다. 면역치료와방사선치료의동시병용요법시에그부작용에대해서는아직까지는눈에뛸만한심각한부작용에대한보고는없지만향후임상연구에서꼭확인해야할것이다. Key words: radiation, checkpoint inhibitor blockades, abscopal effect, T ce

Size: px

Start display at page:

Download "다. 면역치료와방사선치료의동시병용요법시에그부작용에대해서는아직까지는눈에뛸만한심각한부작용에대한보고는없지만향후임상연구에서꼭확인해야할것이다. Key words: radiation, checkpoint inhibitor blockades, abscopal effect, T ce"

여정 지
5 years ago
Views:

1 방사선과면역종양학에대한최신연구동향 정원규 경희의대방사선종양학과 요약문최근에항암치료의또다른대안으로떠오른면역치료는검정점억제차단제 (checkpoint inhibitor blockades) 들은전이성악성흑색종환자들뿐아니라폐암, 두경부암등몇몇고형암에서획기적인치료반응을보이고있다. 방사선치료는 이제암세포의 DNA 절단 (breackage) 뿐만아니라 DNA 가아닌표적 (target) 인숙 주의 면역세포 (immune cells) 를활성화하여업스코팔효과 (abscopal effect) 를유 발하면방사선치료부위이외에도항암효과를유발할수있다. 이러한항암효과는 T세포표면의억제수용체 (inhibitor receptor) 인 CTLA4, PD-1를차단하는검정점억제차단제 (checkpoint inhibitor blockades) 를동시에혹은연속적으로사용하여더욱그항암효과를강화할수있다. 방사선단독사용시에는방사선치료로인해암세포의표면에있는 T세포수용체인 TCR(T cell receptor) 을자극하여면역세포기능을강화하지만그자체로 TGFβ등으로인한 Treg 세포활성화로그면역세포기능의소실이유도되어업스코팔효과 (abscopal effec) 를보기어렵지만검정점억제차단제 (checkpoint inhibitor) 를동시또는연속적으로사용하면 T세포활력결여 (anergy) 상태를재활성화하여 T세포본연의역할을기대할수있다. 방사선을면역치료와병용요법시에 1회방사선량 (single dose) 에대해서는저분할 방사선요법의양인 5Gy 에서 10Gy 이상의양이 2Gy 내외의전통적인분할방사 선양보다좋다는보고는있으나아직까지정확히치료횟수나분할크기에대한정확한보고는없다. 이는더많은연구가필요한실정이다. 초기에사용되었던 antictla-4 는 T세포조기성숙을방해하여그부작용이심하지만 antipd-l 사용하면말단혈액에서 T 세포활력결여 (anergy) 를억제하기때문에비교적부작용이적

2 다. 면역치료와방사선치료의동시병용요법시에그부작용에대해서는아직까지는눈에뛸만한심각한부작용에대한보고는없지만향후임상연구에서꼭확인해야할것이다. Key words: radiation, checkpoint inhibitor blockades, abscopal effect, T cell 목차 1. 서론 2. 본론 2.1 방사선의면역학적효과 2.2 단독방사선증감면역치료의국소부위치료효과 2.3 단독방사선증감면역치료의전신부위치료효과 2.4 방사선과이중증감면역치료의병용치료효과 2.5 임상적고찰 2.6 병용치료부작용 3. 결론 4. 참고문헌

3 1. 서론 방사선치료는수십년에걸쳐수술, 화학요법과더불어항암치료의주된치료로 시행되어오고있다. 그치료방법또한눈부시게발달되어 술과더불어국소부위조절에탁월한효과를보이고있다. 암치료에있어서수 그방사선치료목적은 근치적이거나고식적아니면주요치료후보조적요법으로사용되고있다. [1] 종래의방사선치료는그치료기술의계획, 방사선조사부분에서한계로인해오늘날의방사선치료범위에비해상대적으로넓은범위를치료하였기때문에골수기능저하로인해백혈구중성구나림프구의수나기능의감소로치료받는환자의면역체계를억제하기도했다. [2] 그러나최근의치료방법의획기적인발달로 인해 치료계획또는방사선조사방법이매우정교하고특히정상부위에대한 방사선조사를최소화할수있는치료방법이사용되고있다, 정위적방사선수술 (Stereotactic radiosurgery-srs) 이나정위적체부방사선치료 (Stereotactic body radiotherapy-sbrt) 방법이그것이다. 이러한치료방법들은수 mm이내정확성을가지고주변정상조직에들어가는방사선치료양을극소화하여그치료부작용을최소화할수있다. 이것은결국골수기능억제를최소화할수있고종래의방사선치료의합병증중의하나인면역체계의억제를약화할수있으며이는결국환자의치료반응을증가시킬수있다. 이러한치료방법의발전으로영상유도세기조절방사선치료 ( image-guided intensity-modulated radiation therapy) 를시행하게되었고이는추가적인방사선치료범위를줄여비슷하거나적은합병증을가지면서도원하는곳에더많은방사선양을조사할수있게되었다. [3-4] 방사선치료는기본적으로 DNA를표적으로하여손상을입히므로암세포사멸을유도하는것으로알려져왔다.[1] 그러나몇몇보고에서다발성전이암환자에서방사선이들어가지않은부위의암세포가치료부위와함께줄어드는효과를보고하였다. [5] 또한백신 (vaccine) 등으로면역체계를자극하면더적은방사선양으로같은정도의종양억제효과있음을알았고그역으로동물실험에서전신방사선조사등으로면역을억제한후에방사선치료를시행한다면더많은양의방 사선양이필요함을알수있었다.[6] 이러한보고들로인해 방사선치료와암 세포사멸과정은표적이되는암세포 DNA 뿐아니라치료로인해자극된암환자 의면역기능으로인해 방사선치료범위바깥의다른암세포에작용하는이른

4 다업쓰코팔효과 (abscopal effect) 가있음을가정하였다. 이는방사선치료가암치료에있어서면역세포즉면역체계와밀접한관련이있음을시사한다.[5] 인체내에면역시스템은크게체내면역 (Innate immunity) 와입양면역 (Adaptive immunity) 로나눌수있다. 일차적인면역을담당하는체내면역 (innate immunity) 에는수지상세포 (Dentrite cells), 대식세포 (Macrophage), 자연살해세포 (Natural killer cells) 등은상피하또는점막하에존재한다. 2차적인면역을담당하는입양면역 (adaptive immunity) 에는흉선 (thymus) 에서나오는 T helper 세포 (Th cell) 이미성숙상태로있다가일차면역에서나오는항원표식세포 ;APC(Antigen Presenting Cell) 들의자극으로인해활성화되고이는다시 B 세포 와 세포독성임프구 ;CTL (cytotoxic T cell lymphocyte) 인 CD4+T cell 과 CD8+T cell 로분화된다. [7] 이러한 T cell 들은 effector T 세포 (Teff cell), memory T 세포 (Tmem cell), regulator T 세포 (Treg cell) 로나누어진다. [7] 최근에는 effector T세포와방사선치료와의상호작용으로인한치료효과가 CD8+T cell의억제수용체를차단하는검정점억제차단제 (checkpoints blockades) 사용으로밝혀지고있다. 그리고이에따라많은부분에서면역치료는괄목할만한진전을이루어냈다 입양 T 세포전달 (Adoptive Tcell transfer), 수지상세포백신 (dendritic cell vaccines ), 펩타이드백신 (peptide vaccines), 항암바이러스 (oncolytic virus), 싸이 토카인치료 (cytokine therapy), 단종항체 (monoclonal antibodies) 등이있다. [8] 그중에서도검정점억제차단제 (checkpoints inhibitor blockades) 에대한 전임 상, 임상연구가가장활발히진행되고있다. 최근에는미국식품의약안전국 (FDA) 의전이성악성흑생종, 폐암, 두경부암에대해판매허가도취득하였다.[8] 암환자초기에발생된암세포는인체의면역체계에의해제거되고자정작용에의해다시원상복귀된다. 그러나그단계를지나가면암세포가완전히제거되지못한채로진행되다가결국면역체계에의해조절되지못한암세포가더욱성장하여임상적으로발견되어진다. [9] 면역치료의기본적인기전은약해진면역체계를강화시키는것이다. 종양세포유래엑소좀은 (Tumor cell-derived exosomes -TEX) 은면역세포기능을억제한 다. 특히종양세포유래엑소좀 (TEX) 은주로 Treg 세포와 골수유래억제세포

5 (MDSC) 을활성화시킨다는것이다. 이는결국암세포의악화를야기시키는것이다. 결국암치료의방향은암세포의사멸과함께약화된면역체계를강화시키는방향으로가는것이다. [10] T 세포억제수용체중하나인세포독성 T 림프구항원 (Cytotoxic-T-Lymphocyte-associated antigen 4;CTLA4) 와예정된세포사멸-1(PD-1) 를차단하는단종항체의개발로 T 세포활력결여 (anergy) 를차단함으로써 Treg cell 의발현을억제하여입양면역을활성화하는것이다. [11] 표 1 현재연구중이거나임상에사용되는단종항체 이들단종항체는다음과같은제약회사에서개발되어임상연구중이거나실제 활용되고있다.( 표 1) 이들약제는몇몇고형암에서획기적인임상결과를보여져 수술, 방사선치료, 항암화학요법다음의 4 번째대안으로부상하고있지만그럼 에도불구하고아직도실망스러운치료반응도함께보고되고있어서 또다른대 안이필요한시점이다. 그래서많은연구가기존치료와병합하는치료방법으로다음단계의임상연구를시행하고있다. 그병용치료방법은항암화학요법, 표적치료요법, 수술그리고방사선치료와순차적또는병용하여치료하는방법이다. [12-13]

6 방사선치료와면역치료의병용치료는여러가지면에서매력적인치료방법이아닐수없다. 방사선치료는수술과더불어고형암의대표적인국소부위조절치료이지만최근의놀라운치료장비의발달에도불구하고여전히암종괴주변의정상장기의방사선허용량의제한으로충분한양을조사하지못하고있다또한방사선치료는암환자의면역체계를약화시키는원치않는부작용으로인해우리가원하는항암효과에는충족치않다. [2] 이러한상황에서면역치료와병용치료는방사선치료의한계를극복하는데매 우중요하고효율적인치료방법중의하나이다. 즉면역치료와의병용치료는 방사선치료의민감도를높여줄수있는치료가될것인가? 그래서같은방사선치료양으로도더높은항암치료효과가있을것인가? 아니면국소치료인방사선치료의한계를넘어암환자의면역체계를활성하시켜업스코팔효과를기대할수있을것인가? 등이다. [12] 현재임상연구가시도되고있고기대되는연구결과가나온암환자유형은다음과같다. 고등급신경교종, 두경부암, 폐암, 소화기암 ( 대장, 직장암 ) 그리고방광암등에서면역치료와함께시행하면기존항암방사선치료효과보다더좋아질것인가하는연구이다. 또한정위적방사선수술 (Steretactic RadioSurgery) 또는정위적체내방사선치료 ( Streotactic Body Radiotherapy) 와병용하여사용하기도하는데이때는항암요법과함께사용하기어려운환자에게 ( 즉조기폐암, 뇌전이, 췌장암, 그리고전립선암등 ) 이다. [8] 2. 본론 2.1 방사선의면역학적효과 많은연구들에서방사선은세포표면에서 MHC 클래스 I 과 Calreticulin 의발현 을증가시키고, HMGB1 의방출을증진시킨다. 많은암세포로부터억제된 MHC class I 의표현증가는면역체계를강화하여면역세포 (immune cell) 인 CD8+ T 세포 에의해인식되어암억제효과로이어지며면역치료를도와주는효과를유발한

7 다. [14] Reits외동료들은전임상연구에서방사선치료양의의존에따른 MHC class I 의표현증가를보고하였다. 기전적으로이것은방사선으로인해유도된쥐 T세포수용체 (mtor) 가활성화되고이는연속적으로항원발현을유도한다.[15] Hodge 등은방사선으로인해세포표면에서 Calreticulin의발현 (expression) 을증가시키고, HMGB1(High mobility group box 1) 의방출을증진시킴을확인하였 다. HMGB1 은크로마틴결합단백질 (Chromatin-Binding protein) 과 세포핵전사 인자 (nuclear transcription factor) 이고이는염증과죽은세포에서세포밖으로방출되며강력한전염증인자이며수지상세포를활성화시킨다. HMGB1과 Calreticulin은항원특이적인 T세포활성화에필수적이며이들을자극하는방사선의역할은결국면역기능을강화시키는것이다. 이는결국면역치료와병합치료시에상승효과를나타낼수있다.[16] 추가적으로방사선은 NKG2D ligand의표현을자극하는것으로보고되어있어이는내재면역체계를담당하는자연살해세포 (NK cell) 의역할을강화하여결국입양면역체계를자극하는기능을수행하게 된다.(17) 이들을종합해보면방사선으로받은암세포들은그들의세포표면에 MHC1 class 와 Calreticulin 의표현이자극되고 HMGB1 의방출이증가되고 NKG2D ligand 표현이강화되어이들모두는면역체계를자극하여 항원에특이적인 항암효과를상승작용을일으킨다. [16-17] 방사선은 FAS 분자를통해세포사멸을일으킨다. FAS는예정된세포사멸을일으키는세포표면분자이다. FAS-Ligand에진입된 FAS로인해카스파제 (caspase) 3,6,7의활성화는세포의세포사멸을유도하게된다. Garnett 등의의하면 10Gy or 20Gy 방사선조사를인체암세포라인에조사하였을때 FAS 표현이 43% 증가하였다. 이것으로면역에매개된세포사멸을증가시키는기전으로설명할수있다. [18] 방사선은수지상세포를자극하고암항원의교차표현을증진시킨다. T 세포매개면역시스템을진작시키기위해서는항원을표식하는세포들즉대식세포, 수지상세포, B 세포등이항원즉암세포를포식하는게그첫번째단계이다. 이중에서수지상세포는가장강력한항원표식세포이다. 왜냐하면그들의형태학적특성상 T cell과결합하기위한최적화된표면적을가지고있기때문이다. 그다음단계로항원을섭취한수지상세포는임프절로이동 T 세포나 B cell를자

8 극하게된다. 면역체계는지속적으로정상세포의변화를감지하는기능을하고 있다. 그러나 감염이나위험신호가결여된세포들에게는자가면역반응이일어 나지않는다. Gupta 등에의하면 10 Gy 를조사한 B16 흑색종의종양내수지상세포를 48시간후에수거하여본결과활성표식이관찰되었다. 또한그들에게서 CD 86 과 CD 70 co-stimulatory 분자가검출되었다. 결국방사선에유도된위험신호는수지상세포에의해연계된항원표식을증진시키고이는임프절로전달되어그암세포즉항원에특성화된 CD8+T 세포와 B 세포의증식을유도결국증가된항암효과를나타낸다.[19] 방사선은종양침입임프구 (tumor infiltrating lymphocytes ; TIL) 을증진시킨다. 특이적항원면역반응만으로는암세포의사멸을유도하기에는부족하다. 효과적인입양면역반응을유도하기위해말단부위관용 (peripheral tolerance) 과암세포에연관된면역억제를극복해야만한다. 많은암세포들은실제적으로 TIL의세포내침투를막고세포내의침입한임프구의생존과번식을억제한다. 방사선은실제적으로암세포내의 TIL 침투를증진시키는데그기전은다양한요인으로생각하고있지만여기서는 2가지를들수있다첫째는혈관내내피의변화가면역세포배출을증진시킨다. 두번째로케모카인 (chemokine)- (CXCL21과같은 ) 을증가시켜면역세포의이주와침투를자극한다. 내피의내강표면에서세포유착분자들- 즉 p - selectine, E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 들은면역세포의혈관배출 (extravasation) 를돕는다. 결국암세포내의 TIL은면역치료의성공가능성을알려줄뿐아니라방사선치료와의치료증진을설명하는데큰도움을줄수있다.[20-21] 방사선은암세포와 T세포표면에있는 PD-L1은포함하여면역검정점리간드 (ligand) 표현을조절한다. 방사선으로인해증진된암세포의 PDL-1은 CD8 T세포에서유도된인터페론 (interferon) 감마에의존적인것을보여준다. PDL-1의증진양상은암세포형태, 조사된방사선양, 암환경에의해여러가지다양하다. 그러나국소치료인방사선이 PD-L1의증가를야기시킨다면 anti PD -L1 병용요법사용시치료효과증진을야기시킬수있다.[22]

9 많은연구에서방사선이 TGFβ 를통해암세포내로 Treg 침투를야기한다고보 고하고있다. Kachikwu 등에보고에의하면전신또는국소방사선조사이후에 CD4+CD25hiFoxp3+ Treg cells 들이비장, 임프절, 말초혈액등에서잠정적으로증 가하였다. 방사선조사에따른 Treg 세포들의증가는이들로인해숙주의면역 체계에악영향을미치게되기때문에면역치료를동시에시행하는근거가될수있다. 또한전신에퍼진암세포들에의한엑소좀 (exosome) 에의해 Treg cell이활성화되기때문에 (10) 이들을조절하기위한적절한치료는암치료에반드시필요하다. 이와같은연구에는저선량싸이클로포스파마이드 (cyclophosphamide) 또는 anti-ctla4항체등이있다. [23] 2.2 단독방사선증감면역치료의국소부위치료효과 많은 전임상연구에서검정점억제차단제면역치료와방사선조사를병용투 여했을때국소부위조절율이증가하였다. anti-ctla-4 과방사선의병용치료효과 Anti-CTLA4 는주도적으로 T 조절세포 (Tregs) 를억제하고 CD8+ T 세포 / Treg (CD8/Treg) 비율을증진시킨다. 방사선치료는종양내의 T 세포수용체 (TCR) 레 퍼토리다양성을증가시키므로, 함께사용한다면 치료효과를극대화시킬수 있다. Demaria 등이 4T1 유방암세포에서방사선과 anti-ctla-4 병용치료효과를의 미있는치료결과로처음보고하였다. 또한후속실험에서도 TSA 유방암세포 모델과 MC38 대장암모델에서도비슷한결과를보고하였다. [24]

10 Belcaid 등은교모세포종세포모델에서방사선과 anti-ctla-4 antibody and a 4-1BB (CD137) 길항항체 (agonist antibody) 를병용치료한군과단일치료를한군 과효과를비교하였고병용치료를한군에서의미있는치료결과를얻었다. 더 욱이병용치료한군의 뇌암세포에 TIL CD4+ and CD8+ T 세포침투가더많 았고이들실험쥐에서는장단지에심은뇌암세포억제효과까지도나타났다. 이실험결과는임상연구에서도이들병용효과를기대할수있게되었다. [25] anti-pd-1 과방사선의병용치료효과 anti-ctla-4 과유사하게방사선과 anti-pd-1의병용치료효과에대해서도효과에상승작용이있음을여러전임상연구결과를발표하였다. Zeng 등은쥐신경교종세포 (mouse glioma cell line) 을뇌에이식하여 anti-pd-1과방사선조사를병용치료한효과를보고하였다. 병용치료한군에서방사선또는 anti-pd-1 단독치료한군에비해생존기간이각각 28일, 27일, 53일을보고하였다. 이들장기생존한군의쥐들의뇌에서 CD8 effector 세포들과 CD8 eff effector/treg 비율이증가되었다. 이들쥐에서는장딴지이식된암세 포들의종양억제를다시확인하여전체적인암억제효과를확인하였다. 이들 의실험은방사선과면역치료병용치료에대한첫연구보고가되었고이연구는후속연구들의이론적인근거를마련하였다.[26] 또다른연구는 Deng등에의해서는 anti-pd-1과방사선의병용치료시 CD8 T cells의활성화가국소부위조절에필요함을보고하였다.[27] Dovedi 등은 anti-pd-1 와 anti-pd-l1 항체 그리고방사선의병용치료결과를 보고하였다. 이들보고에서국소부위조절에는자연살해세포가기여할수있으나생존기간을늘리기위해서는효율적인 CD8+ T세포가필요하다고보고하였다. (28) 현재는두경부암, 유방암, 폐암, 전립선암, 부인과암등에서선택적인방사선치료가시행되고있지만 CD8+ T-세포의증진을막을수있는선택적인임프절방사선치료는오히려면역체계면에서봤을때해로운치료가될수있어서이에대한다각적인연구가필요하다.

11 면역치료는암으로인해약해진면역체계의활성을돕고암세포를죽이고 면 역세포를활성화시키는방사선치료는그와동시에 Treg 세포의부분을늘리기도하며선택적인임프절방사선치료로인해오히려면역치료기능을떨어뜨릴수도있기때문에방사선치료와면역치료를병용치료한다면암치료의큰대안이될수있다. 2.3 단독방사선증감면역치료의전신부위치료효과 anti-ctla-4 치료와방사선치료병용치료효과 Demaria등이처음보고한전임상연구에서국소부위효과뿐아니라 anti-ctla-4 치료와병용치료한군에서폐전이를억제하는것으로전신치료효과도함께보고하였다.(24) 4T1-특이세포독성 (specific cytolytic) T 세포가폐전이를줄이는데관여하고있음을보고하였다. 더욱이병용치료한군에서는방사선치료를하지않은반대쪽장단지암세포의억제효과를보이는업스코팔효 과를관찰하였는데이때실험군의암세포에 종양침투임프구 (tumour infiltrating lymphocytes : TIL) 와 인터페론감마양성항원특이적 T 세포 ( interferon-γ -positive tumour-specifi c T cells) 가관찰되었다. 이것으로면역치료와의병용 치료가능성을제시하였다. anti-pd-1 and anti-pd-l1 antibodies 와방사선치료의전신치료효과 Deng등이 anti-pd-l1과병합치료시에치료받지않은쥐다른쪽장딴지에이식한암종괴에도성장억제를보고하였다. [27] Dovedi등 anti-pd-1 and anti-pd-l1 antibodies 와방사선병용치료시생존기간증가와종괴재도전 (rechallenge) 실험에도종양억제효과를보였다. [28] 박등이보고한바에의하면양측장딴지의흑색종 (B16) 과신장암에도병용치료시에업스코팔효과 (abscopal effect) 를보였지만이들효과는종양에특이적으로반응해서숙주의다른종양에는효과가나타나지않았다. 이들업스코팔효과 (abscopal effect) 는숙주의면역세포활성화에의해나타난다고할수있고이러한전임상연구결과로인해전이성유

12 방암또는악성흑색종환자에서고식적인방사선치료와더불어 PD-1 경로를차 단하는면역치료와병용효과연구가시작되었다.[29] 2.4 방사선과이중증감면역치료의병용치료효과 Twyman-Saint Victor 등은 악성흑생종환자 22 명에서 anti-ctla-4 면역치료와 방사선치료를병용치료를시행한 1상연구를발표하였다. 방사선치료는 2-3회시행하였고면역치료는 4회시행하였다. CT 영상을통한치료반응평가를실시하였다. 방사선치료가들어가지않은부위반응은부분반응 (PR) 18%, 안정반응 (SR) 18%, 그리고나머지 64% 환자가병이진행하였다. 50% 환자 12명의환자에서방사선치료한부분의반응 100% PET-CT상으로확인하였다. 환자들의중앙생존기간은 10.7 개월이었다. 방사선치료가 T-cell 수용체레퍼토리 (receptor repertoire) 를자극하여암치료효과를증가시켰으며 PD-1 경로를차단시키는것이암치료효과를배가시킴을발표하였다. 그러나 36% 의반응을보인환자들이있는반면 64% 의진행된환자들이있어서면역치료와방사선치료병용치료후에도생기는저항기전을알아보기위해전임상연구를실시하였다. B16-F10 흑색종쥐세포를이용하여양쪽장딴지종괴에면역치료와동시방사선은한쪽에만조사하여그결과를보았다. 가장좋은반응은둘치료를함께시행한군이이었고방사선조사하지않은장딴지종괴의반응은임상결과와유사하게 17% 이었다. 치료실패원인을규명하기위해치료반응이적은부위의종양침투임프구에서 CD8+T세포 /Treg 세포비율이오르지않은것이가장큰인자이었다. 결국방사선과면역치료후에도 Treg 세포의감소에도불구하고 CD8+T세포가증가가보이지않은것이다. 또한이러한암세포에서증가된저항성유전자중가장유력한것중하나가암세포의 PD-L1인것임을알아냈다. 이러한것을증명하기위해 PD-L1를유전적으로제거한세포에서 anti-ctla-4 와방사선조사를한결과생존율을 0% 에 서 60% 로증가시켰다. 즉 PDL-1 은증가는 T 세포의활력결여를조장하고증식 과기능을감소시킨다. 이는결국 T 세포의 PD-1 수용체가자극하고전사인자 Eomes을동시에발현하여 Ki-67 증식표지자가증진되고세포독성이있는단백질 GzmB가활성화된다. 그러므로이를차단하는 antipdl-1 추가는암저항성을차단하여생존율을증가시킬수있다. 정리하면 3중치료즉두개의검정점억

13 제차단제인 anti-ctla-4와 antipdl-1과방사선치료를병용시행한다면 anti-ctla-4은주로 Treg 세포를줄이고 antipdl-1은 CD8+T세포활력결여를재부팅시키며방사선치료가들어가지않은종양내의 T 세포수용체 (TCR) 레파토리를다양화시키는것이다.[30] 2.5 임상적고찰 많은연구들이진행되었음에도불구하고우리는아직도해결해야할어려운문제들이산적해있다. 방사선량과분할조사의횟수에도아직불분명하다어떤연구는단일조사가분할조사보다유리하다고제안한다. 그러나어떤연구결과는비슷하거나오히려분할조사가더낫다고주장하기도한다. 전체적으로봐서는한번에 5-20Gy 조사는저분할조사가 2Gy 내외보다는더낫다고보고있지만이또한아직불확실하다. [31] Dovedi등은한회당 2Gy 씩 5회해서 10Gy 방사선을조사했을때면역검정점억제차단제면역치료 (checkpoint blockade immunotherapy) 와상승효과를일으킨다고보고하였다. [28] 전임상연구에서사용되는각각의방사선량과분할방법, 방사선에너지, 선량측정, 방사선산란은천차만별이어서종양표적의정밀성과정확성 (precision and accuracy of tumour targeting), 방사선량조정 (radiation dose calibration), 치료재현성을통합하는동물실험용방사선치료기의개발도시급하다. 면역치료와의연계순서는 (sequencing) 다수의연구결과에서동시병합요법이순차적인병합치료보다는더나은결과를보고하고있다. Dewan 등은방사선치료후의면역치료효과가감소되는경향이있음을보고하였다. [32] Dovedi등도방사선치료와동시또는치료동안에면역치료를시행한군에서방사선치료후에시행한군보다더나은치료효과를보고하였다. [28]

14 기전적으로도면역치료전에방사선을조사하는것은검정점 (check points) 를완 전히활성화시켜방사선치료후에주입되는면역치료의효과를제대로보기어 려워지고그반대의상황도염증성세포사멸 (inflammatory cell death) 의제한으로 인해검정점 (check points) 차단제의효과를극대화하지못해 항원성표적 (antigenic target) 수를감소시킨다. 그러나동물실험의경우인체와달리암세포의배가시간 (doubling time) 이매우빨라검정점 (check points) 차단제로면역체계를활성화하기에시간이충분치않다. 그러므로임상에서는그방사선치료양과치료순서에면밀한분석과고민이필요하다. 그럼에도불구하고최근에면역치료 (immunotherapy) 와정위적제거방사선치료 (stereotactic ablative radiotherapy) 를병용하는소위 ISABR 치료가근치적인치료로연구되고있다. 위에서설명한바와같이방사선치료는치료고유의암세포의 DNA 절단 (breake) 뿐아니라면역세포사멸 (immunogenic cell death) 를일으키는여러가지조절능력이있는치료방법이긴하지만방사선치료단독으로는약화된암환자의면역기능을충분히되살리기가어렵고그반응또한충분하지않을수있다. 또한방사선치료만으로도 TGFβ 등의싸이토카인에의한면역세포기능약화로인해잠재적인암병소의재발과진행이우려된다고할수있다.[33] 이러한관점에서두가지의검정점억제차단제인 antictla-4 와항 PDL-1 항체치료의동시병용용법이방사선단독치료의많은한계를극복할수있는대안으로인식될수있다. 2012년 antictla-4 단종항체인 ipilimumab 과방사선치료 28.5Gy를 3회나누어악성흑색종환자에게조사하여방사선이들어가지않은부위에도종양억제되는업스코팔효과를컴퓨터단층촬영 (CT) 로확인하여보고하였다. [34] 2013년에도병기 4기의폐암환자에서 ipilimumab를사용하여업스코팔효과를확인하였다. ipilimumab를사용하여치료하고있던환자가간에전이병소가악화되자간부위에 30Gy를 5회에나누어치료하였더니치료한간부위뿐아니라치료하지않은간부위, 폐, 뼈전이부위까지도치료반응을보였다. [35] 최근에는뇌전이된악성흑색종환자들을대상으로후향적인연구를시행하였는데 ipilimumab를모두에게사용했던환자들모두에게전뇌또는병소일부만정위적방사선수술을시행한군의중앙생존값을비교한결과흥미롭게도각각군의생존기간이 3.1개월대 19.9 개월로발표하였다. 이들의결과는통계학적으로

15 도의미있는 ( p=0.008) 차이를보였고이것으로인해잠재적인병소조절을면역치료가할수있다는가능성을암시하는연구결과로생각할수있다.[36] 이러한획기적인연구결과를토대로여러기관에서추가적인연구를시행하고있다. 현재존스홉킨스대학병원에서는척추와뇌에전이된악성흑색종환자들을대상으로 ipilimumab 시행하고일주일후사이버나이프를이용한방사선수술시행이후에다시 3차례의면역치료를시행하고있다. [37] 비슷한임상연구로펜실베니아대학아브람슨암센터에서는 RADVAY 연구로 전이성흑색종환자들을대상으로방사선치료와 ipilimumab 병합치료를시행하 고있는이연구에서는방사선치료량을증가시켜이들의합병증을알아보는연구가 1상과 2상연구로진행되고있다. [38] 엠디엔더슨암센터에서는 1상 2상연구가전이성고형암환자들을대상으로조기치료군즉 ipilimumab 치료첫날치료가들어가는군과면역치료 29일째들어가는연기된치료군을나누어치료하면서치료결과를연구하고있다. [39] 그럼에도불구하고향후많은연구를진행하는데에우리에게많은어려운점을안고있다첫째어떠한환자를선택하냐는것이아직도큰문제이다. 종양의형태, 위치, 병기등이임상적결과에주로영향을미칠인자들이다. 현재까지는 SABR 치료대상은주로전이된환자들과병기 1기비소세포성폐암환자들이다. 그중에서도이들수술이가능한 1기폐암환자들에서페암에서보이는종괴의수술적제거가그주변으로재발되거나전이율을감소시킬수있다는가정이있음에도불구하고아직여러연구에서확실한답을주지못하고있다. [40-42] 더욱이항원특이적인면역치료백신인 MAGE-A3의 3상연구에서도근치적으로절제된병기 1기말, 2기, 그리고 III기초폐암환자에서도의미있는임상결과를얻지못했다. [43] 결론적으로이러한결과들을종합해보면오히려면역시스템을자극하는정위적방사선치료가면역치료와병용치료시에병소재발이나전이를줄여줄수있다는것이다. 또한희소전이된환자들에게도이와같은원칙을적용할수있겠다. 즉고선량 방사선치료와함께 L19-IL-2 융합단백질을함께투여 방사선치료가들어가지 아노는부위조절과다른부위에서재발가능성을줄일수있는지를확인하는연 구가진행중이다.[44]

16 두번째로는이둘즉면역치료와방사선치료병용치료시에지켜야할적절한시점즉치료순서에관련된것이다. 어떤연구자들은반드시방사선치료후에면역치료제가되어야한다는것이다. 거기에해당되는가설은방사선으로하여금종양에의한면역세포의활력결여를깨지않는다면추가적인면역치료가큰의미없다하는것이다. 더욱이방사선치료로인해면역세포를활성화시킴으로효율적인항암효과를상승시킬수있다는것이다. [45] 반대로면역치료후방사선치료도그잇점이있다. 항원표식세포와 Teff 세 포를자극하여충분히준비하였다가방사선치료결과로나오는종양항원의배출때효과적으로이들을사멸할수있다는것이다. 이러한일반적인원칙에도불구하고이들의순서는대부분어떤면역치료제를사용하는지에따라결정된다. 즉입양 T세포전달면역치료제인경우에는방사선치료가후순위로들어가는것은종양내에서면역반응이방해받을수있기때문일것이다. 반면에암백신인경우에는방사선치료에의한항원배출을유도하기위해면역치료제를후순위로쓰게된다. 2014년에보고된바에의하면대장암세포를이식한주모델에서 antictla-4 또는 OX40 길항항체를 20Gy 방사선치료전후에피하주사하였다. antictla-4를방사선치료전에시행한군에서는 100% 종양조절효과가나왔지만방사선치료후에시행한군에서는단지 50% 의효과만보였다. [46] OX40 길항항체인경우활성화된 CD8+ T세포의수를늘리기때문에방사선치료후하루후에주입하는것이좋다. 그러므로두치료의병합치료순서결정은면역치료제의작용기전에따라선택하는것이바람직하다. 마지막으로세번째는환자들의치료반응을판단하는방법이다. 기존컴퓨터단층촬영 (CT), 자기공명영상촬영 (MRI), 암표지자 (tumor marker) 등만으로는면역치료를받은환자들의전체적인조절의부재를확인하기부족하다. 예를들어염증성싸이토카인수치확인은조기항암작용을알수있는좋은표지자일수있다. 방사선조사후항원특이적인 T 세포의정량적인확인은방사선치료에의해종양과의면역반응정도를알수있다. 더욱이 Treg 세포, 자연살해세포, 순환항원항체물질들의성능과수를측정하는것은전체적인환자의면역반응을가늠할수있는지표가될수있다.

17 2014년말에발표한한보고에의하면항 CTLA-4를사용하고 T세포의증가를양상을관찰하였는데좋은임상결과를보인군은비교적 T세포영양형태 (clonotype) 를유지한군이거나 T 세포고빈도 (high frequency) 로영양형태가발견된군이었다.[47] 이러한형태의면역생표지자 (immune biomarker) 의개발이앞으로면역치료와방사선치료의병용치료에대한치료결과를확인하는매우중요한단서가될수있겠다. 2.6 병용치료부작용 그러나이러한병용치료는치료중원치않는부작용이나추가되는합병증이발생될수있다. 전통적인방사선치료에적응이되지않는활성화된피부경화증 (active scleroderma) 인경우에도큰문제가될수있다. 또한국소부위방사선치료와병용치료시고유의방사선치료합병증에추가로합병증이나타날수있는 데예를들어뇌신경계방사선조사시저뇌하수체기능증, 폐부위방사선치 료에는방사선폐렴, 간부위치료시방사선간염, 소화기방사선치료시방사선소화기염증이더욱강화되어나타날수있다. 일단보고에서면역치료단독시에나타나는경미한증상들은스테로이드처방이나약을중단시에호전되는경우가대부분이다.[8] CTLA-4는임프절에서면역반응초기 T세포활성을억제하는수용체이며이억제수용체는주로 Treg 세포에서주로있는수용체이다. 그러므로 Treg 세포를억제하여 T 세포의활성을유도하는 antictla-4 항체는비교적폭넓고다양한부작용을나타낼수있다. [48] 그러나실제임상에서는최근보고에의하면이 antictla-4 인필립무맵 (ipilimumab) 과병용하여골반방사선조사를하였을때눈에뛸만한대장염이없었고뇌부위조사시에도특이할만한합병증은아직보고되지않았다. 이에반해 PD-1은주로말단조직과암세포내에서 T 세포의활성을억제한수용체이기때문에항 PD-1 항체 (Pembromide와 Nivolumab) 사용시에는그부작용이저명하지않을수있다.(48) 주로나타나는부작용중하나는갑성기능이상증인데항 antictla-4 인필립무맵 (ipilimumab) 과 동시에사용시에는장염증이나뇌하수체

18 염증등의증상이나타날수있다. [8] 그러나향후이와유사한임상연구는반드시임상 1상과 2상연구들을통해위험과독성을파악해야만할것이다. 더군다나최근연구는위의두가지검정점억제차단제인 antictla-4와항 PD-1 항체를방사선치료와병용하여사용하는이른바 3중 (triple) 동시치료를시행하고있기때문에이들치료에대한합병증규명은반드시필요할것이다. 3. 결론 방사선치료와면역치료와의만남은이제더이상이상적인조합에만머무르지않고여러형태의전임상과임상연구에서획기적인치료결과뿐아니라매우안전한치료방법으로대두되고있다. 방사선치료는매우여러단계에서항원특이적인면역반응을자극하는데이는염증성세포사멸, 수지상세포자극, 항원교차표출그리고세포독성 T 세포활성화와증식을조장하는것이다. 방사선치료의 1회선량에대해서도아직은더많은연구가필요하나정위적방사선수술이뇌내뿐아니라체부에도그이용범위가더욱커지고있고많은연구에서저분활고선량치료가고식적인방사선치료방법보다실질적으로면역치료와의치료증진효과가더큰것으로나타나고있어이에대한향후임상연구가꽃을피우리라기대하고있다. 또한방사선치료시에검정점억제차단제 (checkpoint inhibitor blockades) 병 용투여시에는서로길항작용을일으켜단독치료시보다그효과를배가시킬수있으며방사선치료의한계점인국소치료효과한계를극복할수있다. 또한그병용치료의합병증도지금까지의결과라면수용할만하여서방사선치료와면역치료에대한병용치료에대한기대감이점점더커지고있다.

19 4. 참고문헌 [1] Gunderson LL,. Clinical radiation oncology. Philadelphia, PA: Elsevier, [2] Order SE. The effects of therapeutic irradiation on lymphocytes and immunity. Cancer 1977; 39 (suppl 2): [3] Dyk JV. The modern technology of radiation oncology. Madison, WI: Medical Physics Publishing, 2013 [4] Jaff ray D, et al Review of image-guided radiation therapy. Expert Rev Anticancer Ther 2007; 7: [5] Postow M A, et al Immunologic Correlates of the Abscopal effect in a Patient with Melanoma N Engl J Med 2012;366: [6] Stone HB, et al. Effect of host immune capability on radiocurability and subsequent transplantability of a murine fibrosarcoma. J Natl Cancer Inst 1979; 63: [7] Thomas Lehrnbecher, et al Changes in host defence induced by malignancies and antineoplastic treatment: implication for immunotherapeutic strategies. Lancet Oncol 2008; 9: [8] Andrew B Sharabi, et al Radiation and checkpoint blockade immunotherapy: radio-sensitisation and potential mechanisms of synergy. Lancet Oncology 2015;16: e [9] Strausberg, et al Tumor microenvironments, the immune system and cancer, Genome Biol. (2005) 6: [10] Laurent Muller, et al Tumor-derived exosomes regulate expression of immune function related genes in human T cell subsets Scientific Reports 6:20254 [11] Quezada S A, et al Exploiting CTLA-4, PD-1 and PD-L1 to reactivate the host immune response against cancer. British Journal of Cancer (2013) 108,

20 [12] Friedman EJ, et al Immune modulation by ionizing radiation and its implications for cancer immunotherapy. Curr Pharm Des 2002; 8: [13] Herskind C, et al Antitumoral action of interferons and interleukins in combination with radiotherapy. Part I: immunologic basis. Strahlenther Onkol 2004; 180: (in German). [14] Neefjes J, et al Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation. Nat Rev Immunol 2011; 11: [15] Reits EA, et al. Radiation modulates the peptide repertoire, enhances MHC class I expression, and induces successful antitumor immunotherapy. J Exp Med 2006; 203: [16] Hodge JW, Radiation-induced immunogenic modulation of tumor enhances antigen processing and calreticulin exposure, resulting in enhanced T-cell killing. Oncotarget 2014; 5: [17] Kim JY, et al Increase of NKG2D ligands and sensitivity to NK cell-mediated cytotoxicity of tumor cells by heat shock and ionizing radiation Experimental and Molecular Medicine, 2006: 38 : [18] Garnett CT, et al Sublethal irradiation of human tumor cells modulates phenotype resulting in enhanced killing by cytotoxic T lymphocytes. Cancer Res 2004; 64: [19] Gupta A, et al. Radiotherapy promotes tumor-specific effector CD8+ T cells via dendritic cell activation J Immunol 2012; 189: [20] Hallahan D,et al. Cell adhesion molecules mediate radiation-induced leukocyte adhesion to the vascular endothelium. Cancer Res 1996; 56: [21] Quarmby S, Hunter RD, Kumar S. Irradiation induced expression of CD31, ICAM-1 and VCAM-1 in human microvascular endothelial cells. Anticancer Res 2000; 20: [22] Parikh F, et al. Chemoradiotherapy-induced upregulation of PD-1 antagonizes immunity to HPV-related oropharyngeal cancer. Cancer Res 2014; 74:

21 [23] Kachikwu EL, et al. Radiation enhances regulatory T cell representation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81: [24] Demaria S, et al. Ionizing radiation inhibition of distant untreated tumors [abscopal effect] is immune mediated. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: [25] Belcaid Z, et al. Focal radiation therapy combined with 4-1BB activation and CTLA-4 blockade yields long term survival and a protective antigen-specific memory response in a murine glioma model. PLoS One 2014; 9: e [26] Zeng J,et al. Anti-PD-1 blockade and stereotactic radiation produce long-term survival in mice with intracranial gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 86: [27] Deng L, et al. Irradiation and anti-pd-l1 treatment synergistically promote antitumor immunity in mice. J Clin Invest 2014; 124: [28] Dovedi SJ,et al. Acquired resistance to fractionated radiotherapy can be overcome by concurrent PD-L1 blockade. Cancer Res 2014; 74: [29] Park SS, et al. PD-1 restrains radiotherapy-induced abscopal effect. Cancer Immunol Res 2015; 3: [30] Twyman-Saint Victor C, Rech AJ, Maity A, et al. Radiation and dual checkpoint blockade activate non-redundant immune mechanisms in cancer. Nature 2015; 520: [31] Monjazeb A M, et al Radiation dose and checkpoint blockade immunotherapy: unanswered questions Vol 17 January 2016 [32] Dewan MZ, et al. Fractionated but not single-dose radiotherapy induces an immune-mediated abscopal effect when combined with anti-ctla-4 antibody. Clin Cancer Res 2009; 15: [33] Bernstein MB, et al Immunotherapy and stereotatic ablative radiotherapy (ISABR): a curative approach? Nature 2016;13:

22 [34] Hodge JW et al Abscopal regression of antigen disparate tumors by antigen cascade after systemic tumor vaccination in combination with local tumor radiation. Cancer Biother. Radiopharm 2012:27:12-22 [35] Golden, EB et al An abscopal response to radiation and ipilimumab in a patient with metastatic non small cell lung cancer, Cancer lmmunol. Res , [36] Stamell, EF.,et al; The abscopal effect associated with a systemic anti-melanoma immune response. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys , [37] Us National Library of Science. ClinicalTrials.go[online], = NCT &rank = 1(2014) [38] Us national Library of Science, ClinicalTrials.gov[online], = NCT &Search = Search(2014) [39] Us National Library of Science. ClinicalTrials. gov[online], = NCT &rank = 1(2014) [40] Timmerman, R. et al. RTOG 0618: stereotactic body radiation therapy(sbrt)to treat operable early-stage lung cancer patients. 2013J. Clin. Oncol. 31, S7523 [41] Chang, J, Y, et al. Stereotatic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials, Lancet Oncol, , An important study showing SABR as an option for therapy in operable stage I non-small cell lung cancer. [42] Shirbani, S. M. et al, Kobectomy, subiobar resection, and stereotactic ablative radiotherapy for early-stage non-small cell lung cancers in the elderly. JAMA Surg

23 [43] Vansteenkiste, J. F. et al. MAGRIT, a double-blind, randomized, placebo-contralled Phase III study to assess the efficacy of the recmace-a3 + AS15 cancer immunotherapeutic as adjuvant therapy in patients with resected MAGE-A3-positive non-small cell lung cancer(nsclc). Presented at the European Society for Medical Oncology, Madrid Spain(2014) [44] US Mational Library of Science. Clinical Trials, go[online], 1[2015] [45] Kalbasi, A, et al Radiation and immunotherapy: a synergistic combination. J, Clin. Invest , [46] Young, K. et al. Ideal timing of immunotherapy with radiation in murine tumor models. Int. J. Radiat. Oncol , S58 [47] Cha, E, et al. Improved survival with T cell clonotype stability after anti-ctla-4 treatment in cancer patients. Science Transt, Med , 238ra270 [48] Boutros C et al. Safety profiles of anti-ctla-4 and anti-pd-1 antibodies alone and in combination. Nature :

( )Jkstro011.hwp

( )Jkstro011.hwp 비인강암의방사선치료결과및생존율에관한예후인자분석 2005 2 1 2005 3 28. :, Tel: 053)250-7665, Fax: 053)250-7984 E-mail: jhkim@dsmc.or.kr 정영연외 2 인 : 비인강암의예후인자분석 정영연외 2 인 : 비인강암의예후인자분석 Carcinoma of the nasopharynx treated by radiotherapy