심혈관계가가장많고, 비뇨생식기계및성호르몬, 근골격계, 호흡기계가뒤를잇고있음. 질환별파이프라인개수 (2009 년 년 ) 심혈관계비뇨기생식계및성호르몬기타근골격계호흡기계소화관및대사미확인감각기관피부과중추신경계항암제및면역조절제소아내과전신사용항감염제기조절혈액및조혈기관 출처 : SDFA, IMSCG analysis 등급별로볼때신약이포함되어있는 1-6 등급의총 361 개제품중 85% 에해당하는 305 개제품이 6등급에해당. 1등급과 5등급은 3% 와 11% 를차지하고있음. 22 천연물의약품글로벌진출전략보고서

23 1.4 천연물의약품의국내시장현황 국내에는천연물유전자원으로사용할수있는약용자원이 135 과, 434 속, 712 종 14 품종 98변종 2아종으로총 826 종이자생하고있다고알려져있음. 국내의약고서인동의보감, 향약집성방과같은의약고서등으로오랜기간축적된천연물사용지식과성공적으로천연물의약품을개발한경험이있어국내개발을촉진시킬수있는기회가있으며, 글로벌진출을위한해외기업간의기술격차도적을것으로보임. 국내에서판매되고있는천연물의약품은동아에스티, SK 케미칼, 안국약품등이개발하여높은매출을보이고있으며이로인해많은대기업및중소기업들이경쟁적으로천연물의약품개발을위한임상시험을진행하고있음. 시판중인천연물의약품중스티렌, 조인스정, 프로스판, 아피톡신이전문의약품분류되어있고나머지기넥신, 살사라진, 편자환및타나민 D는일반의약품으로분류되어판매되고있음. 국내시판중인천연물의약품시판중인품목중동아에스티의스티렌캅셀 ( 위염치료제 ) 의경우 2009 년기준 900억원의매출을기록한것으로조사되어천연물의약품의첫번째블록버스터로서주목받고있으며, SK제약의조인스정 ( 관절염치료제 ) 의경우도 200 억원의매출 (2009 년 ) 을기록하는등시장에서성공적인천연물의약품의제품화사례임. SK케미칼이독자개발한기넥신 ( 은행잎추출물, 혈액순환 ) 은 1993 년허가받은이래한때 500 억원의매출을기록했던것으로알려져있지만최근에는매출이거의일어나지않고있고, 태평양제약의 SS크림은중국고황실치료법에기재된내용을근거로하며작용기전으로국소탈감작작용을나타낸다고알려져있으나시판첫해에 60억원의매출을기록하였으나, 이후매출은없음. [ 표 ] 국내시판천연물의약품허가품목 업체제품명적응증주요성분허가연도비고 동아에스티스티렌캅셀위염애엽 PG 생선촉진위점액분비촉진 SK 케미칼기넥신혈액순환은행잎 91. 독자개발 일반의약품전환 SK 케미칼 조인스정 200 밀리그램 골관절증 위령선, 괄루근, 하고초 연골파괴억제관절분해효소억제 안국약품푸로스판진해거담아이비잎 일반의약품전환 휴온스살사라진복부비만 당귀, 작약, 천궁, 연교, 박하등 18 종 / 일반의약품전환 구주제약 아피톡신주 ( 건조밀봉독 ) 골관절염봉독 / 천연물의약품글로벌진출전략보고서 23

24 업체제품명적응증주요성분허가연도비고 광동제약편자환간염, 안염사향, 우황등 중국처방도입 일반의약품전환 녹십자신바로캡슐골관절증구척등 유유제약타나민 D 혈액순환은행잎 93/ 독자개발 일반의약품전환 안국약품시네츄라시럽기관지염아이비엽, 황련 동아에스티 모티리톤정 기능성소화불량증 견우자, 현호색 한국피엠지레일라정골관절 당귀, 목과, 방풍, 속단, 오가피 영진약품유토마외용액아토피피부염돼지폐추출물 출처 : 2012 년의약품허가보고서, 천연물의약품글로벌진출전략보고서

25 1.5 천연물의약품시장성장원동력 제약사들이블록버스터급화합물의약품의특허만료및화합물의약품외의보다안전한다른의약품의개발에대한필요성을인식하고있어천연물의약품 (botanical drug) 을포함하는식물유래의약품 (plant-derived drug) 개발에특화된회사와적극적인기술이전또는공동개발을추진하고있음. 평균신약개발전체비용인 8억불로제약사들은오랜기간사용되어온천연물에서표적에재현성있게작용하고안전성이확보된성분을찾고있으나천연물의약품 (botanical drug) 은 8,000 만불의비용및 10 년의개발기간으로향후 10 억불의잠재적인매출을기대할수있음. 일반적으로다국적제약사는평균 2억불이상의매출이예상되는천연물성분 (botanical compound) 개발에관심을보이고있음. 사노피아반티스 (Sanofi-Aventis), 글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline), 화이자 (Pfizer), 비엠에스 (Bristol-Myers Squibb), 존슨앤존슨 (Johnson & Johnson), 노바티스 (Novartis), 로슈 (Roche), Bradley Pharmaceuticals (now part of Nycomed), 엘라이릴리 (Eli Lilly), 제넨텍 (Genentech), 암젠 (Amgen) 등과같은대형제약사들이천연물의약품개발의사업전략이어느정도익숙해있으며특히머크 (Merck) 사는 50만종의열대동식물에서 10 년내신약 25종개발을목표로투자하고있는것으로알려짐. 식물재배와천연물의약품개발을지탱할수있는기술의발전, 마지막으로환경의보호와글로벌생산물을생산둘다에대한필요성이확대됨.(BCC research) 천연물의약품의개발을위한규정마련및정부과제지원에있어서미국은미국 FDA 가천연물의약품가이던스제정과함께암젠 (Amgen), 바이오젠 (Biogen), 젠자임 (Genzym)e 등대형제약회사들을중심으로천연화합물연구개발프로젝트를추진하였고, 독일의경우정부와민간제약회사가공동으로체계적인생리활성검색을통한천연물신약개발프로그램을진행하였으며, 중국의경우업계에서는중국전통의약초의학산업을바탕으로한천연물연구가진행중임. 중국, 인도및다른기타원료공급시장또한확대되고있으며합성의약품에비해적은개발비용등의이유들로향후괄목할만한성장을할것으로전망됨. 천연물의약품글로벌진출전략보고서 25

26 2. 국가별천연물의약품개발현황및가이드라인 2.1 미국천연물의약품개발현황및가이드라인 미국 FDA 미국 FDA 동향 1998 년부터미국립보건원 (NIH) 산하국립보완대체의학연구센터 (NCCAM) 를통해통증, 암환자보조치료, 삶의질개선등다양한분야의침구치료임상효능을연구중임 년에는미 FDA 에서처음으로식물약에대한산업가이드라인새로운등록허가규정 (Botanical drugs Guidance) 를제정해, 새로운약재에신규정을적용하고천연물의약품시장에서주도권을잡기위한노력을기울여왔으며, 그결과 1982 년이후 868 종의신약후보물질, 40종의신약, 209 종의천연물유래반합성물질을승인했고, 2002 년까지천연물에서유래한 20종의항암제를개발한것으로집계되었음.(Science Times, ) 최근천연물제품 (herbal product) 에대한특허등록건수가기하급수적으로늘어가고있고이것은미국 USPTO (US Patent and Trademark Office) 에등록된관련제품을보면확인할수있음. 중국항주에있는 Zhejiang Kanglaite Pharmaceutical 회사의 Kanglaite Injection 이라는의이인추출물은중국에서 1995 년에승인되었고중국에서항암제로가장유명한제품이되었으며, 2001 년 6월 KLT 의임상 1상연구가유타 (Utah) 주솔트레이크시 (Salt Lake City) 에있는 Huntsman Cancer Institute 에서실시되어 2002 년 11 월완료되었음. 현재 25만명이상의폐암, 간암, 유방암환자들이치료를받고있음. 미국에서임상 2상진행중이며임상 2상에서는췌장암환자의안전성과젬시타빈의효과를증대시키는지에대한실험을추진하고있음. 추가적으로일반적인화학요법에서의부작용의경감에대한효과를평가함. 진행성폐암과간암환자에서화학요법에대한병용투여로승인받았으며, 단독으로어떤종류의진행성암의증상을치료하는것으로승인을받았음 PhytoCeutica 의 PHY906은 4가지식물복합제로서 1800 년전부터중국에서위장관질환에사용된중국의전통약물을개발한사례로서 FDA 에서 2004 년 1월최초로임상승인받은경구용 botanical drug 임. 26 천연물의약품글로벌진출전략보고서

27 FDA CDER(Center for Drug Evaluation and Research) FDA CDER 조직 천연물의약품인허가담당기관및역할은 FDA CDER (Center for Drug Evaluation and Research) 에서진행하며, 그조직구성도는아래와같음. 미국 CDER 의조직도 OFFICE OF THE CENTER DIRECTOR Director Janet Woodcock, M. D (DKKNA) OFFICE OF REGULATORY POLICY Director Nancy Hayes(Acting) (DKKNAA) OFFICE OF MEDICAL POLICY Director CAPT Denise Hinton(Acting) (DKKNF) OFFICE OF NEW DRUGS Director John Jenkins, M. D. (DKKNR) OFFICE OF EXECUTIVE PROGRAMS Director Mary Beth Clarke (DKKNH) OFFICE OF PHARMACEUTICAL SCIENCE Director Lawrence Yu(Acting) (DKKNS) OFFICE OF GENERIC DRUGS Director Kathleen, Uhl, M. D. (Acting) (DKKNU) OFFICE OF MANAGEMENT Director Melanie Keller, M. B. A. (DKKNB) OFFICE OF PRESCRIPTION DRUG PROMOTION Director Thomas W. Abrams (DKKNFA) OFFICE OF DRUG EVALUATION 1 Director Ellis Unger, M, D. (DKKNRA) OFFICE OF COUNTER-TERRORISM AND EMERGENCY COORDINATION Director Rosemary Roberts, M. D. (DKKNL) OFFICE OF NEW DRUG QUALITY ASSESSMENT Director Christine Moore, Ph. D. (Acting) (DKKNSC) OFFICE OF RESEARCH STANDARDS Director Vacant (DKKNUA) OFFICE OF COMMUNICATIONS Director John Whyte, M. D, M. Ph. (Acting) (DKKNC) OFFICE OF MEDICAL POLICY INITIATIVES Director CDR Richardae Araojo (DKKNFB) OFFICE OF DRUG EVALUATION 2 Director Curtis Rosebraugh, M. D. (DKKNRB) OFFICE OF SURVEILLANCE AND EPIDEMIOLOGY Director Gerald Dal Pan, M. D., M. H. S. (DKKNO) OFFICE OF TESTING AND RESEARCH Director Lucinda Buhse, Ph. D. (Acting) (DKKNSD) OFFICE OF BIOEQUIVALENCE Director Vacant (DKKNUB) OFFICE OF COMPLIANCE Director Carol Bennett, J. D(Acting) (DKKND) OFFICE OF MANUFACTURING AND PRODUCT QUALITY Director Thomas Cosgrove(Acting) (DKKNDA) OFFICE OF UNAPPROVED DRUGS AND LABELING COMPLIANCE Director Kalah Auchincloss(Acting) (DKKNDD) OFFICE OF SCIENCE INVESTIGATIONS Director Sean Kassim(Acting) (DKKNDE) OFFICE OF TRANSLATIONAL SCIENCES Director ShaAvhree Buckman-Gamer, M. D. Ph. D., F. A. A. P. (DKKNG) OFFICE OF BIOSTATISTICS Director Lisa LaVange, Ph. D (DKKNGB) OFFICE OF CLINICAL PHARMACOLOGY Director Issam Zineh, Pharm D. M.Ph F. C. C. P. (DKKNGC) OFFICE OF COMPUTATIONAL SCIENCE Director Lillam Rosarlo, Ph. D (DKKNGD) OFFICE OF DRUG EVALUATION 3 Director Julie G. Beitz, M. D. (DKKNRC) OFFICE OF ANTIMICROBIAL PRODUCTS Director Charles J. Garley, M. D. (DKKNRE) OFFICE OF DRUG EVALUATION 4 Director Charles J. Garley, M. D. (DKKNRE) OFFICE OF HEMATOLOGY AND ONCOLOGY PRODUCTS Director Richard Pazdur, M. D. (DKKNDRM) OFFICE OF MEDICATION ERROR PREVENTION AND REISK MANAGEMENT Director Claudia Manzo, Pharm D. (Acting) (DKKNOG) OFFICE OF PHARMACOVIGILANCE AND EPDEMIOLOGY Director Solomon Lyasu, M. D., M. Ph. (DKKNOH) OFFICE OF BIOTECHINOLOGY PRODUCTS Director Steven Kezlcwski, M. D. (DKKNSE) OFFICE OF STRATEGIC PROGRAMS Director Theresa Mullin, Ph. D. (DKKNT) OFFICE OF PROGRAM AND STRATEGIC ANALYSIS Director Patrick Frey, M. P.P. (DKKNTA) OFFICE OF BUSINESS INFORMATICS Director Hilmar Hamann, Ph. D. (DKKNTB) OFFICE OF GENERIC DRUG POLICY Director Vacant (DKKNUC) OFFICE OF REGULATORY OPERATIONS Director Vacant (DKKNUD) OFFICE OF SECURITY, INTEGRITY, AND RECALLS Director Thomas J. Christl (DKKNDF) 출처 : FDA( FDA CDER 의역할 CDER은천연물의약품의식품의약품사용경험을바탕으로 Botanical Drug Products에대한 Guidance for industry를발표하여천연물의약품개발을촉진하였음. Botanical drug 에대한 Guidance for industry-botanical Drug Products ( ) 운영중이며, Botanical Drug 의개발을촉진하기위해 CDER 산하에 Botanical drug 전문가그룹인 CDER Botanical Review Team (BRT) 을구성함. CDER 은식물약품의평가의품질과일관성을향상시키기위해 BRT 팀은모든검토부서및 OND(Office of the New Drugs) 의검토및식물제품에대한 INDs 과 NDAs 을평가하는자료를제공하기위해설립하였음. BRT 역할은다음과같음. - CDER Botanical Review Team (BRT) 은심사자에게 Botanical 의문제점에대한과학적인전문기술을제공하고 Guidance for Industry-Botanical Drug Products 의일관된해석을책임지고모든식물약의 pre- 천연물의약품글로벌진출전략보고서 27

28 Investigational New Drug (IND) applications, INDs 과 New Drug Applications (NDAs) 의모든심사단계에서의 meetings 과 decision-making processes 에참여함 - BRT 는 MaPP Review of Botanical Drug Products 에기술된 INDs and NDAs 의 botanical drug products 심사프로세스를따름 - BRT 는천연물의약품개발과관련된내용에대하여외부의구성원들에게알려주는역할을함 - BRT 는일반적으로식물과관련된문제를가지고있는다음의 FDA 위원회의요구와문제에응함 - NCCAM (National Center for Complementary and Alternative Medicine) - Office of Dietary Supplements at the National Institutes of Health - FDA's Center for Food Safety and Applied Nutrition (CFSAN) - BRT 는 CDER 에서모든 Botanical 문제에대한전문적인지식의원천으로서의역할을수행. 사 ) BRT 는외부의 regulatory and scientific groups 과같이일을하고, 식물약의개발과지식을촉진하고, 강화하기위해존재하고, 관련워크샵에참여 미국 FDA 의의약품등록과정은하기의그림과같은순서를따름. 미국 FDA 의의약품등록과정 전임상 임상 NDA 심사 E 임상 Ⅰ E 임상 Ⅱ 합성 & 정제 임상 Ⅲ 신속개발 / 심사 E 임상시험약품의치료적사용 동물실험 단기 Parallel Track 장기 제도적검토영역 IND 신청 NDA 신청 심사 결정 심사질문에대한신청자회답 신청자와 FDA 미팅장려 E 초기사용 : Subpart E 자문위원회 산업영역 FDA영역 출처 : ( 주 ) 글로벌헬스케어, 천연물신약개발현황보고서 미국 FDA 가이드라인 천연물의약에관한 CMC 규정 천연물의약품은주로식물성생약을주원료로하여만들고보통여러약재가혼입된혼합물형태이어서주성분이무엇인지명확히규명되지않을수도있고한편효능성분을규명하지못한경우도많거나생물활성자체도명쾌하게규명되지못한경우도많음. 28 천연물의약품글로벌진출전략보고서

29 따라서 FDA 는기존의합성의약및성분분리형약물로 NDA 를신청할때와는다르게효능성분이무언지명확히규정하는것을요구하지는않음. ( 단, FDA 는천연약물의효능성분규명이가능할경우에는적극이를추천 ) 천연약물의특성상여러성분이복잡하게포함된점과약효성분이무언지알려지지않은점을감안하여기준시험법상의동정, 순도및품질과약효, 균일성등등을보장하기위한여러분석방법과관리방법을활용함. - 원료의약품및완제의약품에대하여여러가지시험법을복합적으로활용 ( 예, 분광분석법과 HPLC 패턴분석법, 지표물질에대한화학적분석과생물학적분석등 ) - 원료생약와제조공정관리 ( 원료생약에대한엄격한품질관리와합리적이고타당한제조공정관리 ) - 제조공정발리데이션 ( 특히원료의약품제조공정 ) IND에서천연물의약품의 CMC 천연물의약을임상에서사용하기위해서는균일하고우수한품질을갖추어야하는데, 이에관한요구자료를법 (a)(7)(iv) 에서기술하고있으며, 의뢰인은추가로최종산물의시험과원료생약에대한적절한품질관리를실시하여야함. 특히원료의약품에대한타당한공정관리가가능하도록제조공정을잘설명하여야함. 추가 IND 신청인은최종제품의기준시험법이외에천연약물원료약재의품질관리에관한자료를갖고있어야한다. 한편천연약물의적절한공정관리를통하여제조공정이확립되어야함. 미국내에서법적으로유통되고있는건강보조식품으로안전성자료가없는천연약물을대상으로최초의임상시험을신청하는신청자는동법 III. C 가지적한대로추후계속시험을실시할경우요구되는 ( 참고,312.22(b) 및 (a)(7)) 경우와미국내에서유통된적이없는제품에요구되는 CMC 자료보다비교적적은자료를제출함. 규정 VII.B 는미국내에서유통된적이있는안전성자료가없는천연물제품을초기임상시험단계에서일반적으로필요한 CMC 요구자료를기술하고있음.( 참고 (a)(7) 법 (b) 와 (a)(7) 조항을준수하기위하여신청자는유통되지않은천연물제품및유통된제품으로안전성자료가있는것 ( 참고 VIII.B ) 을임상시험할경우초기단계에서추가적 CMC 자료를제출하여야하며추후확대임상시험기간에는모든천연물약물 ( 참고 IX.B) 에추가자료제출이해당됨. 초기임상시험에서는천연물의약의효능성분또는다른생물활성지표물질을규정하거나, 특정성분이나지표물질에대한화학적규명또는평가자료를제출할필요는없고, 분광학적인동정또는 HPLC 패턴분석자료, 건조감량 ( 총무게에서물및용매량을뺀무게 ) 등의자료로대체할수있음. 임상시험이진행되는동안, 해당천연물의약의롯트별또는배치별품질관리시험자료를준비하여야함. ( 이들자료는통상임상시험제 3 상중에품질관리에관한방법을확립하여제출함.) 임상시험에사용되는천연물의약품의배치분석자료는가능하면배치대배치균일성을설명할수있는자료로대체하여야하며, 이를위하여 HPLC 패턴분석법을확립하여야함. 효능성분의규명은제조공정최적화, 배치균일성확보, 천연물의약품의임상효능설명에더유리하므로, 가능하면효능성분을임상시험제 3 상시행과정중에규명하는것을권고함. 단일처방 ( 즉, 구성약재가단일약초이건, 구성원료가공물이단일성분이건, 이를일정하게유지하는게필요하다 ) 과단일용량제형을여러단계의임상시험에서사용하여야함. 의약품의품질을위하여여러가지원료및배치를탐색하도록함. 천연물의약품글로벌진출전략보고서 29

30 적정한품질의배치및원료를규명한경우에는초기임상시험을진행하기위하여충분한양을확보하도록하는데, 의뢰인이원료의약품이나최종산물의제조및관리정보에접근할수없는경우에특히중요함. 같은배치로부터충분한양의원료생약과원료의약품을확보하는것은같은배치를화학적특성규명이나약리 / 독성시험에사용되어야하기때문임. 천연물의약품의원료가되는생약에관한정보를갖고있어야하는데, FDA 가요구할때자세한제조과정및품질관리에관한정보를제출하여야하거나, 임상시험진행중에도필요할수있음. 여러가지다른배치를비임상시험과임상시험에서사용할경우에균일성이유지되어야하며, 임상 1/2 상에서사용약물의출처를증명하여야하므로매우중요함. 임상 1/2 상에서사용된천연약물샘플을보관하여임상3 상에서사용하는약물과동일함을증명하여야하며, 만약각임상단계에서상이한물성을갖는천연물의약배치를사용할경우에는가교시험 ( 임상시험및비임상시험 ) 을수행하여야함. 임상병원에서원료생약을구입하여시험약을제조하거나피험자에게처방하는경우균질성을보장하기어렵고이로부터얻은시험결과의신뢰성에문제가되므로가급적피하도록함. 불가피한사정에의하여위와같은방법으로만든약물을임상시험초기단계에사용하였더라도추후확대된임상시험에서는정당하며신뢰할수있는자료를제공하는제조업소에의하여제조되고, 잘품질관리된시험약을사용하여야함. 과거에실시하여얻은비임상시험및임상시험자료를정식임상시험에사용되는천연물의약 ( 또는향후생산유통할제품 ) 의참고자료로사용할수있는데해당약물이과거사용하였던약물의원료약재, 원료가공물, 처방구성등에관하여비교할수있는자료가필요함. 만약천연물의약에합성약이나순수분리된약물을첨가할경우또는기타천연물 ( 식물재료가아닌다른천연물 ) 을첨가할경우, 이들첨가약물의 CMC 자료를기재하여야하며, 법 (b) 및지침에준거하여이들에대한비교참고자료를작성하여야함. 천연물의약의원료생약, 원료의약품, 완제의약품은 IND 정보에포함되어 Drug Master File (DMF) 로의뢰인이제출하거나제조업자가제출함 ( 의뢰인과다를경우 ). 의뢰인이원료생약, 원료의약품, 완제의약품등을수령하기전에각종시험자료 ( 예, 기준시험법, 동정시험등 ) 가 DMF 에포함되었는지를확인하여야함 원료생약 (Botanical Raw Materials, 법 (a)(7)(i)) 가. 제품기원및과거의인체사용경험에관한자료 원료생약의기원 : 각각의제품구성원료생약에관한정보 - 식물, 조류, 버섯류의일반명또는상용명 - 별명 ( 예, 라틴명, 희랍, 영어, 스페인, 중국명 ) - 과, 속, 종, 아종, 명명자표기 - 약효성분의화학적분류명 ( 약효및치료효과를발현하는천연물성분 ) 또는지표물질 ( 동정및품질관리에필요한천연물성분 ) 30 천연물의약품글로벌진출전략보고서

31 나. 안전성자료가없으면서미국내에서합법적으로유통되는천연물의약품의원료생약이미국내에서사용한경험이없고단지외국에서만사용된경우, 약재에대한원산지증명과식물전문가의서명이필요하며미국내에서유통되는약재라도이러한자료를제출해야함. 다. 안전성에관한문제제기가될수있으며유통된적이없는제품의제출자료. 형태학적및해부학적설명 ( 성별포함 ) 및식물전초또는사용부위, 조류, 버섯류의사진 식물, 조류, 버섯류의야생군락및지리적분포 지리적위치와야생또는재배유무등을포함한식물, 조류, 버섯류의출처 종이아래에해당하는지기재 - 멸종위기동식물에관한국제거래에관한협약위반여부 - 연방법또는미국과외국이맺은국제조약에의거한보호동식물여부 식물전초및사용부위, 조류, 버섯류에대하여오감동정, 일반관찰동정, 현미경적동정을해당전문가가참고표본에대하여실시하고해당종의 1개이상의변종이있을경우각각에대하여수행함. 식물전초및사용부위, 또는다른천연물의표본은각각의배치에대하여원료생약공급자와원료의약품제조자가적절한장소에보관하여야함. - 동정보증서 - 약재경작자및공급자의명단 ( 이름및연락처포함, 다음사항기재 ) : 가능하면수확장소, 경작조건, 수확시기의약재성장상태, 수확시기, 수확 ( 채취 ) 방법, 세척방법, 저장방법, 취급, 수송및보관조건을기록해야함. 라. 천연물의약품의임상3 상을위해확대임상시험을실시할경우제출자료 형태학적및해부학적설명 ( 성별포함 ) 및식물전초또는사용부위, 조류, 버섯류의사진 식물, 조류, 버섯류의야생군락및지리적분포 지리적위치와야생또는재배유무등을포함한식물, 조류, 버섯류의출처 종이아래에해당하는지기재 - 멸종위기동식물에관한국제거래에관한협약위반여부 - 연방법또는미국과외국이맺은국제조약에의거한보호동식물여부 식물전초및사용부위, 조류, 버섯류에대하여오감동정, 일반관찰동정, 현미경적동정을해당전문가가참고표본에대하여실시하고해당종의 1개이상의변종이있을경우각각에대하여수행해야함. 식물전초및사용부위, 또는다른천연물의표본은각각의배치에대하여원료생약공급자와원료의약품제조자가적절한장소에보관하여야함. 동정서 (A certificate of authenticity) 재배자와공급자의명단 ( 이름및주소포함 ). 기록사항 - 수확장소 - 생육조건 - 수확당시의식물생육상태 ( 발아, 개화, 결실, 낙엽등의단계 ) - 수확시기 - 채취, 세척, 건조및보관과정 ( 방법 ) 천연물의약품글로벌진출전략보고서 31

32 - 취급, 수송및보관 ( 저장 ) 조건 각각의원료생약의분광분석자료및크로마토그라피패턴분석자료, 효능성분의화학적동정자료, 원료생약의지표성분자료. 원료생약제조자 ( 가공업자 ) 의명칭및주소. 원료생약의가공처리내용 : 채취, 세척, 건조, 저장, 해독 ( 수치 ) 및저장공정. 장비및원료사용량, 추출 ( 처리 ) 온도, 가공시간, 공정관리, 수율등자료. 원료생약공급자가사용하는품질관리시험, 분석방법및검출범위에관한자료. 이러한시험에는다음의내용을포함함. - 약재의분류학적동정 - 분광분석법및크로마토그라피패턴분석에의한화학적동정 - 약효성분및지표성분의화학적동정 ( 단약효성분을알수없을경우의약효성분및지표성분의분석방법 ) - 생물학적분석 ( 약효성분을알수없거나정량분석이불가능한경우 ) - 중금속 - 미생물오염한계치 - 잔류살충제 ( 원래사용한살충제및이들의주요대사물 ) - 생물독소오염 ( 예, 아프라톡신 ) - 외부오염물질및인위적첨가물 동정시험, 패턴분석, 비교시험, 무비교시험에사용한원료약재의증빙용표본의사진복사본 원료약재배치중분석시험에사용된대표배치분석증명서 보관조건 : 저장용기의사양및온도조건 원료의약품 (Botanical Drug Substances, 법 (a)(7)(iv)(a) 가. 안전성자료가없으면서미국내에서합법적으로유통되는제품의제출자료 원료의약품의물리, 화학및생물학적특성설명 제조자의이름및주소 원료의약품제조방법 ( 예, 산제, 탕제, 압착, 수침추출, 에탄올추출등 ) 원료의약품의기원, 함량, 품질및순도를확인하기위한분석방법과허용한계 독성시험및계획한임상시험기간동안의안정성을보증하는충분한정보일반적제조방법 ( 예, 산제, 탕제, 압착물, 수침엑스, 에탄올엑스등 ) 나. 안전성에관한문제제기가될수있으며유통된적이없는제품의제출자료 원료의약품에대한정성적기재사항 - 각각의원료약재의명칭, 외관, 물리적, 화학적성질, 효능성분 ( 기지의경우 ) 와임상적적응증 ( 기지의경우 ). - 효능성분, 생물활성또는임상적적응증을모를경우, 신청인은이를명시하여야한다. 복합제인경우, 신청인은이복합제가각각의생약을별도로추출하여혼합한것인지, 모든생약을혼합하여추출한것인지명시하여야함. 32 천연물의약품글로벌진출전략보고서

33 가공물에대한정량적 (strength) 기재사항 - 원료의약품의 strength는단순히추출한원료의약품의절대건조량으로표현 - 원료생약대비배치크기, 추출수율을표시 - 효능성분이나지표성분를측정할수있으면원료의약품에서의함량을명시 - 복합제의경우원료의약품에서각각의원료의약품또는추출전원료생약의상대적인비율을표시 원료의약품제조자의명칭과주소 원료의약품제조공정에대한기재사항 - 원료생약의량, 추출용매, 추출 / 건조방법및수율 - 제조수율은원료생약대비추출물량으로표시 - 복합제의경우, 각원료생약의양, 공정중투입순서, 혼합, 분쇄, 추출과정을기술하고, 두종류이상의원료생약을각각추출하여혼합한경우에는각원료의약품제조과정을나누어기술 원료의약품뱃치별로수행한품질관리시험, 분석법, 분석결과를기재하고품질관리시험및분석결과자료는아래사항을포함함. - 외관 - 분광분석및크로마토그래피패턴분석에의한화학적동정 - 분광분석법 : UV, IR, FT-IR, MS - HPLC 패턴분석법 : HPLC-DAD, TLC, 2D-TLC, GC - 효능성분또는지표성분의화학적분석 - 복합제이고각각의효능성분또는지표성분의정량분석이어려운경우, 몇개의효능성분또는지표성분에대한결합분석 (joint determination) 이가능 - 만약복합효능성분또는지표성분일경우화학적특성및상대적함량을규명 - 생물활성평가 ( 효능성분을모르거나정량분석하기어려운경우 ) - 원료의약품이강한효능이나, 독성발현, 중독을일으키거나, 남용우려가있다고판단되며, 원료의약품의효능성분에대한생물학적활성검정또는화학적분석을반드시실시하여야함. - 건조중량 ( 원료생약과동등한 ) 에의한 strength - 중금속 - 미생물오염기준치 - 독성시험 ( 필요한경우 ) 원료의약품의저장및수송에쓰이는용기및밀폐에대한기술 원료의약품의안정성자료 : 의뢰인은안정성표시를위한분석법을준비하여야하며, IND 중에에시험을하여야함. 보관용기의라벨 : 원료의약품의정성적, 정량적정보및저장조건을기재함. 다. 천연물의약품의임상시험제 3 상의자료 원료의약품의기원 / 성상등정성적특성, 가공업자의명칭및주소 ( 참고항목 VIII.B.2). 가능한경우원료의약품이함유한약효성분또는지표성분에대한화학적동정. 만약불가능한경우에는분광분석법및크로마토그라피패턴분석을대신실시함. 원료의약품제조자는원료생약에대한적절한자가기준시험법 ( 시험방법, 시험수행절차, 한계치범위설정등 ) 천연물의약품글로벌진출전략보고서 33

34 을마련하여야함. 이러한기준시험법은본지침항목 IX.B.1 에제시한품질관리기준시험내역과유사하다. 원료의약품제조자는원료생약와분석시험보증서를동시에수령할경우에도자가기준시험법을사용하여최소한의동정시험및분석시험을실시하여야함. 원료의약품제조공정에대한내용을기록제출해야함. 여기에는사용한원료생약의양, 장비, 용매및혼합, 세말, 추출, 건조공정의온도조건 / 시간, 수율및공정관리에관한기록. 생산공정수율은최초투입된원료약재무게대비추출엑스의무게로표시해야함. 하나이상의원료생약를사용한복합제의경우, 각각의원료생약의양과약재투입순서, 혼합, 세말, 추출공정을기록하여제출한다. 만약복합제가각각의생약를따로처리하여얻은가공물을혼합한경우에는각각약재의처리공정을따로기록하여야함. 가공공정상에서각뱃취의원료의약품을품질관리하여야하며분석시험방법및검출범위를기록하여야함. 이러한시험에는다음사항을포함해야함. - 외관 - 효능성분의화학적동정시험, 만약약효성분을모르는경우지표성분을사용 - 약효성분의함량분석시험을실시하되만약약효성분을모르는경우에는지표성분을분석. 복합제의경우각각의원료약재가함유한약효성분또는지표성분을모두분석하는것은어려우므로몇개의약효성분또는지표성분을선택하여정량분석시험을실시할수있음. 복합제가함유한약효성분과지표성분이잘알려진경우에는이들을분석하여이들의함량비율을분석하여결정. - 생물학적분석 ( 약효성분을모르는경우또는정량분석이불가능한경우 ) 도가능. 만약원료약재가공물이매우약효가강한경우, 독성발현이되는경우, 중독작용을갖는경우, 남용가능성이높은경우 ( 예, 마황, 마리화나 ), 생물학적분석시험을실시하며동시에약효성분에대한화학분석도실시할수있음. - 가공물건조량의약효 - 회분 - 수분함량 - 잔류용매 - 중금속 - 미생물오염한계치 - 실험동물독성시험 ( 필요시 ) - 잔류살충제 - 방사성동위원소함량 ( 필요시 ) - 곰팡이독소 ( 예, 아플라톡신 ) - 약재자체함유천연독소성분 ( 예, 피롤리지딘알칼로이드 ) - 약재특성에대한기타자료 각분석방법과과정에대한적합성보증서 원료의약품제조공정의각뱃취의크로마토그라피패턴분석및비교시험에사용한대조표준품에대한기록 각뱃취분석결과 ( 대표뱃취당분석결과 ) 원료의약품포장에사용된저장용기에대한기록 임상시험수행중에원료의약품의안정성이확보될수있는지여부를확인하는안정성분석결과및분석방법 34 천연물의약품글로벌진출전략보고서

35 천연물완제의약품 (Botanical Drug Product)( 법 (a)(7)(iv)(b) 가. 안전성자료가없으면서미국내에서합법적으로유통되는제품 제형, 투여경로, 제제의모든성분에대한정성적인설명및이의약품이효능, 독성또는중독성천연물, 합성의약품, 생물학제제또는다른천연물유래제제와섞이지않았다는설명 완제의약품의구성성분또는정량적인정보 ( 즉, 원료의약품및부형제 ) 를단위용량당함량으로표시 - 제형 - 복용방법 - 약물구성원료약재 ( 원료약재가공물, 첨가물 ) - 독성 / 중독성 - 효력증강용약재를첨가하는인위적조작및합성약, 순수분리성분형약재, 생물공학적약품, 기타천연물의약품을추가로첨가하지않았음을증명하는설명문 - 최종약품의일회복용량을구성하는원료약재의량 ( 원료약재가공물, 또는첨가물의양 ). - 동물안전성시험 ( 급성 ) : 주사제의경우실시 ( 단, 원료약재, 가공과정, 최종제품의품질관리및표준관리가충분하지못한경우의추출물역시급성독성시험을실시할것을권장 ) 나. 안전성에관한문제제기가될수있으며유통된적이없는제품 최종제품에관한정성적표기사항 최종제품의구성내용또는정량적표기사항 ( 즉, 원료약재가공물의명칭과량, 각각의첨가물의이름과량을기재하되복용량과해당뱃취당량등을표기함. 원료약재가공물에관한표기를함. 최종제품제조업자의명칭과주소 제조공정에대한기재 : 원료약재가공물을바로제형으로사용하면서아무런부형제 ( 첨가물 ) 와추가공정없이최종제품으로된경우에기재함. 원료약재가공물각각의뱃취에사용된품질관리시험목록과분석방법 ( 기시법 ) 및결과자료로, 이들시험방법은아래사항을포함함. - 외관 - 분광분석또는크로마토그라피에의한패턴분석을활용한화학적동정 - 효능성분또는지표성분의화학분석 : 여러원료약재가포함된복합제의경우각각의약재가갖는약효성분이나지표성분을모두분석하는것은어려움. 따라서몇개의약효성분이나지표성분을분석하고, 만약약효성분과지표성분이기지의물질로알려진것이면이를동정하고분석하여그양을밝혀기재함. - 생물학적분석 ( 만약약효성분이알려지지않은경우이거나정량분석하기어려운경우 ): 만약원료약재가공물이강력한효능을갖거나, 독성발현을하거나, 중독을일으키거나, 남용우려가있는경우 ( 예, 에페드라, 마리하나 ) 에는원료약재가공물의약효성분에대한생물학적또는화학적분석을반드시실시해야함. - 원료약재가공물의일정건조량 ( 약재대비량추계필요 ) 의효력 - 미생물오염기준치 - 기타중점고려사항은제형에관한자료 ( 예, 경구용인경우용해도, 비경구용 -주사제 -인경우소독및파이로젠시험및동물독성자료 ) 천연약물의포장 ( 보관 ) 에관한기재 천연물의약품글로벌진출전략보고서 35

36 천연약물의안정성자료 : 신청인은안정성측정을위한분석법을갖추어야하며 ( 불가능한경우지표성분사용 ), IND 진행과정에안정성연구를수행하여야함. 다. 천연물의약품의임상시험제 3 상의경우 완제의약품의기원 / 성상등정성적특성및제형구성에대한설명, 제조업자의명칭과주소. 제조업자는원료의약품에대한적절한자가기준시험법 ( 시험방법, 시험수행절차, 한계치범위설정등 ) 을마련하여야함. 이러한기준시험법은본지침항목에제시한품질관리기준시험내역과유사함. 완제의약품제조자는가공물업자가보낸원료의약품각각의뱃취와해당뱃취분석시험보증서를함께수령한경우에도, 자가기준시험법을사용하여수령한가공물에대하여최소한의동정시험및분석시험을실시하여야함. 제조공정에관한기록, 단, 각뱃취에관한기록은아니해도됨. 기록에는품질관리과정및기타필요한공정에서가공물의평량, 혼합, 체로거르는작업등에관한내역을포함함. 품질관리시험은각각의뱃치에서실시하며분석방법, 검출범위에관한자료등을기록하고, 이러한시험에는다음사항을포함함. - 외관 - 약효성분의화학적동정시험, 만약약효성분을모르는경우지표성분을사용 - 약효성분의함량분석시험을실시하되만약약효성분을모르는경우에는지표성분을분석함. 복합제의경우각각의원료약재가함유한약효성분또는지표성분을모두분석하는것은어려움. 따라서몇개의약효성분또는지표성분을선택하여정량분석시험을실시할수있음. 복합제가함유한약효성분과지표성분이잘알려진경우에는이들을분석하여이들의함량비율을분석하여결정함. - 생물학적분석 ( 약효성분을모르는경우또는정량분석이불가능한경우 ) 도가능함. 만약원료약재가공물이매우약효가강한경우, 독성발현이되는경우, 중독작용을갖는경우, 남용가능성이높은경우 ( 예, 마황, 마리화나 ), 생물학적분석시험을실시하며동시에약효성분에대한화학분석도실시함. - 원료의약품건중량의 strength - 잔류용매 - 미생물오염한계치 - 곰팡이독소 ( 예, 아플라톡신 ) - 제형특성에대한자료 ( 예, 고형의구강투여제형인경우용출시험, 주사제인경우멸균시험및동물독성시험등이필요한경우 ) 각분석방법과과정에대한적합성보증서 제조공정상각뱃취분석시험 ( 대표뱃취당분석결과 ) 최종제품포장에사용된저장용기에대한기록 임상시험수행중에원료의약품의안정성이확보되는지여부를확인하는안정성분석결과및분석방법 36 천연물의약품글로벌진출전략보고서

37 약리시험 (Pharmacology); 법 (a)(8) IND 신청에필요한약리및독성정보에관한양식및내용은법 (a)(8) 에기술되어있음. 비임상약리및독성시험은신약이발현할수있는독성을예측하는데유효한정보가되며특히임상시험초기단계에서유용한정보로활용됨. 천연물의약품으로제형이내복용이고현재유통중인천연물제품인경우합성약이나순수분리성분형약물에비하여임상시험초기단계에요구하는비임상시험자료가상대적으로적음. 내복용제형의천연물의약품으로미국내에서합법적으로유통되지는않고있지만전통적으로이미사람에사용된경험이풍부하면표준비임상시험을아니하고도임상시험초기단계에진입할수있을정도로충분한정보를갖춘제품이있을수있음. 그러나내복용이아닌경우의제품은임상시험초기단계에진입하기전에추가적인약리및독성자료를제출하여야함. IND 천연물의약품이임상시험초기단계를통과하면, 생산 / 유통허가발부이전에추가적약리및독성시험이임상시험후기단계에필요하다. 동법 VII.C, VIII.C 및 IX.C 항목은천연물신약 ( 천연물완제의약품 ) 임상시험에필요한약리및독성정보에관하여자세히기술하고있음. 안전성자료가없으면서미국내에서합법적으로유통되는제품의약효성분이나지표물질, 또는주요천연물성분의혈중농도를측정할수있는경우수행적극권장. 현재유통중인천연물제품의경우과거인체에사용한자료, 동물독성시험자료 ( 자료가있을경우 ), 시험약을구성하는원료생약 ( 또는성분 ) 자료를반드시제공해야함. 외국에서유통되는천연물제품의경우위의자료및인체안전성자료, 년매출량, 사용인원추계, 부작용사례등의자료를추가로제출하여야하며중점고려사안은적응증, 복용량, 임상시험기간및규모, 인체안전성에관한과거사용경험자료유무등임. 천연물제품은보통여러종류의천연물성분을함유하고있고, 약효성분도잘알려져있지않기때문에해당약물을실험동물이나인체에투여한후약동력학적정보를얻기에는어려움이많지만신청인은해당후보천연물신약 ( 천연물완제의약품 ) 의약효성분이나지표물질, 또는주요천연물성분의혈중농도를측정할수있으면이를수행할것을적극권장함. ( 참고본지침 IX.D 항목 ). 안전성에관한문제제기가될수있으며유통된적이없는제품은약효성분이나지표물질, 또는주요천연물성분의혈중농도를측정할수있는경우수행적극권장하며, 다른약물과동시투여시의발생하는약물상호작용을평가함. 초기단계임상시험전비임상약리 / 독성정보의종류와정도결정시고려사안 : 적응증, 안전한인체사용경험 의신처방, 제법, 가공 ( 수치 ) 방법에관련된안전성여부등 천연물의약품의임상시험제 3 상의경우 FDA 규정 에준거하여 NDA 에요구되는 in vivo 생체이용률요구자료를천연물의약품에도적용함. 특정천연물의약품의생체이용률연구종류의결정조건은약효성분이알려진경우에이에대한정보, 천연물의약품구성물의복잡성 / 다양성정도, 분석방법유무임. 또한 FDA 규정 에준거하여 NDA 의 in vivo 생체이용률자료면제조건을천연물의약품에도적용가능함. 면제조건은 FDA 가생체이용률자료를면제하는조건은공중보건보호차원 ( 참고 (e)) 에서검토함. 천연물의약품글로벌진출전략보고서 37

38 독성시험 (Toxicology); 법 (a)(8) 안전성자료가없으면서미국내에서합법적으로유통되는제품의경우과거인체에사용한자료, 동물독성시험자료가있는경우의학및독성학 DB( 예 : Medline, Toxline 등 ) 의검색자료에대한종합요약본제출해야함. 외국에서유통되는천연물제품의경우언급한자료이외에해당후보천연물의약품의인체안전성자료와년매출량, 사용인원추계, 부작용사례등에관한자료를추가로제출하여야함. 약리독성자료의제출을요구받을수있음. 안전성에관한문제제기가될수있으며유통된적이없는제품의전통약물은기확립된방법으로제조, 가공되고사용경험에대한풍부한정보가있을경우비임상시험없이임상시험가능함. 이경우후기단계의임상시험전에약리및독성연구를실시하여약물의위험도대비이익평가를실시할필요가있고한편임상시험에서잘포착이안되는독성여부가발현되는지를연구함. 초기단계임상시험을실시하기전에적응증, 안전한인체사용경험의신처방, 제법, 가공 ( 수치 ) 방법에관련된안전성여부등을고려하여필요한비임상약리 / 독성정보 ( 항목에열거한내용에추가로 ) 의종류와정도가결정됨. 천연물의약품의임상시험제 3 상의경우실험동물에대한표준독성시험자료를법312.23(a)(8) 에준거한약물안전성확보가중요하며, 천연물의약품으로판매승인신청을할경우다른신약과동일하게취급됨. 외국에서실시한임상시험자료는비임상시험필요여부결정자료로고려할수있고, 안전성확보에문제가있다고여겨질때특히해당약물이장기투여치료용일경우, 비임상시험을요구할수있음. 최종제품에대한일반독성시험, 최기성독성시험, 변이원성시험및발암시험결과를보완하는체계적특수독성시험이필요할경우가있음. - 반복투여일반독성시험 - 비임상약동력학 / 독성동력학시험 : 천연물의약품의대표적인성분을추적하여시험 - 생식독성시험 : 천연물의약품이인간및동물에미치는독성문헌자료가없을경우확대임상시험이전에생식독성연구를반드시실시 - 유전독성시험 - 발암독성시험 : 천연물의약품의독성발현종류, 적응증, 복용기간등이발암시험실시여부와실시시기결정에영향을줌. 발암시험계획안을작성하여투여용량선정과계획안의타당성검토를 CDER 발암시험심사팀에게받은후에발암시험진입실시 - 특수약리 / 독성시험 : 약물이생리기능 ( 예, 중추신경, 순환계 ) 에미치는특수한약리작용을평가. 어떤특정장기와장기계에독성발현이확실시되는경우, 추가적인 in vitro, in vivo 분석법을사용하여독성작용기전에대한설명 - 규제측면에서고려할점 안전성검토를위한비임상시험은법 21 CFR part 58 에준거하여 GLP 규정에따라실시. 각 batch 에서생산된천연물의약품과천연물의약품구성가공물은 batch 별로균일해야함. 만약임상시험에서사용되는천연물의약품또는천연물의약품구성가공물이차이점이발견되면, 법 (a)(8)(ii)(a) 준거하여가교시험을실시해야함. 1 발암시험연구의종류 : ICH 가이드 S1B Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals (1998 년 2월 ) 2 투여용량선택 : ICH 가이드 S1C Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals (1995 년 3월 ) 과 S1C(R) Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals: Addendum on a Limit Dose and Related Notes (1997 년 12 월 ) 38 천연물의약품글로벌진출전략보고서

39 임상 안전성자료가없으면서미국내에서합법적으로유통되는제품의경우 1상또는파일롯트시험이불필요할수있음. 적응증에효능발현여부입증하는시험을초기단계에서획득할것을권장함. 외국에서만유통되는제품의안전성문제에대하여고려하는점은 CMC 자료유무, 약리 / 독성자료유무를비롯하여적응증, 복용량, 시험기간및규모, 과거인체사용사례자료를검토하여결정. 안전성에관한문제제기가될수있으며유통된적이없는제품의경우, 독성발현여부를확인하며안전성확보를위해추가적인화학분석시험및독성자료를요구할수있음. 천연물의약품의임상시험제 3 상의경우확대임상시험목적은합성의약품의확대임상시험목적과같아서용량대비약효의긍정적또는부정적영향, 장기간복용시의안전성평가, 유효성, 상이한집단, 질병의단계및위중도, 약물상호작용을파악하는데의미가있음. NDA - 천연물의약품의안전성 / 유효성부분이 GRAS 로인정되지않을경우신약으로취급 ( 법201(p)) 함. 임상 3상완료및예비 NDA 신청시고려사항은다음과같음. - 원료약재에관한적절한품질관리확립되었고 - 천연물의약품과이의구성가공물의제조공정이최종적으로완료되는동시에공정보증이확립되고공정관리확립및동시에각뱃치 (batch) 사용기록이비치된경우. - 원료약재가공물의각뱃치당품질이균일성이화학, 물리적, 생물학적시험의결과에근거하여확립되어야함. 이러한목표달성을위하여상이한추출방법으로만든가공물에각각적합한패턴분석및기타확인분석법을갖추는것이매우필요. 각뱃치당함유성분을분광분석, 크로마토그라피패턴분석법을활용하여정성적, 정량적분석비교할수있어야함. - 약효성분, 지표성분을동정및분석할수있는적절한기준시험법 ( 즉, 분석방법, 검출범위등 ) 을갖추어야하고만약약효성분을모르거나정량하기어려울경우에는제품의품질및제품구성물의품질을관리하기위한적절한생물학적분석법이마련되어야함. 약효성분과효과를측정하는생물학적분석법은임상적으로매우중요. 만약약효성분을모르거나알더라도이에대한적절한분석방법이불충분할경우에는해당약물의특징적지표성분으로분석하여이의함유량이임상적효과발현과직접적연관성내지간접적연관성이있음을밝혀야함. - 분석법은적절히유효하여야함. 패턴분석에사용되는분석법은천연물의약품이함유한여러성분 ( 예, 단백질, 탄수화물, 지방산, 유기산 ) 을검출할수있고특징적성분들을가능하면많이검출할수있어야함. 추가적으로바람직한것은다중패턴분석법을사용할경우시료에존재하는여러종류의천연물성분의질량밸런스를측정할수있어야하고가능한많은종류의천연물성분종류가검출되는것이바람직. - 천연물의약품의구성물에대한표준대조품을갖추어야하고한편각원료약재의표준대조표본을역시갖추어야함. - 천연물의약품자체및구성물의안정성을측정하는분석법을갖추어야하고이를활용하여안정성을모니터하여야함. 안정성측정은약효성분분석, 지표성분분석, 생물학적효력분석에국한되어서는안됨. 천연물의약품제품을보관하는동안약물이함유한약효성분및지표성분이외의다른성분이분해되는경우도있음으로이들에관한안정성도관리되어야함. 천연물제품이나구성물을가혹조건 ( 스트레스조건 ) 에두고안정성을관찰하는과정 ( 분광분석과크로마토그라피패턴분석사용 ) 에서위의기타성분의분해산물의발생함량을예측하는연구방법을확립. 천연물의약품글로벌진출전략보고서 39

40 - 생물학적분석법을확립하여천연물제품및그원료구성물에대하여품질관리를실시해야한다. 생물학적분석법을실시할경우적절한표준대조품을사용하는게바람직하고한편양성및음성대조군도설정할필요가있음. 왜냐하면생물학적분석은화학적분석방법보다오차범위가넓어서상수변환이비교적크게되는것을보완해석하는데유용하기때문임. ( 참고문헌 : ICH 가이드라인 Q6 Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products (1998 년 8 월 ) 및 USP XXV의 Biological Tests <111>: Design and Analysis of Biological Assays) - 비임상시험, 임상시험및향후발매할제품의 CMC 항목의동일점및상이점에대하여원료약재, 제품구성물, 최종제품의측면에서비교하여야함. - 천연물의약품 (BDP) 의제조, 가공및품질관리 ( 약재, 구성물등수령, 동정, 보관, 취급, 샘플링, 시험, 최종제품과구성물의합격, 불합격, 포장용기등 ) 는법 21 CFR parts 210/211 에준거한 cgmp 규정에일치하여야함. 한편원료약재가공물의제조, 가공, 품질관리역시 cgmp 규정에일치되게수행하여야함. - 신청인은 NDA 승인과정에서환경영향평가 ( 법 25.15(a)) 를받는것을신청하거나예외범주를신청하여야함. 보통 NDA 대상약물은예외범주에해당되어법 이요구하는환경영향평가신청을안해도됨. 그러나특별한경우로써인간의환경에심대한영향 ( 참고 25.21; 40 CFR ) 을미친다고판단될경우해당사안에대한환경영향평가를요구할수있음. 특히야생에서채취한약재로만든천연물의약품의경우와기타특수한경우에는환경영향평가를요구할수있음 ( 참고항목 VIII.B.6). 신청인은해당천연물의약품의 NDA 신청을하기전에 CMC 관련하여관계심사관과논의필요. 참고사이트 : 천연물의약품신청및개발동향 2004 년 FDA 는처음으로식물약에대한산업가이드라인를발표했으며, 식물에기반을둔치료약의정의와시장승인을위한기준을정함에따라미국 Botanical drug 의 R&D 가증가되고있음 년중반에서 1990 년대초까지는 10 건의신청에불과했으나, 90년대말부터신청건수가지속적으로증가하여 년에 60건, 그리고 년에 90건의신청이있었으며, 가이드라인의발표후처음 3 년에 120 건이상이신청되었음. 가이드라인이발표된이후식물에기반을둔치료약의정의와시장승인을위한기준을정함에따라미국 Botanical drug 의 R&D 가증가되고있음 년 12월까지 FDA의 botanical review team에임상시험계획서 (IND, Investigational New Drug)(Investigational New Drug) 을신청한건수는 372 건에이르고있음. 이는아직약품승인을위한정식적으로준비가안되었음에도불구하고회사가식물약의치료에기반을둔것을개발하려는경향이있다는것을보여주는예임. 40 천연물의약품글로벌진출전략보고서

41 [ 표 ] 년도별천연물의약품 pre-ind 와 IND 신청현황 구분 합계 pre- IND IND NDA 합계 출처 : US FDA Botanical Reviewer Team 재구성 현재미국 FDA 판매승인천연물의약품으로는독일의 Medigen 사에서개발한 Veregen Ointment 15% (Veregen R Phynova, 음부사마귀치료제, 2006 년도승인 ) 이고, 이제품은녹차잎으로부터부분정제된물추출물로, 중량으로총약물성분의 85-95% 로구성되어있는카테킨과다른녹차성분들의혼합물인외용제임. Veregen R 는 2009 년에 450 만달러매출을기록, 천천히성장하고있으며적응증을확대하기위해광선각화증 (actinic keratosis) 에대한임상을진행하고있음. 천연물의약품 2호인풀리작 (Fulyzaq R ) 은미국의살릭스파마슈티칼스에서아마존강유역에서서식하는자생하는식물로부터프로안토시아니딘중합체를추출하여개발한최초의경구용제품이며, 2012 년 12 월에판매허가를받은에이즈환자설사증상완화제인희귀의약품임. 적응증확대를위하여미국에서소아설사에대한임상 1상을, 과민성대장증후군에대한임상 3상을진행하고있음. Botanical Drug Application( ) Pre IND IND 합계 NDA 70 Number of Application 베르젠 폴리작 년 년 2001 년 년 2003 년 년 2005 년 년 2007 년 년 2009 년 년 2011 년 년 출처 : 미국 FDA Botanical Reiewer Team 천연물의약품글로벌진출전략보고서 41

42 2.1.4 현재미국 FDA 등록되어있는천연물의약품분석 베르젠 (Veregen R )/Polyphenon E Veregen(sinecatechins) Ointment, 15% 는식물에서유래된단일물질이아닌추출물상태인천연물의약품으로 FDA Botanical Guidence 이후미국에서처음으로마케팅허가를받은제1 호천연물의약품임. Veregen R (Nycomed U.S.) 의약물성분은 Camellia Sinensis 기원의녹차잎으로부터부분정제된물추출물이고카테킨과다른녹차성분들의혼합물로카틴킨은중량으로총약물성분의 85-95% 로구성되어있음. 그안에는 55% 이상의 Epigallocatechin gallate (EGCg), 다른카테킨의유도체 Epicatechin (EC), Epigallocatechin (EGC), Epicatechin gallate (Ecg) 와 Gallocatechin gallate (GCg), Gallocatechin (GC), Catechin gallate (Cg), and Catechin (C) 같은미량의유도체들이포함되어있으며, 이외에 2.5% 는 gallic acid, caffeine, theobromine 로구성되어있고나머지는녹차잎의확인되지않은천연물구성성분임. Veregen R 은 18 세이상면역적격환자들의외부생식기와항문주위인음부사마귀치료에사용되는국소연고제임 년대초에중국과학원 (Chinese Academy of Science) 산하의암연구소병원이처음개발하여, 1996 년 11 월에중국과학원산하의암연구소병원과일본회사 Mitsui Norin 이일본에서사용방법특허를출원했고, 1997 년캐나다회사 Epitome Pharm. 이 Mitsui Norin 으로부터국소제형에대한기술을인수했음 년 MediGene 은활성물질에대한기본권리를인수해의약품의전임상및임상개발뿐아니라승인과정에대한책임도단독으로맡았고, 특허보호를확대해인유두종바이러스로인한이상증식치료를포함시켰음 년 MediGene 은 Bradley( 현재의 Nycomed US) 에게미국내 sinecatechins 개발및마케팅권리를양도했음. Veregen 은미국에서 2007 년 12 월처음승인이후스페인, 스위스, 독일, 호주에서판매허가를받았음. Veregen R 의 2008 년매출액은전세계적으로 300 만달러에서 2009 년에는 450 만달러로천천히성장하고있으며, 몇해내에 1,250 만달러에도달할것으로예상되며매출의확대를위하여여러가지임상을통한적응증확대를위해개발을하고있으며, 현재는광선각화증 (actinic keratosis) 에대한임상을진행하여마케팅허가를위한준비를하고있음. 42 천연물의약품글로벌진출전략보고서

43 구분 내용 천연물의약품 Veregen R / Polyphenon E 성분 Sinecatechins 프로필 회사 현재상태 MediGene AG 판매허가 적응증 Genital Warts 제형 연고제 추출방법 부분정제녹차추출물 2006 년 US FDA 판매허가 2007 년 미국외부생식기와항문주위인음부사마귀치료에사용되는국소연고제출시 허가과정 2010 년독일제품출시 2012 년한국제품출시 2013 년중국제품출시 원료의약품 원료 카테킨혼합물 (85 ~ 95% by weight) The major component which includes more than 55% of Epigallocatechin gallate (EGCg). other catechin derivatives such as Epicatechin (EC), Epigallocatechin (EGC), Epicatechin gallate (ECg). and some additional minor catechin derivatives i.e. Gallocatechin gallate (GCg), Gallocatechin (GC), Catechin gallate (Cg), and Catechin (C). In addition to the known catechin components, it also contains gallic acid, caffeine, and theobromine which together constitute about 2.5% of the drug substance. The remaining amount of the drug substance contains undefined botanical constituents derived from green tea leaves. the eight known catechins have been isolated and purified. CMC 원료생산및품질관리 Precise identification of the original plant Plant biology:same cultivars, GAP(but not absolutely required) Concentration condition and themostcritical step identified by the applicant. 천연물의약품 Each gram of the ointment contains 150 mg of sinecatechins in a water free ointment base consisting of isopropyl myristate, white petrolatum, cera alba (white wax), propylene glycol palmitostearate, and oleyl alcohol. Acceptance criteria of catechins in the drug product should be based on the ±10% of lower(effcacy) and higher amount (safty) of component present in the clinical batches. 안정성 25 이하보관, 12 개월안정성자료 천연물의약품글로벌진출전략보고서 43

44 구분 내용 발암독성시험 Treatment with sinecatechins was not associated with an increased incidence of either neoplastic or non-neoplastic lesions in the organs and tissues examined. 피부발암독성시험평가되지않음 비임상 독성시험 돌연변이시험 음성반응 Ames test, in vivo rat micronucleus assay, UDS test, transgenic mouse mutation assay, 양성반응 mouse lymphoma mutation assay. 생식독성시험 Fertility and embryo-fetal development studies ( 렛트, 토끼 ) 일반독성시험 단회투여독성, 28 일마우스반복투여독성 combinedtoxicity/kinetics study( 암컷미니피그 ),9 개월국부 minipigs,egcg,ecg and EC detection), 개와랫드 3 개월 ( 경구투여또는국부적으로 ) 약리 in vitro 에서항산화효과 약동력학 The pharmacokinetics of topically applied Veregen has not been sufficiently characterized at this time. However, plasma catechins (EGCg, ECg, EGC, and EC) concentration-time profiles were observed after EGCG and Polyphenon E administration for each dose level. Pharmacokinetics and safety of green tea polyphenols after multiple-dose administration of epigallocatechingallate(egcg) and polyphenone inhealthy individuals. 임상 약력학 The mechanism of action of Veregen is unknown and sponsor has not identified any known accepted pharmacodynamic markers for activity. 유효성시험 Significant efficacy and good tolerability were observed and the objectives of the trials were achieved. 부작용 피부반점, 가려움증, burning, 고통또는불안, 피부궤양, 피부마모, 부풀음, hard spots 발진 풀리작 (Fulyzaq R ) 천연물의약품 2호인풀리작 (Fulyzaq ) 은미국의살릭스파마슈티칼스사에서아마존강유역에서서식하는자생하는식물인남미용혈나무 (South American sangre de drago tree) 의라텍스 ( 기린혈 (dragon s blood), Croton lechleri) 에서프로안토시아니딘중합체 (oligomeric proanthocyanidin) 를추출하여천연물의약품으로개발한제품임. 피같이생긴붉은색라텍스는용혈나무껍질을벗기면흘러나오는데바로이물질이새로운고분자구조의 crofelemer 를함유하고있음. 이활성성분은낭성섬유증막전위조절단백질 (CFTR ; cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) 과창자칼슘활동염소통로 (CaCC ; calcium-activated chloride channel) 를통해염소분비를억제하고, 창자내수분흐름을정상화시키는작용을함으로서설사를억제하는작용을함. Napo Pharmaceuticals 사 ( 과거 Shaman Pharmaceuticals) 에의해최초개발된제품임. 44 천연물의약품글로벌진출전략보고서

45 에이즈환자설사증상완화제인풀리작 (Fulyzaq ) 은희귀의약품으로 2012 년 12 월에판매허가를받은최초의경구용천연물의약품임. Napo Pharmaceuticals 사는 1996 년 10 월미국에서특허출원하였고, Salix 사는 2008 년 12 월북미, EU 및일본에서 HIV 관련설사, 소아설사, 급성감염설사치료를위한 crofelemer 의독점라이선스를 Napo 로부터인수. 또한 Salix 는 IBS 를포함해 crofelemer 의기타모든적응증에대한전세계권리를인수. AsiaPharma 와 Glenmark 는각각중국과인도에대한 crofelemer 권리를인수 년 12 월, Salix 는 HIV 관련설사치료를위한요법으로서 crofelemer 의 NDA 를미국 FDA 에제출하여 2012 년초에인정되고우선심사를받았지만, FDA 는결정을두번이나연기하고나서 2012 년말에승인되었음. Bloomberg 에따르면 2013 년 Fuluzaq 매출이 1,800 만달러, 2014 년까지는 $2,600 만달러에달할것이라고추정. 적응증확대를위하여미국에서소아설사에대한임상 1상을, 과민성대장증후군에대한임상 3상이진행되고있음. 풀리작 (Fulyzaq ) 개발과정 년에미국인 Lisa Conte 는당뇨와설사를비롯한다양한질병을목표로식물유래처방약을개발하는데주력하였고, 1980 년대말에 Conte 는식물로부터처방약을만들목적으로 Shaman Pharmaceuticals 사를설립했음. 약 3년동안 2,600 여식물종라이브러리를축적했고특허출원과 FDA 임상시험개시를위해약 1,000 만달러의벤처캐피탈로부터투자를받아 crofelemer (Fulyzaq) 개발에착수했지만 crofelemer 는일반적인항설사치료제로서일차기준항목 (end point) 을충족하지못했음. 천연물의약품글로벌진출전략보고서 45

46 년대초까지 Shaman Pharmaceuticals 은급성설사를표적적응증으로삼아 crofelemer 2단계시험을추진하였고. 민간투자자로부터 200 만달러를투자받아임상시험을마침 년말에 Shaman Pharmaceuticals 은 crofelemer 3상시험을할준비를위한자본조달을위해 1993 년초 Shaman Pharma 를공개, 주식공개 (IPO) 를통하여 4,200 만달러투자를받았으며, 12 월말 2차공개로 2천만달러를더투자받아 3상시험을시작함. - 3상시험중반에초기결과를토대로표적적응증을 " 급성 " 설사에서 " 만성 " 설사로전환으로인해추가임상시험이필요했으나 1999 년초에공개된예비결과는 crofelemer 가일차기준항목을충족하지못한것을보여주었고, 위약보다 crofelemer 로더나아진환자도충분치않았음. - Conte 는 crofelemer 를설사용건강보조식품으로방향을바꾸어규제장애물이훨씬낮고시판비용도처방약보다훨씬적게들기때문에최소한의시간으로 crofelemer 를출시하여판매하였으나시장에서의경쟁이심하고수익이낮아결국시장에서철수함. - Conte 는새전략을세우고 Napo Pharmaceuticals 라는회사를창립하여목적은 crofelemer 가처음승인받은미충족니즈가높은적응증, 즉 HIV 및 AIDS 관련설사의치료를표적으로삼아마침내 HIV/AIDS 관련설사치료제로서판매허가를받았고, 적용범위를미래의훨씬더큰시장인 IBS 치료까지확대. - Conte는엔젤투자자, 주식공개 (IPO,$24M), 뭄바이의 Glenmark Pharmaceuticals와의라이선스거래를통해프로그램펀딩으로총 8,500만달러를투자받음. Glenmark Pharmaceuticals 는약이 140 개개도국에서승인되면제조와유통하기로협정 년에, Napo Pharmaceuticals 는개발과북아메리카상업화를위해 Salix Pharmaceuticals 에게아웃라이선싱을함 미국시판천연물의약품들로부터도출한주요시사점 승인된두개의천연물의약품은기존의약품들이아직까지크게성공하지못한미충족니즈가높은분야를공략했음. 어떠한질병내에서미충족니즈가높은분야를공략할수록제품심사및승인과정에서 FDA 가더호의적일가능성이있음. 풀리작 (Fulyzaq ) 의경우를보면적응증확대하기전에하나의적응증승인에집중하여야함. 미국에서약제시판에드는경비와천연물의약품임상시험설계의독창성을생각하면, 개발사는값비싼실수와임상시험번복을피할수있음. Veregen 과 Fulyzaq 의개발사들은제품을시판하기까지의과정에서여러파트너를활용했음. 최초특허보유자들은미국의약물규제과정을헤쳐나갈전문기술이없는소규모회사였으나그들의능력을확대시키기위한파트너십을맺었으며이전략은천연물의약품으로미국제약시장에진출하려는개발사들에게필요한한나의전략이될것으로생각됨. Veregen 과 Fulyzaq 은이유는서로다르지만 FDA 승인을받는데 10 년넘게걸렸음. 미국에서천연물의약품을출시하려는개발사는그새로운종류의약제를출시하는데걸리는시간이상당하다는점을고려해야함. 그러나미 FDA 와천연물시장이점점더천연물의약품에익숙해지고있으느로시판까지소요시간은단축될가능성이있음. 46 천연물의약품글로벌진출전략보고서

47 2.1.6 천연물의약품개발파이프라인 미국에서등록되고업계가후원하는천연물의약품들의파이프라인은현재일반의약품 (OTC, 경증증상호전 용 ) 또는처방의약품시장을표적으로개발중이며, 화합물만해도 40 가지이상임. 미국임상시험등록천연화합물 (2013) TA 별화합물개수 전 2 단계 2 단계 3 단계 기타항암제및면역조절제심혈관계 호흡기계비뇨생식기계및성호르몬소화관및신진대사 근골격계항감염제신경계 방법론 : ㆍ파이프라인제품으로영양보조제및일반 / 처방천연물제품포함. 임상시험명단에천연물 / 비타민보조제 / 식물추출로분류된화학물을포함함ㆍ산업기금출자및유효 / 완료임상시험만이선정대상. 개발마지막단계및진행단계 ( 즉, 미종료 ) 로지정될경우, 임상시험이완료된화합물만포함됨ㆍ개발중인다양한적응증대상화합물은가장후기단계및 TA 로나열됨 출처 : BCC Report, Clinicaltrials.gov, IMS Knowledge Link, Pharmaceutical Company Websites 천연화합물개발 3대치료분야는중추신경계 (CNS), 심혈관계, 소화 / 대사분야임 천연물의약품파이프라인을가진회사들은 Pfizer 와 J&J 같은다국적제약회사가아니라미국소규모회사들임. Bionovo 는여성들의건강과암에주력하고, Viorxis 는 Sandalwood oil 에서유래한혁신적독점천연물의약품의개발과상업화에주력하고있음. 천연물처방의약품임상시험을진행하는회사 12 개중 4개는전통적제약사가아니라영양 / 천연물보충제회사또는상업적능력이있는연구기관으로건강보조식품또는식품카테고리에서천연물제품을개발해왔고, 현재는천연물의약품으로서의제품을개발하기위해확장하고있음. 천연물의약품글로벌진출전략보고서 47

48 2.2 유럽천연물의약품개발현황및가이드라인 유럽 EMEA 동향 2009 년현재, EU는 23개의공식언어를사용하는 27개의국가로구성되어있음. EU의본부는벨기에의브뤼셀에있으며, EEA 와 EFTA 와밀접하게관련있음. EMEA 는 EU 산하기관 (Decentralised agency of the EU) 으로서유럽내의약품허가를위한단일기구의필요성 (Centralised drug approval procedure) 증대에따라 1995 년창설되었음. EMEA 의핵심업무는의약품인허가신청이있을경우과학적근거를바탕으로하여안전성, 유효성등에대한평가를내리고의견 (Opinion) 을제시하는기구임. EMEA 조직을기능 ( 역할 ) 에따라분류할경우 Management Board, Scientific Board, Executive director, Permanent secretary 로구분할수있음. Management Board Executive Director CHMP CVMP Executive Support COMP HMPC PDCO EMEA secretarial Administration Communication and Networking Pre-authorisation evaluation of Human Medicines Post-authorisation evaluation of Human Medicines Veterinary medicines and inspections Nation competent authorities European experts EU institutions: Commission and parliament Structure of the EMEA 인허가절차 유럽에서의약품인허가를얻기위한방법으로유럽전지역진출이가능한통합절차 (Centralised procedure) 와유럽국가들의관계당국으로부터의국가별판매허가 (Decentralized Procedure, DCP) 를거쳐상호인정절차 (Mutual Recognition Procedure) 를거치는두가지방법이있음. 통합절차는 EMEA 를통해허가를득하는방법으로바이오제품의경우의연합절차를거쳐야하고혁신제품의경우선택사항임. Significant therapeutic, scientific or technical innovation, HIV/AIDS, Cancer, Diabetes, Neurodegenerative diseases, Auto-immune & other immune dysfunctions, viral diseases 는통합절차를거쳐야함. 48 천연물의약품글로벌진출전략보고서

49 상호인정절차는기존의국가별인허가담당기관 (National agencies) 을통해서허가를득하는방법으로한국가에판매허가신청서를제출하여판매허가를획득한다음다른국가에상호인정을요청하는것으로한국가에서허가신청받은다른국가에서는신청서의관련서류를검토하여하자가없는경우승인하고하자가있는경우 EMEA 에제출되어 Science Board 의 Review 를거쳐최종적으로조정함. 의약품인허가신청자는신청하는의약품의종류지적재산권이슈등에따라등록하는방법을선택할수있으나일부제품의경우선택의여지가없는경우도있으므로이를규정하고있는 Council Directive 2001/83/ EC, Annex of Regulation(EEC) 2309/93 등을먼저자세히살펴볼필요가있음 통합절차 (Centralised procedure) 국가와상관없이유럽연합내에서통용될수있는단일판매허가 (Single Market Authorization) 를얻을수있는절차임. 이절차에의해판매허가를얻고자하는신청인 (Applicant) 은 EMEA 에직접신청서를제출함. 신청서에는안전성 (safety), 유효성 (Efficacy), 질 (Quality) 관련과학적자료 (scientific information) 들을포함하고있어야함 신청서는 EMEA 의 Scientific Committee (CHMP) 에서평가하며, CHMP 는 1인의심사자및 1인의공동심사자즉두명의심사자 (Rapporteurs) 를선임하여주도적으로평가를하며, 각심사자는전문가팀을구성하여안전성 (safety), 유효성 (Efficacy), 질 (Quality) 측면에서서류를검토함. 심사자의최종평가는심사의투명성을위해신청자에게전달되며위원회에서최종의견수렴을위한기초자료로사용됨. CHMP의의견수렴은다수결의원칙에의해이루어지며특별한사안의경우에는 Working parties나 SAGs(Scientific Advisory Group) 의조언을구하며, 최종의견은 European Commission 으로보내지고 Commission 은유럽연합내에서통용되는단일판매허가를부여함. 1) 사전준비단계 (Pre-filing stage) 신청서류를제출하기전에사전에고려하거나알아봐야되는사항들로 1 EMEA consultation, 2 제품의분 류 Part A product, Part B product, etc, 3 Intention to file letter 4 심사자 (Rapporteur) 의선택이있음 2) EMEA consultation 신청서류를제출하기 4 6개월이전에절차규제사항법률적인문제일정등과관련하여 EMEA과미팅. 미팅전에제품에대한정보, Summary of product characteristics (SPC) 초안, PartB 제품에해당됨을입증할수있는정보, 제품의혁신성등, 우선심사 (Fast trackreview) 대상일경우이를입증할수있는정보등을제공하고질의사항을구체화함. 3) 제품의분류 (Part A product, Part B product, etc) 통합절차를따를수있는제품인지제품의혁신성등을 CHMP 가확인하여줄것을사전에요구할수있음. 이요구는 intention to file letter 의일부분으로포함되어서요구할수도있음. 이요구는 CHMP 미팅이있을때검토되기때문에 CHMP 미팅스케줄을파악하여적어도미팅 2주전에서류를보내야함. 천연물의약품글로벌진출전략보고서 49

50 4) 최종허가결정 (Decision-Making Process) 유럽집행위원회의 (Directorate Enterprise 내 Pharmaceutical industry unitommittee) 는 EMEA 로부터최종의견을통보받은후 30일이내에 Standing committee 에결정초안을제출함. Standing committee 에서투표를통해최종결정을내리며과반수이상의표를얻어야함. 국가의크기에따라투표권이다름. 최종허가결정과관련된법률은 Regulation EEC 2309/93, Regulation 1662/95 등에나타나있음. 통합절차의경우총소요기간이 210 일임. 통합절차의흐름도 CHMP 일정표제시 Day 180 제출일 Day 1 Day 70 Day 120 Intention to file Submission to EMEA Start of Procedure 심사자의 assessment report 제품에대한질의 Day CHMP opinion Day CHMP hearing Clock stopped Day CHMP hearing 을위한질의 CHMP 일정표제시 Day Restart of clock Defined submi.. Clock stopped Response submitted 15 일 60 일 Appeal 45 일 CHMP receives grounds for appeal 국가별절차 (Decentralized procedure) 각국가의인허가담당기관 (National agencies) 을통해서허가를득하는방법으로한국가에판매허가신청서를제출하여판매허가를획득하는절차임. 천연물의경우대부분이절차를통하여개별국의등록, 허가기관에개별적으로신청함. 독일은보완대체의약품및전통의약품법령 (legislation of Complementary and Alternative Medicines and Traditional Medicinal Products (TMP)) 하의독일의약품법 (AMG) 을수정해전통적천연물의약품등록을수용했으며이등록은천연물의약품을평가할책임이있는 BfArM 위원회 E에서검토 년독일 BfArM 통계를보면, 독일을관계회원국 (CMS) 으로한천연물의약품등록에서가장일반적인절차는국가별절차 (DCP) 이고그다음이상호인정절차 (MRP), 국가절차 (National procedure) 순임. 지난해에 BfArM 은천연물의약품의신청을 22건접수했고그중 20건은승인, 2건은기각됨 년 12 월 31 일현재, 승인을기다리는신청이 111 건남아있음. 스페인관할당국인 AEMPS 도간이등록제도아래서천연물의약품 (medicamentos tradicionales a base de plantas) 을승인하며. 이간이등록제도는 Directive 2004/24/EC 에따라 Royal Decree 1345/2007 하에수립되었음. 50 천연물의약품글로벌진출전략보고서

51 그밖에이탈리아의 AIFA, 영국의 MHRA 등이담당기관임. 국가별절차를거친후에타유럽국가로진출하기위하여상호인증절차를거침 상호인정절차 (Mutual Recognition Procedure) 상호인정절차는기존의국가별인허가담당기관 (National agencies) 을통해서허가를득하는방법으로한국가에판매허가신청서를제출하여판매허가를획득한다음다른국가에상호인정을요청함. 한국가에서의허가신청을받은다른국가에서는신청서의관련서류를검토하여하자가없는경우승인하고, 하자가있는경우 EMEA 에제출되어 Science Board 의 Review 를거쳐최종적으로조정함. 상호인정절차 (Mutual Recognition Procedure) 는 1995 년 1월처음도입되어 3년간의과도기를거쳐 1998 년 1월부터제도화된절차임. 이제도의목적은유럽연합 (EU) 내에서개별국가의의약품인허가와관련한불필요한중복평가를피함으로써의약품의유럽내시장진입을원활하게하기위한제도임. 이는개별국가별로적용되는절차로서 Centralized Procedure( 통합절차 ) 의대상이되는의약품을제외한대부분의의약품에대해적용되며, 유럽연합 (EU) 내국가간판매허가상호인정 (Mutual Recognition) 원리에기초를둠. 이절차에따라판매허가를얻고자하는신청인은회원국의관할기관에판매허가신청서 (Marketing Authorization Application dossier) 를제출함. 판매허가를받고자하는대상국가가하나이상일경우에는우선한국가에판매허가신청서를제출하고판매허가를획득한다음다른관련국가에상호인정 (Mutual Recognition) 을요청하거나, 관련되는모든국가에판매허가신청서를병행하여신청 (Parallel Application) 할수있음. 최초허가국의보고서가인정되지않거나병행신청한국가들의의견이불일치한다면논쟁점은 EMEA 에제출되어중재되고, 이에대한 EMEA 의 Scientific committee(chmp) 등의의견은 European Commission 에전달됨. European Commission 은회원국들의대표자들로구성된상임위원회 (Standing Committee) 등의도움을받아최종결정을내림. 60 일또는그이상 Appeal 하나의 Member state 에지원 국민건강에위해 조정 CPMP opinion 참조국 : 첫번째허가 Updated assessment report 상호인정 90 일 community decision 210 일 90 일 50 일 상호인정대상국 : 반대 40 일 두개이상의 Member 에지원 반대의견해결 상호인정허가 National licenses issused 천연물의약품글로벌진출전략보고서 51

52 독일에서의임상시험계획서 (IND, Investigational New Drug) 승인절차 Pre-CTA meeting ( 약 400 만원 ) CTA 자료제출 (IMPD + IB), CTA cost ( 약 만원 ) 60일검토기간 ( 독일의경우 30일검토기간 ) Ethical Committee 검토. 승인 ( 약 30일소요 ) CTA filing (BfArM) 의내용 1. Cover Letter 2. Eudra CT (CTA form) 3. Clinical Study Protocol 4. Investigator s Brochure 5. Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) 6. Benefit Risk Assessment 7. Non-IMPs (not applicable) 8. GMP Compliance 9. Labelling 10. Administrative Document 11. Scientific Advice 12. Non-GMO - I nvestigational Medicinal Product Dossier(IMPD)-Tox. 의작성을위하여전문가, 특히독성분야의전문가가작성하며, 독성 CRO 와 Sponsor 와직접관련이없는전문가가위험요소와이익요소 (Risk & Benefit) 을기술함. ( 약 30,000 유로 ) CTA 관련행정적절차및소요기간 1. CTA filing : IB, IMPD, 임상계획 2. CTA Submission 3. Assessment Report (max 30 days) 4. Response to Assessment Report (max 90 days) 5. Formal Validation (max 10 days) 6. Approval or Refusal By BfArM 52 천연물의약품글로벌진출전략보고서

53 2.2.4 임상시험 유럽에서임상시험을수행하려면, 임상시험이수행될국가의관할당국과윤리위원회로부터임상시험신청서가승인되어야함. 임상시험요건은천연물의약품과합성의약품에서다르지않고, 요건측면에서천연물의약품에특정한장벽도없으나천연물의약품의분석은이용가능한첨단기술에의해제한될수있는매우정교한분석방법이필요함. 임상시험 Directive 2001/20/EC 에의거해, 임상시험의뢰인은시험이수행될국가의관할당국에임상시험신청서를제출해야함. 이지침에따라신청서평가는 60일을초과할수없고. 거절의근거를 60일까지제시하지않으면임상시험은승인됨. 독일에서의뢰인은신청요청서를 BfArM 에제출하고 30일까지거절의근거가제시되지않으면신청은승인됨. BfArM 은임상시험의성별분포의정당성을진술하는데이터보호같은추가문서를요청할수있음. 독일에는중앙윤리위원회가없고, 시험조정자위원회 (committee of the Coordinating Investigator) 가신청을병행또는순차적으로검토할수있는선두 (lead) 기관으로정의되어있음. 보통은단일기관임상시험을검토하는데 30일, 다기관임상시험을검토하는데 60일걸림. 다기관임상시험의경우, 임상시험의뢰인은자발적조화절차 (VHP) 를통해서신청할수도있음. 판매허가를위한 DCP 와비슷하게, 핵심문서들을 VHP 조정자에게제출하면 VHP 조정자는관계회원국들의국가관할당국들이서류일체를동시평가하도록조정. 평가기간은평균 52일걸림. 유럽연합각국의의약품청들로이루어진 HMA(Heads of Medicines Agency) 에서는산하의임상시험촉진단 (Clinical Trials Facilitation Group) 을통해 EU에서임상시험신청의사결정및행정과정의조화를촉진하기위한적극적노력이있음. EU 외지역에서나온임상근거는 EMA 와 ICH 데이터요건을충족한다면 EMA 또는국가관할당국에게제출하는신청서를보충하는데사용될수있음. EMA 는 ICH(International Conference on Harmonization) 의창립회원중하나이며, 약물승인과정및요건의조화를촉진한다는정신으로 ICH 가이드라인을채택함. EU 밖에서나온임상데이터가수락되려면 EMA 데이터요건의두가지측면을충족해야한다. 첫째는일반 EMA 임상데이터표준을충족하는것이고, 둘째는 EU 밖에서나온임상데이터가 EU 인구에게충분히외삽될수있다는것을입증하는것임. 이를입증할수없는경우에는약동학연구이거나전체임상시험등가교연구가필요할것임. 수락여부는제품에따라매우다르므로제조사는조기에 EMA와상의하는것이좋다. 국가관할당국은비EU 임상데이터를평가할때대체로 EMA 가이드라인을따름. EU 밖에서제조된천연물의약품은유럽 GMP 요건을준수해야함. 품질요건을충족한후에, 절차라이선스외에도 EU GMP 인증을받은제조라이선스를획득해야한다. 이라이선스는관계회원국의검사기관또는검사상호인정을양해한회원국의검사기관이수행하는검사를통해획득함. 천연물의약품글로벌진출전략보고서 53

54 2.2.5 유럽의약품개발동향 세대천연물의약품 실리마린 (Silymarin) - 국화과식물인엉겅퀴 (Silybum marianum) 로부터 silymarin 을추출하여간장보호작용이있는효능을확인하고간염치료제로개발한제품임. 징코프라보노사이드 (Ginkgo flavonoid) ( 치매, 혈액순환개선 ) - 독일 Schwabe 사에서개발한은행잎의 ginkgo-flavonoid 성분을추출하여치매, 혈액순환장애치료제로개발하여독일내에서연간 20억달러의매출을올리고있음. ( 테보닌, ginkgo biloba extract, EGb701 Tebonin) 54 천연물의약품글로벌진출전략보고서

55 진생 (Ginseng) - 스위스파마톤사는 1960 년대부터인삼의표준화추출방법연구를통하여진세노사이드가 4% 로균일하게들어있는표준화된인삼추출물 G115 를개발하였으며, 피로회복, 면역력증강의도움을주는파마톤또는진사나라는상품명으로판매하고있음. 천연물의약품글로벌진출전략보고서 55

56 에키나시아 (Echinacea) - 세계여러나라에서판매되고있는유럽의천연감기치료제로, 미국북부지방에자생하며인디언들이각종감염에천연항생제및치료제로사용해온허브로서인체의면역기능을증강시켜바이러스, 곰팡이, 박테리아의침입을막아주며감염부위에서는면역세포의활동을도와호흡기감염증및알러지등을예방하고증상을개선시켜줌. 에키나시아의효과에대한과학적실험결과들이축적됨에따라점차사용이증가하여요즘은미국에서가장많이판매되는건강보조식품임. St. John s Wort ( 우울증, 불면증개선효과 ) - 주로유럽에서중앙아시아에걸쳐분포하는여러해살이허브로이식물의성분중에하이퍼이신 (hypericin) 이단가아민산화제 (MAO) 를억제하고뇌내에서약한 SSRI ( 선택적세로토닌재흡수억제제 ) 작용으로항우울제의효능이확인되었고, 경도및중등도의우울증과불면증에효과가확인되어구미지역에서는널리사용되고있음. 56 천연물의약품글로벌진출전략보고서

57 Valerian ( 수면유도 ) - Valerian 뿌리에있는휘발성성분이진정효과를나타내며, GABA 수용체를통해작용하여편안한수면을 촉진시키고중독성이없는것으로알려져있음. 천연물의약품글로벌진출전략보고서 57

58 세대천연물의약품 Sativex(Oromucosal Spray) - 다발성경화증환자의경직을치료하는데사용할수있음을증명하는다수의효능시험을거침. 그러나제품의기원이 Cannabis sativa 라는점으로인해안전성우려가제기되었기때문에이제품의사용은엄격한의학적감독을요한다. Sativex 임상시험들에서표적적응증에대한긍정적결과가입증되긴했지만당장의안전성우려는합성의약품과의경쟁에서상당히불리하게작용함. 영국에서 Sativex 는개별보건당국이집중감시하는약이라는의미인블랙트라이앵글 (Black Triangle) 라벨을함. - Sativex 는영국에서국가절차를통해승인된다음, 영국을참조회원국으로하여상호인정절차 (MRP) 를통해독일, 스페인, 덴마크, 체코, 스웨덴, 오스트리아에서승인되었다. 그밖의국가들에도상호인정을신청할예정임. 58 천연물의약품글로벌진출전략보고서

59 Veregen - Veregen 은외부생식기및항문주위에사마귀가있는 18 세이상의면역적격피험자 397 명에게수행된무작위배정이중맹검매개체 -대조 3상시험에서효능을입증했고, 사용을뒷받침할 4상시판후근거를계속생산하고있다. Veregen 은규제당국에서합성의약품과동일한방식으로평가되었고효능 / 효과를뒷받침하기위해합성의약품과똑같은근거요건을충족하므로동일적응증을표적으로하는다른합성의약품들의직접적경쟁약임. - 처음에분산절차 (DCP) 를통해독일, 오스트리아, 스페인에서승인된다음, 독일을참조회원국으로사용해서다른 17 개 EU 회원국에서상호인정을신청함. Vergen 과 Sativex 는독일과스페인에서전액급여되며, Veregen 은이미유럽치료가이드라인에포함됨. Veregen 과 Sativex 는시장에서아직초기단계에있지만최근독일내 Veregen 매출은증가하고있으며 Sativex 의매출은출시직후상승세를이어가고있음. Vergen 의생산자와 Sativex 의생산자는둘다소규모의 R&D 기업이며이제품들을글로벌화하기위해아웃라이선싱및보다큰회사와의파트너십을활용함 년연간소득은각각 470 만유로와 2,960 만달러임. 천연물의약품글로벌진출전략보고서 59