목 차 3부. 6대 질환 증거중심의학 연수강좌 머리말 임상연구센터협의체장 박승정 성인고형암치료임상연구센터 국립암센터 국가암관리사업지원 평가연구단 신해림 국가 암조기검진 프로그램 1 우울증 임상연구센터 고려의대 안암병원 정신과 이민수 우울증의 한국형 치료지침: 약물치료를

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해영 근
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1 개원의 선생님을 위한 6대 질환 증거중심의학 연수강좌 임상연구센터협의체 심포지엄 일시: 2006년 6월 10일 (토) 장소: 잠실 롯데호텔 3층 크리스탈볼룸 주관 : 임상연구센터협의체 후원 : 보건복지부, 한국보건산업진흥원

2 목 차 3부. 6대 질환 증거중심의학 연수강좌 머리말 임상연구센터협의체장 박승정 성인고형암치료임상연구센터 국립암센터 국가암관리사업지원 평가연구단 신해림 국가 암조기검진 프로그램 1 우울증 임상연구센터 고려의대 안암병원 정신과 이민수 우울증의 한국형 치료지침: 약물치료를 중심으로 11 만성기도폐쇄성질환 임상연구센터 경희의대 동서신의학병원 호흡기센터 유지홍 만성폐쇄성폐질환의 진료지침: 폐기능 검사의 중요성과 약물요법 23 간경변증 임상연구센터 고려의대 안암병원 소화기내과 엄순호 만성 바이러스성 간염의 치료 35 제2형 당뇨병 임상연구센터 인제의대 상계백병원 내분비내과 고경수 당뇨병 관리의 가이드 라인 55 허혈성 심질환 임상연구센터 서울의대 서울대학교병원 순환기내과 구본권 동맥경화증의 예방과 치료: 증거중심의 처방법 81

임상연구센터 고려의대 안암병원 정신과 이민수 우울증의 한국형 치료지침: 약물치료를 중심으로 11 만성기도폐쇄성질환 임상연구센터 경희의대 동서신의학병원 호흡기센터 유지홍

3 머리말 안녕하십니까? 21세기의 세계의료는 증거중심의학으로 빠르게 변모해가고 있습니다. 이미 선진국 에서는 임상연구결과를 객관적으로 분석하여 각 질환에 맞는 표준진료권고안을 보 급하기 위해 노력해 왔습니다. 이러한 노력을 통하여 효과가 확실하게 검증된 치료 법을 제시해 줌으로써 불필요한 치료로 인한 의료비를 절감하고 의료서비스의 질적 향상을 도모해 왔습니다. 국내에서도 보건복지부의 지원아래 증거중심의학을 보급 할 목적으로 국제수준의 임상연구센터를 설립하게 되었습니다. 임상연구센터협의체 는 현재 6대 질환군별로 나누어져 있는 임상연구센터간의 네트워크를 구성함으로써 임상연구의 활성화와 표준진료권고안의 효율적인 보급을 위하여 구성되었습니다. 이번 심포지엄에서는 6대 질환에 대하여 국내외 동향을 알아보고 최신 의학정보를 교류할 목적으로 각 분야의 석학들이 참석한 가운데 개최될 예정입니다. 특히 일선 에서 환자를 진료하고 계시는 선생님들께 실질적으로 도움을 줄 수 있도록 각 분야 에서 확립된 치료법과 한국형 표준진료권고안을 함께 공부하는 시간으로 마련하였 습니다. 한국형 표준진료권고안은 현재 국내외의 임상연구결과를 폭 넓게 검토하고 국내 의료환경을 고려하여 제작 중에 있으며 선생님들의 일선진료에 도움이 될 수 있도록 실용적으로 제작하고 있습니다. 이번 심포지엄을 통하여 여러 선생님들께서 직접적으로 증거중심의학을 체험하심으로써 국내 의료서비스의 질적 향상과 국민건 강수준의 향상에 기여할 수 계기가 될 것으로 기대합니다. 끝으로 임상연구센터 협의체에서는 향후 보다 짜임새 있는 각종 교육프로그램을 개 발함으로써 근거중심의학의 보급을 위해 더욱 노력해 나갈 것을 약속드립니다. 아 무쪼록 여러 선생님들의 많은 참여와 성원 부탁드립니다. 감사합니다. 임상연구센터 협의체 회장 박승정

임상연구센터협의체 는 현재 6대 질환군별로 나누어져 있는 임상연구센터간의 네트워크를 구성함으로써 임상연구의 활성화와 표준진료권고안의 효율적인 보급을 위하여 구성되었습니다. 이번 심포지엄에서는 6대 질환에 대하여 국내외 동향을 알아보고 최신 의학정보를 교류할 목적으로 각 분야의 석학들이 참석한 가운데 개최될 예정입니다.

4 성인고형암치료 임상연구센터 국가 암조기검진 프로그램 국립암센터 국가암관리사업지원평가연구단 최귀선, 박은철, 신해림 * 1. 머 리 글 우리나라의 경우 2004년에 64,731명이 암으로 사망하였으며 전체 사망자의26.3%를 차지하였다(통계청, 2005). 즉, 암은 사망원인 1위로, 사망자 4명 당 1명이 암으로 사망한 것이다. 실제 암으로 인한 사망률은 1994년 인구 10만 명당 112.7명에서 2004년 133.5명으로 20.8명이 증가하였으며, 2003년(인구 10만 명당 131.8명) 대비 인구 10만 명당 1.8명이 증가하였다(그림 1). 더욱이 우리나라 5대 사망원인의 변 동추이를 보면 뇌혈관질환, 심장질환에 의한 사망은 감소한 반면 사망원인 1위인 암은 지속적으로 증가하고 있다(그림 1)[1]. 그림 1. 우리나라 주요 사망원인 변화 ( ) 한편, 년에 발생한 암 환자수는 연간 약 104,000명이었으며 (보건복지부, 2005) [2], 현재는 약 12만명 이상이 새로이 암으로 진단받고 있다. 남자의 경우 평균수명(2000년 72.8세)까지 생존해 있는 경우 누적발생률이 29%로 3명중 1명에서 암이 발생할 것이며, 여자는 평균수명(2000년 80.1세)까지 생존하는 경우 누적발생 률은 20.2%로 5명 중 1명에서 암이 발생하는 것이라고 한다. 우리나라 인구(약 - 1 -

더욱이 우리나라 5대 사망원인의 변 동추이를 보면 뇌혈관질환, 심장질환에 의한 사망은 감소한 반면 사망원인 1위인 암은 지속적으로 증가하고 있다(그림 1)[1]. 그림 1.

5 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 4,700만명)가 세계인구(62억500만명)의 약 0.76%를 차지하는 것에 비해 암발생과 사망통계는 세계 통계의 약 1%를 차지하여, 상대적으로 우리나라의 암발생과 사망 이 많다고 할 수 있다. 우리나라의 암발생은 남자 10만명당 247.3명, 여자 10만명당 188.3명에서 암이 발 생하고 있으며, 남자의 경우 40대 이후부터 급속히 증가하고 있으며, 여자는 30대 부터 증가하는데, 특히 유방암과 자궁경부암으로 인하여, 30대와 40대에서는 남자 보다 여자에서 암발생이 더 많다(그림 2-1, 2-2). 그림 2-1. 우리나라 성별 연령군별 암발생률 ( 년) 그림 2-2. 우리나라 주요암의 연령군별 발생률 ( 년) 그림 3은 우리나라에서 발생하는 10대암종의 성별 발생률을 보여주는 것이다. 암종 - 2 -

6 성인고형암치료 임상연구센터 별로 차지하는 분율은 남자에서는 위암, 폐암, 간암, 대장암 등 4대암이 남자 전체 암발생의 약 2/3을 차지하며, 여자에서는 위, 유방, 대장, 자궁경부암, 폐암, 간암 등 6대암이 여자 전체 암발생의 2/3을 차지하고 있다( 년에는 여성에서 위 암의 발생이 가장 많았으나, 2002년 이후 유방암이 1위를 차지함) (그림 3). 그림 3. 우리나라 성별 10대 암발생률( 년) 한편 암은 조기사망 및 장애에 따른 인구 10만 명당 질병부담(Disability Adjusted Life Years)을 추정하였을 때 1,525년으로 전체 질환 중 가장 크며, 이 중 60% 정 도가 조기사망으로 인한 질병부담(Years Life Lost due to premature Death)으로 다른 질환에 비해 사망에 의한 부담의 비율이 높다[3]. 이처럼 지속적으로 증가하 는 암 발생과 암사망은 국가적으로 의료비 지출, 인적자원의 손실, 생산성 감소 등 사회 경제적 손실을 유발하고 있다[4]. 국민건강보험공단에 따르면 2004년 한해 비 보험(선택진료료, 초음파, MRI, 병실료차액, 식대 등) 부분을 제외하고 총 1조 2,187억원이 암환자 진료비로 사용되었으며, 비보험까지를 포함할 경우 암으로 인 하여 발생되는 의료비는 훨씬 더 많을 것으로 추정된다[5]. 이에 따라 암 발생과 사망을 낮추기 위한 국가적 노력이 보건의료분야의 중요한 정 책과제로 대두되고 있다. 세계보건기구는 암 발생 및 암으로 인한 사망을 줄이고 암환자와 그 가족들의 삶의 질 향상을 위하여 국가 단위에서의 암관리사업 (National Cancer Control Programmes)을 수립할 것으로 권장하고 있다[6]. 우리나라는 1996년부터 암정복 10개년 계획 을 수립하여 추진하고 있으며, 그 일환으로 1999년부터 저소득층을 대상으로 하는 국가 암조기검진사업(National Cancer Screening Program)을 실시하고 있다. 국가 암조기검진사업은 의료에의 접 근도가 상대적으로 떨어지는 저소득층을 대상으로 무료로 암 검진을 해주는 사업이 다. 1999년 의료급여 수급자를 대상으로 위암, 유방암, 자궁경부암에 대한 무료 암 검진을 시작으로, 2002년 검진대상자를 건강보험 가입자 보험료 부과기준 하위 - 3 -

우리나라 성별 10대 암발생률(1999-2001년) 한편 암은 조기사망 및 장애에 따른 인구 10만 명당 질병부담(Disability Adjusted Life Years)을 추정하였을 때 1,525년으로 전체 질환 중 가장 크며, 이 중 60% 정 도가 조기사망으로 인한 질병부담(Years Life Lost due to premature Death)으로

7 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 20%, 2003년 검진대상자를 보험료 부과기준 하위 30%로 확대하고, 검진대상 암종에 간암 포함, 2004년 검진대상 암종에 대장암을 포함시킴으로써 전 국민 5대암 검진 체계 구축하였으며, 2005년에는 검진대상자를 보험료 부과기준 하위 50%로 확대하 는 등 암 검진에 있어 국가적인 관리노력을 강화하고 있다[7]. 2. 국가 암조기검진사업의 현황 가. 국가 암조기검진사업의 개요 정부는 암을 조기에 발견하여 치료함으로써 암으로 인한 사망을 줄이고 나아가 국 민건강을 향상시키기 위한 목적으로 의료에의 접근도가 상대적으로 취약한 저소득 층을 대상으로 무료로 암 검진을 해주는 국가 암조기검진사업을 실시하고 있다. 국 가 암조기검진사업을 통하여 정부는 1999년부터 의료급여 수급자를 대상으로 위암, 유방암, 자궁경부암을 무료로 검진해 주고 있다. 2002년에는 검진대상자를 의료급 여 수급자에서 국민건강보험 가입자(이하 건강보험 가입자) 가운데 보험료 부과기 준 하위 20%에 해당하는 저소득층으로 검진대상자를 확대하였다. 2003년에는 검진 암종에 간암을 새롭게 추가하였으며, 검진대상자도 건강보험 가입자 보험료 부과기 준 하위 20%에서 하위 30%로 확대하였다. 2004년에는 대장암을 추가함으로써 5대암 (위암, 간암, 대장암, 유방암, 자궁경부암)에 대한 국가차원에서 전 국민 5대암 검 진체계를 구축하였으며, 2005년에는 검진대상자를 보험료 부과기준 하위 50%로 확 대하였다(표 1). 표 1. 국가암조기검진사업의 개요 연도 대상자 대상암종 1999 의료급여 수급자 위암, 유방암, 자궁경부암 2002 의료급여 수급자 건강보험 보험료 하위 20% 2003 의료급여 수급자 건강보험 보험료 하위 30% 2004 의료급여 수급자 건강보험 보험료 하위 30% 2005 의료급여 수급자 건강보험 보험료 하위 50% 2006 의료급여 수급자 건강보험 보험료 하위 50% 위암, 유방암, 자궁경부암 위암, 유방암, 자궁경부암, 간암 위암, 유방암, 자궁경부암, 간암, 대장암 (5대암 조기검진체계 구축) 위암, 유방암, 자궁경부암, 간암, 대장암 위암, 유방암, 자궁경부암, 간암, 대장암 * 간암은 고위험군을 대상으로 하고 있기에, 다른 암종의 검진(screening)과는 다름 국가 암조기검진사업에 투입되는 사업비는 건강보험 가입자가 검진대상자에 포함되 기 시작한 2002년(87.7억원)부터 급격하게 증가하여 2006년 약 1,898억 원을 사용 - 4 -

국 가 암조기검진사업을 통하여 정부는 1999년부터 의료급여 수급자를 대상으로 위암, 유방암, 자궁경부암을 무료로 검진해 주고 있다. 2002년에는 검진대상자를 의료급 여 수급자에서 국민건강보험 가입자(이하 건강보험 가입자) 가운데 보험료 부과기 준 하위 20%에 해당하는 저소득층으로 검진대상자를 확대하였다.

8 성인고형암치료 임상연구센터 할 것으로 예정된다. 사업비는 의료급여 수급자인 경우, 국민건강증진기금에서 50% 를 부담하고, 나머지 50%는 지방비에서 충당하고 있다. 건강보험 가입자는 국민건 강보험공단에서 80%를 부담하고 나머지 20% 가운데 10%는 국비, 10%는 지방비로 충 당하고 있다. 2002년 한 해 국가 암조기검진사업을 통하여 약 78만 건의 검진이 이루어졌으며, 2003년 112만 건, 2004년 134만 건, 2005년 268만 건으로 증가하고 있으며, 암 발 견 건수는 2002년 823건, 2003년 885건, 2004년 919건, 2005년 1,888건으로 보고하 고 있다(표 2)[7]. 표 2. 국가암조기검진사업의 실적 연도 검진목표량 수검자 목표달성률 암발견자 암발견율 (%) (%) ,282, , ,817 1,124, ,201,556 1,338, * 2,170,000 2,683, , * 2006년 4월 현재 집계현황 나. 검진 프로그램 국가 암조기검진사업의 검진대상 암종은 위암, 유방암, 자궁경부암, 간암, 대장암 의 5대암이다. 이들 5대암에 대한 검진 프로그램(검진대상, 검진주기, 검진방법 등)은 국립암센터 암조기검진사업지원평가단의 권고안분과위원회(현재는 국가암관 리사업지원단 암예방조기검진위원회)가 중심이 되어 개발하였다. 5대암 검진프로그 램은 기본적으로 2001년 국립암센터와 관련 전문학회가 공동으로 개발한 5대암 검 진 권고안을 근간으로 하고 있다. 그러나 5대암 검진 권고안은 개인에게 개별적으 로 검진을 권고하기 위하여 검진대상과 검진주기, 검진방법을 제안한 것으로, 이를 국가 사업에 그대로 적용하기 위해서는 국가예산, 행정력, 의료인력 및 시설 등이 뒷받침되는지가 검토되어야 한다. 따라서 권고안분과위원회는 이들 권고안이 국가 암조기검진사업에 적용가능한지를 검토하고, 합의도출과정을 거쳐 집단검진(mass screening)에 적용할 수 있는 검진 프로그램을 개발하고 있다. 권고안분과위원회는 의료계, 학계, 보험자, 보건소 등 국가 암조기검진사업과 관련이 있는 전문가들로 구성되어 있으며, 검진 프로그램을 개발하는 것뿐만 아니라 사업수행과정에서 검진 프로그램이 잘 적용되고 있는지 등을 모니터링하고 지속적으로 검진 프로그램을 검 토하고 개정하는 일을 담당하고 있다. 현재 국가 암조기검진사업에서 제공하는 검 진 프로그램은 표 3과 같으며, 위암, 유방암, 대장암의 경우 1차 선별검사에서 이 상이 발견된 경우 추가검사를 통하여 암을 확진하는 검사까지를 국가 암조기검진사 - 5 -

국가암조기검진사업의 실적 연도 검진목표량 수검자 목표달성률 암발견자 암발견율 (%) (%) 2002 1,282,000 785,273 61.3 823 0.10 2003 909,817 1,124,364 123.6 885 0.08 2004 1,201,556 1,338,417 111.4 919 0.07 2005* 2,170,000 2,683,548 120.

9 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 업에서 포괄하고 있다. 표 3. 국가 암조기검진사업의 검진 프로그램 암종 검진대상 검진주기 검진방법 위암 40세 이상 남녀 2년 위장조영촬영 또는 위내시경검사 간암 40세 이상 남녀로 간경변증이나 B형 간염바이러스 항원 또는 C형 간염바이러스 항체 양성으로 확인된 자 6개월 간초음파검사 + 혈청알파태아단백검사 대장암 50세 이상 남녀 1년 분변잠혈반응검사 : 이상 소견시 대장내시경검사 또는 이중조영바륨검사 유방암 30세 이상 여성 40세 이상 여성 매월 2년 유방자가검진 유방촬영술 + 유방 임상진찰 권장 자궁경부암 30세 이상 여성 2년 자궁경부질세포검사 다. 검진체계 현재 국가 암조기검진사업은 보건소가 사업의 실시주체이다. 연초에 보건복지부에 서 사업계획을 수립하여 예산과 함께 각 보건소에 시달하면, 보건소는 수립된 사업 계획에 따라 일년동안 검진사업을 수행하고 연말에 사업실적을 보고하고 있다. 국가 암조기검진사업이 이루어지는 체계를 살펴보면, 건강보험공단이 암조기검진 사업 실시기준 제4조, 제5조의 규정에 따라 의료급여수급권자 및 건강보험가입자 중 검진 대상자를 선정하여 검진대상자에게 검진 실시방법 절차 및 검진대상자임을 알 수 있는 표지를 송부한다. 공단은 검진대상자 명단을 보건소별로 분류하고 대상 자 전산파일을 국립암센터에 송부하며, 국립암센터는 이를 데이터베이스화하고, 국 가 암 조기검진사업 정보시스템( 통하여 보건소에서 검진 대상자를 조회할 수 있도록 한다. 검진대상자는 공단에서 송부한 무료 암 검진 대 상자임을 증명하는 대상자표지와 신분증(건강보험증 또는 의료급여증)을 지참하고 검진 기관을 방문하여 검진을 받게 된다. 검진을 받을 때 검진 기관은 검진대상자 로 하여금 암검진 문진표를 작성하도록 하며, 검진실시기간은 당해연도 12월 말까 지로 한다. 검진기관은 국가 암조기검진사업에서 제시하고 있는 프로그램에 따라 검진을 실시하고, 검진결과를 암검진 결과통보서에 기재하여 검진완료일로부터 15 일 이내에 수검자 본인에게 통보하도록 하고 있다. 또한 검진기관은 건강보험공단 에 검진비용 청구서, 암검진 결과 통보서, 문진표와 함께 검진 완료일로부터 30일 이내에 검진비용을 청구한다. 공단은 검진기관에서 청구한 검진비를 관할 보건소별 로 구분한 후, 보건소별로 검진결과와 검진비 정산파일과 정산내역을 국립암센터에 송부하고 보건소 또는 공단은 청구서 접수일로부터 40일 이내에 검진기관의 지금계 - 6 -

또는 이중조영바륨검사 유방암 30세 이상 여성 40세 이상 여성 매월 2년 유방자가검진 유방촬영술 + 유방 임상진찰 권장 자궁경부암 30세 이상 여성 2년 자궁경부질세포검사 다. 검진체계 현재 국가 암조기검진사업은 보건소가 사업의 실시주체이다.

10 성인고형암치료 임상연구센터 좌에 검진비를 입금하게 된다[6]. 라. 검진자 사후관리 보건소는 정보시스템을 통하여 수검자의 검진결과를 확인하고, 유소견자 중 조직검 사 미수검자에 대해서는 검진을 독려하여 조직검사 결과 암 판명 여부도 확인하게 된다. 조직검사 결과 암 환자로 판명된 경우에는 의료급여(또는 건강보험) 요양급 여절차에 따라 조기치료를 안내하고, 정부의 암치료비 지원사업 및 재가 암환자 관 리사업 대상자로 등록하여 지속적인 사후관리를 실시하게 된다. 3. 국가 암조기검진사업 발전방향 가. 수검률의 향상 국가 암조기검진사업은 1998년부터 실시되었으나 건강보험에서부터 시작되었다고 할 수 있다. 1988년 건강보험에서는 직장가입자와 공무원 및 사립학교 교직원을 대 상으로 자궁경부암에 대해 일반검진항목에 포함하였으며, 1990년부터 공무원 및 사 립학교 교직원을 대상으로 위암과 유방암에 대해 특정암검사를 실시하였고, 2001년 특정암검사의 대상자를 전체 보험가입자로 확대하여 국가 암조기검진사업과 함께 전국민 암조기검진을 실시하게 되었으며, 2004년 국가 암조기검진사업과 건강보험 특정암검사에서 대장암을 포함하므로써 전국민 5대암 조기검진체계가 구축되었다. 한편, 1980년대부터 민간종합검진이 실시되어지기 시작하여 급속히 확장되고 있으 며, 또한 진료시에 실시되어지고 있는 검진 등으로 민간부문에서 검진이 실시되어 지고 있다. 국가, 건강보험, 민간검진을 전체적 수검률은 2001년 국민건강영양조사 와 비교할 때 급격히 증가하고 있으나, 현재 40%에 머물고 있어 선진국의 70-80% 수준에 못 미치고 있다(그림 4) 국민건강영양(2001) 검진권고안수검률(2004) 70 평생수검률(2004) 위암 유방암 자궁경부암 간암 대장암 그림 4. 암조기검진 수검률의 변화 따라서 저소득층을 대상으로 하고 있는 국가 암조기검진사업은 민간검진이 주로 고 - 7 -

1988년 건강보험에서는 직장가입자와 공무원 및 사립학교 교직원을 대 상으로 자궁경부암에 대해 일반검진항목에 포함하였으며, 1990년부터 공무원 및 사 립학교 교직원을 대상으로 위암과 유방암에 대해 특정암검사를 실시하였고, 2001년 특정암검사의 대상자를 전체 보험가입자로 확대하여 국가 암조기검진사업과 함께 전국민 암조기검진을 실시하게 되었으며,

11 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 소득층에서 시행되고 있다는 점을 감안하다면, 그 목표량을 증가시켜야 하며, 국민 들이 암 조기검진을 받을 수 있도록 교육 홍보되어져야 한다. 현재, 검진을 받지 않는 이유 중 약 70%는 스스로 건강하기 때문 이기에 국민들에게 암 조기검진이 건강할 때 받아야 한다는 점을 교육하고 홍보하여야 한다. 또한 국가암조기검진의 인식과 만족도를 제고시켜야 하는데 현재 국가 암조기검진의 만족도는 59% 수준이 나 검진을 받은 수검자마저도 검진을 신뢰하지 않는다고 응답하고 있어 검진에 대 한 대국민 신뢰를 높이기 위해 검진기관에 대한 관리가 필요하다. 그리고 현재 대 형 의료기관들의 검진실적이 저조한데 그 이유 중 하나가 검진수가가 진료수가에 비해 종별 가산요율(15-30%)만큼 싸기 때문이므로 검진수가의 현실화가 필요하며, 검진의 접근성을 향상시키기 위한 방안으로 검진의 질이 보장된 이동검진 시범사업 (접근성이 낮은 지역에 한하여)이 필요하다고 판단한다. 나. 검진의 질 향상 비용-효과적 검진사업은 국민의 건강증진을 위해 반드시 필요한 사업이나 검진사업 의 비용-효과성에 큰 영향을 주는 요인중 하나가 검진의 질이며, 다른 조건이 동일 하다면 검진의 질이 높을 경우 비용-효과성을 증가시키게 된다. 현재 암검진 발견 율의 경우 의료기관 종별의 차이(위암 0.06% ~ 0.18%; 유방암 0.02% ~ 0.05%; 자궁 경부암 0.12% ~ 0.47%)가 있는데 암 발견율의 차이만으로는 검진의 질의 차이라고 할 수는 없으나 의료기관 종별 암 발견율의 차이는 그 원인을 구명해야 할 중요한 과제이나 검진의 질적 차이가 존재할 수 있는 개연성을 지니고 있다고 할 수 있다. 따라서 검진의 질을 향상시키기 위해서 검진의 질 평가가 시행되어야 한다. 검진의 질 평가의 범위는 검진인력, 검진항목, 검진기관에 대한 평가가 필요하며, 검진인 력의 양성 및 보수교육에 대한 대책, 진단검사, 병리검사, 영상검사, 행위검사에 대한 정도관리, 그리고 검진기관의 평가 등이 필요한데, 검진기관의 평가에는 검진 결과에 대한 평가와 함께 수검자들의 만족도를 측정하여 평가하여야 할 것이다. 한 편, 검진의 질 평가를 시행하려면 위에서 열거한 평가내용별 검진을 실시하는 방법 (practice guideline)개발이 우선되어야 하기에, 임상학회와 공동으로 practice guideline을 작성한 후에 검진의 질에 대한 평가를 단계적으로 도입하려고 하며, 평가결과는 일차적으로 검진기관에 통보되어야 하며, 추후에는 여건에 따라 국민들 에게 알려주어야 하고, 검진비의 가감지급과 검진기관 지정 및 취소의 조치로도 활 용될 수 있어야 할 것이다. 다. 검진의 비용-효과성 제고 국가암조기검진사업이 지속되기 위해서는 비용-효과성을 제고하기 위한 조치들이 필요하다. 암조기검진에 있어 비용-효과성에 영향을 주는 요소는 효과 측면에서 질 병부담, 치료능력 등이 있으며, 비용 측면에서 검진능력, 검진전략 등이 있고 이를 관리하는 관리능력이 있다. 질병부담은 클수록, 발견된 질환을 더 잘 치료할 수 있 - 8 -

그리고 현재 대 형 의료기관들의 검진실적이 저조한데 그 이유 중 하나가 검진수가가 진료수가에 비해 종별 가산요율(15-30%)만큼 싸기 때문이므로 검진수가의 현실화가 필요하며, 검진의 접근성을 향상시키기 위한 방안으로 검진의 질이 보장된 이동검진 시범사업 (접근성이 낮은 지역에 한하여)이 필요하다고 판단한다. 나.

12 성인고형암치료 임상연구센터 을 경우 검진효과가 증가된다. 검진을 하더라도 모두 암이 발견되는 것은 아니고 검진의 비용(검진비와 같은 직접 비용과 검진을 받기 때문에 유발되는 생산성 손실 비용)이 따르므로 검진은 질병부 담이 큰 질환(발생률과 심각성이 큼)을 대상으로 할수록 비용-효과성이 증가된다. 우리나라에서 검진을 실시하는 5대암의 경우 검진대상연령군의발생률(age-trunca ted incidence per 100,000)은 표 4와 같다. 남자의 경우 3개 암종의 10만명당 발 생률이 명으로 검진의 비용-효과가 여자에서보다 더 높을 수 있으나, 유방 암과 자궁경부암은 30-50대 연령군에서 고연령군보다 상대적으로 발생률이 높아서, 검진대상의 상한연령을 정하여 검진을 한다면 비용-효과를 높일 수 있다. 표 4. 5대 암종의 연령군별 검진대상연령군의 발생률( ) 발생률(10만명당) 부위 연령군 남자 여자 위 40세 이상 간 40세 이상 대장 50세 이상 유방 30세 이상 45.6 자궁경부 30세 이상 32.8 검진능력과 검진전략이 향상될수록 비용-효과성은 제고된다. 동일한 암종에 대한 검진을 하더라도 더 좋은 검사방법을 적용할 경우 검진의 비용-효과성이 제고되며, 동일한 검사방법에 있어서도 검사의 질이 높을수록 검진의 비용효과성을 제고되고, 검진으로 인해 암이 발견된 경우 진료를 적시에, 좋은 진료를 받게 할수록 비용효 과성이 제고된다. 또한, 검진대상자에 대한 관리 또한 비용효과성을 제고할 수 있 으며, 검진대상자들의 관리(대상자 관리, 검진이력 관리, 검진결과 관리) 등의 정 보체계의 구축 및 적용이 검진의 비용효과성을 제고 시킨다. 따라서 검진의 비용-효과성을 제고하기 위해서는 검진의 비용-효과성을 주기별로 측정하고 이를 바탕으로 검진의 비용-효과성 제고방안을 마련해야 하며, 검진 권고 안(검진 대상자의 결정, 검진 방법, 검진 전략 등)을 지속적으로 개정하여 비용-효 과성을 제고해야 하고, 검진 정보시스템의 적극적 활용하며, 검진대상자의 관리를 효과적으로 실시할 수 있어야 할 것이다. 4. 결론 암은 우리 나라에서 질병의 부담이 매우 큰 질환으로 국가에서는 암으로 인한 부담 - 9 -

남자의 경우 3개 암종의 10만명당 발 생률이 110-170명으로 검진의 비용-효과가 여자에서보다 더 높을 수 있으나, 유방 암과 자궁경부암은 30-50대 연령군에서 고연령군보다 상대적으로 발생률이 높아서, 검진대상의 상한연령을 정하여 검진을 한다면 비용-효과를 높일 수 있다. 표 4.

13 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 을 줄이기 위한 노력의 일환으로 국가 암조기검진사업 을 실시하고 있다. 국가 암조기검진사업은 우리 나라에서 빈번하게 발생하며, 조기검진 방법이 잘 알려져 있는 5대암(위암, 간암, 대장암, 유방암, 자궁경부암)을 대상으로 하기 때문에 국 가 암조기검진사업을 통하여 암을 조기에 발견할 경우 암으로 인한 사망을 상당수 줄일 수 있을 것으로 기대된다. 그러나 현재의 수검률은 크게 향상시킬 여지가 있 으며, 검진의 질 관리가 도입 적용되어야 하며, 검진의 비용-효과성을 제고하기 위 한 조치들이 필요로 한다. 참고문헌 1. 통계청 사망통계연보 보건복지부 암발생통계 배상철. 한국인의 질병부담 측정을 통한 건강관련 삶의 질 향상에 관한 연구. 보건복지부, WHO, National cancer control programmes-policies and managerial guidelines 건강보험심사평가원. 2004년 건강보험심사통계연보 World Health Organization. National Cancer Control Programmes : Polices and Management Guidelines, 2nd Edition, WHO, 보건복지부. 2005년도 국가 암 관리사업 안내 보건복지부, 국립암센터 국가 암조기검진사업 정보 시스템

그러나 현재의 수검률은 크게 향상시킬 여지가 있 으며, 검진의 질 관리가 도입 적용되어야 하며, 검진의 비용-효과성을 제고하기 위 한 조치들이 필요로 한다. 참고문헌 1. 통계청. 2003 사망통계연보. 2004 2. 보건복지부 암발생통계 1999-2001. 2005 3. 배상철.

14 우울증 임상연구센터 우울증의 한국형 진료지침: 약물치료를 중심으로 고려의대 안암병원 정신과 이민수 WHO에서는 2020년 장애로 인한 부담에 있어 모든 질환 중 2위를 차지할 것으로 예 측한 바 있다. 최근 2-3년 사이에 개인과 가족, 직장, 사회에 우울증이 주는 부담 은 우리사회에도 널리 알려졌으며 이를 어떻게 해결할 것인가는 이제 정신과의사들 만의 과제는 아니다. 임상의들에게는 환자의 증상을 관해시키고 삶의 질을 향상시 키며, 궁극적으로 질환을 완치하고 환자의 생산력과 가용능력을 극대화하는 치료적 접근이 필요하다. 진료지침의 취지는 치료의 경험과 증거를 종합하여 임상의들의 치료 결정에 도움을 주는 데 있다. 이러한 진료 지침의 사용은 적절한 의료 서비스 의 사용을 증진시키고, 불필요한 의료 서비스의 사용을 감소시킴으로써, 환자 관리 와 치료의 전반적인 효능 및 효율을 증진시킬 수 있을 것이다. 이를 위해 보건복지 부에서는 2005년부터 보건복지부지정 우울증임상연구센터를(연구책임자 ; 가톨릭대 전태연 교수) 선정하여 우울증의 한국형 진료지침의 개발을 지원하고 있다. 본 강 의는 우울증임상연구센터 제3세부과제에서 개발중인 주요우울장애의 한국형 진료지 침 중 일차진료에 실질적으로 도움이 될만한 내용(약물사용의 실제와 부작용 등)을 중심으로 소개하고자 한다. 여기서 소개되는 내용은 현재 개발중인 주요우울장애 한국형 진료지침의 근간이 되고 있는 대한우울조울병학회 약물치료알고리즘의 내용 임을 미리 밝히고자 한다. 우울증 진료에서 일차진료의의 역할 오스트레일리아의 한 조사에 의하면 우울증은 일차진료의사가 외래에서 가장 흔하 게 부딪히는 질환이라고 알려져 있다. 그러므로 우울증에 대하여 기본적인 인식을 통해 조기발견을 하고 치료의 계획을 환자가 수립할 수 있도록 도움을 주는 것은 어느 나라 일차진료의에게라도 필수적인 것이라 할 수 있다. 2006년 한국우울증진 료현황조사(이민수 등)에서도 환자가 병원을 찾게 된 계기는 가족의 경우와 타과의 사의 권유가 각각 36%정도로 가장 많았다. 본인 스스로의 결정은 22%에 불과하였 다. 그러므로 포괄적이면서도 한국 상황에 적용되는 진료지침을 통해 일차진료의의 우울증 진단에 도움이 되는 지침의 개발은 매우 중요한 과제이다. 일차진료의사가 치료할 수 있는 범위의 우울증에 대해서는 각 나라마다 진료지침에 따라 상이하다. 이에 대해서는 논의와 합의과정이 필요하며 또한 1차 진료의의 상당수가 전문의인 한국의 특성이 고려되어야 할 것이다. 중요한 것은 1차 의료중심의 국가인 영국의

진료지침의 취지는 치료의 경험과 증거를 종합하여 임상의들의 치료 결정에 도움을 주는 데 있다. 이러한 진료 지침의 사용은 적절한 의료 서비스 의 사용을 증진시키고, 불필요한 의료 서비스의 사용을 감소시킴으로써, 환자 관리 와 치료의 전반적인 효능 및 효율을 증진시킬 수 있을 것이다.

15 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 Oxford진료지침(2002)에서도 정신과의사에게 반드시 의뢰해야 할 경우를 제시하고 있다는 것이다. 그중 가장 중요한 것은 자살의 위험성이 있는 경우이다. 정신과 전 문의에게 의뢰할 적절한 의뢰상황은 자살의 위험성이 있을 때 환자가 지속적인 기능의 저하는 보일 때 적절한 항우울제에 반응하지 않을 때 사회적 지지가 없을 때 입원이 필요할 때 이전에 우울증의 기왕력이 있거나 조울증이 의심될 때 환자가 임신중이거나 임신계획이 있을 때 치료에 반응하지 않는 우울증 복잡한 약물요법을 시행줄일 때(약물상호작용이 우려됨) 다른 동반질환이 있을 때(물질남용, 공황장애, 강박장애, 치매) 치료전 정신과적 처치 (Psychiatric Management before Starting of the Treatment) 주요우울장애 환자의 치료를 시작하기에 앞서 환자의 질환, 안전성, 기능 장해 정 도에 대한 명확하고 포괄적인 평가가 우선 시행되어야 한다. 또한 환자의 평가와 함께 치료 방식이 결정되어야 한다. 덧붙여, 무엇보다도 치료가 시작되면 치료자- 환자 간에 치료적 동맹을 형성하도록 노력하여야 하며, 환자와 보호자에게 질환 자 체와 질환 치료에 대한 충분한 교육을 시행하여야 한다. 주요우울장애의 약물치료 (Pharmacological Treatment of Major Depressive Disorder) 주요우울장애는 재발성 질환으로 평생동안 단일 삽화만 경험하는 경우는 단지 5-25% 정도이고, 환자의 75-95%의 환자들은 재발 삽화를 경험한다. 또한 삽화가 재 발될수록 이후 재발의 위험성이 증가하고, 삽화내 증상은 심해지고 삽화의 기간도 증가하며 삽화간 간격도 짧아진다. 따라서 주요우울장애의 약물치료는 단순히 한번 의 삽화를 관해시키기 위한 것이 아니고, 질환의 재발을 방지하고 질환 전체를 완 치시키기 위한 포괄적인 접근법으로 시행하여야 한다. 주요우울장애의 약물치료는 크게 (1) 급성기 치료(Acute phase treatment), (2) 지 속기 치료(Continuation treatment), (3) 유지기 치료(Maintenance treatment), (4) 치료의 종결(Termination of treatment)의 단계로 진행한다. 일반적으로, 급성 기 치료는 환자의 급성 증상을 관해시키는 과정이고, 지속기 치료는 관해기 재발

우려됨) 다른 동반질환이 있을 때(물질남용, 공황장애, 강박장애, 치매) 치료전 정신과적 처치 (Psychiatric Management before Starting of the Treatment) 주요우울장애 환자의 치료를 시작하기에 앞서 환자의 질환, 안전성, 기능 장해 정 도에 대한 명확하고 포괄적인 평가가 우선 시행되어야 한다.

16 우울증 임상연구센터 (relapse)을 방지하고 완치를 유도하기 위한 치료 과정이며, 유지기 치료는 적응증 이 되는 환자들에 있어 회복기 재발(recurrence)을 방지하기 위해 치료를 유지하는 과정이다. 이러한 과정의 치료를 충분히 시행한 후 치료 종결 과정을 통해 주요우 울장애의 약물치료를 종결하게 된다. 약물치료는 상기 과정을 포함하여 포괄적으로 시행되어야 하며, 질환을 완치하고 환자의 가용 능력을 충분히 발휘할 수 있도록 하는데 그 목표를 두어야 한다. I. 급성기 치료 (Acute phase Treatment) 급성기 치료는 삽화의 증상을 관해시키기 위한 치료이다. 흔히 약물치료에 의한 호 전은 치료 개시 4-8주 후에 관찰할 수 있다. 일반적인 항우울제의 치료 효능은 60-70%정도이고, 일차 약제에 반응하지 않는 환자에게는 다양한 치료 기법을 시도 할 수 있다. 1) 급성기 약물 치료의 일반 원칙 (1) 1차 약제의 선택 환자에게 항우울제를 선택하는데 있어 다음의 요인들을 고려하는 것이 좋다. 적절 한 약물의 선택은 환자의 치료 효능과 함께 부작용 등으로 인한 삶의 질 문제나 환 자의 순응도 문제 등에 있어 중요하다. 우선, 환자와 가족구성원의 이전 약물 반응 력을 검토해야 하고, 또한 환자에 있어서의 약물의 이전 부작용, 내성, 안전성 등 환자 약물 과거력이 고려되어야 한다. 또한 환자의 선호는 약물 순응도를 높일 수 있으며, 환자의 사회경제적 요인과 관련된 가격 또한 고려되어야 한다. 또한 임상 적 연구 자료의 질과 양이 높은 약물이 치료 효율을 높일 수 있다. 표. 1차 약제 선택시 고려해야 할 요인 1. 환자와 가족구성원의 이전 반응력 2. 이전의 부작용, 안전성, 내성 3. 환자의 선호 4. 가격 5. 임상적 연구 자료의 질과 양 (2) 급성기 치료에서 약물 반응의 예측과 부작용의 대처 보통 약물치료에 의한 호전은 치료 개시 4-8주 후에 관찰할 수 있다. 일반적으로, 치료 3-4주에 무반응이나 최소반응을 보인 경우, 치료 6-8주에 임상적 효능을 보일 가능성은 20% 미만이다. 치료 2주에 20%이상의 호전은 치료 6-8주의 반응의 유의한 예측자가 될 수 있다. 치료 3-4주 후에도 무반응을 보인다면, 증량 등을 포함한

일반적인 항우울제의 치료 효능은 60-70%정도이고, 일차 약제에 반응하지 않는 환자에게는 다양한 치료 기법을 시도 할 수 있다. 1) 급성기 약물 치료의 일반 원칙 (1) 1차 약제의 선택 환자에게 항우울제를 선택하는데 있어 다음의 요인들을 고려하는 것이 좋다.

17 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 치료 기법 변형이 필요하다. 약물치료 초기에 약물로 인한 부작용 등을 심하게 호소하는 환자들에 있어서 가장 권장되는 전술은 약물의 교체이다. 약물을 교체할 때 환자를 안심시키고, 약물의 작용 기전 및 부작용에 대한 설명을 시행하는 것은 순응성을 높이는 데 도움이 된다. 또한 일부의 경우 약물의 감량이 고려되기도 한다. 한국형 주요우울장애 약물치료 알고리즘 Korean Medication Algorithm for Major Depressive Disorder 정신병적 양상을 동반하지 않은 주요우울장애 Major Depressive Disorder without Psychotic Feature Stage 1 Antidepressants Monotherapy paroxetine, fluoxetine, sertraline, venlafaxine, mirtazapine Stage 2 Antidepressants Monotherapy SSRI, venlafaxine, mirtazapine, bupropion, milnacipran, moclobemide, nefazodone, citalopram, TCAs, tianeptine, trazodone, jarsin Stage 3 Antidepressants Monotherapy SSRI, venlafaxine, mirtazapine, bupropion, milnacipran, moclobemide, nefazodone, citalopram, TCAs, tianeptine, trazodone, jarsin Stage 4 Augmentation therapy lithium, valproic acid, carbamazepine Combination therapy SSRIs+TCAs, SSRIs+bupropion, bupropion+venlafaxine, SSRIs+nefazodone, SSRIs+venlafaxine, TCAs+venlafaxine, venlafaxine+mirtazapine, TCAs+mirtazapine, bupropion+nefazodone Stage 5 Electroconvulsive therapy

paroxetine, fluoxetine, sertraline, venlafaxine, mirtazapine Stage 2 Antidepressants Monotherapy SSRI, venlafaxine, mirtazapine, bupropion, milnacipran, moclobemide, nefazodone, citalopram, TCAs,

18 우울증 임상연구센터 Stage 6 Augmentation therapy buspirone, T3, olanzapine, risperidone, psychostimulants, pindolol Other combination therapy SSRIs+TCAs, SSRIs+bupropion, bupropion+venlafaxine, SSRIs+nefazodone, SSRIs+venlafaxine, TCAs+venlafaxine, venlafaxine+mirtazapine, TCAs+mirtazapine, bupropion+nefazodone Other therapy valproic acid alone, olanzapine alone, risperidal alone, carbamazepine alone, lamotrigine 정신병적 양상을 동반하지 않은 주요우울장애의 약물치료 임상 지침 (Clinical Practice Guidelines of Pharmacotherapy for Major depressive disorder without psychotic feature) 1) 각 항우울제 단독 요법의 임상 지침 (The clinical Guidelines of Each Antidepressant Monotherapy) 항우울제 단독요법시 SSRI(paroxetine, fluoxetine, sertraline), venlafaxine, mirtazapine 등이 알차선택약제에 포함되어 있다. 2004년 당시에는 국내임상경험의 축적이 적었으나 최근에는 citalopram, escitalopram, 등도 많이 사용되고 있다. 삼환계 항우울제 (amitriptine, imipramine 등)은 효과면에서는 동등하나 부작용면 의 약점으로 일차선택약으로는 추천되지 않는다. 본 강의에서는 일차진료에서 사용 되는 SSRI, venlafaxine, mirtazapine 을 중심으로 소개하고자 한다. (1) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors ; SSRIs) 1. 치료 효능 선택적 세로토닌 재흡수 차단제(selective serotonin reuptake inhibitor, 이하 SSRI) 계열에 속하는 항우울제는 1988년 fluoxetine이 처음으로 소개된 이후 우울 장애, 강박장애, 공황장애 및 기타 많은 질환의 1차 치료제로 선택되고 있다. 현재 는 fluoxetine을 포함하여 sertraline, paroxetine, fluvoxamine, citalopram 등 5 종의 SSRI가 사용 가능하다. SSRI는 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant, 이하 TCA) 이후 가장 오랜 기 간 광범위하게 사용되어 온 항우울제로서, 효능에 대한 수많은 무작위 통제연구 (randomized controlled trial) 결과가 축적되어 있다. TCA를 비교약물로 사용한

carbamazepine alone, lamotrigine 정신병적 양상을 동반하지 않은 주요우울장애의 약물치료 임상 지침 (Clinical Practice Guidelines of Pharmacotherapy for Major depressive disorder without psychotic feature) 1) 각 항우울제 단독 요법의 임상 지침

19 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 SSRI의 치료 효능에 대한 무작위 통제연구결과들을 종합해 보면, 우울장애 치료에 있어서 SSRI의 치료효능은 TCA와 비교하여 동등하고, 부작용과 관련된 내약성은 월 등히 뛰어난 것으로 보고되고 있다. 또한 SSRI 계열약물 5종간의 치료 효능을 비교한 무작위 통제연구는 이들 5종 중 나머지 SSRI와 비교하여 유의하게 뛰어난 효능을 보이는 약물은 없었으며, 모두 유 사한 치료 효능을 가진 것으로 보고되고 있다. 국내에서는 Sertraline의 치료 효능에 대한 연구가 2편 있으며, 외국의 연구와 같 이 우수한 항우울효과와 안전성을 보고하고 있다. 2. 가능한 부작용 SSRI 계열 항우울제의 가장 흔한 부작용은 소화기계 부작용으로 오심, 구토, 복통, 설사 등이 나타날 수 있다. 다음으로 두통, 현기증 등이 흔하며, 안절부절, 불안, 불면 등의 자극성 부작용도 자주 나타난다. 구강건조, 진전, 식욕부진 등도 나타난 다. 그러나 진정작용이나 항콜린성 부작용은 거의 없는 편이다. 성기능 장애도 흔히 나타나며, 남성에서는 사정지연, 여성에서는 절정감 지연 또는 결여가 가장 흔하다. 많은 용량을 사용하다가 갑자기 중단할 경우 금단증상이 나타 날 수 있는데 다양한 신체 증상, 신경학적 증상, 심리적 증상을 동반한다. SSRI의 부작용에 대한 국내 연구는 치료 효능에 관한 연구보다는 수가 많은 편이 다. 특히 성기능과 관련된 부작용에 대한 연구가 많으며, fluoxetine에 의한 급성 독성 간염, 추체외로증후군의 증례 보고가 1편씩 있다. 대부분의 연구들은 외국의 연구와 유사한 결과를 보고하고 있다. 흔히 발생하는 SSRI 계열 약물의 부작용과 그 빈도는 표1-1과 같다. 3. 가능한 부작용의 처치 SSRI 복용 중에 나타나는 부작용은 용량의존적이며, 초기에 잘 나타나고 복용 수 주 이내에 사라지는 것이 보통이다. 따라서 대부분의 경우 특별한 처치는 필요하지 않고, 부작용이 없어질 때까지 지켜보거나 용량을 조절하면 된다. 그러나 추가적인 처치가 필요한 경우도 있으며 대부분 보조적인 약물을 사용하여 조절할 수 있다. 가장 흔히 나타나는 오심, 구토 등의 소화기계 부작용은 식사 직후 복용하거나 장 운동을 조절하는 약물을 일시적으로 처방할 수 있다. 두통이 심한 경우에는 진통제 를 사용할 수 있고, 자극성 부작용에는 lorazepam을 사용해 볼 수 있다. 꿈을 많이 꾸거나 악몽 등이 지속되면 clonazepam을 써볼 수 있고, 불면에는 trazodone을 100 mg까지 취침 전에 처방할 수 있다. 진전은 용량을 줄이거나 propranolol을 사용해 볼 수 있고, 정좌불능의 경우도 용량을 줄이거나 propranolol이나 benzodiazepine 을 추가해 볼 수 있다. 성욕감소, 발기부전, 사정 장애 등에는 amantadine, bethanechol, cyproheptadine, neostigmine, yohimbine, buspirone, sildenafil 등을 사용할 수 있다. 절정감 장

있으며, 외국의 연구와 같 이 우수한 항우울효과와 안전성을 보고하고 있다. 2. 가능한 부작용 SSRI 계열 항우울제의 가장 흔한 부작용은 소화기계 부작용으로 오심, 구토, 복통, 설사 등이 나타날 수 있다. 다음으로 두통, 현기증 등이 흔하며, 안절부절, 불안, 불면 등의 자극성 부작용도 자주 나타난다. 구강건조, 진전, 식욕부진 등도 나타난 다.

20 우울증 임상연구센터 애에는 amantadine, cyproheptadine, buspirone, bupropion, yohimbine, methylphenidate, dextroamphetamine, pemoline, ginkgo biloba, granisetron, sildenafil 등을 사용할 수 있다. 금단증상이 나타나면 약물을 다시 복용하게 한 후 이전보다 더 천천히 감량한다. 대표적인 부작용과 그 처치방법은 표 1-2와 같다. 표1-1. 치료용량에서 발생할 수 있는 SSRI의 부작용과 빈도 부작용 빈도 Citalopram Fluoxetine Fluvoxamine Paroxetine Sertraline CNS Effects Drowsiness, sedation Insomnia Excitement, hypomania Disorientation/confusion Headache Asthenia, fatigue >10% >10% > 2% < 2% >10% >10% >10% >10% > 2% >10% >10% >10% >10% >10% >10% > 2% >10% >10% >10% >10% > 2% < 2% >10% >10% >10% >10% >10% < 2% >10% > 2% Anticholinergic Effects Dry mouth Blurred vision Constipation Sweating Delayed micturition Extrapyramidal Effects Unspecified Tremor Cardiovascular Effects Orthostatic hypotension/ dizziness Tachycardia, Palpitations ECG changes Cardiac arrhythmia >10% > 2% > 2% >10% > 2% < 2% >10% > 2% > 2% < 2% < 2% >10% > 2% > 2% > 2% > 2% > 2% >10% >10% < 2% < 2% < 2% >10% > 2% >10% >10% > 2% > 2% >10% > 2% < 2% < 2% < 2% >10% > 2% >10% >10% > 2% > 2% >10% >10% > 2% < 2% < 2% >10% > 2% > 2% > 2% < 2% > 2% >10% >10% > 2% < 2% < 2% GI distress >10% >10% >30% >10% >30% Dermatitis, rash < 2% > 2% > 2% < 2% > 2% Weight gain (over 6kg) >10% < 2% < 2% > 2% < 2% Sexual disturbances > 2% >30% >30% >30% >30% Epileptic seizures < 2% < 2% < 2% < 2% < 2%

치료용량에서 발생할 수 있는 SSRI의 부작용과 빈도 부작용 빈도 Citalopram Fluoxetine Fluvoxamine Paroxetine Sertraline CNS Effects Drowsiness, sedation Insomnia Excitement, hypomania Disorientation/confusion Headache

21 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 표 1-2. SSRI의 부작용에 대한 처치 부작용 CNS Effects Insomnia Excitement, restlessness Headache Extrapyramidal Effects Tremor Akathisia 부작용의 처치 lorazepam, trazodone up to 100mg at bed time analgesics prn dose reduction, propranolol dose reduction, propranolol or benzodiazepine GI distress taking with meals, GI tract regulators Sexual disturbances Decreased libido, impotence, ejaculatory disturbances Anorgasmia amantadine( mg prn) bethanechol(10mg tid or 10-25mg prn) cyproheptadine(4-16mg prn) neostigmine(7.5-15mg prn) yohimbine ( mg prn or 5.4mg tid) buspirone(15-60mg prn) sildenafil(25-100mg prn) amantadine( mg prn) cyproheptadine(4-16mg prn) buspirone(15-60mg prn) bupropion(75mg prn) yohimbine( mg prn) methylphenidate(5-10mg prn) dextroamphetamine(10-20mg prn) pemoline(18.75mg prn) ginkgo biloba( mg) granisetron(1mg prn) sildenafil(25mg prn) Withdrawal syndrome re-institute drug and taper more slowly 4. 초기 용량, 최고 용량, 증량 및 용법 SSRI 계열 약물의 초기용량 및 최대허용용량은 표 1-3와 같다. 초기용량은 부작용 을 고려하여 소량부터 시작하는 것이 좋으며, 특히 노인환자나 간기능 장애 등의 신체질환이 있는 경우는 초기용량을 낮게 하는 것이 좋다

22 우울증 임상연구센터 표 1-3. SSRI 계열 약물의 용량 및 용법 약물명 초기용량 (mg/day) 최대허용 용량 (mg/day) 반감기 증량방법 및 용법 citalopram 시간 fluoxetine 일 (AM * 4-16일) fluvoxamine 시간 paroxetine 시간 일주일 간격으로 20mg씩 증량하여 40mg까지 복용. 일일 1회 아침 또는 저녁에 복용 수 주후 임상적 호전이 없으면 80mg까지 증 량. 아침 1회 복용 또는 아침, 점심 2회로 분복 최소 일주일 간격으로 10mg씩 증량하여 50mg 까지 복용. 일일 1회 보통 아침에 복용 sertraline * AM = Active Metabolite 26시간 (AM * 시간) (2) Venlafaxine SNRI(combined 5-HT and NA reuptake blocker)로 칭해지며 다른 신경 전달물질에는 경미한 효과를 보인다(단, 도파민에는 어느 정도 효과를 보인다). 5-HT재흡수 차단 은 낮은 용량에 의존적이며 NA재흡수 차단은 200mg/day 정도의 용량에서 나타나며, DA재흡수 차단은 225mg/day 이상에서 의미 있다. 주요우울증과 치료저항성 우울에 효과적이라는 보고가 있으며 effexor XL형은 초기 오심의 빈도를 줄이면서 하루 한 번투여가 가능하다. 1. 치료 효능 여러개의 대조 연구에서 venlafaxine이 SSRI와 같거나 우수한 치료 효능을 보인다 고 증명되었다(Level A). TCA와의 비교 연구에서도 치료 효과가 같거나 우수하다고 보고되고 있다(Level A). 반응속도 면에서도 venlafaxine은 SSRI 보다 빠른 치료 효과를 나타낸다고 한다(level A). 연구자마다 차이가 있으나 venlafaxine의 치료 효능은 국외 48-83%이며(Level A), 국내연구에서는 %(level B)로 나타나고 있다. 2. 가능한 부작용 Venlafaxine의 부작용은 연구자들마다 조금씩 차이가 있으나 국외 연구에서 nausea, headache, insomnia, dry mouth 순서로 나타나고 있다(Level A). 국내 연 구에서는 nausea, indigestion, constipation, dizziness 순으로 나타난다(Level B). 전반적으로 부작용은 SSRI 와 같은 수준이다

23 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 3. 가능한 부작용의 처치 Venlafaxine은 심각한 부작용을 초래하지 않지만 정신기능 활성, 성기능장애, 세로 토닌 증후군 등이 문제가 된다. 국내에서 이민수 등(2000)의 연구에 따르면 nausea(10.6%) > indigestion(9.6%) > constipation(8.5%) > dizziness(8.5%) > headache(5.3%)의 순이었다. 첫 번째 조치로 용량을 낮추고, 경우에 따라 약을 끊 고 다른 약으로 교체해야한다. 성기능 부작용의 경우 sidenafil, yohimbine, ginko, bethanechole, neostigmine의 사용이 추천된다. 4. 초기 용량, 최고용량, 증량 및 용법 37.5mg과 75mg 용량제형이 존재한다. 초기 용량은 mg으로 XR 제제인 경우 하루 한번 아침 식후 투여가 추천된다. 중등도의 우울증인 경우 mg로 효과적 이며 심각한 우울증인 경우 mg까지 증량할 수 있다. 최대용량은 375mg이다. 간기능과 신장기능이 저하된 환자는 50%정도를 감량하여 사용하지만 건강한 노인에 서 용량의 조절은 필요치 않다. (3) Mirtazapine 1. 치료 효능 Bremner 등(1995)은 이중맹검대조연구에서 치료 반응률이 mirtazapine 70%, amitriptyline 58%, 위약 33% 순으로 mirtazapine의 효능이 제일 좋았다고 보고했 다(level A). Halikas(1995)는 무작위 대조연구에서 6주 후 치료 반응자가 mirtazapine 51%, trazodone 41%, 위약 35% 순으로 mirtazapine의 효능이 제일 좋 았다고 보고했다(level A). Marttila 등(1995)은 다기관, 무작위 대조연구에서 mirtazapine 65%, doxepine 62%로서, Mirtazapine과 doxepine사이의 항우울 효과는 차이가 없었다고 보고했다(level A). Van Moffaert 등(1995)은 다기관, 무작위 대 조연구에서 mirtazapine이 trazodone에 비해서 해밀턴 우울평가척도와 이외의 우울 증 평가 척도에서 통계학적으로 더 의미 있게 호전되었다고 보고했다(level A). Bruijn 등(1996)은 무작위 대조연구에서 효능이 mirtazapine 21.6%, imipramine 50%로서 imipramine이 더 좋다고 보고했다(level A). Hoyberg 등(1996)은 다기관, 무작위 대조연구에서 약물치료의 반응율이 mirtazapine 74%, amitriptyline 81%로 서 두 군의 효과는 차이가 없다고 보고했다(level A). Fawcett 등(1998)은 무작위, 이중맹 대조연구에서 mitazapine은 우울증의 불안/초조나 불안/신체화 증상에 위약 보다 더 효과가 좋고 amitriptyline과 동등한 효과를 보였다고 보고했다(level A). Bruijn 등(1999)은 무작위 대조연구에서 imipramine은 우울, 죄책감, 정신운동지 체, melancholia 등의 증상군에, mirtazapine은 수면과 불안/초조에 더 효과가 있 다고 보고했다(level A). Leininen 등(1999) 은 다기관, 무작위 대조연구에서 치료

24 우울증 임상연구센터 반응율이 8주 치료후 mirtazapine 85.3%, citalopram 88.7%로서 효능이 비슷하다고 보고했다(level A). Benkert 등(2000)은 다기관 개방 연구에서, HAM-D-17로 평가한 치료반응율이 mirtazapine 치료 1주 후 23.2%, 4주 후 58.3%, paroxetine 1주 후 8.9%, 4주 후 44.5%였고, mirtazapine의 작용이 더 빠르다고 보고했다(level B). 이홍식 등(2000)은 다기관, 비대조, 개방연구에서 mirtazapine의 치료반응이 1주후 15.6%, 6주후 88.9%, 증상완화율이 1주후 2.2%, 6주후 60.0%로 보고했다(level B). Thase 등(2001)은 이중맹, 위약대조연구에서, 위약 치료시 재발율 43.8%, mirtazapine치료시 재발율 11.9%로서 mirtazapine이 우울증의 재발예방에 더 효과 가 있다고 보고했다(level A). 요약하면, mirtazapine은 다른 항우울제들과 비교하여 그 효과가 동등하거나 우수 하며 불안이나 초조를 동반한 경우 효과가 좋으며 성기능 개선 효과도 있다. 2. 가능한 부작용 부작용은 somnolence가 %로서 가장 많았고, dry mouth %, drowsiness %, dizziness %, constipation 13-18%, weight increase %, headache 4-14%, excessive sedation %, fatigue %, nausea %, agitation 9.8%, blurred vision 9%, appetite increase 8.8%, amblyopia 8%, libido decrease 7.0%, influenza-like syndrome 5.1%, restless 4.6%, confusion 4%, palpitation 3.6-4%, faintness 3%, diarrhea 2.9%, sweating increase 2.2%, tremor 2.1%, tachycardia 2% 등의 순으로 보고되었다. 이외에도 restless leg syndrome 발생 1예, 고혈당증 1예, 정좌불능증(akathisia) 3예가 증례보고된 바 있 으나 향후 더 많은 연구보고가 필요하다(level C). 요약하면, mirtazapine의 주된 부 작용은 somnolence, drowsiness, weight gain, fatigue이었다. 3. 가능한 부작용의 처치 APA Practice guideline(2000)에 의하면 주간의 Sedation을 처치하기 위해 취침 전 복용하고, 체중 증가시 감량하거나 투약을 중단시킨다. 또한 콜레스테롤 증가시 감 량하거나 투약을 중단한다. 무과립구증시 투약을 중단하고 백혈구 수와 과립백혈구 집락-자극 인자를 감시한다. 4. 초기 용량, 최고 용량, 증량 및 용법 APA Practice guideline(2000)에서는 초기 용량 15mg, 상용 용량 15-45mg을 권고하 고 있다. TIMA Guidelines(2000)에서는 초기 용량 30mg, 최대 용량 60mg으로 취침 전 복용을 권고한다. Canadian Psychiatric Association와 CANMAT Clinical guidelines(2001)은 유효 상용량 15-45mg/day을 권고하고 있다. Mirtazapine Product Monograph(2001)은 초기 용량 15-30mg, 최대 용량 45mg을 권고하고 있다

25 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 참고문헌 한국형 주요우울장애 약물치료 알고리즘 ; 대한 우울-조울병 학회 (2003) Lee MS, Lim SW, Cha JH, Chung SK, Kim KS, Kasper S, et al. The development of the Korean Medication Algorithm for Major Depressive Disorder. Psychiatr Invest 2005;2(2):

26 만성기도폐쇄성질환 임상연구센터 만성폐쇄성폐질환의 진료지침 - 폐기능 검사의 중요성과 약물요법 - 경희대학교 동서신의학병원 호흡기센터 유지홍 만성폐쇄성폐질환(COPD) 이란? 만성폐쇄성폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)이란 유해한 입자 나 가스의 흡입에 의해 발생하는 폐의 비정상적인 염증반응과 이와 동반되어 완전 히 가역적이지 않으며 점차 진행하는 기류제한을 보이는 호흡기 질환이다. 이 정의 는 만성기관지염과 폐기종이란 용어를 사용하지 않으며 가역성기류폐쇄를 보이는 천식을 제외한다. COPD의 증상은 기침, 가래, 운동 시 호흡곤란을 포함하며 증상의 급성악화를 자주 동반한다. 만성적인 기침과 객담은 기류제한이 발생하기 수 년 전부터 시작될 수 있으나 기침과 객담이 있는 모든 환자가 다 COPD가 되는 것은 아니다. 진 단 기침, 객담 생성, 호흡곤란, 위험 인자에 노출 과거력이 있는 환자는 모두 COPD의 진단 이 고려되어야 한며. 표1과 같은 증상들이 있으면 COPD를 의심하고 폐활량 측 정법을 시행한다. 1. 폐기능 검사 질환의 초기에 환자를 진단하기 위해 기침, 객담 생성 및 위험 인자에 대한 노출 과거력이 있는 환자는 호흡곤란이 없더라도 폐활량측정법을 수행하여야 한다. 폐활 량측정법을 잘 시행하고 그 결과를 정확하게 해석한다면 환자의 진담 및 치료에 중 요하고 객관적인 정보를 제공하여 줄 수 있다. 폐활량측정법은 노력성 폐활량(FVC), 1초간 강제 호기량(FEV₁) 및 1초간 강제 호 기량의 노력성 폐활량에 대한 비(FEV₁/FVC)가 이용된다. 폐활량측정법에 의한 검 사 결과치를 해석하는데 있어서 연령, 키 및 성별을 고려하여 동일 조건 정상인의 추정 정상치와 비교하여 판독한다

27 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 진행된 COPD 환자는 전형적으로 FEV₁과 FVC 모두 감소를 보인다. 폐활량측정치의 결과는 COPD의 중증도를 반영한다. 기관지확장제 투여 후 FEV₁이 추정치의 80% 미 만이고 표 1. COPD를 의심할 수 있는 임상지표 만성기침 만성객담 호흡곤란 위험인자 노출 과거력 간헐적이거나 매일. 때로 하루 종일 야간에만 있는 경우는 드물다 만성 객담 배출 진행성 (점차 악화) 지속적 (매일 존재) 증상 표현 "숨이 차다", "가슴이 답답하다", 혹은 "숨이 가쁘다" 운동시 악화 호흡 감염 중에 악화 흡연 직업적인 먼지 및 화학물질 요리 및 난방 연료에서 발생하는 연기 위 지표의 일부가 존재하면 COPD을 고려하고 폐활량측정법을 시행한다. 이 지표는 그 자체로 진단이 이루어지는 것은 아니지만 여러 가지 주요 지표가 존재한다는 것은 COPD진단의 가능성을 높인다. 폐활량 측정법은 COPD확진에 필요하다. FEV₁/FVC 가 70% 미만이면 완전히 가역적이지 않는 기류 제한의 존재가 확인된다. FEV₁/FVC 자체가 기류 제한에 대하여 더 민감한 지표가 되지만 FEV₁이 아직 정상 적 ( 추정치의 80%)인 환자에서 FEV₁/FVC이 70% 미만이면 기류 제한의 초기 징후 로 여겨진다. 최대 호기 유량(peak expiratory flow)이 기류 제한을 측정하는데 사용되지만 COPD 환자에서 최대 호기 유량과 1초간 강제 호기량 사이에 상관관계는 좋지 않다. 최대 호기 유량은 COPD환자에서 기도폐쇄 정도를 과소평가할 수 있다. 폐활량측정법이 가능하지 않는 경우, 노력성 호기시간이 6초 이상 길어진 경우 대략적으로 FEV₁ /FVC가 50% 미만임을 나타낸다. 1) COPD에서 폐기능 검사의 중요성 건강한 사람은 20세가 되면 폐의 성장과 가능이 최대로 되며 이후 폐기능이 매년 25~30mL씩 감소한다. 흡연가에서는 매년 45~60ml씩 감소되며 약 20%에서는 150~200mL 까지 감소된다. 하지만 COPD는 처음 수년 동안은 증상이 거의 없으며, 일상생활을 하는데 호흡곤란을 느끼고 병원을 찾을 정도가 되면 폐기능은 정상예측 치의 약 50%이하로 감소된 상태이다. 따라서 COPD를 조기에 진단하고 금연을 하여 더 이상 폐기능의 빠른 감소를 예방하는 것이 필요하다. 효과적인 COPD의 조기진단 및 선별검사를 위하여 폐활량측정법이 가장 중요한 검사

28 만성기도폐쇄성질환 임상연구센터 이며, 단순흉부엑스선 사진이나 심전도 등에 나타나지 않는 초기 COPD를 진단하는 데 가장 예민한 검사이다. 현재까지도 COPD 진단으로 FEV1이 선별검사로써 여러 가 지 측면에서 가장 믿을 수 있는 검사법이다. 최대 호기 유량 측정법은 COPD를 진다 하거나 치료반응 판정으로는 작은 기도의 폐쇄여부를 나타내지 않아서 조기 진단으 로의 민감도가 떨어지고 검사를 실시하는 노력에 크게 좌우될 뿐 아니라 검사 자체 의 정확도가 낮아서 잘 사용되지 않는다. COPD의 조기 진단을 위하여 개원가에서는 나이와 관계없이 기침과 객담 호흡곤란이 있으면 폐활량 검사를 실시하여야 하겠으며, 45세 이상의 흡연가는 선별검사로 폐 활량 검사를 정기적으로 받아 보아야 하겠다. COPD의 조기진단은 금연에 대한 강한 동기를 제공하여 금연율을 높일 수 있다. 2) 폐활량 측정법의 검사 방법 검사 전 매일 검사장비의 보정여부를 확인하며 신장을 측정하고 앉아서 옷을 편안 하게 하고 틀니는 빼고 필요하면 코마개를 사용한다. 환자에게 검사와 하는 방법에 대해 설명하고 최대한 숨을 흡입하도록 한 후 가능한 빠르고, 쎄게 불도록 한다. 최소한 6초 이상 불어내도록 조용히 격려한다. 필요하 면 환자에게 잘못된 점을 고치도록 알려주고, 세 번의 검사를 하되 이중에서 차이 가 적은 두 개의 검사결과를 택하여 최대치를 환자의 결과 로 한다. 3) FVC 대신 FEV6를 쓰는 이점 적은 환자의 노력으로 환기장애의 진단이 가능하며 특히 노인 환자에서 쉽게 검사 가 가능하다. 전체적인 검사시간이 단축되고 짧은 검사 시간으로 syncope등의 발생 빈도가 낮아진다. 언제까지 검사해야하는지 기준이 명확하며 FEV6가 FVC보다 재현 성이 좋다. 4) 폐활량측정법의 검사결과 해석법 먼저 FEV1/FVC의 비율을 확인하고 70% 미만이면 폐쇄성 환기장애로 판정한다. 폐쇄 성 환기장애가 확인되면 기관지 확장제를 흡입시키고 15~30분후 다시 폐활량측정법 을 시행하여 가역성 기도 폐쇄소견이 있는지 확인한다. 폐쇄성 환기 장애의 정도는 FEV1으로 결정한다. 5) 기관지 확장제 투여 후 가역반응 검사 일반적으로 진단할 때 한 번 시행하며 임상적으로 매우 중요하다. 천식의 진단을 배제: 기관지 확장제 투여 후 FEV₁이 정상 범위로 회복되면 기류 제한은 천식에 의한 것이다 환자가 도달할 수 있는 최고의 폐기능을 입증 환자의 예후를 평가: 기관지 확장제 투여 후 FEV₁은 기관지 확장제 투여 전

29 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 에 보인 FEV₁보다 더 좋은 예후 인자이다. 다 기관 임상연구에 의하면, 기 관지 확장제에 대한 반응의 정도는 COPD환자에서 FEV₁의 감소와 역 비례함 을 보여주고 있다 치료에 대한 반응을 평가: 기관지 확장제 투여 후에 현저한 FEV₁의 증가는 기관지확장제와 부신피질홀몬제의 투여를 정당화할 수 있다. 속효성 기관지 확장제 검사에 현저한 FEV₁이 현저한 반응을 보이지 않는 환자라 할지라도 지속적인 기관지 확장제 치료로 증상을 호전시킬 수 있다. 2. 중증도 평가 병기판정(표2)은 증상의 정도, 폐활량 이상의 정도, 그리고 호흡부전이나 우심 부 전과 같은 합병증의 존재 여부에 기초한다. 표 2. 중증도에 따른 만성폐쇄성폐질환의 분류 단 계 제0기: 위험시기 제1기: 경증의 COPD 제2기: 중등증의 COPD 제3기: 중증의 COPD 제4기: 고도중증의 COPD 특 징 정상폐기능 만성 증상 (기침, 가래) FEV₁/ FVC < 70% FEV₁ 80% (정상 예측치) 만성 증상 (기침, 가래) 동반 혹은 비동반 FEV₁/ FVC < 70% 50% FEV₁< 80% 만성 증상(기침, 가래) 동반 혹은 비동반 FEV₁/ FVC < 70% 30% FEV₁< 50% 만성증상(기침, 가래) 동반 혹은 비동반 FEV₁/ FVC < 70% FEV₁< 30% 혹은 FEV₁< 50% 이면서 만성호흡부전동반 안정 시 COPD의 약물요법 약물요법의 개요 COPD에서 약물요법은 주로 증상 혹은 합병증을 감소시키는 목적으로 사용되며, 약 물요법 추천 시에는 아래와 같은 일반원칙을 고려하여야 한다. - 질환의 중증도에 따라 단계적으로 치료를 증가시킨다(기관지천식의 만성치료에서 적용되는 단계적 치료감소 접근법은 COPD에서는 적용되지 않는다)

30 만성기도폐쇄성질환 임상연구센터 - 현저한 부작용이 나타나거나 질환이 악화되지 않는 한 규칙적인 치료를 같은 단 계에서 장기간 유지시키는 것이 필요하다. - 각 환자의 치료반응은 개인별로 매우 다양하므로 면밀히 감시하면서 자주 조절을 해주어야 한다. 1. 기관지확장제 기관지확장제는 COPD 대증요법의 중심이다. 가능한 흡입약제를 사용하고, 흡입약제 를 사용할 경우에는 흡입기술에 대한 훈련이 필수적이다. β2-작용제, 항콜린제, theophylline은 이들의 병용요법 중 선택은 증상해소와 부작용에 대한 개인별 반응 정도와 약제 가용성에 따라 결정한다. 기관지확장제는 증상이 지속적이거나 악화되 는 증상의 완화를 위해 필요시에 처방 혹은 증상을 예방하거나 감소시키기 위해 정 규적으로 처방한다. COPD의 초기 경험적 치료로는 필요시마다 속효성 흡입 기관지 확장제를 흡입하도록 한다. 필요시마다 속효성 기관지확장제 사용만으로 증상이 조 절되지 않는 COPD 환자들에게는 지속성 기관지확장제를 처방한다. 지속성 기관지확 장제 정규치료가 속효성 기관지확장제에 비해 효과적이고 편리하지만 가격이 비싸 다. Theophylline도 COPD의 치료에 효과적이지만 독성 때문에 가능한 흡입 기관지 확장제를 사용하는 것이 좋다. 서로 다른 종류의 기관지확장제를 병용하는 것이 한 종류의 기관지확장제 용량을 증가시키는 것보다 효과가 우수할 뿐 아니라 부작용의 위험도 감소시킨다. 안정된 COPD 환자에서 정규적인 분무기(nebulizer) 기관지확장 제 치료는 고식적인 정량식 흡입 기관지확장제 치료에 비해 효과가 좋다는 증거가 없는 한 추천되지 않는다. 1) β2-작용제(β2-agonists) β2-교감신경 수용체를 자극하여 cyclic AMP를 증가시킴으로써 기도 평활근을 확장 시키는 작용을 한다. 경구약제는 흡입약제에 비해 작용 발현시간이 느리고 부작용 이 더 많다. 주된 부작용은 빈맥, 진전, 저칼륨혈증, 속성 내성(tachyphylaxis) 등 이다. 2) 항콜린제(Anticholinergics) 주된 작용은 M3 수용체에 대한 아세틸콜린의 작용을 차단하는 것이며, 현재 사용되고 있는 모든 속효성 약제들은 M2 수용체까지 차단하여 전신경절접합부에서 신호전달을 변화시키지만 임상적으로 큰 문제는 되지 않는다. 이에 반해 지속성 tiotropium은 M3와 M1 수용체만 선택적으로 차단한다. 속효성 흡입 항콜린제의 기관지확장 효과는 속효성 β2-작용제보다 오래 지속되며, 대개 8시간까지 지속 되며 지속성 흡입 항콜린제인 tiotropium은 작용기간이 24시간 이상 지속된다. 항콜린제는 안전 용량범위가 매우 넓기 때문에 문제가 될 만한 심각한 부작용은 잘

31 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 나타나지 않으며, 가장 흔히 보고되는 부작용은 구강 건조이다. 그밖에 드물게 전립선 증상, 쓴맛, 심혈관계 부작용 등이 보고되고 있으나 인과관계는 불명확 하다. 얼굴 마스크를 통해 분무기 용액을 사용하였을 때 급성 녹내장이 촉발된 것으로 보고되어 있는데 이는 아마도 유출된 약제용액이 눈에 직접 작용하여 나타난 현상으로 생각된다. 3) Methylxanthines Xanthine 유도체들은 phosphodiesterase에 대한 비선택적 억제제로 작용하여 기관지확장 효과를 나타내는 것으로 추측되며, 아직 논란의 여지는 있지만 기관지확장제 외의 작용도 나타내는 것으로 알려져 있다. COPD 환자에서 xanthine 유도체의 작용기간에 대한 자료는 아직 없다. Theophylline으로 치료 받은 환자에서 흡기 근육 기능의 변화가 보고되긴 하였지만, 그러한 현상이 동적 폐 용량의 변화를 반영하는 것인지 혹은 근육에 대한 일차적인 효과인지에 대해서는 불분명하다. Xanthine 유도체의 독성은 용량 의존적이며, 치료농도 범위가 좁아서 거의 독성용량에 도달하였을 때에 비로소 이로운 효과가 나타난다. 반면에 methylxanthine은 모든 아류의 phosphodiesterase 효소를 비선택적으로 억제하기 때문에 독성효과의 범위는 넓다. 가장 문제가 되는 독성작용으로는 심방 및 심실 부정맥(간혹 치명적), 대발작 간질(예전의 간질 발작 병력과 무관하게 나타날 수 있음) 등이 보고되어 있다. 보다 흔하지만 중하지 않은 부작용으로는 두통, 불면, 오심, 속 쓰림 등이 보고되어 있는데, 이러한 부작용들은 혈청 내 theophylline의 치료농도 범위 내에서도 나타날 수 있다. 다른 기관지확장제들과는 달리 xanthine 유도체들은 용량초과의 위험이 높다. Theophylline은 가장 흔히 사용되는 methylxanthine 유도체로 cytochrome P450과 oxidase의 혼합작용에 의해 대사 되며, 청소 율은 나이가 들면서 감소된다. Theophylline은 가능한 속효성 및 지속성 기관지확장제를 먼저 사용해본 후에 혹은 흡입치료가 불가능한 환자에서 사용하도록 한다. Theophylline은 여러 인자에 의해 대사에 영향을 받기 때문에 수시로 혈중 농도를 측정하여 투여용량을 조절해 주어야 하는데, 특히 COPD의 급성 악화 시에 macrolide나 fluoroquinolone 항생제를 함께 투여할 경우에는 반드시 투여용량을 감소시켜 주어야 한다. 2. 부신피질호르몬제 부신피질호르몬제 치료의 대상이 되는 COPD 환자를 선별하기 위해 경구 부신피질호 르몬제를 단기간 시험적으로 투여해보는 것은 추천되지 않는다. COPD에서 경구 부신피질호르몬제 장기치료는 권장되지 않으며 흡입 부신피질호르몬 제 정규치료는 FEV 1 <50%이면서 증상이 있거나, 지난 12개월 내에 급성 악화가 2회 이상 나타났던 COPD 환자들에서 추천된다. 하지만 흡입부신피질호르몬제 정규치료

32 만성기도폐쇄성질환 임상연구센터 는 증상을 경감시키고 건강상태를 향상시키며 악화빈도를 감소시켜 주지만 FEV 1 의 지속적인 감소를 개선시키지는 못한다. 그리고 흡입부신피질호르몬제와 지속성 ß2- 작용제를 병용하면 각 약제의 단독 사용 시보다 효과적이다. COPD 환자에서 흡입 부신피질호르몬제의 장기 안정성과 용량-반응 관계는 알려진 바가 없다. 1) 단기간 경구 부신피질호르몬제 치료 현재까지 알려진 많은 COPD 진료지침에서는 경구 혹은 흡입 부신피질호르몬제 장기치료가 도움이 될 것으로 예상되는 COPD 환자를 선별하기 위하여 우선 경구 부신피질호르몬제로 단기치료(2주)를 해 볼 것을 추천하고 있다. 이러한 추천은 경구 부신피질호르몬제의 단기효과가 FEV 1 에 대한 장기효과를 예측한다는 보고와 흡입 기관지확장제에는 급성 반응을 나타내지 않았던 기류제한을 지닌 기관지천식 환자들이 경구 부신피질호르몬제 단기치료 후에는 현저한 기관지확장을 보였다는 보고에 근거한 것이다. 그러나 최근에 COPD에서 경구 부신피질호르몬제 단기치료 반응이 흡입 부신피질호르몬제 장기치료 반응에 대한 예측지표가 되지 못한다는 근거들이 많이 나오고 있다. 이러한 이유로 COPD 환자들에게 경구부신피질호르몬 제를 단기간 시험적으로 치료해보는 것은 아직 권장하지 않는다. 2) 장기간 경구 부신피질호르몬제 치료 중등도 COPD부터 매우 심한 COPD까지의 환자들을 대상으로 경구 부신피질호르몬제 장기치료가 FEV 1 변화에 미치는 영향을 후향적으로 관찰한 두 개의 연구가 있었 지만, 실질적인 대조군이 없었고, COPD의 정의가 부정확하였기 때문에 결과의 해석 및 결론 도출에 주의가 필요하다. 전신 부신피질호르몬제 장기치료의 부작용으로 발생되는 스테로이드 유도 근 질환은 진행된 COPD 환자에서 근육의 약화 및 기능 감소, 호흡부전의 원인이 된다. 따라서 COPD에서 도움이 된다는 근거는 없고 부작 용에 대한 근거만 풍부하므로 경구 부신피질호르몬제 장기치료는 권장되지 않는다. 간혹 진행된 COPD 환자에서 급성 악화 시에 투여한 경구 부신피질호르몬제를 즉시 중단할 수가 없어서 일정기간동안 유지해야 하는 경우가 있는데, 이와 같은 경우 에는 가능한 저 용량으로 유지하여야 한다. 어쩔 수 없이 장기간 경구부신피질 호르몬제를 투여해야 하는 경우, 특히 65세 이상의 고령자에서는 골다공증 발생 여부를 감시하면서 적절한 예방조치를 해주어야 한다. 3) 흡입 부신피질호르몬제 (Inhaled glucocorticoids) 흡입 부신피질호르몬제 정규치료가 COPD 환자들에서 관찰되는 FEV 1 의 지속적인 감소를 개선시키지는 못하지만, FEV 1<50%이고 증상이 있고(제3기: 중증 COPD, 제4기: 고도 중증 COPD), 잦은 악화(예: 3년에 3회 이상)가 있었던 COPD 환자들 에서는 흡입 부신피질호르몬제 정규치료가 추천된다. 흡입 부신피질호르몬제 정규 치료는 건강상태를 향상시키고 악화빈도를 감소시켜 주는 것으로 알려져 있으며,

33 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 일부 환자에서는 흡입 부신피질호르몬제 치료를 중지하면 다시 악화되기도 한다. 흡입 부신피질호르몬제와 지속성 ß2-작용제를 병용하면 각 약제 단독 사용 시보다 효과적이다. COPD 환자에서 흡입 부신피질호르몬제의 장기 안정성과 용량-반응 관계는 알려진 바가 없다. 그러나 중등도 용량부터 고용량의 흡입부신피질호르몬 제를 사용한 장기 임상연구에서 일부 COPD 환자에서 피부 멍듬 빈도가 증가하였다. Budesonide는 골밀도와 골절율에 영향을 미치지 않았지만 triamcinolone acetonide 치료는 골밀도 감소와 관련이 있었다. 기관지천식에서 흡입 부신피질호르몬제의 효과와 부작용은 부신피질호르몬제 용량과 제형에 따라 다른데, 이러한 양상은 COPD에서도 유사할 것으로 예측되며 향후 이에 대한 언급이 필요할 것으로 생각 된다. 결론적으로 흡입 부신피질호르몬제 치료는 보다 진행된 COPD를 지니면서 악화가 반복되는 환자에게 추천할 수 있다. 3. 병용요법 (Combination therapy) 기관지확장제나 부신피질호르몬제 단일약제 치료만으로 증상이 호전되지 않는 COPD 환자들에게는 2-작용제와 항콜린제, 2-작용제와 theophylline, 항콜린제와 theophylline, 지속성 2-작용제와 흡입 부신피질호르몬제와 같은 서로 다른 약제들 간의 병용요법이 추천된다. 서로 다른 기전과 작용기간을 가지는 기관지확장제를병 용하면 부작용은 거의 비슷하거나 오히려 적게 나타나면서 기관지확장 정도를 상승 시킬 수 있다. 속효성 β2-작용제와 항콜린제를 90일까지 병용하였을 때 tachyphylaxis는 나타나지 않으면서 각 약제를 단독으로 사용하였을 경우보다 FEV 1 의 개선이 더욱 크게 더 지속적으로 나타났다. β2-작용제와 항콜린제, theophylline을 모두 함께 병용하거나 β2-작용제와 theophylline만 병용하여도 폐 기능 및 건강상태의 추가 증가효과가 나타난다. 그러나 약제 수가 늘어나면 대개 비용도 증가하므로, 이와 같은 병용요법으로 4주간 치료하여 별 이득이 없는 경우 에는 병용요법을 중단하도록 한다. 이와 같은 경우에는 부작용이 제한요소가 되지 않는 한 단일약제의 용량을 증가시킴으로써 효과가 증진될 수도 있다. 4. 질환의 중증도에 따른 약물요법 질환의 중증 도에 따른 단계별 치료는 표3과 같으며, 가능한 경구약제보다는 흡입 약제 사용이 추천된다. 증상이 거의 없거나 간헐적으로 나타나는 제1기(경증 COPD) 환자들은 호흡곤란이나 기침에 따른 기관지경련을 조절하기 위해 필요시에만 속효 성 기관지확장제를 사용하는 것으로 충분하며, 흡입 기관지확장제를 사용할 수 없 는 경우에는 서방형 theophylline의 정규처방을 고려하여야 한다. 필요시 속효성 기관지확장제 사용만으로 증상이 적절히 조절되지 않는 제2기(중등증 COPD)부터 제 4기(고도중증 COPD)까지의 환자들에게는 지속성 기관지확장제 정규처방이 추천된

34 만성기도폐쇄성질환 임상연구센터 다. 지속성 기관지확장제는 속효성 기관지확장제에 비해 효과적이고 편리하지만 가 격이 비싸다. 다양한 지속성 기관지확장제들 중 어떤 것이 더 좋은 지에 대해서는 근거가 충분하지 않으며, 지속성 기관지확장제 사용 후에도 증상조절이 되지 않으 면 theophylline를 추가함으로써 부가적인 증상개선 효과를 볼 수 있다. 일부 환자 들에서는 고용량의 분무기 기관지확장제 정규치료가 필요한 경우가 있는데, 특히 급성 악화 시에 그러한 치료로 주관적인 증상개선 효과를 경험한 환자들에서 유용 하다. 이러한 접근법에 대한 과학적인 근거는 없지만, 한 가지 제안은 가정에서 2 주 동안 분무기 기관지확장제 치료를 하면서 매일 평균 최대호기유속(PEFR)을 측정 하여 PEFR 변화가 현저하게 나타나면 분무치료를 계속하게 하는 것이다. FEV 1 <50% 이면서(제3기: 중증 COPD, 제4기: 고도중증 COPD) 반복적인 악화 (예: 지난 3년 동 안에 3번 이상)를 나타내는 COPD 환자들에서는 흡입 부신피질호르몬제 정규치료가 악화빈도를 감소시켜 주고 건강상태를 향상시키므로 기관지확장제 정규치료에 흡입 부신피질호르몬제 정규치료를 반드시 추가하도록 한다. 하지만 경구 부신피질호르 몬제 장기치료는 피해야 한다. 표 3. COPD 중증도에 따른 단계별 치료 단계 0 I II III IV 중증도 위험시기 경한 COPD 중등도 COPD 심한 COPD 매우 심한 COPD 특징 만성증상 위험인자에 노출 정상 폐기능 FEV 1/FVC<70% FEV 1 80% 증상 있거나 없음 FEV 1/FVC<70% 50% FEV 1<80% 증상 있거나 없음 FEV 1/FVC<70% 30% FEV 1<50% 증상 있거나 없음 FEV 1/FVC<70% FEV 1<30% 혹은 FEV 1<50%이면서 만성호흡부전 동반 위험인자 회피: 인플루엔자 백신 필요 시 속효성 기관지확장제 추가 한 가지 이상의 지속성 기관지확장제 정규치료 추가 호흡재활 추가 반복 악화 시엔 흡입 부신피질호르몬제 추가 만성호흡부전 시엔 장기산소요법 추가 외과적 치료 고려 5. 기타 약물치료 1) 백신(Vaccines) 인플루엔자 백신은 COPD 환자에서 심각한 병증과 사망을 약 50%까지 감소시킬 수 있는 것으로 알려져 있으며, 특히 고령의 COPD 환자들에게 효과적이다. 가을에 한

35 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 번 혹은 가을과 겨울에 한 번씩 접종한다. 폐렴구균 백신은 안정된 COPD 환자에게 추천하기에는 아직 근거가 불충분하다. 2) 항생제(Antibiotics) COPD의 감염성 악화나 다른 세균 감염을 치료하는 경우를 제외하고는 안정된 COPD에서 예방적 항생제의 사용은 추천되지 않는다. 3) 점액용해(점액운동성, 점액조절) 약제 끈적한 객담 배출이 많으면서 만성 기침이 나타나는 COPD 환자에서는 점액용해 약 제가 이득을 줄 수도 있지만 안정된 COPD에서 정규적인 사용은 추천되지 않는다. 4) 항산화제(Antioxidants) 항산화제 중 N-acetylcysteine이 악화가 자주 재발되는 COPD 환자에게 이득을 줄 수는 있으나 안정된 COPD에서 정규적인 사용은 추천되지 않는다. 5) 면역조절제(면역촉진제,면역완화제) 안정된 COPD에서 면역조절제의 정규처방은 추천되지 않는다. 6) 진해제 안정된 COPD에서 진해제의 정규처방은 정상적인 방어기전을 억제하므로 금기이다. 7) 호흡자극제 안정된 COPD에서 호흡자극제의 정규처방은 추천되지 않는다. 8) 마약(모르핀) 경구 및 비경구 마약의 사용은 진행된 COPD 환자의 호흡곤란을 치료하는데 효과적 이지만, 안정된 COPD에서 정규처방은 추천되지 않는다. 9) 기타 Nedocromil, leukotriene 조절제, 대체치료요법(한방, 침술, 유사요법 등)은 COPD 환자에서 적절한 임상연구가 시행된 적이 없으므로 현재로서는 추천되지 않는다

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38 간경변증 임상연구센터 바이러스성 만성 간염의 치료 고려의대 안암병원 소화기내과 엄순호 만성 간질환은 간경변증 또는 간암을 유발하여 사망에 이르게 한다. 우리나라는 B 형간염 바이러스 보유율이 5-8%로 높아 만성 간질환이 국민 건강상 차지하는 비중 은 매우 크며, 간경변증과 간암으로 인하여 연간 각각 9000 여명이 사망하여 전체 사망 원인의 약 8%를 차지하고 있는 것으로 알려져 있다. 1 우리나라의 경우 만성 간질환의 대부분이 만성적인 간염 바이러스 감염에 의해 유 발되며, 구체적으로는 간경변증의 60%내외가 B형 만성 간염, 약 12% 정도가 C형 만 성 간염에 의해 초래되는 것으로 추정된다. 2 따라서 바이러스성 만성 간염의 치료 는 만성 간질환으로 인한 합병증의 발생을 예방할 뿐 아니라 이로 인한 사망률을 줄이는데 있어 매우 중요한 분야이며 현재까지 많은 연구가 집중되어 왔다. 그 결 과 최근 10년간 새로운 항 바이러스 약제들의 개발 러시와 함께 과거에는 불치의 진행성 질병으로 여겨졌던 바이러스성 만성 간질환의 개념이 진행의 억제 또는 완 치가 가능한 질환으로 바뀌려는 전기가 마련되고 있으며, 치료 선택의 폭이 넓어지 면서 효율적인 진료지침의 정립이 요구되고 있다. 이와 같은 배경하에 대한 국내외 간 학회에서는 바이러스성 만성간염의 진료에 도 움이 되도록 B형 간염 및 C형 간염의 치료가이드라인을 제정하여 제시한바 있으 며, 3 본 강의에서도 이들을 근거로 바이러스성 만성간염의 치료에 관하여 논의해 보고자 한다. 1. 치료목표 및 평가 바이러스성 만성 간염의 치료목표는 간염 바이러스를 사멸시키거나 증식을 억제함 으로써 단기적으로는 간의 염증을 완화 및 안정시키고, 섬유화의 진행을 억제하여 장기적으로는 간부전, 문맥압항진증 및 간세포암 등의 합병증의 발생을 예방하고 궁극적으로 간질환으로 인한 사망률을 감소시키는 것이다. 3 바이러스성 만성 간염의 치료 시 치료목표가 달성되었는가에 대한 객관적 평가가 필요하며 평가방법으로는 1) 간염바이러스 증식의 억제에 대한 평가는 혈청 간염바 이러스의 정량 (HBV DNA 혹은 HCV RNA) 및 간염표지자(HBeAg 및 HBsAg)의 변화를 이용하며, 2) 간 염증의 안정화는 궁극적으로 조직검사상 염증소견의 활성도 (Histologic Activity Index, HAI) 및 섬유화 소견의 변화로 판정해야 하지만 모든 환자에서 조직검사를 반복 시행한다는 것은 비현실적이므로 대개 혈청 alanine

39 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 aminotransferase (ALT)의 변화를 이용하여 평가하게 된다 B형 만성간염의 치료 B형 만성간염의 치료를 위한 항바이러스제의 개발이 잇따르고 있으나 현재 시판되 고 약제들은 효과가 아직 제한적이며 장기간의 치료를 요할 뿐 아니라 부작용이 뒤 따른다. 3,5 따라서 이들 약제를 반드시 써야 할 것인가를 판단하기 위해서는 B형 만 성 간염의 자연경과상 어느 시점에 환자가 와 있고, 환자 개개인의 상태를 고려할 때 B형 간염의 자발적인 안정화가 어느 정도 기대되며, 투약 시에는 어느 정도 약 효가 기대되는가에 대해서도 숙지해 둘 필요가 있다. 그러므로 우선 B형 만성 간염 의 자연경과 및 약제의 특성에 관하여 알아보고 치료방침에 관하여 논의하는 하는 것이 바람직하다고 하겠다. 2.1 B형 만성 간염의 자연경과 5-7 잘 아려진 바와 같이 성인에서는 B형 간염바이러스에 감염된다 하더라도 면역능이 정상인의 경우 만성화 되는 예는 거의 없다. 이는 간세포 표면에 표출 되는 바이러 스 단백질에 대하여 특이적으로 반응하는 세포독성 T 림프구가 형성되어 감염된 간 세포를 파괴하면서 급성 간염이 유발되지만 충분한 강도의 염증반응과 항 바이러스 활성을 갖는 사이토카인에 의해 바이러스가 제거되고 증식이 억제되면 간염은 회복 단계에 들어가며 바이러스 단백질에 특이적으로 반응하는 항체 (anti-hbs)가 형성 됨으로써 재감염에 대한 저항성을 획득하게 되기 때문으로 생각된다. 그러나 면역 능이 저하된 성인이나 유 소아의 경우에는 염증반응의 강도가 바이러스를 완전히 제거할 정도로 충분치 못하여 장기간 염증이 지속되는 만성 간염의 상태로 이환 되 고, 이로 인해 섬유화가 일어나면서 간경변증으로 진행하게 되며 간세포암의 발생 이 동반된다. 바이러스의 증식이 간세포 내에서 활동적으로 계속되는 경우 혈청에서 HBeAg 및 바이러스(HBV DNA)를 검출할 수 있다. 소아기 감염 시에는 간세포 내 바이러스의 증식은 활동적인데도 불구하고 면역 관용으로 인해 염증반응이 없고 혈청 ALT가 정상수준을 유지하는 경우가 많은데 이 시기를 면역관용기(immune tolerance stage)라 부르며, 조직소견은 염증소견이 경미하거나 없고 섬유화 역시 없거나 초 기단계에 머물러 있다. 그러나, 일정 시기가 되면 면역 세포에 의한 감염된 간세포 의 제거가 발생하게 되며 이로 인해 간의 염증이 심해지고 혈청 ALT가 상승하게 되는데 이 시기를 면역 제거기 (immune elimination stage)라 부른다. 면역제거기 에 진입하더라도 면역능이 충분치 못하여 당분간은 간세포 내 바이러스 증식이 계 속되고 혈중에 HBeAg이 검출되는 상황이 지속되는데 이와 같은 만성간염의 상태 를 eag(+) 만성간염이라 부른다. eag(+) 만성간염이 지속되는 중에 사람에 따라 서는 면역능의 활성이 강화되어 점차 간세포 내에서의 바이러스 증식이 억제되고

40 간경변증 임상연구센터 혈중에 바이러스의 양이 감소하면서 hybridization 법에 의한 HBV DNA 검출능 (105copies/mL) 또는 PCR법에 의한 검출능( copies/ml) 이하로 줄어들 게 된다. 또한, 간세포 내에서의 HBeAg합성의 감소로 인해 혈중에서 eag이 음성 화(음전)되고 anti-hbe를 혈중에서 검출할 수 있게 되는데 이와 같은 현상을 eag 혈청전환(seroconversion) 이라 부른다. 이는 B형 간염 바이러스의 증식이 억제됨 을 의미하며 이후에는 간염이 안정, 소실되고 혈청 ALT는 정상화된다. 이와 같은 자발적인 eag 혈청전환 현상은 eag(+) 만성간염 환자에서 대개 연 평균 7%의 빈도로 일어나며 혈청 ALT의 수치가 높을수록 빈도가 높아진다. 한 연구에 따르면 ALT수치가 정상인 경우 1년에 0%, ALT수치가 1배에서 2배 사이인 경우 연 5%, 2배에서 5배사이인 경우 연9%, 5배 이상인 경우 연 15%의 빈도로 혈청 전환이 발 생하였다.7 한편, 만성 간염의 상태가 장기간 지속되는 일부 eag(+) 환자에서는 B형 간염바이 러스의 유전자 중 precore gene 혹은 core pormotor gene영역에 변이가 발 생하여 바이러스 증식이 간세포 내에서 활동적으로 계속됨에도 불구하고 eag의 생 성이 중단 혹은 저하되는 상황이 발생한다. 이렇게 되면 eag이 혈중에서 음전되고 anti-hb가 검출되는 eag 혈청전환 현상이 나타나지만 혈중 HBV DNA가 여전히 높은 농도로 검출되는데 이 상태를 eag(-) 만성간염이라 부른다. eag(-) 만성간염 환자들에서는 만성간염의 장기화로 인하여 조직검사 소견은 상당히 진행된 섬유화 단계를 보이는 경우가 많고, 혈청 HBV DNA 농도는 eag(+) 만성간염 환자들보다 대 체로 낮다. 또한 혈청 ALT 수치가 지속적으로 비정상적인 경우 이외에도 정상과 비 정상 수준을 반복하는 불안정한 양상을 보이는 경우가 종종 존재하며, 때로는 HBV DNA 농도가 hybridization 법의 검출능 이하로 일시 감소하는 경우도 있다. 2.2 B형 만성 간염의 치료약제 현재 국내에서 시판되고 있는 B형 간염의 치료 약제는 인터페론 제제와 뉴클레오시 (티)드 유사체로 대분된다. 인터페론 제제로는 재래식 인터페론 알파(interferon alpha)와 페그 인터페론 알파(pegylated interferon alpha)가 상용화되어 있으며, 뉴클레오시(티)드 유사체로는 라미부딘(lamivudine)과 아데포비어(adefovir)가 사 용되고 있고 조만간 엔테카비어(entecavir)도 출시될 예정이다. 인터페론 알파는 면역조절기전을 통한 간접적인 항 바이러스 작용과 바이러스 염기 및 단백질을 억제하는 직접적인 항바이러스 작용을 통해 B형 간염 바이러스에 대한 증식억제 및 사멸 효과를 발휘한다. 면역조절 기전으로는 감염된 간세포 표면에 MHC class I의 발현을 촉진하고, 세포독성 T cell 및 NK cell을 촉진할 뿐 아니라 직접 endo-ribonuclease를 활성화시키고, 2,5-oligoadenylate synthetase를 유도하 며, 각종 protein kinase 유도를 유도함으로써 항바이러스 작용을 나타내게 된다. 인터페론은 작용기전상 투여 후 일시적인 염증악화를 유발하여 ALT의 상승 및 간기 능의 악화를 초래할 수 있으므로 간기능이 저하되어 있는 비대상성 간경변증 환자

41 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 에서는 투여를 금한다. 또한, 부작용으로 거의 대부분의 환자에서 독감증상(발열, 근육통), 식욕감퇴, 피로감 등의 전신증상이 나타나며 골수 억제로 인한 혈구 감소 증을 유발할 수 있다는 약점을 가지고 있다. 5,8 페그 인터페론은 단백질에 polyethylene glycol(peg)을 결합시키면 청소율의 감소 로 인하여 반감기가 증가하고 일정 혈중 농도를 장기간 유지할 수 있다는 이점을 이용하여 인터페론과 PEG를 결합시킨 것이다. 그 결과 주 1회 투여만으로도 일반 인터페론보다 높은 혈중 인터페론 농도를 지속적으로 유지할 수 있게 되었다. PEG 의 분자량에 따라 12kD와 40kD의 두 종류가 있으며 만성 B형 간염에 대해서는 40kD 타입이 주로 연구되었다. 5,8 뉴클레오시(티)드 유사체는 HBV DNA내에 삽입되어 DNA chain의 생성을 종료시키고 바이러스 DNA 중합효소를 방해하는 직접적인 항바이러스 작용에 의해 HBV의 증식을 억제한다. 경구투여가 가능하고 인터페론에 비해 심한 부작용이 거의 없다는 점이 장점이다. 라미부딘은 deoxycytidine 유사체로서 세포내에서 lamivudine 5 - triphosphate로 변환되어 CTP와 길항하고, 포유류 DNA 중합효소에는 영향이 경미하 며 미토콘드리아 DNA내에는 삽입되지 않는다. 라미부딘은 장기투여 시 내성변이의 발생이 가장 큰 문제점으로 지적되고 있으며, 1, 2, 및 3년 투여 시 각각 14, 38, 및 53%에서 발생하는 것으로 보고된 바 있다 이는 HBV DNA의 변이로 인하여 HBV DNA polymerase의 domain C 영역의 YMDD motif 중 methionine (rtm204)이 valine (rtm204v) 혹은 isoleucine (rtm204i)으로 대치되는 YVDD 혹은 YIDD 변이가 일어나기 때문으로 생각된다. 아데포비어는 damp의 유사체로서 세포내에서 인산화되어 ATP와 길항하고 역시 바이 러스 숙주세포의 DNA 중합효소보다는 바이러스 DNA 중합효소에 더 큰 영향을 미친 다. 아데포비어는 경구투여 시 생체이용율이 떨어지기 때문에 adefovir dipivoxyl 이라는 전구약물의 형태로 투여한다. 8 아데포비어는 라미부딘에 비해 내성발생 빈 도가 매우 낮은 것으로 알려져 있으며, 이전에 뉴클레오시(티)드 유사체를 사용한 적이 없는 만성 B형간염 환자에서 아데포비어를 1, 2, 및 3년 투여 시 내성 바이러 스의 발생율은 각각 0, 3, 및 5.9%로 보고되었다. rta181v, rtn236t 및 rta181t의 변이가 아데포비어에 대한 내성발생과 관련이 있는 것으로 알려져 있으며 rtn236t 의 경우 약제감수성이 1/3.9 에서 1/13.8로 감소하고, rta181v의 경우 1/2.5에서 1/3로 감소하는 것으로 보고되어 있다 아데포비어는 라미부딘 내성 바이러스에 대해서도 효과적이지만, 이 경우 아데포비어에 대한 내성바이러스의 발생율은 1년 및 2년 투여 시 각각 6.4% 및 25.4%로 높게 나타난다. 17,18 아데포비어의 가장 큰 약 점으로는 신독성을 들 수 있으며 하루 10mg 1년 투여 시에는 혈청 크레아티닌의 유 의한 상승을 보이지 않으나 하루 30mg을 1년간 투여하면 혈청 크레아티닌 농도가 0.2mg/dL 정도 상승하며 8%의 환자에서는 0.5mg/dL 이상의 상승을 초래하지만 투여 를 중단하면 정상화한다. 13,14 또한, 하루 10mg을 3년 투여 시에는 2.5%의 환자에서 0.5mg/dL 이상의 혈청 크레아티닌 상승을 보인다

42 간경변증 임상연구센터 엔테카비어는 deoxyguanosine의 유사체로서 GTP와 길항하고 시험관내에서 라미부딘 에 비해 강력한 HBV증식 억제효과를 보인다 (EC 50, µm vs µm). 8 엔 테카비어에 대한 내성과 관련된 유전자 변이가 알려져 있으며 rtt184, rts202, and rtm250의 변이는 약제에 대한 감수성 저하와 관련되어 있다. 19,20 다른 뉴클레오시드 유사체를 사용한 적이 없는 환자에서 엔테카비어를 처음으로 사용한 경우에 1년 경 과시점까지 2%의 환자에서 혈중 바이러스농도가 10배 이상 증가하는 viral breakthrough가 발생하였지만 in vitro test상에서는 엔테카비어에 대한 감수성 저 하는 보이지 않았으며 내성 발생과 관련된 유전자 변이는 관찰되지 않았다. 19,20 엔 테카비어는 라미부딘 내성 바이러스에 대해서도 유용한 것으로 보고되어 있다. 21 이하 각 약제들의 혈중 HBV DNA 억제능, HBeAg 음전 및 혈청전환율, ALT 정상화 율, 조직소견 개선율 및 이들 혈청반응의 지속율 들을 알아 보고자 한다 알파 인터페론 eag(+) 만성 간염에 대한 알파 인터페론의 효과를 메타분석을 통해 살펴보면 인터 페론 500만 단위를 24주간 주 3회 혹은 1000만 단위를 16주간 주 3회 투여하고 치 료 종료후 6개월이 경과 하였을 때 인터페론 치료군은 무치료군에 비해 1) ALT 정 상화 율이 23% 더 높고, 2) hybridization 법에 의한 HBV DNA 음전율이 20%(17% vs. 37%) 높으며, 3) eag 음전율은 21% (12% vs. 33%), 4) e 혈청전환율 은 18% 가 높고, 5) sag의 음전율은 6% (1.8% vs. 7.8%) 더 높다고 보고되어 있다 한 편, 장기 추적 연구에서는 백인종의 경우 치료종료 후 eag의 5년 누적 음전율이 치 료군 56%, 무치료군 28% 이었고, sag 음전율은 각각 %와 0-2.6% 이었 다. 24 반면, 한국인의 경우 고대 안암병원에서 42예를 대상으로 알파 인터페론 500 만 단위를 주 3회 씩 96회 투여한 후 투여 종료 6개월째의 결과를 분석해 보면 혈 청 eag 음전율이 30%였으나 종료 2년 후의 혈청 전환율은 16%에 불과하였다. 또 중 국인을 대상으로 한 연구에서는 인터페론 250만-1000만 단위를 주 3회 씩 12-24주 투여 받은 환자의 28%에서 종료 초기에는 eag 음전이 관찰되지만 그 중 50%에서는 재양전화하여 치료종료 후 1년 경과 시점에서의 eag 음전율은 결국 15%에 불과 하 였다. 25 따라서 eag(+) B형 만성 간염환자에서 인터페론은 치료 후 초기에는 약 1/3 의 환자들에서 eag이 음전되며 시간이 지나더라도 백인종의 경우에는 혈청전환율이 유지되는 반면 아시아인의 경우에는 감소하는 경향을 보인다. eag(-) 만성간염 환자에 대한 알파 인터페론의 효과를 분석한 연구에서는 1회 300 만 단위 이상의 인터페론 알파를 주3회 씩 6개월 이상 투여하고 hybridization 검 사 상 혈청 HBV DNA의 음전과 혈청 ALT수치의 정상화로 치료 효과를 평가하였을 때 치료종료 시의 반응률은 38%-69%로 비교적 높지만, 개월 이상 지속반응율은 8-33%로 현저히 감소하며 그래도 그 중 가장 높은 지속반응율(33%)을 보이는 환자 군은 24개월의 장기투여 군이었다. 26 따라서 eag(-) 만성간염 환자에서 인터페론 치 료로 비교적 지속적인 치료반응을 기대하기 위해서는 장기간의 투여가 필요할 것으

43 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 로 생각되나 부작용을 고려할 때 장기투여는 현실적으로 많은 제약이 있다 페그 인터페론 (Pegylated Interferon, 표1) eag(+) 만성 간염환자를 대상으로 페그 인터페론 (pegasys µg 주 1회)은 일 반 인터페론(450만 단위 주 3회)에 비해 6개월 투여 후 종료 6개월 경과시점에서 1) ALT정상화율 [36% vs. 25%], 2) hybridization법에 의한 혈청 HBV DNA의 음전율 [36% vs. 25%], 3) 혈청 eag의 음전율 [34% vs. 25%], 4) eag 혈청전환율 [32% vs. 25%]이 모두 유의하게 높았다. 31 또한, eag(+) 만성 간염환자에서 페그 인터페론 (90-270µg 주 1회)은 1년 투여 시점에서 혈중 HBV DNA 농도를 -4.5 log copies/ml 감소 시킨다. 32 이는 라미부딘(-5.4 to -5.8 log copies/ml)보다 조금 떨어지고 아 데포비어(-3.6 log copies/ml)에 비해 조금 우수한 효과이다. 13,32 그러나 1년 투여 후 종료 6개월 경과시점에서 페그 인터페론은 라미부딘에 비해 1) ALT정상화율 [41% vs. 28%], 2) hybridization법에 의한 혈청 HBV DNA의 음전율 [32% vs. 22%], 3) 혈청 eag의 음전율 [34% vs. 21%], 4) eag 혈청전환율 [32% vs. 19%]이 유의하 게 높았다. 32 이는 1년 투여 시 지속반응이 페그인터페론이 라미부딘에 비해 우수하 다는 것을 의미한다. 그러나 라미부딘은 특성상 장기간 투여를 요하므로 이와 같이 일정 기간 치료 후 효과에 대한 단순비교로 약효의 우열을 가리기에는 다소 무리가 있다. eag(-) 만성 간염환자를 대상으로 페그 인터페론을 1년 투여한 후 6개월을 추적 관 찰하였을 때 ALT 정상화율은 59%, hybridization법에 의한 혈청 HBV DNA의 음전율 은 43%로 라미부딘의 각각 44%, 29%에 유의하게 높았다. 33 그러나 1년 이상의 장기 간 추적 시 지속반응율에 대한 결과는 아직 보고된 바가 없어 이에 대한 평가는 향 후 연구결과를 토대로 내려져야 하겠다 라미부딘 (표1) eag(+) 만성 간염환자를 대상으로 라미부딘을 하루 100 mg 씩 1년간 투여하면 혈청 HBV DNA 농도는 치료 전과 비교하여 log copies/ml 정도 감소하며, 이때 혈청 HBV DNA의 음전율은 hybridization법으로 60-70%, PCR법으로 40%이다. 9,19,32 또한 1년 투여 시 혈청 ALT수치의 정상화는 62-70%, 조직학적 개선율은 50-60%, eag 음전율 및 eag 혈청전환율은 각각 16-22% 및 16-20%에서 관찰되었으며, sag소 실율은 1%이하에서 나타났다. 9,19,32 그러나 1년 투여 후 약제를 중단하고 6개월 이 후에 hybridization 검사 상 혈청 HBV DNA의 음전을 유지하는 환자는 22%에 불과하 여, 32 HBV를 지속적으로 억제하기 위해서는 장기적인 투여가 필요함을 암시하였다. 그러나, 연장투여를 한다 하더라도 2-3년 투여시점에서 HBV DNA의 음전율은 hybridization 법으로 50% 정도, PCR법으로는 20%로 감소하고, ALT의 정상화율도 50%이하로 떨어지는데, 이는 앞에서 설명한 바와 같이 약제에 대한 내성 바이러 스가 출현하기 때문이며 5년 투여 시 내성 발생율은 70%에 달한다. 5 eag 혈청전

44 간경변증 임상연구센터 환율 은 2년 투여 시 27%, 3년 투여 시 40%로 증가하지만 이중에는 precore 혹은 core promoter 변이 바이러스가 포함되어 있어 장기투여 시 혈청 HBV DNA의 저하가 유지되는 진정한 의미의 eag 혈청전환 을 보이는 환자군은 결국 30%에 불과하 다. 또한, 한국인의 경우 eag 혈청전환 을 보이는 환자들에서도 약제중단 후 재 활성화를 보이는 경우가 많은데, 이때 재발율은 혈청전환 후의 라미부딘의 연장 투 여기간이 길수록 낮은 경향을 보여, 약제중단 2년 시점에서 재발율은 혈청전환후의 연장투여기간이 4개월, 1년, >2년일 때 각각 59%, 50%, 31%였다 eag(-) 만성 간염환자를 대상으로 라미부딘 100mg을 매일 1년간 투여하면 혈청 HBV DNA 농도는 log copies/ml 정도 감소하고, 20,33 혈청 HBV DNA의 음전율은 hybridization법으로 85-87%, PCR법으로 68-73%에 달한다. 20,33,37-39 또한, 혈청 ALT 수치는 1년 투여 시점에서 73-96%의 환자에서 정상화되며, 60%에서 조직소견의 호 전이 관찰된다. 20,33,37-39 그러나 1년 투여 후 약제를 중단하였을 때 투여종료 6개월 후 정상 ALT 및 PCR 검사 상 HBV DNA 음전이 유지되는 경우는 6%에 불과하였다. 38 따라서 eag (-) 만성 간염환자에서도 지속적인 라미부딘의 효과를 기대하기 위해서 는 장기간 투여가 필수적이나 내성발생으로 인하여 HBV DNA 음전율은 2년 투여 후 PCR법으로 42%로 감소하고, ALT 정상화율은 2년 후 60%, >2.5년 후에는 42%로 감소 한다. 39 또한, 라미부딘의 2년 투여 후 PCR법으로 HBV DNA의 음전을 확인한 환자에 서 약제를 중지하면 6개월 후에는 30%, 18개월 후에는 50%에서 재양전을 보인다. 40 따라서 eag(-) 만성 간염환자에서 라미부딘은 적어도 PCR법으로 HBV DNA가 음전될 때 까지는 계속적인 투여가 필요하며, 음전 후에 얼마나 더 추가적인 투여가 필요 한지에 대해서는 향후 연구가 필요한 실정이다 아데포비어 (표1) 이전에 뉴클레오시(티)드 유사체를 사용한 적이 없는 eag(+) 만성 간염환자를 대상 으로 아데포비어 하루 10mg 씩 매일 1년동안 투여하였을 때 혈청 HBV DNA는 치료 전과 비교하여 3.6 copies/ml 감소하며, 13 이는 라미부딘에 비해 약간 열등한 효과 이다. 그러나 라미부딘의 HBV DNA 음전율이 PCR법으로 1년 투여 시 40%에서 3년 투 여 후에는 20%로 감소하는 것과는 대조적으로 아데포비어 투여 1년, 2년 및 3년으 로 투여 기간이 증가함에 따라 각각 21-28%, 45%, 56%로 증가하는데, 이는 아데포 비어의 경우 내성발생률이 3년 5.9%에 불과하기 때문이다. 14 같은 이유로 혈청 ALT 의 정상화율도 1년, 2년 및 3년 투여 시 48-58%, 71% 및 81%로 상승한다. 14 아데포 비어 1년 투여 후 조직소견 개선율은 53%로 보고되어 있으며, 13 아데포비어 투여 1 년, 2년 및 3년의 eag 음전율은 각각 21-24%, 42% 및 51%, 14 eag 혈청전환율 은 각각 12%, 29% 및 43%였다. 14 약제중단 후 eag 혈청전환 의 지속율은 아직 불분 명한 상태이다. 이전에 뉴클레오시(티)드 유사체를 사용한 적이 없는 eag(-) 만성 간염환자를 대상 으로 아데포비어를 하루 10mg씩 1년, 2년 및 3년간 투여했을 때 혈청 HBV DNA농도

45 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 는 치료 전과 비교하여 각각 3.9, 3.5 및 3.6 log copies/ml 감소하며, PCR검사 상 혈청 HBV DNA의 음전율은 각각 76%, 71%, 79%에 달한다. 15,16 이는 라미부딘 투여시 HBV DNA 음전율이 1년 68-73%에서 3년 42%로 감소하는 것과는 대조적인 현상인데 eag(+) 만성 간염환자들에서처럼 eag(-) 만성 간염환자들에서도 아데포비어 투여 후 내성발생률이 라미부딘에 비해 낮기 때문이다. 혈청 ALT의 정상화율은 1년, 2년 및 3년 투여 시 각각 80%, 73% 및 69%, 1년 투여 후 조직소견 개선율은 64%였으 며, 16 3년 투여 시 sag의 음전은 1.5%에서 관찰되었다. 16 그러나, 1년 투여 후 투여 를 중단하게 되면 1년 이내에 혈청 HBV DNA농도가 치료 전과 비슷한 수준으로 상승 하며, HBV DNA 음전율은 PCR법으로 8%, ALT 정상화율은 32%로 감소한다. 16 따라서 HBV의 지속적인 억제를 위해서는 아데포비어의 장기투여가 불가피할 것으로 생각되 나 적절한 투여기간에 대한 향후 연구결과가 요구된다. 라미부딘에 내성을 보이는 환자군에서 아데포비어를 하루 10mg 씩 48주 투여 시 혈 청 HBV DNA는 투여 전과 비교하여 평균 -4.1 log copies/ml 감소하였으며, PCR 검 사 상 HBV DNA 음전율은 이식 전 환자에서 81%, 이식 후 환자에서 34%이었고, ALT 정상화율은 이식 전 환자에서 76%, 이식 후 환자에서 49%이었다. 41 라미부딘에 내성 을 보이는 환자 중 대상성 간기능을 갖는 eag(+)군에 한정하여 아데포비어 단독, 혹은 라미부딘과 병용하여 48주간 투여하였을 때 혈청 HBV DNA는 투여 전과 비교하 여 각각 4.04 및 3.59 log copies/ml 감소하였고, PCR 검사 상 HBV DNA의 음전율은 각각 35% 및 26%, ALT의 정상화율은 각각 47% 및 53%로 두 군간에 큰 차이를 보이 지 않았다 엔테카비어 (표1) 이전에 뉴클레오시(티)드 유사체를 사용한 적이 없는 eag(+) 만성 간염환자를 대상 으로 엔테카비어를 하루 0.5mg 씩 1년간 투여하였을 때 혈청 HBV DNA는 투여 전과 비교하여 3.6 log copies/ml 정도 감소하였고, 67%의 환자에서 PCR 검사 상 혈청 HBV DNA의 음전이 관찰되었다. 19 또한, 엔테카비어 1년 투여 후 혈청 ALT는 68%의 환자에서 정상화되었으며, 72%의 환자에서 조직소견의 개선이 관찰되었고, eag 음 전 및 eag 혈청전환은 각각 22% 및 21%의 환자에서 나타났다. 19 2년 이상의 장기투 여 효과에 대해서는 아직 자료가 부족한 실정이다. 뉴클레오시(티)드 유사체를 사용한 적이 없는 eag(-) 만성 간염환자에서 아데포비 어를 하루 0.5mg 씩 1년간 투여하였을 때 혈청 HBV DNA는 투여 전과 비교하여 5.0 log copies/ml 정도 감소하며, 90%의 환자에서 PCR 검사 상 혈청 HBV DNA가 음전된 다. 또한, 1년 투여 후 혈청 ALT는 78%의 환자에서 정상화되며, 70%의 환자에서 조 직소견의 개선이 관찰된다. 2년 이상의 장기투여 효과에 대한 향후 연구결과가 기 대되고 있다. 20 한편, 라미부딘에 내성을 보이는 환자군에서 엔테카비어를 하루 1mg, 0.5mg, 또는 0.1mg씩 1년간 투여 했을 때 혈청 HBV DNA는 투여 전과 비교하여 각각 5.1, 4.5 및

46 간경변증 임상연구센터 2.9 log copies/ml의 감소를 보였으며, PCR 검사 상 HBV DNA 음전율은 각각 26%, 26% 및 4% 이었고, ALT 정상화율은 각각 68%, 59% 및 47%이었다. eag 음전율과 eag 혈청전환율은 각각 11%, 9%, 0% 및 4%, 3%, 0%이었다. 현재 엔테카비어 하루 1mg의 투여에 대한 3상 연구가 진행 중이다. 21 표1. B형 만성간염에서 각종 항바이러스 제재의 단기 혹은 장기 투여 효과 Peg IFN* Normal ALT 41% HBV DNA change (log copies/ml) HBV DNA <400 copies/ml % eag (+) chronic hepatitis B LMV AFV ETV 1/2/3yr 63/50/49% 1yr /2/3yr 40/-/20% 1/2/3yr 58/71/81% 1yr /2/3yr 28/45/56% 1yr 68% 1yr yr 67% eag (-) chronic hepatitis B Peg IFN* 59% 1/2/>2.5yr 71/60/42% % LMV AFV ETV 1yr /2/3yr 72/42/-% 1/2/3yr 80/73/69% 1yr /2/3yr 76/71/79% 1yr 78% 1yr yr 90% eag loss 34% 1/2/3yr 20/-/- 1/2/3yr 21/42/51% 1yr 22% NA NA NA NA e seroconversion 32% 1/2/3yr 18/27/40% *1 year treated and 6 month followed up 1/2/3yr 12/29/43% 1yr 21% NA NA NA NA 2.3 항바이러스 치료에 대한 반응 예측인자 eag(+) 만성 간염환자에서 항바이러스 치료의 일차 목표는 hybridization 법으로 혈중 HBV DNA의 소실을 동반한 eag의 음전 내지는 eag 혈청전환 을 획득하는 것 이다. 현재 사용되고 있는 인테페론 및 뉴클레오시(티)드 유사체를 사용하여 상기 목표를 달성하고자 할 때 이를 예측할 수 인자는 무엇일까? 라미부딘을 근간으로 하는 4개의 3상 임상시험 자료를 통합하여 eag 음전과 관련된 인자를 조사한 연구 는 이에 대한 해답을 제시하고 있다. 7 상기 연구의 단변량분석에 의하면 eag(+) 만성 B형 간염환자에서 eag의 음전율은 치료전 혈청 ALT 수치가 높을수록, 간 염증의 조직학적 활동도 (HAI)가 높을수록, 혈중 HBV DNA 농도가 낮을수록, 간경변증이 있는 경우에, 또는 백인에서 높았으며, 다변량 분석에서는 치료 전 혈청 ALT, HAI score 및 HBV DNA 농도가 eag음전과 관 련된 독립적인 예측인자였다. 7 이를 보다 구체적으로 살펴보면, ALT수치를 정상인 경우(1군), 정상상한의 1-2배인 경우(2군), 정상 상한의 2-5배인 경우(3군), 정상상한의 5배 이상인 경우 (4군)로 나누었을 때, 1,2,3,4군의 1년 eag 혈청전환율 은 무치료군에서 각각 0%, 5%, 9%, 15%, 라미부딘 치료군에서는 각각 2%, 7%, 20%, 42%이었고, 인터페론 치료군에 서는 2,3,4군의 혈청전환율이 각각 9%, 20%, 30%로 ALT가 높을수록 1년 eag 혈청 전환율 이 상승하였다. 특히 3군과 4군의 eag의 1년 음전율은 아시아인에서 각각 26%, 59%, 백인에서 30%, 54%로 인종간에 큰 차이가 없었으며, 2군의 경우에만 아

47 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 시아인(9%)에서 백인(19%)에 비해 다소 낮았다. 7 또, Knodell의 HAI score를 근거로 0-4 (1군), 5-9 (2군), >10 (3군)으로 나누었을 때, 1,2,3군의 eag의 1년 음전율은 무치료군에서는 유의한 차이가 없고, 라미부딘 치료군에서는 각각 9%, 20%, 38%, 인터페론 치료군에서는 각각 12%, 38%, 31%로 중 등도 이상의 활동도를 보일 경우 1년 음전율이 높았다. 특히 라미부딘 치료군의 경 우 ALT가 정상상한의 1.5배 미만의 환자군이라 하더라도 1,2,3군의 1년 eag 음전율 이 각각 3%, 2%, 21%로 심한 염증소견을 보이는 경우 상당한 음전율을 기대할 수 있었다 B형 만성간염의 일반적인 치료가이드라인 치료의 일차목표 만성 간염치료의 궁극적인 목표는 간염을 완화 혹은 완치시켜 생존율 향상을 꾀하 는 것이지만 임상에서 실제적이며 가시적으로 적용할 수 있는 1차 목표는 eag (+) 만성간염에서는 혈청 ALT 혹은 AST 수치의 지속적인 안정과 혈청 HBV DNA의 음전을 동반한 eag의 지속적인 음전이며, eag (-) 만성간염의 경우에는 혈청 ALT의 정상화 를 동반하는 지속적인 혈청 HBV DNA의 음전이다. 그리고, 2차적인 목표는 eag 유무 에 상관없이 sag의 음전이라 할 것이다. 그러나 섬유화의 진행이 심한 eag (+) 만 성간염 환자에서는 eag의 음성화 달성 여부에 상관없이 혈청 ALT 혹은 AST 수치의 지속적인 안정에 일차목표를 두어야 할 것이다 치료대상 현재 사용되는 약제들로서 장기간 1차 목표를 달성할 수 있는 가능성은 최대 50%전 후에 불과하고, 모두 1년 이상의 장기 투여를 필요로 하며, 약물 부작용을 동반하 기 때문에 치료에 앞서 치료에 대한 반응가능성, 환자의 연령, 간질환의 중증도, 부작용 등을 고려하여 신중히 치료여부를 결정할 필요가 있다. 대부분의 치료가이드라인에서 권고하는 바에 의하면 eag(+)인 만성 간염 환자 중 우선 치료의 대상의 되는 군은 혈청 HBV DNA가 hybridization 법으로 양성이고 (>10 5 copy/ml), 혈청 ALT 수치가 정상 상한의 2배를 넘는 환자들이다. 3 이들 환자에 서 치료 1년 후의 eag 혈청 전환율 은 무치료군에 비해 약 2배에 달하고 아시아 인과 백인간에 차이는 없다. 단, 이들 환자에서는 자발적인 1년 eag 혈청 전환 율 이 치료 전 ALT 수치가 정상 상한의 2-5배일 때 9%, 5배를 넘을 때는 15%에 달 하므로 과거 ALT 수치가 불분명한 신환의 경우에는 일단 치료를 하지 않고 수개월 간 경과를 관찰할 필요가 있다. 한편, eag (+)으로 치료 전 혈청 ALT수치가 정상 상한의 1-2배 사이에 있는 경우에 는 1년 eag 혈청 전환율 이 무치료군에서 5%, 라미부딘군에서 7%, 인터페론군에 서 9%에 불과하므로 조직검사를 시행하여 중증이상의 염증이 있는 경우에는 치료를

48 간경변증 임상연구센터 고려한다. 조직검사상 Knodell 염증 score가 10점 이상이면 1년 eag 혈청 전환 율 이 20%이다. 그러나 조직검사상 염증점수가 그리 높지 않더라도 섬유화가 이미 진행되어 있거나, 조직검사 없이도 간경변증으로의 진행이 명백한 환자에서는 ALT 수치의 정상화 및 섬유화의 진행억제를 목적으로 항바이러스 치료를 개시할 수 있 다. eag (-) 만성간염의 경우에는 이미 섬유화가 진행된 경우가 많고 1차 목표가 HBV DNA의 음전을 동반한 지속적인 혈청 ALT 및 AST의 안정이다. 따라서 혈청 HBV DNA 가 hybridization 법으로 양성이고 ALT 및 AST가 지속적으로 상승되어 있거나 안정 과 악화를 반복하는 환자라면 일단 치료를 고려하고, 특히 간경변증이 명백한 경우 에는 치료를 개시한다. 간 조직검사가 섬유화의 진행 및 염증 정도를 파악하는데 도움을 줄 것이다. 한편, eag 혈청 HBV DNA의 농도가 10 5 copies/ml이하이면서도 중증 간염이 지속되는 수가 종종 있으므로 ALT수치가 지속적인 상승을 보이는 환자 (특히 간경변증의 경우)는 비록 혈청 HBV DNA가 hybridization 법으로 음성이라 하 더라도 PCR검사에서 양성이라면 치료를 고려할 수 있다 치료약제의 선택 및 투여기간 가장 이상적인 항바이러스 제제는 큰 부작용 없이 단기간사용으로 상기 1차적인 치 료목표를 달성하고 중지 후에도 HBV 증식 억제가 유지되고, ALT 및 AST 수치가 지 속적으로 안정되는 것이다. eag(+) 만성 간염 환자에서 페그 인터페론을 6개월 내 지 1년간 투여 후 종료하고 6개월을 관찰 하였을 때 HBV DNA의 음전을 동반한 eag 혈청전환 이 1/3에서 관찰되나 투여기간 중 심한 부작용을 감내하여야 한다. 라미 부딘의 경우 3년 이상의 장기투여로 HBV DNA의 음전을 동반한 eag 혈청전환 이 1/3에서 관찰되며, eag 혈청전환 후 1년 및 2년을 연장 투여하더라도 각각 50% 및 30%에서 HBV DNA의 재양전이 발생하지만 투여기간 중 부작용이 거의 없다. 유사 한 eag 혈청전환 효과를 얻기 위해 필요한 약제 비용은 페그인터페론과 라미부 딘 사이에 큰 차이는 없다. 아데포비어의 경우 3년 이상의 장기투여로 HBV DNA의 음전을 동반한 eag 혈청전환 이 1/2에서 관찰되며 투여 중지 후 지속반응에 대 한 보고는 부족하나 라미부딘과 비슷할 것으로 추정된다. 아데포비어의 내성발생율 은 라미부딘 내성을 보이는 환자에서 높은 것으로 판단되며, 약제비용은 라미부딘 의 3배 정도이다. 엔테카비어의 경우 아직 장기투여의 효과에 대한 보고가 미진하 나 1년 투여효과 및 낮은 내성율을 고려할 때 효과는 아데포비어 버금가거나 더 우 수한 효과가 기대된다. 엔테카비어는 아직 시판되지 않아 약제 비용은 확실하지 않 으나 아데포비어보다 약간 낮게 책정될 가능성이 높다. 이와 같은 사실을 고려하여 eag(+) 만성 간질환 환자에서의 약제선택 시 간질환의 진행 정도와 환자의 기호에 따라 개별화하여 선택할 수 있다. 혈소판 저하를 자주 동반하는 간경변증 환자들에서는 인터페론의 투여는 현실적으 로 제약이 있다. 따라서 eag(+) 간경변증 환자에서는 우선 일차적으로 라미부딘을

49 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 투여하고 내성이 발생하여 ALT가 상승하게 되면 아데포비어 혹은 엔테카비어로 교 체하는 방법과 내성발생을 감안하여 처음부터 아데포비어 혹은 엔테카비어로 시작 하는 방법을 선택할 수 있을 것이다. 투여기간은 eag이 음전된 후에도 1-2년간 연 장투여하는 것이 바람직하다. eag(+) 만성 간염 환자에서는 부작용을 고려하더라도 단기간 치료를 원하는 환자는 페그인터페론을 시도 할 수 있으며 투여기간은 최소 24주이다. 뉴클레오시(티)드 유사체의 경우에는 간경변증 환자에서처럼 라미부딘 치료 후 아데포비어 혹은 엔테 카비어로 교체하는 방법과 처음부터 아데포비어 혹은 엔테카비어로 개시하는 방법 을 선택할 수 있다. 투여기간은 역시 eag이 음전되고 1-2년을 연장투여 한다. eag(-) 환자에서 항바이러스 치료는 ALT 정상화를 달성하고 약제 종료 후에도 이를 지속화 하는 것이 1차 목적이며 이를 위해서는 우선 투여 종료 시 PCR 검사 상 혈 청 HBV DNA의 음전을 확인할 필요가 있다. 약제를 1년 투여 후 중단하고 6개월 후 ALT 정상화율은 페그인터페론은 59%, 라미부딘은 44%로 페그인터페론이 우수하지만 종료 후 6개월 이후에도 페그인터페론의 효과가 계속 될 것인가는 불분명하다. 반 면에 뉴클레오시(티)드 유사체는 계속 투여가 가능하며 투여 2년 경과시점에서 혈 청 ALT의 정상화율이 라미부딘은 60%, 아데포비어는 73%이며, 엔테카비어도 그 이 상 될 것으로 추정된다. 따라서 향후 장기간의 추적연구 결과가 주목되며, 만일 페 그인터페론의 효과가 치료종료 후 1년 이상 유지되지 못하는 것으로 판명된다면 부 작용이 적은 뉴클레오시(티)드 제재를 2년 이상 장기투여 하는 것이 페그인터페론 을 1년간 투여하는 것보다 더 바람직할 것으로 생각된다. 간경변증 환자의 경우에 는 eag(-) 환자에서도 페그인터페론의 투여는 신중을 기하여야 한다. 3. C형 만성 간염의 치료 우리나라 헌혈자에서 C형 간염 바이러스 (hepatitis C virus, HCV) 항체 양성율은 0.34%, 성인 검진자에서는 0.4%-2.1%로 보고되어 있으며 흔한 HCV genotype은 1b (45-59%) 및 2a (26-51%)이다. 3 특히 혈액투석환자에서 5-20%, 혈유병환자에서 40-60%, 정맥약물 남용자에서 80%내외, 나병환자에서 67.7%의 높은 HCV 항체 양성 율을 보인다. 3 B형 간염 바이러스 백신의 도입으로 향후 우리나라에서도 B형 간염 은 상대적으로 줄어들고 C형 간염이 늘어날 것으로 예측된다. 현재 C형 만성 간염의 치료는 페그인터페론과 리바비린 병합요법으로 확립되어 있 으나 약물 부작용이 흔하며, 치료에 대한 비반응군이 존재하므로 좀더 안전하고 효 과적인 항바이러스제의 개발이 시급한 실정이다. 여기서는 현재 통용되고 있는 C형 만성 간염의 치료법에 대하여 알아보기로 한다. 3.1 C형 만성 간염의 자연경과 HCV에 감염된 환자들의 85-90%에서 감염이 만성화되며, 50-70%가 만성 간염으로 진

50 간경변증 임상연구센터 행한다.5 급성 C형 간염으로 진단된 환자 중 증상을 보이는 경우에는 자연적으로 감염으로부터 회복될 가능성이 높은 것으로 알려져 있으나 향후 검증이 필요하다. 43 한편 만성 C형 간염 환자들의 20-50%가 10-20년의 경과를 거쳐 간경변증으로 진행 하는 것으로 추정되며,5 C형 간염에 의한 간경변증 환자 중 매년 1-5%의 빈도로 간 세포암이 발생한다. 2,5 HCV 만성 감염자의 약 1/3은 장기간 관찰 시에도 정상 이거나 거의 정상수준의 혈 청 ALT 혹은 AST 수치를 유지하지만, 이중 1/3-1/2은 간 조직 검사상 염증 및 섬유 화 소견을 보인다. 물론 경미한 정도의 간 손상인 경우가 대부분이지만 간혹 간경 변증의 소견을 보이는 예도 있다. 5 그리고 정상 aminotransferase 수치를 보이는 환자 중 25%정도에서는 추적관찰 중 ALT 상승이 보인다고 알려져 있다 C형 만성 간염의 치료성적 만성 C형 간염의 치료는 처음에는 재래식 인터페론이 단독으로 사용되었으나 지속 적 바이러스 반응 (sustained virological response, 이하 SVR; 치료종료시점과 치 료 후 6개월 경과관찰 시점에서 혈중 HCV RNA가 PCR법으로 음전된 상태)이 20%를 밑돌았다. 그러나 리바비린을 병용하게 되면서 SVR이 40%(44%-47%)를 넘을 정도로 향상되었다. 치료반응은 HCV의 유전자형 (genotype) 및 혈중 바이러스 양과 깊은 상관을 보였는데, genotype 1및 4-6형의 경우 SVR이 33-36%, genotype 2,3형의 경 우 61-79%로 genotype 간에 차이를 보이며, 혈청 HCV RNA가 200만 copies/ml 이상 인 경우 SVR이 42%, 미만이 경우 56%로 바이러스양이 적을수록 높은 반응률을 보였 다. 44 최근 페그인터페론이 도입되면서 리바비린과 병용으로 48주간 치료 시에 전반적인 SVR이 54%-56%로 더욱 향상되었고, 이와 같은 치료성적의 개선은 SVR이 genotype 1 의 경우 42-46%, genotype 2,3형의 경우 76-80%로 향상되었기 때문이다. 44,45 Genotype 1의 경우에는 치료기간과 리바비린 투여량에 따라 SVR이 상당한 차이를 보이는 반면(24주 800mg/day에서 29%, 48주 mg/day에서 52%), genotype 2-3의 경우에는 치료기간과 리바비린 투여량에 따라 유의한 차이를 보이지 않는다 (24주 800mg/day에서 84%, 48주 mg/day에서 80%). 46 현재까지의 보고를 종합하면 페그인터페론의 효과는 12KD타입과 40KD 타입간에 비슷한 것으로 판단된 다. 페그인터페론의 치료성적에 영향을 미치는 치료 전 임상변수로는 genotype, 혈 중 바이러스량 이외에도 섬유화의 병기, 나이, 체중 등이 보고되어 있으며 병기가 진행할수록, 나이가 많을수록, 체중이 많을수록 SVR이 저하하는 것으로 알려져 있 다. 47 또한, 치료개시 후 초기 치료반응에 따라 SVR은 현격한 차이를 보이는데 혈청 바이러스농도가 12주째에 치료 전의 1/100이하로 감소하는 경우[이를 EVR (early virologic response)라 함]에는 SVR이 65-72%인데 비해 EVR이 없는 경우에는 SVR이 0-3%에 불과하다. 47 페그인터페론은 정상범위의 혈청 ALT 및 AST 수치를 나타내는 환자군에서도 유사한 SVR을 보인다

51 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 인터페론의 부작용은 앞에서 언급한 바와 같으며, 전체 투여 환자의 75%에서 부작 용을 경험하게 된다. 3 리바비린도 다양한 부작용을 나타내는데 용혈성 빈혈, 피로, 소양증, 불면증 등이 대표적이다. 3 리바비린은 선천성 기형의 잠재적 위험성이 있 으므로 치료도중 및 치료 후 6개월 간은 남녀를 불문하고 피임이 필요하다 C형 만성간염의 일반적인 치료가이드라인 C형 만성감염 치료의 가시적인 1차 목표는 혈청 ALT 수치의 안정화를 동반하는 혈 중 HCV RNA의 지속적인 음전, 즉 HCV의 박멸이다. 이와 같은 목표를 달성하고자 앞 에서 언급한 C형 간염의 자연경과, 치료성적 및 치료반응의 예측인자를 고려하여 국내외 학회에서는 유사한 형태의 C형 간염가이드라인을 제시하고 있으며 개략적인 내용은 다음과 같다 치료대상 치료대상은 HCV RNA 양성이고, 혈청 ALT치가 정상의 상한치보다 높은 경우, 또는 간조직검사에서 2단계 이상의 섬유화가 있는 경우이다. 금기증으로는 조절이 안되 는 우울증, 자가면역성 간염이나 인터페론으로 악화될 수 있는 질환, 조절이 안되 는 갑상선 이상, 조절이 안되는 빈혈, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증, 임신 등이 있다. ALT가 정상(6개월 동안 3회 이상의 검사에서)인 사람이라도 조직검사상 간섬유화 소견이 뚜렷하다면 치료를 고려할 수 있다 치료기간 및 용량 HCV genotype이 1형인 경우 페그 인터페론 및 리바비린을 48주간 투여하며, 페그인 터페론 알파-2a는 체중과 무관하게 180µg, 페그인터페론 알파-2b는 Kg당 1.5µg을 주 1회 피하주사 한다. 리바비린 용량은 체중이 75kg이상이면 일일 1200mg, 75kg미 만이면 1000mg을 사용하고 체중에 따라 감량할 수 있다. 치료개시 후 12주 경과 시 점에서 혈중 HCV RNA를 정량하여 치료 전과 비교하여 1/100이하로 감소하지 않으면 치료중단을 고려할 수 있다. 한다. 치료종료시점 및 치료종료 후 6개월 경과시점에 서 PCR법으로 혈중 HCV RNA를 검사하여 SVR을 확인한다. HCV genotype이 2,3형인 경우 페그 인터페론 및 리바비린을 24주간 투여하며, 페그 인터페론 알파-2a는 체중과 무관하게 180µg, 페그인터페론 알파-2b는 Kg당 1.5µg을 주 1회 피하주사 한다. 리바비린 용량은 일일 800mg을 사용한다. 치료종료시점 및 치료종료 후 6개월 경과시점에서 PCR법으로 혈중 HCV RNA를 검사하여 SVR을 확인한 다. 페그인터페론은 호중구 수가 750/mm 3 미만으로 감소하면 감량하며, 750/mm 3 미만으 로 감소하면 투약을 중단하고 1000/mm 3 이상으로 회복하면 50%의 용량으로 치료를 재개한다. 혈소판 수가 50000/mm 3 이하로 감소하면 50%로 감량하고 30000/mm 3 미만

52 간경변증 임상연구센터 으로 감소하면 투약을 중지한다. 리바비린은 혈색소가 10g/dL미만으로 감소하면 용 량을 단계적으로 감량하고, 8g/dL미만으로 감소하면 투약을 중지한다. 치료 전에 비해 ALT상승이 계속되는 경우 일차적으로 투약을 50% 감량하고, 감량 후에도 ALT 수치 상승이 계속되거나 빌리루빈의 증가 또는 대상부전의 증거가 있으면 투약을 중지한다. 참고문헌 1) 통계청. 국내통계통계 조사별; 사망원인통계. 2) Kim YS, Um SH, Ryu HS, Lee JB, Lee JW, Park DK, Kim YS, Jin YT, Chun HJ, Lee HS, Lee SW, Choi JH, Kim CD, Hyun JH. The prognosis of liver cirrhosis in recent years in Korea. J Korean Med Sci Dec;18(6): ) 대한간학회. 2004년 대한 간학회 만성간염 치료 가이드라인. 4) Dienstag JL, Isselbacher K. Acute hepatitis. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser S, Longo DL, Jameson JL. eds, Harrison,s principles of internal medicine. 16th ed. New York; McGaw-Hill, 2005: ) Dienstag JL, Isselbacher K. Chronic hepatitis. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser S, Longo DL, Jameson JL. eds, Harrison,s principles of internal medicine. 16th ed. New York; McGaw-Hill, 2005: ) Kao JH, Chen DS. The natural history of hepatitis B virus infection. In: CL Lai, Locarini S, eds. Hepatitis B virus. London: International medical press, 2002: ) Perrillo RP, Lai CL, Liaw YF, Dienstag JL, Schiff ER, Schalm SW, Heathcote EJ, Brown NA, Atkins M, Woessner M, Gardner SD. Predictors of HBeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B. Hepatology. 2002;36: ) Lai CL, Yuen MF, Locarini S. Treatment of chronic hepatitis B infection. In: CL Lai, Locarini S, eds. Hepatitis B virus. London: International medical press, 2002: ) Lai CL, Chien RN, Leung NW, Chang TT, Guan R, Tai DI, Ng KY, Wu PC, Dent JC, Barber J, Stephenson SL, Gray DF, Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. A

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56 간경변증 임상연구센터 36) Ryu SH, Chung YH, Choi MH, Kim JA, Shin JW, Jang MK, Park NH, Lee HC, Lee YS, Suh DJ. Long-term additional lamivudine therapy enhances durability of lamivudine-induced HBeAg loss: a prospective study. J Hepatol. 2003;39: ) Tassopoulos NC, Volpes R, Pastore G, Heathcote J, Buti M, Goldin RD, Hawley S, Barber J, Condreay L, Gray DF. Lamivudine Precore Mutant Study Group. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen-negative/hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Hepatology. 1999;29: ) Santantonio T, Mazzola M, Iacovazzi T, Miglietta A, Guastadisegni A, Pastore G. Long-term follow-up of patients with anti-hbe/hbv DNA-positive chronic hepatitis B treated for 12 months with lamivudine. J Hepatol. 2000;32: ) Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV, Dimou E, Laras A, Papaioannou C. Efficacy of long-term lamivudine monotherapy in patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology. 2000;32: ) Fung SK, Wong F, Hussain M, Lok AS. Sustained response after a 2-year course of lamivudine treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. J Viral Hepat. 2004;11: ) Schiff ER, Lai CL, Hadziyannis S, Neuhaus P, Terrault N, Colombo M, Tillmann HL, Samuel D, Zeuzem S, Lilly L, Rendina M, Villeneuve JP, Lama N, James C, Wulfsohn MS, Namini H, Westland C, Xiong S, Choy GS, Van Doren S, Fry J, Brosgart CL; Behalf of the Adefovir Dipovoxil Study 435 International Investigators Group. Adefovir dipivoxil therapy for lamivudine-resistant hepatitis B in pre- and post-liver transplantation patients. Hepatology. 2003;38: Hepatology. 2003;38: ) Peters MG, Hann Hw H, Martin P, Heathcote EJ, Buggisch P, Rubin R, Bourliere M, Kowdley K, Trepo C, Gray Df D, Sullivan M, Kleber K, Ebrahimi R, Xiong S, Brosgart CL. G Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2004;126 : ) Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, Gruener NH, Jung MC, Ulsenheimer A, Schraut WW, Schirren CA, Waechtler M, Backmund M, Pape GR. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance. Gastroenterology. 2003;125:

57 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 44) Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, Goodman ZD, Koury K, Ling M, Albrecht JK. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet. 2001;358: ) Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL Jr, Haussinger D, Diago M, Carosi G, Dhumeaux D, Craxi A, Lin A, Hoffman J, Yu J. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2002;347: ) Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, Ramadori G, Bodenheimer H Jr, Bernstein D, Rizzetto M, Zeuzem S, Pockros PJ, Lin A, Ackrill AM; PEGASYS International Study Group. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med. 2004;140: ) Lee SS, Heathcote EJ, Reddy KR, Zeuzem S, Fried MW, Wright TL, Pockros PJ, Haussinger D, Smith CI, Lin A, Pappas SC. J Hepatol. 2002;37: Prognostic factors and early predictability of sustained viral response with peginterferon alfa-2a (40KD). 48) Zeuzem S, Diago M, Gane E, Reddy KR, Pockros P, Prati D, Shiffman M, Farci P, Gitlin N, O'Brien CB, Lamour F, Lardelli P; PEGASYS Study NR16071 Investigator Group. Peginterferon alfa-2a (40 kilodaltons) and ribavirin in patients with chronic hepatitis C and normal aminotransferase levels. Gastroenterology. 2004;127:

58 제 2 형 당뇨병 임상연구센터 외래 당뇨병 관리의 가이드라인 -당뇨병의 진단과 치료- 인제의대 상계백병원 내분비내과 고경수 I. 머리말 1. 당뇨병의 정의 당뇨병은 인슐린의 절대적 결핍 또는 상대적 결핍에 의한 탄수화물, 지방, 단백질 등의 만성적인 대사 장애와 그에 따른 만성적인 혈관 손상을 특징으로 하는 증후군 이다. 이 질환은 병의 원인이나 자연 경과, 치료에 대한 반응 등에서 다양한 이형 성(heterogeneity)을 갖고 있다. 2. 당뇨병의 국내 현황 소득 수준 향상과 생활양식 변화는 한국인의 질병 양상에도 많은 변화를 가져와 당 뇨병과 같은 만성 질환의 발생이 현저하게 증가하고 있다. 1990년 이후 당뇨병의 유병률은, 30세 이상 성인의 경우, 7~8%로 지난 30여년 동안 10배 이상 증가하였 다. 또한 소아의 경우에도 제1형 당뇨병의 연간발생률이 지난 10년 간 2배 이상 증 가하고 있다. 당뇨병성 만성 합병증의 발생도 점차 증가하고 있다. 예를 들어, 1990년 이후에는 만성 신부전 환자의 약 ⅓이상이 당뇨병성 신증에 의한 것으로 밝혀져 있다. 한편 1998년의 당뇨병 사망률은 인구 100,000명당 21.1명으로 20년 전에 비해 약 7배정 도 증가되어, 현재 당뇨병은 질병으로 인한 한국인의 5대 사인의 하나가 되고 있 다. 3. 당뇨병의 치료 목표 당뇨병 치료의 궁극적인 목표는 당뇨병에 의한 이환 및 사망을 최소화시키는데 있 다. 이를 위해서는 1 각종 대사 이상을 정상 수준으로 유지할 수 있는 철저한 대 사 교정, 2 당뇨병에 의한 급성 합병증 및 미세혈관병증의 발생 예방과 발생된 합 병증에 대한 적절한 치료, 3 거대혈관병증을 일으키는 죽상동맥경화증의 각종 위 험 인자(비만증, 고혈압, 이상지혈증, 흡연, 운동 부족 등)의 교정, 4 합병 또는 동반된 질환에 대한 적절한 치료 등이 필요하다. 최근 제1형 당뇨병을 대상으로 한 미국의 Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) 및 제2형 당뇨병을 대상으로 한 영국의 United Kingdom Prospective

59 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 Diabetes Study (UKPDS) 연구는 당뇨병 환자의 철저한 혈당 조절은 당뇨병성 미세 혈관병증의 일차 예방 및 이차 예방이 가능함을 입증하여 주었다. 한편, UKPDS 연 구에서 제2형 당뇨병 환자의 고혈압 치료는 미세혈관병증(실명 등), 거대혈관병증 (뇌졸중, 심부전 등) 및 당뇨병 관련 사망의 발생을 감소시켜 주었다. 이에 따라 이제는 모든 당뇨병 환자의 혈당을 정상 또는 정상에 가깝게 유지하는 것은 임상에서 필수적인 사항이 되었다. 그러나 정상 혈당의 유지만으로는 당뇨병 성 거대혈관병증의 예방과 진행 억제가 이루어지지 않으므로, 철저한 혈당 조절과 함께 거대혈관병증을 예방 또는 치료할 수 있는 포괄적인 치료 대책이 필수적이다 (그림 1). 그림 1. 당뇨병의 포괄적인 치료 대책 당뇨병의 포괄적인 치료 거대혈관병증 위험도 감소 정상 혈청지질 유지 정상 혈압 유지 금연 혈당 조절 체중 조절 규칙적인 운동 미세혈관병증 위험도 극소화 혈당 조절 정상 혈압 유지 주기적인 안과 검진 주기적인 단백뇨 검사 발 관리 안녕감 증진 혈당 조절 규칙적인 운동 당뇨병에서 관찰되는 각종 대사 이상 중 고혈당의 조절은 표 1의 금기증에 해당되 는 환자를 제외하고는 가능한 정상 혈당을 유지하도록 하여야 한다. 자가 혈당 측 정을 시행하는 당뇨병 환자의 경우, 저혈당은 피하면서 매 식전 혈당은 mg/dl, 취침전 혈당은 mg/dl, 평균 혈당치는 mg/dl을 유지하도록 하여야 한다. 참고로 혈당 이외의 다른 임상 지표의 치료 목표도 아울러 소개하면 표 2와 같다. 표 1. 철저한 혈당 조절(정상 혈당 유지)의 금기증 금기 정도 절대적 금기 상대적 금기 해당 환자 1. 인슐린길항호르몬(코르티솔, 카테콜라민, 글루카곤, 성장호르몬) 결핍이 동반된 경우 2. 철저한 혈당 조절을 하고자 하는 의지가 전혀 없거나 또는 능력이 없는 경우 1. 여명(life expectancy)이 10년 미만인 경우 2. 진행된 당뇨병성 망막병증 또는 신증이 있을 경우 3. 뇌혈관질환이 동반된 경우 4. 심혈관질환이 동반된 경우

60 제 2 형 당뇨병 임상연구센터 표 2. 당뇨병 환자의 치료 목표(임신중인 환자 제외) 지 표 목 표 식전 혈당(mg/dL) HbA 1c(%) <7 LDL-cholesterol(mg/dL) <100 HDL-cholesterol(mg/dL) >45 공복 중성지방(mg/dL) <150 혈압(mmHg) <130/80 체중 표준 체중 임신 중인 당뇨병 환자에서는 더욱 철저한 혈당 조절이 필요하다. 아침 공복 혈당 은 mg/dl, 매 식전(점심, 저녁) 혈당은 mg/dl, 식사 1시간 후 혈당은 mg/dl, 새벽 2-6시 혈당은 mg/dl로 각각 유지하여야 한다. Ⅱ. 당뇨병의 분류와 특성 당뇨병은 다양한 유형을 포함한 증후군으로, 각 유형의 병인이 아직까지 명확하게 규명되지 못한 상태로, 지금까지 임상적인 특성과 병인론적 특성을 혼합한 세계보 건기구의 당뇨병 분류 방법(1985년)을 이용하여 왔다. 그러나 이러한 분류 방법은 많은 문제점이 있고, 또한 지난 20여년간 당뇨병에 대한 많은 새로운 지식이 축적 됨에 따라 새로운 분류 방법과 진단 기준의 필요성이 꾸준히 제기되어 왔다. 미국과 영국의 전문가로 구성된 당뇨병의 진단과 분류에 관한 전문위원회 는 1997년 5월 당뇨병의 새로운 진단 기준과 분류 방법을 제시하였다. 미국국립보건원 과 미국당뇨병학회는 이러한 의견을 즉시 수용하였으며, 1999년 세계보건기구도 이 를 수용하였다. 새로운 분류 방법은 병인론적 특성에 따라 당뇨병을 분류하였다. 따라서 임상적인 용어인 인슐린의존성당뇨병 과 인슐린비의존성당뇨병 은 앞으로 사용하지 않 고, 대신 제1형 당뇨병 과 제2형 당뇨병 으로 바꾸기로 하였다. 1. 제1형 당뇨병 제1형 당뇨병은 지금까지 사용하여온 인슐린의존성당뇨병의 병인론적 표현으로, 대 부분의 경우, 췌장 베타세포의 자가면역성 파괴로 의한 인슐린 결핍에 의해 발생하 는 당뇨병이다(immune mediated type 1 diabetes). 일부 환자에서는 췌장 베타세포 의 잔여 인슐린 분비능이 남아 있을 경우, 임상적으로 인슐린의존성을 나타내지 않 으나, 많은 경우에는 인슐린 결핍이 심하여, 인슐린을 투여하지 않을 경우, 급성 합병증인 당뇨병성 케톤산증으로 사망하는 인슐린의존성을 갖고 있다. 제1형 당뇨 병으로 생각되나, 췌장 베타세포의 면역학적 파괴의 증거가 없을 경우 특발성 제1-57 -

61 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 형 당뇨병(idiopathic type 1 diabetes)으로 분류한다. 제1형 당뇨병은 사춘기에 가장 흔히 발생하지만, 어느 연령에서나 발병할 수 있다. 2. 제2형 당뇨병 제2형 당뇨병은 췌장 베타세포의 인슐린 분비 이상과 말초 조직(간, 근육, 지방 조 직 등)에서 인슐린 작용 감소(인슐린저항성)에 의한 인슐린의 상대적인 결핍으로 인하여 발생하는 것으로 생각되며, 비면역성 당뇨병이다. 제2형 당뇨병은 인슐린을 투여하지 않아도 당뇨병성 케톤산증은 발생하지 않는다. 제2형 당뇨병은 성인에서 주로 발생하며, 성인 당뇨병 환자의 90% 이상은 이 형태 의 당뇨병으로 생각된다. 3. 다른 특이 형태의 당뇨병 이는 특정 원인 인자 또는 원인 질환에 의해 발생하는 당뇨병을 말한다. 이 형태의 당뇨병은 당뇨병 치료는 물론, 가능할 경우 원인 인자 또는 원인 질환의 교정이 필 요하다. 4. 임신성 당뇨병 임신 중에 처음으로 발병하였거나 또는 진단 받은 당뇨병을 말하며, 태아에서 선천 성 기형의 위험도를 증가시키고, 또한 임신부 및 태아 모두 주산기의 이환 및 사망 을 증가시킬 수 있기 때문에 임상적으로 문제가 된다. 또한 혈당 조절이 불량할 경 우, 태어난 아이가 자라면서 25세 이전에 당뇨병이 발생할 위험이 증가되는 것으로 알려져 있다. 임신성 당뇨병은 임신 제24주-제28주 사이에 가장 흔히 진단되며, 출 산 후 대부분의 산모에서 정상 내당능으로 회복되지만, 약 60%는 15년 이내에 당뇨 병이 다시 발생한다. Ⅲ. 당뇨병의 진단 당뇨병의 전형적인 증상이 있을 경우 당뇨병을 쉽게 의심할 수 있으나, 실제로 절 반 이상의 환자는 당뇨병의 전형적인 증상을 느끼지 못하는 상태에서 당뇨병을 진 단 받게 된다. 당뇨병의 진단은 임신 중인 여성을 제외하고는 모두 동일한 진단 기 준을 적용한다. 1997년 5월 미국과 영국의 당뇨병의 진단과 분류에 관한 전문위원회 는 당뇨병 의 진단 기준에 대해서도 새로운 의견을 제시하였다. 당뇨병 진단에 필요한 혈당 측정은 정맥혈 혈장을 이용한 검사실 측정 결과를 기준 으로 한다. 요당검사, 자가혈당측정기를 이용한 혈당 검사, 혈장 HbA 1c 농도 등은 당뇨병 진단에 이용하지 않는다

62 제 2 형 당뇨병 임상연구센터 1. 성인의 당뇨병 진단 기준 다뇨, 다음, 체중감소 등의 전형적인 당뇨병 증상이 있을 경우, 임의의 시간에 측 정한 정맥혈 혈장 포도당 농도가 200 mg/dl 이상이면 당뇨병으로 진단한다. 당뇨병 의 전형적인 증상이 없을 경우, 1 공복 정맥혈 혈장 포도당 농도가 126 mg/dl 이 상으로 2회 이상 측정되거나, 2 75 g 포도당 경구부하 후 2시간째 측정한 정맥혈 혈장 포도당 농도가 200 mg/dl 이상으로 2회 이상 측정되면 당뇨병으로 진단한다. 공복은 8시간 이상 음식물을 섭취하지 않은 것을 말한다. 그러나, 당뇨병의 진단과 분류에 관한 전문위원회는 경구당부하검사가 재현성이 낮 고, 임상에서 사용하기에는 번거로운 점이 많으므로, 당뇨병 진단시 경구당부하검 사보다는 공복 혈당 검사를 이용하도록 권고하고 있다. 2. 내당능장애의 진단기준 공복 정맥혈 혈장 포도당 농도가 100 mg/dl 이상, 126 mg/dl 미만이고, 75 g 포도 당을 이용한 경구당부하검사에서 2시간째의 정맥혈 혈장 포도당 농도가 140 mg/dl 이상, 200 mg/dl 미만일 경우 내당능장애(impaired glucose tolerance, IGT)로 진 단한다. 경구당부하검사 결과는 없으면서 공복 정맥혈 혈장 포도당 농도가 100 mg/dl 이상, 126 mg/dl 미만일 경우 공복혈당장애(impaired fasting glucose, IFG) 로 진단한다. 한편 내당능장애는 포도당 처리 능력이 정상인과 당뇨병 환자의 중간 정도인 상태 를 말하는 것으로, 이는 당뇨병의 전구기(prediabetic stage)로 생각되고 있으며, 이 상태에서는 미세혈관병증의 위험도는 증가되지 않으나, 거대혈관병증의 위험도 는 2-3배정도 증가된다. 3. 임신성 당뇨병의 진단기준 임신부의 경우 음식 섭취에 관계없이 50 g의 포도당을 경구 투여한 후 1시간째 정 맥혈 혈장 포도당 농도가 140 mg/dl 이상일 경우 임신성 당뇨병에 대한 진단적 검 사가 필요하다. 즉 10-14시간 밤새 금식 후 100 g 포도당을 이용한 경구당부하검사 를 시행하여 정맥혈 혈장 포도당 농도가 1 공복 95 mg/dl 이상, 2 당부하 1시간 째 180 mg/dl 이상, 3 당부하 2시간째 155 mg/dl 이상, 4 당부하 3시간째 140 mg/dl 이상의 4가지 기준 중 2가지 이상의 기준을 만족할 경우 임신성 당뇨병으로 진단할 수 있다. 50 g 포도당을 이용한 선별검사는 임신부 나이가 25세 미만이고, 비만증과 당뇨병 의 가족력(제1도 근친)이 없는 경우를 제외하고는, 모든 임신 여성을 대상으로 임 신 24-28주 째에 실시하여야 한다. 4. 소아의 당뇨병 진단 기준 소아의 당뇨병은 보통 심한 증상, 매우 높은 혈당치, 케톤뇨 등이 나타나므로, 통

63 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 상적인 혈당 측정에 의하여 쉽게 진단이 가능하며, 경구당부하검사는 거의 필요치 않다. 소아의 경구당부검사는 환자 체중 kg 당 1.75 g의 포도당(최대 75g)을 이용 한다. 당뇨병 진단 기준은 성인과 동일하다. 5. 당뇨병에 대한 선별검사 당뇨병의 증상을 느끼지 못하는 사람에서 당뇨병을 진단하거나, 또는 당뇨병을 조 기에 진단하기 위해서는 공복 정맥혈 혈장 포도당 농도 측정을 이용한 당뇨병에 대 한 주기적인 선별이 필요하다. 45세 이상 성인은 증상 유무에 관계없이 병 의원에 내원시 당뇨병에 대한 선별 검 사가 필요하다. 검사 결과 공복 혈장 포도당 농도가 정상(<100 mg/dl)일 경우 3년 간격으로 혈당 검사가 요구된다. 그러나 연령이 45세 미만일지라도 표 3에 해당되 는 사람은 당뇨병에 대한 선별 검사가 필요하며, 이러한 선별 검사는 3년 보다 훨 씬 짧은 간격으로 시행되어야 한다. 표 3. 당뇨병에 대한 주기적인 선별이 필요한 45세 미만의 사람 1. 비만한 사람 (표준체중의 120% 이상 또는 신체질량지수가 27 kg/m 2 이상) 2. 제1도 근친 중 당뇨병이 있는 사람 3. 4 kg 이상의 신생아를 분만하였거나 임신성 당뇨병을 앓았던 사람 4. 고혈압이 있는 사람 (혈압 140/90 mmhg 이상) 5. 이상지혈증이 있는 사람 (HDL-cholesterol 35 mg/dl 및/또는 중성지방 250 mg/dl) 6. 내당능장애 또는 공복혈당장애의 과거력이 있는 사람 7. 혈관질환의 병력이 있는 사람 8. 다낭성 난소증후군 환자 Ⅳ. 당뇨병의 치료 혈당을 정상 또는 정상에 가깝게 조절하기 위해서는 식사요법(diet), 운동요법 (exercise), 당뇨병 교육(education), 약물요법(drugs), 자가혈당측정(selfmonitoring of blood glucose, SMBG) 등의 5가지 수단(DEEDS)이 필요하다. 1. 식사요법 이는 가장 기본적인 치료 방법으로, 1 고혈당, 이상지혈증 등의 대사 이상 교정, 2 표준 체중 또는 적당 체중(reasonable body weight)의 유지, 3 합병증의 예방 및 진행 지연, 4 좋은 영양 상태의 유지 등을 목표로 하며, 환자 개개인 상황에 적합한 개별화된 식사요법이 처방되어야 한다. 제1형 당뇨병의 경우, 일일 섭취 열량의 적절한 배분에 따른 음식 섭취의 정규성과

64 제 2 형 당뇨병 임상연구센터 함께, 운동요법 및 인슐린치료와 조화를 이루는 식사요법의 유연성이 중요하다. 제2형 당뇨병의 경우, 표준 체중 또는 적당 체중을 유지하기 위한 적정 열량 섭취 가 가장 중요하며, 흔히 동반되는 비만증, 고혈압, 이상지혈증 등의 교정에 필요한 식사요법이 이루어져야 한다. 1) 일일 섭취 열량의 계산 식사요법의 첫 단계로는 환자 개개인에 적절한 일일 섭취 열량을 먼저 산출하여야 한다. 이를 위해서 환자의 현재 체중, 환자의 표준 체중, 환자의 직업과 신체적인 활동량 등을 파악하여야 한다. 환자의 표준체중을 계산하는 방법은 여러 가지 방법이 있으나, 다음의 Broca 방법 이 가장 많이 이용되고 있다. 표준체중(kg) = [키(cm) - 100] x 0.9 이렇게 표준체중이 계산되면 일일 필요 섭취 열량을 계산한다. 일일 섭취 열량의 계산은 먼저 환자의 직업과 신체적 활동량을 고려하여 다음과 같이 계산한다. 신체적 활동량이 적은 환자: 표준체중 x 25~30(kcal/일) 보통의 신체적 활동을 하는 환자: 표준체중 x 30~35(kcal/일) 심한 신체적 활동을 하는 환자: 표준체중 x 35~40(kcal/일) 계산된 일일 섭취 열량은 체중의 증량 또는 감량을 하고자 할 경우에는 다시 조정 하여야 한다. 예를 들어, 과체중 또는 비만한 환자는, 체지방 1 kg은 7,700 칼로리 인 점을 고려하여, 계산 량보다 1일 250~500 칼로리를 줄여서 섭취하도록 하면 1 개월에 약 1~2 kg 정도의 체중 감량을 기대할 수 있다. 참고로 일본에서 사용되고 있는 표준체중 계산 방법인 변형 Broca 방법을 추가로 소개하면 다음과 같다. 환자의 키가 160cm이상일 경우에는 앞에서 이미 소개한 Broca 공식을 그대로 이용하나, 환자의 키가 160cm 미만일 경우 다음의 공식을 이 용하고 있다. 150cm 미만일 경우, 표준체중(kg) = 키(cm) cm 미만일 경우, 표준체중(kg) = 50 + [키(cm) - 150]/2 최근에는 신체질량지수(body mass index)를 이용하여 표준 체중을 구하는 방법이 점차 권장되고 있다. 구체적인 방법은 다음과 같다. 남자의 경우: 표준체중(kg) = 키(m)의 제곱

65 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 여자의 경우: 표준체중(kg) = 키(m)의 제곱 21 미국당뇨병학회의 경우, 표준체중보다는 적당 체중의 이용을 더 권장하고 있다. 적 당 체중이란 환자가 단기적 또는 장기적으로 체중 감량을 통하여 성취가 가능하고, 또한 감량된 체중이 장기간에 걸쳐 유지가 가능한 체중을 말한다. 일반적으로 환자 의 현재 체중에서 5 kg을 뺀 체중을 말한다. 2) 영양소 배분 대한당뇨병학회는 일일 총 섭취 열량의 55-60%를 탄수화물로, 15-20%를 단백질 (1.2g/kg/day)로, 20-25%를 지방으로 각각 섭취하도록 권장하고 있다. 한편 지방은 포화지방, 단일불포화지방, 다불포화지방 등으로 균등하게 나누되, 포화지방은 총 지방량의 ⅓이 되도록 하며, 일일 콜레스테롤 섭취량은 세계보건기구 기준인 100 mg/1,000 kcal 이하로 처방한다. 이밖에도 식이 섬유의 일일 섭취량이 25~30 g(수 용성 식이 섬유 6 g)이 되도록 식단을 작성한다. 3) 식사요법 처방의 실제 환자 개인에게 적절한 일일 섭취 열량이 정해지면, 이를 토대로 대한당뇨병학회의 식품교환표 를 이용하여 구체적인 식사 요법을 처방할 수 있다. 식품교환표의 각 식품군의 특성을 예를 들어 몇 가지만 정리하면 표 4와 같다. 따 라서 계산된 일일 총 섭취 열량을 각 식품군에 따라 교환단위수를 표 5에 따라 배 정한 후, 구체적인 식단을 작성하면 된다. 예를 들어, 1일 섭취 열량이 1,800 칼로 리일 경우, 표 5에서 식품군별 교환단위수를 확인 한 후, 이를 끼니별 교환단위수 로 배분한 후(표 6), 구체적으로 식단을 작성하는 것이다(표 7). 현실적으로 식사요법에 대한 체계적인 처방과 교육은 영양사의 도움이 없이는 매우 어렵다. 그러나 임상의는 환자가 가지고 있는 독특한 식습관과 음식 섭취 양태를 구체적으로 파악하여, 이 중 당뇨병 치료에 악영향을 미치는 것들을 단계적으로 제 거 또는 교정해 주어야 한다. 실제로 이러한 노력만으로도 환자의 혈당 수준은 현 저하게 개선된다. 또한 임상의가 표 4 및 표 5에 제시한 식품교환표의 각 식품군 특성과 총 섭취열량별 교환단위수에 대한 간단한 지식을 갖고 있다면, 환자에게 각 끼니별 밥의 양, 간식 섭취 등에 관한 사항은 진료실에서 쉽게 조언해줄 수 있다

66 제 2 형 당뇨병 임상연구센터 식품군 주영양소 식품(예시) 단위량 목측량 곡류군 어육류군 저지방 중지방 채소군 지방군 탄수화물 단백질 비타민 무기질 섬유소 지방 쌀밥 보리밥 식빵 삶은 국수 고기류(사태) 생선류(동태) 고기류(안심) 생선류(꽁치) 포기김치 깍두기 상추 시금치 우유군 단백질 우유 두유 과일군 탄수화물 표 4. 식품교환표의 각 식품군의 특성 참기름 옥수수기름 마요네즈 귤 배 사과(후지) 오렌지주스(무가당) 70 g 70 g 35 g 90 g 40 g 50 g 40 g 50 g ⅓ 공기 ⅓ 공기 1쪽 ½ 공기 소 1토막(탁구공 크기) 소 1토막 로스용 1장( cm) 소 1토막 70 g 50 g 70 g 70 g 익혀서 ⅓컵 5 g 5 g 7 g 1 작은 스푼 1 작은 스푼 1.5 작은 스푼 열량 (kcal) g 1컵 (200mL) g 100 g 100 g 100 g 중 1개 중 ¼개 중 ⅓개 ½컵 50 칼로리 1,000 1,100 1,200 1,300 1,400 1,500 1,600 1,700 1,800 1,900 2,000 2,100 2,200 2,300 2,400 2,500 곡류군 표 5. 열량별 식품군의 교환단위수 저지방 어육류군 중지방 채소군 지방군 우유군 과일군

67 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 표 6. 1일 1,800 칼로리 식사의 식품군별 끼니별 교환단위수 식품군 곡류군 저지방 어육류군 중지방 채소군 지방군 우유군 과일군 아 침 간 점 식 심 간 식 1 1 저 간 녁 식 표 7. 1일 1,800 칼로리 식단(예시) 식품군 총교환 단위수 아 침 간 식 점 심 간 식 저 녁 간 식 곡류군 8 2 밥 70g =140g 3 밥 70g =210g 3 밥 70g =210g 어 육 류 군 저 지 방 중 지 방 돼지고기 40g=50g 0.2 (두부, 계란) 1 동태 50g 1 닭고기 40g 1.5 소고기 40g =60g 채소군 7 2 근대국 상추겉절이 김치 2.5 동태찌개 (무우,쑥갓) 오이생채 김치 2.5 미역국 숙주나물 김치 지방군 우유군 2 1 우유 200mL =1컵 1 두유 200mL =1컵 과일군 2 1 사과 100g 1 귤 100g 2. 운동요법 당뇨병 환자에서의 운동은 많은 이점이 있으나, 또한 위험도 따르므로, 환자 개인 의 당뇨병 및 합병증 상태, 심혈관계 상태에 따라 적절한 운동요법이 이루어져야 한다(표 8, 표 9)

68 제 2 형 당뇨병 임상연구센터 한편 제1형 당뇨병 환자에서도 운동 훈련은 유산소 운동능을 향상시키며 근육에서 포도당이나 지질 산화에 필요한 미토콘드리아 효소들의 활성을 증가시킨다. 즉 제1 형 당뇨병에서도, 제2형 당뇨병에서와 마찬가지로, 규칙적인 운동에 의해 인슐린감 수성이 호전되지만, 혈당 조절에는 큰 이점이 없는 것으로 밝혀져 있다. 따라서 제 1형 당뇨병에서는 운동요법에 의한 혈당 개선보다는 심혈관계 기능 향상과 함께 심 혈관질환의 위험 인자를 감소시켜, 심혈관질환에 의한 이환 및 사망을 감소시키는 데 일차적인 목적이 있다. 표 8. 운동의 이점 1. 인슐린감수성과 포도당 내성의 호전 2. 적절한 식사요법과 병행시 체중 감소 효과 3. 심혈관질환의 위험 인자-비만증, 고혈압, 고지혈증 등의 개선 효과 4. 인슐린 또는 경구혈당강하제의 용량 또는 요구량 감소 5. 신체적 적합성(fitness), 운동 능력, 노동력 등의 향상 6. 삶의 질 향상, 건강에 대한 자신감 증진 표 9. 운동의 위험성 1. 인슐린 또는 경구혈당강하제 사용시 운동 중 또는 운동 후 저혈당 유발 2. 심한 인슐린 결핍 환자에서 고혈당 또는 케톤증 유발 3. 심혈관질환의 유발 또는 악화: 협심증, 심근경색증, 부정맥, 급사 4. 만성 합병증 악화: 초자체 출혈, 망막 박리, 단백뇨 증가, 연 조직 및 관절 손상, 운동에 대한 심혈관계 반응 감소, 탈수에 대한 반응 장애, 기립성 저혈압 1) 운동 전 확인 사항 모든 당뇨병 환자는 운동 계획을 수립하기 전에 당뇨병의 만성 합병증 및 심혈관질 환의 유무를 먼저 확인하여야 한다. 제2형 당뇨병의 유병 기간이 10년 이상(제1형 당뇨병의 경우 15년 이상)이거나, 또는 연령이 35세 이상인 환자는 운동부하검사를 시행하여 무증상의 허혈성 관상동맥심질환과 함께 운동 후 과도한 고혈압이나 기립 성 저혈압이 나타날 수 있는 지를 확인하여야 한다. 또한 철저한 신체검사, 안저검 사, 신장 기능 검사, 신경학적 검사 등을 시행하여, 당뇨병의 만성 합병증-미세혈 관병증 및 거대혈관병증의 유무를 역시 확인하여야 한다. 2) 운동 종류의 선택 운동에 대한 금기증이 없는 환자가 수행할 운동의 종류는 환자 개개인의 기호에 관 한 문제이나, 일반적으로 시간과 장소의 제한 없이 30분 이상 지속할 수 있는 중등 도 강도의 유산소 운동, 즉 근육 운동량이 많은 운동(속보, 조깅, 자전거 타기, 수 영 등)이 좋다. 그러나 무거운 것을 들어올리는 운동은 정형외과적 질환 또는 심혈

69 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 관계질환을 악화시킬 수 있으며, 증식성 망막병증이 있는 환자는 이러한 운동에 의 해 망막병증이 악화될 수 있다(이 경우에는 조깅도 피하여야 한다). 당뇨병성 말초 신경병증이 있는 환자에서는 조깅, 장시간 걷기, 계단 오르기 등은 발에 손상을 주 므로 피하여야 한다. 또한 당뇨병성 망막병증에 의해 시력 저하가 있는 환자는 운 동 중에 신체적인 손상을 입을 수 있는 운동은 피하여야 한다. 임상적으로 명백한 당뇨병성 신증을 갖고 있는 환자는 중등도 이하의 운동을 하도록 권장하는 것이 좋 다. 일반적으로 속보가 가장 많이 권장되고 있는데, 이는 6 km/hr의 속도로 걷는 것을 말한다(시간당 330 칼로리 소모). 그러나 이 경우에도 준비 운동과 정리운동을 통 하여 반드시 상체운동을 병행하도록 교육하여야 한다(예. 맨손체조, 스트레칭, 아 령을 이용한 상체운동). 3) 운동 시간 운동은 근골격계 손상을 예방하기 위해 5~10분간 낮은 강도의 유산소 운동 및 준비 운동으로 시작해야 한다. 준비 운동후 보다 높은 강도의 본격적인 운동은 20~45분 간 지속해야 하는데, 운동의 강도는 개인의 최대 유산소 능의 50~75%에 달하는 정 도가 적절하다. 즉 220에서 환자를 나이를 뺀 수를 최대심박수라 하는데, 운동중 환자의 분당 심박수가 다음의 목표 심박수로 유지되는 것을 말한다. 목표심박수 = 운동 강도(%) (최대심박수 - 안정심박수) + 안정심박수 또한 고혈압이 있는 사람은 운동 중에 수축기혈압이 180 mmhg를 초과하지 않도록 운동 강도를 제한해야 한다. 운동을 끝낼 때에는 운동 후 심장 및 근골격계 합병증 의 위험성을 감소시키기 위해서 적어도 5~10분간 정리 운동을 하여야 한다(예, 걷 기, 스트레칭, 천천히 율동 하는 운동). 4) 운동 빈도 심혈관계 기능과 인슐린감수성의 호전, 혈당 조절 등을 위해서는 주당 3회 이상의 유산소 운동을 하여야 한다(주당 600~900 칼로리 소모). 그러나 체중 감량을 목표 로 할 경우 주당 5회 이상의 규칙적인 운동을 하여야 한다(주당 1,000~3,000 칼로 리 소모). 5) 운동시 유의사항 운동 후에는 발의 상태, 즉 상처, 물집, 세균 감염 등이 있는지를 항상 살펴보아야 한다. 매우 덥거나 추울 때, 혈당 조절이 불량할 경우(케톤증과 공복 혈당이 250 mg/dl 이상이거나 케톤증 유무에 관계없이 혈당이 300 mg/dl 이상 또는 혈당이 60 mg/dl 이하일 경우)에는 운동을 삼가야 한다. 한편 혈당이 100 mg/dl 미만일 때는 탄수화물을 섭취한 후 운동을 하도록 교육하여야 한다

70 제 2 형 당뇨병 임상연구센터 특히 심혈관질환의 위험성이 높은 환자는 운동 계획 수립시 심장 재활 프로그램을 이용하여야 하며 주의를 요한다(운동시 심박수를 허혈성 변화를 유발하는 심박수보 다 분당 10~20회 낮게 유지). 최근에 발생한 초자체 출혈 또는 망막 출혈이 있는 환자의 경우에는 운동을 절대 금하여야 한다. 인슐린주사를 맞고 있는 환자는 인슐 린주사 후 60~90분 이내에는 운동을 피하는 것이 좋으며 운동 전후로 자가혈당측정 을 시행하여 운동으로 인한 혈당 변화를 확인하여야 한다. 또한 경구혈당강하제 또 는 인슐린을 투여 중인 모든 환자는 식후 30분~식후 3시간 사이에 운동을 하도록 하고, 공복시 또는 식전 운동은 피하여야 한다. 3. 당뇨병 교육 만성 질환인 당뇨병의 효과적인 치료를 위해서는, 당뇨병 치료에 대한 환자 자신의 적극적인 동기 유발과 함께 구체적인 행동 변화를 통한 생활양식의 변화가 필수적 이다. 이를 위해서는, 당뇨병 환자 및 가족으로 하여금 당뇨병에 대한 정확한 인 식, 효과적인 자가 관리 방법, 당뇨병 관리 및 건강 유지에 대한 바람직한 태도 및 생활양식 등을 가질 수 있도록 각종 지식, 구체적인 수기, 정신사회적 지지 (support) 등을 환자의 수준과 현실에 적합하게 지속적으로 제공해 주어야 한다. 그러나 환자가 의료 제공자에 의해 제시되는 각종 관리 방법을 수동적으로 잘 따르 게 하기 위한 당뇨병 교육, 즉 제시된 관리 방법에 대한 순응도(compliance)를 증 가시키기 위한 교육은 부적절하다. 환자 스스로 당뇨병 및 당뇨병 관리에 대한 지 식과 수기를 습득하고, 적절한 관리 방법을 스스로 선택하여 실행할 수 있는 의사 결정(decision making) 능력과 책임감을 가질 수 있도록 환자의 능력 고양 (empowerment)을 목적으로 하는 당뇨병 교육이 이루어져야 한다. 당뇨병 교육은 당뇨병 초기 교육, 당뇨병 심층 교육, 당뇨병 지속 교육 등의 단계 별 교육이 필요하다. 1) 당뇨병 초기 교육 대부분의 환자 및 가족들은 당뇨병으로 처음 진단 받을 당시에는, 당뇨병에 대한 지식이 충분치 못하므로, 당뇨병 진단에 대한 불신, 격노, 불안, 심한 우울 또는 포기 등의 다양한 반응을 보인다. 따라서 이 시기에는 한꺼번에 많은 지식을 교육 하기보다는 당뇨병에 관한 최소한의 필수 지식, 혈당 검사, 경구혈당강하제 복용 또는 인슐린 주사, 식사 계획, 저혈당 및 급성 합병증에 관한 기본적인 지식 및 수 기를 교육하도록 하여야 한다. 또한 이러한 교육 계획을 환자 및 가족에게 반드시 문서(유인물) 또는 기록(당뇨병 수첩)으로 알려 주고, 교육을 받은 후 실천 여부를 확인하여야 한다. 2) 당뇨병 심층 교육 당뇨병 초기 교육을 받고 대개 3-4주가 지나면 당뇨병 심층 교육이 필요하게 된다

71 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 심층 교육에서는 당뇨병에 대한 일반적인 사항, 당뇨병 관리, 합병증의 예방과 관 리 등에 관한 가능한 많은 지식과 수기를 환자 및 가족에게 쉬운 것부터 단계적으 로 제공해 주어야 한다. 또한 비일상적 환경에서도 당뇨병을 효과적으로 관리할 수 있는 지식과 수기를 제공해 주어야 한다. 이와 더불어, 환자 스스로 책임감을 갖고 올바른 판단과 의사 결정 후, 실천이 가능하도록 당뇨병 관리 능력의 고양을 도와 주어야 한다. 예를 들어, 제2형 당뇨병 환자의 심층 교육 시 다루어져야 할 식사요법의 교육 내 용을 요약하면 표 10과 같다. 적절한 식사 계획의 작성 방법 당뇨병과 비만증의 관계, 표준 체중 또는 적정 체중 유지의 필요성 표준 체중을 유지하기 위한 점진적인 체중 감량의 중요성 효과적인 당뇨병 관리에 필요한 지속적인 식습관 변화의 이점 인슐린 투여 중인 환자에서 규칙적인 음식 섭취(열량 및 시간)의 중요성 각종 영양소의 유형, 각종 영양소의 인체에서의 역할, 각종 영양소와 인슐린의 관계, 혈당 및 혈청 지질 농도에 미치는 각종 영양소의 효과 등에 대한 이해 일일 섭취 열량의 계산과 영양소의 적절한 배분 식이성 섬유소가 많이 포함된 음식물과 식이성 섬유소 섭취에 대한 이해 지방 섭취량, 포화지방 섭취량, 콜레스테롤 섭취량 등을 제한하는 이유와 그 실천의 중요성 소금 섭취와 고혈압의 관계를 이해하고, 저염식을 실천하는 구체적인 방법 식품교환표에 대한 이해와 적절한 이용 방법 외식시, 여행중, 휴일, 파티에 참석시 적절한 식사 또는 음식 섭취 요령 인스턴트 식품, 시판 중인 식품 등에 대한 영양소 및 열량 등의 평가 요령 저열량식품, 무가당식품, 무설탕식품 등으로 시판되는 각종 식품에 대한 정확한 지식의 습득 인공감미료의 적절한 선택과 이용 음주가 혈당 조절에 미치는 효과 저혈당을 예방하기 위한 식사 계획의 작성과 실천 요령 당뇨병 이외의 동반 질환 또는 합병증 병발에 따른 식사요법의 수정 요령 몸이 아픈 날 에 대처할 수 있는 식사요법의 수정 요령 환자 본인이 좋아하는 음식 또는 조리법을 이용한 식사 계획의 수정 요령 식사요법에 관한 잘못된 인식과 식습관을 파악하여 교정하는 요령 3) 당뇨병 지속 교육 표 10. 제2형 당뇨병 환자의 식사요법에 대한 심층 교육: 영양 환자가 일상 생활 및 비일상적인 생활에서 겪게 되는 각종 상황에서 어떻게 대처하 여야 하는가에 대한 상담과 교육은 지속적으로 이루어져야 한다. 즉, 급성 합병증 의 예방과 조기 대처 방법, 저혈당의 예방과 대처 방법, 몸이 아픈 날의 적절한 관 리 방법, 자가혈당측정의 올바른 방법과 이용, 경구혈당강하제 및 인슐린의 올바른 이용 방법, 개인 위생 및 발 관리 등에 관한 내용은 지속적으로 교육되어야 한다. 또한 취업 또는 전직, 운전, 결혼, 임신과 피임, 여행 등 특수 상황이나 상황 변화 에 다른 적절한 대처 방법도 역시 교육되어야 한다. 이밖에도 당뇨병 및 당뇨병 관 리에 대한 환자 및 가족의 잘못된 인식의 교정과 함께 학문적 진보에 따른 새로운

72 제 2 형 당뇨병 임상연구센터 지식과 수기를 지속적으로 제공해 주어야 한다. 4. 약물요법 최근 들어 이루어진 일련의 데이터를 보면 당뇨병환자의 혈당 조절 정도의 중요성 이 새삼스럽게 부각되고 있다. 우선 당뇨병성 미세혈관 합병증의 발생이 당뇨병의 유병 기간이 길어질수록, 혈당 조절의 정도가 불량할수록 발생률이 증가하고, 정도 가 심하다는 사실을 보면 우선적으로 혈당을 철저하게 조절해야 하는 근거가 된다. 당뇨병환자를 진료할 때 가장 먼저 고려하여야 할 사항이 환자가 대사증후군을 가 지고 있는지, 가지고 있으면 어떤 요소를 가지고 있는지를 확인하는 것이 중요하 다. 왜냐하면 대사증후군 유무에 따라 환자에게 사용하는 약물 선택이 결정되기 때 문이다. 또한 병의 진행에 따라 중간평가를 시행하여 치료방법의 변화를 주는 것이 필요하다. 현재 개발된 약물 사용으로 대부분의 제2형 당뇨병환자에게 거의 정상 수준의 혈당 조절을 유지하는 것이 어렵지는 않다. 최근 당뇨병 치료법에 불고 있는 변화의 바람은 아래 몇 가지 사실들을 근거로 하 는데, 이로 인하여 기존의 접근 방법, 치료법과는 다른 새로운 paradigm shift가 생기고 있다. 당뇨병환자를 대상으로 한 대규모 전향적 연구 결과 제2형 당뇨병은 서서히 진행하는 질환이다 혈당, 혈압, 이상지혈증 조절 공복혈당과 식후혈당 조절의 분리 새로운 경구혈당강하제와 인슐린의 개발 경구혈당강하제끼리 또는 경구혈당강하제와 인슐린과의 병용요법 경구혈당강하제와 심혈관질환과의 관계 고려 초기에 인슐린 치료를 포함한 보다 더 적극적인 치료의 필요성 1) 혈당 조절의 목표 당뇨병환자의 혈당 조절 목표를 어느 정도에 둘 것인가에 대해서는 기존에 이루어 진 대규모 연구결과를 참조할 수 있다. 우선 1990년대에 이루어진 제1형 당뇨병환 자를 대상으로 한 Diabetes Control and Complications Trial(DCCT)이나 제2형 당 뇨병환자를 대상으로 한 United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS) 모두 HbA 1c 농도를 7%에 맞추려고 노력하였는데 만성합병증을 완전히 예방하지는 못했지 만 감소효과를 보여주었다. 혈당 조절의 목표를 결정할 때 고려하여야 할 다른 한 가지는 당뇨병성 만성합병증 이 발생하는 혈당의 역치인데, DCCT나 UKPDS 두 연구 모두 특정 역치 이상에서 만 성합병증이 발생하는 것이 아니라 혈당 조절 정도와 합병증 발생과는 연속적인 상 관관계를 나타내므로 혈당을 조절하면 할수록 합병증 발생의 위험성이 줄어들게 된 다. 따라서 당뇨병환자의 혈당 조절 목표는 가능하면 정상 혈당 수준을 유지하는

73 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 것이 바람직하지만, 환자의 나이나 기대 여명을 고려하여야 한다. 현재 미국당뇨병학회는 당화혈색소를 7% 미만으로 유지하도록 권고하고 있으며, 유 럽당뇨병학회는 6.5% 미만을 권고하고 있다. 어느 경우든 치료에 따른 부작용을 고 려하여야 하며, 환자의 나이나 치료에 대한 동기 부여 등을 같이 생각하도록 한다. 그러나 한 가지 확실한 것은 정상 혈당에 가깝게 유지하면 할수록 만성합병증의 위 험성은 줄어들게 된다. 2) 공복고혈당과 식후고혈당 공복혈당은 주로 간의 포도당 생산에 의해 결정된다. 공복시 혈장 포도당 농도가 감소하면서 인슐린 농도도 같이 감소하는데 이로 인해 말초 지방조직의 지방분해, 근육 조직에서의 단백질 분해가 생기고 간에서 이를 이용하여 포도당을 생성하게 된다. 이렇게 생성된 포도당은 인슐린과는 무관하게 신경조직에서 쓰이게 된다. 정 상적으로는 포도당 생산과 이용이 같게끔 인슐린 농도가 유지되지만, 인슐린의 절 대적, 또는 상대적 결핍이 있을 경우 포도당 생산이 포도당 이용보다 더욱 많아서 공복고혈당을 일으키게 된다. 식후혈당은 초기에는 식후 간의 포도당 생산 억제에 의해 결정되며, 시간이 흐르면 서 간과 근육에서의 포도당 섭취의 의해 좌우된다. 포도당 섭취는 간의 포도당 생 산을 억제하는 정도보다 많은 양의 인슐린을 필요로 하므로 식후 인슐린 분비의 양 적, 질적 양상과 밀접한 관계를 나타내며, 근육에서의 인슐린 감수성과도 관계가 깊다. 식후고혈당은 공복고혈당이 생기기 수년전부터 생기므로 당불내인성의 초기 단계에 나타나게 되며, 공복고혈당 및 식후고혈당이 당화혈색소에 미치는 영향은 혈당 조절 정도에 따라 다르기는 하지만 일반적으로 혈당이 높을 경우에는 공복혈 당이, 어느 정도 조절이 되는 경우에는 식후혈당이 당화혈색소에 더욱 큰 영향을 끼치게 된다. 일부 연구에서는 당뇨병성 만성합병증 발생에 있어 공복고혈당과 식 후고혈당이 미치는 기전 및 영향의 정도가 다른 것으로 알려져 있는데, 식후고혈당 의 경우 대혈관합병증과 밀접한 관계가 있는 것으로 보고 되어 있다. 당뇨병 치료 에 사용하는 약물도 그 주된 작용이 공복혈당, 또는 식후혈당을 조절하는 것으로 나눌 수 있으나, 어느 경우든 정상 혈당에 가깝게 조절하려면 공복, 식후혈당 모두 조절하는 것이 필요하다. 3) 제2형 당뇨병의 병기 제2형 당뇨병은 췌장 베타-세포의 점진적인 소실로 인한 말기 단계이다. 대부분의 환자의 경우 가장 초기 단계는 인슐린저항성의 발현인데, 이를 보상하기 위하여 인 슐린 분비량이 늘어나고, 고인슐린혈증이 나타난다. 그러나 일부 환자의 경우 인슐 린분비능이 감소하여 당불내인성, 식후고혈당, 공복고혈당 단계를 거쳐 최후에는 인슐린 분비가 고갈되어 인슐린 치료가 필요한 단계에 이르게 된다. 따라서 치료적 인 측면에서도 인슐린저항성 개선제는 초기 단계부터 사용할 수 있으며, 인슐린분

74 제 2 형 당뇨병 임상연구센터 비촉진제는 초기 단계에, 그리고 인슐린분비능이 고갈되면 인슐린 치료를 고려하도 록 한다. 4) 경구혈당강하제의 약리작용과 단독요법 (1) 인슐린분비촉진제 1 작용기전 인슐린분비촉진제의 작용기전은 췌장 베타세포의 원형질막에 있는 ATP-dependent K ATP channel을 닫는 것이다. ATP-dependent K ATP channel은 Kir-6.2 아단위와 SUR-1 아단위, 두 부분으로 이루어져 있다. SUR-1 아단위는 설폰요소제의 결합 부위로서 설폰요소제가 결합하게 되면 K channel이 닫히게 되고 인접한 원형질막의 탈분극을 유도하여 전압-의존성 칼슘 channel이 열리고 세포내 칼슘 유입으로 인하여 인슐린 분비 과립의 이동과 세포외방출이 일어나게 된다. 모든 설폰요소제 또는 (repa-, nate-)glinide 계열의 인슐린분비촉진제는 SUR-1에 결합하여 작용을 나타내는데 약리작용의 차이는 개개 약물의 약물동태학, SUR-1 아 단위 결합의 친화성, 동태학에 기인한다. 2 약리작용 인슐린분비촉진제는 췌장 베타세포의 인슐린분비능이 어느 정도 있을 경우에만 효 과를 나타내는데, 그 효과에 영향을 미치는 인자들과 각 제제의 특징은 표 11, 표 12와 같다. 인슐린분비촉진제를 처방할 때 가장 먼저 고려하여야 할 사항은 작용발 현의 시작시간, 지속시간, 혈당 농도에 따른 작용 정도와 K ATP channel이 있는 다 른 조직에 미치는 영향을 포함한 부작용이다. 인슐린분비촉진제의 가장 커다란 부 작용은 저혈당증과 체중 증가인데, 모두 생리적인 인슐린 분비를 재현하지 못해서 생긴다. K ATP channel은 뇌, 심장근육, 혈관평활근에도 존재하는데 뇌의 SUR 아단위 는 췌장 베타세포와 동일한 반면(SUR-1), 심장근육이나 혈관평활근의 SUR 아단위는 각각 SUR-2A, SUR-2B로 췌장과 다르다. 인슐린분비촉진제의 SUR 아단위 동형 (isoform)과의 상호작용이 각 제제마다 다르므로 임상적인 부작용의 발현 양상도 다른 것으로 생각되고 있다. 표 11. 인슐린분비촉진제의 효과에 영향을 미치는 인자 경구투여후 생체이용률 최대 농도에 이르는 시간 SUR-1에 대한 친화성과 kinetics 혈장 반감기 대사 기전과 대사산물의 활성도 배설 통로 K ATP channel과 상호작용 부작용

75 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 표 12. 인슐린분비촉진제의 특징 약 물 하루용량 (mg) 최고농도 (시간) 반감기 (시간) 대사산물 배 설 설폰요소제 Glipizide Glibenclamide Glimepiride Meglitinide Repaglinide D-phenylalanine Nateglinide ~ 불활성 불(약한)활성 불(약한)활성 불활성 신장80%/담즙20% 신장50%/담즙50% 신장60%/담즙40% 담즙 소변 3 개별 제제 설폰요소제 설폰요소제는 50년 이상 당뇨병 치료에 사용되어 왔는데 UKPDS 결과, glimepiride 같은 새로운 설폰요소제의 개발, 허혈에 대한 심근, 혈관 반응에 미치는 영향 등의 새로운 사실들이 최근 들어 밝혀지고 있다. 설폰요소제는 제2형 당뇨병환자에게 특징적으로 관찰되는 초기 인슐린분비 결함은 개선시키지 못하며 주된 작용은 후기 인슐린분비를 촉진시키는 것이므로 식후 후기 나 공복시 저혈당을 초래할 수 있다. 또한 설폰요소제는 인슐린생합성에는 영향을 미치지 않으며 베타세포에 대해 cytotropic effect가 있거나 베타세포의 exhaustion을 유발한다는 증거는 없다. Glibenclamide 혈당감소 효과는 다른 설폰요소제와 비슷한 정도이지만 저혈당증, 체중 증가를 일 으킬 가능성이 높고, K ATP channel 특이성이 없다. UKPDS 결과 새롭게 발병한 제2형 당뇨병환자에게 사용시 처음 2년간은 혈당 조절 효과가 있었으나 점점 효과가 감소 하여 4~5년 후에는 효과가 소실되었다. Glipizide Glipizide는 흡수가 빠르며 생체이용률이 높다. 경증의 신부전증은 배설에 영향을 미치지 않으며 하루 1~2회 복용토록 한다. 혈당강하 효과는 glibenclamide와 유사 하지만 대사가 빠르므로 저혈당증의 위험도는 낮다. 음식 섭취시 흡수가 지연될 수 있으므로 공복에 복용시키도록 한다. Glimepiride Glimepiride는 가장 최근에 개발된 설폰요소제로서 베타세포의 K ATP channel 선택성

76 제 2 형 당뇨병 임상연구센터 이 높다. 또한 glibenclamide에 비해 K ATP channel과의 결합, 해리가 빨라서 인슐린 분비가 신속하게 일어나고 작용시간이 짧다. Glimepiride 역시 초기 인슐린 분ㅂ를 회복시키지는 못하며, 후기 인슐린 분비를 촉진시키고 인슐린저항성을 일부 개선시 키는 효과가 보고 되어 있다. 하루 일회 복용토록 하며 저혈당증의 빈도는 glibenclamide보다는 적고 glipizide와 비슷하다. Repaglinide Repaglinide는 비설폰요소제인 메글리티나이드 계열의 인슐린분비촉진제이다. 작용 기전은 설폰요소제와 약간 다른데, 설폰요소제 결합부위와는 다른 SUR-1 아단위에 결합하여 K ATP channel을 닫으며 인슐린 분비과립의 세포외방출을 촉진시키지는 않 는다. 흡수가 신속하고 K ATP channel과의 상호작용이 빨라서 설폰요소제보다 신속하 게 인슐린 분비를 촉진하고 작용시간이 짧다. 따라서 매식사시 복용토록 하며, 식 사를 거르거나 늦출 경우 약물투여도 따라서 거르거나 늦추도록 한다. 하루 여러 번 복용해야 되는 번거로움이 있지만 식후 또는 공복시 저혈당의 발현빈도가 낮다. 주로 간에서 대사되므로 간기능장애가 있는 환자는 용량을 줄이도록 하며, 경도의 신기능장애 환자에게 투여할 수 있다. Nateglinide Nateglinide는 D-phenylalanine 유도체로서 비설폰요소제 계열이지만 SUR-1 아단위 와 결합한다. 식전 복용시 흡수속도가 빠르며 신속한 대사과정을 거친다. 식후 복 용할 경우 흡수속도가 느려진다. 신속한 작용 때문에 식후 고혈당을 감소시키는 효 과가 크며, 매식전 복용하도록 한다. 4 인슐린분비촉진제의 심혈관계에 미치는 영향 1970년대에 이루어진 대규모 연구결과 설폰요소제의 사용이 심혈관계 사망률을 높 인다는 보고가 있었으나, 이후 이에 대한 확실한 결론은 나와 있지 않은 상태이다. 1980년대 K ATP channel이 췌장 베타세포뿐 아니라 심장근육과 혈관평활근에도 존재 한다는 사실이 밝혀졌으며 ischemic preconditioning'이라는 자가보호 기전이 알 려졌는데, 짧은 기간동안의 반복되는 허혈이 추후 발생하는 심하고 장기간동안의 허혈로부터 심근을 보호한다는 개념이다. Ischemic preconditioning에 관여하는 기전중 하나가 K ATP channel이 열리는 것인 데, 대부분의 기존 설폰요소제들은 K ATP channel을 닫는 작용을 하므로 췌장 조직에 만 선택적으로 작용하지 않을 경우 ischemic preconditioning이라는 자기보호 기전 을 상쇄시키는 역할을 하고 따라서 심혈관계 사망률이 높아질 가능성이 있는 것이 다. 최근 개발된 glimepiride나 글리나이드 계열의 인슐린분비촉진제는 췌장에만 선택적으로 작용하여 심혈관계에 미치는 영향이 적다는 보고가 있으나 아직까지 확 실하지는 않다

77 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 (2) 인슐린감작제 1 메트포르민 작용기전 메트포르민은 1960년대 이후 제2형 당뇨병 치료에 널리 사용되어 오고 있으나 아직 까지 정확한 작용기전이 밝혀져 있지는 않다. 메트포르민을 복용중인 환자는 흔히 입맛의 변화 및 식용부진을 호소하며, 주로 지방조직의 감소로 인한 평균 2~3 kg의 체중 감소가 있다. 최근 연구 결과를 보면 지방조직의 감소는 피하지방보다 내장지 방의 감소 폭이 더욱 크다. 현재 추정하고 있는 작용 기전은 말초 근육에서의 포도 당 섭취를 늘리고 간의 당원 분해를 억제하는 것이다. 약물동태학과 대사 메트포르민은 소장에서 서서히 흡수되며 공복에 복용시 50~60% 정도의 생체이용률 을 나타낸다. 용량이 증가할수록 흡수율은 감소하며, 음식과 함께 복용하게 되면 흡수가 늦어지고 흡수율이 낮아진다. 복용 후 1~2 시간 후에 최고 농도에 이르며 1.5~4.9 시간의 반감기를 가지고 대사과정 없이 주로 신장을 통하여 12 시간 이내 에 배설된다. 하루 1,750~2,000 mg 투여로 최대 효과를 볼 수 있으며 위장관 부작 용을 최소화하기 위해서 식사와 함께 하루 2~3 회 복용토록 한다. 최근에는 서방형 제제가 개발되어 사용 중이며 조만간 국내에도 소개될 것으로 기대된다. 임상 적용 제2형 당뇨병환자에게 메트포르민을 투여하면 간의 인슐린저항성을 개선시켜 포도 당 생산을 억제하고 공복 고혈당을 낮춘다. 근육에서의 인슐린저항성은 일관된 보 고는 없으며 메트포르민의 주된 작용 부위는 아닌 것으로 생각된다. 메트포르민은 작용기전은 설폰요소제와 전혀 다르지만 혈당 강하효과는 서로 유사한 것으로 알려 져 있다. UKPDS 결과를 보면 비만한 제2형 당뇨병환자에게 효과가 있으며 혈당조절 정도가 불량할수록 더욱 큰 효과를 나타내었다. 주된 혈당 강하효과는 공복혈당에 해당되 고 식후 고혈당에 미치는 영향은 미미하다. 체중 변화는 없었으며 LDL-콜레스테롤 과 중성지방을 약간 낮추는 효과도 관찰되었고 저혈당증의 위험은 없었다. 메트포르민은 혈당 조절뿐 아니라 대사증후군의 다른 구성요소에도 긍정적인 영향 을 미치는데, 비만, 특히 중심성 비만에 효과적이며 중성지방과 LDL-콜레스테롤을 낮추고 plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)을 감소시켜 혈전 용해를 증가 시키며, 통상 혈장 인슐린 농도를 낮춘다. 이러한 효과는 UKPDS에서도 메트포르민 사용군에서 심근경색증이 줄어든다는 사실로 입증되었다. 그러나 일부에서 설폰요소제와 메트포르민 병용군의 경우 설폰요소제 단독사용군보

78 제 2 형 당뇨병 임상연구센터 다 사망률이 높았다는 일부 보고가 있어 두 가지 약제 병용에 관한 장기적인 안전 성에 대한 연구가 필요하다. 부작용 메트포르민의 주된 부작용은 위장관 증상으로 5~20%의 환자가 호소한다. 일반적으 로 용량이 커질수록 부작용이 심하지만 일시적인 경우가 많다. 흔한 위장관 증상은 입맛의 변화, 식욕부진, 오심, 복통 그리고 설사 등이다. 위장관 증상을 줄이기 위 해 작은 용량부터 시작하는 것이 바람직하며 서서히 증량하도록 한다. 식사시 복용 하면 증상이 가벼우며 초기에는 저녁 식사와 같이 복용하는 것이 좋다. 유산혈증은 중증도를 고려하면 가장 우려되는 부작용이지만 메트포르민의 금기증에 서 사용할 경우를 제외하면 극히 드물게 발생한다 (표 13). 메트포르민을 장기 투 여할 경우 비타민 B 12 흡수장애가 생기지만 megaloblastic anemia의 발생은 극히 드물다. 표 13. 메트포르민의 금기증 신장 기능 장애(혈장 크레아티닌 > 1.5 mg/dl(남자), > 1.4 mg/dl(여자) 약물치료가 필요한 울혈성 심부전증 80세 이상 간 질환 만성 알코올 중독증 조직관류 감소(패혈증...) 방사선조영제의 정맥내 투여 2 티아졸리딘디온 작용기전 초기에 개발된 트로글리타존은 치명적인 특발성 간독성으로 인해 2000년에 판매가 금지되었으며 현재는 로시글리타존과 피오글리타존 두 가지 약물이 사용되고 있다. 티아졸리딘디온의 작용기전은 임상적인 효과가 밝혀지고 난 후 규명되었는데, 핵수 용체의 일종인 peroxisome proliferator-activated receptor-υ(ppar-υ)의 리간드 로 작용하여 전사인자의 발현을 촉진시켜 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 주된 작용은 근육에서의 인슐린저항성을 개선시켜 포도당 섭취를 늘리는 것인데 직 접 작용하는 것인지 아니면 지방조직을 통한 간접 작용인지 아직 확실하게 밝혀져 있지는 않다. 약물동태학과 대사 로시-, 피오글리타존 모두 경구 투여시 효과적이고 신속하게 흡수된다. 대사는 주 로 간에서 이루어지며 로시글리타존의 2/3는 소변으로 나머지는 담즙으로 배설된 다. 피오글리타존은 2/3가 대변으로, 1/3이 소변으로 배설된다. 혈장반감기는 로시

79 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 글리타존이 3~4 시간이고 피오글리타존은 16~24 시간이며, 두 가지 약물 모두 신기 능장애가 있어도 안전하게 투여할 수 있다. 임상 적용 로시글리타존은 4~8 mg을 하루 1~2회 투여토록 하며 피오글리타존은 15~45 mg을 하 루 일회 투여한다. 두 가지 약물간 투여 용량의 차이는 PPAR-Υ의 친화도 차이에 따른 것이지만 혈당 강하 효과는 두 가지 약물 모두 유사하다. 글리타존 계열의 약물은 혈당 조절 효과 외에도 대사증후군의 다른 표현형에 영향 을 미치는데 인슐린저항성을 개선시키고 인슐린 농도를 낮춘다. 또한 HDL-콜레스테 롤을 높이고 중성지방 농도를 낮추며 PAI-1 및 혈장 유리지방산의 농도를 낮춘다. 일부에서는 소변 알부민 배설량을 줄여주고 내피세포 기능이상을 회복시킨다는 보 고도 있으나 아직 확실하지는 않다. 글리타존 약물의 인슐린저항성 개선 효과는 췌장 베타세포의 인슐린분비능의 유지 와 관련이 있어서 설폰요소제에 비하여 인슐린분비능이 더욱 오래 유지되고 당뇨병 의 점진적인 진행이 늦추어진다는 보고가 있다. 부작용 글리타존 약물의 주된 부작용은 말초 부종을 동반하는 체액저류인데 심할 경우 심 부전증, 체중 증가를 유발하기도 한다. 부종은 이뇨제나 ACE 억제제에 반응하지 않 으며 약물을 중단할 경우 회복된다. 초기 개발한 약물의 간 기능 장애 때문에 간 기능 이상이 있는 환자에게 사용시 주 의를 요한다. 체중 증가는 체액저류와 지방조직의 증가 때문인데, 지방조직의 증가는 주로 피하 지방 증가분이며 내장 지방량은 변화가 없다. (3) 알파-글루코시데이즈 억제제 1 작용기전 복합 탄수화물의 초기 소화단계는 소장에서 아밀레이즈에 의해 올리고당류로 분해 되는 것인데 올리고당류는 장 점막을 통해 흡수되기 위해 단당류로 분해 되어야 한 다. 이때 올리고당류를 분해하는 효소가 알파-글루코시데이즈인데 알파-글루코시데 이즈 억제제는 효소의 결합 부위에 올리고당류와 경쟁적으로 결합하므로 단당류의 흡수를 저해한다. 2 약물동태학과 대사 Acarbose와 voglibose 모두 흡수율이 대단히 낮으며, 식사 시작시 복용하여야 한 다

80 제 2 형 당뇨병 임상연구센터 3 임상 적용 알파-글루코시데이즈 억제제는 식사에 탄수화물이 적어도 40~50% 이상 포함되어 있 어야 효과를 나타낸다. 저용량부터 시작하여 서서히 증량시키는 것이 좋으며 식후 혈당 조절에 효과적이다. 또한 위장관 수술 후에 생기는 반응성 저혈당에 효과를 나타낸다. 4 부작용 위장관 증상이 주된 부작용으로서 복부 불쾌감, 팽만감, 설사 등을 호소한다. 단독요법으로는 저혈당증을 일으키지 않으나 병합요법시 저혈당을 일으킬 수 있으 며, 경구 섭취가 가능할 경우 단순 포도당을 투여하여야 회복된다. 5) 경구혈당강하제/경구혈당강하제(인슐린)의 병합요법 대부분의 경구혈당강하제가 단독 투여만으로도 혈당 강하효과가 있지만 공복 고혈 당이 있거나 당화혈색소가 7% 이상인 제2형 당뇨병환자의 당화혈색소를 6.5% 미만 으로 낮추기는 어렵다. 서로 다른 작용기전을 가지고 있는 경구혈당강하제의 병용 요법은 혈당 조절에 관 한한 부가적인 효과가 있으며, 최대 용량보다 적은 량을 사용하므로 부작용이 감소 하고 심혈관질환의 위험인자를 감소시키는 부수적인 효과가 있다. 병합요법을 고려 할 경우 표 14를 참조토록 한다. 표 14. 제2형 당뇨병환자의 병합요법 지침 환자의 병태생리를 평가한다 인슐린저항성 유무 대사증후군 유무 베타-세포의 기능 공복/식후혈당치 합병증 유무 환자의 여명 치료 목표를 설정한다 적절한 인슐린감작제를 선택한다 인슐린분비촉진제 또는 인슐린 주사 알파-글루코시데이즈 추가 여부 그러나 아직까지 초기 단계부터 병합요법을 고려할 것인지 단독요법 실패 후 고려 할 것인지에 대한 확실한 결론은 없는 상태이다. 인슐린감작제 사용 후 인슐린분비촉진제를 추가할 경우에는 어느 정도 인슐린분비 능이 남아 있어야 효과를 나타내는데, 인슐린분비능이 많이 감소되어 있는 경우에 는 취침 전에 중간형 인슐린 또는 지속형 인슐린을 투여하여 야간에 이루어지는 간 의 포도당 생산을 억제하는 것이 혈당 조절에 도움이 된다

81 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 5. 자가혈당측정 당뇨병 환자의 당뇨병에 대한 올바른 인식과 효과적인 자가 관리를 위해서는 자가 혈당측정이 도움이 되는데, 인슐린을 투여 받고 있는 환자의 경우 가능한 한 자가 혈당측정을 하도록 유도하여야 한다. 특히 1 임신중인 환자, 2 혈당의 변화가 심 한 환자(brittle diabetes), 3 당뇨병성 케톤산증 또는 저혈당이 자주 발생하는 환자, 4 저혈당 무감지증(unawareness)이 있는 환자, 5 다회 피하 인슐린주사법 또는 지속성 피하 인슐린주입법(인슐린 펌프 치료)에 의해 치료 중인 환자 등은 자 가혈당측정을 시행하여야 한다. 자가혈당측정을 하고 있는 환자는 정확한 혈당 측정을 할 수 있도록 구체적인 수기 를 교육받아야 하며, 또한 기록을 유지하고, 측정 결과의 정확한 해석 및 이용에 관한 교육을 받아야 한다. 담당의는 이러한 사항을 항상 주기적으로 점검 및 확인 하여야 하며, 환자가 측정한 혈당치가 과연 어느 정도 정확한지를 주기적으로 검사 실 검사를 병행하여 평가해 주어야 한다. 혈당 조절의 정도를 판단하는데 있어, 단순히 공복 혈당치 또는 식후 혈당치만을 이용해서는 안되며, 적어도 3개월에 한번씩은 혈장 HbA 1c를 측정하여 비교 평가하여 야 한다. V. 일차진료에 있어 당뇨병의 임상적 모니터링 1. 초진 당뇨병으로 처음 내원한 환자의 경우, 우선 철저한 문진과 신체진찰이 이루어져야 한다. 이를 통해 당뇨병 자체에 대한 평가는 물론 각종 당뇨병성 합병증과 다른 동 반 질환의 유무를 정확하게 파악할 수 있어야 한다. 또한 문진을 통하여 당뇨병에 대한 환자의 인식 정도, 그동안의 당뇨병의 관리방법(비정통적인 관리 방법도 포 함), 체중의 변화 양상, 당뇨병의 가족력, 흡연 및 음주력, 식습관 및 운동 습관, 관리방법 선택에 영향을 미칠 수 있는 환자 고유의 생활 양식 등을 알아내어야 한 다. 신체 진찰에서는 우선 키, 몸무게, 혈압 등을 측정하고, 당뇨병의 만성 합병 증, 심혈관 질환, 폐질환 유무를 파악하여야 한다. 특히 시력 측정, 안저검사, 신 경병증 유무를 알아내기 위한 신경학적 진찰, 하지 및 발에 대한 진찰(하지 동맥 촉진 포함) 등이 꼭 시행되어야 한다. 혈액 검사에는 공복 혈당, 혈장 HbA 1c, 크레아티닌 및 전해질 농도 측정, 간 기능 검사 등이 꼭 포함되어야 한다. 혈장 지질(지단백) 검사도 포함되어야 하는데, 이 는 초진시 또는 혈당이 조절된 후에 시행하면 된다. 소변 검사에서는 포도당, 단 백, 케톤체, 염증 반응 유무 확인과 함께 소변에 대한 현미경 검사를 같이 시행하 여야 한다. 이밖에 심전도 검사와 단순 흉부 X-선 촬영을 실시하여야 한다. 당뇨병 식사요법에 관한 교육을 시행하여야 하는데, 가능하면 영양사를 통한 개인 교육을 실시하여야 한다. 또한 당뇨병 초기 교육을 시작하여야 한다

82 제 2 형 당뇨병 임상연구센터 2. 재진 환자 상태가 안정화되고 환자의 자가관리를 신뢰할 수 있게 될 때까지는, 각종 검 사, 당뇨병 교육, 영양사 면담 등을 위하여 자주 방문하게 하고, 치료 계획 및 방 법을 점진적으로 조정하여야 한다. 재진 시에는 문진을 통하여, 환자가 스스로 인지하고 있는 문제점, 전신 건강 상 태, 고혈당 증상과 저혈당 에피소드의 발생 유무, 자가혈당측정 결과, 일상 생활 및 직무 수행 정도(예, 결근, 결석, 휴직 등), 식사요법과 운동요법의 실천 정도를 알아내어야 한다. 체중 및 혈압 측정과 함께, 공복 혈당과 혈장 HbA 1c (적어도 3개월 에 한번씩)를 측정한다. 이밖에도 환자 상태에 따라 필요한 검사를 시행한다. 식사요법, 운동요법, 약물요법, 자가혈당측정, 발 관리, 특수 상황에 대한 대처 방 법 등을 중심으로 당뇨병 심층교육과 지속교육이 이루어져야 한다. 3. 매 1년마다 확인해야 할 사항 신체진찰에는 혈압 측정(체위성 저혈압의 유무도 포함), 체중 측정, 인슐린 주사 부위의 시진, 거대혈관병증을 포함한 당뇨병성 합병증 파악을 위한 진찰, 하지 동 맥 촉진과 감각 이상 유무를 알아내기 위한 하지 진찰, 시력 측정 및 안저검사 등 이 포함되어야 한다. 그러나 당뇨병성 망막병증을 의심할 만한 임상 증상이 있거 나, 이미 망막병증이 있을 경우, 3~6개월마다 안과 검진이 필요하다. 혈액 검사에는 혈당 검사, 혈장 HbA 1c, 크레아티닌, 전해질 및 지질 농도 측정이 포 함되어야 하며, 소변 검사에서는 포도당, 단백, 케톤체, 염증 반응 유무 확인과 함 께 소변에 대한 현미경 검사가 같이 이루어져야 한다. 환자가 당뇨병 교육을 받아야 할 필요성은 없는 지 따져보고, 자가혈당측정 기술, 피임, 성기능 장애 유무, 당뇨병에 대한 잘못된 인식 유무 등에 관한 사항도 확인 하여야 한다. 치료 목표와 치료 방법에 대해 재검토를 시행하고, 전문가에게 의뢰 할 문제는 없는지 따져 보고, 필요할 경우, 환자를 해당 전문가에 의뢰하는 것을 고려해야 한다

83 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 참고문헌 1. 대한당뇨병학회, 대한영양사회, 한국영양학회: 당뇨병 식사요법 지침서. 제2판, 의학출판 사, 서울, 대한당뇨병학회: 당뇨병학. 제3판, 고려의학, 서울, 대한당뇨병학회: 인슐린 요법. ꏧ의학, 서울, 대한당뇨병학회: 단계별 당뇨병 관리. ꏧ의학, 서울, 이병두: 당뇨병의 약물요법. 가정의학회지 20(11): , The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of the Expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 20: , American Diabetes Association: Intensive Diabetes Management. 2th ed, American Diabetes association, Alexandria, Consensus Statement of American Diabetes Association: The pharmacological treatment of hyperglycemia in NIDDM. Diabetes Care 18: , DCCT Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: , Lebovitz HE: Therapy for diabetes mellitus and related disorders. 3rd ed, American Diabetes Association, Alexandria, UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352: , UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352: , Holman RR, Cull CA, Turner RC, UKPDS Study Group: A randomized double-blind trial of acarbose in type 2 diabetes shows improved glycemic control over 3 years (U.K. Prospective Diabetes Study 44). Diabetes Care 22: , Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR, UK prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus; progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 281: , UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes UKPDS 38. Br Med J 1998;317: UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes UKPDS 39. Br Med J 1998;317: Mahler RJ, Adler ML: Type 2 diabetes mellitus: Update on diagnosis, pathophysiology, and treatment. J Clin Endocrinol Metab 84: , DeFronzo RA: Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 131: , Diabetes Medical Guidelines Task Force: Medical guidelines for the management of diabetes mellitus: The AACE system of intensive diabetes self-management-2000 update. Endocrine Pract 6(1):42-84, American Diabetes Association: Standards of medical care for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 29Suppl 1):S4-S42, American Diabetes Association: Diabetes mellitus and exercise. Diabetes Care 23(Suppl 1):S50-S53,

84 허혈성 심질환 임상연구센터 동맥경화증의 예방과 치료 서울대학교 의과대학 내과학 교실 최 수 연, 구 본 권 통계청의 사망원인통계에서 2004년 우리나라 사망자의 총 수는 245,771명이었고, 신 생물 (65,505명)과 순환기 질환 (58, 382명 허혈성 심장 질환 12,760명, 뇌혈관 질환 34,052명)이 주요 사망 원인으로 보고 되었다. 이 중 허혈성 심장 질환의 사망률은 지 난 20년간 꾸준히, 그리고 급격하게 증가하여 1984년에는 사망률이 인구 10만 명당 2.8명이던 것이2004년에는 26.3명으로 약 9배 증가하였다. 허혈성 심질환의 일차 예방의 목적은 위험인자를 관리함으로써 새로운 허혈성 심 질환 의 발생을 줄이는 것이다. 심근경색 환자의 3분의 1이 24시간 내에 사망하고, 생존자의 경우도 심부전, 협심증, 부정맥, 심장 돌연사 등의 심각한 질환으로 생활에 제약을 받으 며, 심혈관 질환이 새로 발생한 환자의 3분의 1일 65세 이하라는 점 등에서 일차 예방 의 중요성을 알 수 있겠다. 1. 심혈관 질환의 위험요인 미국 등 선진국이 경우는 1960년대에서 1970년대까지는 관상동맥질환의 사망률이 증 가하다가 이후 1990년까지 감소하였다. 포화지방산과 콜레스테롤의 섭취 검소, 혈중 콜레스테롤 수치, 고혈압, 흡연 등 심혈관 질환의 위험요인이 감소한 것과 관련이 있다. 1990년 이후부터는 위험요인 감소에 큰 진전이 없었고, 열량섭취의 과다, 비만률의 증 가, 제2형 당뇨병의 급격한 증가가 미국의 심혈관 질환 감소의 장애요인이 된다고 하겠 다. 1) 과체중 및 비만 Table1. Relative 10-Year Risk for Diabetes, Hypertension, Heart Disease, and Stroke Over the Next Decade Among Men Initially Free of Disease Stratified by Baseline BMI. (Hypertension, 2003;42: )

85 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 2) 혈압 수축기 혈압 115 mmhg, 이완기 혈압 75 mmhg이상부터 혈압이 증가할수록 허혈성 심질환과 뇌졸중의 사망률은 직선적으로 증가한다. 수축기 혈압이 20 mmhg, 이완기 혈압이 10 mmhg 증가할 때마다 허혈성 심질환과 뇌졸중의 사망률은 배가된다. 고혈 압 이전 단계인 /85-89mmHg의 경우에도 혈압이 120/80mmHg이하인 군보 다 심혈관 질환의 위험이 2배 증가한다. 고혈압 환자는 혈압을 140/90mmHg 미만으로 치료하는 것을 목표로 한다. 당뇨병이 있거나 신장질환이 있으면 목표를 130/80 mmhg 미만으로 한다. 고혈압 환자의 혈압을 조절함으로써 뇌졸중을 35-40%, 심근경 색을 20-25%, 심부전을 50%이상 감소시킬 수 있다. 수축기 혈압을 5mmHg만 낮추어 도 뇌졸중의 사망률을 14%, 관상동맥 질환의 사망률을 9%, 총 사망률을 7% 낮출 수 있다. JNC VII에서 권고하는 일반적인 혈압 측정 간격은 아래 표와 같으며 개인의 병력 및 위험요인에 따라 변경 할 수 있다. Prehypertension이상부터(120/80 mmhg초과) 는 위험인자 관리를 위한 생활습관 관리를 적극적으로 한다. Table2. 성인에서 혈압 측정 간격(급성 장기 손상이 없는 경우) (Hypertension, 2003;42(6): ) Initial BP mm Hg Follow-Up Recommended Normal Recheck in 2 years Prehypertension Recheck in 1 year Stage 1 hypertension Confirm within 2 months Stage 2 hypertension Evaluate or refer to source of care within 1 month. For those with higher pressures (eg, >180/110 mm Hg), evaluate and treat immediately or within 1 week depending on clinical situation and complications. 3) 혈중 지질 높은 저밀도지단백 콜레스테롤, 낮은 고밀도지단백 콜레스테롤, 높은 중성지방은 관상

86 허혈성 심질환 임상연구센터 동맥 질환의 독립적인 위험요인이다. 저밀도지단백 콜레스테롤의 증가는 죽상동맥경화 와 직접적으로 관련이 있는 중요한 요인이며, 일차 예방, 이차 예방 모두에서 저밀도지 단백 콜레스테롤을 감소시킴으로써 관상동맥 질환의 위험을 낮출 수 있다. 저밀도지단 백 콜레스테롤을 1% 낮추면 주요 관상동맥 질환의 위험을 1%정도 감소시킬 수 있다. 일반적으로 20세 이상이 되면 혈중 콜레스테롤 수치를 측정한다. 총 콜레스테롤, 저밀 도지단백 콜레스테롤, 고밀도지단백 콜레스테롤, 중성지방을 모두 측정한다. 대부분의 위험인자가 천천히 변하기 때문에 위험도가 낮은 군에서는 5년에 한번씩 혈청 지단백 을 측정하면서 위험도를 평가하고 다수의 위험인자를 가진 군은 아래의 표와 같이 좀 더 자주 평가한다. Table 3. 혈중 지단백 측정 간격 (ATP Ⅲ) 위험군 LDL 목표치 LDL 측정 값 Repeat lipoprotein analysis CHD, or equivalent <100 <100 <1년 2+ RF <130 <130 2년 0-1 RF < 년 0-1 RF <160 <130 5년 4) 제2형 당뇨병 대부분의 당뇨병 환자들은 심혈관 질환의 고위험군이며 심혈관 질환이 일찍, 2-4배 많 이 발생하며, 심혈관 질환이 있는 경우는 예후가 매우 나빠 대개 치명적인 경과를 보인 다. 미국 당뇨병 학회의 권고에 의하면 45세 이후부터 매 3년 마다 당뇨병에 대한 선별 검 사를 하도록 하고 있다. 제 2형 당뇨병의 가족력이 있거나, 비만, impaired fasting glucose 또는impaired glucose tolerance의 병력이 있는 경우, 임신성 당뇨병의 병력 이 있거나 거대아의 출산력이 있는 경우, 고혈압, 고밀도지단백 콜레스테롤이 낮거나 중성 지방이 높은 경우, 다낭성 난소 증후군이 있는 경우 등 당뇨병의 위험이 높은 경우 는 더 젊은 나이에, 더 자주 선별검사를 하도록 한다. 당뇨병 환자에서 위험도 평가하는 목적은 "subclinical" CVD를 찾아내어 질병 이환률 이나 사망률을 낮추는 것이나, 이미 당뇨병은 "CHD risk equivalent"로서 모두가 적극 적인 철저한 위험요인관리가 필요한 군이다. 진료실에서 쉽게 할 수 있는 병력 청취(협 심증, 허혈성 파행, 발기부전 등의 증상, 식습관, 운동 및 육체적 활동에 대한 평가), 이 학적 검사, 심전도 검사(좌심실 비후, ST-T 변화) 가 위험도 평가의 기본이 된다. ABI 측정, 경동맥 IMT측정, 관상동맥 칼슘 스코어링, 운동부하심전도, 심장 MRI등의 추가 적인 비관혈적인 검사는 그 결과가 위험요인 관리 및 치료에 변화를 주지 못하고, 예후 를 호전시키지 못하므로 일률적으로 권고되지는 않는다. 그러나 제 1형 당뇨병이나 고

87 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 령의 2형 당뇨병 환자의 경우와 같이 특별한 경우는 비관혈적인 검사의 결과게 따라서 질병 관리에 도움을 받을 수 있다. 참고로 당뇨병 환자에서 운동부하심전도의 검사지침을 보면, 프랑스 지침(the French Guideline for Detection of Silent Myocardial Ischemia in patients with diabetes) 에서는 당뇨병 환자에서 말초혈관 질환이 있거나, 단백뇨가 있거나, 주요 심혈관 질환 의 위험요인이 있는 경우에 운동부하심전도나 thallium stress test를 권고하고 있으 며, ACC/AHA지침에서는 당뇨병 환자에서 운동부하심전도 검사를 하는 것을 IIa(usefulness or efficacy is less well established by evidence or opinion)로 규정 하고 있다. ADA/ACC Consensus Statement 에서는 당뇨병 환자에서 말초혈관 질환 이 있거나, 뇌혈관 질환이 있거나, 안정 시 심전도 이상이 있거나, 주요 심혈관 질환의 위험요인이 2개 이상 있는 경우에 비관혈적인 심장 검사를 권고하고 있다. Table 4. Goals for Risk Factor Management in Patients With Diabetes (Circulation 2002;105: ) Risk Factor Goal of Therapy Cigarette smoking Complete cessation Blood pressure < 130/80 mm Hg LDL cholesterol < 100 mg/dl Triglycerides mg/dl Non-HDL cholesterol <130 mg/dl HDL cholesterol <40 mg/dl Raise HDL (no set goal) Prothrombotic state Glucose Hemoglobin A1c <7% Overweight and obesity (BMI 25 kg/m2) Low-dose aspirin therapy (patients with CHD and other high-risk patients) Lose 10% of body weight in 1 year Physical inactivity Exercise prescription dependent on patient status 5) 대사 증후군 복부 비만(남자 >90cm, 여자 >80cm,Asian-pacific guideline), 중성지방의 상승( 150mg/dL), 고밀도지단백 콜레스테롤의 저하(남자 <40mg/dl, 여자 <50mg/dl), 혈압 상승( 130/85mmHg), 공복 혈당의 상승( 110mg/dl) 중 3개 이상을 가진 경우인 대 사증후군은 동일한 저밀도지단백 콜레스테롤 수치에도 관상동맥 질환의 발생을 더 높 인다. 체중감량과 규칙적인 운동으로 위험인자를 치료해야 한다. 1) 높은 중성 지방 ( 150mg/dL), 2) 낮은 고밀도지단백 콜레스테롤(남성40mg/dL 미만 여성 50mg/dL미 만), 3) 작고 단단한 저밀도지단백콜레스테롤(small dense LDL-C) 증가는 죽상경화 를 유발하는 이상지혈증 (atherogenic dyslipidemia)로 알려져 있으며, 주로 대사증후 군, 제2형 당뇨병, 지방 조직 과다일 때 나타난다. 이 경우 중성지방을 낮추기 위해서

88 허혈성 심질환 임상연구센터 체중의 감량에 중점을 둔다. 6) Emerging risk factors 관상동맥 질환이 기존의 주요 독립적인 위험인자 이외에 다른 여러 가지 요인에 의해 영향을 받을 수 있으며 ATP Ⅲ 지침에서 그 중 하나로 새로운 위험인자(emerging lipid risk factors)를 들었다. 이에는 lipoprotein remnants, lipoprotein (a), small LDL particles, apolipoprotein B, apolipoprotein A-I, homocysteine, thrombogenic/hemostatic factor (fibrinogen, PAI-1), inflammatory marker(hs CRP), impaired fasting glucose 등과 잠재적인 죽상동맥경화성 혈관 질환의 임상적 인 증거들(subclinical atherosclerosis: ankle -brachial BP index, myocardial ischemiaby exercise testing, carotid intimal medial thickening, coronary calcium)이 있다. 이 중 특히 subclinical atherosclerosis는 중년 이상의 나이에서, 중 등도-고도 위험을 가진 군에게 위험도 평가 에 유용하게 이용할 수 있다. 새로운 위험 인자의 유무는 위험도 평가나 치료를 위한 결정에 영향을 미칠 수 있다. 2. 생활 습관 관리 혈압치료의 지침인 JNC VII, 콜레스테롤 치료 지침인 ATP III 에서는 관상동맥질환의 발생 위험을 감소시키기 위해 다양한 치료적 생활양식의 변화(TLC: therapeutic lifestyle change)를 제시하고 있다. 생활양식의 변화는 고혈압의 치료뿐만 아니라 예 방에도 효과가 있다. Table5. Lifestyle Modifications to Prevent and Manage Hypertension* (Hypertension 2003;42: )

89 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 1) 고혈압-DASH 식사 한국형 허혈성 심혈관 질환 발생예측모형의 자료에서 보면 우리나라 성인의고혈압 유 병률은 약 30-35%정도이며, 65세 이상의 노인에서는 유병률이 50%이상에 달한다. The Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) Diets는 여러 영양소들이 포함된 균형 식을 할 때 혈압 강하 효과를 가져온다는 데에서 출발한 식단이다. 주요 내 용은 전체식사에서 과일, 채소, 저지방 유제품의 섭취를 증가시키는 것에 중점을 두며, 전곡식품과 생선, 가금류(닭고기 등)와 견과류 섭취를 증가시키고, 육류와 단순당의 섭 취를 줄이며, 포화지방과 콜레스테롤의 섭취를 줄이는 것인데 이런 조절을 통해 전형적 인 미국의 서구식사를 하는 것에 비해 고혈압환자와 정상 혈압군 모두에서 혈압을 낮 출 수 있다. 특히 과일과 채소 위주의 식사를 하면 마그네슘, 칼륨, 칼슘 등의 미세 영양 소가 풍부하고 섬유질이 많은 저염식을 할 수 있다. 이는 미국에서 National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), National Institutes of Health (NIH) 등에서 국 가적으로 권고하는 식사 지침으로 약 8-14mmHg의 혈압을 낮출 수 있다. 그 외 술의 섭취는 남자에서는 하루 2잔 이하, 여자에서는 1잔 이하로 제한한다. 2) 고혈압-염분 섭취 식염 섭취량과 혈압은 유의한 상관관계가 있으며, 식염을 제한할 경우 평균 혈압이 떨 어지는 등, 고염식이와 고혈압의 관계는 여러 코호트 연구에서 밝혀져 있다. 그러나, 염 분의 섭취량과 혈압의 상승 정도는 사람마다 큰 변이를 보이는데 이는 염분에 대한 예 민도가 다르기 때문이다. 미국 연방 권장안에서는 정상 혈압일지라도 하루에 2.4g 미만의 나트륨 (나트륨 100mmol/일, 소금 6g/일)을 섭취할 것을 권장한다. 2001년 국민 건강영양조사에 의하 면 우리나라 1인당 하루 평균 염분 섭취량은 나트륨 4.9g(소금 12.5g)으로, 소금 섭취 가 감소하고 있으나 미국(나트륨 3.5g/일, 소금 8.7g/일)에 비하면 높은 수준이다. 우리 나라 보건복지부에서 권장하고 있는 일일 소금섭취량은 10g 이하이다. 염분 섭취량과 관계없이 DASH diet는 혈압강하 효과가 있고, DASH diet 또는 일반식 과 관계 없이 염분 제한은 혈압 강하 효과가 있다. 미국인을 대상으로 한 연구에서 DASH diet와 저염식을 병행했을 때(DASH-Sodium study), 고혈압환자와 정상혈압군 모두에서 한가지 요법보다 혈압을 더 많이 낮출 수 있었고, 이러한 혈압강하 효과는 고 혈압군에서 더 좋았다. 다음은 염분의 섭취를 줄이는 데 도움이 되는 식습관이다. 1) 음 식을 요리할 때 음식의 맛을 소금대신 후추나 향신료로 한다. 2) 식탁에서 음식에 소금 을 추가로 넣지 않는다. 3) 국, 찌개, 라면 등 국물은 되도록 마시지 않는다. 4) 가공하 지 않은 신선한 채소 및 과일, 육류를 섭취한다. 5) 인스턴트 음식과 가공식품, 외식을 되도록 줄인다. 3) 이상지질혈증-ATP (Adult Treatment Panel) III 식이 포화지방 및 콜레스테롤의 함량이 높은 음식을 제한하고, 불포화지방이 함유된 음식의

90 허혈성 심질환 임상연구센터 섭취를 늘린다. 트랜스 지방산은 저밀도 지방산콜레스테롤을 증가 시킬 수 있으므로 제 한한다. 저밀도지단백 콜레스테롤의 강하를 촉진하기 위해 식물성 stanols/sterols (2g/d), 점액성(수용성) 섬유질(10~25g/d)을 섭취한다. 탄수화물은 주로 복합탄수화물 이 많은 곡류, 과일 및 채소를 통해 섭취해야 한다. 총 칼로리의 60%를 초과하는 고탄 수화물 식사는 혈청 중성지방의 증가 및 고밀도지단백 콜레스테롤의 감소를 가져올 수 있다. 식물성 stanols/sterols은 식이 섭취 콜레스테롤과 biliary cholesterol의 흡수를 낮추어서 HDL-C이 변화 없이 총 콜레스테롤과 저밀도지단백 콜레스테롤을 낮춘다. 콩 단백은 phytoestrogen 효과가 있으며, 포화지방산이 많은 음식의 대체 식품으로 유 용하게 이용할 수 있다. 섬유소는 담즙산 흡착의 효과가 있으며, 식이 섭취 콜레스테롤 의 흡수를 낮춘다. 치료적 생활양식 변화 식사(TLC diet)의 영양소의 구성은 아래 표와 같으며 이를 종합적으로 따랐을 때 저밀도지단백 콜레스테롤을 20-30% 감소시킬 수 있다. 고중성지방 혈증은 과체중, 비만, 육체적 활동 부족, 흡연, 과음, 고 탄수화물 식이(총 칼로리의>60% 섭취), 제2형 당뇨병, 만성 신장 질환, 신증후군, 그 외 유전적 소인 등 이 원인이 될 수 있다. 탄수화물은 총 칼로리의 50~60% 미만으로, 주로 복합탄수화물 이 많은 곡류, 과일 및 채소를 통해 섭취해야 한다. 섬유질의 섭취를 늘이고 오메가-3 지방산을 섭취하는 것도 고중성지방 혈증에 도움이 된다. 이러한 식사요법과 함께 최소한 중등도의 육체적 활동 (약 200 kcal/d) 이 포함되어야 한다. Table 6. 치료적 생활양식 변화 식사(TLC diet)의 영양소의 구성(ATPIII) 영양소 권장 섭취량 포화지방 총 칼로리의 7% 미만 다가 불포화 지방 총 칼로리의 10% 이상까지 단가 불포화 지방 총 칼로리의 20% 이상까지 총 지방 총 칼로리의 25~35% 탄수화물 섬유소 20~30g/d 단백질 콜레스테롤 <200mg/d 총 칼로리 총 칼로리의 50~60% 미만 총 칼로리의 15% 정도 바람직한 체중을 유지하고 체중 증가를 막을 수 있는 균형있는 에너지 섭취

91 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 Table 7. LDL-C에 영향을 미치는 영양소 (Circulation 2005;112: ) LDL-C에 영향을 미치는 영양소 LDL-C감소 효과 LDL-C을 상승시키는 영양소 포화지방산과 트랜스 지방산 포화지방산 제한: LDL-C 8~10% 감소 식이 콜레스테롤 100g/d섭취 증가: 혈청 총 콜레스테롤증가 2-3mg/dL (이중 약 70%가 LDL-C fraction) <200mg/d 섭취제한: LDL-C 3~5% 감소 체중 과다 LDL-C을 감소키는 영양소 다가 불포화 지방 점액성 섬유소(10~25g/d) 5~10g/d 섭취 증량: LDL-C 6~10% 감소 10~25g/d 섭취: LDL-C 5~15% 감소 식물성 stanols/stenols 2g/d : LDL-C 6~15% 감소 체중 감량 5kg감량: LDL-C 5~8% 감소 Isoflavone을 함유한 콩 단백(limited evidence) 콩 단백 25g/d섭취: LDL-C 1.5~4.5% 감소 1) 육체적 활동, 운동 유산소 운동을 하면 혈청 중성지방, chylomicron, 초저밀도지단백 콜레스테롤 (VLDL-C), 식후 지질을 낮출 수 있다(Table12). 총 콜레스테롤은 대개 변화가 없으 며, 총 콜레스테롤의 감소는 체중, 체 지방량의 감소, 그리고 지방섭취량의 감소와 관련 이 있다. 유산소 운동은 저밀도지단백 콜레스테롤의 수치에 영향을 미치지 못하나, 중 성지방이 감소하면서 저밀도지단백 콜레스테롤의 입자의 크기가 커질 수 있다. 유산소 운동을 꾸준히 하면 고밀도지단백 콜레스테롤과 apo A-I 수치가 증가한다. 보통 고밀 도지단백 콜레스테롤은 2-8mg/dL정도 증가 시킬 수 있으며, 운동에 의해서 체 지방량 이 줄면 더 증가 한다. 지질 대사와 관계가 있는 효소 중postheparin lipoprotein lipase(lpl)의 활성이 운동에 의해 증가하는 것으로 알려져 있다. 이러한 운동의 효과 는 1회의 운동에 의해서도 일어나지만, 효과를 지속 시키기 위해서는 규칙적인 운동이 필요하다. 혈중 지질을 개선하기 위한 육체적 활동 또는 운동은 중등-고 강도로, 5-7 일/주, 적어도 하루에 30분 이상 하여야 하며 체중 감량을 목표로 하는 경우에는 하루 60분 이상의 운동이 필요하다. 중등도의 강도란 4-7kcal /min, 또는 3-6METS 정도 의 운동으로 30분간 빠른 걸음 걷기(3-4mph), 20분간 수영, 자전거 타기(5miles/30 분) 등이다

92 허혈성 심질환 임상연구센터 근력 운동(resistance exercise)을 하면 체 지방량이 감소하고 근육량(lean body mass)이 늘면 총 콜레스테롤과 저밀도지단백콜레스테롤 이 감소한다. Table 8. Lipid, Lipoprotein, Lipoprotein Enzymes Changes Associated With Exercise (Circulation 2005;112: ) Lipid/lipoprotein Single exercise session Regular exercise participation 중성지방 7~69%감소 (평균20%) 4~37%감소 (평균 24%) Chylomicron, VLDL 감소 감소 Postprandial lipidemia 감소 감소 Small dense LDL-C 변화 없음 TG감소함으로써 입자 크기 증가 HDL-C 4~18% 증가(평균 10%) 4~18% 증가(평균 8%) Apo A1 변화 없음 증가 cholesterol 변화 없음 변화 없음 LDL-C 변화 없음 변화 없음 Apo B LDL변화와 같이 변화함 LDL변화와 같이 변화함 Lp(a) 변화 없음 변화 없음 Apo E2, E3, E4 Enzyme 나이와 phenotype에 따라 다양하게 변화함 LPL activity 4시간 이후부터 증가 증가함 LPL mass 정보 없음 증가함 나이와 phenotype에 따라 다양하게 변화함 3. 심혈관 질환 예방의 약물 요법 (1) 아스피린 등 항 혈소판제제 심혈관 질환의 병력이 없는 환자에게 심혈관 질환의 일차 예방으로 아스피린을 복용하게 할 것인가? U.S Preventive Services Task Force에서 1966년부터 2001년 까지Medline의 자료 를 메타 분석하여 2002년에 발표한 결과에 따르면, 중년(50-65세) 남성에서 저 용량 ( 165 mg/d)의 아스피린을 5년간 복용 했을 때 아스피린은 심근 경색과 치명적인 심 혈관 질환의 위험을 낮추지만 (odds ratio, 0.72[95% CI ], 28% risk reduction), 출혈성 뇌출혈과(odds ratio, 1.4[95% CI ]) 중대한 위장관 출혈 의 (odds ratio, 1.7[95% CI ]) 위험을 높인다고 하였다. 그러나 전체 사망률에 는 영향을 끼치지 못했다(odds ratio, 0.93[95% CI ]). 아스피린의 일차 예 방 효과는 심혈관 질환의 위험이 높은 군에서 더 컸다. 심혈관 질환의 위험도 가 다른

93 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 군 각각 1000명에게 5년간 아스피린을 복용하게 했을 때 득과 실을 살펴보면 아래의 표와 같다(Table 14). 고혈압 환자에서 혈압이 잘 조절되지 않을 때 (수축기 혈압 150mmHg이상) 아스피린의 심근경색의 예방 효과는 없었다. 향후 5년 관상동맥질환 발생 위험률이 10% 이상인 경우는 이미 관상동맥 질환이 있는 환자와 유사한 정도의 고위험군이며, 이 경우 아스피린의 예방 효과는 더욱 커서 허혈성 뇌졸중과 전체 사망 률을 약 15-20% 감소시킨다. 아스피린을 복용할 때 뇌출혈의 위험은 용량이 증가할수 록 높아지며, 65세 이상의 노인에게서는 아스피린 복용 군에서 뇌출혈이나 주요 위장 관 출혈이 2-3배 더 많이 발생하지만, 고령에서도 허혈성 뇌졸중의 예방에 효과가 있 다고 했다. 이들 대규모 연구에서는 여성 참여자가 적어서 여성에서의 효과를 언급하기에는 제약 이 있었다. 그러나 2005년, 45세 이상의 여성에서 저용량(100mg every other day)의 아스피린 복용의 심혈관 질환 예방 효과를 살펴본 Women's Health Study (WHS)의 결과가 발표되었다. WHS는 여성의 심혈관 질환 일차예방 효과에 대한 첫 번째 대규모 무작위연구로서, 10년 동안 39,000명 이상의 건강한 여성이 참여하였다. 이 결과에 따 르면 아스피린은 심근 경색의 발생에는 영향을 끼치지 못했으나(odds ratio, 1.02 [95% CI ]), 허혈성 뇌졸중의 발생을 줄였고 (odds ratio, 0.76 [95% CI ]), 전체 사망률에는 거의 영향을 끼치지 못했다(odds ratio, 0.95[95% CI ]). 그러나 65세 이상의 노인 여성에서는 예방 효과가 더 커서 허혈성 뇌졸 중과 심근 경색의 발생 위험을 감소시켰다. 부작용으로 출혈성 뇌출혈과 (odds ratio, 1.24[95% CI ]) 중대한 위장관 출혈(odds ratio, 1.4[95% CI ]) 이 있었다. 여성에서도 심혈관 질환의 위험이 높은 경우 아스피린의 일차 예방 효과가 더 큰 것으로 생각된다. 이 연구는 중등도 이상의 심혈관 질환을 가지고 있는 중년 이상 의 여성에서, 정기적으로 NSAIDs, 또는 warfarin 등을 복용하지 않는다면, 아스피린을 심혈관 질환의 일차예방으로 복용할 수 있는 근거가 된다고 하겠다. Table 9. 관상동맥 질환 위험도에 따른 아스피린의 1차 예방 효과 각 군당 1000명에게 5년간 아스피린을 복용하게 했을 때 향후 5년-관상동맥질환 발생 위험률 (아스피린 복용 시작 시점) 1% 3% 5% 전체 사망률 변화 없음 변화 없음 변화 없음 관상동맥질환 예방(n) 3 (1-4) 8 (4-12) 14 (6-20) 허혈성 뇌졸중 예방(n) 뇌출혈 발생(n) 1 (0-2) 1 (0-2) 1 (0-2) 주요 위장관 출혈 발생(n) 3 (2-4) 3 (2-4) 3 (2-4)

94 허혈성 심질환 임상연구센터 Table 10. 향후 10년-전체 혈관 질환 위험률이 3%인 여성1000명이 10년 이상 저용량의 아스피린을 복용 했을 때 1차 예방 효과 전체 사망률 거의 변화 없음 심근 경색 예방(n) 거의 효과 없음 허혈성 뇌졸중 예방(n) 3-4 뇌출혈 발생(n) 0-1 주요 위장관 출혈 발생(n) 1 (2) 지질 강하제 1) 저밀도지단백 콜레스테롤을 낮추는 일차 예방 연구 Statin을 이용하여 시행된 대표적인 대규모 일차예방 연구로 West of Scotland Coronary Prevention Study(WOSCOPS)와 Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study(AFCAPS/TexCAPS) 를 들 수 있다. 두 연구 모 두에서 주요 심혈관 사건 (급성 심근경색이나 관상동맥 질환으로 인한 사망)을 유의하 게 감소시켰다. WOSCOPS 의 대상자는 기저 저밀도 콜레스테롤 수치가 높고 다수의 위험요인을 가진 반면, AFCAPS/TexCAPS 의 대상자는 저밀도 콜레스테롤 수치가 경 계성 정도로 상승되어있고 (borderline-high), 위험요인의 수도 적었다. 저밀도지단백 콜레스테롤이 낮은 경우(<130mg/dl) statin 치료가 심혈관 질환의 일차 예방에 대해 효 과가 있을 지는 JUPITER trial의 결과가 나오면 알 수 있을 것이다. Table11. Major Primary Prevention Trials 연구 Helsinki Heart Study 대상 수 관찰 기간 Statin (용량/일) 기저 LDL-C LDL-C 변화 (mg/dl) 주요 심혈관 사건 yr Gemfibrozil -34% WOSCOPS yr Pravastatin 40mg AFCAPS/TexC APS ALLHAT-LLT* (moderately Hypercholester olemic, Hypertensive patiens) ASOT-LLT* (multiple CAD RF+) yr (CHD Hx: 14%) 4.8yr Lovastatin 20/40mg Pravastatin 40mg yr Atrovastatin 10mg 재개통 심혈관 사망률 전체 사망률 % -31% -37% -33% -22% % -37% -33% NS NS % NS NS NS % -29% NS

95 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 JUPITER* (begin in mid- 2003) yr Rosuvastatin (LDL-C<130m 예정 20mg g/dl hscrp>2mg/l) WOSCOPS, West of Scotland Coronary Prevention Study AFCAPS/TexCAPS, Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention StudyALLHAT-LLT, Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial-Lipid-Lowering Trial; ASOT-LLT, Anglo Scandinavian Cardiac outcomes Trial-Lipid Lowering Arm;JUPITER, Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin ;* ATP III guideline 이후에 결과가 나온 대규모 연구 2) 이상지질혈증 치료의 지침-ATP III와 그 이후 연구들 NCEP(National Cholesterol Education Program)에서 2001년 5월 발표한 ATPIII가 고지혈증 치료의 근간이 된다. 관상동맥 질환의 유무, 위험인자의 유무, Framingham point score를 이용한 향후 10년 동안 관상동맥 질환이 발생할 위험도를 계산하여 위 험군을 분류하였고, 다수의 위험요인을 가지고 있는 환자들의 일차 예방을 강조하였다. 혈중 콜레스테롤 치료의 일차 목표는 저밀도지단백 콜레스테롤이며, 저밀도지단백 콜 레스테롤 치료의 목표치를 변화시킬 수 있는 관상동맥 질환의 주요 위험인자들(저밀도 지단백 콜레스테롤 제외)은 아래와 같다. 이때 고밀도지단백 콜레스테롤이 60mg/dl 이 상인 경우는 위험인자 전체 숫자에서 1을 빼 준다. 당뇨병도 관상동맥 질환의 강력한 위험인자이나 이 때에는 이미 관상동맥 질환이 있는 환자와 동일한 정도의 위험군 (coronary heart disease risk equivalents)으로 분류한다. A. 흡연 B. 고혈압( 140/90mmHg이상 또는 항고혈압제 복용) C. 낮은 고밀도지단백 콜레스테롤(< 40mg/dl) D. 조기 관상동맥 질환의 가족력(1도 근친에서 남자 55세 이전, 여자 65세 이전에 관상동맥 질환 병력) E. 연령(남자 45세, 여자 55세) 이미 관상동맥 질환이 있는 환자와 동일한 정도의 위험군(coronary heart disease risk equivalents)인 high risk group은 다음과 같다. 1)말초혈관 질환 2)경동맥 질환(TIA, 경동맥 원인의 뇌졸중, 초음파나 혈관 조영술로 확인된 50% 초과한 경동맥의 협착) 3)복부 대동맥류 4)당뇨병 5)다수의 위험요인이 있으면서 10년 이내 관상동맥 질환 발생 위험이 20%를 초과

96 허혈성 심질환 임상연구센터 하는 경우 ATP Ⅲ 지침과 그 이후 결과가 나온 대규모의 연구를 종합하여, 일차 예방에서 저밀도 콜레스테롤 목표치와 약물 치료를 결정하는 저밀도지단백 콜레스테롤 수치는 아래 표 (Table17)와 같다. high risk나moderately high risk group의 경우는 저밀도지단백 콜레스테롤 수치와 관계없이 치료적 생활양식변화를 통해 비만, 육체적 활동 부족, 중 성지방 상승, 저밀도지단백 콜레스테롤 저하, 대사 증후군 등의 생활양식과 관계된 위 험요인들을 교정하고, 약물 치료를 시작하면 목표치에 맞추도록 하면서 저밀도 콜레스 테롤을 30~40% 낮추도록 한다. 약물은 스타틴(HMG Co reductase inhibitor)가 근간 이 되며, 고위험군 중 중성지방이 높거나 고밀도지단백 콜레스테롤 수치가 낮은 경우 (특히 당뇨병이나 대사증후군환자)에는 fibrate나 nicotinic acid 제제를 추가할 수 있 다. Fenofibrate는 statin 대사에 영향을 미치지 않아 중등도 용량의 statin과 병용 하 였을 때 myopathy 의 위험을 증가시키지 않는다. Table12. 일차 예방에서 저밀도 콜레스테롤 목표치와 치료적 생활양식변화(TLC) 및 약물 치료 의 결정(Circulation : , Circulation : ) 위험군 High risk: CHD or CHD risk equivalents (10-year risk >20%) Moderately high risk: 2+ risk factors (10-year risk 10%- 20%) Moderate risk: 2+ risk factors (10-year risk<10%) Lower risk: 01 risk factor 저밀도지단백 콜레스테롤 목표치 mg/dl <100 (optional: <70)*# <130 (optional: <100)# TLC를 시작하는 LDL-C 농도 < < 약물 치료를 시작하는 LDL-C 농도 100 (<100: drug options)# 130 (100129; drug options)# 190 (160189: LDL-lowering drug optional)# *Very high risk group: 1) 이미 관상동맥 질환이 있는 경우, 2) 다수의 위험인자가 있는 경우 (예: 당뇨병), 3) 심한, 조절되지 않는 위험요인 (예 흡연을 계속하는 경우), 4) 대사 증후군의 여 러 위험인자가 있는 경우 (예: 중성지방 200mg/dl + non-hdl-c 130 mg/dl + HDL-C<40mg/dl), 5) 급성 관상동맥 질환, #ATP III guideline 이후에 대규모 연구를 통해 추 가된 내용 중성지방의 증가는 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자가 된다. 중성지방이 풍부한 지 단백으로 부분적으로 대사된 초저밀도지단백 콜레스테롤(VLDL-C)인 잔여 지단백

97 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 (remnant lipoprotein)이 주 원인이다. ATP III 에서는 중성지방이 200mg/dl이상으로 높은 환자에서, non-hdl-c을 2차 치료의 목표로 하였다. Non-HDL-C의 목표치는 LDL-C의 치료 목표치에 30mg/dl를 더하면 된다. Non-NDL-C=total cholesterol-hdl cholesterol=vldl+ldl cholesterol 3) 당뇨병 환자에서 스타틴 약물 치료 요법 당뇨병 환자에게는 크게 2가지 지질 이상을 볼 수 있다. 첫째는 저밀도지단백콜레스테 롤의 상승이고, 둘째는 당뇨병성 이상 지질혈증이라고 불리는 중성지방의 상승, 작고 단단한 저밀도지단백 입자, 고밀도지단백콜레스테롤의 저하이다. 치료의 일차적인 목 표는 저밀도지단백콜레스테롤이고, 당뇨병성이상 지질혈증에 대해서 추가적으로 fibrate 등으로 치료를 고려할 수 있다. Heart protection study(hps)에서 5963명의 당뇨병 환자에게 simvastatin 40mg으 로 5년간 randomized placebo-controlled trial 을 했을 때, 주요 심혈관 사건, 허혈성 뇌질환, 관상동맥 재관류 치료 등의 주요 대혈관 합병증이 24%감소했다. 이 중 일차 예 방으로 위험률을 33% 감소시켰고, 치료 전 기저 저밀도지단백 콜레스테롤 수치가 116mg/dl미만으로 낮은 군에서도 지질강하치료를 하여77mg/dl미만으로 감소시켰을 때, 위험률을 27%감소 시켰다. Heart Protection Study(HPS)의 결과에서 보여 주듯 이, 지질 강하 치료는 당뇨병 환자들에게 효과적이며, 스타틴 치료는 당뇨병 환자에게 반드시 고려해야 할 치료이다. 따라서 당뇨병 환자 중 심혈관 질환의 병력이 있는 군 (very high risk group)은 이차 예방을 위하여 기저 저밀도지단백 콜레스테롤 수치와 관계없이 스타틴 치료를 하여 저밀도지단백 콜레스테롤을 70mg/dl미만으로 낮춘다. 당뇨병 환자 중 심혈관 질환의 병력이 없는 군도 ATP III 지침에서는 coronary artery disease risk equivalents로서high risk group으로 분류하고 있다. 이 군에서는 기본 적으로 저밀도지단백 콜레스테롤을 100mg/dl미만으로 유지하는 것을 목표로 하지만 다른 위험인자가 다수 있을 경우는 70mg/dl미만으로 유지한다. 따라서 기저 저밀도지 단백 콜레스테롤이 100mg/dl미만인 경우는 개별 적으로 위험도를 평가하여 스타틴 치 료 시작 여부를 결정한다. 4. 폐경기 여성의 호르몬 보충 요법 여성에서 심혈관 질환의 발생이 폐경기를 전후하여 급격하게 증가하여 70대에는 남녀 의 차이가 없어진다. 폐경기 여성에게 여성호르몬을 투여하면 심혈관 질환을 예방 할 수 있으리라고 생각되어 왔다. 그러나 가임여성이 피임 목적으로 폐경기 여성에서 호르 몬 보충요법보다 많은 양의 여성 호르몬을 복용하는 경우에는, 오히려 혈압이 상승하고 관상동맥질환의 빈도가 증가되어, 여성호르몬 피임약을 복용하는 것은 심혈관계 질환 의 위험인자로 작용하기도 한다. 현재까지 여성호르몬요법의 일차 및 이차 예방 임상실 험의 결과를 종합하여보면, 여성호르몬 (estrogen 단독, 또는 estrogen과 progestin의

98 허혈성 심질환 임상연구센터 병합요법)은 심혈관 질환의 예방은 물론 재발 방지에 효과가 없으며 오히려 심혈관 질 환의 위험성을 높인다. 물론, 에스트로젠이 저밀도지단백 콜레스테롤 감소, 고밀도지단 백 콜레스테롤 증가 효과가 있고, 혈관의 확장이나 죽상경화반에 좋은 효과가 있다는 연구들이 있지만, 대규모 임상 실험에서 보여주듯이 임상적인 이득은 없어 보인다. 간 내 중성지방의 생성 증가, VLDL을 증가, small dense LDL 생성 촉진 등의 지질대사 이상과 혈전 혈성의 증가를 심혈관 질환의 위험을 높이는 원인으로 생각할 수 있다. 폐 경 후 여성호르몬 보충요법의 혈압에 대한 영향은 여러 연구 결과가 일치하지는 않으 나 혈압을 올리는 효과가 있어 보인다. 따라서, 고혈압 환자라고 해서 금기는 아니나 약 물 치료 초기와 6개월 마다 혈압을 측정하도록 한다. 1) 여성 호르몬의 심혈관 질환에 대한 일차 예방연구 미국에서 시행된 대규모 무작위연구로서 Women's Health Initiative (WHI)가 있다. 이는1993년부터 1998년까지 건강한 50-79세의 폐경기 여성을 모아 총 16, 608명을 대상으로 8,506명에게는 conjugate equine estrogen (CEE) 0.625mg/d 와 medroxyprogesterone acetate (MPA) 2.5mg/d를, 8102명에게는 placebo를 복용하 도록 하여 평균 5.2년 관찰한 연구이다. 2002년 4월 30일 까지 결과를 발표한 것중 일 차예방에 대한 결과를 보면 호르몬 투여군은 위약군에 비해 관상동맥질환이 28% 유의 하게 증가하였다 (HR 1.28, 95% CI ). 뇌졸중의 경우도 비록 대부분 치명적 이지는 않았으나 호르몬 투여군이 위약군에 비해 47% 유의하게 증가하였으며 (HR 1.47, 95% CI ), 심부정맥 혈전증이나 폐색전증 등의 정맥혈색전증은 호르 몬 투여군이 위약군에 비해 2배 이상 증가하였다 (HR 2.06, 95% CI ). 전체 심혈관 질환의 위험도는 호르몬 투여군에서 50%(HR 1.5, 95% CI ) 증가하 였다. 특히, 관동맥 질환과 정맥혈색전증의 발생은 호르몬 복용 초기부터 위약군과 차 이가 나기 시작하여 첫 1년 동안에 각각 1.78배(78%), 3배 증가하였다. 뇌졸중의 발생 은 1~2년 이후부터 차이가 나기 시작하여 지속되었다. 이 연구는 8.5년간 관찰하기로 계획되어있었으나 유방암에 대한 위험(HR 1.26, 95% CI )으로 평균 5.2년 관찰 기간으로 조기에 종료되었다. 2) 경피적 에스트로젠 투여 여성호르몬을 경피로 투여하면 간에서 first-pass가 되지 않으므로 중성지방과 CRP가 상승하지 않는다. 그러나 경피적 17beta-estradiol과 progestin의 병합요법의 심혈관 질환의 이차 예방의 효과를 실험한 PHASE (Papwotrh Hormone-Replacement TherapyAtherosclerosis Survival Enquiry) 연구에서 호르몬 투여군에서 중성지방의 상승이 없었음에도 심혈관 질환 발생에 이득은 없었다

99 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 참고문헌 Hayden M, et al. Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events: A Summary of the Evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med : Mulrow C, et al. An Editorial Update: Should She Take Aspirin? Ann Intern Med : Murphy SA. Women's Health Study: low dose aspirin in primary prevention. J Am Coll Cardiol :CS7-8 Ridker PM, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med : Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women: Principal Results From the Women's Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2002;288: Waters DD, et al. Effects of Hormone Replacement Therapy and Antioxidant Vitamin Supplements on Coronary Atherosclerosis in Postmenopausal Women: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2002;288: Hulley, et al. Randomized Trial of Estrogen Plus Progestin for Secondary Prevention of Coronary Heart Disease in Postmenopausal Women. JAMA 1998;280: Cooper R et al. Trends and Disparities in Coronary Heart Disease, Stroke, and Other Cardiovascular Diseases in the United States: Findings of the National Conference on Cardiovascular Disease Prevention. Circulation 2000;102: 지선하, et al. 허혈성심질환 발생예측모형(health risk appraisal) 개발 연구. 순환기 2004;34:III-287-III298. Executive Summary of the Third Report of NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285: Downs JR, et al.primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279: NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of NCEPExpert

100 허혈성 심질환 임상연구센터 Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106: Grundy SM, et al. National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110: Collins R, et al. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361: ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group.The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002;288: Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:722. Manninen V, et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment. Circulation 1992;85:3745. Shepherd J, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med : Ridker PM, et al. Rosuvastatin in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease Among Patients With Low Levels of Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Elevated High-Sensitivity C-Reactive Protein: Rationale and Design of the JUPITER Trial*. Circulation 2003;108: Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women. Circulation 2004;109: Sacks FM, et al. Effects on Blood Pressure of Reduced Dietary Sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) Diet. NEJM 2001;344:3-10. Facts about the DASH diet. Bethesda, Md.: National Heart, Lung, and Blood Institute, (NIH publication no ) Chobanian AV, et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:

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<30332DB1E8C1A4C7F62DC6EDC1FD2DBDBD2D4F4B2E687770> 분당서울대학교병원정신건강의학과 김정현 Classification of Psychiatric Drugs 1) antipsychotic drugs or neuroleptics 2) anti-manic drugs or mood stabilizers 3) antidepressants 4) anti-anxiety drugs or anxiolytics 5) hypnotics