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1 돼지의박동심장전위모형에서 norepinephrine 투여에의한혈역학적지수들과 thermal diffusion probe로측정한국소심근관류의변화 연세대학교대학원 의학과 이종화

2 돼지의박동심장전위모형에서 norepinephrine 투여에의한혈역학적지수들과 thermal diffusion probe로측정한국소심근관류의변화 연세대학교대학원 의학과 이종화

3 돼지의박동심장전위모형에서 norepinephrine 투여에의한혈역학적지수들과 thermal diffusion probe로측정한국소심근관류의변화 지도교수홍용우 이논문을박사학위논문으로제출함 2006 년 6 월일 연세대학교대학원 의학과 이종화

4 이종화의박사학위논문을인준함 심사위원심사위원심사위원심사위원심사위원 인인인인인 연세대학교대학원 2006 년 6 월일

5 감사의글 지난 5년간제지독한게으름을참고지켜봐주신지도교수홍용우선생님과곽영란선생님께감사의말씀을드립니다. 그리고, 제가지금당신의흉내라도낼수있게가르쳐주신방서욱선생님과박영환선생님께감사합니다. 바쁘신와중에도심사해주시느라고생하신조상호선생님과정남식선생님께도감사의말씀을드립니다. 박한기선생님의헌신적인도움이없었더라면이논문은세상에나오지도못했을것입니다. 끝으로언제나참고아낌없이도와주신부모님들과저를사랑으로감싸주고보살펴주는제아내그리고귀여운제딸형인이에게감사하며보잘것없지만이논문을바칩니다. 저자씀

6 그림및표차례 ⅵ 국문요약 1 Ⅰ. 서론 4 II. 재료및방법 8 1. 실험대상 8 2. 실험방법 8 가. 마취및혈역학적감시장치의거치를위한수술적조작 8 (1) 마취 8 (2) 혈역학적감시장치의거치 9 나. 열확산법을이용한조직관류측정및 TDP 의사용 10 (1) 열확산법에의한조직관류의측정 10 (2) TDP 삽입을위한수술적조작 12 다. 심장전위 13 라. 혈역학적지수들과심근관류량의측정 14 (1) 측정시점 14 ( 가 ) 안정상태 (T1) 14 ( 나 ) 심장전위후 (T2) 14 ( 다 ) norepinephrine 투여후 5 분 (T3) 과 15 분 (T4)14 i

7 (2) 반복측정 15 마. 실험조작과관련된기타사항 15 바. 실험동물의처리 통계분석 16 Ⅲ. 결과 전체실험경과 혈역학적지수들과심근관류량의변화 17 Ⅳ. 고찰 25 Ⅴ. 결론 30 참고문헌 31 영문요약 43 ii

8 그림차례 그림 1. Thermal diffusion probe의작동원리를나타낸모식도 12 그림 2. 심장전위및 norepinephrine 투여에의한심박동수의변화 23 그림 3. 심장전위및 norepinephrine 투여에의한심박출량의변화 23 그림 4. 심장전위및 norepinephrine 투여에의한평균동맥압의변화 24 그림 5. 심장전위및 norepinephrine 투여에의한 TDP로측정한심근관류량의변화 24 iii

9 표차례 표 1. 심장전위및 norepinephrine 투여에의한심박동수, 심박출량및일회박출량의변화. 18 표 2. 심장전위및 norepinephrine 투여에의한평균동맥압, 전신혈관저항및심근관류량의변화. 18 표 3. 심장전위및 norepinephrine 투여에의한평균폐동맥압및폐혈관저항의변화. 19 표 4. 심장전위및 norepinephrine 투여에의한폐모세혈관쐐기압, 중심정맥압및좌심실이완말기압의변화. 19 iv

10 국문요약 돼지의박동심장전위모형에서 norepinephrine 투여에의한혈역학적 지수들과 thermal diffusion probe 로측정한국소심근관류의변화 심폐우회로없는관상동맥우회술에있어서문합부위의노출을위한박동심장전위는 피할수없는과정이다. 이로인한혈역학적불안정은언제든지환자상태를나쁘게 만들수있는데, 좌회선동맥분지들의문합중에특히심하게나타날수있다. 혈역학적불안정에대한처치로서관상동맥관류압의유지를위해 norepinephrine 이 많이사용된다. 이연구의목적은박동심장전위와 norepinephrine 투여가혈역학적 지수들및 thermal diffusion probe (TDP) 로측정한국소심근관류에미치는영향을 관찰하는것이다. TDP 는조직의기본온도변화를측정하는수동 thermistor 와 주위조직보다높은온도로가열되는능동 thermistor 가장착된직경 0.9 mm 의 카테터로서온도차를유지하기위해발산되는열량을측정하여수학적알고리즘을 이용하여조직관류량을계산할수있는장치이다. 연구는체중 30~35 kg 의돼지열 마리를대상으로하였으며, 마취유도후에우측속목동맥과목정맥에각각 동맥내카테터와폐동맥카테터를삽입하였고심전도와체온을지속적으로 감시하였다. 정중흉골절개후에심장끝을통해좌심실에중심정맥카테터를 v

11 삽입하였으며, 좌전하행동맥의심근영역에 TDP 를삽입하였다. 혈역학적지수들과 심근관류량의측정시점은안정상태 (T1), 좌회선동맥분지들의노출을위해심장을 전위시킨뒤 (T2) 그리고, norepinephrine 투여후 5 분과 15 분 (T3 및 T4) 이었다. 모든측정이끝나면심장을제자리에돌려놓고 norepinephrine 의효과가 사라지도록충분히기다린뒤에위의측정과정을반복하였다. Norepinephrine 의 효과에영향을미칠수있는다른조작들은시행하지않았다. 열마리의 실험동물들로부터모두 20 회의측정을할수있었다. 심장전위로인해심박출량, 평균동맥압, 심근관류량은안정상태에비해유의하게감소하였다. Norepinephrine 투여후평균동맥압과심근관류량은심장전위후에비해증가하여안정상태와같은 정도로회복되거나더증가하였으나심박출량은심장전위후에비해서는 증가하였으나, 안정상태와같은정도로회복되지는않았다. 안정상태의측정값에 대한백분율로환산하였을때, 심근관류량은평균동맥압및심박출량에대해 뚜렷한양의상관관계를보였다. 이연구결과를통해혈관수축제투여에의한 동맥압의유지만으로는심장전위로인한혈역학적불안정을충분히해결할수 없다는것을알수있었다. 또한, 국소심근관류의측정에사용한 thermal diffusion probe 이심근관류량의변화양상을감시하는데있어서유용한방법임을 확인할수있었다 vi

12 핵심되는말 : 심폐우회로없는관상동맥우회술, norepinephrine, thermal diffusion probe, 국소심근관류. vii

13 돼지의박동심장전위모형에서 norepinephrine 투여에의한혈역학적 지수들과 thermal diffusion probe 로측정한국소심근관류의변화 < 지도교수홍용우 > 연세대학교대학원의학과 이종화 Ⅰ. 서론 관상동맥재개통술로서의관상동맥우회술은지난수십년간심폐기및 심장정지액을사용하여심장정지를유도한상태에서시행하는것이통상적인 수술방법 (On-pump coronary artery bypass grafting, 이하 CABG) 이었다. 근래 관상동맥내거치스텐트의발달과함께경피경관관상동맥성형술의시술이증가함에 따라고령이거나심각한동반이환을가지고있는복잡한유형의환자들이 관상동맥우회술의대상이되는경우가많아졌다. 이러한환자들은심폐우회로의 시행에의한합병증 심폐우회로의플라스틱회로에대한비생리적인 혈액접촉으로일어나는전신염증반응과이에따른혈액응고장애와중추신경계, 신장, 폐등의주요장기손상등 - 에취약하기때문에심폐우회로없이 박동심장에서우회혈관들을문합하는수술방법에대한관심이커지게되었다. 이러한수술방법을심폐우회로없는관상동맥우회술 (Off-pump coronary artery 1

14 bypass grafting, 이하 OPCAB) 이라하는데, 1990 년대중반이후에심근의움직임을 제한할수있는고정장치가개발되어널리쓰이게됨에따라 OPCAB 의시행이크게 증가하여관상동맥우회술의확립된수술방법으로서새롭게자리잡게되었다 1-5. OPCAB 이발전된것이비교적최근의일이기때문에 CABG 와 OPCAB 의수술후결과를 비교하는장기적인추적조사를시행한연구는아직없다. 그러나, 현재까지의 수술후단기및중기추적조사에따르면 OPCAB 을시행한환자들에서수술후이환율 및사망률은 CABG 보다낮거나비슷한정도이며수술후출혈량및수혈요구량이 적고수술후심근경색이나뇌경색등의합병증발생이줄어듦에따라입원기간이 짧아지고의료비부담도경감되었다고보고되었으며 6-15, 특히여러가지위험인자를 가진환자들에서이러한이점이두드러지게나타난다 OPCAB 을시행하는데있어서가장큰문제는수술부위를노출시키기위해 박동심장을전위 (displacement) 시키고심근운동을억제하는조작을하기때문에 혈역학적불안정이심하게나타날수있는것이다 이러한혈역학적불안정은 노출시키고자하는관상동맥의위치에따라그나타나는정도가다른데, 특히 심장의후외측면에위치하는좌회선동맥이나둔각변연지의경우에가장심하게 나타난다고보고되고있다 최근에는심장고정기등의개발이활발하게 이루어져서혈역학에미치는영향을최소화하면서심장을전위시킬수있게되어 이전보다는안전하게수술을시행할수있게되었으나 관상동맥질환이있는 2

15 허혈심근에서심장전위로인한혈역학적불안정은언제든지환자상태를악화시켜 응급상황에서심폐우회로를시행하도록할수있는위험을내재하고있으며주술기 이환율의증가를가져올수있다. 심장전위에의한혈역학적불안정은두부 하강이나우측와위를취함으로써체내용적의재분포를유도하거나수액주입으로 심실전부하를증가시킴으로써충분히해결될수있다고알려져있다 그러나, 이러한방법으로혈역학적불안정이해소되지않는경우에는지체없이혈관수축제 투여및양성변력보조를해주어야한다고추천되고있다 주요관상동맥 협착이세군데이상이면서수술전심초음파검사에서박출계수가낮고 국소심근운동이상이심한환자들은충분한수액투여에도불구하고심장전위에의한 동맥압의하강이심하여 α- 아드레날린성혈관수축제를다량투여해야하는경우가 많은데, 역가가큰 norepinephrine 이사용되는경우가많다. OPCAB 에서심장전위에 의한혈역학적변화를각각의관상동맥분지마다관찰한연구들에따르면 둔각변연지를문합할때혈관수축제가가장많이사용되었으며, 충분한수액공급과 함께혈관수축제의투여로평균동맥압을유지하였는데도불구하고다른관상동맥 분지들에비해심장전위에의한심박출지수의감소가더심하게나타났다고 한다 23,35. 이와같이혈역학적불안정이심하게나타나는심장후외측에있는 관상동맥문합시에강력한혈관수축제를투여해서동맥압을유지시키는것은 국소심근관류를개선시켜서심장기능을보존하려는것이최종적인목표라고할수 3

16 있다. 그런데, 강력한혈관수축제인 norepinephrine 의투여는동맥압을상승시켜 관상동맥관류압을유지시켜줄것으로기대되나전신혈관저항과관상동맥혈관저항의 증가로인해좌심실의박출에악영향을미칠위험성도있을것으로생각된다. 혈관수축제투여의이점과위험성의검토를위해서는심장전위및혈관수축제 투여에의해혈역학적지수들과심근관류량이어떻게변화하는지를관찰하는것이 필요할것으로생각되나아직까지박동심장을전위시켰을때 norepinephrine 을 단독으로투여한연구는거의없었다. 이연구의목적은박동심장전위에따른혈역학적지수들과국소심근관류의변화를 관찰하고혈관수축제를투여하여동맥압을상승시킴으로써관상동맥관류압을 적절하게유지하는처치에의해혈역학적지수들과심근관류량이어떤영향을 받는지관찰하는것이다. 이를위해실험동물을대상으로 OPCAB 과같이박동심장을 전위시키는모형을만들었으며동맥내카테터와폐동맥카테터를삽입하여혈역학적 지수들의변화를관찰하였고주요관상동맥분지인좌전하행동맥이분포하는 부위의심근영역에 thermal diffusion probe (TDP) 를거치하여국소심근관류의 변화를관찰하였다. 4

17 Ⅱ. 재료및방법 1. 실험대상 동물실험계획서에대한실험동물윤리위원회의승인을얻은뒤에실험을시작하였 으며, 일주일의순화기간을거친체중 30~35 kg의생후 3~4 개월된한국산돼지열 마리를암, 수구별없이사용하였다. 2. 실험방법 가. 마취및혈역학적감시장치의거치를위한수술적조작 (1) 마취 실험동물은실험전일자정부터자동식수공급장치를제외하고사료공급을중지하였 으며, 실험당일실험준비실에서마취전처치로서 atropine ( 황산아트로핀주사액, 휴온스, 서울, 대한민국 ) 0.04 mg/kg 를근주한뒤 ketamine ( 유한케타민, 유한양 행, 서울, 대한민국 ) 2 mg / kg, xylazine (Rompun, Bayer Healthcare, Monheim, Germany) 0.1 ml / kg (xylazine HCl 23.3 mg / ml ) 을근주하여진정시킨뒤귀정맥에 22 gauge(g) Teflon catheter (Angiocath Plus, BD Korea, 서울, 대한민국 ) 로말 초정맥도관을거치하고 heparinized injection cap (Male luer lock injection cap, 한국백신, 서울, 대한민국 ) 을연결하였다. 진정상태에서실험실로이송하였 5

18 으며, 꼬리에맥박산소측정기감지기를거치하여산소포화도를지속적으로관찰하 였다. 앙와위에서동물용안면마스크를통해 100% O 2 5 l/min 로용수환기를시행 하면서 isoflurane (Forane, 중외제약, 서울, 대한민국 ) 1.5~2 vol% 를충분히투 여하여눈썹을자극해도반응이없는상태에이른것을확인한이후에직접후두경 으로기도입구를확인하고기관내삽관을시행하였다. 마취환기기 (CA-9, Dräger Medical, Inc., Telford, PA, U.S.A.) 에연결하여 O 2 : 의료용공기 =2: 2 l/min 혼 합가스로기계적환기를시작하고호기말이산화탄소분압이 35~40 mmhg 로유지되도 록호흡수와일회환기량을조절하였다. isoflurane 1.0~1.5 vol% 를흡입시켜마취 를유지하였으며근이완을위해 vecuronium bromide (Vecaron, 이연제약, 서울, 대한민국 ) 0.1 mg / kg을정주하였다. (2) 혈역학적감시장치의거치 심전도는표준사지유도전극 4 개를부착하여제 Ⅱ 유도를 ST 분절의분석과함께지속 적으로감시하였다. 목의우측면을기도와평행하게절개하여속목동맥및목정맥 을노출시키고속목동맥에는 18 G 중심정맥도관 (Arrow International, Reading, PA, U.S.A.) 를삽입하여압력변환기 (TruWave, Edwards Lifesciences, Irvine, CA, U.S.A.) 를통해환자감시장치 (CMS, Philips Medical Systems, Andover, MA, U.S.A.) 에연결하여동맥압을지속적으로감시하였다. 목정맥에는 8.0 french (Fr) 6

19 Sheath Introducer (Arrow International, Reading, PA, U.S.A.) 를삽입하여중심 정맥관로를확보한뒤수액공급을위해가온된주사용생리식염수 ( 중외생리식염 주 9g/1000ml, 중외제약, 서울, 대한민국 ) 를한시간에체중kg당 6~8 ml의속도로 투여하였다. Sheath Introducer 를통해폐동맥카테터 (Swan-Ganz catheter, Edwards Lifesciences, Irvine, CA, U.S.A.) 를삽입하였으며, 폐동맥카테터삽입 시에원위부 port 에압력변환기를연결하여카테터가전진함에따라나타나는압력 파형의변화를관찰하여폐동맥에위치한것을확인하였다. 폐동맥카테터를압력변 환기및환자감시장치에연결하여중심정맥압, 폐동맥압, 폐모세혈관쐐기압등을 지속적으로감시하고열희석법으로심박출량을측정하였다. 좌심실이완말기압의측 정을위해 20 G 중심정맥도관 (Arrow International, Reading, PA, U.S.A.) 을심장 끝의좌심실벽을천자하여 Seldinger s technique 을이용하여좌심실내에삽입한 뒤압력변환기를통해환자감시장치에연결하여좌심실이완말기압을지속적으로감 시하였다. 직장에온도감지기 (YSI Incorporated, Yellow Springs, Ohio, USA) 를삽 입하여직장온도를말초체온으로서감시하였고, 폐동맥카테터의 thermistor 를통해 환자감시장치에표시되는혈액온도를중심체온으로서지속적으로감시하였다. 나. 열확산법을이용한조직관류측정및 TDP 의사용 (1) 열확산법에의한조직관류의측정 7

20 TDP 는두개의 thermistor 가장착된직경 0.9 mm 의연성 polyurethane 카테터로서 끝부분의능동, 가열 thermistor 는주위조직의기본온도보다약 2 정도높게가 열되어서주위에직경 4 mm 정도의온도구체를형성하게되며, 그보다 8~10 mm 근 위부에있는수동 thermistor 는온도범위밖에존재하면서조직의기본온도변화 를측정하게된다 ( 그림 1). 주위조직과의온도차를유지하기위해능동, 가열 thermistor 로부터발산되는열량을측정함으로써 TDP 주위의조직이열을외부로 전달하는능력을알수있다. 조직의열전달능력은두가지요소에의해결정되는 데, 하나는조직의국소관류에의한것이고다른하나는조직자체의열전도에의 한것이다. 이연구에사용된 TDP 는끝부분의 thermistor 가처음가열되기시작할 때조직의열전도를측정함으로써혈류가없는상태에서의보정없이마이크로프 로세서에탑재된수학적알고리즘을이용하여조직의전체열전달능력에서국소조 직관류를분리해서계산할수있도록고안되었다. 또한능동, 가열 thermistor 에서 발산되는열량에대한자료를모으는동안그범위밖에서조직의기본온도변화를 감시하여그변동량을보정함으로써오랜시간사용함에따라나타날수있는조직 의온도변화에의한오류를피할수있다 36. TDP 는 0.3 ml 정도로작은부피의조직 으로공급되는관류량을측정할수있으며, 측정값은조직 100g 당 1 분동안공급 받는혈류량이절대값으로표시된다. TDP 의정확한측정을위해서는삽입위치가중 요한데, 삽입위치가너무얕거나혈관에인접하지않은것을확인하기위해서는 8

21 TDP 의끝부분과근위부 thermistor 와의온도차가 0.02 이상이어야하며, 조직 자체의열전도능력을나타내는값인 K 값은 6.2 ± 1.2 보다작아야한다 37. 그림 1. Thermal diffusion probe 의작동원리를나타낸모식도. (2) TDP 삽입을위한수술적조작 정중흉골절개후에흉골견인기를이용하여절개된흉골을벌려서충분한수술시야 를확보하였다. 심낭을절개하여심장을노출시키고좌전하행동맥이분포하는심근 영역의원위부에 TDP 를삽입하여국소심근관류를측정하였다. TDP 삽입을위해서 우선 18 G Teflon catheter (Angiocath Plus, BD Korea, 서울, 대한민국 ) 로심장 외막을천자하여 10~12 mm 정도심근내로삽입하고, 혈액이나오지않는것을확 인한뒤에속침을제거하고 Teflon catheter 내로 TDP 를밀어넣었다. TDP 를넣은 뒤심근관류의측정을방해하지않도록 Teflon catheter 를 TDP 를따라심근밖으로 9

22 완전히빼놓았으며, 심장박동에따른움직임으로인한오작동의발생및심근으로 부터빠지는것을방지하기위해 5.0 polypropylene 외과용봉합사 (Prolene 5.0, Ethicon, Somerville, NJ, U.S.A.) 로심장외막에견고하게고정하였다. TDP 는관류 량측정장치 (QFlow 400, Thermal Technologies, Inc., Cambridge, MA, U.S.A.) 에 연결하여두개의 thermistor 간의온도차와 K 값이적절한범위에있고안정적으로 수치가표시되는것을확인한뒤에심근관류량을기록하였다. 다. 심장전위 손으로좌회선동맥및그분지들이실험동물의우측 ( 심장수술에서수술자의위치 ) 에서보았을때흉골면과같은높이에서보일수있을정도로심장끝을전방및우 측으로수직전위시키고흉골견인기에부착할수있는심장고정기 (Octopus 4 tissue stabilizer, Medtronic Inc., Minneapolis, MN, U.S.A.) 를이용하여전위된 심장을고정시켰다. Octopus 4 심장고정기는끝에평행하게위치한두개의첨족 을가지고있어서문합하려는관상동맥부위를두첨족사이에위치시킬수있는데, 첨족에진공흡입관을연결하여음압으로심실외벽에견고하게부착시켜서문합부 위의심근운동을억제할수있도록고안된흡입식심장고정장치이다. 또한, 첨족을 지지하는 arm 은자유로이굴곡시킬수있어서원하는위치를잡은뒤에레버를돌 려서 arm 을고정시킴으로써심장을전위된상태로유지할수있다. 10

23 라. 혈역학적지수들과심근관류량의측정 (1) 측정시점 ( 가 ) 안정상태 (T1) 혈역학적감시장치의거치및 TDP 삽입등모든준비가끝나면실험동물의상태를 안정시키기위해 30 분동안아무조작없이기다리면서혈역학적지수들이일정하게 유지되는것을확인하였다. 충분히안정되었다고판단된후에심근관류량및심박 동수, 평균동맥압, 평균폐동맥압, 폐모세혈관쐐기압, 중심정맥압, 심박출량, 좌심 실이완말기압등의혈역학적지수들을측정, 기록하였으며, 이들을이용하여전신 혈관저항및폐혈관저항그리고일회박출량의값을산출하였다. ( 나 ) 심장전위후 (T2) 앞에서기술한것과같이심장을전위시킨후에평균동맥압이안정상태의 70% 이하 로감소하는것이확인되면혈역학적지수들과심근관류량을측정, 기록하였다. ( 다 ) norepinephrine 투여후 5 분 (T3) 과 15 분 (T4) 심장전위후의측정, 기록을끝낸뒤에생리식염수에혼합하여 4 μg / ml의농도로 희석시켜서만든 norepinephrine ( 노르에피린주사, 휴온스, 서울, 대한민국 ) 용액 을 Syringe pump (Combimat 2000, Döring, München, Germany) 를이용하여분당 20 ml의속도로지속정주하기시작하였으며평균동맥압이안정상태와같은정도로상 승되면 norepinephrine 의주입속도를분당 10 ml로줄여서계속주입하였다. 11

24 Norepinephrine 의주입속도를줄인뒤에평균동맥압이안정상태보다하강하는경우 에는다시분당 20 ml의속도로증가시켰으며안정상태의평균동맥압보다 20% 이상 상승하는경우에는주입을중단하였다. Norepinephrine 투여시작후 5 분과 15 분 (T3 및 T4) 에혈역학적지수들및심근관류량을측정, 기록하였으며 T4 의측정, 기 록을완료한직후에 norepinephrine 의투여를중단하고심장을원위치에돌려놓은 뒤그시점까지투여된 norepinephrine 의용량을기록하였다. (2) 반복측정 이상의측정및기록을모두끝낸뒤 1 시간동안아무조작없이안정시키면서 norepinephrine 의효과가사라질때까지충분히기다린후에, T1~T4 의측정및기 록을다시시행하였다. 마. 실험조작과관련된기타사항 전체실험과정동안실험동물은앙와위를유지하였으며, 두부하강이나우측와위 로의자세변경또는교질액의투여등체내용적상태를변화시킬수있는다른실 험조작들은 norepinephrine 에의한혈압상승효과에영향을미치는것을방지하기 위해시행하지않았다. 12

25 바. 실험동물의실험후처리 두번의측정과정이완료된후 isoflurane 의흡입농도를올려서마취심도를높이고 KCl ( 중외염화칼륨주, 중외제약, 서울, 대한민국 ) 40 meq 를중심정맥내로급속 주입하여심정지를유도함으로써실험동물을안락사시켰다. 3. 통계분석 모든측정값은평균 ± 표준편차로표시하였으며통계분석을위해 SPSS version 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, U.S.A.) 을이용하여반복측정자료의분산분석법 (Repeated measures of ANOVA) 을시행하였다. 심박동수, 평균동맥압, 심박출량, 심 근관류량등주요측정값의심장전위및 norepinephrine 투여에의한변화를비교 하기위해각각의측정값을안정상태에대한백분율로환산한값을구하여반복측 정자료의분산분석법을이용하여통계분석을시행하였다. 또한, TDP 로측정한심근 관류량의평균동맥압및심박출량에대한상관관계를비교하기위해안정상태에대 한백분율로환산한전체측정값을대상으로 Pearson correlation coefficient 를 산출하여분석하였다. 각각의통계분석에있어서 p < 0.05 인경우를유의한것으로 간주하였다. 13

26 Ⅲ. 결과 1. 전체실험경과 열마리의실험동물 ( 체중 30 ± 2 kg ) 로부터모두 20 회의측정을할수있었으며 실험과정에서심장전위로인해심전도상심근허혈이나심근경색, 부정맥의소견을 보이거나극심한저혈압또는심정지가발생하여측정을시행하지못하였거나 실험을중단해야했던경우는없었다. 전체 20 회의측정중에서심장전위후에 평균동맥압이안정상태의 70% 이하로하강하지않거나 norepinephrine 투여에도 불구하고평균동맥압이상승하지않았던경우는없었다. 실험을진행하는동안 중심체온및말초체온의유의한변화는관찰되지않았다. 심장전위후 평균동맥압을안정상태와비슷하게유지하기위해투여된 norepinephrine 의용량은 20.7 ± 13.2 μg였으며, 그외다른심혈관계작용약물의투여는없었다. 2. 혈역학적지수들과국소심근관류의변화 각측정시점에기록된혈역학적지수들과심근관류량의측정값은표 1~4 에 정리되어있다. 14

27 표 1. 심장전위및 norepinephrine 투여에의한심박동수, 심박출량및일회박출량 1 의변화. T1 T2 T3 T4 심박동수 (beats/minute) 심박출량 (L/min) 일회박출량 (ml/beat) 86 ± 8 85 ± ± 23 * 107 ± 15 * 2.4 ± ± 0.4 * 1.9 ± 0.5 * 2.2 ± ± 6 17 ± 5 * 19 ± 6 * 20 ± 4 * 1 측정값은평균 ± 표준편차로나타냈으며, 괄호안은단위를나타낸다. T1: 안정상태, T2: 심장전위후, T3: norepinephrine 투여 5분후, T4: norepinephrine 투여 15분후. * : T1에비하여 p < 0.01, : T2에비하여 p < 0.01, : T1에비하여 p < 0.05, : T2에비하여 p < 표 2. 심장전위및 norepinephrine 투여에의한평균동맥압, 전신혈관저항및 심근관류량 1 의변화. T1 T2 T3 T4 평균동맥압 (mmhg) 전신혈관저항 (dynes sec/cm 5 ) 심근관류량 (ml/min/100 g) 71 ± ± 9 * 75 ± ± 12 * 2270 ± ± ± 740 * 2786 ± 642 * 72.5 ± ± 29.6 * 80.9 ± ± 56 1 측정값은평균 ± 표준편차로나타냈으며, 괄호안은단위를나타낸다. T1: 안정상태, T2: 심장전위후, T3: norepinephrine 투여 5분후, T4: norepinephrine 투여 15분후. * : T1에비하여 p < 0.01, : T2에비하여 p <

28 표 3. 심장전위및 norepinephrine 투여에의한평균폐동맥압및폐혈관저항 1 의 변화. T1 T2 T3 T4 평균폐동맥압 (mmhg) 폐혈관저항 (dynes sec/cm 5 ) 16 ± 5 12 ± 3 * 15 ± 4 16 ± ± ± ± ± 87 1 측정값은평균 ± 표준편차로나타냈으며, 괄호안은단위를나타낸다. T1: 안정상태, T2: 심장전위후, T3: norepinephrine 투여 5분후, T4: norepinephrine 투여 15분후. * : T1에비하여 p < 0.01, : T2에비하여 p < 표 4. 심장전위및 norepinephrine 투여에의한폐모세혈관쐐기압, 중심정맥압및 좌심실이완말기압 1 의변화 T1 T2 T3 T4 중심정맥압 (mmhg) 폐모세혈관쐐기압 (mmhg) 좌심실이완말기압 (mmhg) 6 ± 3 8 ± 3 * 8 ± 4 * 8 ± 4 * 7 ± 3 7 ± 3 8 ± 3 7 ± 2 6 ± 4 6 ± 3 7 ± 5 7 ± 4 1 측정값은평균 ± 표준편차로나타냈으며, 괄호안은단위를나타낸다. T1: 안정상태, T2: 심장전위후, T3: norepinephrine 투여 5분후, T4: norepinephrine 투여 15분후. * : T1에비하여 p <

29 심박동수는심장전위후에는안정상태에비해유의한변화를보이지않았으나 norepinephrine 투여후에는안정상태 (p < 0.01) 및심장전위후 (p < 0.01) 에비해 증가하였다. 심박출량은심장전위에의해안정상태보다감소되었고 (p < 0.01), norepinephrine 투여후에는모두심장전위후에비해서는증가하였으나 (p < 0.01), 안정상태에비해서는감소된소견을보였다 (T3: p < 0.01, T4: p < 0.05). 일회박출량도심장전위에의해안정상태보다감소되었으며 (p < 0.01), norepinephrine 투여이후에는심장전위후에비해서는증가하였으나 (p < 0.05) 안정상태보다는감소된소견을보였다 (p < 0.01) ( 표 1). 평균동맥압은심장전위에 의해안정상태에비해하강하였고 (p < 0.01), norepinephrine 투여에의해서는 상승하였는데, 심장전위후에비해서는유의한차이를보였으며 (p < 0.01) 안정상태에비해유의한차이를보인것은 norepinephrine 투여 15 분후였다 (p < 0.01). 전신혈관저항은심장전위에의해서는유의한변화를보이지않았으나 norepinephrine 투여에의해안정상태및심장전위후에비해증대되었다 (p < 0.01). 심근관류량은심장전위에의해감소된소견을보였으며 (p < 0.01), norepinephrine 투여에의해심장전위후에비해증가하였고 (p < 0.01), 안정상태보다증가된값을보였으나통계적으로유의한차이를보이지는않았다 ( 표 2). 평균폐동맥압은심장전위후에안정상태보다하강하였고 (p < 0.01), norepinephrine 투여후에는심장전위후에비해서는상승하였으나 (p < 0.01) 17

30 안정상태에비해서는차이를보이지않았다. 폐혈관저항은심장전위및 norepinephrine 투여에의해유의한변화를보이지않았다 ( 표 3). 중심정맥압은 심장전위후에안정상태보다유의하게상승하였으며 norepinephrine 투여후에도 안정상태보다상승되어있는양상이유지되었다 (p < 0.01). 폐모세혈관쐐기압및 좌심실이완말기압은실험기간동안유의한변화를보이지않았다 ( 표 4). 그림 2~5 는심박동수, 평균동맥압, 심박출량및국소심근관류의심장전위와 norepinephrine 투여에의한변화를안정상태의측정값에대한백분율로나타낸 것으로서각각의값들은평균 ± 평균오차 (standard error of mean) 로표시하였다. 심박동수는심장전위후에는큰변화를보이지않았으나 norepinephrine 투여에 의해안정시에비해증가하였다 (T3; 125 ± 21%, T4: 124 ± 12%, p < 0.01). 평균동맥압은심장전위에의해 62 ± 2% 까지하강하였다가 (p < 0.01) norepinephrine 투여에의해안정상태보다상승하였다 (T3: 125 ±5%, p < 0.05, T4: 124 ± 3%, p < 0.01). 심박출량은심장전위에의해 58 ± 3% 까지 감소하였고 (p < 0.01), norepinephrine 투여에의해서증가하였으나안정상태에 비해서는감소된소견을보였다 (T3: 82 ± 4%, p < 0.01, T4: 90 ± 4%, p < 0.05). 심근관류량은심장전위후에안정상태에비해 41 ± 5% 로감소되었으며 (p < 0.01), norepinephrine 투여에의해안정상태에비해증가된소견을보였다 (T4: 125 ± 14%, p < 0.05). 18

31 안정상태의측정값에대한백분율로환산하였을때, 평균동맥압및심박출량에 대한심근관류량의 Pearson correlation coefficient 는각각 (p < 0.01) 및 (p < 0.01) 였다. 19

32 140 * * HR T1 T2 T3 T4 그림 2. 심장전위및 norepinephrine 투여에의한심박동수의변화. 그림의값은안정상태의측정값에대한백분율을평균 ± 표준오차로나타낸것이다. HR; 심박동수 (heart rate), T1: 안정상태, T2: 심장전위후, T3: norepinephrine 투여 5분후, T4: norepinephrine 투여 15분후. *: T1에비하여 p < CO * * T1 T2 T3 T4 그림 3. 심장전위및 norepinephrine 투여에의한심박출량의변화. 그림의값은안정상태의측정값에대한백분율을평균 ± 표준오차로나타낸것이다. CO; 심박출량 (cardiac output), T1: 안정상태, T2: 심장전위후, T3: norepinephrine 투여 5분후, T4: norepinephrine 투여 15분후. *: T1에비하여 p < 0.01, : T1에비하여 p <

33 * MAP * T1 T2 T3 T4 그림 4. 심장전위및 norepinephrine 투여에의한평균동맥압의변화. 그림의값은안정상태의측정값에대한백분율을평균 ± 표준오차로나타낸것이다. MAP: 평균동맥압 (mean arterial pressure), T1: 안정상태, T2: 심장전위후, T3: norepinephrine 투여 5분후, T4: norepinephrine 투여 15분후. *: T1에비하여 p < 0.01, : T1에비하여 p < TDP Perfusion * 20 0 T1 T2 T3 T4 그림 5. 심장전위및 norepinephrine 투여에의한 TDP로측정한심근관류량의변화. 그림의값은안정상태의측정값에대한백분율을평균 ± 표준오차로나타낸것이다. TDP perfusion: TDP로측정한심근관류량, T1: 안정상태, T2: 심장전위후, T3: norepinephrine 투여 5분후, T4: norepinephrine 투여 15분후. *: T1에비하여 p < 0.01, : T1에비하여 p <

34 Ⅳ. 고찰 심폐우회로없는관상동맥우회술에있어서우회혈관을문합할부위를노출시키기 위해박동심장을전위시키는것은피할수없는과정이다. 박동심장전위에의한 혈역학적불안정을극복할방법들이개발되고동물실험및임상응용을통해 개선되는과정을거치면서 OPCAB 은관상동맥재개통술의보편적인수술방법으로서 자리를잡게되었다. 이연구에사용된심장고정기도위와같은과정의산물로서 한번에여러개의관상동맥분지들을문합해야하는경우에유용하게쓰일수 있다고알려져있다 3,8,9,24-25, 흡입식심장고정기를사용한동물실험들에의하면 심장전위에의해혈역학적불안정이생기는것은물리적인압박에의해심장에서 박출되는혈액량이감소하기때문이며, 특히우심실의이완기능이저하되는것이 직접적인원인이다 19-20,26, 우심실보조장치의사용은심장전위로인한혈역학적 불안정을개선시키는데효과가있었으나좌심실보조장치는큰도움이되지 않았음을보고한연구결과는이를뒷받침해주고있다 우측심장의기능이상은 곧좌측심장의박출량저하로이어지고, 전신동맥압이떨어지게되는데, 이는곧 관상동맥관류압의하강으로이어져서심근기능저하를초래하고최악의경우 심혈관계허탈을일으킬수있다. 그래서, 혈압을유지하는것이박동심장전위에 의한혈역학적불안정에대한처치로서중요하게생각되는것이다. 이연구에서는박동심장전위에의한저혈압의치료로서혈관수축제만을 22

35 투여하였는데, 혈압을올려서관상동맥관류압및국소심근관류를유지한다는 측면에서보면혈관수축제의투여는기대했던효과를보인것으로생각된다. TDP 로 측정한국소심근관류가심장전위에의해감소되었다가 norepinephrine 투여에의해 안정상태와같은정도로회복되었고평균동맥압의증가와함께안정상태보다더 증가하는양상을보였기때문이다. 동물실험을통해 norepinephrine 의투여가 동맥압상승및심근수축촉진작용등을통해관상동맥혈류를증가시키고 관상동맥에문합된이식혈관의혈류를증가시킨다는것은이미알려져있었으나 43-4 관상동맥혈류의최종적인목표라고할수있는국소심근관류에미치는영향에대한 연구는찾기힘들었으며, 특히박동심장전위로인해심박출량이감소된상태에서의 연구는아직까지보고된바가없었다. 심근관류량의측정을위해이연구에사용된 TDP 는현재까지개발된다양한조직관류측정방법들중하나로서복잡하고큰 기계장치를필요로하지않아서준비가간편하며실시간으로조직관류의절대값을 구할수있고상대적으로덜침습적이어서일상모니터링으로사용될수있는 조건을갖추고있다. TDP 는이미여러연구들을통해뇌, 간, 이식피판및심장 등에서국소조직관류를측정하는데적절한민감성을가지고있으며계속적인 감시가가능하다는것이알려져있다 37,45-7. 그런데, TDP 가조직관류를절대치로 보여주기는하지만삽입위치선정에약간의숙련을필요로하며, 개체간의변이가 다소크게나타나는경향이있어서측정및해석에있어서주의가필요하다. 환자 23

36 감시에있어서는어느한시점의절대치보다는전체적인변화양상을보는것이 중요한데 TDP 로측정한조직관류량은국소조직관류의원동력이라할수있는 동맥압의변화와뚜렷한양의상관관계를보이고있어서전체적인변화를 시간적으로관찰하는데에는유용할것으로생각된다. 이연구에서박동심장전위에의해평균동맥압및심박출량이급격히하강하였는데, 심박동수는큰변화를보이지않으면서일회박출량이유의하게감소된것과심실의 filling pressure 를나타내는혈역학적지수들인좌심실이완말기압과중심정맥압이 변화를보이지않거나오히려상승한것은이전의여러동물실험들에서관찰된 것과일치한다. 이것은심장전위로인해심실이심방보다위쪽에놓이게되면서 방실판막위치에서심장이접히게되어이완기혈류에장애가생김으로인해 나타나는것으로알려져있다 19. 특히, 중심정맥압이심장전위에의해상승된채로 유지되는것은우심실의이완기팽창이방해를받아서이완기충만이제대로 이루어지지않는것을반영하는것으로생각된다. 이와같이심장전위로인해 심실의전부하상태를알수있는혈역학적지수들의신뢰성이저하되는것은 OPCAB 의혈역학적처치에있어서어려운점의하나라고할수있다. 심장전위에의해감소된심박출량은 norepinephrine 투여에의해증가하였지만 안정상태와같은정도로회복되지는못하였다. 또한, 심박출량을결정하는두가지 혈역학적지수들중에서심박동수는 norepinephrine 투여이후부터안정상태에 24

37 비해유의하게증가하는양상을보인반면, 일회박출량은 norepinephrine 투여 이후에도여전히안정상태에비해저하된소견을보였다. 이러한점들을종합해 보면 norepinephrine 투여로심박출량이증가한것은 norepinephrine 의교감신경계 β- 수용체자극효과에의해심박동수가상승해서나타난것으로생각된다. Norepinephrine 의교감신경계 α- 수용체자극효과로전신혈관저항이증가하면 압력수용체반사작용으로심박동수가감소되는것으로알려져있으나, 이 연구에서는마취전처치로서투여한 atropine 에의해이러한반사작용이차단되어 norepinephrine 의 β- 수용체자극효과가두드러지게나타난것으로보인다 48. 전처치로서의 atropine 투여는실험동물의특성상마취과정에서일어날수있는 미주신경반응및객담이나타액의과도한분비를방지하기위해필수적인것으로 추천되고있다 49. 이연구에서혈관수축제를투여하여심장전위에의해저하된평균동맥압과 심근관류량을안정상태와같은수준으로유지하였음에도불구하고심박출량, 특히 일회박출량이충분히회복되지않은것은혈관수축제투여만으로는부족하다는 것을보여주는것이다. 이미여러동물실험과임상실험에서자세변경으로체내 용적의재분포를유도하는것만으로도효과적으로심장전위에의한혈역학적 불안정을해소할수있었다고보고된바있다 20,26-29,41,50. 그러므로, 박동심장전위에 의한혈역학적불안정의적절한처치를위해서는혈관수축제를투여하여저하된 25

38 동맥압을유지하는것도중요하지만자세변경으로체내용적의재분포를유도하는 것과같이심실의전부하를증가시키는처치를우선고려해야할것으로생각된다. 이연구에서문제가되는몇가지점들을정리하면다음과같다. 혈역학적 지수들의측정에있어서수액으로채워진카테터를이용했기때문에심장전위시 심실내혈액의정수압으로인해측정된수치들이상대적으로높게기록되었을 가능성이있다. 또한, 관상동맥질환이없는건강한실험동물을대상으로 norepinephrine 외의다른심혈관계약물은전혀투여하지않은상태에서실험을 진행하였기때문에실제임상에서볼수있는관상동맥질환환자들, 특히여러 가지심혈관계약물들을복용하고있는환자들과단순히비교하기에는어려운점이 있다. 이연구에서투여된 norepinephrine 의용량을투여시간과실험동물의평균체중에 따라표준화하면일분당체중 kg 당 0.04 μg이상이되는데, 이것은 권장용량범위의중간정도에해당되는양에해당된다. 향후박동심장전위에의한 혈역학적불안정으로인해야기되는관류저하및중등도용량이상의혈관수축제 투여가심근자체에미치는영향에대한연구도필요하리라고생각된다. 26

39 Ⅴ. 결론 이연구를통해돼지의박동심장을전위시켰을때나타나는혈역학적불안정으로 인해심근관류량이유의하게감소하며 α- 아드레날린성혈관수축제인 norepinephrine 을투여하여동맥압을회복시켜줌으로써심근관류량을안정상태와 비슷한수준으로유지할수있음을관찰할수있었다. 그러나, 심박출량및 일회박출량이 norepinephrine 투여에도불구하고심장전위로감소된것보다는 증가했으나안정상태와같은정도로회복되지않았던것은혈관수축제투여에의한 동맥압의유지만으로는심장전위로인한혈역학적불안정을충분히해결할수 없다는것을보여주는것이다. 또한, 박동심장전위및 norepinephrine 투여에의한 국소심근관류의변화를보기위해사용한 thermal diffusion probe 이심근관류량의 변화양상을감시하는데있어서유용한방법임을확인할수있었다. 27

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52 Abstract Changes in hemodynamic parameters and regional myocardial perfusion measured by thermal diffusion probe from the infusion of norepinephrine during displacement of porcine beating heart Jong Wha Lee Department of Medicine The Graduate School, Yonsei University (Directed by Professor Yong Woo Hong) During off-pump coronary artery bypass grafting (OPCAB), displacement of the beating heart is inevitable to expose the target vessels. Hemodynamic instability from heart displacement can be devastating enough to jeopardize the patient outcome, especially for the left circumflex artery and its branches. Norepinephrine (NE) is frequently used to maintain coronary 40

53 perfusion pressure. The aim of this study was to evaluate the effect of heart displacement and NE infusion on the hemodynamic parameters and regional myocardial perfusion measured by thermal diffusion probe (TDP) during displacement of the porcine beating heart. TDP is a 0.9 mm-diameter catheter with two thermistors, proximal passive thermistor monitors fluctuation of the tissue baseline temperature and distal active thermistor is heated above the baseline temperature. From collected data on the changes of heat dissipated from the distal, heated thermistor, TDP can measure heat delivering ability of tissue i.e. tissue perfusion, calculated by mathematical algorithms installed on the host computer. Ten young adult pigs weighing 30~35 kg were enrolled. After anesthesia induction, right carotid artery and jugular vein were exposed for arterial pressure monitoring and pulmonary artery catheterization. ECG and rectal temperature were continuously monitored. After median sternotomy, catheterization on LV apex and TDP insertion into the myocardial territory of the left anterior descending artery were done. The measurements were performed as follows; resting state after completion of instrumentations (T1); after displacement of the beating heart to visualize the left circumflex branches (T2); at 5 and 15 minutes after NE infusion (T3 41

54 and T4). After the measurements were completed, heart was returned to normal position and stabilized to neutralize the effect of NE. Then, the above procedures were once repeated. No other interventions with possible influence on NE effect were employed. Totally 20 measurements were successfully performed out of 10 pigs. With heart displacement, cardiac output (CO), mean arterial pressure (MAP) and myocardial perfusion were significantly reduced from T1. After NE infusion, MAP and myocardial perfusion were recovered to the T1 level or even increased further but, CO was not fully recovered. From the percent changes from T1, myocardial perfusion demonstrated definite positive correlation to MAP and CO. Maintenance of arterial pressure only with vasoconstrictor infusion was not enough for the adequate management of beating heart displacement. Moreover, TDP was demonstrated to be a useful method to monitor the trend of variations in regional myocardial perfusion Key Words: off-pump coronary artery bypass grafting (OPCAB), norepinephrine, thermal diffusion probe, regional myocardial perfusion. 42