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지헌 순
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1 VOL 바이오의약품 기술동향

2 목차 1. 서론 1 2. 바이오의약품시장동향 2 3. 바이오의약품기술개발동향 9 4. 의약품산업의기업동향 결론 26

3 바이오의약품기술동향 1. 서론 목적 본보고서는바이오의약품과관련한국내 외기술개발동향, 시장규모및관련업체현황등에관한정보를제 공하는데그목적을두고있음 바이오의약품의정의 바이오의약품 ( 규정상명칭 : 생물의약품 ) 이란사람이나다른생물체에서유래된것을원료또는재료로하여제조한의약품으로서생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제, 기타식약처장이인정하는제제를의미함 * 생물의약품안정성시험가이드라인, 식품의약품안전처, 2013년 < 표 1> 바이오의약품의범위및내용 구분 생물학적제제 백신 주요내용 물리적, 화학적시험만으로역가와안전성을평가할수없는백신, 혈액제제등포함 감염병질환의예방등을위해투여하는의약품 약독화생백신, 비활성화백신, Subunit 백신, Toxoid 백신, 혼합백신, DNA 백신등 혈액제제 혈액을원료로하는혈액성분제제와혈장분획제제 원료의유한성및특성을감안하고, 자국혈액을우선이용해야하기때문에대한적십자사가공공성을가지고관리 유전자재조합의약품 유전자조작에의해제조되는단백질등을유효성분으로하는단백질의약품과항체의약품포함 단백질의약품 주로난치성질환치료에사용되며 1, 2 세대제품으로구분 1 세대제품 : 천연단백질과동일한구조를사용 2 세대제품 : 단백질공학기술을응용하여효능이개선되거나부수적인물질을결합하여반감기가늘어난지속성제제 1

4 구분 항체의약품 주요내용 단백질항원이나암세포표면에서발현되는표지인자를표적으로하는단세포군항체 (Monoclonal antibody) 이용 인체적용시부작용을최소화할수있도록개량 아미노산서열정보에따라키메라항체, 인간화항체, 완전인간항체로구별 구조적인특징에따라면역접합체 (immunoconjugation), F(ab ) 및 F(ab )₂ 조각 (fragments), 단사슬항체 (single-chain antibodies), 면역글로불린가변부위 (recombinant immunoglobulin variable regions, Fvs) 등으로분류 세포배양의약품 살아있는자가, 동종혹은이종세포를체외에서배양증식하거나선별하는등물리적, 화학적, 생물학적방법활용 줄기세포치료제와항암세포치료제가해당 유전자치료제 질병치료등을목적으로인체에투입하는유전물질또는유전물질을포함하고있는의약품 보고서의범위 전세계의약품시장의주요변화를제시하고특히바이오의약품의기술개발동향및시장규모를분석 바이오의약품중주요분야인항체의약품, 면역항암제, 유전자치료제등의기술트렌드및시장규모를분석 바이오의약품개발을위한제약사의전략제시 2. 바이오의약품시장동향 제약산업의주요변화 2016년세계의약품시장은 1조 1,042억달러규모로나타나며, 2010년부터 2016년까지연평균 5.2% 씩지속적으로성장하였음 년이후블록버스터의약품들의특허만료에따라시장성장이다소둔화되는것으로나타났으나이는제네릭출시에따른가격하락의영향이큼 - 이후매년성장률이감소하여 2012년최저성장 (2.0%) 을기록하였으나차츰회복세에접어들고있으며, 2016 년은전년대비 4.9% 성장하였음 2

< 그림 1> FDA 신약승인건수 (2004~2016 년 ) ( 출처 : 2017 제약산업분석보고서, 2017 년 ) - 2016년미국 FDA 신약승인건수는 27건으로, 2015년역대최고수준인 56개의절반이하로감소해신약출시가줄어드는경향이나타남 - 세계적인인구고령화추세에따라치매, 중풍,

5 < 그림 1> FDA 신약승인건수 (2004~2016 년 ) ( 출처 : 2017 제약산업분석보고서, 2017 년 ) 년미국 FDA 신약승인건수는 27건으로, 2015년역대최고수준인 56개의절반이하로감소해신약출시가줄어드는경향이나타남 - 세계적인인구고령화추세에따라치매, 중풍, 파킨슨병등노인성질환이증가하고소득증대및생활패턴의변화등으로의료분야지출이확대되어시장의긍정적인전망이더욱큰상황임 세계바이오의약품시장의성장 2016년세계바이오의약품시장규모는약 2,320억달러로성장하였으며, 전체의약품시장의 25% 를차지하는수준임 - 전세계적으로고령화가진행되고있는상황에서바이오의약품의타겟인암, 당뇨, 류마티스관절염치료제의수요는향후지속적으로증가할것으로전망 - 바이오의약품은합성의약품과비교할때약값이비싸지만, 오리지널바이오의약품약가의 70% 수준인바이오시밀러가활발히개발중에있어, 점차가격경쟁력을갖출것으로예상됨 - 세계상위 100대의약품중바이오의약품의매출비중은 2006년 21% 에서 2014년 44% 로급증했고, 2020년에이르면 46% 를차지할전망임 3

6 2006 년 2014 년 2020 년 (e) 바이오의약품 합성의약품 ( 출처 : 바이오의약품시장의기회와글로벌경쟁력확보방안, 2016 년 ) < 그림 2> 글로벌상위 100 대의약품매출비중변화 - 글로벌매출상위 10개블록버스터의약품을보면, 8개가바이오의약품인것으로나타나며최근몇년간새로운작용기전을갖는바이오신약들이다수허가되고있어이러한성장추세는앞으로도지속될것으로보임 년대단일클론항체제품등장이후 2000년대를거치며신약승인건수는차츰줄어드는추세였으나, 2010년대이후다시증가하는모습을보이고있음 - 최근바이오의약품에서는세포치료제, 면역항암제등의분야에서진행되어온연구개발시도들의긍정적성과와 FDA의혁신신약허가지원제도도입등바이오신약개발에대한우호적인분위기에힘입은결과로보여짐 항체의약품은혁신적인효능으로시장을주도하였으나최근바이오시밀러등의경쟁요소가등장함에따라다변화를통해수요자의범위를확대하고있음 - 항체의약품은암과류마티스관절염등의질환에서표적치료를기반으로한혁신적성과를이뤄내며결과적으로바이오의약시장의성장을이끌고있음 - 최근상당수의항체의약품특허가만료되어유사한성분과효능을지닌바이오시밀러 (Biosimilar) 들이출시되 며점유율이변화하고있음 < 표 2> 2016 년도매출상위 10 개품목 순위제품명판매기업 2016 매출 ($B) 구분 1 휴미라 (Humira) 애브비 (AbbVie) 16.1 단일클론항체 2 하보니 (Harvoni) 길리어드 (Gilead) 9.1 화학합성의약품 3 엔브렐 (Enbrel) 암젠 / 화이자 (Amgen/Pfizer) 8.9 융합단백질 4 리툭산 (Rituxan) 로슈 / 바이오젠 (Roche/Biogen) 8.6 단일클론항체 5 레미케이드 (Remicade) 존슨앤존슨 / 머크 (Johnson&Johnson/Merck) 7.8 단일클론항체 6 레블리미드 (Revlimid) 셀진 (Celgene) 7.0 화학합섭의약품 7 아바스틴 (Avastin) 로슈 (Roche) 6.8 단일클론항체 8 허셉틴 (Herceptin) 로슈 (Roche) 6.8 단일클론항체 9 란투스 (Lantus) 사노피 (Sanofi) 6.1 재조합단백질 10 프리베나 (Prevenar 13) 화이자 (Pfizer) 5.7 백신 ( 출처 : 차세대바이오의약품세포치료제시장현황과전망, 2017 년 ) 4

7 - 기개발기업들은항체의약품을다양한형태로개선하여보다혁신적인치료효능을나타낼수있는신약을개발하고있음 이중항체 (Bispecific Antibody), 항체-약물결합체 (ADC, Antibody Drug Conjugate) 등변형된항체의약품들이등장하고있으며치료대상의범위와효과를높이는방향으로개선중임 < 표 3> 분야별주요개발기술 차세대항체 구분개념특성 이중항체 (Bispecific Antibody) ADC (Antibody Drug Conjugate) 2 가지이상의항원을인식할수있는항체 항체 - 약물결합체 다수질병타깃이가능, 기존항체의약품대비대상질환다양 톡신 ( 강한암세포사멸 ) 과항체 ( 표적타겟팅 ) 의장점융합 시장규모 ( 15) 성장률 ( CAGR) $2.8B 13.1% RNA 치료제 특정질병을일으키는단백질을 mrna 단계에서파괴하여합성을억제 항체대비작은크기로효과적인타겟팅가능 $1.0B 12.2% 유전자치료제 유전물질 (DNA/RNA) 을체내에직접주입, 결핍및결함유전자를교정 가장근원적인질병치료법 $0.6B 26.0% 세포치료제 줄기세포나면역세포를체외에서배양후 ( 필요시유전자조작 ) 체내에주입 재생의료관점에서난치퇴행성질환치료가능 $4.0B 20.1% ( 출처 : 차세대바이오의약품세포치료제시장현황과전망, 2017 년 ) 세포치료제및유전자치료제는보다근본적인치료가가능해암, 신경퇴행성질환, 유전질환등난치성질환치료로개발되고있음 - 세포치료제, 유전자치료제개발초기에는체내주입시부작용, 체내에서의효과발현미흡, 생명윤리와관련된이슈등상용화에많은어려움을겪었음 - 최근관련기술인세포배양 조작기술, 유전자분석 조작기술등이발전하면서기술적이슈들이해결되고있고, 미국 FDA나유럽 EMA에서일부제품들이허가되면서시장이확대되고있음 국내바이오의약품시장동향 2016년국내바이오의약품시장규모는 1조 8천억원을기록하였으며국내바이오의약품은전체의약품시장의약 10% 를차지하고있음 년바이오의약품수출은 10억 6천만달러 (1조 2천억원 ) 로, 2년연속무역수지흑자를달성하고있으며바이오의약품의수출실적은연평균 29.8% 의고속성장을유지하고있음 5

8 ( 출처 : 의약품통계자료, 연도별, 재가공 ) < 그림 3> 바이오의약품시장현황 2016년전체의약품임상시험계획승인건수는 628건으로 2015년 674건대비 8% 감소하였으나, 바이오의약품임상시험계획승인건수는 226건으로 2016년 202건대비 12% 증가하였음 - 바이오의약품임상시험승인은유전자재조합, 생물학적제제, 세포치료제, 유전자치료제등이분야에서지속적으로증가하고있음 유전자치료제등세포치료제생물학적제제유전자재조합 < 그림 4> 바이오의약품시장현황 ( 출처 : 의약품통계자료, 연도별, 재가공 ) 6

9 바이오시밀러시장 바이오의약품시장의성장을이끌었던주요 2세대바이오신약의특허만료시기가다가오면서, 바이오시밀러시장의확대가예상됨 년부터 2020년까지유럽과미국에서 8개의블록버스터오리지널바이오의약품의특허만료가예정되어글로벌바이오시밀러시장확대가전망됨 - 바이오시밀러는오리지널바이오의약품에비해개발기간이짧고, 실패확률이낮으며, 개발비용도 1/10 수준이어서기존제약회사와더불어자금력을가진대기업들의새로운사업으로주목받고있음 - 특허만료예정인주요블록버스터급오리지널바이오의약품 8개의 2015년매출액은 635억달러에이름 217 단위 : 십억달러 미국독일프랑스이탈리아스페인영국기타 ( 출처 : 바이오의약품시장의기회와글로벌경쟁력확보방안, 2016 년 ) < 그림 5> 특허만료예정 8 개바이오의약품의 2016~2020 년누적매출액전망 - 기존가격부담으로인해관련질환바이오의약품을구입하지못한환자의치료기회가확대되어바이오의약품시장이보다확대될것으로전망됨 - 정부의제도적인지원도뒷받침될것으로기대되는데, 약가하락으로인해정부의의료보험예산이 20~40% 가량절감되는효과가발생할것으로전망됨 세포치료제및유전자치료제시장 세포치료제세계시장은 2015년기준으로 71.2억달러, 유전자치료제세계시장은 30.3억달러에이른것으로나타남 - 세포치료제시장과유전자치료제시장이포함되는재생의료시장을기준으로살펴보면, 세포치료시장규모가 2015년 51.6% 의비중을차지하며 2021년까지가장큰시장비중을유지할것으로전망됨 - 그다음으로유전자치료시장 22.0%(30.3억달러 ), 면역치료시장 15.3%(16.9억달러 ), 조직공학시장 11.1%(15.3 억달러 ) 순으로시장이형성된것으로나타남 - 전세계적으로줄기세포치료연구에대한투자확대와함께세포치료분야에서의임상시험이활발해지는추세에따라세포치료시장이재생의료시장을주도할것으로예상됨 7

< 표 4> 치료기술별재생의료시장현황및전망 ( 단위 : 억달러 ) 치료분야 2014 년 2015 년 2016 년 2021 년연평균성장률 (2016-2021 년 ) 세포치료 57.5 71.2 88.2 256.5 23.8% 유전자치료 24.6 30.3 37.4 106.9 23.4% 면역치료 16.9 21.1 26.2 78.7 24.6% 조직공학 12.5 15.

10 < 표 4> 치료기술별재생의료시장현황및전망 ( 단위 : 억달러 ) 치료분야 2014 년 2015 년 2016 년 2021 년연평균성장률 ( 년 ) 세포치료 % 유전자치료 % 면역치료 % 조직공학 % 2016년 2021년 총합계 % ( 출처 : 글로벌재생의료시장현황및전망, 2016 년 ) 2018년까지각지역별줄기세포시장은 2.5배이상확대될전망이며, 특히아시아-태평양지역에서는의료관광, 신경질환등의만성질환환자의증가추세, 아웃소싱위탁증가등의요인에따라빠르게성장할전망임 - 아시아-태평양지역의연평균성장률 (2013~18년) 은 27.3% 로가장빠른성장이전망됨 - 전세계지역별줄기세포시장은북아메리카지역이 54%(2013년 216억달러 ) 로가장큰비중을차지하고있으며, 그뒤로유럽 24%(96억달러 ), 아시아태평양 14%(56억달러 ) 순으로시장이형성되어있음 북미아시아 태평양 Total 유럽기타 ( 출처 : 바이오 ( 줄기세포 ), 2016 년 ) < 그림 6> 지역별세계줄기세포시장규모 8

3. 바이오의약품기술개발동향 신약개발과정 한개의신약이나오기위해서는여러단계를거치게되며규제기관의철저한안전성및유효성검증을통해제품허가를득하게됨 - 먼저신약후보물질을도출하기위한탐색과정을거치는데, 이과정에서는신약의효능이나작용기전을기반으로신약개발대상물질을선정함 - 유효물질 (Hit), 선도물질 (Lead)

11 3. 바이오의약품기술개발동향 신약개발과정 한개의신약이나오기위해서는여러단계를거치게되며규제기관의철저한안전성및유효성검증을통해제품허가를득하게됨 - 먼저신약후보물질을도출하기위한탐색과정을거치는데, 이과정에서는신약의효능이나작용기전을기반으로신약개발대상물질을선정함 - 유효물질 (Hit), 선도물질 (Lead) 을거쳐신약후보물질이선정되면후보물질의안정성과효과를확인하기위해동물모델을대상으로전임상시험 (Pre-Clinical trial) 을진행 < 그림 7> 신약개발단계별특징 ( 출처 : 글로벌제약시장임상파이프라인분석, 2017 년 ) - 전임상시험을통해후보물질의효과와안전성을검증하면식약처에임상시험허가신청 (IND, Investigational New Drug Application) 을하고, 사람을대상으로약물효과의부작용을확인하는임상시험 (Clinical Trial) 을수행 - 임상시험을마친후에는식약처에임상시험결과를제출하게되는데, 이를신약허가신청 (NDA, New Drug Application) 이라고함 - 신약허가신청이정상적으로이루어지면, 제4상임상시험으로분류되는시판후안전성조사 (PMS, Post- Market Surveillance) 를통해임상시험에서발견하기어려웠던부작용에대해서추적조사를수행 면역항암제의등장및성장 바이오의약품중핵심분야인면역항암제는환자의면역체계를이용한치료요법으로면역체크포인트치료제, 세포치료제 (CAR), 항암치료백신등의영역이있음 - 면역체크포인트치료제는암세포가환자의면역체계를회피하는것을되돌려주는방식의치료법이며, 세포치료제와항암치료백신은암환자의면역체계를활성화하여암세포를공격하는방식임 9

- 19 세기중반독일의병리학자인 Rudolf Virchow 가인간의종양조직에면역세포가침투하는것을발견한이 래로면역체계를활용한항암제개발은꾸준히지속되어왔음 < 그림 8> 면역항암제개발역사 ( 출처 : 면역항암제, 제 2 라운드돌입, 2018 년 ) - T세포의항암면역활성이 면역관문 (immune checkpoints)

12 - 19 세기중반독일의병리학자인 Rudolf Virchow 가인간의종양조직에면역세포가침투하는것을발견한이 래로면역체계를활용한항암제개발은꾸준히지속되어왔음 < 그림 8> 면역항암제개발역사 ( 출처 : 면역항암제, 제 2 라운드돌입, 2018 년 ) - T세포의항암면역활성이 면역관문 (immune checkpoints) 에의해조절된다는사실이밝혀지게되면서면역항암제개발연구는큰전환점을맞이하게됨 - 처음으로발견된 T세포활성조절스위치는 CTLA4(cytotoxic T lymphocyte-assoc iated antigen 4) 로, 이를저해하는약물인 BMS의여보이 (Yeovoy, Ipilimumab) 가 2011년최초로 FDA로부터허가를획득하였음 - 이후 T세포의활성을조절하는새로운기전들이추가로발견되기시작했으며, 그중 PD-1(T세포측 ) 과 PD-L1( 암세포측 ) 을타겟으로한면역관문억제제가활발히개발되어현재각각 2종의치료제가허가되었음 - 이외에도 T세포표면의 CD3와타겟암세포인 B세포표면의 CD19를각각타겟하여 T세포의활성을유도하는 BiTE기술기반블린사이토, CAR-T세포치료제인킴리아와에스카타, 항암바이러스치료제인임리직등이개발되고있음 < 면역체크포인트치료제 > 면역세포의 체크포인트 는특정한신호전달을통해서면역세포를활성또는비활성화시키는스위치역할을하며, 일부암세포가이런 체크포인트 를이용해면역체계를회피하게됨 - 예로, PD-L1 세포표면단백질이발현되는암세포의경우 T세포에존재하는 PD-1과결합하여 T세포기능을억제하게됨 - Opdivo(BMS), Keytruda(Merck), Tegentriq(Roche) 는 PD-1과 PD-L1의결합을저해함으로써 T 세포가활성화되게하는항체의약품으로대표적인체크포인트저해제임 10

( 출처 : World Healthcare Watch, 2016 년 ) < 그림 9> 암세포와면역세포 면역체크포인트치료제시장의선두주자는 BMS와 Merck이며, 뒤를 Roche가빠르게따라잡고있음 - AstraZeneca도바이오의약품연구개발부분인 MedImmune을통해다양한기전의면역체크포인트치료제파이프라인을확대하고있으며, 바이오텍기업가운데서는 Innate

13 ( 출처 : World Healthcare Watch, 2016 년 ) < 그림 9> 암세포와면역세포 면역체크포인트치료제시장의선두주자는 BMS와 Merck이며, 뒤를 Roche가빠르게따라잡고있음 - AstraZeneca도바이오의약품연구개발부분인 MedImmune을통해다양한기전의면역체크포인트치료제파이프라인을확대하고있으며, 바이오텍기업가운데서는 Innate Pharma, OncoMed가유망할것으로사료됨 면역항암제가주목받고있는이유는기존치료법으로는효과가부족했던암환자의생존률을높여주기때문이며, 면역항암제는초기보다는중기이후에암세포가면역시스템을회피하는정도로진화되었을경우에효능이있음 - 최근에는기존치료요법또는다른체크포인트치료제와의병행치료를통해서생존률을높이는방법으로도개발되고있음 생존확률 장기간생존 면역항암제병용요법 장기간생존 면역항암제단독요법 대조군 항암화학요법 Long right tail 발생 치료후경과시간 ( 출처 : 면역항암제, 제 2 라운드돌입, 2018 년 ) < 그림 10> 면역항암제효능 면역체크포인트치료제에는면역세포를활성화하는것과억제하는것이있음 - 대표적인면역활성화체크포인트로는 SLAMF7, OX40, 4-1BB, GITR 등이있음 11

( 출처 : World Healthcare Watch, 2016 년 ) < 그림 11> 다양한면역체크포인트 SLAMF7 기전으로는 BMS의 Empliciti가이미승인되었음 OX40은 T 세포에존재하며암세포의 OX-40L과결합할경우 T 세포의활성과분화를촉진하는역할을하는데, OX40 agonist로개발되고있는파이프라인으로는 AstraZeneca의

14 ( 출처 : World Healthcare Watch, 2016 년 ) < 그림 11> 다양한면역체크포인트 SLAMF7 기전으로는 BMS의 Empliciti가이미승인되었음 OX40은 T 세포에존재하며암세포의 OX-40L과결합할경우 T 세포의활성과분화를촉진하는역할을하는데, OX40 agonist로개발되고있는파이프라인으로는 AstraZeneca의 MEDI0562(humanized mab)/6383(fusion protein)/6469(murine mab), Roche의 RG7888( 임상 1 상 ) 이있음 < 표 5> 체크포인트치료제에사용되는표적 활성 SLAMF7(CD319): NK 세포를활성화하며암세포를공격 4-1BB(CD137): NK 세포와 T 세포표면에존재, 세포활성을통한항암효과유발 GITR: T 세포등의표면에존재, 항암효과활성을자극 OX40: cytotoxic T 세포와 regulatory T 세포에존재, T 세포의활성과분화를촉진 ICOS: T 세포활성화에관여 CD27: T 세포분열과기억에관여 CD28: T 세포분열을축진 억제 CTLA-4: T 세포표면에존재, T 세포의과다발현억제및 memory T 세포의기능약화 PD-1: cytotoxic T 세포에존재, T 세포의소멸과자가면역을방지 LAG-3: cytotoxic/regulatory T 세포에존재, T 세포의분화와 memory T 세포의생존저해 CD73: regulatory T 세포의표면에존재하는효소이며아데노신의생성에관여. 아데노신은사이토카인의생성을저해하는등의항암면역반응저해제 IDO: T 세포의생존에중요한트립토판을분해하는세포내효소 KIR: NK 세포에존재, 활성화되었을경우정상세포에대한공격을정지 CSF1R: 대식세포등에존재, 대식세포의분화및기능을조절 TIM3: T 세포사멸 ( 출처 : World Healthcare Watch, 2016 년 ) 12

- 면역억제체크포인트로는 CTLA-4, PD-1, LAG-3, KIR 등이있음 가장큰시장을형성하고있는 PD-1/PD-L1 저해제로는 BMS의 Opdivo( 옵디보 /nivolumab), Merck의 Keytruda( 키트루다 /pembrolizumab), Roche의 Tecentriq( 테센트릭 /atezolizumab) 이있으며, AstraZeneca의

15 - 면역억제체크포인트로는 CTLA-4, PD-1, LAG-3, KIR 등이있음 가장큰시장을형성하고있는 PD-1/PD-L1 저해제로는 BMS의 Opdivo( 옵디보 /nivolumab), Merck의 Keytruda( 키트루다 /pembrolizumab), Roche의 Tecentriq( 테센트릭 /atezolizumab) 이있으며, AstraZeneca의 durvalumab, Merck/Pfizer의 avelumab도임상 3 상을진행중임 CTLA-4 저해제로는 BMS의 Yervoy( 여보이 /ipilimumab) 가시판중이고, AstraZeneca의 Tremelimumab이임상 3 상을진행중임 이밖에도 LAG-3, CD137(4-1BB) 등을저해하는치료제도개발중임 Yervoy는면역항암제가운데서는가장먼저 2011 년에승인되었으나 Yervoy 대비 Opdivo의효능이우수하고부작용이적었다는점이 Opdivo의성공요인이되고있음 <CAR-T 치료제 > CAR-T 치료제는환자의면역세포를이용한세포치료제로, 암환자의혈액에서 T 세포만을따로분리한후바이러스를이용해 T 세포표면에암세포를인식할수있는단백질을인위적으로만들어준다음이를외부에서증식시켜환자에게다시주입하게됨 - T세포에만들어진단백질이 CAR이며세포외부에서는암세포를인식하는역할을하고세포내부에서는 T 세포를활성화하는신호를전달하여암세포를공격하는역할을함 - CAR-T 치료제의장점은항암효과가뛰어나고, T 세포가자체적으로증식하여암재발가능성을낮출수있다는점임 - 단점으로는사이토카인분비가과하게나타날수있고, T 세포가도달하기어려운고형암에는여전히적용이어려우며, 항암치료를통해환자의면역세포가현저히감소했을때는적절한수의 T 세포를확보할수없다는한계점이있음 CAR-T 세포가사멸할경우암이재발할가능성이있고, 환자의혈액을추출할때부터다시주입할때까지약 10일정도의기간동안에암세포는성장을지속하게되며, 치료비용이고가임 < 그림 12> CAR-T 의구조 ( 출처 : World Healthcare Watch, 2016 년 ) 13

타인의 T 세포를활용하여기성제품 (off-the-shelf) 을만드는기술이개발중이며현재 Cellectis가 Pfizer와협력하여동종 (allogenic) 의 T 세포를활용한제품을개발중임 - 건강한사람으로부터혈액을기증받아 T 세포를분리한다음 CAR 유전자를주입하여 T세포를개량함 - 이후유전자가위 (gene editing) 기술을이용하여 T 세포에존재하던

16 타인의 T 세포를활용하여기성제품 (off-the-shelf) 을만드는기술이개발중이며현재 Cellectis가 Pfizer와협력하여동종 (allogenic) 의 T 세포를활용한제품을개발중임 - 건강한사람으로부터혈액을기증받아 T 세포를분리한다음 CAR 유전자를주입하여 T세포를개량함 - 이후유전자가위 (gene editing) 기술을이용하여 T 세포에존재하던 TCR 유전자를제거한다음에환자에주입해주는방식 (CAR+ TCR- cells) 임 - 암환자의경우다수의항암사이클을통해면역이약화된상태라타인의 T 세포를주입할경우이식편대숙주병 (GvHD, graft-versus-host disease) 부작용이발생할수있는데 TCR 유전자를제거한타인의 T 세포는이러한부작용을일부예방할수있음 < 그림 13> 차세대 CAR-T 기술 ( 출처 : World Healthcare Watch, 2016 년 ) NK세포를이용한 CAR 기술 (CAR-NK) 도개발되고있으며낮은가격으로기성제품화할가능성이있음 - NK세포는 T 세포와는달리선천면역반응에관여하는세포로정상세포와이상세포를분리하여공격하는역할을함 - T세포보다는배양이어렵고표적특이성이낮지만, CAR-NK 의경우기성제품화할수있다는측면에서낮은가격으로치료제를개발할수있음 - 현재 NK 세포치료제분야에서는 NantKwest가글로벌선두업체이며 NantKwest는유방암등에서임상 1/2상을진행하고있음 Sorrento Therapeutics는 CAR-NK 분야에서 NantKwest와협력하고있으며 Glycostem은제대혈에서추출한 NK 세포치료제인 onkord의임상 1 상에서 AML( 급성골수성백혈병 ) 환자에대한안전성과유효성을확보했음 Celgene도 PNK-007 에대해서 AML과 MM( 다발성골수종 ) 에대한임상 1 상을진행중이며 Fate Therapeutics, Gamida Cell 등이 NK 세포를이용한치료제를개발중임 녹십자랩셀은현재 MG4101에대한임상 2a 상을진행중임 14

17 MG4101 은 NK 세포를추출하여증식한다음에환자에주입하는것으로 CAR 기술이적용된것은아니지만 NK 세포를이용한세포치료제라는점에서의의가있음 < 표 6> CAR-T/CAR-NK 관련파이프라인현황 ( 출처 : World Healthcare Watch, 2016 년 ) < 항체치료제 > 면역항암제등장, 블록버스터제품의특허만료와바이오시밀러제품의출시등으로인해글로벌제약사는개량된항체치료제를개발하고있음 - ADC(antibody-drug conjugate, 항체약물접합 ) 와이중표적항체 (bispecific antibody) 가새롭게개발되고있음 ADC는항체에세포독성약물을링커를통해접합시킨구조를하고있으며 ADC가암세포의표면수용체를인식하고붙으면 ADC가세포내로들어가고약물이분리되면서세포사멸을유도하게됨 - 세포독성약물은일반적으로독성이강하여단독으로는사용하기어렵지만, 암세포만을공격할수있다면적은농도로효율적으로암세포를파괴할수있음 - ADC에있어서중요한것은항체의암세포선택성이높아야하고, 약물이암세포를만날때까지약물이항체에서떨어지지않아야하며, 암세포안들로들어갔을때약물이효율적으로분리되어야한다는점임 - 현재 FDA의허가를받은 ADC로는 Roche의 Kadcyla(T-DM1) 와 Seattle Genetics /Takeda의 Adcetris가있음 유방암과위암을적응증으로승인받은 Kadcyla 는 HER2 를타깃으로하고있으며 DM1이고정된링커로연결되어있음 15

고형암에적용되는 ADC 의타깃 ( 출처 : World Healthcare Watch, 2016 년 ) - Seattle Genetics 는 Adcetris

18 호지킨림프종을적응증으로승인받은 Adcetris 는 CD30 을타깃으로하고있으며 MMAE 가분해되는링커에 연결되어있음 < 그림 14> ADC 의구조및작용원리 ( 출처 : World Healthcare Watch, 2016 년 ) ADC 기술의선두업체로는 Seattle Genetics 와 ImmunoGen 가있으며활발한기술개발이이루어지고있음 < 그림 15> 고형암에적용되는 ADC 의타깃 ( 출처 : World Healthcare Watch, 2016 년 ) - Seattle Genetics 는 Adcetris 의성공을통해서기술을검증받았고현재 Seattle Genetics 의 ADC 기술은 Genentech(Roche), AbbVie, Bayer, GSK, Genmab, Celldex 등으로기술수출되어 20 개이상의임상시험중에있음 16

19 - ImmunoGen의기술은 Roche의 Kadcyla에적용되어있으며, 자체파이프라인을제외하고도 Sanofi, Bayer, Amgen, Novartis, Eli Lilly, Takeda 등으로기술수출되었음 - 2세대 ADC 기술의특징으로는항체의특정위치에약물을접합하여 DAR(drug- to-antibody ratio) 분포를좁히는데있음 Ambrx, Mersana 등이 2 세대 ADC 기술을개발하고있음 Ambrx는 BMS, Merck, Agensys 등으로기술수출했으며, Mersana도 Takeda, Merck KGaA 등으로기술수출했음 Catalent는약물전달기술을보유하고있으며 ADC 분야와관련하여 SMARTag 플랫폼을보유하고있음 < 표 7> ADC 관련파이프라인현황 ( 출처 : World Healthcare Watch, 2016 년 ) 17

20 차세대항체치료제기술중하나인이중표적항체는두개의다른항체를하나로연결한구조를하고있으며, 한 쪽은암세포를, 다른한쪽은면역세포를인식하는구조를하고있어세포사멸과면역세포활성화를동시에타 깃으로할수있음 < 그림 16> 이중표적항체의구조와작용기전 ( 출처 : World Healthcare Watch, 2016 년 ) - Amgen 이 Blincyto 라는제품을출시했으며, 바이오텍기업가운데서는 Genmab (Duobody 플랫폼 ), MacroGenics(DART 플랫폼 ), Xencor, Affimed 등이있음 - 국내의경우파멥신도이중표적항체플랫폼인 DIG-body, PIG-body 플랫폼을보유하고있음 < 표 8> 이중표적항체관련파이프라인현황 ( 출처 : World Healthcare Watch, 2016 년 ) 18

< 유전자치료제 > 인체에직접주사하거나체외 (ex vivo) 에서세포를매개체로하여 DNA 또는 RNA를삽입하는모든치료제를포괄적인의미에유전자치료제로볼수있음 - DNA, RNA 등유전자를세포안, 핵안으로전달하는과정에서전달효율성을높이기위한운반체 ( 벡터 ) 를사용하는데, 그종류가다양하며, 각각의장단점이있음 - DNA

21 < 유전자치료제 > 인체에직접주사하거나체외 (ex vivo) 에서세포를매개체로하여 DNA 또는 RNA를삽입하는모든치료제를포괄적인의미에유전자치료제로볼수있음 - DNA, RNA 등유전자를세포안, 핵안으로전달하는과정에서전달효율성을높이기위한운반체 ( 벡터 ) 를사용하는데, 그종류가다양하며, 각각의장단점이있음 - DNA 형태로유전물질을전달하는데사용되는벡터는아데노바이러스, 아데노관련바이러스 (AAV), 우두바이러스, HSV 등이있으며, RNA 형태로유전물질을전달하는바이러스는레트로바이러스, 렌티바이러스가있음 - 바이러스벡터외에도 naked DNA, 전기천공법, 리포솜등의방법이사용됨 < 그림 17> 유전자치료제종류 ( 출처 : 유전자치료제, 2018 년글로벌화두로부각전망, 2018 년 ) 2015년 9월 Amgen의 oncolytic virus 항암제 Imlygic이바이러스항암제로는최초로 FDA 허가에성공했고, 2016 년 9월 Sarepta의올리고핵산치료제 EXONDYS 51이허가에성공하면서유전자치료제개발이활발해지고있음 년 12월 Spark Therapeutics의 Luxturna가 FDA 허가에성공하면서본격적으로미국유전자치료제시장이개화되었음 년 12월허가에성공한척수성근위축증치료제 Spinraza(Biogen/Ionis, antisene drug) 가 2017년 2분기분기매출액 2천억원을돌파하면서상업적성공가능성에대한긍정적사례가나오고있음 년은 sirna 치료제 patisiran(sanofi/alnylam) 의허가가예상되는등유전자치료제시대의도래가급격히앞당겨질것으로보임 19

TALEN 기술을거쳐좀더저렴한비용에효율적으로유전자염기서열을교정할수있는 3세대 CRISPR/Cas9 기술까지등장했음 - Editas, Intellia, Crispr Therapeutics 등의글로벌업체가이분야에서경쟁중이며식물,

22 < 그림 18> 유전자치료제의역사와주요마일스톤 ( 출처 : 유전자치료제, 2018 년글로벌화두로부각전망, 2018 년 ) 인체외부에서 DNA, RNA 등유전자를주사하는것이아닌, 몸속의유전정보를바꿀수있는유전자교정 (Genetic Editing) 기술인 유전자가위 에대한관심이급증하고있음 < 표 9> 3 세대유전자가위기술의비교 ( 출처 : 유전자치료제, 2018 년글로벌화두로부각전망, 2018 년 ) - 이분야는 1세대 ZFN부터 2세대 TALEN 기술을거쳐좀더저렴한비용에효율적으로유전자염기서열을교정할수있는 3세대 CRISPR/Cas9 기술까지등장했음 - Editas, Intellia, Crispr Therapeutics 등의글로벌업체가이분야에서경쟁중이며식물, 가축의유전자교정을통한품종개량을시작으로인체적용까지시도되고있음 - 다만, 최근사람몸의면역반응이 Cas9 단백질에의해유도되어실제 CRISPR/Cas9 기술이사람몸속에선부작용을일으키거나, 기능을상실할수있다는연구논문이발표되어불확실성도존재함 20

23 < 그림 19> CRISPR/Cas9 기술과연구논문의증가 ( 출처 : 유전자치료제, 2018 년글로벌화두로부각전망, 2018 년 ) 4. 의약품산업의기업동향 M&A 를통한글로벌기업의파이프라인확장 글로벌제약사의 M&A 거래수와규모를살펴보면, 거래수에있어서는큰변화를보이고있지않지만, 거래규 모가 2013 년이후크게높아진것을볼수있음 < 그림 20> 연도별글로벌제약사 M&A 현황 ( 출처 : 글로벌제약시장임상파이프라인분석, 2017 년 ) 21

- 라이센스거래를살펴보면, 거래수는최근들어감소하고있지만, 거래규모는과거에비해서증가하는것으로나타남 - 글로벌제약사들이타사의파이프라인을인수하여자사의파이프라인을늘리기위해회사자본의상당부분을사용하고있다는것을보여주는사례임 - 신약개발의비용과리스크의증가로인해, 글로벌제약사들은라이센싱인 / 아웃이나 M&A와같은다양한개방형혁신 (Open Innovation)

24 - 라이센스거래를살펴보면, 거래수는최근들어감소하고있지만, 거래규모는과거에비해서증가하는것으로나타남 - 글로벌제약사들이타사의파이프라인을인수하여자사의파이프라인을늘리기위해회사자본의상당부분을사용하고있다는것을보여주는사례임 - 신약개발의비용과리스크의증가로인해, 글로벌제약사들은라이센싱인 / 아웃이나 M&A와같은다양한개방형혁신 (Open Innovation) 전략을추진하여효과적인목표달성을추구하고있음 2012년 ~2016년사이에있었던글로벌라이센스거래를분석해보면, 전임상단계에서라이센스거래수및규모가높았음 - 글로벌제약사들은다양한파이프라인을보유하기위해잠재력을보유한라이센스거래를하기도하지만, 경쟁사들로부터파이프라인을독점하기위한방법으로도이용되고있음 - 질환영역별라이센스거래를살펴보면종양, 감염질환, 중추신경계질환순으로라이센스거래가이루어지고있으며, 2012년에서 2016년까지있었던종양질환라이센스거래규모는 280억달러수준에이름 < 그림 21> 글로벌임상단계별라이센스거래현황 ( 출처 : 글로벌제약시장임상파이프라인분석, 2017 년 ) 임상파이프라인현황 전세계적으로글로벌임상파이프라인의개수는대략 23,520개정도로집계되고있으며국가별로파이프라인수를분석해보면, 미국이약 11,000개정도로전세계파이프라인의절반가량을차지하고있음 - 미국다음으로영국, 일본, 중국, 독일등이따르고있으나, 그수를다합쳐도미국의파이프라인에비해서적은수임 22

- 파이프라인이가장많은치료영역은종양 (Oncology) 이며, 감염질환 (Infectious Disease), 중추신경계 (Central Nervous System), 면역 (Immunology) 순으로나타남 < 그림 22> 국가및치료영역별글로벌파이프라인현황 ( 출처 : 글로벌제약시장임상파이프라인분석, 2017 년 ) 국내제약사들의파이프라인을분석해보면,

25 - 파이프라인이가장많은치료영역은종양 (Oncology) 이며, 감염질환 (Infectious Disease), 중추신경계 (Central Nervous System), 면역 (Immunology) 순으로나타남 < 그림 22> 국가및치료영역별글로벌파이프라인현황 ( 출처 : 글로벌제약시장임상파이프라인분석, 2017 년 ) 국내제약사들의파이프라인을분석해보면, 임상파이프라인의총개수는 908개정도로집계되고있음 - 종양질환관련파이프라인의수가가장높은비중을차지하고있고, 그다음으로대사질환, 중추신경질환, 감염질환순으로나타남 - 임상 2상부터치료영역별파이프라인을살펴보면국내파이프라인의경우심혈관및대사질환의비중이높음 - 국내의제약사들이보유하고있는파이프라인을질환타겟중심으로분석해보면 TNF-α( 종양괴사 ), HMGCR(HMG CoA Reductase)( 콜레스테롤수치낮춰서심혈관질환감소 ), angiotensinⅡreceptor ( 혈관수축조절 ), AMPK ( 비만, 섭식조절 ) 순으로나타남 23

< 그림 23> 치료영역및임상단계별국내파이프라인 ( 출처 : 글로벌제약시장임상파이프라인분석, 2017 년 ) 신약개발현황 국내신약개발역사는비교적짧으며본격적인개발시점은물질특허가도입된 1987년도부터임 - 1999년토종신약 1호 선플라주 가개발되었으며신약개발국의지위를얻게된이후 1999년부터 2016년까지 27개의국산신약이배출되었음

26 < 그림 23> 치료영역및임상단계별국내파이프라인 ( 출처 : 글로벌제약시장임상파이프라인분석, 2017 년 ) 신약개발현황 국내신약개발역사는비교적짧으며본격적인개발시점은물질특허가도입된 1987년도부터임 년토종신약 1호 선플라주 가개발되었으며신약개발국의지위를얻게된이후 1999년부터 2016년까지 27개의국산신약이배출되었음 년이후 17년동안연평균 1.6개의신약을개발하였으며국내시장을넘어세계시장으로도전을시작하고있음 - 연구개발이대폭활성화되면서현재미국과유럽에서 2016년까지시판허가를받은의약품이 11개품목에달함 - 국내첫당뇨신약인제미글로 (LG화학) 가 2016년기준으로국내 530억원의매출을달성하였으며 100억원이상의국산신약은 4개품목에이름 24

27 ( 출처 : 2017 한국제약산업길라잡이, 2017 년 ) < 그림 24> 국산신약개발현황 25

28 5. 결론 종합 바이오의약품은최종제품의균일성및안전성을보장하기위해보다복잡한생산공정및까다로운품질관리를요구하는어려움이있으나희귀성이나난치성질병에대한치료제개발이가능해차세대의약기술의핵심이되고있음 세계바이오의약품시장은 2016년기준으로 2,300억달러를넘어섰으며전체의약품시장의 25% 를차지함 세계상위 100대의약품중바이오의약품의매출비중은 2006년 21% 에서 2014년 44% 로급증했고, 2020년에이르면 46% 를차지할전망임 바이오의약품중면역항암제는활발한개발이이루어지고있으며환자의면역체계를이용한치료요법으로면역체크포인트치료제, 세포치료제, 혁신항체치료제, 유전자치료제등이있음 전세계적으로글로벌임상파이프라인의개수는대략 23,520개정도로나타나며파이프라인이가장많은치료영역은종양 (Oncology) 이며, 감염질환 (Infectious Disease), 중추신경계 (Central Nervous System), 면역 (Immunology) 순으로나타남 시사점 바이오의약품은기존의약품이해결하지못한난치성질환을타깃하고있어기술적난이도는더욱높아지고있음 - 바이오시밀러시장의확대로다수경쟁자가발생하여글로벌기업들은대규모투자를통해기술적차별화를실시하고있으며빠른기술상용화를위해 M&A를통한기술도입도활발한상황임 - 바이오산업분야에서국내기업의글로벌성장을위해서는상용화기술이외에도기술적차별성확보를위한기초 R&D 기반기술이필요하므로연구기관과의협력이요구됨 - 기업간연구에있어서도기술기반중소기업과대기업의상생협력을통해효과적인투자대비연구효율의추구가필요함 국내기업의글로벌기업으로의성장을위해개발단계별체계적인성장지원프로그램이필요하며단순자금지원보다는다수의전문가컨설팅이포함된지원이요구됨 - 글로벌수준의기술에대해서는성공가능성이낮은초기단계부터지원하여기업의부담을줄이는것이필요함 - 개발단계별평가를통해자금을지원하고장기프로그램을실시하여자금지원에대한효율성증대가필요함 26

29 참고문헌 2017 제약산업분석보고서, 보건산업진흥원, 2017 년 2017 한국제약산업길라잡이, 한국제약바이오협회, 2017 년 World Healthcare Watch, 미래에셋증권, 2016 년 글로벌재생의료시장현황및전망, 생명공학정책연구센터, 2016 글로벌제약시장임상파이프라인분석, 한국바이오협회, 2017 년 면역항암제, 제 2 라운드돌입, 메리츠증권, 2018 년 바이오 ( 줄기세포 ), 신영증권, 2016 년 바이오의약품시장의기회와글로벌경쟁력확보방안, 삼정 KPMG, 2016 년 의약품통계자료, 식품의약품안전처, 연도별 유전자치료제, 2018 년글로벌화두로부각전망, NH 투자증권, 2018 년 차세대바이오의약품세포치료제시장현황과전망, LG 경제연구원, 2017 년 본보고서는바이오의약품관련기술및시장정보자료를제공하는데목적이있습니다. 본내용은작성자의개인적인의견이며, 과학기술일자리진흥원의공식적인견해가아님을알려드립니다. 본책자의내용에대한무단전재및복제를금하며, 내용을인용할시에는반드시출처를표기해야합니다. ( ) 서울서초구바우뫼로 27길 2( 양재동 60번지 ) 과학기술일자리진흥원유망기술발굴팀작성자 : 최선희팀장, 신윤미선임, 김예지연구원전화 :

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바이오인소개_알테오젠_150609.hwp 1 생명공학정책연구센터 기 업 소 개 http://www.bioin.or.kr Bioin사이트에서는 Bio기업의 소개자료가 홍보 제공됩니다. 문의 : 생명공학정책연구센터 박성훈, 우창우 연구원(042-879-8377, 8382) BT 기업 기본 Profile 내 용 비 고 기업명 주식회사 알테오젠 기업 로고 기업분류 벤처기업 대표이사 박순재 설립일 2008년