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영운 야
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1 대한내과학회지 : 제 77 권부록 4 호 2009 임상강좌 성인헤노흐 - 쉔라인자반증 중앙대학교의과대학내과학교실 송정수 서론아나필락시스양자반증 (anaphylactoid purpura) 또는알레르기자반증 (allergic purpura), 혈관자반증 (vascular purpura) 등으로도불리는헤노흐- 쉔라인자반증 (Henoch-Schönlein purpura, HSP) 은피부와신장등의조직에면역글로불린 A 를함유한면역복합체가축적되면서손으로만져지는자반과관절통, 위장관증상, 사구체콩팥염등의증상들이특징적으로발생되는전신성혈관염으로주로소혈관을침범한다 1, 2). 자반 (purpura) 이란피부내의출혈로인하여, 피부표피를통하여쉽게보이는자홍색혹은적갈색반점을특징으로하는일련의질환을총칭하는용어이다. 대개자반은홍반 (erythema) 과구별해야하는데홍반은피부아래의혈관이팽창하여붉게보이는현상으로투명한자나유리판을이용하여피부를눌러서관찰해보면쉽게구별이가능하다. 이때홍반은붉은색이없어지지만, 자반은붉은색이없어지지않는다. 이질병의이름은독일의소아과의사인헤노흐 (Eduard Heinrich Henoch, ) 와그의스승이자 1868년에복통, 피섞인설사, 다발성관절통, 피부자반증등의증상을보인환자를최초로증례보고한쉔라인 (Johann Lukas Schönlein, ) 에서유래되었다. 하지만영국의내과의사인 William Heberden이 1801년에영국의피부과의사인 Robert Willan이 1808년에먼저기술하여 Heberden-Willan 병이라명명하였지만널리사용되지않아이이름은사라져버렸다. 그리고 1914년에캐나다의내과의사인 William Osler 는이질병이알레르기반응에의해발생한다고처음으로주장하였고 1915년에 Frank 가이질병을아나필락시스양자반증이라고명명하였으나이질병에서알레르기성원인이규명되지않아더이상이이름을사용하지않고있다 3). 헤노흐-쉔라인자반증은주로소아에게나타나고, 소아에게가장흔한혈관염이며평균발생연령은 4세이고남자와여자의발생비율은비슷하다 4). 그러나청소년이나성인에 게도드물게나타나므로여기에서는소아뿐아니라성인에게발생되는헤노흐- 쉔라인자반증에대해알아보겠다. 역학영국의 West Midlands 지방에서조사된연간발병률은백만명당 20.4명으로추정되었다 4). 그러나대만에서시행된비슷한역학조사에서는 10만명 12.9명의연간발병률을보여 5) 영국보다높게나타났다. 이질병은계절을타고발생하는경향이있어봄에가장많이발생하고겨울과가을순으로발생한다. 그리고헤노흐- 쉔라인자반증이생기기전상기도감염이선행된환자들이 50% 정도로나타나다양한세균이헤노흐- 쉔라인자반증을유발하는것으로추정된다. 성인은소아에비해 1: 정도의비율로드물게나타난다 6). 임상증상과징후전통적으로피부자반과, 관절염, 복통등이들세증상을헤노흐-쉔라인자반증의세동이 (triad) 라고불러왔다 7). 자반은거의모든환자에게발생하고관절통은환자의 80% 에서, 복통은환자의 62% 에서나타난다. 일부학자는 4번째흔한증상으로위장관계출혈을주장하기도하는데이는환자의 33% 정도에서관찰되기때문이다. 1. 피부증상자반은특징적으로종아리와엉덩이에나타나지만팔이나얼굴, 몸통에도나타난다. 자반은질병의경과중에는 100% 나타나지만발병당시에는 50% 정도만나타난다. 말초혈액검사에서혈소판은저하되어있지않으며정상수치를유지하고있다. 질병의초기에손과발, 두피, 귀등이종종 (20~46%) 붓는다. 2. 관절증상관절통이나관절염은이질병의두번째로흔한증상이다. 급성관절염은주로중력의영향을받는무릎이나발목 - S

2 - 대한내과학회지 : 제 77 권부록 4 호 에발생되는데손이나발에도생길수있으며질병의경과중에 60~84% 에서발생한다. 하지만질병의발병당시에관절염이발생되는경우는 25% 에지나지않는다. 또한환자의 25% 에서는자반이생기기전에관절염이발생한다. 관절염은한시적으로생겨서시간이지남에따라저절로호전되는임상양상을보이지만통증이심해서거동을못하게되는경우도종종있다. 관절염으로인해관절강내가좁아지는경우는없으며미란성관절염 (erosive arthritis) 도생기지않으므로영구적인관절장애를동반하지는않는다 7). 3. 위장관계증상위장관계증상은질병의경과중에최대 85% 까지나타나며발병당시에는 30% 정도에서만나타난다. 복통은특징적으로급경련복통 (colicky pain) 으로나타나고구역질이나구토, 변비, 설사등을동반한다. 상부위장관내시경검사를하면출혈성, 미란성샘창자염 (duodenitis) 의소견이나타난다. 또한위, 공장, 대장에서도미란성병변이나타나는경우도있다. 한연구에의하면점막병변은위나샘창자의구부보다는샘창자의내림부 (second portion) 에더잘생긴다고알려져있다 8). 내시경으로보면발적, 부종, 점상출혈또는출혈, 점막의미란이나궤양등의소견이관찰된다. 점막조직을생검해보면모세혈관에면역글로불린 A가염색되는비특이적인염증소견을보인다. 그러나저명한혈관염의소견은관찰되지않는다. 위장관침범이동반된헤노흐- 쉔라인자반증환자의 50% 에서대변에잠혈이관찰되지만눈으로보이는장출혈이발생되는경우는 5% 에지나지않는다. 복통의원인은대부분점막하층이나근육층안에있던체액과혈액이혈관밖으로유출되어장막에모이고이로인해점막에국소궤양이일어나기때문이고다른한편으로는전반적인동맥의염증과섬유소성괴사 (fibrinoid necrosis) 가일어나기때문이다. 방사선적으로는대부분비특이적인소견을보이며장막의비후, 장막의부종으로인한장주름의소실, 장막의국소출혈로인한장막변형, 점막하층의혈관폐색에의한장막의충만결손 (filling defect), 장간막출혈, 장중첩중등이나타날수있다. 복통이갑자기심해진다면장중첩중이나장경색, 장천공, 췌장염, 담낭의수종 (hydrops) 등을생각해보아야한다. 4. 콩팥증상콩팥을침범하는경우는환자의 10~50% 까지보고되고있다. 9세이상의환자는그이하의환자에비해토리콩팥 염 (glomerulonephritis) 이더잘발생되고혈변이발생된환자는그렇지않은환자에비해콩팥증상이동반될확률이 7.5 배높다고알려져있다. 발병당시자반과심한복통이동반되었다면콩팥증상도동반되는경우가많다. 콩팥을침범하는경우전반적으로예후는좋아서 1.1~4.5% 정도만이지속적인콩팥염을앓고 1% 미만에서만이만성콩팥기능상실로진행된다. 콩팥침범은자반이발생되고 3개월이내에발생하며소변검사가정상이었던환자가콩팥병의후유증을보인경우는없었다. 헤노흐-쉔라인자반증에동반되는콩팥염의임상적증상은일시적인현미경적혈뇨부터시작하여급속히진행되는토리콩팥염까지다양하게나타날수있다. 혈뇨는콩팥이침범된환자에게거의모두발생되지만단백뇨나콩팥증후군, 고혈압, 콩팥기능부전등은흔치않다. 혈뇨와단백뇨가동반된환자의 15% 에서는만성콩팥병으로진행이된다. 콩팥증후군과콩팥기능저하가동반된환자의 50% 는만성콩팥기능상실로진행된다 9). 병리조직검사도임상소견과비슷하게아주미미한변화만있는경우부터심한초승달토리콩팥염 (crescentic glomerulonephritis) 까지다양하게나타난다. 전자현미경검사에서는혈관사이세포 (mesangial) 와내피밑세포 (subendothelial), 상피밑세포 (subepithelial) 에침전물이관찰될수있다. 면역형광염색에서는면역글로불린 A (IgA) 와보체 3 (C3), 섬유소 (fibrin), 프로페르딘 (properdin), 면역글로불린 M (IgM) 등이토리에널리쌓여있음을관찰할수있다. 헤노흐-쉔라인자반증과청년기에주로나타나는면역글로불린 A 콩팥병증은거의같은질병이라고보아야할것같다. 면역글로불린 A 콩팥병증을가진성인의 30% 정도에서는헤노흐- 쉔라인자반증과유사한발진과관절증상을보인다. 혈청의면역글로불린 A 농도도같이올라가있고콩팥생검소견도거의같다. 그러나이두질환사이의중요한차이는헤노흐- 쉔라인자반증은전신적인질환이지만면역글로불린 A 콩팥병증은주로콩팥에만병변이국한되어있다는것이다. 조직학적으로비슷한이두질환은발생연령에따라그예후에중요한차이가난다. 즉어릴때헤노흐-쉔라인자반증로발병되었다면예후가좋지만청년기에면역글로불린 A 콩팥병증이발생되었다면예후가좀나쁘다. 일부에서는면역글로불린 A 콩팥병증을가진성인이발진과복통이동반된경우에헤노흐- 쉔라인자반증으로진단을해도된다는의견이있는반면그렇지않은의견도있다. 여기서풀리지않은수수께끼가하나있다. 면역글로불 - S

3 - 송정수. 성인헤노흐 - 쉔라인자반증 - 린 A 콩팥병증을가진성인은어릴때헤노흐- 쉔라인자반증을앓았을까? 정답은아직모른다. 하지만면역글로불린 A 콩팥병증의자연경과를살펴보면헤노흐- 쉔라인자반증과는별로상관이없는것으로보인다 10). 면역글로불린 A 콩팥병증으로진단된환자들을보면 7년정도혈뇨와단백뇨를보이다가콩팥증후군이나고혈압으로진행된다. 겨우 14% 의환자만이완전히콩팥증상에서회복되고나머지환자들은혈뇨나단백뇨를지속적으로보인다 10). 6. 비뇨생식기증상소아환자의 2~35% 에서음낭혈관의염증과출혈에따른급성음낭종창이관찰된다. 61명의헤노흐- 쉔라인자반증환아의병력을관찰한연구 11) 에서 10명의환아가신체검사에서음낭종창이발견되었고한명의환아는전신적반진이발생하기 2일전에음낭의종창이있었다. 헤노흐-쉔라인자반증환아에서발생되는음낭종창은고환꼬임 (testicular tosion) 과잘감별해야한다. 고환꼬임은응급수술이필요하지만음낭종창은수술이필요없다. 그리고헤노흐- 쉔라인자반증환아에서고환꼬임은드물다. 따라서환아의고환이부어있을경우필요없는수술을피하기위해서는두질병의감별을위한도플러검사와방사성동위원소흐름 (radionuclide flow) 검사가필요하다 12). 7. 중추신경계증상중추신경계를침범하는경우는극히드물지만소수의증례보고가있다. 가장흔한증상은두통이고의식상태의변화를동반하는미미한뇌병증, 정동장애, 무감동 (apathy) 이나과다활동 (hyperactivity) 등이나타날수있다. 그이외에발작이나경막밑혈종 (subdural hematoma), 겉질출혈 (cortical hemorrhage), 실질내출혈과경색증 (intraparenchymal bleeding and infarction), 말초신경병증등의증례보고가있다 13). 헤노흐-쉔라인자반증에동반된뇌혈관염은생명을위협하므로혈장분리교환술 (plasmapheresis) 을비롯한적극적인치료가필요하다 14). 8. 호흡기증상 95% 의환자에서질병의활성기에폐의확산증장애 (impairment of diffusion capacity) 가관찰된다 15). 이는순환하는면역복합체에의해폐포의모세혈관막 (alveolar capillary membrane) 이장애를보이기때문으로생각된다. 대부분의경우전신증상이호전되면폐의확산능장애도회복된다. 임상적으로확실한호흡곤란증후군이발생된경우는없었다. 성인에게서발생된 124명의환자를대상으로한연구에서는 3명의환자가미만성폐포출혈과간질성폐렴과같은호흡기증상을보였다 16). 원인이질병의정확한원인은아직모른다. 환자의 30~50% 에서상기도감염이선행되어있어서많은미생물들이이질병을유발하는원인으로추정된다. 여기에는사슬알균 (streptococci), Mycoplasma pneumonia, Yersinia, Legionella, Epstein-Barr virus, hepatitis B, varicella, adenovirus, cytomegalovirus, parvovirus B19 등이있다. 또한 Helicobacter pylori 감염도이질병의원인으로최근에는 Group A Streptococcal antigen 중의하나인 Nephritis-associated plasmin receptor (NAP1r) 도최근에환아의콩팥토리에서발견되어이병의원인으로추정되고있다 17). 또한장티푸스, paratyphoid A와 B, 홍역, 콜레라, 황열등에대한예방접종을한후이질병이발생된증례보고가여럿있다. 이를보면하나이상의병원성미생물들이이질병을유발하는것으로보인다. 페니실린이나암피실린, erythromycin, quinine, quinidine 등과같은약물에대한알레르기항원 (allergen) 도원인이될수있고음식이나벌레물린것들도잠재적인원인으로볼수있다 18). 발병기전이질병은면역복합체에의한소혈관염이다. 혈청검사에서면역글로불린 A 농도는환자의 50% 에서증가되어있고보체계 (complement system) 에서는보체대체경로 (alternative pathway) 가활성화됨이관찰된다. 혈청의면역글로불린 A는그생산이증가되거나그제거가감소되어증가되는데잘알려지지않은항원이면역글로불린 A의생산을자극하여괴사성혈관염으로가는경로를활성화시키는것으로보인다. 피부와침범된기관의조직병리를보면소정맥이나소동맥, 모세혈관의혈관벽에면역글로불린 A, 보체 3 (C3), 면역복합체와더불어다형핵백혈구 (PMN leukocyte) 를관찰할수있다 19). 진단 1990년미국류마티스학회의소위원회에서는성인에서발생되는헤노흐- 쉔라인자반증의진단분류기준을정하여다음과같이발표하였다 20). - S

4 - 대한내과학회지 : 제 77 권부록 4 호 촉지되는자반증 : 혈소판감소증이없으면서약간융기된만져지는출혈성피부병변이있다. 2. 허혈성장병증 (bowel angina): 혈변이나흑색변으로나타나는장출혈이있다. 3. 위창자관출혈 : 대변의잠혈반응이양성이다. 4. 혈뇨 : 육안적혈뇨또는현미경적혈뇨가있다 세이전에첫증상이발병된다. 6. 이질병을일으킬만한약물의투여병력이없다. 이 6가지항목중 3가지이상을충족하면헤노흐- 쉔라인자반증으로진단이확실한경우가 87.1% 이다. 6가지항목중 2가지이하의항목을충족하면과민성혈관염일가능성이 74.2% 이다. 한편 1994년에 Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) 에서도혈관염에대한정의를내리면서헤노흐- 쉔라인자반증에대한정의를내렸고 21) 가장최근인 2006년에는유럽류마티스학회 (EULAR) 와소아류마티스학회 (PReS) 에서도진단분류기준 22) 을발표하였는데 1990년도에미국류마티스학회에서발표한진단분류기준 20) 을가장많이사용한다. 감별진단헤노흐-쉔라인자반증과임상적으로나병리적으로유사한양상을보여반드시감별해야할질환으로는과민성혈관염 (hypersensitivity vasculitis) 이있다. 이두질환은모두피부침범이주증상이고작은혈관에서백혈구파괴혈관염의조직병리소견을보인다. 주요한차이점은침범되는장기가다르고재발의횟수가다르다. 혈뇨와단백뇨의빈도는헤노흐-쉔라인자반증에서많지만콩팥의기능장애와질병의예후를반영하는혈중요소질소농도나크레아티닌농도는과민성혈관염에서훨씬더자주증가한다. 또한흉막염, 심낭염, 울혈성심부전, 피부와점막, 근육등의광범위한병변등과같은중요한장기침범의빈도는과민성혈관염이더높다. 이에따라 1990년에미국류마티스학회에서는헤노흐- 쉔라인자반증과구분하기쉽도록과민성혈관염의진단분류기준을정하여다음과같이발표하였다 23) 세이후에첫증상이발생한다. 2. 발병당시에질병을유발할만한약물투여의병력이있다. 3. 촉지되는자반증 : 혈소판감소증이없으면서약간융기된만져지는피부병변이있다. 4. 반구진성발진 (maculopapular rash): 평편하거나약간융 기된다양한크기의반점이피부의한곳또는여러곳에있다. 5. 소동맥과소정맥에서의생검소견 : 혈관주위나혈관밖에백혈구가관찰된다. 이 5가지항목중 3가지이상을충족하면과민성혈관염으로진단할수있다. 이경우진단의민감도는 71%, 특이도는 83.9% 이다. 치료헤노흐-쉔라인자반증의치료는대부분수분공급과활력징후모니터등과같은지지요법 (supportive therapy) 이다. 비스테로이드소염제가관절통을호전시키고자반증의확산을방지할수있지만콩팥기능이저하되어있는, 특히노인환자의경우에는피해야한다. 스테로이드는통증이동반된부종에효과가있지만이에대한확실한적응증은없다. 소아에게서발생된헤노흐- 쉔라인자반증의치료에서일치된의견은관절통과염증치료를위해서는비스테로이드소염제를사용하고통증이동반된피부부종의치료를위해서는스테로이들사용하는것이다 19). 대부분의의사는이러한치료로효과를보고있다. 많은증례에서스테로이드가복통, 혈변, 흑변, 심한장출혈에성공적인치료효과를보았다고보고하고있고소아에서심한복통이동반된경우에는스테로이드가종종사용되지만스테로이드를사용하지않아도복통이치료된다는보고도있어그치료효과에대해서는아직논란의여지가많다 24). 콩팥염의치료도역시논란이많다 25). 치료방법으로는스테로이드펄스요법, 항응고제, cyclophosphamide, azathioprine, cyclosporin, 혈장분리교환술 (plasmapheresis) 등이있으나제대로된임상시험이없으며많은경우이런치료를하지않아도저절로회복되었다. 많은환자들이발병 3개월이지난후콩팥염이발생되는지연콩팥염 (delayed nephritis) 를경험한다. 이런경우스테로이드를사용한군에서는단지 5% 에서만이지속적인콩팥염으로진행하였지만스테로이드를사용하지않은군에서는 50% 에서지속적인콩팥염으로진행하였으므로이런경우에는조기에적극적으로스테로이드를사용하는것이권장되고있다 26). 또한생명을위협할수있는심한콩팥염이나중추신경계, 폐출혈등이생긴경우에는고용량스테로이드와면역억제제, 혈장분리교환술등을함께사용하기를권장한다. - S

5 - 송정수. 성인헤노흐 - 쉔라인자반증 - 예 한연구에의하면소아의 94%, 성인의 89% 가후유증없이완전히회복된다 2). 하지만이질병의예후를결정짓는인자는만성콩팥병으로진행하는지의여부에달려있다. 즉 5% 정도의환자가만성콩팥병으로진행하고 1% 정도는만성콩팥기능상실로진행하므로이를막는치료가중요하다. 만성콩팥기능상실로진행하는환자들은콩팥증후군, 하루 1gm 이상의심한단백뇨, 콩팥기능이저하되었던환자들이었다. 따라서이런환자들은진단초기부터강력한치료를해야한다. 환자의 1/3에서절반정도는보통 6주이내 1번이상의재발을경험하지만 3년에서 7년이후에도재발할수있다 27). 소아와성인에서발생한헤노흐- 쉔라인자반증의차이를연구한보고에따르면성인의경우심한임상증상때문에스테로이드와면역억제제를더많이사용한것으로밝혀졌다. 하지만전체적인예후는소아와성인모두비슷한양상을보였다 2). 결 헤노흐-쉔라인자반증은주로소아에게서나타나는혈관염이지만성인에게서도드물게나타날수있고성인에게잘발생되는과민성혈관염과잘감별해야한다. 전반적으로질병의경과는양호하고예후도좋으나성인에게발생되는경우에는소아에비해콩팥이잘침범되고만성콩팥병으로진행할위험이높고상대적으로심한임상증상을보이므로발병초기에더욱적극적인치료와지속적이고정기적인소변검사가필요하다. 후 론 REFERENCES 1) Saulsbury FT. "Henoch-Schönlein purpura". Curr Opin Rheumatol 13:35-40, ) Blanco R, Martinez-Taboada VM, Rodriguez-Valverde V, Garcia-Fuentes M, Gonzalez-Gay MA. Henoch-Schonlein purpura in adulthood and childhood: two different expressions of the same syndrome. Arthritis Rheum 40:859-64, ) Szer IS. Henoch-Schönlein purpura. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, eds. Rheumatology, 4th ed. p,1571-8, Philadelpia, Mosby Elsevier, ) Gardner-Medwin JM, Dolezalova P, Cummins C, Southwood TR. Incidence of Henoch-Schönlein purpura, Kawasaki disease, and rare vasculitides in children of different ethnic origins. Lancet 360: , ) Yang YH, Hung CF, Hsu CR, Wang LC, Chuang YH, Lin YT, et al. A nationwide survey on epidemiological characteristics of childhood Henoch-Schönlein purpura in Taiwan. Rheumatology 44:618-22, ) Pillebout E. Adult Henoch-Schönlein purpura. Presse Med 37:1773-8, ) Kraft DM, Mckee D, Scott C. "Henoch-Schönlein purpura: a review". Am Fam Physician 58:405-8, ) Kato S, Shibuya H, Naganuma H, Nakagawa H. Gastrointestinal endoscopy in Henoch-Schönlein purpura. Eur J Pediatr 151:482-4, ) Niaudet P, Murcia I, Beaufils H, Broyer M, Habib R. Primary IgA nephropathies in children: prognosis and treatment. Adv Nephrol Necker Hosp 22:121-40, ) Szeto CC, Lai FM, To KF, Wong TY, Chow KM, Choi PC et al. The natural history of immunoglobulin a nephropathy among patients with hematuria and minimal proteinuria. Am J Med 15;110:434-7, ) Chamberlain RS, Greenberg LW. Scrotal involvement in Henoch-Schönlein purpura: a case report and review of the literature. Pediatr Emerg Care 8:213-5, ) Singer JI, Kissoon N, Gloor J. Acute testicular pain: Henoch-Schönlein purpura versus testicular torsion. Pediatr Emerg Care 8:51-3, ) Belman AL, Leicher CR, Moshé SL, Mezey AP. Neurologic manifestations of Schoenlein-Henoch purpura: report of three cases and review of the literature. Pediatrics 75:687-92, ) Wen YK, Yang Y, Chang CC. Cerebral vasculitis and intracerebral hemorrhage in Henoch-Schönlein purpura treated with plasmapheresis. Pediatr Nephrol 20:223-5, ) Chaussain M, de Boissieu D, Kalifa G, Epelbaum S, Niaudet P, Badoual J, et al. Impairment of lung diffusion capacity in Schönlein-Henoch purpura. J Pediatr 121:12-6, ) Nadrous HF, Yu AC, Specks U, Ryu JH. Pulmonary involvement in Henoch-Schönlein purpura. Mayo Clin Proc 79:1151-7, ) Masuda M, Nakanishi K, Yoshizawa N, Iijima K, Yoshikawa N. Group A streptococcal antigen in the glomeruli of children with Henoch-Schönlein nephritis. Am J Kidney Dis 41:366-70, ) Szer IS. Henoch-Schönlein purpura. Curr Opin Rheumatol 6:25-31, ) Allen DM, Diamond LK, Howell DA. Anaphylactoid purpura in children (Schonlein-Henoch syndrome): review with a follow-up of the renal complications. AMA J Dis Child 99:833-54, ) Mills JA, Michel BA, Bloch DA, Calabrese LH, Hunder GG, Arend WP, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Henoch-Schönlein purpura. Arthritis Rheum 33: , ) Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross - S

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Jksvs019(8-15).hwp Grade I Grade II Grade III 12 대한혈관외과학회지 : 제 20 권 제 1 호 2004 Control Group A Group B Fig. 4. Microscopic findings of vein wall in control, group A and group B on the day of 7 after venous occlusion. The