면역항암제 (Cancer Immunotherapy) (1) 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 2015 년 8 월면역항암제키트루다주 (Keytruda R, 성분명 : pembrolimab) 가 91 세의지미카터 (Jimmy Carter) 전미국대통령의흑색종에의한전이성

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범석 함
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저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 2015 년 8 월면역항암제키트루다주 (Keytruda R, 성분명 : pembrolimab) 가 91 세의지미카터 (Jimmy Carter) 전미국대통령의흑색종에의한전이성뇌종양을완치 (cancer free) 시켰다는빅뉴스에전세계는 면역항암제를주목하게되었다.

1 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 2015 년 8 월면역항암제키트루다주 (Keytruda R, 성분명 : pembrolimab) 가 91 세의지미카터 (Jimmy Carter) 전미국대통령의흑색종에의한전이성뇌종양을완치 (cancer free) 시켰다는빅뉴스에전세계는 면역항암제를주목하게되었다. 면역항암제는암자체를공격하는기존항암제와는달리인공면역단백질을체내에주입하여면역체계를자극함으로써면역세포가선택적으로암세포만을공격하도록유도하는치료약제이다. 이들면역항암제에는면역체크포인트억제제 (CTLA4 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제 ), 면역세포치료제, 면역바이러스치료제등이있다. 최초의면역항암제는 autologous tumor vaccine( 자가종양백신 ) 인프로벤지주 (Provenge, 성분명 : sipuleucel-t) 로 2010 년미 FDA 에서 전립선암치료 에승인되었다. 하지만임상에서사용되지못하고단지 종양면역학 (onco-immunology) 의시작이라는의미만을가지고시판이중지되었다. 최초의면역체크포인트억제제이며 CTLA4 억제제인여보이주 (Yervoy, 성분명 : ipilimumab) 는 2011 년 미 FDA 와 2014 년국내에서 전이성흑색종의치료 로승인되면서면역항암제의르네상스시대가열리게 되었다. 최초의 PD-1 억제제인키트루다주 (Keytruda R, 성분명 : pembrolizumab) 는 2014년미 FDA와 2015년국내에서 전이성흑색종, 비소세포폐암의치료 에승인되었다. 이어두번째 PD-1 억제제인옵디보주 (Opdivo R, 성분명 : nivolumab) 는 2015년미 FDA와국내에서 전이성흑색종을비롯하여비소세포폐암, 신세포암, 호지킨림프종, 두경부편평세포암, 요로상피세포암의치료 에승인되었다. 최초의 PD-L1 억제제인티쎈트릭주 (Tecentriq R, 성분명 : atezolizumab) 는 2016 년미 FDA 와 2017 년 국내에서 국소진행성또는전이성요로상피암또는비소세포폐암의치료 에승인되었다. 이어두번째 PL

2 2/25 -L1 억제제인임핀지주 (Imfinzi R, 성분명 : durvalumab) 도 2017 년미 FDA 에서 수술또는항암치료이후 에도계속퍼져가는중증방광암의치료 에승인되었고국내에는아직소개되지않았다. 최초의유전자조작암살상바이러스인임리직주 (lmlygic R, 성분명 : talimogene laherparepvec, T-vec) 는 2015 년미 FDA 에서 흑색종환자가수술을받은후재발된경우에절제가불가능한부위에국소투여 에 승인되었고국내에는아직소개되지않았다. 최초의 CAR-T 세포치료제인킴리아주 (Kymriah R, 성분명 : tisagenlecleucel) 는 2017년미 FDA에서 난치성 B 세포전구체급성림프구성백혈병의치료 에성인과소아에도승인되었다. 이어두번째 CAR-T 세포치료제인예스카타주 (Yescarta R, 성분명 : axicabtagene ciloleucel) 도 미만성거대 B 세포림프종 ) 에승인되었다. 두약제모두국내에는아직소개되지않았다. 현재 PD-1 억제제는악성흑색종뿐만아니라다양한암들에서도좋은임상결과들이나오고있다. 이미 비소세포폐암과신장암의경우승인되었고호지킨림프종, 두경부편평세포암, 요로상피세포암등다양한적응증 으로확대되고있다. 또한이들면역억제제들은서로병합요법을통하여치료효과의상승작용을기대할수있다. 이미악성흑색종에서 nivolumumab과 ipilimumab 병합요법이무진행생존기간측면에서단독요법보다우수함을보여주었다. 또한 T-vec의경우에도흑색종을포함한다른암에서 pembrolizumab을포함한다른면역항암제와병합요법들이시도되고있다. 따라서면역항암제들이암표준치료중의하나로자리매김하면서새로운패러다임에도전하고있어암 환자에게큰희망이되고있다. 암세포와면역반응 인체의면역계에는내제면역 (innate immunity) 과적응면역 (adaptive immunity) 이있다. 내제면역은골수 구계열의백혈구가주로관여하며적응면역은 T 세포, B 세포가관여한다. 아울러 NK(natural killer) 세포 는두면역계에모두에관여하며가교역할을한다. 적응면역은처음에는서서히진행되지만수용체모양이서로다른 T 세포또는 B 세포가관여하여다양 한침입자에대한방어가가능해진다. 즉 T 세포는조력자 T 세포 (helper T cell, Th) 와세포독성 T 세포 (cytotoxic T lymphocyte, Tc, CTL) 가존재하며조력자 T 세포는 CD4+ T cell, 세포독성 T 세포는 CD8+

3/25 T cell 로도표현한다. 그림 1. Innate and Adaptive Immunity( 출처 : www.pintrest.co.kr) 만약외부에서침입자가체내로들어오면순찰 감시역할을하는수지상세포 (dendritic cell 혹은 antigen presenting cell) 는가장먼저항원을인식한후조력자 T 세포또는세포독성 T 세포를불러온다.

3 3/25 T cell 로도표현한다. 그림 1. Innate and Adaptive Immunity( 출처 : 만약외부에서침입자가체내로들어오면순찰 감시역할을하는수지상세포 (dendritic cell 혹은 antigen presenting cell) 는가장먼저항원을인식한후조력자 T 세포또는세포독성 T 세포를불러온다. 세포독성 T 세포는매우공격적으로직접항원을제거하는역할을하지만, 조력자 T 세포는 B 세포를유도하여 B 세포가항체를분비하여강력하게침입자를제거하고기억능력을가지게한다. 따라서침입자에대한기억을저장해두었다가다음에동일한항원이재침입하면즉각적으로방어할수있는기능을가지고있다. NK 세포는모든정상세포에발현되어있는펩타이드 MHC 1을확인하여 MHC 1이없으면바이러스등에감염된세포로판단하여무차별적으로살해하는특징이있다. 종양면역학에서는다양한면역세포중고전적인숙주방어기전과는달리적극적으로암의성장을보조 및촉진하는성격을가진세포들이존재함을밝혔고이들의조절을통하여암세포의성장을억제하는치료법 의개발이활발히연구중에있다. 종양면역감시 (Tumor immune surveillance) 종양면역감시는암세포가발생및성장단계에서숙주의면역세포중 T 세포에의해처음인식되고 T 세포에서분비되는 interferon gamma 등싸이토카인들이면역세포들을동원하여암세포를사멸하는체제

4 4/25 이다. 이에암세포는적극적으로 T 세포의관용 (tolerance) 을유도하여재분포되고성장을하는종양의면역 편집 (immunoediting) 과정을거치면서암세포자신이성장과전이를하기위해면역체계의면역감시를회피 하려한다. 종양의면역편집은암세포의제거 (elimination) 평형(equilibrium) 도피(escape) 의 3단계를통하여면역감시회피 (immune evasion) 가이루어진다. 제거과정은면역체계가암세포를인지하고효과적으로제거할수있는과정인반면평형과정부터는더이상면역체계가암세포를제거하지못하는단계에이른다. 즉평형과정은면역체계와암세포간의평형상태를이루어암성장을억제할수없는단계로서면역체계의암제거또는조절능력을벗어나암성장과전이가일어나게된다. 도피과정은암세포가면역체계를억제하거나회피할수있는능력을획득함에따라이루어지게된다. 따라서면역항암제는암세포가획득한면역억제또는면역회피기전을극복하기위하여면역체계의종양 인지능력또는파괴능력을회복또는강화시키는기전의약제라할수있다. 그림 2. Cancer Immunoediting( 출처 :

5/25 종양미세환경 (Tumor microenvironment, TME) 종양미세환경은암세포주위에혈관, 면역세포, 섬유아세포 (fibroblast), 골수유래염증세포 (bone marrow-derived inflammatory cells), 림프구, 신호전달분자그리도세포외기질 (extracellular matrix, ECM) 등이둘러싸여있는세포환경이다.

5 5/25 종양미세환경 (Tumor microenvironment, TME) 종양미세환경은암세포주위에혈관, 면역세포, 섬유아세포 (fibroblast), 골수유래염증세포 (bone marrow-derived inflammatory cells), 림프구, 신호전달분자그리도세포외기질 (extracellular matrix, ECM) 등이둘러싸여있는세포환경이다. 종양미세환경에서암세포는세포외신호방출, 암세포신생혈관촉진, 그리고말초면역관용등을유도하여미세환경에영향을준다. 따라서암세포는미세환경을변화시키기도하고미세환경이암세포의성장또는전이에영향을미치기도한다. 이러한미세환경에존재하는여러변수로인해자연히암의이종성 (heterogeneity) 은증가하게된다. 그림 3. Tumor Microenvironment( 출처 : 종양미세환경에서골수성세포 (myeloid cells) 는조혈모줄기세포 (hematopoietic stem cell) 에서기원하는데, 이는인체에가장많이존재하는조혈모세포로서골수및림프조직에주로존재하며최종적으로는대식세포, 수지상세포그리고과립구로분화한다. 림프구 (Lymphocytes) 에는 B 세포, T 세포및 NK 세포등이있다. 이들세포들은암세포에대해각각촉진물질 (promotor) 또는억제물질 (inhibitor) 로작용한다.

6 6/25 종양관련대식세포 (Tumor associated macrophage, TAM) 대식세포는골수성세포로부터최종분화된세포로서암세포의경우혈액을통해종양미세환경으로이동 하여분화한다. 이대식세포는다양한생리적병적조건에서역동적으로 M1 대식세포와 M2 대식세포로 분극화 (polarization) 된다. M1 대식세포는고전적으로활성화 (classically activated) 된대식세포로서외부병원균과인터페론감마 등의자극에의해활성화되고 IL-12 를분비하여염증반응을일으키며종양미세환경에서는암억제작용을 한다. M2 대식세포는대체적으로활성화 (alternatively activated) 된대식세포로서 IL-4, IL-10, IL-13 등에의해 활성화되어항염증작용을하는것으로알려져있으며 IL-4, IL-10, IL-13 을분비하여암의성장을촉진 시키기도한다. 또한 M2 대식세포는면역작용으로 T 세포들의세포독성을약화시키며, Th1 세포대신 Th2 세포의증식을촉진하고조절 T 세포 (regulatory T cell, Treg) 를활성화시켜서면역관용을일으킨다. 비면역작용으로는혈관신생을직접촉진시키고종양세포의침습력과전이능을보조하며항암제로인한세포사멸을억제하여종양의성장을유도한다. 따라서종양관련대식세포의존재가임상적으로나쁜예후와연관됨이여러암에서보고된이후종양 관련대식세포의분극화를차단하여암성장을억제하는치료법개발이활발히연구되고있다. 골수유래억제세포 (Myeloid derived suppressor cell, MDSC) 골수유래억제세포는면역억제기능을가지는골수유래미성숙골수성세포의집합군이다. 건강한경우에는이들세포들이존재하지않고만성감염, 염증, 암등의병적인상태에서말초혈액, 림프기관, 비장, 암조직등에축적된다. 이들세포들은암이성장하면서유도되는 G-CSF, VEGF, SCF와같은여러가지인자에의해생성되어 T 세포, NK 세포들의면역반응을억제하고다른면역억제세포인조절 T 세포 (Treg) 의생성을유도함으로써암세포의성장을촉진시키고암세포의원격전이를유도하기도한다. 골수유래억제세포의면역억제기전에는크게네가지가있다. 첫번째림프구가필요로하는영양소인 L-arginine, L-cysteine 등의아미노산을고갈시켜 T 세포수용체사슬 (chain) 의합성을방해한다. 두번째활성산소종 (reactive oxygen species, ROS) 이나활성질소종 (reactive nitrogen species, RNS) 의산화스트레스를형성시켜 T 세포의다양한과정을저해한다. 즉 TCR 사슬의합성과정을소실시키거나 TCR을탈감작화시키기도하고 IL-2 수용체신호전달을방해하기도한다. 세번째 T 세포가림프절로재순환하는과정을저해

7 7/25 하거나암세포주위로 T 세포가이동하는것을방해기도하고 T 세포의세포사멸을유도하기도한다. 네번째 항원특이 natural Treg cell 을증식시키고 naïve CD4+ T cell 을 Treg cell 로전환하는과정을촉진한다. 면역항암제 (Cancer Immunotherapy) 면역항암제의정의및특징 항암제는 1세대화학항암제, 2세대표적항암제및 3세대면역항암제로구분할수있다. 1세대화학항암제는암세포뿐만아니라정상세포도같이손상을주기때문에부작용이심하다. 즉암세포를사멸하기위해정상세포까지공격하여환자의면역체계를파괴하고강한독성으로인해탈모, 구토, 식욕저하, 피로감, 극심한체력저하등각종부작용이발생한다. 2 세대표적항암제는암세포만을식별해공격하는장점이있지만유전자변이를가진환자에만사용할수 있어다양한암치료가불가능했고내성이생기는경향이있어내성이생기면사용할수없다는단점을가지고 있다. 3세대면역항암제는억제되어있던인체의면역세포를활성화시켜서암세포를사멸시키는새로운기전을갖고있다. 특정유전자변이가없어도대부분의암에폭넓게사용할수있다. 면역항암제는환자스스로의면역강화를통해치료를한다는점에서부작용이적고암환자의삶의질을높이고생존기간도대폭연장되는효과가있다. 면역항암제는면역체계의특이성 (specificity), 기억능력 (memory), 적응력 (adaptiveness) 을증강시킴으로써 항암효과를나타낸다. 즉인체의면역시스템을이용하여정확하게암세포만공격해부작용이적고면역시스템의 기억능력과적응력을이용하기때문에면역항암제에효과가있는환자는지속적인항암효과를볼수있다. 따라서면역항암제는 1 세대화학항암제의부작용과 2 세대표적항암제의내성을개선하였고, 장기간효과 지속 (durable response), 장기생존가능 (long-term survival), 폭넓은항암효과 (broad anti-tumor activity) 및 낮은부작용 (low toxicity profile) 등을특징으로한다. 1. 장기간효과지속 면역항암제는약제를중단해도인체의면역체계가기억하고있어암세포를계속공격하므로치료효과가 오랫동안지속된다. 표적항암제의경우약제에대한치료초기반응성은좋지만시간이지나면환자들의 4 기 생존율이현저히감소되는반면면역항암제의경우초기반응이있는환자들에서는 2~4 년이지나도약물

8 8/25 반응이지속된다. 특히전이가되었거나기존수술및치료법으로치료가불가능한 3 기후반에서 4 기환자 들에있어반응이좋은환자의경우는 3~4 년까지반응이유지되어완치에가까울정도의효과가나타나는 장점이있다. 그림 4. Effects of Immunotherapy and Targeted Therapy on Melanoma Survival Curves ( 출처 : 2. 장기생존가능 면역항암제는기존항암요법으로효과가부족했던환자에서생존률을높힐수있다. 면역항암제는초기 보다는중기이후에암세포가면역시스템을회피하는정도로진화되었을경우에효능이있으며, 최근에는기존 항암요법또는다른체크포인트억제제와의병합요법을통해생존률을높이는방법으로도개발되고있다. 그림 5. Combination Immunotherapy( 출처 : www. oncoquestinc.com)

9 9/25 3. 폭넓은항암효과 면역항암제는 2세대표적항암제가특정유전자돌연변이가있는경우에만효과적인점에비해돌연변이유무와상관이없이효과적일수있으므로다양한암에서효과를보일수있다. 이는면역세포들이암세포를식별하는능력을활용함으로써암의종류에크게구애받지않고보다효율적으로암세포에대항할수있기때문이다. 면역항암제의개발 암치료패러다임은 10년주기로변화되어왔다. 1990년대에는 paclitaxel 등화학항암제가주된치료법이었다. 또한전통적인면역치료로서싸이토카인치료, 암백신치료, 적응세포치료등이사용되어왔다. 가장처음시도된싸이토카인치료는 IFN-α으로현재일부백혈병, 악성흑색종및카포시육종 (Kaposi sarcoma) 환자에서사용되고있다. 두번째로시도된 IL-2는악성흑색종또는신장암등에서사용되고있다. 또한 TNF-α, GM-CSF 등이항암효과를보임으로써싸이토카인치료법으로제시되었다. 하지만이러한싸이토카인치료는그효과가종양제한적이고상당수의환자에서심각한독성을보인다는점이문제이다. 이후유전자기법의발달과암세포자체에대한관심이높아지면서암세포의특정유전자를표적으로하는표적항암제가등장하였다. 1997년 rituximab과 2001년 imatinib 등을시작으로잇달아등장한표적항암제들이항암치료에본격적으로사용되었다. 하지만여러표적항암제또한내성이생긴다는사실이알려지면서새로운암치료패러다임이요구되었다. 2010년최초의면역항암제로세포면역치료제 (cellular immunotherapy) 이며동종종양백신 (autologous tumor vaccine) 인 sipuleucel-t( 제품명 : Provenge ) 가미 FDA에서 전립선암치료 에승인되었으며, 2011년 CTLA-4 억제제인 ipilimumab( 제품명 : 여보이주, Yervoy ) 이미 FDA에서 흑색종 (melanoma) 치료 로승인되면서면역항암제의르네상스시대가열리게되었다. 2015년 8월지미카터전미국대통령이 91세의나이에흑색종에의한전이성뇌종양진단을받고암투병중이라는외신보도가있었다. 워낙고령에암에걸려서회복이힘들것으로예상되었으나놀랍게도불과 4개월뒤인 12월자신이완치 (cancer free) 되었다고발표하였다. 이는 2014년미 FDA에서 전이성흑색종의치료 에승인된면역항암제키트루다주 (Keytruda R, 성분명 : pembrolizumab) 의덕분이었다는알려지면서국내에서도큰반응을보인바있다.

10/25 그림 6. Immunotherapy Timeline( 출처 : www.cancertutor.com) 면역항암제는 1세대, 2세대및 3세대로구분한다. 1세대면역항암제에는 ipilimumab과 sipuleucel-t가있다.

2세대면역항암제중 PD-1 억제제인 pembrolizumab과 nivolumab이 2014년미 FDA에서승인되었다. 이후 PD-L1 억제제인 atezolizumab은 2016년, durvalumab은 2017년미 FDA에서승인되었다.

10 10/25 그림 6. Immunotherapy Timeline( 출처 : 면역항암제는 1세대, 2세대및 3세대로구분한다. 1세대면역항암제에는 ipilimumab과 sipuleucel-t가있다. Ipilimumab의경우흑색종에서치료후 3년까지 20~26% 환자가생존하였고 good long-term outcome을보였다. 한편 sipuleucel-t는결국임상으로도입되지는못했지만 onco-immunology 에서나름대로의미를가지는약제가되었다. 2세대면역항암제중 PD-1 억제제인 pembrolizumab과 nivolumab이 2014년미 FDA에서승인되었다. 이후 PD-L1 억제제인 atezolizumab은 2016년, durvalumab은 2017년미 FDA에서승인되었다. 또한 CAR-T 세포치료제인 tisagenlecleucel과 axicabtagene ciloleucel이 2017년미 FDA에서승인되었다. Oncolytic virus인 talimogene laherparepvec(t-vec) 이 2015년미 FDA에서최초로승인되었다.

11 11/25 3세대면역항암제는다양한기전과양상을통해광범위하게항암면역의확장을가져올수있는약제들이다. 암이존재하는환경에서는암과더불어, 다양한면역세포들 (T 세포, NK 세포, Treg, 골수유래억제세포, 수지상세포, M2 대식세포, M1 대식세포등 ) 과일반세포들이종양미세환경 (TME) 을형성하고있다. 이러한환경내에서는암이환자의내재면역혹은적응면역을억제시키는환경을조성함으로써환자의면역체계가암을물리치지못하도록하고있다. 따라서 TME 환경에서암을제거하는방법으로써 CTLA-4, PD-1 등과같은 inhibitory immune checkpoint 차단, HDAC inhibitor, vaccines 등으로암세포를사멸하여 immunogenic cancer cells로의유도, antigen presentation 또는 adjuvanticity 증가, T cell, macrophage effector cells의활성을증가시키는방법들이있을수있다. 면역항암제와바이오마커 (biomarker) 바이오마커는일반적으로단백질이나 DNA, RNA, 대사물질등을이용해체내변화를알아낼수있는 지표이다. 즉특정질병이나암의경우정상이나병적인상태를구분할수있거나치료반응을예측할수 있고객관적으로측정할수있는표지자를의미한다. 바이오마커는정상적인생물학적과정, 질병진행상황, 그리고치료방법에대한약물의반응성을객관적으로측정하고평가할수있는역할을하여야한다. 이는활용도에따라약물타깃의존재를확인하는타깃마커, 병의유무를진단하는진단마커, 특정약물에대한반응군과비반응군을구별할수있는예상마커, 약물치료효과를모니터링할수있는대리표지자마커, 질병의예후를알려주는예후바이오마커등이있다. 암세포는지속적으로변화하고면역체계도다양하기때문에예측마커를개발하는것은상당히어렵다. 하지만사전에약물반응이예측이안된환자의경우무의미한약제투여가예상되기때문에바이오마커가 절실하게필요하다. 암세포의바이오마커발현유무에따라 pembrolizumab는 PD-L1의발현양성인환자에게만사용하도록승인되었고, nivolumab는 PD-L1 발현과관계없이사용할수있도록승인되었다. 이는임상연구에서 pembrolizumab는 PD-L1 발현과상관없이전체반응률 (ORR) 이 19.4% 이지만 PD-L1 발현율이 50% 이상인환자에서는 45.4% 라는높은효과가입증된반면 nivolumab는 PD-L1 발현과상관없이 docetaxel 투여환자보다 41% 이상사망률을감소시킨연구결과때문이었다. 이러한 PD-L1 발현은암의진행시기나체내위치에따라서변할수있는동적마커 (dynamic marker) 이고 PD-L1 발현이없더라도효과가나타나는환자가있는등바이오마커로서여러단점들을가지고있다.

12 12/25 따라서최근개발되고있는추세는 PD-1/PD-L1 억제제를기존표준요법과병용하거나새로운병용전략 으로 PD-L1 발현과관계없이항체를사용할수있게하고 1 차치료제로서활용가능하도록노력하고있다. 면역항암제의종류 면역항암제에는수동면역치료와능동면역치료로구분할수있다. 수동면역치료에는면역체크포인트억제제 (immune checkpoint inhibitor), 면역세포치료제 (immune cell therapy), 치료용항체 (therapeutic antibody) 등이있다. 면역체크포인트억제제는 T 세포억제에관여하는면역체크포인트단백질 (immune checkpoint protein) 의활성화를차단하여 T 세포을활성화시켜암세포를공격하는약제로서 CTLA-4, PD-1, PD-L1 억제제등이있다. 면역세포치료제는자가세포이식 (ACT) 방법으로체내의 T 세포를채집하여강화및변형시켜주입한후암세포에대한세포성면역을강화시키는약제로서 CAR T 세포치료제등이있다. 또한치료용항체는항체-약물결합체가암세포에결합하면약물이유리되어암세포를공격하는약제로서항체-약물접합체 (antibody-drug conjugate, ADC) 등도있다. 능동면역치료에는암치료백신 (vaccine), 면역조절제 (immune-modulating agents) 등이있다. 암치료백신은암세포또는암세포에의해생성된물질 (substance) 로부터만들고, 이를인체에주입하여인체의자연방어시스템을작동하게하는약제이다. 또한면역조절제는특정백혈구를활성화시키는등인체면역반응을활성화시켜암세포에대한면역반응을증가시키는약제로서싸이토카인치료등이있다. 1. 면역체크포인트억제제 (Immune checkpoint inhibitor) 인체는외부의침입자 ( 바이러스, 독소등 ) 와내부의해로운변화 ( 암세포돌연변이 ) 로부터스스로를보호하는방어체계를갖추고있다. 암세포는정상세포와달리표면에특이항원이존재하여암발생초기단계에서는면역체계에의해서파괴된다. 이후무한증식하고자하는암세포와이를공격하려는면역세포의힘이균형이무너지게되면암세포가본격적인증식을개시한다. 암세포가더성장하게되면체내면역시스템을교란하는데이때일부암세포는면역세포의면역체크포인트를활용하면서면역을회피하는데, 면역체크포인트억제제가면역체크포인트를억제하면면역세포의힘이증강되어암세포가사멸하게된다. 2. 면역세포치료제 (Immune cell therapy) 체내의면역세포를채집하여강화시키거나유전공학적으로변형시켜다시넣어주는세포치료방식이다.

13 13/25 이를적응 ( 입양 ) 세포치료 (adoptive cell transfer, ACT) 라하는데, 대표적으로암세포에대한세포성면역을 강화시키는방법으로종양침윤림프구 (tumor infiltrating lymphocytes, TIL), T 세포수용체 (T cell receptor, TCR), 키메릭항원수용체 (chimeric antigen receptor, CAR) 세포치료제등이있다. 2. 면역세포치료제 (Immune cell therapy) 체내의면역세포를채집하여강화시키거나유전공학적으로변형시켜다시넣어주는세포치료방식이다. 이를적응 ( 입양 ) 세포치료 (adoptive cell transfer, ACT) 라하는데, 대표적으로암세포에대한세포성면역을강화시키는방법으로종양침윤림프구 (tumor infiltrating lymphocytes, TIL), T 세포수용체 (T cell receptor, TCR), 키메릭항원수용체 (chimeric antigen receptor, CAR) 세포치료제등이있다. 3. 항암백신 (Anticancer vaccine) 암세포가갖고있는종양특이적항원 (tumor-specific antigen) 을암환자에게투여하여면역체계를활성화시킴으로써체내면역기능이활발하게만들어암세포를공격하도록하는면역치료법이다. 항암백신은암세포의특정항원을대상으로하여암세포특이적면역반응을유도하는특이적항암치료백신 ( 펩타이드백신, DNA 백신, 인유두종바이러스백신등 ) 과체내전반적인면역반응을향상시켜암을치료하는비특이적항암치료백신 (B7 그룹, TNF 그룹, 싸이토카인그룹등 ) 으로나눌수있다. 현재특이적항암치료백신으로표적암살상바이러스치료제 (targeted oncolytic virotherapy) 가있다. 4. 항체 - 약물접합체 (Antibody drug conjugate, ADC) 항체 - 약물접합체는치료용항체에약물을접합시켜암세포들을파괴하도록디자인되었다. 즉항체 - 약물 접합체의항체가암세포의표면에발현되는표적분자에반응하면서암세포가약물인독성물질 (toxic substance) 에노출되어사멸되게하는치료법이다. 면역체크포인트억제제 (Immune checkpoint inhibitor) 면역체크포인트 ( 면역검문소또는면역관문 ) 체내면역기능은항원인지와동시에이러한동시자극 (co-stimulatory) 신호및동시억제 (co-inhibitory)

14 14/25 신호의조절을통하여전체적인 T 세포기능을조절한다. 따라서면역세포들은암세포에서일어나는돌연변 이등의변화로인해발현되는종양특이항원을감지하고암세포를제거한다. 하지만암세포는면역공격을회피하기위하여종양미세환경을변화시켜면역기능을억제하거나 T 세포면역관용 (immunetolerance) 또는면역편집 (immuno-editing) 등을통하여면역회피 (immune escape) 를하려한다. 이러한회피전략의하나로써면역체크포인트의기능을변화시켜 T 세포의기능을억제한다. 즉면역체크포인트는암세포파괴를방해하는단백질로서암은억제면역체크포인트를활성화시켜 T 세포의공격을회피한다. 예를들면암세포에 PD-L1 이라는특정세포표면단백질이발현되면이는 T 세포에존재하는 PD-1 과 결합하여 T 세포기능을억제한다. 따라서 PD-1 에 PD-1 에대한단클론항체가결합시키면억제되어있던 T 세포가활성화되면서암세포를공격하여사멸시킨다. 이러한 T 세포의면역반응은가속기 (accelerator) 역할을하는동시자극수용체와제동기 (brake) 역할을 하는동시억제수용체그리고각각의수용체와결합하는리간드 (ligand) 의상호작용이시공간적 (temporospatial) 으로매우정교하게작동된다. 이는면역체계가감염또는변형된세포에대하여적절하고빠른면역반응을보이도록하는한편폭발적인 면역반응으로부터정상세포손상을피하거나최소화하기위해노력한다. 그림 7. Co-stimulation and Co-inhibition of T cell( 출처 :

15/25 우선 T 세포의활성화는그세포표면에존재하는 T 세포항원수용체 (TCR) 가항원제시세포 (APC) 의 MHC 분자에결합된항원을인지하는것으로부터시작된다. 하지만 TCR-MHC 결합을통한항원의인지가 이루어지더라도동시자극신호가없을경우 T 세포의활성은이루어지지않는다.

15 15/25 우선 T 세포의활성화는그세포표면에존재하는 T 세포항원수용체 (TCR) 가항원제시세포 (APC) 의 MHC 분자에결합된항원을인지하는것으로부터시작된다. 하지만 TCR-MHC 결합을통한항원의인지가 이루어지더라도동시자극신호가없을경우 T 세포의활성은이루어지지않는다. 그러므로 T 세포가충분히활성화하기위해서는항원의인지와동시자극신호가필요한데, 항원제시세포에서발현하는 CD80, CD40 등이 T 세포표면의리간드에해당하는 CD28, CD40L 등과동시에결합함으로써이루어지며이를통하여싸이토카인의분비가활성화된다. 한편활성화된 T 세포는일정시간후비활성화가되도록동시억제신호를보내는데, 이를통하여과도한면역자극으로인한조직손상등을예방한다. 동시억제신호에서 T 세포의 CTLA-4 는항원제시세포의 B7.1/2(1CD80/CD86) 과결합을통하여 T 세포의 비활성화기능을주로갖고있으며, T 세포의 PD-1 는암세포의 PD-L1/PD-L2 를통하여말초조직에서 T 세포기능을조절한다. 그림 8. Immune checkpoint inhibitor( 출처 : 면역체크포인트억제제는기존의면역치료제 ( 싸이토카인치료제, 항암백신등 ) 과는달리암세포와 T 세포의 결합부위에결합하여면역회피신호를차단함으로써면역학적시냅스가형성되지못하게하고이에따라 면역회피방해를받지않는 T 세포가암세포를파괴하는기전을가지고있다.

16/25 면역체크포인트억제제약제 면역체크포인트억제제에는 CTLA-4 단클론항체로 ipilimumab 가있고, PD-1 단클론항체로 nivolumab, pembrolizumab 등이있으며 PD-L1 단클론항체로 atezolizumabdurvalumab 등이있다.

net) CTLA-4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4) 억제제 CTLA-4 는 CD28과유사한구조를가지고있는항원으로 T 세포가가활성화되었을때일과성으로발현되는 T 세포활성항원의일종이다.

16 16/25 면역체크포인트억제제약제 면역체크포인트억제제에는 CTLA-4 단클론항체로 ipilimumab 가있고, PD-1 단클론항체로 nivolumab, pembrolizumab 등이있으며 PD-L1 단클론항체로 atezolizumabdurvalumab 등이있다. 그림 9. Immune Checkpoint Targeted Therapy( 출처 : CTLA-4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4) 억제제 CTLA-4 는 CD28과유사한구조를가지고있는항원으로 T 세포가가활성화되었을때일과성으로발현되는 T 세포활성항원의일종이다. T 세포가활성화되어면역반응을나타내기위해서는항원제시세포 (APC) 가 T 세포에 MHC와 B7.1/B7.2(CD80/CD86) 와같은두신호를보내결합하여야한다. 이때 CTLA-4가 B7와결합하면 T 세포의기능이차단되고 T 세포의암세포에인지기능과사멸작용이차단된다. 이때 CTLA-4 항체는 CTLA-4 수용체와결합하여 T 세포가무력화되는것을막고 T 세포의증식을증가시켜활성화시킨다. 그림 10. Ipilimumab( 출처 :

17 17/25 Ipilimumab( 이필리무맙, 제품명 : 여보이주, Yervoy R, 비엠에스 / 오노 ) Ipilimumab 은최초의 CTLA-4 항체로서국내에서 수술이불가능하거나전이성인흑색종의치료 에승인 하였다. 이약제는 T 세포의 CTLA-4 에결합하여암세포와 T 세포가접근할수없게되어면역학적시냅스 가형성되지못하게함으로써면역회피신호를받지않은 T 세포가암세포를사멸하는기전이다. 그림 11. Ipilimumab( 출처 : 허가임상결과 1. 수술이불가능하거나전이성흑색종 (Unresectable or metastatic melanoma) 의경우 평균전체생존율 (OS) 은 YERVOY 투여군 10 개월, YERVOY+gp(glycoprotein)100 투여군 10 개월그리고 gp100( 위약군 ) 투여군 6 개월로나타났다.

18 18/25 2. 흑색종의보조치료 (Adjuvant treatment of melanoma) 의경우 무진행생존율 (RFS) 은 YERVOY 투여군 26 개월, 위약군 17 개월로나타났다. 또한 Study 024 결과, 이전에한가지이상의치료를받은수술이불가능하거나전이성흑색종환자의경우 1 년생존율 46%, 2 년생존율 24% 이었고, 이전에치료받은적이없는전이성흑색종환자의경우 4 년생존율이 YERVOY+dacarbazine 병용투여군은 19%, dacarbazine 단독투여군은 9.6% 이었다. PD-1(Programmed Death-1) 억제제 암세포는 PD-L1이라는면역회피물질을갖고있어면역세포를무력화시키고그틈을이용해증식한다. 즉암세포의 PD-L1과 T 세포의 PD-1이결합하면 T 세포가기능을상실하고사멸하게된다. 하지만투여된 PD-1 항체가 PD-L1과 PD-1의결합부위사이에미리결합하면면역회피신호가차단된다. 면역회피신호를받지않은 T 세포는암세포를사멸한다.

19/25 그림 12. PD-1 Inhibitor and PD-L1 Inhibitor( 출처 : www.sciencedirect.

19 19/25 그림 12. PD-1 Inhibitor and PD-L1 Inhibitor( 출처 : PD-1 억제제 (PD-1 단클론항체 ) 에는 pembrolizumab 과 nivolumab 이있으며이외에도암세포와면역세 포간의결합을차단하는약제들이상당수개발되고있으며, 이약제들은현재병합요법 (combination therapy) 의주요근간 (backbone) 역할을하고있다. 1. Pembrolizumab( 펨브롤리주맙, 제품명 : 키트루다주, Keytruda R, 엠에스디 ) Pembrolizumab은 humanized IgG4 PD-1 단클론항체로서국내에서 수술이불가능하거나전이성인흑색종의치료 와 비소세포폐암에서 PD-L1 발현양성 ( 발현비율 50%) 으로 EGFR 또는 ALK 변이가없는진행성비소세포폐암환자에서의 1차치료, 전이성비편평비소세포폐암환자에서의 1차치료로 carboplatin-pemetrexate 화학요법과의병용요법및 PD-L1 발현양성 ( 발현비율 1%) 으로서백금기반화학요법제치료도중또는이후에진행이확인된진행성비소세포폐암의치료다만 EGFR 또는 ALK 변이가확인된환자는이약을투여하기전에이러한변이에대한승인된치료제를투여한후에도질병의진행이확인된경우 에승인되었다.

20/25 그림 13. PD-1 Inhibitor( 출처 : www.epicentrx.

20 20/25 그림 13. PD-1 Inhibitor( 출처 : 허가임상결과 1) Ipilimumab 치료경험이없는흑색종 (Ipilimumab-naive melanoma) 의경우 평균무진행생존기간 (PFS) 은 KEYTRUDA 10mg/kg q3wks 투여군 4.1 개월, 대조군 Ipilimumab 투여군 2.8 개월로나타났다.

$21/25 2) Ipilimumab 에불응인훅색종 (Ipilimumab-refractory melanoma) 의경우 평균전체생존기간 (OS) 은 KEYRUDA 10mg/kg q3wks 투여군 14.$

21 21/25 2) Ipilimumab 에불응인훅색종 (Ipilimumab-refractory melanoma) 의경우 평균전체생존기간 (OS) 은 KEYRUDA 10mg/kg q3wks 투여군 14.7 개월, 대조군 chemotherapy(dacarbazine, temozolomide, carboplatin, paclitaxel 등 ) 투여군 11 개월로나타났다. 3) 전이성비소세포폐암의 1 차단독치료 (First-line treatment of metastatic NSCLC as a single agent) 의경우 평균무진행생존기간 (PFS) 은 KEYTRUDA 10mg/kg q3wks 투여군 10.3 개월, 대조군 chemotherapy(pemetrexed, gemcitabine, paclitaxel 등 ) 투여군 6 개월로나타났다.

22 22/25 4) 전이성비소세포폐암의 1 차 pemetrexed 와 carboplatin 병합요법치료 (First-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC in combination with pemetrexed and carboplatin) 의경우 전체반응률 (ORR) 은 KEYTRUDA+pemetrexed+carboplatin 투여군 14.7 개월, 대조군 pemetrexed+carboplatin 투여군 11 개월로나타났다. 5) PD-L1 발현율 50% 이상의이전에치료경험이있는비소세포폐암 (Previously treated NSCLC) 의경우 평균전체생존기간 (OS) 은 KEYTRUDA 10mg/kg q3wks 투여군 17.3 개월, 대조군 Docetaxel 투여군 8.2 개월 로나타났으며객관적반응률 (ORR) 은 KEYTRUDA 투여군은 29%, Docetaxel 투여군은 8% 으로나타났다.

23 23/25 6) PD-L1 발현율 1% 이상의이전에치료경험이있는비소세포폐암 (Previously treated NSCLC) 의경우 평균전체생존기간 (OS) 은 KEYTRUDA 10mg/kg q3wks 투여군 12.7 개월, 대조군 Docetaxel 투여군 8.5 개월로나타났으며객관적반응률 (ORR) 은 KEYTRUDA 투여군은 19%, Docetaxel 투여군은 9% 으로나타났다. 따라서이약제는 PD-L1 의발현율이높은환자에서임상적으로높은반응률을보였다. 이러한결과에 따라미 FDA 는최초의 PD-L1 발현율검사인 IHC 22C3 라는동반진단검사를함께승인하였다. 2. Nivolumab( 니볼로맙, 제품명 : 옵디보주, Opdivo R, 오노 ) Nivolumab는 fully humanized IgG4 PD-1억제단클론항체로서국내에서 1. 수술이불가능하거나전이성인흑색종치료의단독요법또는이필리무맙과의병용요법 2. 이전백금기반화학요법에실패한국소진행성또는전이성비소세포폐암의치료 3. 이전치료에실패한진행성신세포암의치료 4. 자가조혈모세포이식후및이식후브렌툭시맙베도틴투여후재발성또는진행된전형적호지킨림프종 5. 이전백금기반화학요법치료중또는후에진행된재발성또는전이성두경부편평세포암의치료 6. 국소진행성또는전이성요로상피세포암환자로서가. 백금기반화학요법투여중또는후에질병진행된경우, 나. 백금기반의수술전보조요법 (neoadjuvant) 또는수술후보조요법 (adjuvant) 치료 12개월이내에질병진행되는경우 에승인되었다.

24 24/25 허가임상결과 1) 전이성평편비소세포폐암의 2 차치료 (Second line treatment of metastatic squamous NSCLC) 의경우 평균전체생존율 (OS) 은 OPODIVO 투여군 9.2 개월, Docetaxel 투여군 6.0 개월로나타났다. 2) 전이성비평편비소세포폐암의 2 차치료 (Second line treatment of metastatic non-squamous NSCLC) 의경우 평균전체생존율 (OS) 은 OPODIVO 투여군 12.2 개월, Docetaxel 투여군 9.4 개월로나타났다.

25 25/25 3) 이전에치료경험이없는전이성흑색종 (Previously untreated metastatic melanoma) 의경우 평균무진행생존율 (PFS) 은 OPODIVO 투여군 5.1 개월, Dacarbazine 투여군 2.2 개월로나타났다. 참고자료 국내허가사항미 FDA 허가사항유럽 EMA 허가사항국가항암신약개발사업단자료 (2017) 식품의약품안전평가원 (2016) 대한내과학회지 : 제 74 권부록 2 호 2008 Hanyang Med Rev 2013;33:59-64 J Korean Thyroid Assoc 2013 November 6(2): 대한내과학회지 : 제87 권제3 호 2014 BRIC View 2016-T09

2016 학년도약학대학면접문제해설 문제 2 아래의질문에 3-4분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세

2016 학년도약학대학면접문제해설 문제 2 아래의질문에 3-4분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세 본문제에대한지적소유권은동국대학교에있습니다. 본교의서면허락없이무단으로출판, 게재, 사용할수없습니다. 문제 2 2016 학년도약학대학면접문제 아래의질문에 3-4 분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신 인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세포의생존과증식