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이진 서문
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대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 개원의연수강좌 만성통증을호소하는환자의치료와접근방법 경북대학교의학전문대학원내과학교실 남언정 통증이란? 국제통증연구협회 (International Association for the Study of Pain) 에서는통증을실제혹은가상의조직손상과관련된, 불쾌하고감각적이며감정적인경험으로정의내리고있다.

1 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 개원의연수강좌 만성통증을호소하는환자의치료와접근방법 경북대학교의학전문대학원내과학교실 남언정 통증이란? 국제통증연구협회 (International Association for the Study of Pain) 에서는통증을실제혹은가상의조직손상과관련된, 불쾌하고감각적이며감정적인경험으로정의내리고있다. 통증은기본적으로 감각 이기는하지만인지적인면과감정적인면을상당히가지고있으며, 회피운동반사와자율신경계반응의변화와도관련되어있다. 이런특징들은통증의경험과아주밀접하게관련되어있다. 통증은급성통증과만성통증으로구분할수있다. 급성통증은수분에서수시간내에발생하며원인이명확하고강도가심한특성을가지며, 대부분질환, 염증반응, 또는조직손상에의하여발생한다. 만성통증은수주에서수년간지속될수있으며, 통증의원인이명확하지않는경우가많은데, 관절염, 비관절염성류마티즘, 말초신경증, 그리고하부요통과같은근골격계통증이이에포함된다. 만성통증은전인구의약 20% 에서발견되며, 일반적으로여성에서, 그리고 60세이상의고령인구에서약 2배정도더잘발생한다고알려져있다. 통증의기전 1. 말초신경계에서의통증기전 1) 일차성구심통각수용체 (Primary afferent nociceptor) 말초신경은일차성구심감각신경 (primary sensory afferent neuron), 운동신경 (motor neuron), 그리고교감신경 (sympathetic postganglionic neuron) 으로이루어져있다 ( 그림 1). 일차성구심감각신경은신경의직경, 수초형성 (myelination), 그리고신경전도속도에따라 A β, Aδ, C 신경섬유로나누어진다. A 신경섬유는작은직경의수초화된신경이고 C 신경섬유는수초화되지 않은신경으로서, Aδ와 C 신경섬유들은피부와내장기관등에분포하고있다. 대부분의 A와 C 신경섬유는통증성감각에최대한반응하며, 이를일차성구심통각수용체 (primary afferent nociceptor) 라고한다. Figure 1. 전형적인피부신경의구조. 2) 말초신경계 sensitization 염증이있거나손상된조직에강력한자극이반복되거나지속되면, 일차성구심통각수용체의역치가감소하게되어작은자극에도활성화되기쉽다. 염증성매개체인 kinin, prostaglandin, 그리고 leukotriene 등이이런과정에관여하며, 이를 sensitization이라고한다. 이런조직에서는정상적으로무해한자극도통증을유발할수있는데, 이를무해자극통증 (allodynia) 이라고한다. 3) 통각수용체에의한염증반응 (Nociceptor-induced inflammation) 대부분의통각수용체는활성화되면조직에있는신경말단부에서 polypeptide들을분비하게되는데, 가장대표적인물질이 substance P이다. Substance P는강력한혈관확장제로서, 비만세포를활성화시켜탈과립시키며, 백혈구의화학주화성역할과함께염증성매개체의생성과분비를촉진시켜염증반응을증폭시킨다 ( 그림 2). - S 794 -

- 남언정 : 만성통증을호소하는환자의치료와접근방법 - Figure 2. 일차성구심통각수용체의활성화기전. 유해한자극에의하여조직이손상받게되면조직의산성화가심해지고 prostaglandin, bradykinin 등이생성 분비됨. 자극에의해활성화된신경말단에서 substance P 와같은물질이분비되어염증반응을더욱증폭시킴.

이때, 여러감각신경들이하나의척수통증전달신경과시냅스를형성하는 'convergence 현상 ' 이나타나는데, 이과정에서연관통증이나타날수있다. 즉, 척수신경은피부에서오는자극에의하여가장활성화되는데, 만약심부조직에서온자극에의하여활성화되면, 그척수신경이지배하는영역의피부가아픈것으로오인하게되는것이다.

시상에서다시대뇌피질로신호가전달되는데, somato- sensory cortex 로전달되어통증의위치, 정도, 특성을파악하게되며, 전두엽등으로전달되어통증에대한감정적인반응을유도하게된다 ( 그림 4A). 비슷한손상을입더라도개체와개체의환경에따라통증반응은크게차이가난다. 인지된통증의강도에대 Figure 3. 척수와연관통증.

2 - 남언정 : 만성통증을호소하는환자의치료와접근방법 - Figure 2. 일차성구심통각수용체의활성화기전. 유해한자극에의하여조직이손상받게되면조직의산성화가심해지고 prostaglandin, bradykinin 등이생성 분비됨. 자극에의해활성화된신경말단에서 substance P 와같은물질이분비되어염증반응을더욱증폭시킴. PG, prostaglandin; BK, bradykinin; SP, substance P. 2. 중추신경계에서의통증기전 1) 척수와연관통증 (referred pain) 일차성구심감각신경은 dorsal root를통하여척수로들어가척수의회백질부분의 dorsal horn 에서다른신경들과시냅스를형성한다 ( 그림 3). 이때, 여러감각신경들이하나의척수통증전달신경과시냅스를형성하는 'convergence 현상 ' 이나타나는데, 이과정에서연관통증이나타날수있다. 즉, 척수신경은피부에서오는자극에의하여가장활성화되는데, 만약심부조직에서온자극에의하여활성화되면, 그척수신경이지배하는영역의피부가아픈것으로오인하게되는것이다. 2) 통증전달경로와통증조절일차성구심감각신경과시냅스를형성한척수신경은 spinothalamic tract 를따라서시상으로통증신호를전달한다. 시상은우리몸의영상을저장해두는중요한기관으로서뇌와우리신체의각부위와의신호를연결하는중요한부위이다. 예를들면, 팔이나다리가절단되었을때, 시상은아직절단된팔이나다리의영상을저장해두고있기때문에 Phantom pain이나타날수있다. 시상에서다시대뇌피질로신호가전달되는데, somato- sensory cortex 로전달되어통증의위치, 정도, 특성을파악하게되며, 전두엽등으로전달되어통증에대한감정적인반응을유도하게된다 ( 그림 4A). 비슷한손상을입더라도개체와개체의환경에따라통증반응은크게차이가난다. 인지된통증의강도에대 Figure 3. 척수와연관통증. 한예상과심리학적인면들이통증전달경로의활성도를조절할수있으며이를 ' 통증조절 ' 이라고한다. 그중하나가시상하부-중뇌 (midbrain)- 연수 (medulla) 를연결하는회로이다 ( 그림 4B). 이런회로에는 opioid 수용체가존재하며, opioid 약제를사용하면통증이감소되는것도바로이런이유때문이다. 이뿐만아니라, 이회로에는 enkephalin 과 endorphin 과같은내부 opioid 펩타이드도같이존재하고있어, 통증을증폭시키거나감소시킬수있다. 통증의분류일반적으로, 통증은통각성 (nociceptive), 염증성 (inflammatory), 신경병성 (neuropathic), 그리고기능성 (functional) 통증으로나뉘어질수있다 ( 그림 5). 통각성통증은열, 추위, 물리적 화학적자극등의유해한자극에의해서발생한다. 통각은유해한환경에서생존하 - S 795 -

- 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 - Figure 4. 중추신경계의통증전달경로와통증조절기전. A, 통각신호의전달체계. B, 통증조절네트워크 기위해매우중요한기전이며, 다른자극들보다도훨씬강력하여개체에게즉각적인주의를기울여서적절한행동을취하게한다. 염증성통증은감염, 종양, 또는자가면역학적기전등다양한원인으로인하여조직이손상될때발생하는통증이다.

3 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 Figure 4. 중추신경계의통증전달경로와통증조절기전. A, 통각신호의전달체계. B, 통증조절네트워크 기위해매우중요한기전이며, 다른자극들보다도훨씬강력하여개체에게즉각적인주의를기울여서적절한행동을취하게한다. 염증성통증은감염, 종양, 또는자가면역학적기전등다양한원인으로인하여조직이손상될때발생하는통증이다. 조직이손상되면, 다양한화학매개체들이손상된조직이나염증성세포에서분비되어사이토카인, 성장인자, kinin, 그리고각종이온들이풍부한환경이형성된다. 일부의염증성매개체들은통각수용체를자극하여통증을유발하며다른매개체들은 somatosensory nervous system의감수성을증가시켜통증경로를활성화시킨다. 그결과, 조직손상이치유될때까지염증부위의움직임이나접촉을줄이게되어더이상의조직손상을막고조직회복에도움이되게한다. 신경병성통증은당뇨병성다발성신경염, 대상포진후신경통, 또는수근관증후군 (carpal tunnel syndrome) 등의포착신경병증 (entrapment neuropathy) 과같은말초신경계의손상이나뇌졸중이나척수손상 ( 특히, spinothalamic pathway 나시상 ) 등의중추신경계손상에의해서발생될수있다. 중추신경계손상에의한신경병성통증은매우심한경향을보이며, 여러가지치료에도효과가적은경우가많다. 신경병성통증은작열감 (burning), 저림 (tingling), 또는전기자극과같은통증으로느껴지며, 아주가벼운접촉에의해서도통증이유발될수있다. 환자가통증을느끼는부위에이상감각 Figure 5. 네가지종류의통증. (paresthesia) 및불유쾌한이상감각 (dysesthesia) 이동반된다. 그리고, 통증을유발하지않는자극에통증을느끼는무해자극통증 (allodynia) 과통증을유발하는자극에통증을더욱더강하게느끼는통각과민반응 (hyperpathia) 도나타난다. 기능성통증은신경계손상없이신경계의비정상적인반응이나기능에의하여발생한다. 이런기능성통증에는섬유근육통 (fibromyalgia), 과민성대장증후군, 긴장성두통등이포함된다. 섬유근육통은말초신경계와중추신경계의 sensitization이관여한다고알려져있다. 만성통증의약물치료만성통증의치료에는약물치료, 침술치료, 국소적전기적자극치료, 그리고수술적치료등이있다. 위약 (placebo) 치료도일부의환자에서효과가있다고한다. 정신치료, 긴장이완및약물병용치료, biofeedback, 그리고행동치료등도만성통증의치료로서이용된다. 약물치료에사용되는진통제는크게마약성과비마약성약제로구분된다. 현재까지비암성통증의치료는 - S 796 -

4 - 남언정 : 만성통증을호소하는환자의치료와접근방법 - Table 1. 만성통증에서약물적치료 Target Drug Proposed action Inflammation; peripheral sensitization NSAID Antiprostaglandin Corticosteroids (systemic or local) Vascular and cellular effects Neuropathic pain; central sensitization Tricyclic antidepressants Pain itself Anticonvulsants Local anesthetics (oral) Neuropeptide antagonisits * NMDA receptor antagonists * Acetaminophen (paracetamol) Opioid agonists Effects on monoamine (serotonin and norepinephrine (noradrenaline))-mediated central pathways Suppression of paroxysmal discharges Non-depolarizing neural blockade Opposition to substance P, calcitonin-gene- related peptide (CGRP), etc. Opposition to EAAs Central Activation of μ receptors (brain), δ and κ receptors (spinal cord); possible peripheral action 비마약성진통제가주류를이루고있으며, acetaminophen, nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), corticosteroid, tramadol 과항우울제, 항경련제그리고근이완제와같은보조적인약제들이있다. 비마약성진통제는말초신경과중추신경모두에작용하며, opioid와는달리중추신경의 opioid 수용체에결합하지않는다. 내약성이나신체적의존성은없는반면에, 마약성진통제와달리일정수준이상으로용량을증량해도진통효과는더이상증가되지않는천정효과가나타난다 ( 표 1). 1. Acetaminophen Acetaminophen 은안전성이높고효과적인진통제로서해열작용을가지고있으나항염증작용은거의없다. 진통작용은시상하부에서 prostaglandin synthetase를억제하여통증의역치를증가시킴으로써얻어지지만, 말초조직에서는 cyclooxygenase를통한 prostaglandin synthetase를효과적으로억제하지못하기때문에항염증작용은미미하다. 성인에있어 acetaminophen은통상적으로 4~6시간마다 500~1000 mg을경구혹은직장내투여하며하루최대용량은 4 gm이다. 1회 1000 mg 이상투여하여도진통효과가더이상증가되지는않는다. 무릎골관절염통증모델에서, 최대용량의진통효과는 ibuprofen (1200 mg/day) 과유사하다. 진통효과는투여후 30~60 분후에시작되며제거반감기는 2~4시간이다. 급성통 증에대해서는단기간투여도효과적이지만만성통증에대해서는최대용량으로적어도일주일이상투여하여야효과판정을제대로할수있다. Acetaminophen 은 opioid나 tramadol 과병용투여되기도한다. Acetaminophen 은위장장애가없으며, prostaglandin 합성에대한효과가미미하기때문에신장에대한부작용이경미하다. 심한간독성을나타낼수있으나, 만성간질환이있는경우단기적인치료용량은간독성위험도가증가되지는않는다. Warfarin 을같이사용하는경우약제의반감기를연장시키기때문에 prothrombin time을주의깊게관찰하여야한다. 2. 비스테로이드성항염증제 (NSAID) 1) NSAID 의작용기전 NSAID는 prostaglandin (PG) 합성과정을차단하는약제이지만이외에도 oxidative phosphorylation 이나 lysosomal enzyme 분비에대한작용도있는것으로알려져있다. 세포막의인지질은 phospholipase A2에의해 arachidonic acid로전환되고이는다시 cyclooxygenase (COX) 에의해 thromboxane (TX), prostacyclin, PGE2, PGD2, PGF2α 등으로바뀐다. PG는종류에따라서로다른작용을나타낸다 ( 그림 6). COX에두가지 isoenzyme 이있으며, 이들은서로다른역할을담당하고있다. COX-1은많은정상적인조직에서도발현되어있으며, 위점막, 혈관내피, 혈소판과 - S 797 -

- 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 - Figure 6. Prostaglandins 과 Thromboxane 의생성과기능. 신장의항상성유지및세포보호작용을하는 prostanoid 를생산한다. 따라서 COX-1을억제하면 NSAID의부작용들이나타난다.

5 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 Figure 6. Prostaglandins 과 Thromboxane 의생성과기능. 신장의항상성유지및세포보호작용을하는 prostanoid 를생산한다. 따라서 COX-1을억제하면 NSAID의부작용들이나타난다. COX-2는염증촉진 PG 들을생산하며 COX-2를억제함으로써 NSAID의항염증작용이나타나게된다. 하지만염증부위에는 COX-2 뿐아니라 COX-1의발현도증가되어있어 COX-1을단순히 constitutative enzyme 으로만보는것은다소지나친단순화로보인다. Aspirin 은 COX-2에비해 COX-1에대한억제작용이 166배정도더강하며혈소판에분포하는 COX-1과비가역적으로결합하여 TXA2 생산을차단할수있다. 이에비해다른비선택적 NSAID들은 COX-1과 COX-2 억제정도가다양하며, 혈소판 COX-1 억제가가역적일뿐아니라억제력도투여후시간경과에따라 50~95% 정도여서 TXA2에의한혈소판응집의차단을위해필요한 95% 이상의생산억제에부분적으로만도달하게된다. 따라서항응고목적으로는 NSAID를사용하지않는다. 최근에 COX-2가암발생과종양세포로의악성표현형에영향미친다는것이규명되어, COX-2 선택적억제가항암치료의보조제및예방약제로서의가능성에대해연구되고있다. 2) 부작용 (1) 위장관부작용 PG는위산분비를억제하고위점막방어기전을유지하여위장관의 cytoprotection을담당한다. PG 생산을억제하는비선택적 NSAID는전체적으로위자극과소화성궤양을악화시킬수있다. 소화기증상은내시경검사의점막병변과관련성이적어서, 미란성위염이있는환자의 40% 에서는증상이없고, 소화불량을호소하는환자의 50% 에서내시경검사상정상소견을보인다. NSAID 가운데 indomethacin 이나 sulindac 과같은광범위한장간재순환을하는약제는위장관의독성이더강하다. 내시경검사로확인한결과를보면 NSAID를 1년간투여후위병변이 31% 에서나타나고두가지이상의 NSAID를투여했을때는 50% 이상에서점막병변이발생한다. 위장관궤양, 출혈과천공같은심각한합병증은 3개월투여후 1~2% 에서, 1년투여후에는 2~5% 에서발생할것으로추정된다. 특히 60세이상의노인에서는위험도가더욱증가되고 corticosteroid를병용할경우에도상대위험도가높아진다 ( 표 2). 위장관합병증의위험도는 NSAID 종류에따라다소차이가있어서 aspirin이가장높은반면 nonacetylated salicylate는비교적낮고 indomethacin, piroxicam, 그리고 naproxen에비해 - S 798 -

6 - 남언정 : 만성통증을호소하는환자의치료와접근방법 - Table 2. NSAID 관련위십이장궤양의위험인자. Established risk factors Advanced age (linear increase in risk) History of ulcer Concomitant use of corticosteroids Higher doses of NSAIDs, including the use of more than on NSAID Concomitant administration of anticoagulants Serious systemic disorder Possible risk factors Concomitant infection with Helicobacter pylori Cigarette smoking Consumption of alcohol ibuprofen이낮은편에속한다. NSAID에의한위장관질환의치료에는 H2 receptor antagonist 와 proton pump inhibitor 가효과적이다. H2 receptor antagonist의경우, proton pump inhibitor 에비해치유율이낮고, 위궤양의경우에는초기궤양의크기에따라치유율이다르다고알려져있다. Sucralfate 는 NSAID에의한십이지장궤양에는효과가있지만위궤양에는효과가알려져있지않았으며, misoprostol 은 NSAID에의한궤양의치료에대해서는효과가불분명하다. NSAID에의한위장관질환의예방으로는, sucralfate 는예방효과가없으며, H2-receptor antagonist 는십이지장궤양예방에는유효하지만위궤양을예방하지못하기때문에일반적으로예방목적으로추천되지않는다. Proton pump inhibitor가위ㆍ십이지장궤양예방효과가가장좋은것으로알려져있다. Misoprostol 은위 십이지장궤양의예방에 proton pump inhibitor 보다는약하지만유효한것으로밝혀져있으나하루 3회이상복용해야한다. (2) 심혈관부작용 NSAID의부작용으로혈관내혈전형성이문제가된것은 VIGOR trial에서대조군에비해 rofecoxib 투여군에서심근경색이더높다는 (0.4% vs 0.1%) 결과에서비롯되었다. 이후의연구에서 rofecoxib에대해서서로다른결과가나왔지만제조회사에서판매중지를선언하였다. Celecoxib (Celebrex ) 는 diclofenc 을대조군으로한 CLASS 연구에서심혈관문제의빈도가유의하게높지않았다. 그러나, Celecoxib 의암예방효과에관한연구를진행하던중, 미국국립암연구소에서후원한 Adnoma Prevention with Celebrex (APC) trial 결과분석과정에서주요치명또는비치명혈관문제의발병위험이위약군에비해유의하게높다는결과가보고되어이연구는중지되기에이르렀다. Etoricoxib의임상시험에서도, 심혈관계부작용이 naproxen 사용군에는없었지만 etoricoxibrns 에는 2예가있었다. 혈관내혈전형성에대한지금까지의연구결과들은모두혈전문제를연구하기위해서계획된연구들이아니어서이결과들을바탕으로결론을내리기는힘들다 ( 그림 7). 임상적으로는심혈관의혈전형성의위험이있는환자에서 COX-2 선택적억제제를사용할경우저용량의 aspirin 병용투여를고려하여야할것이다. Figure 7. NSAID의심혈관계위험성에대한연구들. (3) 신부작용 PGI2와 PGE2는신혈류와수분배출을증가시키고 NaCl 배설을촉진시킨다. 건강한상태에서는 PGE2나 PGI2가거의역할을하지않는다. 그러나, 국소적인순환장애로인해 angiotensin II 나 catecholamine이증가되는상황에서는중요한역할을담당하며, 이런상황에서 NSAID를투여하면신혈류와사구체여과율이갑자기감소되어이차적으로수분저류, 부종과혈청크레아티닌증가가발생할수있다. 수분저류는 NSAID를사용하는거의모든환자에서발생하지만부종이발견되는경우는 5% 이하이다. 당뇨병이나중등도신부전이있거나 β-blocker, ACE inhibitor등을복용하는환자에 - S 799 -

7 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 서는고칼륨증이발생할수있다. 이런문제는대개 NSAID를중지하면완전히회복되지만고위험군의환자에있어 NSAID 투여시에는주의가필요하다. COX-1과함께 COX-2도신혈관이나수질의간질세포에존재하며신기능유지에중요한역할을한다. 따라서 COX-2 선택적억제제를투여하더라도부종, 고혈압의발생및고혈압이악화되는정도는비선택적 NSAID와차이가없다. (4) 간부작용거의모든 NSAID가간독성을나타낼수있으나보통증상이없고약제를중지하거나감량하면간효소수치가정상화된다. 따라서고령이거나신기능이나쁘거나고용량을투여하는경우혹은루프스의경우와같은고위험군에서는정기적인간기능검사가필요하다. (5) 기타부작용기관지천식환자, 특히내인성기관지천식의경우 aspirin이나 NSAID 투여시심한천식발작을일으킬수있어피하는것이바람직하다. 피부발진은다양한형태로나타날수있으며드물지만혈액학적부작용과중추신경계의부작용이나타날수있다. 3. Tramadol Tramadol 은중추신경계에작용하는진통제이다. Opioid 수용체에약한결합력을갖고있으며, 이외에도 serotonin 분비를유도하고 norepinephrine과 serotonin 의재흡수를차단하는특성을갖고있다. 항염증제로분류되어있지는않지만, 일부모델에서염증상태에서의통증을완화시키며염증발생을억제하고 PGE2의농도를낮출수있어약한염증억제효과를갖고있는것으로생각된다. 미국식약청에서 tramadol을중등도-중증통증의치료에대해인정하고있으며요통, 골관절염, 섬유근육통과말초신경증과같은통증을동반한류마티스질환에서일차약제로사용될수있고, NSAID에반응하지않거나부작용이있는경우에도투여할수있다. Tramadol은보통하루 200~300 mg을 4회분복할수있으며하루 400 mg까지증량할수있다. 서방정의경우에는하루 2회투여가가능하다. 경구투여후빠른속도로거의모두흡수되어 2시간이내에혈중최대농도에도달하며간에서활성대사물로바뀐다음배출된다. Tramadol은 opioid 임에도불구하고정신 신체의존성이낮아유의한남용이없다. 부작용으로오심, 구토, 변비나졸음, 현훈, 두통이비교적흔히발생한다. 투여속도를줄이면이런부작용의빈도가감소된다. 초기용량은하루 25 mg으로투여하고매 3일마다증량해서목표용량에도달하면된다. 장기간 tramadol을투여하는환자에서경련이일어날수있는데, 간질환자나뇌손상을받은환자와같이경련의위험성이있는경우와선택적세로토닌재흡수억제제 (selective serotonin reuptake inhibitor: SSRI), 삼환계항우울제 (tricyclic antidepressants: TCA), 그리고 opioid와병용투여시경련의위험성이약간증가된다. 신부전이있는환자에서는투여간격을 12시간으로늘려야하고일일최대투여량도 200 mg이다. Tramadold 은일차적으로간대사를통해배설되므로간부전이있는경우에는 50 mg을 12시간간격으로투여할수있다. 4. 통증보조치료제 (Adjunctive Agents) 직접적인진통효과를갖고있지않지만통증의억제를증가시킴으로써진통제의작용을상승시키는약제들로서, 항우울제, 항경련제, 근이완제, 수면제그리고진정제가여기에속한다. 이들은경구투여뿐아니라척추강내주사제로도이용되고있다. 1) 항우울제만성통증을가진많은환자들이우울증세를갖고있다. 통증자체가스트레스를일으키며스트레스는통증을증가시키고지속시키며, 통증에대한내성을감소시킨다. 불안과우울은자율신경계나골격계활동성을촉발시키기도한다. 따라서이런감정에대한약물치료가통증반응을억제하는데도움이될수있다. 항우울제의진통작용의시작은항우울효과가나타나기전에시작되며, 우울증치료용량보다낮은용량에서진통효과가있을뿐아니라항우울증효과가없는경우도통증이완화된다는점들은항우울제의직접적인진통작용을시사하는점이다. 항우울제에속하는약제로삼환계항우울제, 단가아민산화억제제 (monoamine oxidase inhibitor), 그리고선택적세로토린재흡수억제제가있다. 그가운데삼환계항우울제는통증치료의보조약제로가장널리사용되고있다. 삼환계항우울제에속하는약제들로는 - S 800 -

8 - 남언정 : 만성통증을호소하는환자의치료와접근방법 - amitryptyline, imipramine, clomipramine, doxepin 과 trimipramine 등이있다. 삼환계항우울제의항우울증작용과진통작용은모두중추신경의신경전달물질가운데특히 catecholamine 에의한기전에작용하는것으로생각되고있다. 시냅스내의단가아민을증가시킴으로써시상, 뇌간, 그리고척수의통각을억제한다. 장기투여시중추및말초의단가아민수용체를조절하고중추와척수의단가아민신경전달물질의활동성을조절한다. 삼환계항우울제는가격이싸고진통작용이가장확실하지만, 입이마르거나변비가악화될수있고, 중추신경계효과로균형이나걸음걸이에이상이나타날수있다. 선택적세로토닌재흡수억제제는직접적인진통효과에대한연구결과가미미하지만심각한부작용이적고항우울효과가더낫다는장점을갖고있다. 따라서통증치료에있어서는삼환계항우울제가더많이사용되고있으며, 동반된우울증치료를위해서선택적세로토닌재흡수억제제가주로사용된다. 선택적세로토닌재흡수억제제에속하는약제로는 fluoxetine, fluvoxamine, sertraline과 paroxetine 등이있다. 부작용으로구강건조, 현훈, 불면증, 불안, 진전등이있으며심차단이나기억소실같은부작용은드물다. 2) 항경련제 Carbamazepine, phenytoin, valproate 와같은일부항경련제가경험적으로통증치료에이용되어왔는데제한된연구결과만발표되어있다. Carbamazepine 은삼차신경통의치료에이용되어왔으며심한경우에는 baclofen 이나 clonazepam과함께사용되었지만, 조혈계의부작용이장기간투여의장애물이다. 말초신경증의경우 gabapentin이흔히사용되는데특히발작적통증 (paroxysmal pain) 을감소시키는데효과적이다. 신경병성통증, 대상포진후신경통, 그리고편두통에효과적이라고보고되어있으나당뇨병성말초신경증이외에는증거가불충분하다. 3) 근이완제통증에대한반응으로운동신경의활성도가증가되면근육경축이일어나고이는통증을더욱증가시킬수있다. 이렇게형성된악순환은교감신경의활성을증가시키고말초통각신경의감수성을항진시킨다. 또한수술 후지속적인통증과운동제한은근육대사장애나근위축과관련이있다. 근이완제는근육의긴장도를완화시켜근육경축에의한통증을경감시킨다. Orphenadine 이나 methocarbamol, cyclobenzaprine, carisoprodol 등이여기에속하며 cyclobenzaprin 은흔히사용하는근이완제로섬유근육통의통증완화에도효과적이다. 4) 기타약제 Caffeine은 aspirin, acetaminophen 그리고 ibuprofen 의진통작용을강화시킬수있으며 dextroamphetamine 을 morphine 과같이사용하면진통작용을뚜렷하게증가시키면서 morphine 의진정작용을줄인다. 5. Opioids Morphine, codeine, oxycodone, hydrocodone, meperidine, methadone, fentanyl 등의약제가이에속한다. 이들은 opioid 수용체에결합할수있기때문에 opioid로불린다. Opioid 는주로암성통증의치료에주로사용되어왔으나최근에는신경병성통증과같은만성비암성통증의치료에대한사용이증가되고있다. NSAID나 acetaminophen 에반응하지않는골관절염의치료에도 acetaminophen 과 codeine 합성제제혹은 oxycodon의사용이효과적이라고보고되었다. 만성비암성통증에대한 opioid 사용은여러가지부작용을일으킬수있다. 진정작용, 호흡억제, 오심, 구토, 가려움, 변비등이흔한부작용이며, 변비증상이외에는대부분내성이빨리생긴다. Opioid 사용시가장걱정되는점은역시중독이다. 암성통증치료시에는 opioid 사용에대한중독은드물다고보고되어있으며, 만성비암성통증의치료시에도 opioid 중독도드물것으로추정되지만실제발생률은알려져있지않다. Opioid 를사용하는경우치료가시작되기전에치료의목표를명확히설정하는것이필요하다. 단기적목표를통증완화로두고장기적으로는기능회복과가능하면직장복귀까지고려해서 opioid를투여하는것이바람직할것이다. 만성근골격계통증만성근골격계통증은노인인구가증가함에따라중요한사회적ㆍ경제적부담으로대두되고있다. 만성근골격계통증의빈도는 75세이상의노령인구에서 S 801 -

- 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 - 세의인구에비하여 4배정도증가되어있고관절염은 10배정도증가되어있으며, 전체적으로볼때관절통과요통이가장흔한원인이다. 만성근골격계통증이증가함에따라서 NSAID의사용량이점차증가하고있으며, 이에따라서 NSAID에의한부작용의빈도도증가하고있다. 1. 골관절염의치료 가능하다면, 비약물성치료방법은반드시병행해야한다.

9 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 세의인구에비하여 4배정도증가되어있고관절염은 10배정도증가되어있으며, 전체적으로볼때관절통과요통이가장흔한원인이다. 만성근골격계통증이증가함에따라서 NSAID의사용량이점차증가하고있으며, 이에따라서 NSAID에의한부작용의빈도도증가하고있다. 1. 골관절염의치료 가능하다면, 비약물성치료방법은반드시병행해야한다. 체중조절, 물리치료, 통증부위에 ice pack 이나 hot pack 사용과함께, glucosamine 이나 chondroitin sulphate 와같은연골영양보조제의사용도고려해볼수있다. 2000년에발표된미국류마티스학회의치료지침에의하면, 골관절염의 1차치료제로서 paracetamol (acetaminophen) 을추천하고있으며, 이에반응이적을경우에는 COX-2 선택적억제제나다른 NSAID를사용하되, 최소량으로단기간사용할것을권하고있다 ( 그림 8). 위장관계부작용의위험성이있지만비선택적소염진통제를사용해야만할경우에는, proton pump inhibitor 나 misoprostol 을반드시병용하도록한다. 심혈관계부작용들도보고되어있으므로, 소염진통제를사용할때에는환자가가지고있는위험인자를반드시고려해야한다. Tramadol이 COX-2 선택적억제제나 NSAID를사용할수없는경우에대체약물로사용될수있다. 2002년미국통증학회와 2003년유럽류마티스학회에서발표한골관절염치료지침에서도 pacetamol 을골관절염의 1차약제로선정하였으며, 국소적인 NSAID나 capsaicin 치료도효과적이면서안전하다고발표하였다. 2005년, 미국식약청과유럽식약청에서는 COX-2 선택적소염진통제계통의약제들이심혈관계부작용을일으킬수있다고발표하였다. 그러므로, 최근의권고안은모든 COX-2 선택적억제제는허혈성심질환, 뇌졸중, 그리고말초혈관질환환자에서는사용하지말아야하고, 고혈압이있거나울혈성심질환이있는환자에서는 COX-2 선택적억제제와다른 NSAID 사용시주의를기울이도록권고하고있다. 한관절에만증상이있을경우에는관절강내스테로이드주입을실시할수있으며, 여러관절에증상이동반되어있는경우에는그림 9와같이치료를실시한다. 2. 요통현대인의약 2/3에서요통을앓고있다고알려져있 Figure 8. 미국류마티스학회에서제시한골관절염의치료지침. 다. 요통은척추를구성하는다양한요소들, 예를들면인대, 척추후관절 (facet joint), 척추주위근육과근막, 척수신경등에의해서발생할수있다. 요통의가장흔한원인은척추주위의근육이나인대의손상과추간판과척추후관절의퇴행성변화로추정된다. 이외에흔한원인으로척추협착증 (spinal stenosis) 와추간판탈출증등이있으며, 악성종양이나감염, 그리고내장기관의이상으로인한요통은드물다. 요통의자연경과는좋은편이어서, 1주일이내에 30~60% 의환자에서, 6주이내에 60~90% 의환자가, 그리고 12주가되면 95% 의환자에서증상이호전된다고한다. 그러나악화와호전을반복하는경향이있으며, 약 40% 의환자는 6 개월이내에재발한다. 요통환자를진료할때통증을유발할수있는전신적인질환이있는지, 통증을증폭시키거나장기화시킬수있는사회적또는정신적인스트레스가있는지, 그리고, 수술이필요할만한신경학적손상이있는지여부를확인하는것이중요하다. 요통의감별진단에필요한증상들은표 3과같다. 중등도이상의통증을호소하는요통환자의치료에도약물적치료와심리치료를포함한비약물적치료가모두사용된다 ( 그림 10). 척추후관절내스테로이드주사요법도보조치료로사용될수있다. 3. 섬유근육통 섬유근육통은 3개월이상지속되는전신적통증과함께 11군데이상의압통점 (tender point) 이동반되는만 - S 802 -

- 남언정 : 만성통증을호소하는환자의치료와접근방법 - Figure 9. 중등도이상의통증을호소하는골관절염환자의치료. (a) 위험인자가없는경우. (b) 위험인자가있는경우. 성통증증후군이다.

섬유근육통에동반되는전신적통증은신체의좌우와허리를중심으로상하모두에통증이있는것을의미하며, 반드시척추부위의통증이동반되어야한다. 목, 엉덩이, 어깨등에조조강직증상 (morning stiffness) 이동반되고, 불안감, 경미한육체적활동, 과로등에의하여전신적통증이악화된다.

진단은 3개월이상지속되는전신통증이있으면서 18 군데의압통점가운데 11 군데이상에서압통이관찰될때가능하다 ( 그림 11). 섬유근육통은다양한임상증상을나타내기때문에갑상선기능저하증과다른류마티스질환과감별해야하며, 류마티스질환에서도섬유근육통이동반될수있기때문에, 동반된다른질환의유무도확인해야한다.

10 - 남언정 : 만성통증을호소하는환자의치료와접근방법 - Figure 9. 중등도이상의통증을호소하는골관절염환자의치료. (a) 위험인자가없는경우. (b) 위험인자가있는경우. 성통증증후군이다. 섬유근육통의원인은아직밝혀져있지않지만, 말초신경계및중추신경계민감화, 조직내 substance P의증가와근육세포의 DNA 분쇄등의피부와근육조직의변화, hypothalamic-pituitary-adrenal axis의변화, 그리고심리적요인과관련되어있는것으로밝혀져있다. 섬유근육통환자의심리적요인들로는신체증상화, 심리적인고통, 신체증상에대한과도한관심등이있다. 섬유근육통에동반되는전신적통증은신체의좌우와허리를중심으로상하모두에통증이있는것을의미하며, 반드시척추부위의통증이동반되어야한다. 목, 엉덩이, 어깨등에조조강직증상 (morning stiffness) 이동반되고, 불안감, 경미한육체적활동, 과로등에의하여전신적통증이악화된다. 70~80% 의환자가경미한육체적활동후에도심한피로감을느끼며, 수면장애가동반되어잠을들기가힘들고자주깨며기상시에도개운하지않다고호소한다. 레이노양증상이동반될수있으며, 이외에도우울증, 과민성대장증후군, 과민성방광증후군, 편두통, 긴장성두통등이동반될수있다. 진단은 3개월이상지속되는전신통증이있으면서 18 군데의압통점가운데 11 군데이상에서압통이관찰될때가능하다 ( 그림 11). 섬유근육통은다양한임상증상을나타내기때문에갑상선기능저하증과다른류마티스질환과감별해야하며, 류마티스질환에서도섬유근육통이동반될수있기때문에, 동반된다른질환의유무도확인해야한다. 섬유근육통의치료에는약물치료, 운동치료, 그리고인지행동치료가주로사용되고있다. 약물치료에는삼 Figure 10. 중등도이상의요통을호소하는환자의치료. 환계항우울제가가장먼저사용된다. 섬유근육통환자에서세로토닌과세로토닌의전구물질인트립토판의혈중농도가감소되어있고, 뇌척수액에서세로토닌의대사물질이감소되어있다는연구가발표된후, 선택적세로토닌재흡수억제제도치료에사용되고있다. 삼환계항우울제와세포토닌선택적재흡수억제제를병용하면더욱효과적이다. 선택적세로토닌재흡수억제제가효과적이지않은경우에는세로토닌-노르에피네프린재흡수억제제로교체할수도있다. 두근거림, 기립성저혈압등의자율신경기능장애가동반된경우에는저용량의베타차단제를사용한다. 섬유근육통치료로스테로이드와마약성진통제를사용해서는안된다. 운동치료로는걷기, 수중운동, 수영등과같은유산소운동을실시한다. 하루 5분정도로시작하여하루 20~ 30분씩주 2~3회의빈도로서서히운동량을증가시킨 - S 803 -

$요통의감별진단 Condition (prevalence*) Mechanical low back pain(97%) Lumbar strain or sprain( 70%) Degenerative disk or facet process(10%) Herniated disk (4%) Osteoporotic compression fracture(4%) Spinal$

11 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 Table 3. 요통의감별진단 Condition (prevalence*) Mechanical low back pain(97%) Lumbar strain or sprain( 70%) Degenerative disk or facet process(10%) Herniated disk (4%) Osteoporotic compression fracture(4%) Spinal stenosis(3%) Spondylolisthesis(2%) Nonmechanical spinal conditions(1%) Neoplasia(7%) Inflammatory arthritis(0.3%) Infection(0.01%) Signs and symptoms Diffuse pain in lumbar muscles;some radiation to buttocks Localized lumbar pain: similar findings to lumbar strain Leg pain often worse than back pain;pain radiating below knee Spine tenderness; often history of trauma Pain better when spine is flexed or when seated, aggravated by waling downhill more than uphill; symptoms often bilateral Pain with activity, usually better with rest; usually detected with imaging; controversial as cause of significant pain Spine tenderness; weight loss Morning stiffness, improves with exercise Spine tenderness; constitutional symptoms Nonspinal/visceral disease(2%) Pelvic organs-prostatitis, pelvic inflammatory disease, endometriosis Renal organs-nephrolithiasis, pyelonephritis Aortic aneurysm Gastrointestinal system-pancreatitis, cholecystitis, peptic ulcer Shingles Lower abdominal symptoms common Usually involves abdominal symptoms; abnormal urinalysis Epigastric pain;pulsatile abdominal mass Epigastric pain;nausea, vomiting Unilateral, dermatomal pain;distincitive rash *-Estimated percentage of patients with this condition among all adult patients with low back pain in primary care. 효과가더커진다. 결론사회가고령화되면서근골격계의만성통증을앓고있는환자들도늘어나고있다. 만성통증을일으키는기전들에대한연구들이활발하게진행되면서, 통증기전에대한이해도가높아지고새로운약제들이개발되고있다. 만성통증을치료할때에는, 약제에의한효과와부작용을모두고려하여적절한약제를선택하여야하며, 통증의신체적인증상뿐만아니라심리적인측면도반드시함께고려하고, 약물치료와함께비약물적치료인운동요법, 인지치료등도병행하는것이효과적일것이다. Figure 11. 섬유근육통환자의 18 군데압통부위. 다. 인지행동치료는조작조건화와관찰학습을통해행동을바꾸게하는치료법으로서, 운동요법과병행하면 REFERENCES 1) Scholz J, Woolf CJ. Can we conquer pain? Nat Neurosci 2002; 5 Suppl: ) Woolf CJ. Pain: Moving from Symptom Control toward Mechanism-Specific Pharmacologic Manage- - S 804 -

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ver5- 속표지 _ 레이아웃 오후 2:15 페이지 1 The Korea Society of Chronic Pelvic Pain ver5- 속표지 _ 레이아웃 1 16. 6. 14. 오후 2:15 페이지 1 The Korea Society of Chronic Pelvic Pain 대한만성골반통학회 제 6 차 Preliminary Scientific Meeting Program P R O G R A M 일시 : 2016 년 6 월 18 일 ( 토 ) 오후 3 시 30 분 장소 : 그랜드힐튼서울본관