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류원 해
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1 PG1 PG Course 2016 Management of Viral Chronic Liver Disease, Liver Cirrhosis, and Hepatocellular Carcinoma 만성 C 형간염의치료 : 개정된대한간학회가이드라인을중심으로 연세대학교의과대학내과학교실, 강남세브란스병원소화기내과 이정일 Department of Internal Medicine, Division of Gastroenterology and Hepatology, Gangnam Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is one of the important causes of chronic liver diseases, cirrhosis and hepatocellular carcinoma, threatening the public health. The goals of hepatitis C treatment are to eradicate HCV and thus preventing the related complications and mortality. The eradication of HCV is generally accepted when undetectable serum HCV RNA by a sensitive assay at 12 or 24 weeks after the end of the treatment, namely, sustained virologic response (SVR), is achieved. Newly introduced direct acting antivirals (DAA) enable to attain over 90% of SVR, opening the new era of HCV managements. However there are still several unmet needs in HCV treatments that need to be and expected to be resolved in the near future. Key words: Chronic hepatitis C, Treatment guidelines, Direct acting antivirals 서론 최근만성 C형간염의치료는비약적인발전을보였다. 기존의표준치료인페그인터페론알파와리바비린병합요법은비교적낮은치료효과와함께심한부작용으로그효용성이줄어들었으며, 약제내성과부작용으로사용이제한적이었던 1세대단백분해효소억제제 (protease inhibitor, PI) 를거쳐최근에는치료종료후 12주또는 24주에예민한검사법으로혈중 HCV RNA가검출되지않는상태인지속바이러스반응 (sustained virological response, SVR) 에 90% 이상도달하게하는약제들이이용되고있다. Direct acting antiviral (DAA) 는 hepatitis C virus (HCV) 비구조 (non-structural, NS) 단백의특정부위에직접작용하여 HCV 증식을중단시켜치료효과를나타내며, 작용기전과표적부위를기준으로 NS3/4A PI, NS5A 억제제, NS5B 중합효소억제제등으로분류된다. 약제들은작용부위마다각각특징적인장점과단점을가지고있어, 주로작용부위가다른 2가지이상의 DAA를병합하여투여하거나, 치료가어려운환자에서리바비린을추가로투여하여 12주또는기간을 24주로연장치료하여 90% 달하는 SVR률을보인다. 새로운 DAA는기본적특성, 용량및복용법에차이가있어, 간기능및콩팥기능장애를동반한환자에서적절한약제를선택하고사용할수있어야한다. 또, 함께투약하는여러약제들과약제간상호작용을유발할 3

2 Postgraduate Course 2016 수있으므로, 치료전에반드시사용하고있는모든약제에대하여약제간상호작용여부를확인하여야한다. 약제간상호작용에대한정보는여러웹사이트 ( 예 : 에서얻을수있다. 본원고에서는새로운약제인 DAA를기본으로하는치료법을소개하면서현재국내에서사용가능한약제를위주로서술하고자한다 년 6 월현재국내에서사용가능한새로운 DAA 1. Asunaprevir 국내에서 Sunvepra (Bristol-Myers Squibb, BMS) 라는상품명으로출시되는 NS3/4A PI로서 100 mg (1캡슐) 을식사와관계없이경구로하루에두번투여한다. Asunaprevir 는대부분담즙을통해배출되며, 소량이소변으로배출된다. 정상인과비교하여 Child-Turcotte- Pugh (CTP) 분류 A 환자에서약제혈중농도는유의한차이가없었으나, CTP 분류 B와 C 환자에서는혈중농도가상승하기때문에이환자들에서는 asunaprevir를투여하지않도록한다. 사구체여과율 ml/min 에해당하는콩팥기능장애를가진환자에서는약제용량조절은필요하지않으나, 사구체여과율 <30 ml/min 의심한콩팥기능장애를가진환자에서는 asunaprevir를 100 mg 하루 1회복용으로조정한다. 2. Daclatasvir 국내에서 Daklinza (Bristol-Myers Squibb, BMS) 라는상품명으로출시되는 NS5A 억제제로 60 mg (1정) 을식사와관계없이경구로하루에한번투여한다. Daclatasvir의약 90% 는담즙으로배출되고, 10% 미만이소변으로배출된다. 사구체여과율이 ml/min 인경우에는약제용량조절이필요하지않으나, 사구체여과율이 30 ml/min 미만이거나투석을필요로하는말기콩팥병환자에서는아직안전성이평가되지않았다. 간기능장애는약제의혈중농도에임상적으로유의한영향이없어용량조절은필요하지않다고알려져있다. 3. Sofosbuvir Sofosbuvir는 NS5B 뉴클레오시드중합효소억제제이다. 국내에서 Sovaldi (Gilead) 라는상품명으로출시되는 NS5B 뉴클레오시드중합효소억제제로 400 mg (1정) 을식사와관계없이경구로하루에한번투여한다. Sofosbuvir의약 80% 는콩팥을통하여배출되고, 15% 는담즙으로배출된다. 사구체여과율이 ml/min 인경우에는약제용량조절이필요하지않으나, 사구체여과율이 30 ml/min 미만인경우에는혈중농도가최고 20배까지증가될수있어투여를권고하지않는다. 간기능장애는약제의혈중농도에유의한영향이없어용량조절은필요하지않다. 4. Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir는 NS5A 억제제인데 ledipasvir 90 mg과 sofosbuvir 400 mg을포함하는고정용량단일정제가 Harvoni (Gilead) 라는상품명으로출시되어있다. 이는식사와관계없이경구로하루에한번투여한다. Sofosbuvir가주로콩팥을통하여배출되는것과달리 ledipasvir는담즙이주된배출경로이다. 사구체여과율 4

3 이 ml/min 인경우에는약제용량조절이필요하지않으나, 사구체여과율이 30 ml/min 미만이거나투석을필요로하는말기콩팥병환자에서안전성은아직평가되지않았다. 간기능장애는약제의혈중농도에유의한영향이없어용량조절이필요하지않다. 만성 C 형간염치료전바이러스검사 1. HCV 유전자형 (genotype)/ 유전자아형 (subgenotype) 검사 HCV 유전자형검사는항바이러스치료반응을예측하는가장중요한인자로최적의치료기간과약물용량을결정하기위해항바이러스치료전에반드시시행해야한다. 1 1형부터 6형까지 6개의 HCV 유전자형이있으며유전자아형 (subtype) 은소문자로 1a, 1b 등으로표시한다. HCV 유전자형간에는염기서열이 31-33% 이상서로차이가나고, 유전자아형간에는 20-25% 차이가나는데, 2 동일환자에서 HCV 유전자형은재감염이되지않는한변하지않는다. 유전자형과아형은직접염기서열분석 (direct sequence analysis), 역교잡법 (reverse hybridization) 과제한절편질량다형성분석 (restriction fragment mass polymorphism, RFMP) 등을이용하여구분한다. 3 대부분의유전자형및유전자아형 (1a/1b) 검사는염기서열이잘보존되어있는 5 -untranslated region (5 -UTR) 과 HCV core 부위를같이분석한다. 4-7 인터페론제제와리바비린을투여하는병합요법에서는유전자아형에따라치료의선택이달라지지않으나바이러스에직접작용하는 DAA의투여시에는유전자아형 (1a/1b) 을정확하게판별할수있는검사가필요하다 혈청 HCV RNA 농도가매우낮거나 PCR 증폭과정중문제가발생한경우, HCV 내핵산의심한다양성이있으면유전자형을확인할수없는경우도 5% 미만에서있다 HCV 약제내성검사면역조절약제인인터페론과는달리 HCV에직접작용하여증식을막는 DAA는내성을보이는아미노산변이가발견되어일부약제를사용하는경우치료전약제내성검사가필요할수있다. 12 HCV 내성관련변이 (resistance-associated variants, RAV) 는 HCV 자연사중에도발생할수있고약물에의해서도발생하는데자연발생 RAV는 HCV 유전자형 1a형에서유전자형 1b형보다더흔하게존재한다. 13 치료중발생한 RAV는약제가중단된후수주일내에소실되기도하고 48주이상검출될수있음으로 14 재치료시동일약제를사용할경우교차내성이없는약제와병합하여투여해야한다. 15 HCV RAV 검출은 population sequencing, clonal sequencing 및 deep sequencing 방법으로시행하는데위의세가지방법의예민도에따라 RAV 빈도가각각 25%, 5% 및 0.5% 미만이면검출하지못한다. 16 일반적으로는치료전 HCV 약제내성검사는필요하지않다. 그러나우리나라에는아직소개되어있지않았으나 NS3/4A PI인 simeprevir의경우 RAV가 simeprevir 작용에영향을미치기때문에유전자아형이 1a형이고 Q80K 아미노산치환이있는환자에서 simeprevir 를포함하여치료할경우치료전에 Q80K 변이여부를검사해야한다. 이때 Q80K 변이가존재하면다른치료방법을고려해야한다. 17 또한유전자형 1b형에서 daclatasvir와 asunaprevir 병합치료시 NS5A 부위 L31I 또는 Y93H 변이가있으면 SVR률이유의하게감소하므로이경우에도치료전에변이검사를시행해야한다. 18 그러나이경우에도치료중정기적인 HCV RAV 모니터링을권고하지는않는다. 5

4 Postgraduate Course 2016 유전자형 1 형만성 C 형간염및대상성간경변증의치료 1. 치료경험이없는유전자형 1형치료치료경험이없는유전자형 1형환자 865명을대상으로 ledipasvir/sofosbuvir 복합제로 12주치료를시행하였을때 SVR률은 99% 였다. 이때리바비린을추가하거나치료기간을 24주로연장하여도추가적인이득은없었다. 19 치료경험이없는환자에서의경우 ledipasvir/sofosbuvir 치료는연령, 치료전 HCV RNA 농도, 간경변증동반여부, IL28B 유전자다형성, 및유전자아형 (1a 혹은 1b) 에따른 SVR률의차이는없었다. 이들중 16% 의환자에서는치료전 ledipasvir에대한 RAV가검출되었으나 RAV 존재여부는치료결과에유의한영향을주지않았다. 20 추가적으로치료경험이없는유전자형 1형대상성간경변증환자 513명에서 Ledipasvir/sofosbuvir와리바비린병합요법또는 ledipasvir/sofosbuvir 치료는 12주치료의 SVR률이 95%, 24주치료는 98% 를달성하여, 치료경험이없는간경변증환자에서리바비린병합이나치료기간 24주연장은추가적이득이없음을알수있었다. 21 Daclatasvir와 asunprevir 병합요법의경우한국인 21명이포함된치료경험이없는유전자아형 1b형 205명의병합 24주요법에서 90% SVR률을보였다. 22 이는성별, 인종, IL28B 유전자다형성, 간경변증유무등에따라통계학적으로는차이가없었다. 그러나, 치료전 NS5A 부위의 L31 혹은 Y93 코돈의변이가존재하면 SVR률이유의하게낮았다. Daclatasvir와 asunaprevir 병합 24주요법으로진행된 5개의연구통합분석결과 ( 치료경험환자포함총 979명 ), 18 치료전변이가동반된경우에는 SVR률 (39%) 이낮았고, 해당변이가없는경우 SVR률은 93% 로높았는데치료성적에영향을미치는 NS5A 부위의 L31 또는 Y93 코돈의변이는 % 의환자들에서검출되었다. 따라서, 치료전내성관련변이검사를시행하고변이가검출될경우다른약제로치료해야한다. 이외에도이전치료경험이없는유전자형 1형만성 C형간염 111명을대상으로 daclatasvir와 sofosbuvir 병합요법으로 12주또는 24주치료한연구결과치료기간이나리바비린추가유무와관계없이 98% 의높은 SVR률을달성하였다. 23 그러나간경변증환자가포함된유럽의 real-life 연구에서리바비린을추가하여 12주치료한경우 SVR률이 100% 였던반면에리바비린을추가하지않은경우의 SVR률은 85% 였다. 24 따라서치료경험이없다할지라도간경변증이동반된환자의경우 daclatasvir와 sofosbuvir 12주치료는충분하지않을수있을것으로생각된다. 그러나여러가지이유로현재유전자형 1형의치료에서 daclatasvir와 sofosbuvir 병합요법의유용성은증거가부족하다. 2. 치료경험이있는유전자형 1형치료국내에서는임상시험에참여한경우를제외하면이전 PI 경험있는환자는소수일것으로추정되어, 국내에서 치료경험이있는 이라함은이전에 DAA를포함하지않고인터페론또는페그인터페론알파단독및리바비린의치료경험을가진환자가대부분일것으로생각된다. 이전치료경험환자를포함한 93명환자 ( 초치료 46명, 이전치료실패 47명 ) 를대상으로수행된국내연구에서, ledipasvir/sofosbuvir 12주치료로 99% (92/93) 의 SVR률을보였고, 이때에는비록환자수가작았지만간경변증환자에서도 100% 의 SVR률 (17/17) 을보였다. 24 그러나 Ledipasvir/sofosbuvir와리바비린병합요법또는 ledipasvir/sofosbuvir 치료를시행한대상성간경변증환자에대한통합분석에서치료경험이있는환자의경우 ledipasvir/sofosbuvir 12주치료의 SVR률이 90% (162/171) 였으나, ledipasvir/sofosbuvir와리바비린 12주병합요법에서 96% (174/181), ledipasvir/sofosbuvir 24주치료와 ledipasvir/sofosbuvir와리바비린 24주병합요법에서각각 6

5 98% (98/100) 와 100% (22/22) 의 SVR률을보여, 리바비린을추가하거나치료기간연장이더효과적이었다. 25 한편, 이전치료경험이있는 440명의유전자아형 1b형환자에서는 daclatasivr와 asunaprevir 24주병합요법은이전치료에무반응자, 인터페론부적합 / 불내성환자에서각각 82% 와 83% 의 SVR률을보여초치료군에비해낮은경향을보였다. 22 일본에서진행된 3상연구에서는이전인터페론 / 리바비린치료에무반응을보인 87명과인터페론부적합 / 불내성환자 135명에서 daclatasivr와 asunaprevir 24주병합요법으로전체 85% (188/222) 의 SVR 률을보였다. 26 자세히살펴보면, 이전치료에무반응이었던환자군에서는 SVR률 81% (70/87), 인터페론부적합 / 불내성환자군에서는 87% (118/135) 였으며, 간경변증유무와상관없이치료반응이유사하였다. 치료경험이있는유전자형 1형만성 C형간염에서 daclatasvir와 sofosbuvir 24주병합요법에리바비린을추가한경우 95% (19/20), 그렇지않은경우 100% (21/21) 의 SVR률을보였다. 23 또다른치료경험이있거나간경변증환자가다수포함된 409명의환자를대상으로 daclatasvir와 sofosbuvir 병합요법에대한유럽 real-life 연구에서도리바비린을추가한경우 12주, 24주치료에각각 SVR률 100%, 98% 을보인반면, 리바비린을추가하지않은경우에는 12주, 24주치료에각각 85%, 93% 를보여, 27 치료경험이있는대상성간경변증의환자의경우리바비린을포함하여 daclatasvis와 sofosbuvir 12주치료가권장되며, 리바비린을사용할수없는경우에는치료기간을 24주로연장하는것이좋을것으로생각되나아직까지는증거가많이부족하다. Table 1. 유전자형 1형만성 C형간염및대상성간경변증환자의치료 Genotype 1b Chronic hepatitis Compensated cirrhosis Chronic hepatitis Genotype 1a Compensated cirrhosis Treatment Naïve Ledipasvir/sofosbuvir 12 wk 12 wk Daclatasvir+Asunaprvir 24 wk PR experienced Ledipasvir/sofosbuvir 12 wk 12 wk+r/24 wk 12 wk 12 wk+r/24 wk Daclatasvir+Asunaprvir 24 wk R, weight-based ribavirin. 유전자형 2 형만성 C 형간염및대상성간경변증의치료 1. 치료경험이없는유전자형 2형치료치료경험이없는유전자형 2형만성 C형간염환자를대상으로 sofosbuvir와체중에따라조절된리바비린 12주간병합요법을기존의페그인터페론알파와리바비린의 24주병합요법과비교한연구 (FISSION 연구 ) 에따르면 SVR률은각각 97% (68/70) 및 78% (52/67) 로 sofosbuvir와리바비린병합요법에서의미있게높았다. 28 한편국내환자 129명을대상으로한 3상연구에서 sofosbuvir와리바비린의 12주병합요법 SVR률은 97% 로외국의연구결과와비슷하게높았다. 29 진행된간섬유화가동반된유전자형 2형환자의초치료에서 sofosbuvir와리바비린병합요법의치료기간을 12주보다늘리는것을뒷받침하는확실한연구결과는부족하다. Sofosbuvir와리바비린 12주병합요법에대한 FISSION 연구에서 SVR률에영향을미치는요인으로간경변증이있었으나이는유전자형 2형환자에대한개별적분석결과는아니다. 28 한편치료경험이있는환자를대상으로한연구에서는 sofosbuvir와리바비린치료기간을 16주늘려간경변증에의한 SVR률차이를극복할수있었다고보고하면서간경변증환자에서의치료 7

6 Postgraduate Course 2016 기간연장을권장하였다. 30 한편국내 3상연구에서는 sofosbuvir와리바비린 12주치료로간경변증환자에서도 SVR률이 100% 였으나참여한환자수가 13명으로많지않았다. 그러나일반적으로간경변증이 SVR 달성을방해하는인자임을고려할때, 간경변증이동반된유전자형 2형환자에서는 sofosbuvir와리바비린병합요법치료기간을 16주로늘리는것이추천된다. 유전자형 2형환자에서 daclatasvir와 sofosbuvir 병합요법에대한연구는많지않다. 최근 HIV와유전자형 2형만성 C형간염바이러스중복감염환자를대상으로한 2개의연구에서 daclatasvir와 sofosbuvir 12주및 24주병합요법의 SVR률은둘다 100% 였다. 23,31 이때대상환자수가각각 11명및 14명으로적어서이들연구결과가치료의충분한근거가될수는없으나치료경험이없는유전자형 2형환자중리바비린을사용할수없는경우에는 daclatasvir와 sofosbuvir 병합요법으로 12주간치료할수있을것으로생각된다. 2. 치료경험이있는유전자형 2형치료이전에페그인터페론알파와리바비린병합요법치료로 SVR이없었던유전자형 2형만성 C형간염환자는 sofosbuvir와체중에따라조절된리바비린으로재치료받을수있다. 치료경험이있는유전자형 2형만성 C형간염환자에서 sofosbuvir와리바비린병합요법으로 12주간치료한것과위약을비교한연구에서 sofosbuvir와리바비린병합요법의 SVR률은 93% (68/73) 로높았다. 32 이연구에서는간경변증의유무나치료전 HCV RNA 농도등은유전자형 2형에서의 SVR 달성에영향을미치지않았다. 한편이전에페그인터페론알파와리바비린병합요법치료로 SVR이없었던환자를대상으로 sofosbuvir와리바비린병합요법 12주와 16주치료를비교한연구에서전체적인 SVR률은각각 86.1% (31/36) 와 93.8% (30/32) (95% 신뢰구간 (confidence interval, CI), -24~9%) 였다. 30 간경변증유무에따른 SVR률에대한분석결과간경변증이없는환자에서의 SVR은 12주와 16주요법에서각각 96.2% (25/26) 와 100% (23/23) (95% CI, -20.2~11.3%) 였고, 간경변증이있는환자에서는 12주와 16주요법에서각각 60.0% (6/10) 및 77.8% (7/9) (95% CI, -58.0~26.8%) 였다. 30 또다른연구에서는 sofosbuvir와리바비린병합요법 16주와 24주를비교하였는데 (BOSON 연구 ) SVR률은 16주치료에서 94% (15/16) 및 24주치료에서 100% (17/17) 였다. 33 그러나, 한국과대만환자를대상으로시행되었던 3상연구에서 sofosbuvir와리바비린 12주병합치료를받은치료경험이있는유전자형 2형환자는간경변증동반여부와관계없이 SVR률이 100% (66/66) 였다. 29 또한일본연구에서도 sofosbuvir와리바비린 12주병합치료를받은치료경험이있는유전자형 2형환자의 SVR률은 95% (60/63) 으로치료경험이없는환자에서의 SVR률인 98% (88/90) 과차이가없었으며이는간경변증유무와도관계가없었다. 34 그러나현재까지의연구결과를종합하여볼때치료경험이있고간경변증을동반한유전자형 2형환자의재치료에서는두가지모두 SVR률달성을방해하는요소임으로 sofosbuvir와리바비린병합치료기간을 16-24주로연장하는것이추천된다. 치료경험이있는유전자형 2형에서의 daclatasvir와 sofosbuvir 치료성적을보고한연구는두명의 HIV 중복감염환자에서의보고외에는없다. 31 그러나이연구에서두명모두 SVR에도달하여, 치료경험이있는유전자형 2형환자중리바비린을사용할수없는경우에는 daclatasvir와 sofosbuvir 12주병합요법을고려할수있을것으로생각된다. Table 2. 유전자형 2형만성 C형간염및대상성간경변증환자의치료 Treatment naïve PR experienced Chronic hepatitis Compensated cirrhosis Chronic hepatitis Compensated cirrhosis Sofosbuvir+R 12 wk 16 wk 12 wk wk Sofosbuvir+PR 12 wk PR, pegylated interferon alpha+ribavirin 800 mg therapy; R, weight-based ribavirin. 8

7 결론 만성 C형간염의치료는지금도계속새로운약제가출시되고있어서미국의경우진료가이드라인이거의한달에한번씩새롭게변하고있는실정이다. 현재나와있는약제들의조합만으로도높은 SVR률이보고되고있으나아직도간경변증이동반되어있는경우나치료경험이있는경우에서의치료기간이나리바비린추가여부는확실하게정립되어있지않은상태이다. 따라서향후치료약제의조합이나기간등의변화에지속적이주의를기우려야할것으로생각된다. References 1. Pawlotsky JM, Prescott L, Simmonds P, Pellet C, Laurent-Puig P, Labonne C, et al. Serological determination of hepatitis C virus genotype: comparison with a standardized genotyping assay. J Clin Microbiol 1997;35: Simmonds P, Bukh J, Combet C, Deleage G, Enomoto N, Feinstone S, et al. Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2005;42: Chevaliez S, Pawlotsky JM. Diagnosis and management of chronic viral hepatitis: antigens, antibodies and viral genomes. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008;22: Smith DB, Mellor J, Jarvis LM, Davidson F, Kolberg J, Urdea M, et al. Variation of the hepatitis C virus 5' non-coding region: implications for secondary structure, virus detection and typing. The International HCV Collaborative Study Group. J Gen Virol 1995;76 (Pt 7): Park JC, Kim JM, Kwon OJ, Lee KR, Chai YG, Oh HB. Development and clinical evaluation of a microarray for hepatitis C virus genotyping. J Virol Methods 2010;163: Chen Z, Weck KE. Hepatitis C virus genotyping: interrogation of the 5' untranslated region cannot accurately distinguish genotypes 1a and 1b. J Clin Microbiol 2002;40: Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Brillet R, Pawlotsky JM. Hepatitis C virus (HCV) genotype 1 subtype identification in new HCV drug development and future clinical practice. PLoS One 2009;4:e Hong SK, Cho SI, Ra EK, Kim EC, Park JS, Park SS, et al. Evaluation of two hepatitis C virus genotyping assays based on the 5' untranslated region (UTR): the limitations of 5' UTR-based assays and the need for a supplementary sequencing-based approach. J Clin Microbiol 2012;50: Cai Q, Zhao Z, Liu Y, Shao X, Gao Z. Comparison of three different HCV genotyping methods: core, NS5B sequence analysis and line probe assay. Int J Mol Med 2013;31: McCormick AL, Macartney MJ, Abdi-Abshir I, Labbett W, Smith C, Irish D, et al. Evaluation of sequencing of HCV core/e1, NS5A and NS5B as a genotype predictive tool in comparison with commercial assays targeting 5'UTR. J Clin Virol 2015;66: Germer JJ, Rys PN, Thorvilson JN, Persing DH. Determination of hepatitis C virus genotype by direct sequence analysis of products generated with the Amplicor HCV test. J Clin Microbiol 1999;37: Romano KP, Ali A, Royer WE, Schiffer CA. Drug resistance against HCV NS3/4A inhibitors is defined by the balance of substrate recognition versus inhibitor binding. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107: Kuntzen T, Timm J, Berical A, Lennon N, Berlin AM, Young SK, et al. Naturally occurring dominant resistance mutations to hepatitis C virus protease and polymerase inhibitors in treatment-naive patients. Hepatology 2008;48: Karino Y, Toyota J, Ikeda K, Suzuki F, Chayama K, Kawakami Y, et al. Characterization of virologic escape in hepatitis C virus genotype 1b patients treated with the direct-acting antivirals daclatasvir and asunaprevir. J Hepatol 2013;58: Sarrazin C. The importance of resistance to direct antiviral drugs in HCV infection in clinical practice. J Hepatol 2016;64: Halfon P, Sarrazin C. Future treatment of chronic hepatitis C with direct acting antivirals: is resistance important? Liver Int 2012;32 Suppl 1:

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2018- PG Course편집.hwp PG1 PG Course 2018 Current Management of Viral Hepatitis 만성 C 형간염치료에경구용항바이러스제의최선의선택 인제대학교의과대학내과학교실, 부산백병원소화기내과, 백인제기념임상연구소 박성재 Optimal Choice for Direct-Acting Antiviral for Treatment in Chronic Hepatitis