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윤영 예
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1 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 개원의연수강좌 내과의사가알아야할신경안정제와정신과약물의 A-Z -항불안제및항우울제를중심으로 가톨릭대학교의과대학정신과학교실 채정호 서론신경안정제라는용어는정신과적약물이단순히신경을진정시키는데주로사용되어왔다는뜻에서어느정도는부정적인의미의어원을담고있는말로정온제 ( 靜穩劑, tranquilizer) 라는말과혼용되고있다. 이는제대로된향정신성약물이없던시절에사용되던용어로주요정온제 (major tranquilizer) 는 chlorpromazine 과같은정신병에효과를나타내는항정신병약물을지칭하며부정온제 (minor tranquilizer) 는주로진정효과를나타내는약물을지칭하여왔으며흔히신경안정제는이부정온제를이르는말로세간에서많이사용되어왔다. 최근에사용되는부정온제는주로 benzodiazepines 계통약물을지칭하며신경안정제및정온제라는말의부정적인의미때문에부정온제나진정제로호칭하지말고약물의계통자체, 즉 benzodiazepine계로지칭하거나항불안제로일컬어지는것이일반적이다. 불안과불면은여러원인에의해매우흔하게나타나는증상으로전통적으로알코올이많이사용되어왔다. 19세기후반까지도 bromide, 아편등이사용되었고 20세기에들어서는 barbiturate 가효과적인항불안약물로한시대를풍미하였다. 그러나이는습관성, 과량복용시치사유발등의안전성의문제가있다는것이확인되었고이후 meprobamate 나항히스타민제제들이많이사용되었으나만족할만한수준의약물은아니어서흔히 진정제 라고불리는수준의약물이었다. 1950년대에개발된 benzodiazepine 제제로최초로 chlordiazepoxide가소개된이후 diazepam 이라는희대의히트약품이소개되어불안, 알코올금단증상, 경련성질환등다양한용도에다양한종류의약물이소개사용되어왔다. benzodiazepines 는이전약물에비하여는비교적졸음이나불쾌감도덜유 발하며정신활동이나행동력의저하에미치는영향도적은채로정신흥분, 불안, 긴장, 불면등을완화시킬수있다는장점이있다. 그럼에도불구하고습관성, 내성과부작용의측면에서완전히자유롭지않으며우울증과같은질환을근본적으로치료할수있는약물이아니라는제한점이있다. 이후 azaspirone 계통의약물이범불안장애에효과가있다는측면에서소개되었으나그이외의적응증을넓히는데에는실패하였다. 한편최초의항우울제가임상에소개된후 50여년이지나면서매우다양한항우울제들이시장에서사용되고있다. 항우울제는단순히진정이나증상의완화가아니라감정상태에대한근본적인변화를가져올수있다는측면에서엄청난반향을가져온약물로약물사용경험이축적되면서단순히기분증상뿐만아니라생체가겪을수있는매우다양한범위의증상을호전시키고여러질병상태에서치료적인효과를거둔다는것이증명되고있다. 이에새로운다양한속성을가진항우울제들이속속개발되어선택적세로토닌재흡수억제제 (selective serotonin reuptake inhibitor; SSRIs), 세로토닌-노르에피네프린재흡수억제제 (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors; SNRIs) 등단가아민에영향을주는약물들이많이개발되어사용되고있다. 불면에대해서는 benzodiazepines이주로사용되어왔으나내성과금단의문제로인하여최근에비 benzodiazepines 라고할수있는 zolpidem, zopiclone, zaleplon 등을사용할수있다. 정신과적영역중에서도우울, 불안, 불면, 스트레스장애, 신체형장애등가장광범위하게사용될수있는약물이이러한항불안제와항우울제들이다. 매우다양한임상상황에서다양한항불안제와항우울제를선택하는것은쉽지않은일임에도불구하고임상현장에서는매 - S 768 -

2 - 채정호 : 내과의사가알아야할신경안정제와정신과약물의 A-Z - 항불안제및항우울제를중심으로 - 일일어나고있는일이다. 본고에서는일차진료의및내과의사를대상으로항불안제및항우울제를사용하는데에유용한정보를제공하기위해현재사용되고있는약물들에대한최신식견을정리하고자한다. 항불안제 1. Benzodiazepines 1933년처음합성되어 1950년대이후로시장에소개되어정신과영역뿐만아니라의학전반에걸쳐사용되고있는약물로 2-amino-benzodizepine-4-oxidates 의구조를가지고있다. 이약물은 gamma aminobutyric acid (GABA) 를통하여작용을하며 benzodiazepine 수용체와결합해서 GABA의 chloride ionophore 에미치는영향을강화시키며 chloride channel의개방시간과빈도를증진시킴으로써 GABA의중추신경억제성기능을강화시켜항불안효과, 항경련효과, 근이완효과를나타내는것으로알려져있다. 급성불안과흥분상태를조절하기위한일차선택약물로사용되고있으며경구투여뿐만아니라근육또는정맥주사로신속한효과를나타낸다. chlordiazepoxide, diazepam, oxazepam, clonazepam, alprazolam, lorazepam, temazepam, flurazepam, triazolam, clorazepate 등매우다양한약물들이있다. 약물의약역학은약물의반감기와 benzodiazepine 수용체에대한친화력, 지용성등의요소에따라차이가난다. 예를들어지용성이높은 diazepam이지용성이낮은 lorazepam 보다더빠르게효과가발현하지만효과가지속되지는못한다. 반면에 lorazepam 은 diazepam에비하여 benzodiazepine 수용체에더친화력이있어더오랜시간결합하여효과를낸다. 각약물의반감기에따라다르지만경구투여후 30분에서 8시간정도지나면중추신경을억제하여최고혈중농도에도달하며술을마신듯한평안과이완을가져온다. 그러나치료용량이라하더라도장기간복용하면정신적의존뿐만아니라신체적의존이생길수있으므로장기처방하는것은신중해야한다. 과다사용하면졸리고무기력해지며혼수상태에이를수도있다. 간접적으로는호흡계와심혈관계를억제하여관상혈관확장과심경근차단등의증상이나타난다. 특히임산부가사용하면선천성기형을유발할수도있다. 또다른부작용으로는장기간사용하다중단했을때생길수있는금단현상과의존이생길수 있다. 일반적으로치료용량이내의 benzodiazepine을신체적인극심한의존을일으킬가능성은거의없으나고용량으로장기간사용한경우, 알코올이나약물남용의과거력이있었던경우나인격장애가동반된경우등에는남용가능성이매우높아진다. 금단증상으로는불안, 짜증, 불면등의증상이나타날수있고심한경우경련이생길수도있다. 금단증상은반감기가짧은약물을고용량으로장기간복용했을때, 약물을갑자기끊었을때심하게나타난다. 금단증상이일단나타나면약물의반동증상인지원래불안이악화된것인지구분하기어렵다. 일정기간사용후금단시에불안, 불면, 동요, 진전, 두통등의금단증상이나타나며드물지만오심, 구토, 이상고열, 심계항진등도나타날수도있다. 사용을중단한뒤몇주일후에간질과발작이나타나는증례도보고된바있어서항상장기사용과금단에주의를기울여야한다. 이약물은현재로는가장널리쓰이고있는항불안제로그자체로걱정을감소시키지는않지만각성과근육긴장과같은신체증상을완화시키는효과가분명하다. 현재로는범불안장애, 공황장애등의범불안장애에서사용되고있으며기분장애, 정좌불능증, 불면증, 알코올금단증의치료와경련성질환의치료에쓰이고있다. 2. 세로토닌 1A 수용체부분효현제이계열약물인 buspirone 은 azaspirone 계열의약물로 1986년불안장애의약물치료로미국에서허가받았다. 이약물의기전에대해서는아직명확히알려지지않았지만세로토닌 1A 수용체에효현제혹은부분효현제로작용하는것으로알려지고있다. 초기임상연구에서는범불안장애를치료하는데 benzodiazepine계약물만큼효과가있는것으로알려졌었다. 그러나이후연구에서는불안장애에대한치료효과에대해이렇다할결과가보고되지못하였는데특히효과발현에 2주이상의많은시간이걸리고, 최근 benzodiazepine 계약물을복용했던환자에게는치료효과가현저히떨어지는단점이있었다. 그러나경도의우울증, 특히불안우울증의경우어느정도의항우울효과가있다는연구보고가있고약물의존의위험성이낮다는점에서범불안장애의장기치료시에는 benzodiazepine계약물보다우선적으로고려해봄직하다. 일반적으로진정, 수면유도, 근이완, 항경련효과가없으며남용의위험성이적고금단증상이나인지장애를일 - S 769 -

3 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 으키지않으나경구투여후소화관에서빠르게흡수되어 60~90분후에최고혈중농도에도달하며반감기가 2~11시간정도로짧아하루 2~3회투약이필요하다. 3. 기타약물불안에대해서는 β-adrenergic 수용체길항제인 propranolol 과항히스타민제인 hydroxyzine 등의추가적약물치료를고려할수있다. 특히 β-adrenergic 수용체길항제는불안에의한신체증상이나수행불안과같이특정상황에관련한불안을감소시키는데도움을준다. 항우울제 1. 삼환계항우울제 (tricyclic antidepressants; TCA) 및사환계항우울제이들은노르에피네프린과세로토닌신경말단시냅스전에서이들신경전달물질의재흡수를차단하여작용하는것으로알려지고있다. 삼환계중 3차아민삼환계인 imipramine, amitriptyline, clomipramine 등과 2차아민삼환계인 desipramine, nortriptyline 및사환계항우울제인 maprotiline, amoxapine 등이있다. 이들은우울증의치료의전통적인약물로불안장애에사용할경우범불안장애에대한치료효과가 benzodiazepine계약물과동등하며장기적으로는더우수한효과를보인다고하며기타다양한불안장애의치료에사용될수있다. 그러나 TCA는졸음, 구갈, 요저류, 변비, 체중증가및진전과같은항콜린성부작용과과량복용시심장독성등의부작용이있어최근에는그사용이크게제한되고있다. 2. 단가아민산화효소억제제 (monoamine oxidase inhibitors; MAOI) isocarboxazid, phenelzine, tranylcypromine, selegiline 등이대표적인약물로단가아민을대사하는산화효소를억제함으로써작용하는것으로알려지고있으며불안증, 우울증등의치료와특히비전형적우울증의치료에선택적으로사용되어왔다. 이들약물은항콜린성, 항히스타민성부작용등삼환계항우울제의부작용은거의없는것이특징이나알파아드레날린차단제로작용하여기립성저혈압이나타나거나진정, 과자극, 불면, 구갈, 체중증가, 부종, 성적기능저하등이있다. 그러나가장심각한부작용은 tyramine 함유음식을섭취할 때나타나는고혈압과그로인한사망이다. 전통적으로 tyramine 이많은발효음식을많이먹는우리나라실정에는이러한연유로우리나라에서는 MAOI가사용되지못했다. 가역적이고선택적으로작용하는 MAOI 인 moclobemide 가우울증, 불안증, 경계선인격장애등의치료에사용될수있다고하여국내에서사용되기도하였다. 3. SSRIs 현재국내에서는 citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline 등 6개의 SSRIs가시판되고있다. 현시점에서우울증의치료에가장우선적으로고려되는약물이며불안장애, 대식증, 거식증, 월경전불쾌장애등매우다양한정신과적영역의치료에 1차선택약물로사용되고있다. 이들은모두 serotonin (5-HT) transporter를차단함으로써 5-HT의재흡수를억제한다는유사한작용기전을가지고있지만임상적으로사용되는데에서는서로다른양상을가지고있다. 약동학적으로는배출시간과반감기같은것이달라서예를들어 fluoxetine과같은것은반감기가길어서활성을가지고있는대사물질이유지되는시간이거의 330시간에달하는반면다른 SSRIs들은 15-30시간내외인차이가있다. 반감기는 SSRI에서다른약물로치환하거나약물을즉시중단해야할때에중요하다. 이렇게반감기가간약물은몇일에한번정도약을복용해도되는수가있으므로순응도에좋은영향을끼칠수있으며아울러금단증상이적다는장점이있다. 약력학적인차이점도존재한다. 예를들어 5-HT와 noradrenaline 간의재흡수억제정도의비율에차이가있다. 이에따르면가장선택적인 SSRIs는 escitalopram 이다. 이전에개발되어서사용되어온 citalopram 은 S-(+)-enantiomer(escitalopram) 과 R-(-) -entantiomer (R-citalopram) 이 1:1 비율로혼합된라세믹산 (racemate) 이다. 이중에서 S-enantiomer 가 SSRIs 역할을하므로이를추출한것이 escitalopram이이므로 escitalopram 이 SSRI 중에서가장선택적특징이강한약물이다. 다음은 citalopram, sertraline, fluvoxamine, paroxetine, 그리고 fluoxetine 순이다. 따라서일부사람들은 escitalopram 을알로스테릭세로토닌재흡수제한제 (allosteric serotonin reuptake inhibitor;asri) 로구분하여지칭하기도하나이는선택성의문제이지게통이다 - S 770 -

4 - 채정호 : 내과의사가알아야할신경안정제와정신과약물의 A-Z - 항불안제및항우울제를중심으로 - 른약물이라는의미는아니다. 이러한선택성이외에도각약물은특징적인성상을가지고있다. 예를들어 paroxetine 은다른 SSRIs 에비해서상대적으로항콜린성활성이높으며 noradrenaline 재흡수성상도비교적높다. sertraline 은 dopamine 재흡수를억제하는성상을가진다. 대사적인측면에서 SSRIs 는 hepatic cytochrome P450 효소체계를억제하므로상호작용이일어날수있다. 이중에서 sertraline, citalopram, escitalopram 은 SSRI의상호작용위험률이가장낮은것으로되어있어서노인이나다른약물을병용하는경우에선택되기용이하다. 부작용의측면에서 SSRIs 는기왕의항우울제인 TCA에비하여 cholinergic, histaminergic 또는 α1-adrenergic 수용체를차단하는것이적으므로이러한신경전달물질관련부작용은적게나타난다. 그러나 5-HT를선택적으로자극하므로이와연관된부작용이있을수있다. 예를들어구역 (5-HT3), 구토 (5-HT3), 설사 (5-HT4) 와같은위장관증상, 식욕감퇴 (5-HT2), 체중감소 (5-HT2), 안절부절못함및초조 (5-HT2), 불안및불면 (5-HT2), 성기능장애 (5-HT2) 등이흔히일어나는부작용이다. TCA에서큰문제로생각되는심장독성은별문제가되지않는다. 따라서자살등을목적으로과복용한경우에안전할수있다는장점이있다. 효과적인측면에서는대부분의연구들이 SSRIs가 TCA 만큼효과적으로사용될수있다는데에일치하고있다. 종합적으로고찰해보면입원환자그리고 / 또는심각한우울증환자에서 SSRIs와비교하여 TCA가조금더효과가있는것처럼보이지만, SSRIs는일반적으로부작용이적으므로이러한단점을상쇄할수있다고여겨진다. 여러가지 SSRIs 들끼리, 또는 SSRIs군과다른 2세대항우울제사이에효과나부작용면에서중요한차이는없다는것이일반적인식견이다. 임상적으로사용시에특히유의할면은금단증상이다. SSRIs 복용의중단은신체적의존없이금단증상을경험하게할수있다. 금단증상은또한상대적으로짧은반감기를가지는 paroxetine 과같은약물을중단한후에더심하게나타나는데어지러움, 두통, 오심, 무기력, 수면장애, 정동증상등이나타난다. 이러한경우에는약물을다시투여하거나반감기가긴약물을사용하였다가서서히중단함으로써해결할수있다. 4. SNRIs SSRIs에서의 5-HT 재흡수억제기능에부가하여 norepinephrine의재흡수도억제하는약물로현재 2가지 venafaxine과 milnacipran 이시판되고있으며근시간내에 duloxetine로시판계획을가지고있다. 1) Venlafaxine 약역학적으로 venlafaxine 은 SSRIs와같이 5-HT transporter 의길항제로작용하며높은농도에서는 noradrenaline trnsporter의억제제로작용한다. 일부연구에서기존의 SSRIs 보다효과가빠르게나타나며관해를많이일으킬수있다는보고가있으나이에대한반론도있으므로결과를주의깊게고려해야할것이다. 부작용은기존의 SSRIs과유사한 5-HT 관련부작용들즉, 성기능장애, 오심, 구토, 기타위장관증상이현저하다. 고용량에서는발한증가, 구갈, 맥박증가등이나타나고있으며주의해야할부작용은혈압상승이있다. 투여환자의 3% 에서혈압이상승한다고하는보고가있으므로특히기왕에고혈압을가지고있는환자에서는주의해야한다. 실제임상에서는우울증의핵심기분증상보다는우울증상과연관된신체증상으로병의원을찾는경우가많다. 이러한신체증상에는 5-HT에만작용하는 SSRIs 보다는두가지신경전달물질에영향을주는 SNRIs가더욱효과적으로사용될수있으며신체증상완화에효과적이라는강력한보고가있어서많이사용되고있다. 아울러 venlafaxine 사회불안장애, 범불안장애등불안을주로나타내는질환에매우효과적이라는보고가많이널리사용되고있다. 2) Milnacipran 주로유럽에서많이사용된항우울제로 milnacipran 과 SSRI은주요우울증의치료에있어대체적인효능의측면에서별다른차이가없는것으로알려지고있다. venlafaxine 의문제점인혈압상승효과가비교적미미한것으로알려지고있어서 SNRIs 를사용해야하나고혈압의문제가대두되고있을때좋은선택이될수있을것이다. 3) Duloxetine 새롭게개발된 SNRIs로원래통증에대한적응증을미국식품의약안전청에서획득하였을정도로통증과신 - S 771 -

5 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 체증상에대해서탁월한효과를거둘가능성이많아기대되고있으며 2008년초반기에본격적으로국내에서발매를개시할예정이다. 5. Dopamine and noradrenaline reuptake inhibitor (DNRI) 현재로는 bupropion 이 noradrenaline 과 dopamine 전달체계에함께작용하는유일한사용가능한항우울제이다. norepinephrine에만작용하는것으로알려진 reboxetine 과함께 5-HT에대한현저한효과없이도항우울효과가있다는것을보여오래된우울증에서의 5-HT 중심론에회의를가지게한약물이기도하다. 위약군이나타항우울제와비교하여입원및외래치료중인주요우울증환자에효과가입증되었으며재발예방에도효과가있다고하나대부분의항우울제가효과적으로사용되고있는불안장애에서의효과를입증할수있는자료는많지않다. 약동학적인측면을보았을때, 세가지의재형이존재한다. 1989년에미국에서승인받은즉각방출형 (IR) 제형은하루에세번복용해야했으며, 1996년승인을받고국내에서현재주로사용되고있는제형인지속방출형 (SR) 은하루에두번분복하는것을권유받고있다. 미국에서 2003년에승인받았으며 2007년 11월이후국내사용이가능한 XL 제형은하루 1회복용이가능하다. 내약성은비교적우수한편으로두통, 구갈, 오심, 불면, 변비, 현훈등의가벼운부작용이주로나타난다. IR 제제를사용할경우에는일일 300~450 mg의용량에서 0.4% 정도의높은경련유발가능성이있어서주의해야하며고용량에서는특히경련의유병률이높아진다. 반면에 SR 제제는경련유병률이 0.1% 이며, 이는 SSRIs 와같은빈도로크게문제가되지않는다. 특이한부작용측면에서현저한장점은 SSRIs에비해드문성기능부작용이므로이러한것이문제가되는경우에잘사용될수있다. 이외에도금연, 주의력부족과잉활동장애의부가적치료, 및비만등에널리사용되고있다. 6. 알파-2 수용체차단 tetracyclic 항우울제 (noradrenergic & specific serotonin antidepressants- NaSSA) mirtazapine 은이중작용을지닌항우울제로 5-HT 와 noradrenergic 신경전달회로에선택적 5-HT 및 noradrenaline 재흡수억제제이외의작용을한다. 우선 alpha-2 adrenergic auto & heteroreceptor 을차단함으로써이로인해 noradrenaline 과 serotonin 분비를촉진한다. 또한두가지경로로 5-HT 신경전달을향상시킨다 ; (1) 증가한 noradrenaline 이 5-HT 세포체의 alpha 1 adrenoreceptor 을통해 5-HT raphe 세포의발사률 (firing rate) 를증가시킨다. (2) 동시에 5-HT 세포축삭에있는 alpha-2 adrenergic heteroreceptor의차단에의해이러한증가가더욱촉진되고, 항진된 5-HT 작용으로인한부작용을매개하는 5-HT2 와 5-HT3 수용체를차단하여항우울효과를매개하는것으로알려진 5HT1 수용체에만작용하게한다. mirtazapine 은 histaminergic H-1 수용체에친화도가높고도파민수용체에는친화도가낮으며약한항콜린성작용도있어서진정효과가비교적크다. mirtazapine은통증과관련한증상완화효과도보이는데이는 mu와 kappa3 opioid 수용체를통한것으로추정되고있다. 약력학적으로, mirtazapine 의반감기는 20~40시간정도이며 CYP1A2 ( 낮음 ), CYP2D6, CYP3A4 ( 주경로 ) 등의 P450 효소가대사에관여하나임상적으로의미있을만큼억제되지않으므로약물상호작용은적은편이다. 다양한연구에따르면우울증상개선에적어도 SSRIs 정도혹은그이상효과적인것으로알려지고있으며 venlafaxine 과도동등한항우울효과를나타내고있다. 효능의발현시간도유의미하게빠르다는보고도많이되고있다. mirtazapine 의가장흔한부작용은환자의 10~30% 에서나타나는체중증가, 졸리움, 전신및국소부종, 현훈, 두통과변비등을들수있다. 특히저용량에서도진정작용이현저하게나타나며용량이상승하면 noradrenergic 활성화에의해진정작용이길항되는것으로알려지고있다. 체중증가는 H-1 수용체길항에의한것으로설명되나실제임상에서는가장문제점으로대두되고있다. SSRIs에비교하였을때성기능부작용은유의하게드물며, 경련, 혈압, 맥박수등에영향을끼치지않으므로안전하게사용될수있다. 수면제대부분의항우울제및항불안제들이진정효과가있어이것을이용하여수면제로사용되어왔다. 특히일반적으로 triazolam, flurazepam 등의 benzodiazepine 들이 - S 772 -

6 - 채정호 : 내과의사가알아야할신경안정제와정신과약물의 A-Z - 항불안제및항우울제를중심으로 - 수면제로널리사용되어왔다. 이상적인수면제는다음날오전에숙취가없어야하고수면구조에미치는영향이적어야하고내성과의존이생기지않아야한다고할때이들 benzodiazepine은이상적인수면제라고할수없으며최근여러약물이개발되어임상에서사용되고있다. 1. zolpidem imidazopyridine 계통의약물로중추신경계 GABA A 수용체의 w1 subunit 에좀더선택적으로작용하는것으로추론되고있으며 benzodiazepines과는달리항불안작용, 근이완작용, 항경련작용이없다. 경구투여로신속하게흡수되어 2-3시간내에혈중최고농도에도달하고반감기는 2시간 30분정도로짧은편이다. 반동불면증이적고수면구조에미치는영향이적기는하지만이약물도충분히내성과의존이생길수있다. 체인접부위에결합하여 GABA 의기능을항진하여작용하며반감기는 3.5~6.5 시간정도로알려져있다. benzodiazepine에비하여수면구조에미치는영향이적고내성과의존도생길수는있으나적은편이다. 결론현재임상적으로는수십가지의항불안제, 항우울제및수면제가시판되고있다. 일부연구에의하면이들의효능적인측면에서다르다는결과가보고되고있으나확실한차이를보이는것은효능보다는부작용과내약성측면이다. 각약물프로파일에따라서분명한차이가있는이들약물에대한식견을증가시킴으로써가장효율적으로환자를치료할수있는방법의모색이가능할것이다. 특히일차진료의나내과의같은경우에는보다더약물에대한지식을높여서최소한의부작용으로최대한의효능을이끌어낼수있도록해야할것이다. 2. zopiclone cyclopyrrolone 계통의약물로 benzodiazepine 수용 - S 773 -

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<30332DB1E8C1A4C7F62DC6EDC1FD2DBDBD2D4F4B2E687770> 분당서울대학교병원정신건강의학과 김정현 Classification of Psychiatric Drugs 1) antipsychotic drugs or neuroleptics 2) anti-manic drugs or mood stabilizers 3) antidepressants 4) anti-anxiety drugs or anxiolytics 5) hypnotics