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종준 장곡
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1 J 10: , 2009 CASE REPORT 두종류의항체를보유한자가면역성저혈당 1 예 연세대학교의과대학내분비내과 전성완 이병완 강은석 차봉수 이은직 임승길 이현철 A Case of Autoimmune Hypoglycemia in the Presence of Both Anti-insulin and Anti-insulin Receptor Antibodies Sung Wan Chun, Byung-Wan Lee, Eun Seok Kang, Bong Soo Cha, Eun Jig Lee, Sung-Kil Lim, Hyun Chul Lee Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Abstract Autoimmune hypoglycemia is rare kind of autoimmune disease caused by either anti-insulin antibodies (insulin autoimmune syndrome, IAS) or anti-insulin receptor antibodies (type B insulin resistance, type-b IR). We experienced an extremely rare case of the IAS accompanied by type-b IR. A 73-year-old woman presented with recurrent severe hypoglycemic symptoms at dawn for one month was admitted to the Severance hospital. She had several medical histories including 30 years of hypertension, 15 years of type 2 diabetes, and 4 years of coronary artery disease before admission. She had never received an insulin injection. Hypoglycemia was diagnosed at 10 hours in the 72-hour fasting test with glucose, insulin, and C-peptide levels of 42 mg/dl, μu/ml, and 7.70 ng/ml, respectively. The insulin autoantibody titer was 130 μu/ml and quantitative assay for insulin receptor antibody was positive. Insulinoma was ruled out by imaging techniques and calcium stimulation test. She has no evidence of other diseases associated with altered immunity. Despite of treatment with prednisolone, symptomatic hypoglycemic events persisted at fasting state. Early induction of 300 mg cyclophosphamide therapy resulted in remission of hypoglycemia accompanied by suppressed antibody titer. The changes in autoantibodies might result in alleviation of the symptoms of hypoglycemia and improvement in insulin and C-peptide levels. ( J 10: , 2009) Key Words: Cyclophosphamide, Insulin autoimmune syndrome (IAS), Type B insulin resistance 서론자가면역저혈당 (autoimmune hypoglycemia) 은자신의췌장에서분비된인슐린과반응하는자가항체생성에의해발생된인슐린자가면역증후군 (Hirata's disease, insulin autoimmune syndrome, IAS) 과세포표면인슐린수용체에대한자가항체생성에의해발생된 B형인슐린저항성 (type B insulin resistance) 으로분류할수있다 1). 1970년일본의 Hirata 등은공복시저혈당과고인슐린 혈증이있으면서인슐린자가항체가존재하는질환을인슐린자가면역증후군이라고처음보고하였고 2), 이후일본에서는 244예가보고되었다 3). 아시아이외의지역에서는 58 예가보고되어아시아인에흔히발병되는질환으로생각되고있다 1). 자가면역저혈당자체가드문질환이지만, 인슐린과반응하는자가항체와세포표면인슐린수용체에대한자가항체두가지항체가함께존재하는경우는매우드물어세계적으로 6예만보고된바있다 4-9). 보고된증례는한국에서 2예, 일본에서 1예, 중국에서 1예, 아시아이외의지 접수일자 : 2009 년 0 월 00 일, 통과일자 : 2009 년 0 월 00 일, 책임저자 : 이병완, 연세대학교의학대학내과학교실 123

2 Section 5. 증례 역에서 2예가보고되어이질환자체도아시아인에상대적으로흔한질환으로생각된다. 일반적으로인슐린자가면역증후군은스테로이드에잘반응한다고알려져있으나, B형인슐린저항성은치료의반응이다양하거나스테로이드치료에잘반응하지않는경우가많다 3). 본저자들은두종류의인슐린관련자가항체가존재하면서스테로이드치료에반응하지않던심한저혈당증에대해조기 cyclophosphamide 충격요법후항체역가의감소와함께급속한증상의호전을경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 이 분, 73세, 여자주소 : 착란, 발한, 빈맥현병력 : 환자는내원 20일전부터, 새벽 4시에서 6시사이에발생하는착란, 발한, 빈맥의증상으로내원하였다. 이런증상은기존의경구용당뇨병약제를모두중단한후에도지속되었으며, 음식물을섭취하면호전되었고, 내원 1주전상기증상이심해져한대학병원에입원하여고인슐린혈증에의한저혈당으로진단받고치료하던중본원으로전원되었다. 과거력 : 25년전고혈압, 15년전당뇨병, 4년전 1혈관관상동맥협착증 (coronary arterial occlusive disease-1 vessel disease) 진단받았으며, 그외특이과거력및인슐린투여경력은없었다. 투약력 : nicorandil, aspirin, rosuvastatin, carvedilol, candesartan, rebamipide 투약중이며, 기존에복용하던 glimepiride 오전 2 mg, 오후 1 mg, metformin 오전 500 mg, 오후 250 mg은중단한채로내원하였다. 가족력 : 여동생의당뇨병이외특이사항없었다. 이학적소견 : 내원당시의식은명료하였고, 혈압은 130/80 mm Hg, 맥박은분당 76회, 호흡수는분당 14회, 체온은 36.3 였으며신장은 cm, 체중은 60.0 kg, BMI 27.0 kg/m 2 로비만하였다. 후경부나양측액와부에색소침착은뚜렷하지않았으며쿠싱양징후나갑상선비대등의다른이상소견은관찰되지않았다. 검사실소견 : 입원당시말초혈액검사상백혈구 5,580 /mm 3 (4,000~10,800), 혈색소 13.4 g/dl (12~16), 혈소판 251,000 /mm 3 (150,000~400,000) 이었다. 생화학검사에서혈액요소질소 20.0 mg/dl (5~25), 크레아티닌 0.70 mg/dl (0.5~1.4), 아스파르트산아미노전이효소 19 IU/L (13~34), 알라닌아미노전이효소 26 IU/L (5~46), 혈청나트륨은 135 meq/l (135~145), 혈청칼륨은 4.3 meq/l (3.5~5.5), 혈청클로라이드는 101 meq/l (98~110) 이었다. 소변검사에서비중은 1.015, 요단백및케톤뇨는음성이었으나요당은 4+ 를보였다. 입원직후검사한오후 4시경의혈당은 396 mg/dl였고, 당화혈색소는 8.1% 이었다. 부신피질자극호르몬 pg/ml (10~60), 혈청코르티솔 4.12 μg/dl ( 오후, 2~9), 갑상선자극호르몬 0.87 μu/ml (0.3~4.0) 로모두정상범위였다. 류마티스인자, 항핵항체 (anti-nuclear antibody), 항DNA항체 (anti-dna antibody), 항스미스항체 (anti-smith antibody), 항갑상선글로불린항체 (anti-thyroglobulin antibody), 항미세소체항체 (anti-microsomal antibody) 및 B형간염항원과항체도모두음성이었다. 혈청단백질전기영동검사상특이소견관찰되지않았다. 72시간금식검사상 10시간째환자가저혈당증상을호소하였고, 증상발생시측정한혈당은 42 mg/dl, 혈중인슐린은 μu/ml로혈중인슐린대혈당의비는 6.67 이었으며, 혈중프로인슐린과 C-펩타이드는각각 638 pmol, 7.70 ng/ml이었다 (Table. 1). 복부-골반전산화단층촬영, 췌장자기공명영상검사, 초음파내시경상종양으로의심되는부위는관찰되지않았다 (Fig. 1). 선택적혈관조영술을통하여칼슘글루코네이트 Table hour prolonged starvation test Time (hour) Time 18:00 00:00 04:00 04:30 05:30 Comment Start fasting Hypo-glycemic symptoms 30 min after Glucagon 1 hour after meal injection Glucose (mg/dl) Insulin (μu/ml) > C-peptide (ng/ml) Proinsulin (pmol)

전성완외 6 인 : 두종류의항체를보유한자가면역성저혈당 1 예 A B C Fig. 1. Pancreatic imaging studies showed no evidence of mass lesion. A. Endoscopic ultrasonography.

Arterial calcium stimulated venous sampling test Calcium infusion GDA SMA SA Time (sec) Basal 30 60 Basal 30 60

mesenteric artery; SA, splenic artery. Fig. 2.

3 전성완외 6 인 : 두종류의항체를보유한자가면역성저혈당 1 예 A B C Fig. 1. Pancreatic imaging studies showed no evidence of mass lesion. A. Endoscopic ultrasonography. B. Magnetic resonance cholangiopancreatography. C. Abdominopelvic computed tomography. Table 2. Arterial calcium stimulated venous sampling test Calcium infusion GDA SMA SA Time (sec) Basal Basal Basal Insulin (μu/ml) GDA, gastroduodenal artery; SMA, suprerior mesenteric artery; SA, splenic artery. Fig. 2. Intraarterial calcium stimulation test suggested no focal insulin secretory lesion. GDA, gastroduodenal artery; SMA, superior mesenteric artery; Splenic, splenic artery. 125

4 Section 5. 증례 meq/kg를위십이지장동맥, 상장간막동맥, 비장동맥에주입한후우간정맥에서각각 0, 30, 60초에채혈하여시행한동맥혈칼슘자극검사결과인슐린농도의차이는없었다 (Table 2, Fig. 2). 치료및경과 : 환자는입원기간중매일저혈당증세를호소하였고, 당시에측정한혈당값은 39~59 mg/dl의저혈당소견을보였으며, 포도당주사후증상이소실되는 Whipple씨 3징후소견을보였다. 입원 2~6일째시행한영상검사및동맥혈칼슘자극검사상인슐린종을배제할수있었으며, 입원 7일째보고된인슐린자가항체는 130 U/mL (0~5) 로높은양성수치를보여인슐린자가면역증후군으로진단하였다. 입원 7일째부터 prednisolone을하루 10 mg 을투여시작하였으나이후에도매일새벽저혈당증이반복되어 prednisolone을계속증량하여, 입원 17일째하루 40 mg까지증량하였으나저혈당증은지속되었다. 입원 17일째인슐린수용체자가항체가양성으로확인되었고, 스테로이드에잘반응하지않는 B형인슐린저항성이동반된가능성을고려하여 cyclophosphamide 충격요법을조기에시행하였다. 3일간총 300 mg을투여하였으며, 충격요법시작후 4 일째저혈당증이소실되었고인슐린자가항체는 66 U/mL 로감소되었다. 기존의당뇨병에대한경구약제는모두중단하였고, 초속효성인슐린만매식전 6~8 U 사용하는상태에서퇴원하였다. 이후외래에서추적관찰중저혈당증상을호소하지않았고, 혈당 252 mg/dl일때혈중인슐린농도는 187 μu/ml, C-펩타이드는 5.43 ng/ml였다. HLA연관성검사에서는 HLA-DRB1*0406, DRB1*0901을보였다. Cyclophosphamide 치료 3주후인슐린자가항체는 28 U/mL까지감소하였으나인슐린수용체자가항체는여전히양성이었다. 72시간연속혈당측정기 (continuous glucose monitoring system, CGMS) 에서가장낮은혈당은오전 8시의 78 mg/dl였다. 고찰자가항체로인한고인슐린성저혈당증을특징으로하는자가면역저혈당은인슐린자가면역증후군과 B형인슐린저항성으로나뉘며, 서로다른임상적특성을보인다 1,3). 선택적으로인슐린과결합하는자가항체가원인인인슐린자가면역증후군은성별에따른발생의차이는뚜렷하지않고아시아지역에서는 60대, 비아시아지역에서는 40대이후에호발하였다 1). 임상적으로인슐린자가면역증후군환자에서저혈당은공복, 식후모두나타날수있으나식후 2~3시간이지난후반응성저혈당증으로나타나는경향이 높다 10-12). 식사직후에는고혈당도자주나타나는데이는분비된인슐린이자가항체와결합되어식후에바로작용할수없기때문이다 10). 검사소견으로는자가항체의역가가매우높고이로인하여측정범위를벗어날정도의높은인슐린수치를보인다 1-2). 유전자검사상 HLA DR4, DQw3, DRB1*0406, DQA1*0302, DQB1*0302와연관성이알려져있으며, 특히일본에서는 HLA-DRB1*0406을보인증례가많았다 7). 세포표면의인슐린수용체에대한자가항체가원인인 B 형인슐린저항성은대부분의환자에서는심한고혈당이주소이다. 그러나 25% 정도의환자에서는긴시간의고혈당후아침공복저혈당, 혹은단순히심한아침공복저혈당을호소하기도한다. 이런현상은수용체에결합된자가항체가인슐린의분해를방해하여고인슐린혈증을야기하고, 이로인해 2차적으로저혈당이유발되는것으로설명하고있다 13). 특이한점은인슐린수용체에대한자가항체의역가가낮을수록 1), 그리고비만할수록 14) 저혈당증은빈번하다고보고된바있다. B형인슐린저항성은기본적으로인슐린저항성을보이는질환으로많은경우겨드랑이, 목, 사타구니등에서흑색극세포증을관찰할수있다 13). 저혈당증을경험하는환자의 77~85% 는여성이며, 진단당시평균연령은 57 세이다. 검사소견으로는 B형저항성환자에서의혈중인슐린, C-펩타이드, 그리고프로인슐린수치는인슐린자가면역증후군환자보다유의하게낮다 1). B형인슐린저항성은전신성홍반성낭창등다른자가면역질환과동반된경우가더많다 14). 치료반응을보면인슐린자가면역증후군은대개특별한치료없이저절로호전되는경향이있고스테로이드치료에반응이양호하나, B형인슐린저항성의치료의반응이다양하거나스테로이드치료에잘반응하지않는경우가있다 1). 인슐린자가항체와인슐린수용체에대한자가항체두가지항체가함께존재하는경우는매우드물어세계적으로 6 예만보고된바있다 4-9). 본증례에서는두가지항체가모두저혈당증의발생에영향을주었다고생각되며, 높은수치의인슐린자가항체, 상용화된측정방법으로측정이힘든수준의높은인슐린수치, 높은 C-펩타이드수치, HLA-DRB1*0406을보였고이는인슐린자가면역증후군의특징을반영한다. 또한비만여성, 인슐린수용체에대한자가항체양성, 긴시간의고혈당후심한아침공복저혈당, 그리고고용량의스테로이드에반응하지않은치료반응은 B형인슐린저항 126

5 전성완외 6 인 : 두종류의항체를보유한자가면역성저혈당 1 예 성의특징을반영한다고할수있다. 고인슐린혈증에동반된저혈당이있을경우인슐린수치에비하여 C-펩타이드수치가낮고, 공복검사시저혈당이유발될경우인슐린종과감별을요한다 1,3). 본환자의경우초음파내시경, 복부전산화단층촬영, 자기공명영상, 그리고칼슘자극선택정맥혈채혈검사를통해인슐린종을감별할수있었다. 또한, 항핵항체, 항DNA항체, 항스미스항체, 항갑상선글로불린항체, 항미세소체항체에모두음성이고, 단백질전기영동검사상특이소견보이지않아자가면역질환이나형질세포질환에의한이차성인슐린자가면역증후군을배제하였다. Prednisolone 10 mg으로치료를시작후 40 mg까지증량했으나아침공복시심한저혈당증이계속되어 cyclophosphamide 충격요법을시행하였고, 충격요법시작일로부터 4일째아침공복저혈당증이호전되고인슐린자가항체가 130 U/mL에서 66 U/mL로절반가까이감소되었으며, 충격요법후 3주째저혈당증의완전한소실과함께인슐린자가항체가 28 U/mL까지감소함을경험하였다. 인슐린수용체자가항체의측정은아직까지국내상용화가되어있지않아일본업체에수탁검사 (Radio Receptor Assay γ-counter LKB1260, LKB Wallac C, Japan) 를의뢰하였으나, 정성분석만이가능하여항체역가의변화를확인할수없었다. 충격요법후 4일째의추적검사에서비록음전되지는않았지만환자의임상적경과로미루어인슐린수용체자가항체의감소가기대되며, 향후추적검사에서음전여부를확인하는것은매우흥미로울것이다. 결론적으로인슐린치료를받은경험이없이심한저혈당증을주소로내원한환자에서고인슐린혈증이동반되어있는경우, 인슐린종과더불어자가면역성저혈당을반드시감별해야겠으며, B형인슐린저항성형태의자가면역성저혈당이진단이되면스테로이드치료후조기 cyclophosphamide가도움이될수있을것으로판단된다. 요약자가항체로인한고인슐린성저혈당증을특징으로하는자가면역저혈당은인슐린자가면역증후군과 B형인슐린저항성으로나뉘며, 서로다른임상적특성을보인다. 저자들은 glucocorticoid 치료에반응하지않는자가면역성저혈당증에대해두가지종류의인슐린항체가함께존재함을확인하고 cyclophosphamide 충격요법으로저혈당이호전된 73세여자환자증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 참고문헌 1. Lupsa BC, Chong AY, Cochran EK, Soos MA, Semple RK, Gorden P: Autoimmune forms of hypoglycemia. Medicine (Baltimore) 88:141-53, Hirata Y, Ishizu T, Ouchi N, Motomura M, Abe M, Hara Y: A case of spontaneous hypoglycemia presenting with insulin autoimmunity. J Jpn Diabetes Soc 13:312-20, Uchigata Y, Hirata Y: Insulin autoimmune syndrome (IAS, Hirata disease). Ann Med Interne (Paris) 150:245-53, Elias D, Cohen IR, Schechter Y, Spirer Z, Golander A: Antibodies to insulin receptor followed by anti-idiotype antibodies to insulin in child with hypoglycemia. Diabetes 36:348-54, Kato T, Itoh M, Hanashita J, Itoi T, Matsumoto T, Ono Y, Imamura S, Hayakawa N, Suzuki A, Mizutani Y, Uchigata Y, Oda N: Severe hypoglycaemia in a person with insulin autoimmune syndrome accompanied by insulin receptor anomaly type B. Diabet Med 24: , Bortolotti D, Mothe-Satney I, Ferrari P, Gautier N, Sonke J, Pallé S, Bernard G, Badetti JL, Fredenrich A, Van Obberghen E, Canivet B: Spontaneous hypoglycaemia in the presence of both anti-insulin antibody and anti-insulin receptor antibody. Diabetes Metab 32: , Kim CH, Park JH, Park TS, Baek HS: Autoimmune hypoglycemia in a type 2 diabetic patient with anti-insulin and insulin receptor antibodies. Diabetes Care 27:288-9, Shim MS, Kim MY, Kim MJ, Lee Y, Lee BJ, Chung CH, Shin YG: A case of autoimmune hypoglycemia complicated with diabetic ketoacidosis. Yonsei Med J 29;45:140-4, Qing Y, Zhou JG, Yuan G: Systemic lupus erythematosus presenting as hypoglycaemia with insulin receptor antibodies and insulin autoantibodies. Lupus 18:457-9, Wilkin TJ, Mirza I, Hammonds P, Bone A, Webster K: Graves disease of the beta cell: glucose dysregulation due to islet-cell stimulating antibodies. 127

6 Section 5. 증례 Lancet 332:1155-8, Eguchi Y, Uchigata Y, Yao K, Yokoyama H, Hirata Y, Omri Y: Longitudinal changes of serum insulin concentration and insulin antibody features in persistent insulin autoimmune syndrome (Hirata s disease). Autoimmunity 19:279-84, Redmon B, Pyzdrowski KL, Elson MK, Kay NE, Dalmasso AP, Nuttall FQ: Brief report: Hypoglycemia due to a monoclonal insulin-binding antibody in multiple myeloma. N Engl J Med 326:994-8, Taylor SI, Barbetti F, Accili D, Roth J, Gorden P: Syndromes of autoimmunity and hypoglycemia: autoantibodies directed against insulin and its receptor. Endocrinol Metab Clin North Am 18:123-43, Arioglu E, Andewelt A, Diabo C, Bell M, Taylor SI, Gorden P: Clinical course of the syndrome of autoantibodies to the insulin receptor (type B insulin resistance): a 28-year perspective. Medicine (Baltimore) 81:87-100,

Diabetic Ketoacidosis

Diabetic Ketoacidosis CS Kim, MD, PhD Associate Professor Endocrinology Div., HUMC Case 1 환자 : 여자 20세 주소 : 복통 현병력 : 과거특이질환이없었던환자로내원저녁식사후시작된심와부통증및오심, 구토증상으로응급실로내원하였다. 환자는 2일전운동중넘어져서다리에찰과상을입었다. 증상발생전체중감소,