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1 의약품 안전성 정보 Information on Adverse Drug Reactions

2 목 차 Ⅰ. 국내 외 주요 안전성 관련 정보 1. 안전성 정보 평가 결과(허가사항 변경지시 내용) 3 2. 성분별 대상 품목 현황 안전성 서한(속보) 배포 현황 첨가제의 사용상의 주의사항 용기(앰플주사제)의 사용상의 주의사항 263 Ⅱ. 공지사항 1. 부작용사례 보고서 서식 분야별 담당업무 소개 및 연락처 277 Ⅲ. 찾아보기 - 영문성분명 한글성분명 287

3 Ⅰ 국내 외 주요 안전성 관련 정보

4 1. 안전성 정보 평가 결과 (허가사항 변경지시 내용) 이 칼럼은 국내 제약회사, WHO, 미국, 일본 등 국내 외 에서 입수된 안전성 관련 정보를 분석, 평가하여 허가사항 변경 등 조치를 취한 내용을 정리하여 소개하는 난입니다. 이번 호에는 2009년 6월 ~ 2009년 11월 중 조치된 정보를 실었습니다.

5 <분류번호 247> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 드로스피레논 에스트라디올헤미하이드레이트 복합제 (경구) (Drospirenone Estradiol hemihydrate) 사용상의 주의사항 [ 금 기 ] 6) 활동성 또는 최근의 동맥 혈전색전성 질환(예, 협심증, 심근경색증) 및 급성 동맥 혈전색전증 (예. 심근경색증, 뇌졸중) 7) 급성 간질환, 또는 간질환의 병력이 있고 간기능 검사 결과 정상으로 회복되지 않 은 경우 및 중증의 간질환 환자 9) 정상기능으로 돌아오지 못하는 중증의 신기능저하 또는 급성 신부전 13) 간 종양(양성 또는 악성) 또는 그 병력이 있는 환자 [ 신 중 투 여 ] 15) 포르피린증 [ 이 상 반 응 ] 1) 다음 표는 이 약의 이상반응을 발생 빈도에 따라 나눈 것이다. 이러한 빈도는 4개 의 3상 임상시험(n=1,532)에서 기록된 유해사례의 빈도에 기초한 것으로, 드로스 피레논 1, 2, 3mg과 에스트라디올 1mg의 복합제로 치료한 것과 적어도 관련 가 능성이 있는 것으로 생각되는 것들이다. 치료 시작 첫 몇 달간, 출혈과 점상 출혈이 일어날 수 있다. 이들은 보통의 경우 일시적이고 일반적으로 치료를 계속함에 따라 사라진다. 출혈의 빈도는 치료가 지 속됨에 따라 감소한다. 유방통은 매우 흔한 증상이고, 5명의 여성 중 약 한명 꼴 로 보고된다. 기관계 혈액 및 림프계 1/100 발생빈도 <1/10 심혈관계 - 1/1,000 발생빈도<1/ 빈혈 편두통, 고혈압, 심계항진, 정맥류성 정맥, 정맥성 혈전증, 표재 혈전정맥 염, 혈관확장, 색전증 발생빈도 <1/1000 5

6 소화기계 위장관계 이상, 식욕 증가, 간기능 수 오심, 복통, 복부 치 이상, 설사, 변비, 구토, 구강건조, 담석증 팽만 위고창, 미각장애 대사와 영양계 - 체중 증가 또는 감소, 고지혈증, 식욕 증진 및 감퇴 근골격계 - 사지통, 등통증, 근경련, 관절통 정신신경계 우울, 기분변동, 수면장애, 불안, 성욕감퇴 신경과민 신경계 두통, 홍조 어지럼증, 집중력 장애, 감각이상 현기증 호흡기계 - 호흡곤란 피부와 피하조직계 - 탈모증, 피부 또는 머리카락 이상, 다 모증, 여드름, 가려움증, 발진 감각기계 - 시각장애, 눈의 이상 이명 비뇨생식기 계 및 부속기계 자궁 섬유종 확대, 양성 자궁경부 종 양, 월결이상, 백 대하, 파탄출혈, 양성유방종양, 방확대 유 외음부질염, 자궁내막 또는 경부이상, 월경통, 출혈, 난소낭포, 요도감염 또 는 요실금, 요로이상, 유방암, 양성 자 자궁관염 궁 종양, 유방섬유낭병, 자궁이상, 골 반통, 외음질이상, 질칸디다증, 질염, 질건조 전신 무력증, 국소부종 전신부종, 흉통, 권태감, 비정상적 실 험실적 검사 결과, 발한증가 오한 10) 고혈압환자들을 대상으로 한 2개의 임상연구에서 이 약의 투여와 연관가능성이 있는 것으로 나타난 이상반응은 다음과 같다. 대사 이상 : 고칼륨혈증 심혈관계 이상; 심부전, 심방조동, QT간격 연장, 심장비대 기타 : 혈중 알도스테론 증가 [ 일반적 주의 ] 4) 다음과 같은 상태 뿐만 아니라 다음 환자에는 투여하지 말 것 항의 질환이 발견 되면 즉시 치료를 중단해야 한다. 임신 중 또는 이전에 성호르몬을 사용하는 동안 처음으로 나타났던 담즙정체성 황 달이나 담즙정체성 가려움증이 재발하는 경우 6

7 혈압의 현저한 상승 편두통성 또는 빈번하고 유난히 심한 두통이 처음으로 나타났을 때 또는 뇌혈관폐 색의 전구증상일 가능성이 있는 다른 증상이 나타나는 경우 임신 혈전성 질환이 의심되거나 그 증상이 있는 경우 6) 유방암 무작위 위약 대조된 시험인 WHI 시험 및 MWS를 포함하는 역학 연구 결과, 에스 트로겐, 에스트로겐-프로게스토겐 복합제, 또는 티볼론으로 몇 년간 호르몬 대체 요법을 받은 여성에게서 유방암의 증가된 위험성이 보고되었다. 이는 조기진단 또 는 이미 존재하던 종양에 대한 성장촉진 효과, 또는 이 두 가지 모두에 의한 것일 수 있다. 모든 호르몬 대체 요법에서 과잉 위험성은 사용한지 몇 년 안에 나타나고 복용 기간에 따라 증가하지만 치료를 중지한 후 몇 년(최대 5년) 안에 복용 전 수 준으로 회복된다. CEE 단독 또는 이것과 MPA의 연속 복합 제제를 이용한 2개의 대규모 무작위 시 험에서, 약 6년간의 호르몬 대체 요법 사용 후 위험성 수치가 0.77(95% Cl: ) 또는 1.24(95% Cl: )로 나타났다. 다른 호르몬 대체 요법제도 위험을 증가시키는 지는 알려져 있지 않다. MWS에서, 프로게스토겐의 종류에 관계없이 순차적 또는 연속적으로 프로게스토겐 을 병용하였을 때 말의 결합형 에스트로겐(CEE) 또는 E2(Estradiol)군에서 유방암의 상대적인 위험성이 더 컸다. 다른 종류의 투여 경로 간의 위험성의 차이에 대한 근거는 없다. WHI 시험에서, 사용된 연속적인 CEE와 MPA 복합제가 위약에 비해 크기가 약간 더 크고 더 빈번히 국소 림프절 전이를 나타내는 유방암과 관련이 있었다. 50개 이상의 역학조사로부터 유방암 진단의 전반적인 상대적 위험성 수치는 대부 분의 연구에서 1과 2 사이에 분포하였다. 상대적인 위험성은 치료기간에 따라 증가하며 에스트로겐 단독 제품의 경우 위험 이 감소되거나 상쇄될 수 있다. 자연폐경의 지연, 알코올 섭취, 비만증 등에 의해서도 이와 유사한 유방암 진단의 증가가 관찰되었다. 대부분의 연구에서 현재 또는 최근 호르몬 대체 요법을 사용한 환자들이 비사용자 에 비해 진단된 종양이 더 분화된 형태로 나타남이 보고 되었다. 유방 이외의 부분 으로의 확산에 관한 데이터는 명확하지 않다. 호르몬 대체 요법, 특히 에스트로겐-프로게스토겐 복합 제제로 치료시 유방조영상 의 밀도를 증가시켜 유방암의 방사선적 진단에 불리한 영향을 미칠 수도 있다. 7

8 8) 동맥혈전색전증 (Arterial thromboembolism) CEE와 MPA 연속 복합제를 투여한 두 개의 대규모 임상시험 결과 투여 첫 해에는 관상동맥심질환(Coronary Heart Disease : CHD)의 위험이 증가될 가능성이 있으며 그 이후에는 유익성이 없는 것으로 확인되었다. CEE 단독으로 투여한 하나의 대규 모 임상시험 결과 50-59세의 여성에게 CHD 발생율을 잠재적으로 감소시켰으나 총 연구 집단에서는 전반적으로 유익성이 나타나지 않았다. CEE 단독 혹은 MPA와의 복합제로 실시한 2개의 대규모 임상시험에서 얻은 2차 결과로써 뇌졸중의 위험성 이 30-40% 증가된 것으로 나타났다. 다른 호르몬대체요법 제품 또는 비경구용 투 여경로에도 적용시킬 수 있는지는 확실하지 않다. 13) 기타 질환 에스트로겐은 수분 저류를 유발할 수 있고, 따라서 심 또는 신 기능 장애 환자의 경우 주의 깊게 관찰이 필요하다. 기존에 고중성지방혈증을 가진 여성은 에스트로겐 또는 호르몬 대체 요법을 실시하 는 동안 면밀히 관찰하여야 한다. 이는 이런 증상의 환자에게 에스트로겐 요법시 췌장염에 이르게 하는 혈중 중성지방의 큰 증가가 드물게 보고되었기 때문이다. 인지 기능의 향상에 대한 근거는 명확하지 않다. WHI 시험에서 65세 이후에 연속 적인 CEE와 MPA 복합제제 사용을 시작한 여성에서 치매 가능의 증가된 위험성의 근거가 있다. 다른 시험에서 관찰된 것처럼 폐경 초기에 치료를 시작하면 이러한 위험을 감소시킬 수 있다. 이러한 결과를 더 젊은 폐경기이후의 여성 또는 다른 호 르몬 대체요법 제제에 적용가능한지는 알려져 있지 않다. 이 약의 프로게스틴 성분은 알도스테론 길항제로써 약한 칼륨 저장성을 가진다. 대 부분의 경우 칼륨 농도의 증가가 예상되지 않는다. 신장애를 가진 환자들에게 칼륨 배출 능력은 제한적이다. 임상연구에서 드로스피레논 복용은 경증 또는 중등도의 신장애를 가진 환자의 혈중 칼륨 농도에 영향을 주지 않았다. 고칼륨혈증의 이론적 위험은 치료 전 혈중 칼륨 농도가 높고 칼륨 저장성 의약품을 병용하는 환자에서만 나타날 수 있다. 그러나, 임상 연구에서 드로스피레논 복용시 경증 또는 중등도의 신장애를 가지는 환자가 칼륨 저장성 의약품을 병용할 경우 혈중 칼륨 농도가 유의 적이진 않지만 약간 증가하였다. 치료 전 혈중 칼륨 농도가 높은 범위에 속하는 신 기능 부전인 환자가 특히 칼륨 저장성 의약품을 병용시 칼륨 배설이 감소할 수 있 다. 이러한 환자들에게는 첫 치료 주기 동안에 혈중 칼륨 농도의 후속적인 검사가 권장된다. 특히 임신성갈색반의 병력이 있었던 여성에게 때때로 기미가 생길 수 있다. 기미의 경향을 가진 여성은 호르몬 대체 요법을 실시하는 동안 일 광이나 자외선에의 노출 을 피하여야 한다. 편두통 또는 자주 그리고 매우 중증의 두통이 처음으로 일어나거나 뇌혈관폐색의 8

9 전구증상일 가능성이 있는 징후가 나타나는 경우에는 치료를 즉시 중단해야 한다. 호르몬 대체 요법 사용과 임상적 고혈압 발생 간의 일반적인 관계는 확립되지 않았 다. 호르몬대체요법을 실시하는 여성에게서 혈압이 약간 상승한다는 것이 보고되어 왔지만, 임상적으로 관련된 증가는 드물었다. 그러나 개별 사례에서 지속된 임상적 으로 유의적인 고혈압이 호르몬 대체 요법 중에 발생하면, 호르몬 대체 요법의 중 단을 고려할 수 있다. 드로스피레논 용량에 따라 이 약은 상승된 혈압을 가진 여성의 혈압을 낮출 가능성 이 있다. 잠재적으로 사용되는 병용 항고혈압약의 용량 조절이 필요할 수 있다. 정 상혈압의 여성의 경우 혈압에 관련된 변화는 예상되지 않는다. 두빈-존슨 증후군(Dubin-Johnson syndrome) 또는 로터 증후군(Rotor syndrome)과 같은 고빌리루빈혈증을 포함하여, 심하지 않은 간 기능 장애의 경우 면밀한 관찰과 주기적인 간 기능 검사가 필요하다. 간기능의 지표가 악화되는 경우에는 호르몬 대 체 요법 사용을 중단하여야 한다. 임신 중 또는 이전에 성호르몬을 사용하는 동안 처음으로 발생한 담즙정체성 황달 이나 담즙정체성 가려움증이 재발한 환자는 호르몬 대체 요법을 즉시 중단한다. 호르몬 대체 요법이 말초인슐린저항과 포도당 내성에 영향을 미칠 수도 있으나, 일 반적으로 호르몬 대체 요법을 실시하는 당뇨병 환자의 처방을 바꿀 필요는 없다. 단, 당뇨병을 가진 여성은 호르몬 대체 요법을 실시하는 동안 주의 깊게 관찰되어 야 한다. 몇몇 환자에게는 호르몬 대체 요법이 비정상적인 자궁 출혈과 같은 에스트로겐 효 과 증진의 이상 징후가 나타날 수 있다. 치료 중 자주 또는 지속적인 비정상적 자 궁 출혈이 나타나면 자궁내막 검사를 해야 한다. 자궁섬유종은 에스트로겐의 영향 하에 크기가 증가할 수 있다. 크기 증가가 관찰되 면 치료를 중단하여야 한다. 치료 중 자궁내막증이 재활성화되는 경우는 치료의 중단이 권장된다. 프로락틴종이 의심되는 경우 치료를 시작하기 전에 프로락틴종의 여부를 확인하여 야 한다. 15) 유전적으로 혈관부종이 있는 여성들에게 외인성 에스트로겐은 혈관부종의 증상을 유발하거나 악화시킬 수 있다. [ 상 호 작 용 ] 이 약과 다른 의약품과의 상호작용 7) In vitro 상의 효소 저해 시험과 지표 물질로 오메프라졸, 심바스타틴 또는 미다졸 람을 사용하여 매일 드로스피레논 3mg을 여성 피험자를 대상으로 투여한 in vivo 약물간 상호작용 시험에 근거하였을 때, 드로스피레논과 cytochrome P450효소로 9

10 유도된 대사체들과의 임상적으로 유의한 상호작용은 없었다. 드로스피레논은 병용 투여된 약물의 혈중 농도를 증가시킬 가능성을 나타내지 않았다. 기타 상호작용 8) 항고혈압약(ACE inhibitors, angiotensin Ⅱ receptor antagonist, hydrochlorothiazide) 과 이 약을 병용 투여하는 여성은 혈압의 추가적인 감소를 경험할 수 있다. <분류번호 421> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 말산수니티닙 단일제(경구) (Sunitinib Malate) 사용상의 주의사항 [ 이 상 반 응 ] 10) 갑상선기능 이상 기저치에서 갑상선 기능에 대한 실험실 검사 실시를 권장하며 갑상선기능 저하증 또는 갑상선기능 항진증 환자는 수니티닙 치료를 시작하기 전에 표준 치료법으로 치료 받아야 한다. 수니티닙 치료 동안 모든 환자에 대해 갑상선기능이상의 증상 과 징후를 주의깊게 관찰해야 한다. 갑상선기능이상을 암시하는 증상 및/또는 징 후를 보이는 환자는 갑상선 기능을 실험적으로 모니터링하고 적절한 표준 치료법 으로 치료하여야 한다. 위장관 기저종양 환자에서 수니티닙 투여군의 4%, 위약 투여군의 1%에서 약물투 여와 연관된 갑상선기능 저하증이 나타났다. 이전에 화학요법을 받지 않은 전이성 신세포암 환자에서 수니티닙 투여군의 2%와 인터페론알파 투여군의 1명의 환자 (< 1%) 에서 갑상선기능 저하증이 보고되었으며, 사이토카인 불응성인 전이성 신 세포암에 대한 두개의 임상 시험에서는 4%의 환자에서 갑상선기능 저하증이 보 고되었다. 추가로, 사이토카인 불응성인 전이성 신세포암 환자의 2%에서 TSH의 증가가 보고되었다. 종합하면 사이토카인 불응성 전이성 신세포암 환자의 총 7%에서 약물투여와 관 련하여 임상 또는 실험실적인 갑상선기능 저하증의 증거가 나타났다. 갑상선기능항진증이 임상시험과 시판후 조사경험에서 드물게 보고되었으며, 이중 몇몇 경우는 갑상선기능저하증 발생 이후에 나타났다. 10

11 16) 시판 후 추가로 보고된 이상반응 : 아래의 이상반응이 수니티닙의 시판 후 사용 중에 확인되었다. 이 반응들은 모집단 의 크기가 명확하지 않은 환자군에서 자발적으로 보고되었으므로 발생 빈도를 확 실히 평가하거나 약물 노출과의 인과관계를 평가하는 것은 불가능하였다. - 혈액 및 림프계 이상: 미세혈관병증 사례가 드물게 보고되었다. 이 경우 수니티 닙을 일시적으로 중단할 것을 권고하며, 해당 이상반응이 치료된 이후, 처방의의 판단에 따라 수니티닙 치료를 재개할 수도 있다. - 내분비 이상: 갑상선기능항진증 사례가 임상시험과 시판후 조사경험에서 드물게 보고되었으며, 이중 몇몇 경우는 갑상선기능저하증 발생 이후에 나타났다. - 면역계 이상: 혈관부종을 포함한 과민반응이 보고되었다. - 감염 : 중증 감염(호중구감소증 동반 또는 미동반) 사례가 보고되었으며 일부 사 례에서는 치명적인 결과가 동반된 것으로 보고되었다. - 근골격계 및 결합조직 : 근육병증 및/또는 횡문근융해증이 드물게 보고되었으며 일부 사례에서는 급성 신부전을 동반하였다. 이런 환자들 중 대부분은 약물 복용 이전에 이미 위험 인자를 가지고 있었거나 이러한 이상반응과 연관된 것으로 알려 져 있는 약물을 병용투여받고 있었다. 근육독성의 증상이나 징후가 나타난 환자는 표준 치료요법으로 치료받아야 한다. - 신경계 이상: 무미각증을 포함한 미각 이상이 보고되었다. - 신장 및 비뇨기계 이상: 단백뇨 사례가 보고되었으며, 신장증후군 사례가 드물게 보고되었다. 기저치 뇨분석이 권장되며, 환자에게서 단백뇨가 발생되거나 악화되는 지 모니터링해야 한다. 중등증-중증 단백뇨 환자에 대한 지속적인 수니티닙 치료 시의 안전성은 체계적으로 평가되지 않았다. 신장증후군 환자에 대해서는 수니티닙 치료를 중단한다. - 기타: 누공 생성 누공 생성 사례가 보고되었으며, 이는 때때로 종양 괴사 및/ 또는 퇴행과 관련되었고, 일부 사례에서는 치명적인 결과가 동반된 것으로 보고되 었다. 11

12 <분류번호 117> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 모클로베미드 단일제 (경구) (Moclobemid) 사용상의 주의사항 [ 이 상 반 응 ] 1) 정신계 : 신경과민, 수면장애, 격앙, 불안, 흥분, 드물게 착란상태가 관찰되었으나 투 여 중지 시 신속히 소실되었다. 항우울제 치료 중 또는 치료 중단 직후, 자살관념 및 자살 행동이 보고되었다. 그러 나 자살행동은 이 약에 대한 자발 보고에 반영되어 있지 않았다. 2) 신경계 : 어지러움, 두통, 드물게 말초운동 및 지각신경병증 3) 전신 및 투여부위 : 과민성 4) 위장관계 : 구강건조, 위장관 장애(구역, 포만감, 가슴쓰림, 설사, 변비) 5) 눈 : 시각장애(시야몽롱) 6) 피부 및 피하조직 : 부종, 발진, 가려움, 두드러기와 같은 피부반응 7) 혈관 : 홍조 8) 조사 : 임상 후유증을 수반하지 않는 간효소치의 상승이 낮은 빈도로 나타났다. 매 우 드물게 간염이 나타날 수 있다. 9) 일부 이상반응은 질병으로 인한 기존의 증상으로 인해 발생할 수 있으며 치료 중단 시 대부분 소실되었다. [ 일반적 주의 ] 6) 자살관념, 자해, 자살(자살 관련 이상반응)이 이 약의 투여와 관련 있을 수 있으나 항우울제로 치료받는 환자에서 이러한 위험이 증가될 가능성을 배제할 수는 없다. 우울증은 자살관념, 자해, 자살(자살 관련 이상반응) 위험의 증가와 관련이 있다. 이 러한 위험은 질병이 유의하게 소실될 때까지 지속된다. 치료 시작 후 몇 주 안에 개 선이 나타나지는 않으므로 이러한 개선이 나타날 때까지 환자를 면밀히 모니터해야 한다. 일반적인 임상 경험으로 볼 때 회복의 초기 단계에 자살 위험이 증가될 수 있 다. 7) 이 약으로 치료받는 다른 정신 장애 역시 자살 관련 반응의 위험 증가와 관련이 있 을 수 있다. 덧붙여, 이러한 질환은 주요 우울 장애와 동반이환될 수 있다. 우울증 이외 다른 정신 장애 환자 치료시에도 동일한 주의를 기울여야 한다. 12

13 8) 자살 관련 이상반응 병력이 있거나 치료 시작 전 유의한 정도의 자살 관념이 있는 환자는 자살 관념 또는 자살 시도의 위험이 증가하는 것으로 알려져 있으므로 치료 중 주의 깊게 모니터해야 한다. 성인 정신 장애 환자를 대상으로 한 항우울제 위약 대조 임상시험에서 25세 미만의 환자군의 경우 대조군과 비교하여 항우울제 투여군 에서 자살 행동의 위험이 더 증가하는 것으로 나타났다. 치료 초기 및 이후 용량 변경 시, 특히 고위험 환자의 경우 약물 치료시 면밀한 관 리가 필요하다. 환자 및 보호자는 임상적 악화, 자살행동 및 자살관념, 비정상적 행 동 변화를 모니터하고 이러한 증상이 나타난 경우 즉시 의학적 도움을 받도록 해야 한다. 9) 민감한 환자에서 과민반응으로 발진 및 부종이 나타날 수 있다. <분류번호 629> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 보리코나졸 단일제(건조시럽) (Voriconazole) 사용상의 주의사항 [ 이 상 반 응 ] 소아에 대한 투여 87명의 소아환자에 대한 약동학 연구와 158명의 소아환자에 대한 동정적 사용 프로그 램에서 보리코나졸을 투여받은 2~12세미만의 소아환자 총 245명을 대상으로 보리코나 졸의 안전성을 연구하였습니다. 시판 후 조사 데이터에 따르면 성인에 비해 소아에게서 피부반응의 발생이 높을 수 있다고 추정됨에도 불구하고, 이 245명에 대한 이상반응 프로파일은 성인의 프로파일과 유사하였습니다. 동정적 사용 프로그램에서 보리코나졸 을 투여받은 2세 미만의 환자 22명에게서 다음과 같은 이상반응이 보고되었습니다(보 리코나졸과 이상반응과의 관련성은 배제될 수 없었습니다). : 광과민반응(1명), 부정맥(1명), 췌장염(1명), 혈중 빌리루빈 증가(1명), 간효소 증가(1명), 발진(1명), 유두부종(1명) 시판 후 조사에서 보리코나졸을 투여받은 소아환자에서 췌장염이 보고되었습니다. [ 상 호 작 용 ] 2) 보리코나졸이 다른 약물에 미치는 영향 13

14 <생 략> Vinca 알칼로이드 (CYP3A4의 기질): 상호작용이 연구되지는 않았으나, 보리코나졸이 vinca 알칼로이드 (예, vincristine, vinblastine)의 혈중 농도를 증가시켜 신경독성을 일으 킬 수 있습니다. 따라서, vinca 알칼로이드의 용량 조절을 고려할 것을 권장합니다. 비스테로이드성 항염증제제 (NSAIDs) : 보리코나졸은 ibuprofen (400mg 단회 투여)의 C max 와 AUC를 각각 20%, 100% 증가시키고, diclofenac (50mg 단회 투여)의 C max 와 AUC를 각각 114%, 78% 증가시켰습니다. 보리코나졸과 NSAIDs를 병용 투여할 경우, NSAIDs의 독성과 이상반응에 관련하여 자주 모니터링 할 것을 권장합니다. 병용하는 동안 NSAIDs의 용량 조절이 필요할 수 있습니다. <생 략> 단기간 작용하는 아편제 (CYP3A4 기질) : 단기간 작용하는 아편제를 보리코나졸과 병 용하는 경우에는 alfentanil 및 alfentanil과 유사한 구조를 가지고 있고 CYP3A4에 의해 대사되는 다른 단기간 작용 아편제(예를 들어, sufentanil)의 투여량 감소가 고려되어야 합니다. 이 약과 alfentanil을 병용하는 경우 alfentanil의 반감기가 4배 가량 길어지기 때문에 장기간의 호흡기계 모니터링이 필요할 수 있습니다. 3) 두 약물이 서로 영향을 미치는 상호작용 <생 략> efavirenz(non-nucleoside reverse transcriptase 저해제)(CYP450 유도제 CYP3A4 저해 제 및 기질): 건강한 피험자에서, 항정상태의 efavirenz (경구로 400 mg을 1일 1회 투 여)가 항정상태에서의 보리코나졸의 C max 와 AUCτ를 각각 평균 61%, 77%씩 감소시켰습 니다. 동일한 시험에서, 항정상태에서의 보리코나졸은 efavirenz의 항정상태에서의 C max 와 AUCτ를 각각 평균 38%, 44%씩 증가시켰습니다. 보리코나졸 표준용량과 efavirenz 와의 병용은 금기입니다. 건강한 피험자를 대상으로 보리코나졸(1회 300 mg씩 1일 2회 투여)을 efavirenz(1회 300 mg씩 1일 1회 경구투여)와 함께 병용 투여한 결과, 보리코나졸을 1회 200 mg씩 1일 2회 단독 투여한 경우와 비교하였을 때 보리코나졸의 AUCτ와 C max는 각각 55%, 36% 감소하였습니다. efavirenz 1회 600 mg씩 1일 1회 단독 투여한 경우와 비교하였 14

15 을 때 efavirenz 의 AUCτ는 동일하였고 C max는 14% 감소하였습니다. 건강한 피험자를 대상으로 보리코나졸(1회 400 mg씩 1일 2회 투여)을 efavirenz(1회 300 mg씩 1일 1회 경구투여)와 함께 병용 투여한 결과, 보리코나졸 1회 200 mg씩 1 일 2회 단독 투여한 경우와 비교하였을 때 보리코나졸의 AUCτ는 7% 감소하였고 C max 는 23% 증가하였습니다. 이러한 차이는 임상적으로 유의하지 않은 것으로 간주됩니다. Efavirenz 1회 600 mg씩 1일 1회 단독 투여한 경우와 비교하였을 때 efavirenz의 AUC τ는 17% 증가하였고 C max는 동일하였습니다. 이러한 차이는 임상적으로 유의한 정도는 아니었습니다. 보리코나졸이 efavirenz와 병용투여될 때 보리코나졸의 투여량은 400 mg(10 ml)을 매 12시간 간격으로 투여하도록 증량하여야 합니다. 또한 efavirenz의 투여량은 300 mg 을 매 24시간 간격으로 투여하도록 감량하여야 합니다. <생 략> [ 기 타 ] 12. 기타 (전임상 자료) 보리코나졸에 대한 반복 투여 독성 시험 결과에서 독성에 대한 표적기관이 간인 것으 로 나타났습니다. 다른 항진균제에서와 마찬가지로, 인체 치료 용량에 해당하는 혈장 약물 노출 정도와 유사한 정도의 노출에서 간독성이 나타났습니다. 이외에도, 랫트, 마 우스, 개를 대상으로 한 시험에서 부신에 미미한 변화가 유도된 것이 관찰되었습니다. 안전성 관련 약리 (safety pharmacology), 유전독성 및 발암가능성 등을 확인하기 위한 전통적인 시험에서 사람에 대한 특별한 위험성은 확인되지 않았습니다. 생식독성 시험에서는, 사람에게 치료 용량을 투여했을 때 관찰되는 전신 약물 노출 정 도에 해당하는 약물의 노출에서 랫트는 최기형성, 토끼는 배자독성이 관찰되었습니다. 랫트를 대상으로 한 출생 전 후 발생시험에서는, 사람에게 치료 용량을 투여했을 때 관 찰되는 전신 약물 노출보다 낮은 정도의 약물 노출에서 보리코나졸로 인해 임신과 출 산 기간이 연장되었고 난산과 그로 인한 모체 사망이 관찰되었으며 새끼의 출생 전후 생존율이 감소하였습니다. 출산에 미치는 영향은 estradiol 농도의 감소와 관련된 종 특 이적 기전에 의한 것으로 생각되며, 이것은 다른 azole계 항진균제에서 관찰되는 결과 와 일치하는 것입니다. 15

16 <분류번호 629> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 보리코나졸 단일제(정제) (Voriconazole) 사용상의 주의사항 [ 이 상 반 응 ] 소아에 대한 투여 87명의 소아환자에 대한 약동학 연구와 158명의 소아환자에 대한 동정적 사용 프로그 램에서 보리코나졸을 투여받은 2~12세미만의 소아환자 총 245명을 대상으로 보리코나 졸의 안전성을 연구하였습니다. 시판 후 조사 데이터에 따르면 성인에 비해 소아에게서 피부반응의 발생이 높을 수 있다고 추정됨에도 불구하고, 이 245명에 대한 이상반응 프로파일은 성인의 프로파일과 유사하였습니다. 동정적 사용 프로그램에서 보리코나졸 을 투여받은 2세 미만의 환자 22명에게서 다음과 같은 이상반응이 보고되었습니다(보 리코나졸과 이상반응과의 관련성은 배제될 수 없었습니다). : 광과민반응(1명), 부정맥(1 명), 췌장염(1명), 혈중 빌리루빈 증가(1명), 간효소 증가(1명), 발진(1명), 유두부종(1명) 시판 후 조사에서 보리코나졸을 투여받은 소아환자에서 췌장염이 보고되었습니다. [ 상 호 작 용 ] 2) 보리코나졸이 다른 약물에 미치는 영향 <생 략> 비스테로이드성 항염증제제 (NSAIDs) : 보리코나졸은 ibuprofen (400mg 단회 투여)의 C max 와 AUC를 각각 20%, 100% 증가시키고, diclofenac (50mg 단회 투여)의 C max 와 AUC를 각각 114%, 78% 증가시켰습니다. 보리코나졸과 NSAIDs를 병용 투여할 경우, NSAIDs의 독성과 이상반응에 관련하여 자주 모니터링 할 것을 권장합니다. 병용하는 동안 NSAIDs의 용량 조절이 필요할 수 있습니다. <생 략> 단기간 작용하는 아편제 (CYP3A4 기질) : 단기간 작용하는 아편제를 보리코나졸과 병 용하는 경우에는 alfentanil 및 alfentanil과 유사한 구조를 가지고 있고 CYP3A4에 의해 16

17 대사되는 다른 단기간 작용 아편제(예를들어, sufentanil)의 투여량 감소가 고려되어야 합니다. 이 약과 alfentanil을 병용하는 경우 alfentanil의 반감기가 4배 가량 길어지기 때문에 장기간의 호흡기계 모니터링이 필요할 수 있습니다. [ 기 타 ] 보리코나졸에 대한 반복 투여 독성 시험 결과에서 독성에 대한 표적기관이 간인 것으 로 나타났습니다. 다른 항진균제에서와 마찬가지로, 인체치료 용량에 해당하는 혈장의 약물 노출 정도와 유사한 정도의 노출에서 간독성이 나타났습니다. 이외에도, 랫트, 마 우스, 개를 대상으로 한 시험에서 부신에 미미한 변화가 유도된 것이 관찰되었습니다. 안전성 관련 약리 (safety pharmacology), 유전독성 및 발암가능성 등을 확인하기 위한 전통적인 시험에서 사람에 대한 특별한 위험성은 확인되지 않았습니다. 생식독성 시험에서는, 인체 치료 용량의 전신 약물 노출 정도에 해당하는 노출에서 랫 트는 최기형성, 토끼는 배자독성이 관찰되었습니다. 랫트를 대상으로 한 출생전 후 발 생시험에서는, 인체 치료 용량의 약물 노출보다 낮은 정도의 약물 노출에서 보리코나졸 로 인해 임신과 출산 기간이 연장되었고 난산과 그로 인한 모체 사망이 관찰되었으며 새끼의 출생 전후 생존율이 감소하였습니다. 출산에 미치는 영향은 estradiol 농도의 감 소와 관련된 종 특이적 기전에 의한 것으로 생각되며, 이것은 다른 azole계 항진균제에 서 관찰되는 결과와 일치하는 것입니다. <분류번 호 629> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 보리코나졸 단일제(주사) (Voriconazole) 사용상의 주의사항 [ 이 상 반 응 ] 소아에 대한 투여 87명의 소아환자에 대한 약동학 연구와 158명의 소아환자에 대한 동정적 사용 프로그램에서 보리코나졸을 투여받은 2~12세미만의 소아환자 총 245명을 대 상으로 보리코나졸의 안전성을 연구하였습니다. 시판 후 조사 데이터에 따르면 성인에 비해 소아에게서 피부반응의 발생이 높을 수 있다고 추정됨에도 불구 17

18 하고, 이 245명에 대한 이상반응 프로파일은 성인의 프로파일과 유사하였습니 다. 동정적 사용 프로그램에서 보리코나졸을 투여받은 2세 미만의 환자 22명 에게서 다음과 같은 이상반응이 보고되었습니다(보리코나졸과 이상반응과의 관 련성은 배제될 수 없었습니다). : 광과민반응(1명), 부정맥(1명), 췌장염(1명), 혈중 빌리루빈 증가(1명), 간효소 증가(1명), 발진(1명), 유두부종(1명) 시판 후 조사에서 보리코나졸을 투여받은 소아환자에서 췌장염이 보고되었습 니다. [ 상 호 작 용 ] 2) 보리코나졸이 다른 약물에 미치는 영향 <생 략> Vinca 알칼로이드 (CYP3A4의 기질) : 상호작용이 연구되지는 않았으나, 보리코나졸이 vinca 알칼로이드 (예, vincristine, vinblastine)의 혈중 농도를 증가시켜 신경독성을 일으 킬 수 있습니다. 따라서, vinca 알칼로이드의 용량 조절을 고려할 것을 권장합니다. 비스테로이드성 항염증제제 (NSAIDs) : 보리코나졸은 ibuprofen (400mg 단회 투여)의 Cmax와 AUC를 각각 20%, 100% 증가시키고, diclofenac (50mg 단회 투여)의 Cmax와 AUC를 각각 114%, 78% 증가시켰습니다. 보리코나졸과 NSAIDs를 병용 투여할 경우, NSAIDs의 독성과 이상반응에 관련하여 자주 모니터링 할 것을 권장합니다. 병용하는 동안 NSAIDs의 용량 조절이 필요할 수 있습니다. <생 략> 단기간 작용하는 아편제 (CYP3A4의 기질) : 단기간 작용하는 아편제를 보리코나졸과 병용하는 경우에는 alfentanil 및 altentanil과 유사한 구조를 가지고 있고 CYP3A4에 의 해 대사되는 다른 단기간 작용 아편제(예를 들어 sufentanil)의 투여량 감소가 고려되어 야 합니다. 이 약과 alfentanil을 병용하는 경우 alfentanil의 반감기가 4배 가량 길어지 기 때문에 장기간의 호흡기계 모니터링이 필요할 수 있습니다. [ 기 타 ] 보리코나졸에 대한 반복 투여 독성 시험 결과에서 독성에 대한 표적기관이 간인 것으 18

19 로 나타났습니다. 다른 항진균제에서와 마찬가지로, 인체 치료 용량에 해당하는 혈장 약물 노출 정도와 유사한 정도의 노출에서 간독성이 나타났습니다. 이외에도, 랫트, 마 우스, 개를 대상으로 한 시험에서 부신에 미미한 변화가 유도된 것이 관찰되었습니다. 안전성 관련 약리 (safety pharmacology), 유전독성 및 발암가능성 등을 확인하기 위한 전통적인 시험에서 사람에 대한 특별한 위험성은 확인되지 않았습니다. 생식독성 시험에서는, 인체 치료 용량의 전신 약물 노출 정도에 해당하는 노출에서 랫 트는 최기형성, 토끼는 배자독성이 관찰되었습니다. 랫트를 대상으로 한 출생전 후 발 생시험에서는, 인체 치료 용량의 약물 노출보다 낮은 정도의 약물 노출에서 보리코나졸 로 인해 임신과 출산 기간이 연장되었고 난산과 그로 인한 모체 사망이 관찰되었으며 새끼의 출생 전후 생존율이 감소하였습니다. 출산에 미치는 영향은estradiol 농도의 감 소와 관련된 종 특이적 기전에 의한 것으로 생각되며, 이것은 다른 azole계 항진균제에 서 관찰되는결과와 일치합니다. 주사제의 용해보조제인 SBECD에 대한 전임상 자료에서 확인된 주요 독성은 반복 투여 독성 시험에서 관찰된 요로 상피세포의 공포형성, 간과 폐에서의대식세포 활성화 등이 었습니다. GPMT (guinea pig maximization test) 결과가 양성으로 나왔으므로 처방의는 주사제로 인한 과민반응의 가능성에대해 인지하고 있어야 합니다. SBECD에 대한 유전 독성과 생식독성 시험에서 사람에 대한 특별한 유해성이 확인되지 않았습니다. SBECD 에 대한 발암성 시험은 이루어지지 않았습니다. SBECD에 존재하는 불순물은 설치류에 서 발암성이 확인된 알킬화 반응성 돌연변이원으로 알려져 있습니다. 이 불순물은 사람 에서 발암 가능성이있는 물질로 고려되어야 합니다. 이러한 측면에서 주사제의 투여 기 간은 6개월 이상이 되어서는 안됩니다. <분류번호 222> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 브롬화이프라트로피움일수화물 황산살부타몰 (에어로졸) (Ipratropium Bromide Monohydrate Salbutamol Sulfate) 사용상의 주의사항 [ 신 중 투 여 ] 2) 살부타몰과 관련하여 아주 드물게 심근허혈이 발현되었다는 것을 뒷받침하는 시판 후 19

20 조사 자료 및 문헌자료가 있다. 호흡기질환 치료를 위해 살부타몰을 복용하는 중증의 심질환(허혈성 심질환, 부정빈맥(빠른 부정맥) 또는 중증 심부전) 환자가 만약, 흉통이나 심질환을 악화시키는 다른 증상들을 경험했다면, 반드시 의학적 자문을 구해야 한다. [ 이상 반 응 ] 1) 면역계 이상 아낙필락시스 반응, 과민반응 2) 대사 및 영양이상 저칼륨혈증 3) 정신신경계 이상 정신장애, 신경과민증 4) 신경계 장애 현기증, 두통, 진전 5) 안과이상 협각우 녹내장, 안구동통, 안내압증가, 산동, 시야혼탁 브롬화이프로트로피움 단독 혹은 아드레날린성 베타2 효능약과 함께 흡입 시, 이것 이 눈에 들어갈 경우, 상기 기술된 증상을 동반하는 안과 합병증에 대한 별도의 보 고가 있 어왔다. 6) 심혈관계 이상 부정맥, 심방세동, 심근성 허혈, 동계, 빈맥, 이완기혈압감소, 수축기 혈압증가 7) 호흡기, 흉관 및 종격동 이상 기관지경련, 후두경련, 인두부종, 기침, 발음곤란, 인후자극, 8) 위장관계 이상 구강부종, 구강건조, 위장관운동장애, 구역, 구토 9) 피부 및 피하조직 이상 혈관부종(혀, 입술, 안면), 다한증, 발진, 피부반응, 소양증 10) 근골격계 및 결합조직 이상 근경련, 근무력증, 근육통 11) 신장 및 비뇨기 장애 뇨저류 12) 전신 및 투여부위 이상 무력증 20

21 <분류번호 316> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 스트레스탑스플러스정 (경구) 사용상의 주의사항 [ 이 상 반 응 ] 1) 이 약 투여에 의해 위부불쾌감, 설사, 변비, 발진, 발적, 구역, 구토, 설사 또는 묽은 변, 구내염, 식욕부진, 복부불쾌감, 복부팽만감, 상복부 통증, 혼수, 위장관장애, 소화 장애, 저혈압, 폐부종의 증상이 있을 경우에는 복용을 중지하고 의사 또는 약사와 상의하도록 한다. 2) 과민반응이 나타날 수 있다. <분류번호 391> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 아데포비어 디피복실 단일제(경구) (Adefovir Dipivoxil) 사용상의 주의사항 [ 경 고 ] 2) 치료 중단 후 간염의 악화 4 HIV감염 환자에서 뉴클레오시드 아날로그 병용요법에 의하여 일반적으로 중증 간비 대 및 지방간과 관련 있는 때로 치명적인 유산산증(저산소혈증을 수반하지 않은)이 보고되었다. Aminotransferase값이 갑자기 증가하거나 진행성 간비대, 병인이 알려 지지 않는 대사성 유산산증이 나타날 경우에는 뉴클레오시드 아날로그 투여를 중단 하여야 한다. 간비대 또는 다른 간질환 관련 위험요인이 있는 환자. 특히 비만인 여 성의 경우 뉴클레오시드 아날로그를 처방할 때는 주의하여야 하고 이들 환자를 면밀 히 관찰하여야 한다. 비대상 간질환을 동반한 B형 간염 환자에서 때때로 이러한 이 상반응이 보고되었다. 3) 신독성 1 이 약의 장기 투여(1일 1회 10밀리그람)로 신독성이 생길 수 있다. 정상적인 신기능을 가진 환자에서 신독성의 위험은 낮지만, 신기능 장애가 있거나 신기능 장애의 위험이 21

22 있는 환자 또는 사이클로스포린, 타크로리무스, 아미노글리코사이드, 반코마이신 및 비스테로이드성 소염제 등 신기능에 영향을 미칠 수 있는 약물을 병용투여하고 있는 환자에서는 특별히 중요하다. 이 약으로 치료를 시작하기 전에 모든 환자들의 크레아 니틴 청소율을 계산하는 것이 권장된다. 2 혈청 크레아티닌의 지속적인 증가 및 혈청 인의 감소로 특징지어지는 신독성이 아데포 비어 디피복실 고용량을 투여하는 HIV 감염 환자(1일 60 및 120밀리그람) 및 만성 B형 간염 환자(1일 30밀리그람)에서 아데포비어 디피복실 치료에 대해 치료 제한 독성이 있음이 나타났다. 7) 기타 3 이 약은 테노포비어 또는 엠트리시타빈과 테노포비어의 복합제, 에파비렌즈, 엠트리 시타빈, 테노포비어의 복합제와 같이 테노포비어를 포함하는 제제와 함께 투여하여서 는 안된다. [ 이 상 반 응 ] 2) 이 약을 연장 투여한 아래 두 공개임상시험에서, 크레아티닌의 증가가 부작용으로 나타 났다. HBeAg 음성 환자 125명에게 연장 투여했을때(최대 226주간) 혈청 크레아티닌이 초 기값보다 최소 0.5mg/dL 증가한 피험자는 4명이었고 증가된 혈청 크레아틴 농도로 인 해서 1명이 시험을 중단하였다. HBeAg 양성 환자 65명에세 연장 투여했을때(최대 234주간) 혈청 크레아티닌이 초기값 보다 최소 0.5mg/dL 증가한 피험자는 6명 이었고 증가된 혈청 크레아티닌 농도로 인해 서 2명이 시험을 중단하였다. 4) 임상시험에서의 이상반응 보고에 추가하여 아데포비어디피복실의 시판 후 사용시 아래 와 같은 이상반응이 발생할 수 있음이 확인되었다. 이러한 사례들은 알려지지 않은 환 자수로부터 자발적으로 보고된 것이므로 발생 확률을 산정할 수 없다. - 근 골격계와 결합조직 장애 : 근육병증, 골연화증(두 사례 모두 근위요세관질환과 관 련있음) - 신장 : 근위요세관질환, 판코니 증후군 - 대사 및 영양 : 저인산혈증 - 위장관 : 췌장염 [ 일반적 주의 ] 3) 신독성이 있는 약물 또는 이 약과 같은 신장 물질전달체(유기음이온운반체1, hoat1)를 이용하여 배설되는 약물을 투여 받고 있는 환자에 대한 이 약의 연구는 이루어지지 않았다. 22

23 <분류번호 117> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 아미설프라이드 단일제 (경구) (Amisulpride) 사용상의 주의사항 [ 경 고 ] 5) 고령 치매 환자 치매 관련 정신질환을 앓고 있어 항정신병치료제를 투여받고 있는 고령 환자에게서 사 망의 위험 증가가 관찰되었다. 17건의 위약-대조 임상시험 분석 결과, 주로 비정형 항 정신병약물를 투여한 환자에게서, 위약군에 비해 1.6~1.7배 높은 사망률을 보였다. 통 상적인 10주간의 시험기간 동안 위약군에서의 사망률은 2.6%였고, 치료군에서의 사망 률은 4.5%였다. 비정형 항정신병약물의 임상시험에서의 사망의 요인은 다양하였으나, 그 대부분은 심혈관요인(심부전, 급사) 또는 감염(폐렴 등) 때문인 것으로 드러났다. 여 러 관찰 연구 결과, 비정형 항정신병약물와 마찬가지로 일반 항정신병약물의 투여로 인 한 사망률도 증가됨이 나타났다. 여러 관찰 연구에서의 사망률 증가가 항정신병약물와 어느 정도의 관련이 있는지는 확 실하지 않다. 6) 정맥 혈전 색전증 항정신병용제 투여시 때때로 치명적인 정맥 혈전 색전증의 사례가 보고되었다. 혈전 색 전증의 위험 인자를 가진 환자에게 이 약을 투여할 때 유의해야 한다. [ 이 상 반 응 ] 이상반응은 발현빈도에 따라 매우 흔하게(10% 이상), 흔하게(1% 이상 10% 미만), 때때 로(0.1% 이상 1% 미만), 드물게(0.01% 이상 0.1% 미만), 매우 드물게 (0.01% 미만), 빈 도 알 수 없음(수집된 자료로 측정할 수 없음)으로 구분하였다 2) 시판 후 경험 (1) 신경계 이상 : 신경이완성 악성증후군(발현빈도는 알 수 없음. 경고 참고) (2) 심장 이상 : Torsade de pointes나 심실빈맥과 같은 QT 간격 연장과 심실성 부정 맥이 발생할 수 있으며, 심실세동 또는 심정지, 급사를 야기할 수 있다.(경고 참고) (3) 혈관 질환: 폐 색전증을 포함한 때때로 치명적인 정맥 혈전 색전증, 심재성 정맥 혈전증 (발현빈도는 알 수 없음. 경고 참고) 23

24 <분류번호 614> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 에리스로마이신 락토비온산염 단일제 (주사) (Erythromycin Lactobionate) 사용상의 주의사항 [ 일반적 주의 ] 5) 마크로라이드계를 포함한 거의 모든 항생물질은 경증에서 중증에 이르는 범위의 위 막성대장염을 일으킨다는 보고가 있다. Clostridium difficile-관련 설사(CDAD)는 이 약을 포함한 거의 모든 항생제의 사용에서 보고되었으며, 경증설사에서부터 치명적인 대장염에 걸쳐 나타났다. 이 약을 포함하여 항생물질 투여 환자들은 지속적인 설사 가 나타나는 환자에 대한 진단이 중요하다. 항생물질 사용에 의해 장내세균총이 변 화를 일으켜 클로스트리듐균의 과잉번식을 일으킬 수 있다. 연구에 의하면 클로스트 리듐 다이피셀에 의해 생산되는 독소가 항생물질관련 대장염의 주원인으로 알려졌 다. 위막성대장염으로 진단이 내려지면 치료를 시작해야한다. 경미한 위막성대장염 은 투약중지에 의해 회복될 수 있다. 중등도 또는 중증의 경우에는 수액, 전해질, 단 백질 보충 등의 처치를 하고 클로스트리듐 다이피셀에 대해 임상적으로 효과있는 항생물질로 치료한다. Clostridium difficile-관련 설사(CDAD)는 항생제의 사용에 이어 설사가 나타나는 모 든 환자에 대해 고려되어야 한다. Clostridium difficile-관련 설사(CDAD)는 항생제 투여 후 2개월 이상 지난 이후에도 보고되었으므로, 주의 깊은 환자 약력 관리가 요구된다. [ 상 호 작 용 ] 9) 칼슘채널저해제에 속하는 베라파밀을 병용하여 투여 받은 환자에게서 저혈압, 서맥 성 부정맥 및 유산증이 관찰되었다. [ 적용상 주의 ] 2) 연속적 또는 간헐적 점적 정맥주사용으로만 사용하며, 일시적 정맥주사(IV-push)로 사용해서는 안된다. 24

25 <분류번호 629> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 에트라비린 단일제 (경구) (Etravirine) 사용상의 주의사항 [ 이 상 반 응 ] 1) 임상시험에서 나타난 이상반응 임상시험은 다양한 조건에서 실시되므로, 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생 률은 다른 약의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 사용시 관찰되는 이상반응 발생률은 반영하지 못할 수 있다. 안전성 평가는 항레트로바이러스제 치료 경험이 있는 HIV-1-감염 성인 환자를 대상으 로 한 제3상 위약대조 임상시험 TMC-125-C206(DUET-1) 및 TMC-125-C216 (DUET-2) 에 참여한 1203명의 모든 데이터를 근거로 하며, 이 중 599명이 이 약(200mg b.i.d.)을 투여 받았다. 이 시험에서 이 약 투여군과 위약 투여군 환자의 평균 노출 시간은 각각 52.3주와 51.0주였다. 중증도가 적어도 2등급인 가장 자주 보고되는 이상반응(ADRs)(5% 이상)은 발진(이 약 집단의 10.0%, 위약집단의 3.5%), 설사(이 약 집단의 7.0%, 위약집단의 11.3%), 고트리 글리세리드혈증(이 약 집단의 6.3%, 위약집단의 4.3%), 오심(이 약 집단의 5.2%, 위약집 단의 4.8%)이었다(아래 표를 참고). 이 약 치료 도중 보고된 이상반응의 대부분은 중증도 1등급이나 2등급었다. 중증도 3 등급이나 4등급의 이상반응은 이 약과 위약 치료 환자의 각각 22.2%와 17.2%였다. 가 장 일반적으로 보고되는 3등급이나 4등급의 이상반응은 고트리글리세리드혈증(이 약 집단의 4.2%와 위약집단의 2.3%)과 고콜레스테롤혈증(이 약 집단의 2.2%와 위약집단의 2.3%), 신부전(이 약 집단의 2.0%, 위약집단의 1.2%), 빈혈(이 약 집단의 1.7%, 위약집단 의 1.3%) 이었다. 이 약 치료 환자의 2%이상에서 보고된 치료 중 나타난 임상검사이상 (3등급이나 4등급)에 대해서는 "치료 중 나타난 임상검사이상" 표를 참고한다. 모든 다 른 3등급이나 4등급의 이상반응은 이 약 치료 환자의 1.5% 미만에서 보고되었다. 이 약 집단 환자의 5.2%가 이상반응으로 인해 치료를 중단한 반면, 위약집단 환자에서는 2.6%였다. 치료를 중단하게 한 가장 일반적인 이상반응은 발진이었다(이 약 집단에서 25

26 2.2%, 위약집단에서 0%) 발진은 대부분 경증에서 중등도로, 반점에서 반점구진성 또는 홍반성이었으며 주로 치 료 2주째 다발하고 치료 4주째 이후에는 드물게 발생했다. 발진은 대부분 자연치유 (self-limiting)되었고 지속된 치료에도 1-2주 이내에 소실되었다. DUET 시험에서 이 약 집단에서 발진의 발생률은 남성보다 여성에서 높았다. 임상 2b상/3상 데이터베이스 (N-1223)에서는 성별의 차이를 보이지 않았다. 발진으로 인한 중증도 또는 치료 중단률 은 성별간의 차이가 없었다. NNRTI 관련 발진병력이 없는 환자와 비교하여, NNRTI 관 련 발진병력이 있는 환자에서 이 약 관련 발진 발생에 대한 위험성이 뚜렷하게 높지는 않았다. 중등도이거나 중증도 2등급 이상이고, 이 약 치료환자의 1% 이상에서 보고된 이상반응 은 아래 표에 요약하였다. 이상반응은 전신장기군(system organ class, SOC)과 빈도로 열거한다. 이상반응과 연관된 검사이상은 아래 표에 포함되었다('환자의 2%이상에서 보 고된 치료발생 3등급 또는 4등급의 검사이상'을 참고). 중등도이거나 중증도 2등급 이상이고, 이 약 치료환자의 1% 이상에서 보고된 이상반응 TMC-125-C206(DUET-1) 및 TMC-125-C216(DUET-2) 시험 전신장기군(SOC) 이상반응 이 약 + BR N=599 위약 + BR N=604 심장 장애 심근경색 1.3% 0.3% 혈액과 림프계 장애 빈혈 4.0% 3.8% 혈소판감소증 1.3% 1.5% 신경계 장애 말초 신경병증 3.8% 2.0% 두통 3.0% 4.5% 위장관 장애 설사 7.0% 11.3% 오심 5.2% 4.8% 복통 3.5% 3.1% 26

27 구토 2.8% 2.8% 위식도역류질환 1.8% 1.0% 고창 1.5% 1.0% 위염 1.5% 1.0% 비뇨기 장애 신부전 2.7% 2.0% 피부 및 피하조직 장애 발진 10.0% 3.5% 지방비대 1.0% 0.3% 야간발한 1.0% 1.0% 대사 및 영양 장애 고트리글리세리드 혈증 6.3% 4.3% 고콜레스테롤 혈증 4.3% 3.6% 고지방 혈증 2.5% 1.3% 고혈당증 1.5% 0.7% 당뇨병 1.3% 0.2% 혈관 장애 고혈압 3.2% 2.5% 전신 장애와 투여부위상태 피로 3.5% 4.6% 정신 장애 불면증 2.7% 2.8% 불안 1.7% 2.6% BR (background regimen) = 기저요법 이 약 투여 환자의 1% 미만에서 발생한 중등도 또는 중증도 2등급 이상의 치료발생 이상반응은 다음과 같다: - 심장 장애: 협심증, 심방세동 - 신경계 장애: 지각이상, 졸음, 경련, 지각감퇴, 기억상실, 실신, 주의력 감퇴, 과다수면, 진전 - 안구 장애: 시야흐림 27

28 - 귀 및 미로 장애: 현기증 - 호흡기, 흉부, 종격 장애: 운동호흡곤란, 기관지 경련 - 위장관 장애: 복부팽만, 췌장염, 변비, 구강건조, 토혈, 구역질, 구내염 - 피부 및 피하조직 장애: 가려움발진, 다한증, 피부건조, 안면부종 - 대사 및 영양 장애: 식욕부진, 이상지질혈증 - 전신 장애와 투여부위상태: 나태함 - 면역계 장애: 약물 과민반응, 면역재활성증후군 - 간담도 장애: 간비대증, 세포용해성 간염, 지방간, 간염 - 생식계 및 유방 장애: 여성유방증 - 정신 장애: 수면장애, 비정상적인 꿈, 혼돈상태, 방향상실, 신경과민, 악몽 다른 임상시험에서 관찰된 중등도 이상의 추가적인 이상약물반응은 지방이영양증, 혈관 신경성 부종, 다형성홍반, 출혈성 뇌졸중이었으며 각각 환자의 0.5% 이하에서 보고되었 다. 이 약 치료 중 스티븐스-존슨 증후군은 드물게 보고되었다(<0.1%). 검사이상 이상반응으로 생각되는 이 약 치료환자의 2% 이상에서 보고된 치료 중 나타난 임상검 사이상(3등급 또는 4등급)은 아래 표로 나타내었다. 검사지표 선택항목, n (%) 일반 생화학 환자의 2% 이상에서 보고된 치료발생 3등급 또는 4등급 검사이상 공동 DUET-1과 DUET-2 시험 DAIDS 독성 범위 이 약 + BR N=599 위약 + BR N=604 췌장 아밀라아제 53 (8.9) 57 (9.4) 3 등급 > 2-5 x ULN 44 (7.4) 51 (8.4) 4 등급 > 5 x ULN 9 (1.5) 6 (1.0) 리파아제 20 (3.4) 16 (2.6) 3 등급 > 3-5 x ULN 12 (2.0) 13 (2.2) 4 등급 > 5 x ULN 8 (1.3) 3 (0.5) 크레아티닌 12 (2.0) 10 (1.7) 28

29 3 등급 > x ULN 12 (2.0) 9 (1.5) 4 등급 > 3.4 x ULN 0 (0) 1 (0.2) 일반 혈액학 백혈구수 12 (2.0) 26 (4.3) 3 등급 4 등급 혈액학 감별계산 giga/l 1,000-1,499/mm3 < 1.0 giga/l < 1,000/mm3 6 (1.0) 22 (3.6) 6 (1.0) 4 (0.7) 호중구 30 (5.1) 45 (7.5) 3 등급 4 등급 지질과 포도당 giga/l /mm3 < 0.5 giga/l < 500/mm3 21 (3.5) 26 (4.3) 9 (1.5) 19 (3.1) 총콜레스테롤 48 (8.1) 32 (5.3) 3 등급 > 7.77 mmol/l > 300 mg/dl 48 (8.1) 32 (5.3) 저밀도 지단백 42 (7.2) 39 (6.6) 3 등급 > 4.9 mmol/l > 190 mg/dl 42 (7.2) 39 (6.6) 트리글리세리드 55 (9.2) 35 (5.8) 3 등급 4 등급 mmol/l mg/dl > mmol/l > 1200 mg/dl 34 (5.7) 24 (4.0) 21 (3.5) 11 (1.8) 증가된 포도당 수치 21 (3.5) 14 (2.3) 3 등급 4 등급 간 지표 mmol/l mg/dl > mmol/l > 500 mg/dl 21 (3.5) 13 (2.2) 0 (0) 1 (0.2) 29

30 알라닌아미노전이효소 (ALT) 22 (3.7) 12 (2.0) 3 등급 x ULN 16 (2.7) 10 (1.7) 4 등급 > 10 x ULN 6 (1.0) 2 (0.3) 아스파라진산아미노전 이효소(AST) 19 (3.2) 12 (2.0) 3 등급 x ULN 16 (2.7) 10 (1.7) 4 등급 >10 x ULN 3 (0.5) 2 (0.3) ULN(Upper limit of Normal)=정상 상한치 B형간염과/또는 C형간염 바이러스와 동시 감염된 환자 DUET-1과 DUET-2의 공동시험에서 동시감염환자(n=139) 중, AST의 3등급 또는 4등급 증가는 이 약 집단 72명 환자의 9.7%, 위약집단 67명 환자의 6.0%에서 나타났으며, ALT의 3등급 또는 4등급 증가는 이 약 집단 환자의 11.1%, 위약집단 환자의 7.5%에서 발생하였다. 동시감염환자 중, 이 약 집단의 1.4%와 위약집단의 3.0%가 간 또는 담도 계 장애로 인해 치료를 중단하였다. 만성간염 환자의 표준임상모니터링이 적절히 고려 된다. [ 상 호 작 용 ] 에트라비린 노출에 영향을 미치는 약물 에트라비린은 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19에 의해 대사된 후, 그 대사체가 우리딘 이인 산 글루쿠로노실 전이효소(UDPGT)에 의해 글루쿠론화된다. CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 를 유도하는 약물은 에트라비린의 제거율을 증가시켜 에트라비린의 혈장농도가 낮아질 수 있다. CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19를 저해하는 약물과 이 약의 병용투여 시 에트라 비린의 제거율이 저하되어 에트라비린의 혈장농도가 증가될 수 있다. 에트라비린의 사용에 의해 영향받는 약물 에트라비린은 CYP3A4의 약한 유도제이다. CYP3A4에 의해 일차적으로 대사되는 약물 과 이 약의 병용투여는 이러한 약물의 혈장농도를 저하시킬 수 있으며, 이에 따라 치료 효과가 저하 또는 단축될 수 있다. 에트라비린은 CYP2C9, CYP2C19의 약한 저해제이다. 또한 에트라비린은 P-glycoprotein의 약한 저해제이나 기질은 아니다. CYP2C9, CYP2C19에 의해 일차적으로 대사되거나 P-glycoprotein에 의해 수송되는 약물과의 병 용투여는 이러한 약물의 혈장농도를 증가시킬 수 있으며, 이에 따라 치료효과 또는 이 상반응 정도가 증가 혹은 연장될 수 있다. 30

31 항레트로바이러스, 비항레트로바이러스 약물과의 알려진 상호작용은 아래 표에 나타냈다. 상호작용목록 표 * 에트라비린과 병용투여된 약물간의 상호작용은 아래 표에 열거되었다(증가는 " ", 감 소는 " ", 변화없음은 " ", 실시하지 않음은 "ND", 하루 1번 투여는 "q.d", 하루 2번 투여는 "b.i.d"로 표시한다) 병용투여된 약물 병용투여약물 용량 (mg) 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTIs) NNRTIs 평가된 약물 AUC C min 다른 NNRTIs와 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다. 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 역전사효소 억제제 (NRTIs/N[t]RTIs) 디다노신 400 q.d. 디다노신 ND 테노포비어 디소 프록실 푸마레이트 다른 NRTIs 에트라비린 이 약과 디다노신의 병용은 용량조절 없이 투여할 수 있다. 디다노 신은 공복에 투여하기 때문에, 디다노신은 이 약 투여 1시간 전 또 는 2시간 후에 투여해야 한다. 300 q.d. 테노포비어 19% 에트라비린 19% 18% 이 약과 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 병용은 용량조절 없 이 투여할 수 있다. 다른 NRTI (예를 들면, 아바카비어, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부 딘, 지도부딘)에 대한 일차적 신장배설경로를 근거로, 이러한 약제 와 이 약 간의 약물상호작용은 예상되지 않는다. 단백분해효소 억제제 (PIs) -언부스티드 (즉, 저용량 리토나비어의 병용투여 없이) 아타자나비어, 언 부스티드 리토나비어 약물 상호작용- 항레트로바이러스 약물과 병용투여된 에트라비린 400 q.d. 아타자나비어 17% 47% 에트라비린 50% 58% 언부스티드 아타자나비어와 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다. 전용량 리토나비어(600 mg b.i.d.)와 이 약의 동시투여는 에트라비 린 혈장농도의 유의적인 감소를 일으킬 수 있다. 이는 이 약 치료 효과의 소실을 유발할 수 있다. 이 약과 전용량 리토나비어(600 mg b.i.d.)의 병용투여는 권장되지 않는다. 31

32 넬피나비어 포삼프레나비어, 언부스티드 다른 언부스티드 PIs 넬피나비어와 이 약의 동시투여는 넬피나비어 혈장농도의 증가를 유발할 수 있다. 언부스티드 포삼프레나비어와 이 약의 병용투여는 암프레나비어 혈 장농도의 증가를 유발할 수 있다. 다른 언부스티드 PIs(인디나비어와 사퀴나비어를 포함한)와 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다. 단백분해효소 억제제 (PIs) -부스티드 (저용량 리토나비어와 병용) 티프라나비어/리토 나비어 포삼프레나비어/리 토나비어 아타자나비어/리토 나비어 다루나비어/리토나 비어 로피나비어/리토나 비어 (연질캡슐) 사퀴나비어/리토나 비어 이중 부스티드 단백분해효소 억제제 로피나비어/사퀴나 비어/리토나비어 500/200 b.i.d. 티프라나비어 18% 24% 에트라비린 76% 82% 티프라나비어/리토나비어와 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다. 700/100 b.i.d. 암프레나비어 69% 77% 에트라비린 이 약과 병용투여 시 암프레나비어와 포삼프레나비어/리토나비어는 용량조절이 필요할 수 있다. 300/100 q.d. 아타자나비어 14% 38% 에트라비린 30% 26% 이 약와 아타자나비어/리토나비어의 병용은 용량조절 없이 투여할 수 있다. 600/100 b.i.d. 다루나비어 에트라비린 37% 49% 이 약과 다루나비어/리토나비어의 병용은 용량조절 없이 투여할 수 있다. 400/100 b.i.d. 로피나비어 20% 8% 에트라비린 17% 23% 이 약와 로피나비어/리토나비어의 병용은 용량조절 없이 투여할 수 있다. 1000/100 b.i.d. 사퀴나비어 20% 에트라비린 33% 29% 이 약와 사퀴나비어/리토나비어의 병용은 용량조절 없이 투여할 수 있다. 400/ /100 b.i.d. 로피나비어 18% 24% 32

33 CCR5 길항제 사퀴나비어 13% 13% 에트라비린 이 약와 로피나비어/사퀴나비어/리토나비어의 병용은 용량조절 없 이 투여할 수 있다. 마라비록 300 b.i.d. 마라비록 53% 39% 마라비록/다루나비 어/리토나비어 융합 억제제 에트라비린 이 약과 마라비록의 병용은 마라비록의 혈장농도를 현저히 저하시 킬 수 있다. 강력한 CYP3A 저해제(예. 부스티드 PI)없이 이 약과 마 라비록을 병용 투여 시 마라비록의 권장 용량은 600mg b.i.d.이며, 이 약의 용량조절은 필요하지 않다. 150/600/100 b.i.d. 마라비록 3.1배 * 5.3배 * 에트라비린 강력한 CYP3A 저해제(예. 부스티드 PI)와 함께 이 약과 마라비록을 병용 투여할 경우, 이 약을 CYP3A 유도제(에파비렌즈와 같이)로 보 아 마라비록의 권장용량은 마라비록의 처방정보를 참고하여야 한 다. 이 약의 용량조절은 필요하지 않다. * 마라비록 150mg b.i.d.와 비교하여 엔푸버타이드 90 b.i.d. 엔푸버타이드 ND ND 에트라비린 * 병용투여 시 이 약이나 엔푸버타이드에 대한 상호작용이 없을 것으 로 예상된다. * 집단 약동학적 분석을 근거로 함 인테그레이스(통합효소) 염색분체전달 억제제 엘비테그라비어/리 토나비어 150/100 q.d. 엘비테그라비어 ND 리토나비어 ND 에트라비린 ND 이 약과 엘비테그라비어/리토나비어의 병용은 용량조절 없이 투여 할 수 있다. 랄테그라비어 400 b.i.d. 랄테그라비어 10% 34% 에트라비린 이 약과 랄테그라비어의 병용은 용량조절 없이 투여할 수 있다. 33

34 병용투여된 약물 항부정맥제 병용투여약물 용량 (mg) 평가된 약제 AUC C min 디곡신 0.5mg 단회투여 디곡신 18% ND 아미오다론 베프리딜 디소피라미드 플레케나이드 리도카인(전신) 멕실레틴 프로파페논 퀴니딘 항응고제 와파린 항경련제 카바마제핀 페노바비탈 페니토인 항진균제 플루코나졸 이트라코나졸 케토코나졸 포사코나졸 보리코나졸 항균제 약물 상호작용 비항레트로바이러스 약물과 병용투여된 에트라비린 에트라비린 이 약와 디곡신의 병용 시 용량조절 없이 투여할 수 있다. 디곡신 을 이 약과 병용 시 디곡신 농도의 모니터링이 권장된다. 이 약와 병용투여 시 이러한 항부정맥제의 농도는 저하될 수 있다. 이 약과 병용투여 시 주의를 요하며 가능하다면 부정맥치료제에 대한 치료적 농도 모니터링이 권장된다. 이 약와 병용투여 시 와파린 농도는 영향 받을 수 있다. 이 약과 병용 시 와파린에 대한 국제정상화비율(INR)을 모니터링 하도록 권 장한다. 카바마제핀, 페노바비탈, 페니토인은 CYP450 효소 유도제이다. 이 약과 카바마제핀, 페노바비탈, 페니토인의 병용 시 에트라비린 혈 장농도의 현저한 감소로 이 약의 치료효과를 감소시킬 수 있으므 로, 병용투여해서는 안 된다. 플루코나졸과 포사코나졸은 CYP3A4의 강력한 억제제로 이 약의 혈장농도를 증가시킬 수 있다. 이트라코나졸과 케토코나졸은 CYP3A4의 기질이자 강력한 억제제이다. 이트라코나졸 또는 케토코 나졸과 이 약의 동시전신투여는 이 약의 혈장농도를 증가시킬 수 있다. 동시에, 이트라코나졸이나 케토코나졸의 혈장농도는 이 약에 의해 저하될 수 있다. 보리코나졸은 CYP2C19의 기질이며 CYP3A4 와 CYP2C의 저해제이다. 보리코나졸과 이 약의 동시투여는 두 약 물의 혈장농도를 증가시킬 수 있다. 아지스로마이신 아지스로마이신의 신장배설경로를 근거로, 아지스로마이신과 이 약 간의 약물 상호작용은 없을 것으로 예상된다. 34

35 클라리스로마이신 500 b.i.d. 클라리스로마이신 39% 53% 14-하이드록시- 클라리스로마이신 21% 항마이코박테리아제 리팜피신/리팜핀 리파펜틴 에트라비린 42% 46% 에트라비린에 의해 클라리스로마이신의 노출은 감소했다; 그러나, 활성 대사물인 14-하이드록시-클라리스로마이신의 농도가 증가했 다. 14-하이트록시-클라리스로마이신은 Mycobacterium avium 복 합체(MAC)에 대한 활성을 감소시키기 때문에, 이 병원체에 대한 전반적인 활성이 변할 수 있다; 따라서, 아지스로마이신과 같은 클 라리스로마이신에 대한 대체약물이 MAC 치료에서 고려되어야 한 다. 리팜피신과 리파펜틴은 CYP450 효소의 강력한 유도제이다. 이 약 과 리팜피신이나 리파펜틴의 병용시 에트라비린의 혈장농도가 유 의적으로 감소되기 때문에, 병용사용은 금기이다. 이는 이 약의 치 료효과를 감소시킬 수 있다. 리파부틴 300 q.d. 리파부틴 17% 24% 항바이러스제 리바비린 벤조디아제핀제 디아제팜 코티코스테로이드제 덱사메타손(전신) 에스트로겐성 피임약 에치닐에스트라디 올 25-O-데사세틸리 파부틴 17% 22% 에트라비린 37% 35% 이 약와 리파부틴의 병용 시 용량조절 없이 투여할 수 있다. 리바비린의 신장배설경로를 근거로, 리바비린과 이 약간의 약물상 호작용은 없을 것으로 예상된다 디아제팜과 이 약의 병용투여는 디아제팜의 혈장농도를 증가시킬 수 있다. 전신적인 덱사메타손은 CYP3A4를 유도하여 에트라비린의 혈장농 도를 감소시킬 수 있다. 이는 이 약의 치료효과를 저하시킬 수 있 다. 덱사메타손을 전신적으로, 특히 장기간 투여 시, 주의해서 사용 하거나 대체약물을 고려해야 한다 q.d. 에치닐에스트라디 올 22% 35

36 노르에틴드론 1 q.d. 노르에틴드론 22% 에트라비린 약초제 St. John's wort(제 절초)(Hypericum perforatum) HMG Co-A 환원효소 저해제 에스트로겐성 또는 프로게스테론성 피임약과 이 약의 병용은 용량 조절 없이 투여할 수 있다. 이 약과 St. John's wort의 병용 시 에트라비린 혈장농도의 유의적 인 감소가 나타나므로, 병용투여는 금기이다. 이는 이 약의 치료효 과를 저하시킬 수 있다. 아토르바스타틴 40 q.d. 아토르바스타틴 37% ND 플루바스타틴 로바스타틴 피타바스타틴 프라바스타틴 로수바스타틴 심바스타틴 H2-수용체 길항제 2-하이드록시- 아토르바스타틴 27% ND 에트라비린 이 약과 병용 시 임상반응을 조절하기 위해 아토르바스타틴 용량 조절이 필요할 수 있다. 프라바스타틴과 이 약간의 상호작용은 없을 것으로 예상된다. 로바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴은 CYP3A4의 기질이며 이 약과의 병용투여 시 HMG Co-A 환원효소 저해제의 혈중농도가 저 하될 수 있다. 플루바스타틴, 로수바스타틴, 보다 적은 정도로, 피 타바스타틴은 CYP2C9에 의해 대사되며 이 약과의 병용투여 시 HMG Co-A 환원효소 저해제의 혈중농도가 증가될 수 있다. HMG Co-A 환원효소 저해제의 용량조절이 필요할 수 있다. 라니티딘 150 b.i.d. 에트라비린 14% ND 면역억제제 사이클로스포린 시롤리무스 타크롤리무스 마약성 진통제 메타돈 이 약은 H2-수용체 길항제와의 병용 시 용량조절 없이 투여할 수 있다. 이 약과 병용투여 시 사이클로스포린, 시롤리무스, 타크롤리무스의 혈장농도가 영향을 받을 수 있으므로, 전신 면역억제제의 병용투여 는 주의해서 사용해야 한다. 개체 용량 범위 60~130 mg/day R(-) 메타돈 S(+) 메타돈 에트라비린 36

37 이 약 병용투여기간 도중/후에 임상상태를 바탕으로 메타돈 용량의 변화가 필요하지 않았다. 포스포디에스터레이스, 5형 (PDE-5) 저해제 실데나필 바데나필 타달라필 50mg 단일용량 실데나필 57% ND 엔-데스메틸-실데 나필 41% ND Proton pump 저해제 이 약과 PDE-5 저해제의 동시투여 시 원하는 임상효과를 위해 PDE-5 저해제의 용량조절이 필요할 수 있다. 오메프라졸 40 q.d. 에트라비린 41% ND 이 약은 proton pump 저해제와 병용 시 용량조절 없이 투여할 수 있다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs) 파록세틴 20 q.d. 파록세틴 13% 에트라비린 이 약은 파록세틴과 병용 시 용량조절 없이 투여할 수 있다. * 약물-약물 간 상호작용 연구에서, 비슷한 노출을 유도하기 위해 이 약의 다른 제형들 과/또는 용량들이 사용되었으므로 한 제형과 관련된 상호작용은 다른 제형과도 관련된다. <분류번호 641> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 염산메프로퀸 단일제(경구) (Mefloquine Hydrochloride) 사용상의 주의사항 [ 이 상 반 응 ] 급성 말라리아의 치료용량에서 이 약 투여에 따른 이상반응은 질병 자체의 증상과 잘 구분이 되지 않을 수도 있다. 이 약 예방요법에서 발생하는 가장 흔한 이상반응인 구역, 구토, 어지러움은 대부분 경미하게 나타나며 투여를 지속함에 따라 약물 혈장 37

38 농도가 증가함에도 불구하고 이상반응 발생이 감소될 수 있다. 이 약의 예방 요법 시 전체적인 이상반응 발생률은 다른 예방약들과 유사하지만, 이 약의 이상반응은 주로 신경정신과적인 부분이 두드러지게 나타난다. 이 약은 반감기가 길기 때문에 최종 약물투여 후 수주까지 이상반응이 지속되거나 나타날 수 있다. 이상반응 발생시에는 의사의 지도하에 투약 중지나, 다른 대체약으 로 바꾸는 것을 고려해야 한다. 1) 대사및 영양장애 : 식욕부진이 낮은 빈도로 보고되었다. 2) 정신계 장애: 수면장애(불면, 악몽)가 가장 빈번하게 보고되었다. 불안정, 감정적 불 안정, 초조함, 안절부절함, 불안감, 우울증, 기분변화, 공황발작, 착란상태, 환각, 공격 성, 정신병적 또는 편집성 반응이 낮은 빈도로 보고 되었다. 자살관념이 드물게 보 고되었으나, 이 약과의 관련성은 확립되지 않았다. 3) 신경계 장애 : 현기증, 균형감각 상실, 두통, 졸음이 가장 빈번하게 보고 되었다. 실 신, 경련, 기억 손상, 감각 및 운동 신경병증(이상감각, 떨림, 조화운동불능 포함), 협 동운동장애가 낮은 빈도로 보고 되었다. 뇌병증이 매우 드물게 보고되었다. 4) 시각 장애 : 시력 장애가 낮은 빈도로 보고되었다. 5) 귀 및 미로 장애 : 현기증이 가장 빈번하게 보고되었다. 이명 및 청력장애를 포함하 는 전정기관장애가 낮은 빈도로 보고되었다. 6) 심장 장애 : 빈맥, 심계항진, 서맥, 불규칙적인 맥박, 기외수축, 기타 일과성의 심전도 변화가 낮은 빈도로 보고되었다. 방실차단이 매우 드물게 보고되었다. 7) 혈관 장애 : 순환장애(저혈압, 고혈압, 홍조)가 낮은 빈도로 보고되었다. 8) 호흡기계, 흉부, 종격 장애 : 호흡곤란이 낮은 빈도로 보고되었다. 알러지로 인한 폐 렴이 매우 드물게 보고되었다. 9) 위장관 장애 : 구역, 구토, 설사, 복통이 가장 빈번하게 보고되었다. 소화불량이 낮은 빈도로 보고되었다. 10) 피부 및 피하조직 장애 : 발진, 피진, 홍반, 두드러기, 가려움, 탈모, 다한증이 낮은 빈도로 보고되었다. 다형 홍반, 스티븐스-존슨 증후군이 매우 드물게 보고되었다. 11) 근골격계 및 결합조직 장애 : 근육 약화, 근육 경련, 근육통, 관절통이 낮은 빈도로 보고되었다. 12) 전신 장애 및 투여부위 장애 : 부종, 흉통, 무력증, 권태감, 피로, 오한, 발열이 낮은 빈도로 보고되었다. 매우 드물게 아나필락시스. 13) 이 약은 반감기가 길기 때문에, 이 약으로 인한 이상반응은 이 약 투여 중단 후 몇 주간 까지 발생하거나 지속될 수 있다. 적은 수의 환자에서 어지러움 또는 현기증, 균형 감각 상실이 이 약의 복용 중단 후 몇 개월 간 지속되었다. 38

39 [ 일반적 주의 ] 3) 어지러움, 균형감각 상실 및 기타 중추 또는 말초신경계 이상을 일으킬 수 있으므로 운전 및 기계조작과 같은 주의 및 미세한 운동협조를 요하는 활동은, 치료 및 치료 후 3주 동안 피하는 것이 좋다. 적은 수의 환자에서 어지러움 또는 현기증, 균형 감각 상실이 이 약의 복용 중단 후 몇 개월 간 지속되었다. 6) 치명적인 QTc연장이 발생할 가능성이 있으므로, 말라리아의 예방이나 치료를 위하 여 이 약을 복용하는 기간 또는 이 약 마지막 투여 후 15주 이내에 할로판트린을 투여하지 않는다. 케토코나졸 병용 투여 후 이 약의 혈장농도와 소실 반감기가 증 가하기 때문에, 말라리아의 예방이나 치료를 위하여 이 약을 복용하는 기간 또는 이 약 마지막 투여 후 15주 이내에 케토코나졸을 복용할 경우 QTc 연장의 위험이 발생할 가능성이 있다. [ 상 호 작 용 ] 1) 이 약과 다른 관련약물(퀴닌, 퀴니딘, 클로로퀸) 등을 병용 투여하면, 심전도상의 이 상이 나타나고 경련 위험이 증가될 수도 있다(용법 용량 : 치료 요법 참조). 말라리 아의 예방이나 치료를 위하여 이 약을 복용하는 기간 또는 이 약 마지막 투여 후 15주 이내에 할로판트린을 투여하면 QTc 간격이 유의하게 연장된다는 증거가 있다. 케토코나졸 병용 투여 후 이 약의 혈장농도와 소실 반감기가 증가하기 때문에, 말 라리아의 예방이나 치료를 위하여 이 약을 복용하는 기간 또는 이 약 마지막 투여 후 15주 이내에 케토코나졸을 복용할 경우 QTc 연장의 위험이 발생할 가능성이 있 다. 그러나 이 약 단독 투여시에는 임상학적으로 유의성 있는 QTc 연장이 나타나지 않았다. 6) 이 약은 시토크롬 P450 효소계를 유도하거나 저해하지 않으므로, 이 약과 병용하는 약물의 대사에는 영향이 없을 것으로 예상된다. 그러나 동종효소 CYP3A4 유도제 또는 저해제는 이 약의 약물동태/대사를 변화시켜 이 약의 혈장 농도를 각각 증가 시키거나 감소시킬 수 있다. - CYP3A4 저해제 : 건강한 피험자를 대상으로 한 약물동태 연구에서, 강력한 CYP3A4 저해제인 케토코나졸과의 병용투여는 이 약의 혈장농도 및 소실 반감기를 증가시키 는 것으로 나타났다. - CYP3A4 유도제 : 강력한 CYP3A4유도제인 리팜피신을 장기간 투여하면 이 약의 혈장 농도 및 소실반감기를 감소시킨다. 7) in vitro 시험에서 이 약은 p-glycoprotein의 기질이며 저해제인 것으로 나타났다. 그 러므로, 기질이거나 이 수송체의 발현을 변화시키는 약물과 상호작용을 일으킬 수 있다. 이러한 상호작용의 임상적 유의성은 알려져 있지 않다. 39

40 <분류번호 396> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 인산시타글립틴일수화물 단일제 (경구) (Sitagliptin Phosphate) 사용상의 주의사항 [ 경 고 ] 1) 과민반응 이 약을 투여한 환자에서의 시판후 조사에서 중증의 과민반응이 보고되었으며, 이 반응은 아나필락시스, 혈관부종 및 스티븐스-존슨증후군을 포함한 박리성피부질환 을 포함한다. 이것은 불특정 다수의 인구집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문 에 일반적으로 빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 이 반응의 시작은 약물 치료 개시후 첫 3개월 이 내에 발생하였으며, 첫 용량 이후에 보고된 것도 있다. 만약 과민반응이 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 발생의 다른 잠재적인 이유를 평가하고 다른 당뇨 치료요 법을 실시한다.(2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 및 4. 이상반응, 2) 시판 후 이상 반응 항 참고). [ 이 상 반 응 ] 2) 시판 후 이상반응 다음은 시판 후 조사를 통해 추가로 보고된 이상반응이다. 이 이상반응은 불특정 다 수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성있게 예측 하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 아나필 락시스, 혈관부종, 발진, 두드러기, 피부혈관염 및 스티븐스-존슨 증후군을 포함한 박리성피부질환을 포함하는 과민반응 (1. 경고 항 참조), 간효소치 상승 및 췌장염이 다. 40

41 <분류번호 396> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 인산시타글립틴일수화물 염산메트포르민 복합제 (경구) (Sitagliptin Phosphate Metformin Hydrochloride) 사용상의 주의사항 [ 금 기 ] 4) 이 약이나 이 약의 성분에 대하여 아나필락시스 또는 혈관부종과 같은 과민성이 알 려진 환자(1. 경고 및 4. 이상반응, 2) 시판 후 이상반응 항 참고) [ 이 상 반 응 ] 2) 시판 후 이상반응 다음은 시판 후 조사를 통해 추가로 보고된 이상반응이다. 이 이상반응은 불특정 다 수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성있게 예측 하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 아나필 락시스, 혈관부종, 발진, 두드러기, 피부혈관염 및 스티븐스-존슨 증후군을 포함한 박리성피부질환을 포함하는 과민반응(1. 경고 및 2. 다음환자에게는 투여하지 말 것 항 참조), 상기도 감염, 간효소치 상승 및 췌장염이다. <분류번호 117> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 클로자핀 단일제 (경구) (Clozapine) 사용상의 주의사항 [ 금 기 ] 6) 중증의 신장, 심장 질환(예, 심근염) 7) 난치성 간질 환자 10) 마비성 장폐색 환자 41

42 [ 이 상 반 응 ] 1) 클로자핀의 이상반응은 무과립구증을 제외하고는 그 약리작용에 근거, 대부분 예측 가능하다. 이상반응은 다음과 같이 정의된 빈도에 따라 나열되었다 ; 매우 흔하게( 1/10), 흔하 게( 1/100, <1/10), 때때로( 1/1,000, <1/100), 드물게( 1/10,000, <1/1,000), 매우 드 물게(<1/10,000), 및 단일 발생 건 혈액계 흔하게 때때로 드물게 매우 드물게 대사 및 영양 흔하게 드물게 매우 드물게 정신계 드물게 신경계 매우 흔하게 흔하게 드물게 매우 드물게 심장계 매우 흔하게 흔하게 드물게 매우 드물게 혈관계 흔하계 드물게 호흡기계 백혈구감소증/백혈구수 감소/호중구감소증, 호산 구증가증, 백혈구증가증 무과립구증 빈혈 혈소판 감소증, 혈소판 증가증 체중 증가 당내성 저하, 당뇨병의 발병, 당뇨병 악화 케톤산증, 고삼투압성 혼수, 중증의 고혈당, 고 콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 안절부절, 초조 졸음/진정, 어지러움 시야 흐림, 두통, 진전, 강직, 정좌불능, 추체외로 증상, 간질/경련/간대성 근경련 혼동, 섬망 지연성 운동장애, 강박반응성 증상 빈맥 심전도 변화 순환기계 허탈, 부정맥, 심근염, 심막염 심근병증 고혈압, 기립성 저혈압, 실신 혈전색전증 42

43 드물게 매우 드물게 위장관계 매우 흔하게 흔하게 드물게 매우 드물게 간 담도계 흔하게 드물게 매우 드물게 피부 및 피하조직 매우 드물게 신장 및 비뇨기계 흔하게 매우 드물게 생식기계 매우 드물게 일반적장애 흔하게 때때로 매우 드물게 검사치에 대한 영향 매우 드물게 섭취한 음식의 폐흡입, 폐렴과 치명적일 수 있 는 하기도 감염 호흡억제, 호흡정지 변비, 과다침분비 오심, 구토, 구건 연하장애 이하선 비대, 장폐쇄증/장폐색, 경변 간효소 수치 증가 간염, 담즙울체성 황달, 췌장염 전격성 간괴사 피부 반응 요실금, 뇨 저류 사이질 신염 지속 발기증 피로, 양성 고열, 발한/체온 조절의 이상 신경이완성 악성증후군 설명되지 않은 갑작스러운 사망 CPK 수치 증가 [ 일반적 주의 ] 3) 실신을 동반하거나 동반하지 않는 기립성 저혈압이 발생할 수 있다. 드물게(이 약을 투여 받은 약 3,000명 중 1명) 허탈이 심할 수 있고 심장박동 정지나 호흡 정지가 동반될 수 있다. 이런 현상들은 빠른 용량 증가와 관련하여 초기 용량 조절 중에 잘 발생한다. 아주 드문 경우지만, 이런 현상이 1회 투약 후에 발생할 수도 있다. 그러 므로 이 약의 투여를 시작하는 환자에 대해 면밀한 의료 감독이 요구된다. 휴식 중 에도 빈맥이 계속될 수 있으며, 부정맥, 숨가쁨, 심부전의 증상이나 징후를 동반한 다. 이런 현상은 투약 첫 달에는 드물게 나타나며 그 후에는 매우 드물게 나타난다. 이런 증상이나 징후가 발생하면, 재빨리 심근염의 여부를 진단할 필요가 있다(특히 43

44 용량 조절 시기동안). 만일 심근염 진단이 확실하다면 이 약은 투여가 중단되어야 한다. 치료 후에, 같은 증상과 징후가 아주 드물게 발생할 수 있고 이것은 심근병 증과 관련이 있을 수 있다. 추가의 조사가 수행되어야 하고, 만일 진단이 확인된 경우 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는 것이 확실한 경우를 제외하고는 치료를 중단하여야 한다. 4) 파킨슨병 환자에게 이약을 투여하는 첫주에는 서있는 상태 및 바로누운 상태에서 의 혈압 관찰이 필요하다. 6) 안정적인 기존의 간장 이상 질환 환자는 이 약을 투여 받을 수 있다. 그러나 정기 적인 간 기능 이상 검사가 필요하다. 이런 환자가 이 약을 복용하는 동안 구역, 구 토, 식욕감퇴와 같이 간기능 이상의 증상이 발생하는 경우는 즉시 간 기능 검사가 행해져야 한다. 만일 이런 검사값의 수치가 임상적으로 유의한 수준까지 증가한다 거나 황달 증상이 나타나면 즉시 투약을 중단해야 한다. 간 기능 검사치가 정상 값으로 회복되어야만 치료가 다시 시작될 수 있다. 이런 경우에는 간 기능은 약을 새로 투여 받기 시작한 후에 세심하게 모니터링 되어야 한다. 7) 이 약은 항콜린성 작용이 있으므로 몸에 이상반응이 나타날 수 있다. 전립선 비 대, 폐쇄각 녹내장이 나타날 경우 신중한 의료 감독이 요구된다. 다양한 정도의 장 연동장애(변비, 장폐쇄, 경변, 마비성장폐색)가 이 약이 관련되어 있었고, 이런 이상 반응은 아마도 이 약이 항콜린성 성질 때문에 나타나는 것 같다(이상반응항). 드 문 경우지만, 이런 경우가 치명적인 경우도 있었다. 9) 드문 경우로 고혈당 병력이 없던 환자에게 이 약을 투약하는 동안 심각한 고혈당 증상이(가끔은 케토산증/고삼투압성 혼수로 발전되기도 함)보고된 적이 있다. 이 약 의 사용과 인과관계가 명확하지 않지만, 이 약을 중단한 많은 환자에게서 포도당의 농도가 정상으로 돌아왔고, 몇몇 환자에게서는 이 약의 재투여 후, 고혈당증이 다 시 발생하였다. 당뇨병 환자의 당대사에 대한 클로자핀의 영향은 연구된 바 없다. 고혈당 병력이 없는 환자들에서 내당능 장애, 중증의 고혈당증, 케톤산증 및 삼투 압성 혼수가 보고된 적이 있다. 다음, 다뇨, 다식, 무력감 같은 고혈당증의 증상을 나타내는 투약환자에서는 악화 가능성이 고려되어야 한다. 약의 투여에 의해 유의 성 있는 정도로 고혈당이 발생하는 환자는 이 약의 투여 중단이 고려되어야 한다. 대사 균형을 변화시켜 당 항상성을 약간 저해하거나 당뇨병전증을 드러내거나 기 존의 당뇨병을 악화시킬 가능성이 있다. 12) 몇몇 비정형적 항정신병약제를 복용한 치매환자 군에서 뇌혈관 부작용의 위험 증 가가 나타났다. 위험 증가의 매커니즘은 알려지지 않았다. 다른 항정신병약제나 다른 질병군 환자에서의 위험 증가가 배제되는 것은 아니다. 이 약을 투여할 때 뇌졸중의 위험증가에 대해 주의해야 한다. 44

45 [ 상 호 작 용 ] 3) 벤조디아제핀이나 다른 정신병 치료제를 병용하는 환자(최근에 이 약물들을 투여받 은 환자) 에서 이 약을 개시할 때 순환계부전의 위험이 증가하며 드문 경우로 심박 동 정지나 호흡정지가 유발될 수도 있으므로 특별한 주의가 요구된다. 4) 상가 작용의 가능성 때문에 항콜린성 약물, 혈압강하제, 호흡억제성 약물과의 병용 투여시에는 주의가 요구된다. 7) 비간질 환자에게서 간질발작을 시작시키는 것을 포함하는 그런 간질 발작에 대한 심각한 보고가 드물게 있었고, 발프론산과 같이 이 약을 병용투여한 환자에게서 드 물게 섬망 증상이 보고된 바 있다. 이런 효과는 약력학적인 상호작용에서 기인했을 가능성이 있으며, 이 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았다. 8) 이 약은 많은 CYP450 동위효소(특히 1A2, 3A4)의 기질이다. 그러므로 개개의 동위 효소에 대한 효과에 의해 발생하는 대사적인 상호작용에 대한 위험은 감소된다. 그 럼에도 불구하고 이런 효소의 억제제나 유도제인 약물을 환자에게 병용투여 하는 것은 주의가 요구된다. 9) CYP450 2D6에 결합하는 것으로 알려진 삼환계 항우울제, 페노치아진, Ic 타입의 항 부정맥제에서는 임상적으로 연관된 상호작용이 지금까지 밝혀진 바가 없다. 10) CYP450 효소를 유도는 것으로 알려진 약물과의 병용투여는 이 약의 혈장 중 농도 를 감소시킬 수 있다. 1 3A4를 유도하는 것으로 알려진 약(카르바마제핀, 페니토인, 리팜피신) : 이 약과의 상호작용이 보고되었다. 2 1A2의 유도체로 알려진 약(오메프라졸, 니코틴 흡연) : 니코틴의 남용흡연을 갑자 기 중단하면, 혈장 중의 이 약물의 농도가 상승할 수 있고, 이로 인하여 부작용이 증가할 수 있다. 11) CYP450 동위효소의 작용을 억제하는 것으로 알려진 약물과의 병용투여는 이 약의 혈장 중 농도를 상승시킬 수 있다. 1 이 약의 대사에 연관된 주 동위 효소를 억제하는 것으로 알려진 약(시메티딘, 에 리스로마이신(3A4), 플루복사민과 시프로플록사신(1A2)) 2 아졸계의 항진균제, 프로테아제 억제제 같은 CYP3A의 강력한 억제제는 이 약의 혈장 중 농도를 또한 많이 상승시킬 수 있다. 그러나 상호작용은 아직까지 보고 된 바 없다. 3 카페인(IA2) 섭취에 의해 약의 혈장 중 농도가 상승할 수 있고, 연이어 5일간 카 페인을 섭취하지 않으면 거의 50%까지는 감소한다. 4 파록세틴(IA2), 세르트랄린, 플루옥세틴, 시탈로프람 같은 선택적인 세로토닌 재흡 수 억제제를 병용 투여한 환자에게서와 이 약의 혈장 중에서의 농도 상승이 보고 된 바 있다. 45

46 [ 고령자 투여 ] 5) 치매 관련 정신병인 고령 환자에서 이 약의 유효성 및 안전성에 대한 연구를 진행 하지 않았다. 관찰 연구에서 항정신병약제로 치료한 치매 관련 정신병 고령 환자에 서 사망이 증가하는 것으로 나타났다. 발표된 논문에 따르면 항정신병약제 치료에 따른 진정이 나타나거나, 심장이상(예. 심부정맥) 또는 폐이상(예. 흡인이 있거나 없 는 경우의 폐렴)이 있을 때 치료한 경우 이 환자군에서 사망의 위험이 증가하는 경 향이 있을 수 있다. 고령의 치매 환자군에 이 약 투여 시 주의해야 한다. [ 임부 및 수유부 ] 1) 동물에 대한 생식 독성 시험에서 이 약은 수태장애 또는 태아에 대한 유해성을 시 사하지는 않았다. 그러나 임부에 대한 이 약 사용의 안전성은 확립되어 있지 않으 므로, 이 약은 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 임부에 투여하도록 한다. 2) 클로자핀 외 다른 항정신병 약물로 치료 받고 있는 환자는 무월경이 될 수 있다. 다른 항정신병 약물에서 클로자핀으로 전환할 경우, 정상 월경이 돌아올 수 있다. 그러므로 임신의 가능성이 있는 여성의 경우 적절한 피임 조치를 취해야 한다. [ 과 량 투 여 ] 1) 증상 또는 징후 : 졸음, 무기력, 무반응증, 혼수상태, 혼란, 환각, 격앙, 섬망, 추체외 로계 증상, 과도한 반사작용, 경련, 타액분비과다, 동공산대, 시야몽롱, 체온불안정, 저혈압, 허탈, 빈맥, 심부정맥, 폐흡입성 폐렴, 호흡곤란, 호흡억제 또는 호흡중지 [ 적용상 주의 ] 5) 이 약을 투여한 후 첫 18주 동안 백혈구가 3,500/mm 3 에서 3,000/mm 3 사이, ANC이 2,000/mm 3 에서 1,500/mm 3 사이로 떨어지게 되면 적어도 일주일에 2회 이상 혈액 학적 평가가 필요하다. 18주 후에는 백혈구가 3,000/mm 3 에서 2,500/mm 3 사이, ANC 이 1,500/mm 3 에서 1,000/mm 3 으로 떨어지게 되면 일주일에 2회 이상 혈액학적 평 가가 필요하다. 7) 만일 첫 투여 후 18주 동안 백혈구가 3,000/mm 3, ANC이 1,500/mm 3 이하로 감소하 거나, 18주 후에 백혈구가 2,500/mm 3, ANC 1,000/mm 3 이하로 내려가면 즉각 투여 정지가 이루어져야 한다. 이후 백혈구와 감별 혈액수치를 매일 측정해야 하며, 환 자는 감기 유사 증상이나 다른 감염을 암시하는 증상이 나타나는지 주의 깊게 모니 터링 되어야 한다. 이 약을 투여 중지한 후에도 혈액학적인 회복이 될 때까지 혈액 학적 평가가 요구된다. 46

47 11) 18주 이상동안 이 약을 투여 받은 환자로서, 3일 이상 4주 이하의 기간동안 투약 을 중단했던 환자도 백혈구 수치를 측정해야 하며 ANC도 매주 1회씩 6주 동안은 추가로 모니터링 되어야 한다. 만일 혈액학적인 이상이 발생하지 않으면 4주를 넘 지 않는 간격으로 모니터링이 다시 시작될 수 있다. 만일 이 약의 복용이 4주 이상 중단되었다면, 다음에 투약하는 18주 동안 매주 1회의 모니터링이 필요하다. <표 1> 첫 투여 후 18주간 동안의 혈액 모니터링 혈구수치 측정 필요한 조치 백혈구 수치/mm3(/L) ANC/mm3(/L) 3,500(>3.5x10 9 ) 2,000(>2.0x10 9 ) 클로자핀 투여를 지속한다. 3,000-3,500 (3.0x x10 9 ) <3,000 (<3.0x10 9 ) 1,500-2,000 (1.5x x10 9 ) <1,500 (<1.5x10 9 ) 클로자핀 투여를 지속하되, 혈구수치가 안정화하 거나 증가할 때까지 1주에 2회씩 혈액검사를 시 행한다. 즉각 클로자핀 투여를 중단하고 혈액학적 이상 이 정상화될 때까지 매일 혈액검사를 시행하고 감염 여부를 모니터링한다. 환자에게 클로자핀을 다시 투약하지 않는다. <표 2> 첫 투여 18주 이후의 혈액 모니터링 혈구수치 측정 필요한 조치 백혈구 수치/mm 3 (/L) ANC/mm 3 (/L) 3,500(>3.5x10 9 ) 1,500(>1.5x10 9 ) 클로자핀 투여를 지속한다. 2,500-3,000 (2.5x x10 9 ) <2,500 (<2.5x10 9 ) 1,000-1,500 (1.0x x10 9 ) <1,000 (<1.0x10 9 ) 클로자핀 투여를 지속하되, 혈구수치가 안정 화하거나 증가할 때까지 1주에 2회씩 혈액검 사를 시행한다. 즉각 클로자핀 투여를 중단하고 혈액학적 이 상이 정상화될 때까지 매일 혈액검사를 시행 하고 감염 여부를 모니터링한다. 환자에게 클로자핀을 다시 투약하지 않는다. 47

48 <분류번호 619> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 텔리트로마이신 단일제 (경구) (Telithromycin) 사용상의 주의사항 [ 일반적 주의 ] 9) 스타틴의 혈중농도가 높을 때 근병증과 횡문근융해의 위험을 증가될 수 있으므로, CYP3A4에 의해 주로 대사되는 스타틴과 이 약을 병용하는 것은 피해야 한다. [ 상 호 작 용 ] 2) 스타틴(Statins) 스타틴과 이 약을 병용 투여하는 환자의 경우에는 근병증 및 횡문근융해의 징후와 증상을 주의 깊게 모니터링 하여야 한다. 심바스타틴을 이 약과 동시에 투여한 경우, 심바스타틴의 C max가 5.3배, AUC가 8.9 배, 심바스타틴 산의 C max 가 15배, AUC가 12배 증가했다. 다른 연구에서 심바스타틴과 이 약을 12시간 간격으로 투여한 경우 심바스타틴 C max가 3.4배, AUC가 4.0배, 활성 대사체의 C max가 3.2배, AUC가 4.3배 증가했다. 이 는 평균적으로 스타틴계 약물을 에리스로마이신과 병용한 경우와 유사한 정도였다. 이 약과 심바스타틴, 아토르바스타틴 및 로바스타틴을 병용 투여해서는 안되며, 따 라서 이 약을 투여하는 동안에는 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴의 투여를 중지하여야 하며, 세리바스타틴은 신중히 투여해야 한다. 그럼에도 이 약이 처방된 경우에는 이 약의 투여 중에 스타틴의 투여를 중지하거나 두 약을 12시간 간격으로 따로 투여하는 것을 고려해 볼 수 있다. 다른 statin계 약물과의 in vivo 상호 작용 연구는 행해지지 않았지만, 다른 스타틴 계 약물의 약물동태학적 성질, CYP3A4 저해로 인한 다른 스타틴계 약물의 상호작 용 및 위의 연구에 근거하였을 때, 이 약과 로바스타틴 및 아토르바스타틴과의 상호 작용은 심바스타틴과 유사하고, 이 약과 세리바스타틴은 다소 약한 상호작용을 나타 낼 것으로 추정된다. 프라바스타틴은 CYP 효소군에 의해 대사되지 않지만, 간세포 OATP1 트랜스포터는 프라바스타틴의 배설에 중요한 영향을 미친다. 마크로라이드계 항생제와 이 약은 OATP1 트랜스포터를 억제함이 실험을 통해 발견되었다. 이 약은 프라바스타틴의 트랜스포터재흡수를 약간 억제한다. 이러한 실험결과와 실제 이 약의 체내 상호작용 48

49 의 관련성은 아직 밝혀지지 않았다. 플루바스타틴은 CYP3A4보다는 CYP2C9에 의해 주로 대사되며, 트랜스포터 억제 실 험에서 플루바스타틴의 혈중 노출이 유의적으로 증가하지는 않았다. 그러므로 플루 바스타틴과 이 약 사이에는 유의한 상호작용이 없다고 예측된다. 로수바스타틴은 10%만이 CYP2C9에 의해 대사되고, 대부분은 대사되지 않은 채 그 대로 배설된다. 실험을 통해 로수바스타틴이 OATP1B1의 기질인 것이 밝혀졌으나, 또 다른 관련된 트랜스포터가 있는 것으로 보여진다. 이러한 실험결과와 이 약과 로 수바스타틴의 상호작용과의 관련성은 아직 밝혀지지 않았다. <분류번호 391> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6065호, )] 텔비부딘 단일제 (경구) (Telbivudine) 사용상의 주의사항 [ 경 고 ] 2) 만성 B형 간염 치료를 받고 있는 환자가 이를 중단할 경우 B형 간염의 심각한 급성 악화가 보고되었다. 만성 B형 간염 치료를 중단한 환자의 경우 최소한 수개월간 임 상적, 실험실적으로 간기능에 대해 주의 깊게 모니터링 하여야 한다. 그 결과가 타 당할 경우 B형간염 치료를 다시 시작할 수 있다. 4) 페그인터페론알파2에이(또는 기타 인터페론)와 텔비부딘을 병용투여 했을 때 말초신 경병증 발병 증가의 위험성이 관찰되었다. 이들 병용투여의 잠재적 유익성은 추후 에 정립되어야 한다. [ 이 상 반 응 ] 약 1,699명의 만성 B형 간염 환자를 대상으로 텔비부딘 600mg을 1일 1회 용량으 로 하여 임상시험을 실시하였으며, 텔비부딘 600mg/day(n=847) 또는 라미부딘 (n=852)을 이중 맹검 시험법으로 104주간 실시하는 연구(007 GLOBE 와 NV-02B-015)를 우선적으로 하여 이상반응을 평가하였다. 이 시험에서 정중 시험기 간은 60주였다. 이 시험에서 텔비부딘과 라미부딘의 안전성 프로파일은 일반적으로 거의 동등하였 다. 49

50 104주간의 임상시험에서 텔비부딘은 대부분의 이상반응이 경증 또는 중등도로 분 류되었으며 일반적으로 높은 내약성을 나타냈다. 첫 52주 동안 이상반응 발생이나 질병의 진행 혹은 유효성의 부족으로 연구를 중 단한 환자는 텔비부딘의 경우 0.3%, 라미부딘의 경우 1.2%였다. 텔비부딘과 관계가 있거나 혹은 없는 흔한 이상 반응은 상기도감염(12%), 비인두 염(10%), 피로(10%), 두통(10%)이었으며 라미부딘과 관계가 있거나 혹은 없는 흔한 이상반응은 두통(12%), 상기도감염(12%), 비인두염(10%), 피로(9%)였다. 104주 동안 이상반응, 임상적 질병의 진행 또는 유효성의 부족으로 투약을 중단한 환자는 텔비부딘군에서 1.5%, 라미부딘군에서 4.1%로 나타났다. 표 1에 기술된 이상반응은 104주간의 007 GLOBE와 NV-02B-015 시험에서 나타난 이상반응으로 장기 계통 분류와 빈도에 따라 다음 용어를 사용하여 나타냈다. * 발생빈도 - 흔하게 : 1/100; <1/10, 때때로 : 1/1,000; <1/100. 각 빈도 그룹내에 서, 이상반응은 중증도가 감소하는 방향으로 표시되었다. 표-1 104주 007 GLOBE와 NV-02B-015 시험에서 텔비부딘 600mg을 투여한 만성 B 형 간염 환자군에서의 임상적 이상반응 신경계 이상 흔하게 때때로 위장관 이상 흔하게 간담도 이상 흔하게 때때로 피부 및 피하조직 이상 흔하게 근골격,연결조직 및 뼈 이상 흔하게 때때로 일반 장애 및 투여부위 흔하게 때때로 현기증, 두통 말초 신경병증 혈중 아밀라아제 증가, 설사, 리파 아제 증가, 구역 알라닌아미노전이효소 증가 아스파라진산아미노전이효소 증가 발진 혈중 크레아틴인산효소 증가 근육병증, 근육염, 관절통, 근육통 피로 불쾌감 50

51 2) 크레아틴 키나제(Creatine kinase : CK) 상승이 텔비부딘과 라미부딘 양쪽 투여군에 서 모두 나타났다. 정중 CK농도는 텔비부딘 투여환자에게서 더 높게 나타났다. 104 주간의 투여결과를 종합 분석한 결과, 등급 3/4의 CK 상승은 텔비부딘 투여군에서 12.6%, 라미부딘 투여군에서 4.0% 나타났다. 대부분의 CK상승은 병적 징후를 보이지 않으며 CK값은 계속된 치료에도 다음 방문 시 전형적으로 감소하였다. CK값이 상승한 환자의 임상적 이상반응의 분석 결과, 텔 비부딘 투여환자와 라미부딘 투여환자에서 유의한 차이가 발견되지 않았다. 표-2. 새로운 3/4 등급(Grade 3/4)의 CK 상승 * 이 나타난 환자의 백분율 투여 기간 ** 텔비부딘 600mg (n=680) 라미부딘 100mg (n=687) 0~24주 1.8% 1.5% 24~52주 6.3% 1.9% 52~76주 3.9% 0.5% * 새로운 Grade 3/4의 CK 상승은 치료 초기에는 정상이거나 낮은 CK 등급을 보였 던 환자들 중 Grade 3/4의 CK 상승이 일어난 환자로 정의된다. ** 한 기간에서 여러 번의 Grade 3/4 CK 상승을 보인 환자는 각 기간 당 한 번으로 계산하였다. 3) 알라닌 아미노전이효소(Alanine aminotransferase : ALT) 상승의 발생빈도는 처음 6 개월간 텔비부딘과 라미부딘 두 약물군에서 유사하였다. ALT 상승은 24주 이후 두 약물군에서 모두 이전보다 낮은 빈도로 나타났으나 표-4 에서와 같이 라미부딘 투여군(5.3%)에 비해 텔비부딘 투여군(2.0%)에서 더 낮게 나 타났다. 투여기간 동안 간기능에 대한 정기적인 모니터링이 권고된다. 표 GLOBE 연구에서의 24주 이후 만성 B형 간염 환자의 ALT 상승 범주의 분석 ALT 상승 범주 * 텔비부딘 600mg (n=680) 라미부딘 100mg (n=687) ALT 2 x 초기값 2 x ULN ** 0.3% 1.0% ALT 3 x 초기값 3 x ULN 0.1% 1.9% ALT 500 IU/L & 2 x 초기값 0.1% 1.2% ALT 2 x 초기값 & 빌리루빈 2 x 초기값 & 2 x ULN 0% 0.4% 총합계 (24주부터 52주까지) 0.6% 4.5% * 각 환자는 하나의 범주 안에만 포함된다. ** Upper limit of normal : 정상 상한치 51

52 표 GLOBE 및 NV-02B-015 시험에서 6개월 간격의 ALT 상승 1 1 아미노전이효소 활성이 정상상한값의 10배를 초과하고 기저값의 2배를 초과하는 간 헐적 상승 텔비부딘 600mg (n=847) 요약 라미부딘 100mg (n=852) 전체 4.8% 7.9% 기저값부터 24주까지 3.0% 2.9% 24주부터 52주까지 0.4% 1.7% 52주부터 76주까지 0.7% 2.0% 76주부터 104주까지 1.3% 2.0% 24주부터 치료 종료 시까지 2.0% 5.3% 5) 시판 후 자발적 보고에 기초하여 다음의 약물 이상반응이 정의되었으며 장기계통분 류에 의해 분류되었다. 이들 반응은 불분명한 크기의 집단에서 자발적으로 보고되었 기 때문에 빈도에 대한 신뢰성있는 평가가 항상 가능하지는 않다. - 근골격, 연결조직 및 뼈 이상: 횡문근융해가 매우 드물게 보고되었다. [ 일반적 주의 ] 2) 라미부딘 내성환자에서 텔비부딘에 대한 임상시험은 실시하지 않았다. In vitro 실험 에서 텔비부딘은 단일 돌연변이 M204V HBV 세포주에서 활성을 나타냈다. 그러나 돌연변이 rtm204v/rtl180m와 rtm204i HBV 세포주에 대한 활성은 나타나지 않았다. 007 GLOBE 연구에서 텔비부딘 1일 600mg을 투여한 HBeAg 양성환자의 60%, HBeAg 음성환자의 88.3%가 52주까지 혈청 HBV DNA 수치가 비검출 상태(<300 copies/ml)에 도달하였다. 텔비부딘 투여환자에서 유전형적으로 확인된 내성률은 HBeAg 양성환자에서 3.0%(13/438), HBeAg 음성환자에서 2.1%(4/192)를 나타냈으며 내성이 확인된 환자군에서는 이전 치료 평가에 비해 ALT와 HBV DNA 수치가 증가 되는 양상을 보였으나 몇몇의 환자에서는 가변적으로 감소되는 양상이 나타났다. 전 반적으로 텔비부딘의 내성발현율은 대조약인 라미부딘에 비해 유의하게 낮았다. 예 비임상자료에 의하면 M204V pathway에 의한 YMDD 돌연변이는 미미하다. 007 GLOBE 연구의 텔비부딘 투여군에서 L180M/M204V 이중 돌연변이는 발견되지 않았 으며 새로운 또는 텔비부딘 특이적 돌연변이는 검출되지 않았다. 아데포비어 내성 B형간염 환자에 대한 적절하고 잘 조절된 임상시험은 실시되지 않 았다. 텔비부딘은 세포배양에서 HBV encoding 아데포비어 내성 관련 치환기인 52

53 rtn236t와 rta181v에 대해 각각 0.5배, 1.0배의 감수성을 나타냈다. [ 상 호 작 용 ] 3) 라미부딘, 아데포비어데피복실, 사이클로스포린 또는 페그인터페론알파2에이 또는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트와 병용하여, 여러 용량의 텔비부딘 투여 후 텔비 부딘의 약동학적 항정상태에 변화가 생기지 않았다. 또한 텔비부딘은 라미부딘, 아 데포비어데피복실, 사이클로스포린 또는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 약동 학적 항정상태를 변화시키지 않았다. 페그인터페론알파2에이 농도의 개체간 높은 변이성으로 인한 페그인터페론알파2에 이의 약동학에 대해 텔비부딘의 효과와 관련하여서는 분명히 결론지을 수 없다. 텔비부딘 1일 1회 600mg과 페그인터페론알파2에이 주1회 피하주사로 180μg을 병 용 투여하는 예비연구에서 이들 병용투여는 말초 근육병증 발병의 위험성 증가와 연관이 있는 것으로 나타났다. [ 기 타 ] 3) 생식독성 : 생식독성 연구에서 텔비부딘 2000mg/kg/day(사람의 치료 용량의 약 14 배의 전신 노출)을 투여한 수컷 또는 암컷의 랫트를 약물을 투여하지 않은 랫트와 교배시켰을때 생식력 장애에 대한 증거는 발견되지 않았다. 암컷 및 수컷의 랫트에 500mg/kg/day 또는 1000mg/kg/day를 투여한 또 다른 시 험에서는 생식력의 감소가 나타났다. 낮은 생식력 지표는 동시에 진행한 대조군 (92%)과 비교시 500mg/kg/day(76%) 또는 1000mg/kg/day(72%) 모두에서 관찰되었 다. 정자의 형태나 기능에서의 이상은 없었고, 정소와 난소는 조직학적으로 이상이 없었다. 생식력은 14일부터 70일까지 투여된 랫트를 같은 치료를 받은 다른 그룹의 랫트와 교배시킨 juvenile 독성 시험의 일부로써 평가되었다. 교배한 평균 날짜 수는 1000mg/kg/day 및 2000mg/kg/day에서 다소 높았다. 생식력 지표들은 대조군에서 80%값을 가진 것과 비교 시 1000mg/kg/day에서 40%, 2000mg/kg/day에서 50%로 다소 감소하였다. 이러한 연구에서, 교배 지표(mating index)와 수태율(conception rate)은 다소 감소하였으나 성공적으로 교배한 암컷의 자궁과 난소 파라미터는 텔비 부딘의 투여에 의해 영향을 받지 않았다. 사람에서의 치료용량보다 2.5~2.8배정도 높게 노출되었을 때에는(250mg/kg/day), 생식력이나 교배 파라미터에 영향이 없었다. 텔비부딘은 독성 시험에서 최기형성을 나타내지 않았으며 배 태자 발생과정에서 부 작용을 일으키지 않았다. 임신한 쥐와 토끼에서 텔비부딘은 태반을 통과하는 것으로 53

54 나타났다. 발생 독성 연구에서 사람투여용량(600mg/day)의 각각 6배와 37배의 노출 농도인 1,000mg/kg/day까지 랫트와 토끼의 태아에 노출시켰을 때 해로운 반응이 나타나지 않았다. <분류번호 421> [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6469호, )] 구연산타목시펜 단일제(경구) (Tamoxifen Citrate) 사용상의 주의사항 [ 금 기 ] 1) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 (임부에 대한 투여 참조) 3) 아나스트로졸 병용투여 환자 [ 이 상 반 응 ] 이상반응은 이 약의 약리작용에 의한 것 (예. 홍조, 질출혈, 질분비물, 음부 가려움, 종양 플레어) 또는 주로 일반적인 이상반응(예. 위장관 과민증, 두통, 가벼운 현기증 및 때때로 체액잔류, 탈모) 으로 분류될 수 있다. 이상반응이 중증인 경우, 질병 조절에는 영향이 없는 범위 (20mg/day 이상)에서 이 약을 감량함으로써 이상반응을 조절할 수 있다. 이상반응이 감량에 반응하지 않는 경우, 치료 중단이 필요할 수 있다. 2) 눈 때때로 시력이상, 드물게 각막변화, 백내장, 망막증, 망막위축, 시신경위축 등의 시각장애가 나타날 수 있으므로 시력저하, 시야흐림 등이 나타나는 경우에는 안과검사를 하고, 이상이 있으면 투여를 중지한다. 이 약을 투여 받은 환자에서 시각신경병증 및 시각신경염 사례가 보고되었으며, 소수에서는 실명이 발생하였다. 3) 순환기계 때때로 폐색전증, 하지정맥혈전증, 뇌혈전증, 하지혈전성정맥염 등의 혈전색전증, 정맥염을 포함하는 허혈성 뇌혈관 질환 및 혈전색전증 사례가 증가 할 수 있다. 이 약을 세포독성제와 병용투여시, 혈전색전증의 위험이 증가할 수 있다. 이상반응을 충분히 관찰하고, 이상이 확인되는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 54