목 차 3부. 6대 질환 증거중심의학 연수강좌 머리말 임상연구센터협의체장 박승정 성인고형암치료임상연구센터 국립암센터 국가암관리사업지원 평가연구단 신해림 국가 암조기검진 프로그램 1 우울증 임상연구센터 고려의대 안암병원 정신과 이민수 우울증의 한국형 치료지침: 약물치료를

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1 개원의 선생님을 위한 6대 질환 증거중심의학 연수강좌 임상연구센터협의체 심포지엄 일시: 2006년 6월 10일 (토) 장소: 잠실 롯데호텔 3층 크리스탈볼룸 주관 : 임상연구센터협의체 후원 : 보건복지부, 한국보건산업진흥원

2 목 차 3부. 6대 질환 증거중심의학 연수강좌 머리말 임상연구센터협의체장 박승정 성인고형암치료임상연구센터 국립암센터 국가암관리사업지원 평가연구단 신해림 국가 암조기검진 프로그램 1 우울증 임상연구센터 고려의대 안암병원 정신과 이민수 우울증의 한국형 치료지침: 약물치료를 중심으로 11 만성기도폐쇄성질환 임상연구센터 경희의대 동서신의학병원 호흡기센터 유지홍 만성폐쇄성폐질환의 진료지침: 폐기능 검사의 중요성과 약물요법 23 간경변증 임상연구센터 고려의대 안암병원 소화기내과 엄순호 만성 바이러스성 간염의 치료 35 제2형 당뇨병 임상연구센터 인제의대 상계백병원 내분비내과 고경수 당뇨병 관리의 가이드 라인 55 허혈성 심질환 임상연구센터 서울의대 서울대학교병원 순환기내과 구본권 동맥경화증의 예방과 치료: 증거중심의 처방법 81

3 머리말 안녕하십니까? 21세기의 세계의료는 증거중심의학으로 빠르게 변모해가고 있습니다. 이미 선진국 에서는 임상연구결과를 객관적으로 분석하여 각 질환에 맞는 표준진료권고안을 보 급하기 위해 노력해 왔습니다. 이러한 노력을 통하여 효과가 확실하게 검증된 치료 법을 제시해 줌으로써 불필요한 치료로 인한 의료비를 절감하고 의료서비스의 질적 향상을 도모해 왔습니다. 국내에서도 보건복지부의 지원아래 증거중심의학을 보급 할 목적으로 국제수준의 임상연구센터를 설립하게 되었습니다. 임상연구센터협의체 는 현재 6대 질환군별로 나누어져 있는 임상연구센터간의 네트워크를 구성함으로써 임상연구의 활성화와 표준진료권고안의 효율적인 보급을 위하여 구성되었습니다. 이번 심포지엄에서는 6대 질환에 대하여 국내외 동향을 알아보고 최신 의학정보를 교류할 목적으로 각 분야의 석학들이 참석한 가운데 개최될 예정입니다. 특히 일선 에서 환자를 진료하고 계시는 선생님들께 실질적으로 도움을 줄 수 있도록 각 분야 에서 확립된 치료법과 한국형 표준진료권고안을 함께 공부하는 시간으로 마련하였 습니다. 한국형 표준진료권고안은 현재 국내외의 임상연구결과를 폭 넓게 검토하고 국내 의료환경을 고려하여 제작 중에 있으며 선생님들의 일선진료에 도움이 될 수 있도록 실용적으로 제작하고 있습니다. 이번 심포지엄을 통하여 여러 선생님들께서 직접적으로 증거중심의학을 체험하심으로써 국내 의료서비스의 질적 향상과 국민건 강수준의 향상에 기여할 수 계기가 될 것으로 기대합니다. 끝으로 임상연구센터 협의체에서는 향후 보다 짜임새 있는 각종 교육프로그램을 개 발함으로써 근거중심의학의 보급을 위해 더욱 노력해 나갈 것을 약속드립니다. 아 무쪼록 여러 선생님들의 많은 참여와 성원 부탁드립니다. 감사합니다. 임상연구센터 협의체 회장 박승정

4 성인고형암치료 임상연구센터 국가 암조기검진 프로그램 국립암센터 국가암관리사업지원평가연구단 최귀선, 박은철, 신해림 * 1. 머 리 글 우리나라의 경우 2004년에 64,731명이 암으로 사망하였으며 전체 사망자의26.3%를 차지하였다(통계청, 2005). 즉, 암은 사망원인 1위로, 사망자 4명 당 1명이 암으로 사망한 것이다. 실제 암으로 인한 사망률은 1994년 인구 10만 명당 112.7명에서 2004년 133.5명으로 20.8명이 증가하였으며, 2003년(인구 10만 명당 131.8명) 대비 인구 10만 명당 1.8명이 증가하였다(그림 1). 더욱이 우리나라 5대 사망원인의 변 동추이를 보면 뇌혈관질환, 심장질환에 의한 사망은 감소한 반면 사망원인 1위인 암은 지속적으로 증가하고 있다(그림 1)[1]. 그림 1. 우리나라 주요 사망원인 변화 ( ) 한편, 년에 발생한 암 환자수는 연간 약 104,000명이었으며 (보건복지부, 2005) [2], 현재는 약 12만명 이상이 새로이 암으로 진단받고 있다. 남자의 경우 평균수명(2000년 72.8세)까지 생존해 있는 경우 누적발생률이 29%로 3명중 1명에서 암이 발생할 것이며, 여자는 평균수명(2000년 80.1세)까지 생존하는 경우 누적발생 률은 20.2%로 5명 중 1명에서 암이 발생하는 것이라고 한다. 우리나라 인구(약 - 1 -

5 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 4,700만명)가 세계인구(62억500만명)의 약 0.76%를 차지하는 것에 비해 암발생과 사망통계는 세계 통계의 약 1%를 차지하여, 상대적으로 우리나라의 암발생과 사망 이 많다고 할 수 있다. 우리나라의 암발생은 남자 10만명당 247.3명, 여자 10만명당 188.3명에서 암이 발 생하고 있으며, 남자의 경우 40대 이후부터 급속히 증가하고 있으며, 여자는 30대 부터 증가하는데, 특히 유방암과 자궁경부암으로 인하여, 30대와 40대에서는 남자 보다 여자에서 암발생이 더 많다(그림 2-1, 2-2). 그림 2-1. 우리나라 성별 연령군별 암발생률 ( 년) 그림 2-2. 우리나라 주요암의 연령군별 발생률 ( 년) 그림 3은 우리나라에서 발생하는 10대암종의 성별 발생률을 보여주는 것이다. 암종 - 2 -

6 성인고형암치료 임상연구센터 별로 차지하는 분율은 남자에서는 위암, 폐암, 간암, 대장암 등 4대암이 남자 전체 암발생의 약 2/3을 차지하며, 여자에서는 위, 유방, 대장, 자궁경부암, 폐암, 간암 등 6대암이 여자 전체 암발생의 2/3을 차지하고 있다( 년에는 여성에서 위 암의 발생이 가장 많았으나, 2002년 이후 유방암이 1위를 차지함) (그림 3). 그림 3. 우리나라 성별 10대 암발생률( 년) 한편 암은 조기사망 및 장애에 따른 인구 10만 명당 질병부담(Disability Adjusted Life Years)을 추정하였을 때 1,525년으로 전체 질환 중 가장 크며, 이 중 60% 정 도가 조기사망으로 인한 질병부담(Years Life Lost due to premature Death)으로 다른 질환에 비해 사망에 의한 부담의 비율이 높다[3]. 이처럼 지속적으로 증가하 는 암 발생과 암사망은 국가적으로 의료비 지출, 인적자원의 손실, 생산성 감소 등 사회 경제적 손실을 유발하고 있다[4]. 국민건강보험공단에 따르면 2004년 한해 비 보험(선택진료료, 초음파, MRI, 병실료차액, 식대 등) 부분을 제외하고 총 1조 2,187억원이 암환자 진료비로 사용되었으며, 비보험까지를 포함할 경우 암으로 인 하여 발생되는 의료비는 훨씬 더 많을 것으로 추정된다[5]. 이에 따라 암 발생과 사망을 낮추기 위한 국가적 노력이 보건의료분야의 중요한 정 책과제로 대두되고 있다. 세계보건기구는 암 발생 및 암으로 인한 사망을 줄이고 암환자와 그 가족들의 삶의 질 향상을 위하여 국가 단위에서의 암관리사업 (National Cancer Control Programmes)을 수립할 것으로 권장하고 있다[6]. 우리나라는 1996년부터 암정복 10개년 계획 을 수립하여 추진하고 있으며, 그 일환으로 1999년부터 저소득층을 대상으로 하는 국가 암조기검진사업(National Cancer Screening Program)을 실시하고 있다. 국가 암조기검진사업은 의료에의 접 근도가 상대적으로 떨어지는 저소득층을 대상으로 무료로 암 검진을 해주는 사업이 다. 1999년 의료급여 수급자를 대상으로 위암, 유방암, 자궁경부암에 대한 무료 암 검진을 시작으로, 2002년 검진대상자를 건강보험 가입자 보험료 부과기준 하위 - 3 -

7 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 20%, 2003년 검진대상자를 보험료 부과기준 하위 30%로 확대하고, 검진대상 암종에 간암 포함, 2004년 검진대상 암종에 대장암을 포함시킴으로써 전 국민 5대암 검진 체계 구축하였으며, 2005년에는 검진대상자를 보험료 부과기준 하위 50%로 확대하 는 등 암 검진에 있어 국가적인 관리노력을 강화하고 있다[7]. 2. 국가 암조기검진사업의 현황 가. 국가 암조기검진사업의 개요 정부는 암을 조기에 발견하여 치료함으로써 암으로 인한 사망을 줄이고 나아가 국 민건강을 향상시키기 위한 목적으로 의료에의 접근도가 상대적으로 취약한 저소득 층을 대상으로 무료로 암 검진을 해주는 국가 암조기검진사업을 실시하고 있다. 국 가 암조기검진사업을 통하여 정부는 1999년부터 의료급여 수급자를 대상으로 위암, 유방암, 자궁경부암을 무료로 검진해 주고 있다. 2002년에는 검진대상자를 의료급 여 수급자에서 국민건강보험 가입자(이하 건강보험 가입자) 가운데 보험료 부과기 준 하위 20%에 해당하는 저소득층으로 검진대상자를 확대하였다. 2003년에는 검진 암종에 간암을 새롭게 추가하였으며, 검진대상자도 건강보험 가입자 보험료 부과기 준 하위 20%에서 하위 30%로 확대하였다. 2004년에는 대장암을 추가함으로써 5대암 (위암, 간암, 대장암, 유방암, 자궁경부암)에 대한 국가차원에서 전 국민 5대암 검 진체계를 구축하였으며, 2005년에는 검진대상자를 보험료 부과기준 하위 50%로 확 대하였다(표 1). 표 1. 국가암조기검진사업의 개요 연도 대상자 대상암종 1999 의료급여 수급자 위암, 유방암, 자궁경부암 2002 의료급여 수급자 건강보험 보험료 하위 20% 2003 의료급여 수급자 건강보험 보험료 하위 30% 2004 의료급여 수급자 건강보험 보험료 하위 30% 2005 의료급여 수급자 건강보험 보험료 하위 50% 2006 의료급여 수급자 건강보험 보험료 하위 50% 위암, 유방암, 자궁경부암 위암, 유방암, 자궁경부암, 간암 위암, 유방암, 자궁경부암, 간암, 대장암 (5대암 조기검진체계 구축) 위암, 유방암, 자궁경부암, 간암, 대장암 위암, 유방암, 자궁경부암, 간암, 대장암 * 간암은 고위험군을 대상으로 하고 있기에, 다른 암종의 검진(screening)과는 다름 국가 암조기검진사업에 투입되는 사업비는 건강보험 가입자가 검진대상자에 포함되 기 시작한 2002년(87.7억원)부터 급격하게 증가하여 2006년 약 1,898억 원을 사용 - 4 -

8 성인고형암치료 임상연구센터 할 것으로 예정된다. 사업비는 의료급여 수급자인 경우, 국민건강증진기금에서 50% 를 부담하고, 나머지 50%는 지방비에서 충당하고 있다. 건강보험 가입자는 국민건 강보험공단에서 80%를 부담하고 나머지 20% 가운데 10%는 국비, 10%는 지방비로 충 당하고 있다. 2002년 한 해 국가 암조기검진사업을 통하여 약 78만 건의 검진이 이루어졌으며, 2003년 112만 건, 2004년 134만 건, 2005년 268만 건으로 증가하고 있으며, 암 발 견 건수는 2002년 823건, 2003년 885건, 2004년 919건, 2005년 1,888건으로 보고하 고 있다(표 2)[7]. 표 2. 국가암조기검진사업의 실적 연도 검진목표량 수검자 목표달성률 암발견자 암발견율 (%) (%) ,282, , ,817 1,124, ,201,556 1,338, * 2,170,000 2,683, , * 2006년 4월 현재 집계현황 나. 검진 프로그램 국가 암조기검진사업의 검진대상 암종은 위암, 유방암, 자궁경부암, 간암, 대장암 의 5대암이다. 이들 5대암에 대한 검진 프로그램(검진대상, 검진주기, 검진방법 등)은 국립암센터 암조기검진사업지원평가단의 권고안분과위원회(현재는 국가암관 리사업지원단 암예방조기검진위원회)가 중심이 되어 개발하였다. 5대암 검진프로그 램은 기본적으로 2001년 국립암센터와 관련 전문학회가 공동으로 개발한 5대암 검 진 권고안을 근간으로 하고 있다. 그러나 5대암 검진 권고안은 개인에게 개별적으 로 검진을 권고하기 위하여 검진대상과 검진주기, 검진방법을 제안한 것으로, 이를 국가 사업에 그대로 적용하기 위해서는 국가예산, 행정력, 의료인력 및 시설 등이 뒷받침되는지가 검토되어야 한다. 따라서 권고안분과위원회는 이들 권고안이 국가 암조기검진사업에 적용가능한지를 검토하고, 합의도출과정을 거쳐 집단검진(mass screening)에 적용할 수 있는 검진 프로그램을 개발하고 있다. 권고안분과위원회는 의료계, 학계, 보험자, 보건소 등 국가 암조기검진사업과 관련이 있는 전문가들로 구성되어 있으며, 검진 프로그램을 개발하는 것뿐만 아니라 사업수행과정에서 검진 프로그램이 잘 적용되고 있는지 등을 모니터링하고 지속적으로 검진 프로그램을 검 토하고 개정하는 일을 담당하고 있다. 현재 국가 암조기검진사업에서 제공하는 검 진 프로그램은 표 3과 같으며, 위암, 유방암, 대장암의 경우 1차 선별검사에서 이 상이 발견된 경우 추가검사를 통하여 암을 확진하는 검사까지를 국가 암조기검진사 - 5 -

9 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 업에서 포괄하고 있다. 표 3. 국가 암조기검진사업의 검진 프로그램 암종 검진대상 검진주기 검진방법 위암 40세 이상 남녀 2년 위장조영촬영 또는 위내시경검사 간암 40세 이상 남녀로 간경변증이나 B형 간염바이러스 항원 또는 C형 간염바이러스 항체 양성으로 확인된 자 6개월 간초음파검사 + 혈청알파태아단백검사 대장암 50세 이상 남녀 1년 분변잠혈반응검사 : 이상 소견시 대장내시경검사 또는 이중조영바륨검사 유방암 30세 이상 여성 40세 이상 여성 매월 2년 유방자가검진 유방촬영술 + 유방 임상진찰 권장 자궁경부암 30세 이상 여성 2년 자궁경부질세포검사 다. 검진체계 현재 국가 암조기검진사업은 보건소가 사업의 실시주체이다. 연초에 보건복지부에 서 사업계획을 수립하여 예산과 함께 각 보건소에 시달하면, 보건소는 수립된 사업 계획에 따라 일년동안 검진사업을 수행하고 연말에 사업실적을 보고하고 있다. 국가 암조기검진사업이 이루어지는 체계를 살펴보면, 건강보험공단이 암조기검진 사업 실시기준 제4조, 제5조의 규정에 따라 의료급여수급권자 및 건강보험가입자 중 검진 대상자를 선정하여 검진대상자에게 검진 실시방법 절차 및 검진대상자임을 알 수 있는 표지를 송부한다. 공단은 검진대상자 명단을 보건소별로 분류하고 대상 자 전산파일을 국립암센터에 송부하며, 국립암센터는 이를 데이터베이스화하고, 국 가 암 조기검진사업 정보시스템( 통하여 보건소에서 검진 대상자를 조회할 수 있도록 한다. 검진대상자는 공단에서 송부한 무료 암 검진 대 상자임을 증명하는 대상자표지와 신분증(건강보험증 또는 의료급여증)을 지참하고 검진 기관을 방문하여 검진을 받게 된다. 검진을 받을 때 검진 기관은 검진대상자 로 하여금 암검진 문진표를 작성하도록 하며, 검진실시기간은 당해연도 12월 말까 지로 한다. 검진기관은 국가 암조기검진사업에서 제시하고 있는 프로그램에 따라 검진을 실시하고, 검진결과를 암검진 결과통보서에 기재하여 검진완료일로부터 15 일 이내에 수검자 본인에게 통보하도록 하고 있다. 또한 검진기관은 건강보험공단 에 검진비용 청구서, 암검진 결과 통보서, 문진표와 함께 검진 완료일로부터 30일 이내에 검진비용을 청구한다. 공단은 검진기관에서 청구한 검진비를 관할 보건소별 로 구분한 후, 보건소별로 검진결과와 검진비 정산파일과 정산내역을 국립암센터에 송부하고 보건소 또는 공단은 청구서 접수일로부터 40일 이내에 검진기관의 지금계 - 6 -

10 성인고형암치료 임상연구센터 좌에 검진비를 입금하게 된다[6]. 라. 검진자 사후관리 보건소는 정보시스템을 통하여 수검자의 검진결과를 확인하고, 유소견자 중 조직검 사 미수검자에 대해서는 검진을 독려하여 조직검사 결과 암 판명 여부도 확인하게 된다. 조직검사 결과 암 환자로 판명된 경우에는 의료급여(또는 건강보험) 요양급 여절차에 따라 조기치료를 안내하고, 정부의 암치료비 지원사업 및 재가 암환자 관 리사업 대상자로 등록하여 지속적인 사후관리를 실시하게 된다. 3. 국가 암조기검진사업 발전방향 가. 수검률의 향상 국가 암조기검진사업은 1998년부터 실시되었으나 건강보험에서부터 시작되었다고 할 수 있다. 1988년 건강보험에서는 직장가입자와 공무원 및 사립학교 교직원을 대 상으로 자궁경부암에 대해 일반검진항목에 포함하였으며, 1990년부터 공무원 및 사 립학교 교직원을 대상으로 위암과 유방암에 대해 특정암검사를 실시하였고, 2001년 특정암검사의 대상자를 전체 보험가입자로 확대하여 국가 암조기검진사업과 함께 전국민 암조기검진을 실시하게 되었으며, 2004년 국가 암조기검진사업과 건강보험 특정암검사에서 대장암을 포함하므로써 전국민 5대암 조기검진체계가 구축되었다. 한편, 1980년대부터 민간종합검진이 실시되어지기 시작하여 급속히 확장되고 있으 며, 또한 진료시에 실시되어지고 있는 검진 등으로 민간부문에서 검진이 실시되어 지고 있다. 국가, 건강보험, 민간검진을 전체적 수검률은 2001년 국민건강영양조사 와 비교할 때 급격히 증가하고 있으나, 현재 40%에 머물고 있어 선진국의 70-80% 수준에 못 미치고 있다(그림 4) 국민건강영양(2001) 검진권고안수검률(2004) 70 평생수검률(2004) 위암 유방암 자궁경부암 간암 대장암 그림 4. 암조기검진 수검률의 변화 따라서 저소득층을 대상으로 하고 있는 국가 암조기검진사업은 민간검진이 주로 고 - 7 -

11 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 소득층에서 시행되고 있다는 점을 감안하다면, 그 목표량을 증가시켜야 하며, 국민 들이 암 조기검진을 받을 수 있도록 교육 홍보되어져야 한다. 현재, 검진을 받지 않는 이유 중 약 70%는 스스로 건강하기 때문 이기에 국민들에게 암 조기검진이 건강할 때 받아야 한다는 점을 교육하고 홍보하여야 한다. 또한 국가암조기검진의 인식과 만족도를 제고시켜야 하는데 현재 국가 암조기검진의 만족도는 59% 수준이 나 검진을 받은 수검자마저도 검진을 신뢰하지 않는다고 응답하고 있어 검진에 대 한 대국민 신뢰를 높이기 위해 검진기관에 대한 관리가 필요하다. 그리고 현재 대 형 의료기관들의 검진실적이 저조한데 그 이유 중 하나가 검진수가가 진료수가에 비해 종별 가산요율(15-30%)만큼 싸기 때문이므로 검진수가의 현실화가 필요하며, 검진의 접근성을 향상시키기 위한 방안으로 검진의 질이 보장된 이동검진 시범사업 (접근성이 낮은 지역에 한하여)이 필요하다고 판단한다. 나. 검진의 질 향상 비용-효과적 검진사업은 국민의 건강증진을 위해 반드시 필요한 사업이나 검진사업 의 비용-효과성에 큰 영향을 주는 요인중 하나가 검진의 질이며, 다른 조건이 동일 하다면 검진의 질이 높을 경우 비용-효과성을 증가시키게 된다. 현재 암검진 발견 율의 경우 의료기관 종별의 차이(위암 0.06% ~ 0.18%; 유방암 0.02% ~ 0.05%; 자궁 경부암 0.12% ~ 0.47%)가 있는데 암 발견율의 차이만으로는 검진의 질의 차이라고 할 수는 없으나 의료기관 종별 암 발견율의 차이는 그 원인을 구명해야 할 중요한 과제이나 검진의 질적 차이가 존재할 수 있는 개연성을 지니고 있다고 할 수 있다. 따라서 검진의 질을 향상시키기 위해서 검진의 질 평가가 시행되어야 한다. 검진의 질 평가의 범위는 검진인력, 검진항목, 검진기관에 대한 평가가 필요하며, 검진인 력의 양성 및 보수교육에 대한 대책, 진단검사, 병리검사, 영상검사, 행위검사에 대한 정도관리, 그리고 검진기관의 평가 등이 필요한데, 검진기관의 평가에는 검진 결과에 대한 평가와 함께 수검자들의 만족도를 측정하여 평가하여야 할 것이다. 한 편, 검진의 질 평가를 시행하려면 위에서 열거한 평가내용별 검진을 실시하는 방법 (practice guideline)개발이 우선되어야 하기에, 임상학회와 공동으로 practice guideline을 작성한 후에 검진의 질에 대한 평가를 단계적으로 도입하려고 하며, 평가결과는 일차적으로 검진기관에 통보되어야 하며, 추후에는 여건에 따라 국민들 에게 알려주어야 하고, 검진비의 가감지급과 검진기관 지정 및 취소의 조치로도 활 용될 수 있어야 할 것이다. 다. 검진의 비용-효과성 제고 국가암조기검진사업이 지속되기 위해서는 비용-효과성을 제고하기 위한 조치들이 필요하다. 암조기검진에 있어 비용-효과성에 영향을 주는 요소는 효과 측면에서 질 병부담, 치료능력 등이 있으며, 비용 측면에서 검진능력, 검진전략 등이 있고 이를 관리하는 관리능력이 있다. 질병부담은 클수록, 발견된 질환을 더 잘 치료할 수 있 - 8 -

12 성인고형암치료 임상연구센터 을 경우 검진효과가 증가된다. 검진을 하더라도 모두 암이 발견되는 것은 아니고 검진의 비용(검진비와 같은 직접 비용과 검진을 받기 때문에 유발되는 생산성 손실 비용)이 따르므로 검진은 질병부 담이 큰 질환(발생률과 심각성이 큼)을 대상으로 할수록 비용-효과성이 증가된다. 우리나라에서 검진을 실시하는 5대암의 경우 검진대상연령군의발생률(age-trunca ted incidence per 100,000)은 표 4와 같다. 남자의 경우 3개 암종의 10만명당 발 생률이 명으로 검진의 비용-효과가 여자에서보다 더 높을 수 있으나, 유방 암과 자궁경부암은 30-50대 연령군에서 고연령군보다 상대적으로 발생률이 높아서, 검진대상의 상한연령을 정하여 검진을 한다면 비용-효과를 높일 수 있다. 표 4. 5대 암종의 연령군별 검진대상연령군의 발생률( ) 발생률(10만명당) 부위 연령군 남자 여자 위 40세 이상 간 40세 이상 대장 50세 이상 유방 30세 이상 45.6 자궁경부 30세 이상 32.8 검진능력과 검진전략이 향상될수록 비용-효과성은 제고된다. 동일한 암종에 대한 검진을 하더라도 더 좋은 검사방법을 적용할 경우 검진의 비용-효과성이 제고되며, 동일한 검사방법에 있어서도 검사의 질이 높을수록 검진의 비용효과성을 제고되고, 검진으로 인해 암이 발견된 경우 진료를 적시에, 좋은 진료를 받게 할수록 비용효 과성이 제고된다. 또한, 검진대상자에 대한 관리 또한 비용효과성을 제고할 수 있 으며, 검진대상자들의 관리(대상자 관리, 검진이력 관리, 검진결과 관리) 등의 정 보체계의 구축 및 적용이 검진의 비용효과성을 제고 시킨다. 따라서 검진의 비용-효과성을 제고하기 위해서는 검진의 비용-효과성을 주기별로 측정하고 이를 바탕으로 검진의 비용-효과성 제고방안을 마련해야 하며, 검진 권고 안(검진 대상자의 결정, 검진 방법, 검진 전략 등)을 지속적으로 개정하여 비용-효 과성을 제고해야 하고, 검진 정보시스템의 적극적 활용하며, 검진대상자의 관리를 효과적으로 실시할 수 있어야 할 것이다. 4. 결론 암은 우리 나라에서 질병의 부담이 매우 큰 질환으로 국가에서는 암으로 인한 부담 - 9 -

13 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 을 줄이기 위한 노력의 일환으로 국가 암조기검진사업 을 실시하고 있다. 국가 암조기검진사업은 우리 나라에서 빈번하게 발생하며, 조기검진 방법이 잘 알려져 있는 5대암(위암, 간암, 대장암, 유방암, 자궁경부암)을 대상으로 하기 때문에 국 가 암조기검진사업을 통하여 암을 조기에 발견할 경우 암으로 인한 사망을 상당수 줄일 수 있을 것으로 기대된다. 그러나 현재의 수검률은 크게 향상시킬 여지가 있 으며, 검진의 질 관리가 도입 적용되어야 하며, 검진의 비용-효과성을 제고하기 위 한 조치들이 필요로 한다. 참고문헌 1. 통계청 사망통계연보 보건복지부 암발생통계 배상철. 한국인의 질병부담 측정을 통한 건강관련 삶의 질 향상에 관한 연구. 보건복지부, WHO, National cancer control programmes-policies and managerial guidelines 건강보험심사평가원. 2004년 건강보험심사통계연보 World Health Organization. National Cancer Control Programmes : Polices and Management Guidelines, 2nd Edition, WHO, 보건복지부. 2005년도 국가 암 관리사업 안내 보건복지부, 국립암센터 국가 암조기검진사업 정보 시스템

14 우울증 임상연구센터 우울증의 한국형 진료지침: 약물치료를 중심으로 고려의대 안암병원 정신과 이민수 WHO에서는 2020년 장애로 인한 부담에 있어 모든 질환 중 2위를 차지할 것으로 예 측한 바 있다. 최근 2-3년 사이에 개인과 가족, 직장, 사회에 우울증이 주는 부담 은 우리사회에도 널리 알려졌으며 이를 어떻게 해결할 것인가는 이제 정신과의사들 만의 과제는 아니다. 임상의들에게는 환자의 증상을 관해시키고 삶의 질을 향상시 키며, 궁극적으로 질환을 완치하고 환자의 생산력과 가용능력을 극대화하는 치료적 접근이 필요하다. 진료지침의 취지는 치료의 경험과 증거를 종합하여 임상의들의 치료 결정에 도움을 주는 데 있다. 이러한 진료 지침의 사용은 적절한 의료 서비스 의 사용을 증진시키고, 불필요한 의료 서비스의 사용을 감소시킴으로써, 환자 관리 와 치료의 전반적인 효능 및 효율을 증진시킬 수 있을 것이다. 이를 위해 보건복지 부에서는 2005년부터 보건복지부지정 우울증임상연구센터를(연구책임자 ; 가톨릭대 전태연 교수) 선정하여 우울증의 한국형 진료지침의 개발을 지원하고 있다. 본 강 의는 우울증임상연구센터 제3세부과제에서 개발중인 주요우울장애의 한국형 진료지 침 중 일차진료에 실질적으로 도움이 될만한 내용(약물사용의 실제와 부작용 등)을 중심으로 소개하고자 한다. 여기서 소개되는 내용은 현재 개발중인 주요우울장애 한국형 진료지침의 근간이 되고 있는 대한우울조울병학회 약물치료알고리즘의 내용 임을 미리 밝히고자 한다. 우울증 진료에서 일차진료의의 역할 오스트레일리아의 한 조사에 의하면 우울증은 일차진료의사가 외래에서 가장 흔하 게 부딪히는 질환이라고 알려져 있다. 그러므로 우울증에 대하여 기본적인 인식을 통해 조기발견을 하고 치료의 계획을 환자가 수립할 수 있도록 도움을 주는 것은 어느 나라 일차진료의에게라도 필수적인 것이라 할 수 있다. 2006년 한국우울증진 료현황조사(이민수 등)에서도 환자가 병원을 찾게 된 계기는 가족의 경우와 타과의 사의 권유가 각각 36%정도로 가장 많았다. 본인 스스로의 결정은 22%에 불과하였 다. 그러므로 포괄적이면서도 한국 상황에 적용되는 진료지침을 통해 일차진료의의 우울증 진단에 도움이 되는 지침의 개발은 매우 중요한 과제이다. 일차진료의사가 치료할 수 있는 범위의 우울증에 대해서는 각 나라마다 진료지침에 따라 상이하다. 이에 대해서는 논의와 합의과정이 필요하며 또한 1차 진료의의 상당수가 전문의인 한국의 특성이 고려되어야 할 것이다. 중요한 것은 1차 의료중심의 국가인 영국의

15 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 Oxford진료지침(2002)에서도 정신과의사에게 반드시 의뢰해야 할 경우를 제시하고 있다는 것이다. 그중 가장 중요한 것은 자살의 위험성이 있는 경우이다. 정신과 전 문의에게 의뢰할 적절한 의뢰상황은 자살의 위험성이 있을 때 환자가 지속적인 기능의 저하는 보일 때 적절한 항우울제에 반응하지 않을 때 사회적 지지가 없을 때 입원이 필요할 때 이전에 우울증의 기왕력이 있거나 조울증이 의심될 때 환자가 임신중이거나 임신계획이 있을 때 치료에 반응하지 않는 우울증 복잡한 약물요법을 시행줄일 때(약물상호작용이 우려됨) 다른 동반질환이 있을 때(물질남용, 공황장애, 강박장애, 치매) 치료전 정신과적 처치 (Psychiatric Management before Starting of the Treatment) 주요우울장애 환자의 치료를 시작하기에 앞서 환자의 질환, 안전성, 기능 장해 정 도에 대한 명확하고 포괄적인 평가가 우선 시행되어야 한다. 또한 환자의 평가와 함께 치료 방식이 결정되어야 한다. 덧붙여, 무엇보다도 치료가 시작되면 치료자- 환자 간에 치료적 동맹을 형성하도록 노력하여야 하며, 환자와 보호자에게 질환 자 체와 질환 치료에 대한 충분한 교육을 시행하여야 한다. 주요우울장애의 약물치료 (Pharmacological Treatment of Major Depressive Disorder) 주요우울장애는 재발성 질환으로 평생동안 단일 삽화만 경험하는 경우는 단지 5-25% 정도이고, 환자의 75-95%의 환자들은 재발 삽화를 경험한다. 또한 삽화가 재 발될수록 이후 재발의 위험성이 증가하고, 삽화내 증상은 심해지고 삽화의 기간도 증가하며 삽화간 간격도 짧아진다. 따라서 주요우울장애의 약물치료는 단순히 한번 의 삽화를 관해시키기 위한 것이 아니고, 질환의 재발을 방지하고 질환 전체를 완 치시키기 위한 포괄적인 접근법으로 시행하여야 한다. 주요우울장애의 약물치료는 크게 (1) 급성기 치료(Acute phase treatment), (2) 지 속기 치료(Continuation treatment), (3) 유지기 치료(Maintenance treatment), (4) 치료의 종결(Termination of treatment)의 단계로 진행한다. 일반적으로, 급성 기 치료는 환자의 급성 증상을 관해시키는 과정이고, 지속기 치료는 관해기 재발

16 우울증 임상연구센터 (relapse)을 방지하고 완치를 유도하기 위한 치료 과정이며, 유지기 치료는 적응증 이 되는 환자들에 있어 회복기 재발(recurrence)을 방지하기 위해 치료를 유지하는 과정이다. 이러한 과정의 치료를 충분히 시행한 후 치료 종결 과정을 통해 주요우 울장애의 약물치료를 종결하게 된다. 약물치료는 상기 과정을 포함하여 포괄적으로 시행되어야 하며, 질환을 완치하고 환자의 가용 능력을 충분히 발휘할 수 있도록 하는데 그 목표를 두어야 한다. I. 급성기 치료 (Acute phase Treatment) 급성기 치료는 삽화의 증상을 관해시키기 위한 치료이다. 흔히 약물치료에 의한 호 전은 치료 개시 4-8주 후에 관찰할 수 있다. 일반적인 항우울제의 치료 효능은 60-70%정도이고, 일차 약제에 반응하지 않는 환자에게는 다양한 치료 기법을 시도 할 수 있다. 1) 급성기 약물 치료의 일반 원칙 (1) 1차 약제의 선택 환자에게 항우울제를 선택하는데 있어 다음의 요인들을 고려하는 것이 좋다. 적절 한 약물의 선택은 환자의 치료 효능과 함께 부작용 등으로 인한 삶의 질 문제나 환 자의 순응도 문제 등에 있어 중요하다. 우선, 환자와 가족구성원의 이전 약물 반응 력을 검토해야 하고, 또한 환자에 있어서의 약물의 이전 부작용, 내성, 안전성 등 환자 약물 과거력이 고려되어야 한다. 또한 환자의 선호는 약물 순응도를 높일 수 있으며, 환자의 사회경제적 요인과 관련된 가격 또한 고려되어야 한다. 또한 임상 적 연구 자료의 질과 양이 높은 약물이 치료 효율을 높일 수 있다. 표. 1차 약제 선택시 고려해야 할 요인 1. 환자와 가족구성원의 이전 반응력 2. 이전의 부작용, 안전성, 내성 3. 환자의 선호 4. 가격 5. 임상적 연구 자료의 질과 양 (2) 급성기 치료에서 약물 반응의 예측과 부작용의 대처 보통 약물치료에 의한 호전은 치료 개시 4-8주 후에 관찰할 수 있다. 일반적으로, 치료 3-4주에 무반응이나 최소반응을 보인 경우, 치료 6-8주에 임상적 효능을 보일 가능성은 20% 미만이다. 치료 2주에 20%이상의 호전은 치료 6-8주의 반응의 유의한 예측자가 될 수 있다. 치료 3-4주 후에도 무반응을 보인다면, 증량 등을 포함한

17 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 치료 기법 변형이 필요하다. 약물치료 초기에 약물로 인한 부작용 등을 심하게 호소하는 환자들에 있어서 가장 권장되는 전술은 약물의 교체이다. 약물을 교체할 때 환자를 안심시키고, 약물의 작용 기전 및 부작용에 대한 설명을 시행하는 것은 순응성을 높이는 데 도움이 된다. 또한 일부의 경우 약물의 감량이 고려되기도 한다. 한국형 주요우울장애 약물치료 알고리즘 Korean Medication Algorithm for Major Depressive Disorder 정신병적 양상을 동반하지 않은 주요우울장애 Major Depressive Disorder without Psychotic Feature Stage 1 Antidepressants Monotherapy paroxetine, fluoxetine, sertraline, venlafaxine, mirtazapine Stage 2 Antidepressants Monotherapy SSRI, venlafaxine, mirtazapine, bupropion, milnacipran, moclobemide, nefazodone, citalopram, TCAs, tianeptine, trazodone, jarsin Stage 3 Antidepressants Monotherapy SSRI, venlafaxine, mirtazapine, bupropion, milnacipran, moclobemide, nefazodone, citalopram, TCAs, tianeptine, trazodone, jarsin Stage 4 Augmentation therapy lithium, valproic acid, carbamazepine Combination therapy SSRIs+TCAs, SSRIs+bupropion, bupropion+venlafaxine, SSRIs+nefazodone, SSRIs+venlafaxine, TCAs+venlafaxine, venlafaxine+mirtazapine, TCAs+mirtazapine, bupropion+nefazodone Stage 5 Electroconvulsive therapy

18 우울증 임상연구센터 Stage 6 Augmentation therapy buspirone, T3, olanzapine, risperidone, psychostimulants, pindolol Other combination therapy SSRIs+TCAs, SSRIs+bupropion, bupropion+venlafaxine, SSRIs+nefazodone, SSRIs+venlafaxine, TCAs+venlafaxine, venlafaxine+mirtazapine, TCAs+mirtazapine, bupropion+nefazodone Other therapy valproic acid alone, olanzapine alone, risperidal alone, carbamazepine alone, lamotrigine 정신병적 양상을 동반하지 않은 주요우울장애의 약물치료 임상 지침 (Clinical Practice Guidelines of Pharmacotherapy for Major depressive disorder without psychotic feature) 1) 각 항우울제 단독 요법의 임상 지침 (The clinical Guidelines of Each Antidepressant Monotherapy) 항우울제 단독요법시 SSRI(paroxetine, fluoxetine, sertraline), venlafaxine, mirtazapine 등이 알차선택약제에 포함되어 있다. 2004년 당시에는 국내임상경험의 축적이 적었으나 최근에는 citalopram, escitalopram, 등도 많이 사용되고 있다. 삼환계 항우울제 (amitriptine, imipramine 등)은 효과면에서는 동등하나 부작용면 의 약점으로 일차선택약으로는 추천되지 않는다. 본 강의에서는 일차진료에서 사용 되는 SSRI, venlafaxine, mirtazapine 을 중심으로 소개하고자 한다. (1) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors ; SSRIs) 1. 치료 효능 선택적 세로토닌 재흡수 차단제(selective serotonin reuptake inhibitor, 이하 SSRI) 계열에 속하는 항우울제는 1988년 fluoxetine이 처음으로 소개된 이후 우울 장애, 강박장애, 공황장애 및 기타 많은 질환의 1차 치료제로 선택되고 있다. 현재 는 fluoxetine을 포함하여 sertraline, paroxetine, fluvoxamine, citalopram 등 5 종의 SSRI가 사용 가능하다. SSRI는 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant, 이하 TCA) 이후 가장 오랜 기 간 광범위하게 사용되어 온 항우울제로서, 효능에 대한 수많은 무작위 통제연구 (randomized controlled trial) 결과가 축적되어 있다. TCA를 비교약물로 사용한

19 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 SSRI의 치료 효능에 대한 무작위 통제연구결과들을 종합해 보면, 우울장애 치료에 있어서 SSRI의 치료효능은 TCA와 비교하여 동등하고, 부작용과 관련된 내약성은 월 등히 뛰어난 것으로 보고되고 있다. 또한 SSRI 계열약물 5종간의 치료 효능을 비교한 무작위 통제연구는 이들 5종 중 나머지 SSRI와 비교하여 유의하게 뛰어난 효능을 보이는 약물은 없었으며, 모두 유 사한 치료 효능을 가진 것으로 보고되고 있다. 국내에서는 Sertraline의 치료 효능에 대한 연구가 2편 있으며, 외국의 연구와 같 이 우수한 항우울효과와 안전성을 보고하고 있다. 2. 가능한 부작용 SSRI 계열 항우울제의 가장 흔한 부작용은 소화기계 부작용으로 오심, 구토, 복통, 설사 등이 나타날 수 있다. 다음으로 두통, 현기증 등이 흔하며, 안절부절, 불안, 불면 등의 자극성 부작용도 자주 나타난다. 구강건조, 진전, 식욕부진 등도 나타난 다. 그러나 진정작용이나 항콜린성 부작용은 거의 없는 편이다. 성기능 장애도 흔히 나타나며, 남성에서는 사정지연, 여성에서는 절정감 지연 또는 결여가 가장 흔하다. 많은 용량을 사용하다가 갑자기 중단할 경우 금단증상이 나타 날 수 있는데 다양한 신체 증상, 신경학적 증상, 심리적 증상을 동반한다. SSRI의 부작용에 대한 국내 연구는 치료 효능에 관한 연구보다는 수가 많은 편이 다. 특히 성기능과 관련된 부작용에 대한 연구가 많으며, fluoxetine에 의한 급성 독성 간염, 추체외로증후군의 증례 보고가 1편씩 있다. 대부분의 연구들은 외국의 연구와 유사한 결과를 보고하고 있다. 흔히 발생하는 SSRI 계열 약물의 부작용과 그 빈도는 표1-1과 같다. 3. 가능한 부작용의 처치 SSRI 복용 중에 나타나는 부작용은 용량의존적이며, 초기에 잘 나타나고 복용 수 주 이내에 사라지는 것이 보통이다. 따라서 대부분의 경우 특별한 처치는 필요하지 않고, 부작용이 없어질 때까지 지켜보거나 용량을 조절하면 된다. 그러나 추가적인 처치가 필요한 경우도 있으며 대부분 보조적인 약물을 사용하여 조절할 수 있다. 가장 흔히 나타나는 오심, 구토 등의 소화기계 부작용은 식사 직후 복용하거나 장 운동을 조절하는 약물을 일시적으로 처방할 수 있다. 두통이 심한 경우에는 진통제 를 사용할 수 있고, 자극성 부작용에는 lorazepam을 사용해 볼 수 있다. 꿈을 많이 꾸거나 악몽 등이 지속되면 clonazepam을 써볼 수 있고, 불면에는 trazodone을 100 mg까지 취침 전에 처방할 수 있다. 진전은 용량을 줄이거나 propranolol을 사용해 볼 수 있고, 정좌불능의 경우도 용량을 줄이거나 propranolol이나 benzodiazepine 을 추가해 볼 수 있다. 성욕감소, 발기부전, 사정 장애 등에는 amantadine, bethanechol, cyproheptadine, neostigmine, yohimbine, buspirone, sildenafil 등을 사용할 수 있다. 절정감 장

20 우울증 임상연구센터 애에는 amantadine, cyproheptadine, buspirone, bupropion, yohimbine, methylphenidate, dextroamphetamine, pemoline, ginkgo biloba, granisetron, sildenafil 등을 사용할 수 있다. 금단증상이 나타나면 약물을 다시 복용하게 한 후 이전보다 더 천천히 감량한다. 대표적인 부작용과 그 처치방법은 표 1-2와 같다. 표1-1. 치료용량에서 발생할 수 있는 SSRI의 부작용과 빈도 부작용 빈도 Citalopram Fluoxetine Fluvoxamine Paroxetine Sertraline CNS Effects Drowsiness, sedation Insomnia Excitement, hypomania Disorientation/confusion Headache Asthenia, fatigue >10% >10% > 2% < 2% >10% >10% >10% >10% > 2% >10% >10% >10% >10% >10% >10% > 2% >10% >10% >10% >10% > 2% < 2% >10% >10% >10% >10% >10% < 2% >10% > 2% Anticholinergic Effects Dry mouth Blurred vision Constipation Sweating Delayed micturition Extrapyramidal Effects Unspecified Tremor Cardiovascular Effects Orthostatic hypotension/ dizziness Tachycardia, Palpitations ECG changes Cardiac arrhythmia >10% > 2% > 2% >10% > 2% < 2% >10% > 2% > 2% < 2% < 2% >10% > 2% > 2% > 2% > 2% > 2% >10% >10% < 2% < 2% < 2% >10% > 2% >10% >10% > 2% > 2% >10% > 2% < 2% < 2% < 2% >10% > 2% >10% >10% > 2% > 2% >10% >10% > 2% < 2% < 2% >10% > 2% > 2% > 2% < 2% > 2% >10% >10% > 2% < 2% < 2% GI distress >10% >10% >30% >10% >30% Dermatitis, rash < 2% > 2% > 2% < 2% > 2% Weight gain (over 6kg) >10% < 2% < 2% > 2% < 2% Sexual disturbances > 2% >30% >30% >30% >30% Epileptic seizures < 2% < 2% < 2% < 2% < 2%

21 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 표 1-2. SSRI의 부작용에 대한 처치 부작용 CNS Effects Insomnia Excitement, restlessness Headache Extrapyramidal Effects Tremor Akathisia 부작용의 처치 lorazepam, trazodone up to 100mg at bed time analgesics prn dose reduction, propranolol dose reduction, propranolol or benzodiazepine GI distress taking with meals, GI tract regulators Sexual disturbances Decreased libido, impotence, ejaculatory disturbances Anorgasmia amantadine( mg prn) bethanechol(10mg tid or 10-25mg prn) cyproheptadine(4-16mg prn) neostigmine(7.5-15mg prn) yohimbine ( mg prn or 5.4mg tid) buspirone(15-60mg prn) sildenafil(25-100mg prn) amantadine( mg prn) cyproheptadine(4-16mg prn) buspirone(15-60mg prn) bupropion(75mg prn) yohimbine( mg prn) methylphenidate(5-10mg prn) dextroamphetamine(10-20mg prn) pemoline(18.75mg prn) ginkgo biloba( mg) granisetron(1mg prn) sildenafil(25mg prn) Withdrawal syndrome re-institute drug and taper more slowly 4. 초기 용량, 최고 용량, 증량 및 용법 SSRI 계열 약물의 초기용량 및 최대허용용량은 표 1-3와 같다. 초기용량은 부작용 을 고려하여 소량부터 시작하는 것이 좋으며, 특히 노인환자나 간기능 장애 등의 신체질환이 있는 경우는 초기용량을 낮게 하는 것이 좋다

22 우울증 임상연구센터 표 1-3. SSRI 계열 약물의 용량 및 용법 약물명 초기용량 (mg/day) 최대허용 용량 (mg/day) 반감기 증량방법 및 용법 citalopram 시간 fluoxetine 일 (AM * 4-16일) fluvoxamine 시간 paroxetine 시간 일주일 간격으로 20mg씩 증량하여 40mg까지 복용. 일일 1회 아침 또는 저녁에 복용 수 주후 임상적 호전이 없으면 80mg까지 증 량. 아침 1회 복용 또는 아침, 점심 2회로 분복 최소 일주일 간격으로 10mg씩 증량하여 50mg 까지 복용. 일일 1회 보통 아침에 복용 sertraline * AM = Active Metabolite 26시간 (AM * 시간) (2) Venlafaxine SNRI(combined 5-HT and NA reuptake blocker)로 칭해지며 다른 신경 전달물질에는 경미한 효과를 보인다(단, 도파민에는 어느 정도 효과를 보인다). 5-HT재흡수 차단 은 낮은 용량에 의존적이며 NA재흡수 차단은 200mg/day 정도의 용량에서 나타나며, DA재흡수 차단은 225mg/day 이상에서 의미 있다. 주요우울증과 치료저항성 우울에 효과적이라는 보고가 있으며 effexor XL형은 초기 오심의 빈도를 줄이면서 하루 한 번투여가 가능하다. 1. 치료 효능 여러개의 대조 연구에서 venlafaxine이 SSRI와 같거나 우수한 치료 효능을 보인다 고 증명되었다(Level A). TCA와의 비교 연구에서도 치료 효과가 같거나 우수하다고 보고되고 있다(Level A). 반응속도 면에서도 venlafaxine은 SSRI 보다 빠른 치료 효과를 나타낸다고 한다(level A). 연구자마다 차이가 있으나 venlafaxine의 치료 효능은 국외 48-83%이며(Level A), 국내연구에서는 %(level B)로 나타나고 있다. 2. 가능한 부작용 Venlafaxine의 부작용은 연구자들마다 조금씩 차이가 있으나 국외 연구에서 nausea, headache, insomnia, dry mouth 순서로 나타나고 있다(Level A). 국내 연 구에서는 nausea, indigestion, constipation, dizziness 순으로 나타난다(Level B). 전반적으로 부작용은 SSRI 와 같은 수준이다

23 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 3. 가능한 부작용의 처치 Venlafaxine은 심각한 부작용을 초래하지 않지만 정신기능 활성, 성기능장애, 세로 토닌 증후군 등이 문제가 된다. 국내에서 이민수 등(2000)의 연구에 따르면 nausea(10.6%) > indigestion(9.6%) > constipation(8.5%) > dizziness(8.5%) > headache(5.3%)의 순이었다. 첫 번째 조치로 용량을 낮추고, 경우에 따라 약을 끊 고 다른 약으로 교체해야한다. 성기능 부작용의 경우 sidenafil, yohimbine, ginko, bethanechole, neostigmine의 사용이 추천된다. 4. 초기 용량, 최고용량, 증량 및 용법 37.5mg과 75mg 용량제형이 존재한다. 초기 용량은 mg으로 XR 제제인 경우 하루 한번 아침 식후 투여가 추천된다. 중등도의 우울증인 경우 mg로 효과적 이며 심각한 우울증인 경우 mg까지 증량할 수 있다. 최대용량은 375mg이다. 간기능과 신장기능이 저하된 환자는 50%정도를 감량하여 사용하지만 건강한 노인에 서 용량의 조절은 필요치 않다. (3) Mirtazapine 1. 치료 효능 Bremner 등(1995)은 이중맹검대조연구에서 치료 반응률이 mirtazapine 70%, amitriptyline 58%, 위약 33% 순으로 mirtazapine의 효능이 제일 좋았다고 보고했 다(level A). Halikas(1995)는 무작위 대조연구에서 6주 후 치료 반응자가 mirtazapine 51%, trazodone 41%, 위약 35% 순으로 mirtazapine의 효능이 제일 좋 았다고 보고했다(level A). Marttila 등(1995)은 다기관, 무작위 대조연구에서 mirtazapine 65%, doxepine 62%로서, Mirtazapine과 doxepine사이의 항우울 효과는 차이가 없었다고 보고했다(level A). Van Moffaert 등(1995)은 다기관, 무작위 대 조연구에서 mirtazapine이 trazodone에 비해서 해밀턴 우울평가척도와 이외의 우울 증 평가 척도에서 통계학적으로 더 의미 있게 호전되었다고 보고했다(level A). Bruijn 등(1996)은 무작위 대조연구에서 효능이 mirtazapine 21.6%, imipramine 50%로서 imipramine이 더 좋다고 보고했다(level A). Hoyberg 등(1996)은 다기관, 무작위 대조연구에서 약물치료의 반응율이 mirtazapine 74%, amitriptyline 81%로 서 두 군의 효과는 차이가 없다고 보고했다(level A). Fawcett 등(1998)은 무작위, 이중맹 대조연구에서 mitazapine은 우울증의 불안/초조나 불안/신체화 증상에 위약 보다 더 효과가 좋고 amitriptyline과 동등한 효과를 보였다고 보고했다(level A). Bruijn 등(1999)은 무작위 대조연구에서 imipramine은 우울, 죄책감, 정신운동지 체, melancholia 등의 증상군에, mirtazapine은 수면과 불안/초조에 더 효과가 있 다고 보고했다(level A). Leininen 등(1999) 은 다기관, 무작위 대조연구에서 치료

24 우울증 임상연구센터 반응율이 8주 치료후 mirtazapine 85.3%, citalopram 88.7%로서 효능이 비슷하다고 보고했다(level A). Benkert 등(2000)은 다기관 개방 연구에서, HAM-D-17로 평가한 치료반응율이 mirtazapine 치료 1주 후 23.2%, 4주 후 58.3%, paroxetine 1주 후 8.9%, 4주 후 44.5%였고, mirtazapine의 작용이 더 빠르다고 보고했다(level B). 이홍식 등(2000)은 다기관, 비대조, 개방연구에서 mirtazapine의 치료반응이 1주후 15.6%, 6주후 88.9%, 증상완화율이 1주후 2.2%, 6주후 60.0%로 보고했다(level B). Thase 등(2001)은 이중맹, 위약대조연구에서, 위약 치료시 재발율 43.8%, mirtazapine치료시 재발율 11.9%로서 mirtazapine이 우울증의 재발예방에 더 효과 가 있다고 보고했다(level A). 요약하면, mirtazapine은 다른 항우울제들과 비교하여 그 효과가 동등하거나 우수 하며 불안이나 초조를 동반한 경우 효과가 좋으며 성기능 개선 효과도 있다. 2. 가능한 부작용 부작용은 somnolence가 %로서 가장 많았고, dry mouth %, drowsiness %, dizziness %, constipation 13-18%, weight increase %, headache 4-14%, excessive sedation %, fatigue %, nausea %, agitation 9.8%, blurred vision 9%, appetite increase 8.8%, amblyopia 8%, libido decrease 7.0%, influenza-like syndrome 5.1%, restless 4.6%, confusion 4%, palpitation 3.6-4%, faintness 3%, diarrhea 2.9%, sweating increase 2.2%, tremor 2.1%, tachycardia 2% 등의 순으로 보고되었다. 이외에도 restless leg syndrome 발생 1예, 고혈당증 1예, 정좌불능증(akathisia) 3예가 증례보고된 바 있 으나 향후 더 많은 연구보고가 필요하다(level C). 요약하면, mirtazapine의 주된 부 작용은 somnolence, drowsiness, weight gain, fatigue이었다. 3. 가능한 부작용의 처치 APA Practice guideline(2000)에 의하면 주간의 Sedation을 처치하기 위해 취침 전 복용하고, 체중 증가시 감량하거나 투약을 중단시킨다. 또한 콜레스테롤 증가시 감 량하거나 투약을 중단한다. 무과립구증시 투약을 중단하고 백혈구 수와 과립백혈구 집락-자극 인자를 감시한다. 4. 초기 용량, 최고 용량, 증량 및 용법 APA Practice guideline(2000)에서는 초기 용량 15mg, 상용 용량 15-45mg을 권고하 고 있다. TIMA Guidelines(2000)에서는 초기 용량 30mg, 최대 용량 60mg으로 취침 전 복용을 권고한다. Canadian Psychiatric Association와 CANMAT Clinical guidelines(2001)은 유효 상용량 15-45mg/day을 권고하고 있다. Mirtazapine Product Monograph(2001)은 초기 용량 15-30mg, 최대 용량 45mg을 권고하고 있다

25 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 참고문헌 한국형 주요우울장애 약물치료 알고리즘 ; 대한 우울-조울병 학회 (2003) Lee MS, Lim SW, Cha JH, Chung SK, Kim KS, Kasper S, et al. The development of the Korean Medication Algorithm for Major Depressive Disorder. Psychiatr Invest 2005;2(2):

26 만성기도폐쇄성질환 임상연구센터 만성폐쇄성폐질환의 진료지침 - 폐기능 검사의 중요성과 약물요법 - 경희대학교 동서신의학병원 호흡기센터 유지홍 만성폐쇄성폐질환(COPD) 이란? 만성폐쇄성폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)이란 유해한 입자 나 가스의 흡입에 의해 발생하는 폐의 비정상적인 염증반응과 이와 동반되어 완전 히 가역적이지 않으며 점차 진행하는 기류제한을 보이는 호흡기 질환이다. 이 정의 는 만성기관지염과 폐기종이란 용어를 사용하지 않으며 가역성기류폐쇄를 보이는 천식을 제외한다. COPD의 증상은 기침, 가래, 운동 시 호흡곤란을 포함하며 증상의 급성악화를 자주 동반한다. 만성적인 기침과 객담은 기류제한이 발생하기 수 년 전부터 시작될 수 있으나 기침과 객담이 있는 모든 환자가 다 COPD가 되는 것은 아니다. 진 단 기침, 객담 생성, 호흡곤란, 위험 인자에 노출 과거력이 있는 환자는 모두 COPD의 진단 이 고려되어야 한며. 표1과 같은 증상들이 있으면 COPD를 의심하고 폐활량 측 정법을 시행한다. 1. 폐기능 검사 질환의 초기에 환자를 진단하기 위해 기침, 객담 생성 및 위험 인자에 대한 노출 과거력이 있는 환자는 호흡곤란이 없더라도 폐활량측정법을 수행하여야 한다. 폐활 량측정법을 잘 시행하고 그 결과를 정확하게 해석한다면 환자의 진담 및 치료에 중 요하고 객관적인 정보를 제공하여 줄 수 있다. 폐활량측정법은 노력성 폐활량(FVC), 1초간 강제 호기량(FEV₁) 및 1초간 강제 호 기량의 노력성 폐활량에 대한 비(FEV₁/FVC)가 이용된다. 폐활량측정법에 의한 검 사 결과치를 해석하는데 있어서 연령, 키 및 성별을 고려하여 동일 조건 정상인의 추정 정상치와 비교하여 판독한다

27 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 진행된 COPD 환자는 전형적으로 FEV₁과 FVC 모두 감소를 보인다. 폐활량측정치의 결과는 COPD의 중증도를 반영한다. 기관지확장제 투여 후 FEV₁이 추정치의 80% 미 만이고 표 1. COPD를 의심할 수 있는 임상지표 만성기침 만성객담 호흡곤란 위험인자 노출 과거력 간헐적이거나 매일. 때로 하루 종일 야간에만 있는 경우는 드물다 만성 객담 배출 진행성 (점차 악화) 지속적 (매일 존재) 증상 표현 "숨이 차다", "가슴이 답답하다", 혹은 "숨이 가쁘다" 운동시 악화 호흡 감염 중에 악화 흡연 직업적인 먼지 및 화학물질 요리 및 난방 연료에서 발생하는 연기 위 지표의 일부가 존재하면 COPD을 고려하고 폐활량측정법을 시행한다. 이 지표는 그 자체로 진단이 이루어지는 것은 아니지만 여러 가지 주요 지표가 존재한다는 것은 COPD진단의 가능성을 높인다. 폐활량 측정법은 COPD확진에 필요하다. FEV₁/FVC 가 70% 미만이면 완전히 가역적이지 않는 기류 제한의 존재가 확인된다. FEV₁/FVC 자체가 기류 제한에 대하여 더 민감한 지표가 되지만 FEV₁이 아직 정상 적 ( 추정치의 80%)인 환자에서 FEV₁/FVC이 70% 미만이면 기류 제한의 초기 징후 로 여겨진다. 최대 호기 유량(peak expiratory flow)이 기류 제한을 측정하는데 사용되지만 COPD 환자에서 최대 호기 유량과 1초간 강제 호기량 사이에 상관관계는 좋지 않다. 최대 호기 유량은 COPD환자에서 기도폐쇄 정도를 과소평가할 수 있다. 폐활량측정법이 가능하지 않는 경우, 노력성 호기시간이 6초 이상 길어진 경우 대략적으로 FEV₁ /FVC가 50% 미만임을 나타낸다. 1) COPD에서 폐기능 검사의 중요성 건강한 사람은 20세가 되면 폐의 성장과 가능이 최대로 되며 이후 폐기능이 매년 25~30mL씩 감소한다. 흡연가에서는 매년 45~60ml씩 감소되며 약 20%에서는 150~200mL 까지 감소된다. 하지만 COPD는 처음 수년 동안은 증상이 거의 없으며, 일상생활을 하는데 호흡곤란을 느끼고 병원을 찾을 정도가 되면 폐기능은 정상예측 치의 약 50%이하로 감소된 상태이다. 따라서 COPD를 조기에 진단하고 금연을 하여 더 이상 폐기능의 빠른 감소를 예방하는 것이 필요하다. 효과적인 COPD의 조기진단 및 선별검사를 위하여 폐활량측정법이 가장 중요한 검사

28 만성기도폐쇄성질환 임상연구센터 이며, 단순흉부엑스선 사진이나 심전도 등에 나타나지 않는 초기 COPD를 진단하는 데 가장 예민한 검사이다. 현재까지도 COPD 진단으로 FEV1이 선별검사로써 여러 가 지 측면에서 가장 믿을 수 있는 검사법이다. 최대 호기 유량 측정법은 COPD를 진다 하거나 치료반응 판정으로는 작은 기도의 폐쇄여부를 나타내지 않아서 조기 진단으 로의 민감도가 떨어지고 검사를 실시하는 노력에 크게 좌우될 뿐 아니라 검사 자체 의 정확도가 낮아서 잘 사용되지 않는다. COPD의 조기 진단을 위하여 개원가에서는 나이와 관계없이 기침과 객담 호흡곤란이 있으면 폐활량 검사를 실시하여야 하겠으며, 45세 이상의 흡연가는 선별검사로 폐 활량 검사를 정기적으로 받아 보아야 하겠다. COPD의 조기진단은 금연에 대한 강한 동기를 제공하여 금연율을 높일 수 있다. 2) 폐활량 측정법의 검사 방법 검사 전 매일 검사장비의 보정여부를 확인하며 신장을 측정하고 앉아서 옷을 편안 하게 하고 틀니는 빼고 필요하면 코마개를 사용한다. 환자에게 검사와 하는 방법에 대해 설명하고 최대한 숨을 흡입하도록 한 후 가능한 빠르고, 쎄게 불도록 한다. 최소한 6초 이상 불어내도록 조용히 격려한다. 필요하 면 환자에게 잘못된 점을 고치도록 알려주고, 세 번의 검사를 하되 이중에서 차이 가 적은 두 개의 검사결과를 택하여 최대치를 환자의 결과 로 한다. 3) FVC 대신 FEV6를 쓰는 이점 적은 환자의 노력으로 환기장애의 진단이 가능하며 특히 노인 환자에서 쉽게 검사 가 가능하다. 전체적인 검사시간이 단축되고 짧은 검사 시간으로 syncope등의 발생 빈도가 낮아진다. 언제까지 검사해야하는지 기준이 명확하며 FEV6가 FVC보다 재현 성이 좋다. 4) 폐활량측정법의 검사결과 해석법 먼저 FEV1/FVC의 비율을 확인하고 70% 미만이면 폐쇄성 환기장애로 판정한다. 폐쇄 성 환기장애가 확인되면 기관지 확장제를 흡입시키고 15~30분후 다시 폐활량측정법 을 시행하여 가역성 기도 폐쇄소견이 있는지 확인한다. 폐쇄성 환기 장애의 정도는 FEV1으로 결정한다. 5) 기관지 확장제 투여 후 가역반응 검사 일반적으로 진단할 때 한 번 시행하며 임상적으로 매우 중요하다. 천식의 진단을 배제: 기관지 확장제 투여 후 FEV₁이 정상 범위로 회복되면 기류 제한은 천식에 의한 것이다 환자가 도달할 수 있는 최고의 폐기능을 입증 환자의 예후를 평가: 기관지 확장제 투여 후 FEV₁은 기관지 확장제 투여 전

29 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 에 보인 FEV₁보다 더 좋은 예후 인자이다. 다 기관 임상연구에 의하면, 기 관지 확장제에 대한 반응의 정도는 COPD환자에서 FEV₁의 감소와 역 비례함 을 보여주고 있다 치료에 대한 반응을 평가: 기관지 확장제 투여 후에 현저한 FEV₁의 증가는 기관지확장제와 부신피질홀몬제의 투여를 정당화할 수 있다. 속효성 기관지 확장제 검사에 현저한 FEV₁이 현저한 반응을 보이지 않는 환자라 할지라도 지속적인 기관지 확장제 치료로 증상을 호전시킬 수 있다. 2. 중증도 평가 병기판정(표2)은 증상의 정도, 폐활량 이상의 정도, 그리고 호흡부전이나 우심 부 전과 같은 합병증의 존재 여부에 기초한다. 표 2. 중증도에 따른 만성폐쇄성폐질환의 분류 단 계 제0기: 위험시기 제1기: 경증의 COPD 제2기: 중등증의 COPD 제3기: 중증의 COPD 제4기: 고도중증의 COPD 특 징 정상폐기능 만성 증상 (기침, 가래) FEV₁/ FVC < 70% FEV₁ 80% (정상 예측치) 만성 증상 (기침, 가래) 동반 혹은 비동반 FEV₁/ FVC < 70% 50% FEV₁< 80% 만성 증상(기침, 가래) 동반 혹은 비동반 FEV₁/ FVC < 70% 30% FEV₁< 50% 만성증상(기침, 가래) 동반 혹은 비동반 FEV₁/ FVC < 70% FEV₁< 30% 혹은 FEV₁< 50% 이면서 만성호흡부전동반 안정 시 COPD의 약물요법 약물요법의 개요 COPD에서 약물요법은 주로 증상 혹은 합병증을 감소시키는 목적으로 사용되며, 약 물요법 추천 시에는 아래와 같은 일반원칙을 고려하여야 한다. - 질환의 중증도에 따라 단계적으로 치료를 증가시킨다(기관지천식의 만성치료에서 적용되는 단계적 치료감소 접근법은 COPD에서는 적용되지 않는다)

30 만성기도폐쇄성질환 임상연구센터 - 현저한 부작용이 나타나거나 질환이 악화되지 않는 한 규칙적인 치료를 같은 단 계에서 장기간 유지시키는 것이 필요하다. - 각 환자의 치료반응은 개인별로 매우 다양하므로 면밀히 감시하면서 자주 조절을 해주어야 한다. 1. 기관지확장제 기관지확장제는 COPD 대증요법의 중심이다. 가능한 흡입약제를 사용하고, 흡입약제 를 사용할 경우에는 흡입기술에 대한 훈련이 필수적이다. β2-작용제, 항콜린제, theophylline은 이들의 병용요법 중 선택은 증상해소와 부작용에 대한 개인별 반응 정도와 약제 가용성에 따라 결정한다. 기관지확장제는 증상이 지속적이거나 악화되 는 증상의 완화를 위해 필요시에 처방 혹은 증상을 예방하거나 감소시키기 위해 정 규적으로 처방한다. COPD의 초기 경험적 치료로는 필요시마다 속효성 흡입 기관지 확장제를 흡입하도록 한다. 필요시마다 속효성 기관지확장제 사용만으로 증상이 조 절되지 않는 COPD 환자들에게는 지속성 기관지확장제를 처방한다. 지속성 기관지확 장제 정규치료가 속효성 기관지확장제에 비해 효과적이고 편리하지만 가격이 비싸 다. Theophylline도 COPD의 치료에 효과적이지만 독성 때문에 가능한 흡입 기관지 확장제를 사용하는 것이 좋다. 서로 다른 종류의 기관지확장제를 병용하는 것이 한 종류의 기관지확장제 용량을 증가시키는 것보다 효과가 우수할 뿐 아니라 부작용의 위험도 감소시킨다. 안정된 COPD 환자에서 정규적인 분무기(nebulizer) 기관지확장 제 치료는 고식적인 정량식 흡입 기관지확장제 치료에 비해 효과가 좋다는 증거가 없는 한 추천되지 않는다. 1) β2-작용제(β2-agonists) β2-교감신경 수용체를 자극하여 cyclic AMP를 증가시킴으로써 기도 평활근을 확장 시키는 작용을 한다. 경구약제는 흡입약제에 비해 작용 발현시간이 느리고 부작용 이 더 많다. 주된 부작용은 빈맥, 진전, 저칼륨혈증, 속성 내성(tachyphylaxis) 등 이다. 2) 항콜린제(Anticholinergics) 주된 작용은 M3 수용체에 대한 아세틸콜린의 작용을 차단하는 것이며, 현재 사용되고 있는 모든 속효성 약제들은 M2 수용체까지 차단하여 전신경절접합부에서 신호전달을 변화시키지만 임상적으로 큰 문제는 되지 않는다. 이에 반해 지속성 tiotropium은 M3와 M1 수용체만 선택적으로 차단한다. 속효성 흡입 항콜린제의 기관지확장 효과는 속효성 β2-작용제보다 오래 지속되며, 대개 8시간까지 지속 되며 지속성 흡입 항콜린제인 tiotropium은 작용기간이 24시간 이상 지속된다. 항콜린제는 안전 용량범위가 매우 넓기 때문에 문제가 될 만한 심각한 부작용은 잘

31 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 나타나지 않으며, 가장 흔히 보고되는 부작용은 구강 건조이다. 그밖에 드물게 전립선 증상, 쓴맛, 심혈관계 부작용 등이 보고되고 있으나 인과관계는 불명확 하다. 얼굴 마스크를 통해 분무기 용액을 사용하였을 때 급성 녹내장이 촉발된 것으로 보고되어 있는데 이는 아마도 유출된 약제용액이 눈에 직접 작용하여 나타난 현상으로 생각된다. 3) Methylxanthines Xanthine 유도체들은 phosphodiesterase에 대한 비선택적 억제제로 작용하여 기관지확장 효과를 나타내는 것으로 추측되며, 아직 논란의 여지는 있지만 기관지확장제 외의 작용도 나타내는 것으로 알려져 있다. COPD 환자에서 xanthine 유도체의 작용기간에 대한 자료는 아직 없다. Theophylline으로 치료 받은 환자에서 흡기 근육 기능의 변화가 보고되긴 하였지만, 그러한 현상이 동적 폐 용량의 변화를 반영하는 것인지 혹은 근육에 대한 일차적인 효과인지에 대해서는 불분명하다. Xanthine 유도체의 독성은 용량 의존적이며, 치료농도 범위가 좁아서 거의 독성용량에 도달하였을 때에 비로소 이로운 효과가 나타난다. 반면에 methylxanthine은 모든 아류의 phosphodiesterase 효소를 비선택적으로 억제하기 때문에 독성효과의 범위는 넓다. 가장 문제가 되는 독성작용으로는 심방 및 심실 부정맥(간혹 치명적), 대발작 간질(예전의 간질 발작 병력과 무관하게 나타날 수 있음) 등이 보고되어 있다. 보다 흔하지만 중하지 않은 부작용으로는 두통, 불면, 오심, 속 쓰림 등이 보고되어 있는데, 이러한 부작용들은 혈청 내 theophylline의 치료농도 범위 내에서도 나타날 수 있다. 다른 기관지확장제들과는 달리 xanthine 유도체들은 용량초과의 위험이 높다. Theophylline은 가장 흔히 사용되는 methylxanthine 유도체로 cytochrome P450과 oxidase의 혼합작용에 의해 대사 되며, 청소 율은 나이가 들면서 감소된다. Theophylline은 가능한 속효성 및 지속성 기관지확장제를 먼저 사용해본 후에 혹은 흡입치료가 불가능한 환자에서 사용하도록 한다. Theophylline은 여러 인자에 의해 대사에 영향을 받기 때문에 수시로 혈중 농도를 측정하여 투여용량을 조절해 주어야 하는데, 특히 COPD의 급성 악화 시에 macrolide나 fluoroquinolone 항생제를 함께 투여할 경우에는 반드시 투여용량을 감소시켜 주어야 한다. 2. 부신피질호르몬제 부신피질호르몬제 치료의 대상이 되는 COPD 환자를 선별하기 위해 경구 부신피질호 르몬제를 단기간 시험적으로 투여해보는 것은 추천되지 않는다. COPD에서 경구 부신피질호르몬제 장기치료는 권장되지 않으며 흡입 부신피질호르몬 제 정규치료는 FEV 1 <50%이면서 증상이 있거나, 지난 12개월 내에 급성 악화가 2회 이상 나타났던 COPD 환자들에서 추천된다. 하지만 흡입부신피질호르몬제 정규치료

32 만성기도폐쇄성질환 임상연구센터 는 증상을 경감시키고 건강상태를 향상시키며 악화빈도를 감소시켜 주지만 FEV 1 의 지속적인 감소를 개선시키지는 못한다. 그리고 흡입부신피질호르몬제와 지속성 ß2- 작용제를 병용하면 각 약제의 단독 사용 시보다 효과적이다. COPD 환자에서 흡입 부신피질호르몬제의 장기 안정성과 용량-반응 관계는 알려진 바가 없다. 1) 단기간 경구 부신피질호르몬제 치료 현재까지 알려진 많은 COPD 진료지침에서는 경구 혹은 흡입 부신피질호르몬제 장기치료가 도움이 될 것으로 예상되는 COPD 환자를 선별하기 위하여 우선 경구 부신피질호르몬제로 단기치료(2주)를 해 볼 것을 추천하고 있다. 이러한 추천은 경구 부신피질호르몬제의 단기효과가 FEV 1 에 대한 장기효과를 예측한다는 보고와 흡입 기관지확장제에는 급성 반응을 나타내지 않았던 기류제한을 지닌 기관지천식 환자들이 경구 부신피질호르몬제 단기치료 후에는 현저한 기관지확장을 보였다는 보고에 근거한 것이다. 그러나 최근에 COPD에서 경구 부신피질호르몬제 단기치료 반응이 흡입 부신피질호르몬제 장기치료 반응에 대한 예측지표가 되지 못한다는 근거들이 많이 나오고 있다. 이러한 이유로 COPD 환자들에게 경구부신피질호르몬 제를 단기간 시험적으로 치료해보는 것은 아직 권장하지 않는다. 2) 장기간 경구 부신피질호르몬제 치료 중등도 COPD부터 매우 심한 COPD까지의 환자들을 대상으로 경구 부신피질호르몬제 장기치료가 FEV 1 변화에 미치는 영향을 후향적으로 관찰한 두 개의 연구가 있었 지만, 실질적인 대조군이 없었고, COPD의 정의가 부정확하였기 때문에 결과의 해석 및 결론 도출에 주의가 필요하다. 전신 부신피질호르몬제 장기치료의 부작용으로 발생되는 스테로이드 유도 근 질환은 진행된 COPD 환자에서 근육의 약화 및 기능 감소, 호흡부전의 원인이 된다. 따라서 COPD에서 도움이 된다는 근거는 없고 부작 용에 대한 근거만 풍부하므로 경구 부신피질호르몬제 장기치료는 권장되지 않는다. 간혹 진행된 COPD 환자에서 급성 악화 시에 투여한 경구 부신피질호르몬제를 즉시 중단할 수가 없어서 일정기간동안 유지해야 하는 경우가 있는데, 이와 같은 경우 에는 가능한 저 용량으로 유지하여야 한다. 어쩔 수 없이 장기간 경구부신피질 호르몬제를 투여해야 하는 경우, 특히 65세 이상의 고령자에서는 골다공증 발생 여부를 감시하면서 적절한 예방조치를 해주어야 한다. 3) 흡입 부신피질호르몬제 (Inhaled glucocorticoids) 흡입 부신피질호르몬제 정규치료가 COPD 환자들에서 관찰되는 FEV 1 의 지속적인 감소를 개선시키지는 못하지만, FEV 1<50%이고 증상이 있고(제3기: 중증 COPD, 제4기: 고도 중증 COPD), 잦은 악화(예: 3년에 3회 이상)가 있었던 COPD 환자들 에서는 흡입 부신피질호르몬제 정규치료가 추천된다. 흡입 부신피질호르몬제 정규 치료는 건강상태를 향상시키고 악화빈도를 감소시켜 주는 것으로 알려져 있으며,

33 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 일부 환자에서는 흡입 부신피질호르몬제 치료를 중지하면 다시 악화되기도 한다. 흡입 부신피질호르몬제와 지속성 ß2-작용제를 병용하면 각 약제 단독 사용 시보다 효과적이다. COPD 환자에서 흡입 부신피질호르몬제의 장기 안정성과 용량-반응 관계는 알려진 바가 없다. 그러나 중등도 용량부터 고용량의 흡입부신피질호르몬 제를 사용한 장기 임상연구에서 일부 COPD 환자에서 피부 멍듬 빈도가 증가하였다. Budesonide는 골밀도와 골절율에 영향을 미치지 않았지만 triamcinolone acetonide 치료는 골밀도 감소와 관련이 있었다. 기관지천식에서 흡입 부신피질호르몬제의 효과와 부작용은 부신피질호르몬제 용량과 제형에 따라 다른데, 이러한 양상은 COPD에서도 유사할 것으로 예측되며 향후 이에 대한 언급이 필요할 것으로 생각 된다. 결론적으로 흡입 부신피질호르몬제 치료는 보다 진행된 COPD를 지니면서 악화가 반복되는 환자에게 추천할 수 있다. 3. 병용요법 (Combination therapy) 기관지확장제나 부신피질호르몬제 단일약제 치료만으로 증상이 호전되지 않는 COPD 환자들에게는 2-작용제와 항콜린제, 2-작용제와 theophylline, 항콜린제와 theophylline, 지속성 2-작용제와 흡입 부신피질호르몬제와 같은 서로 다른 약제들 간의 병용요법이 추천된다. 서로 다른 기전과 작용기간을 가지는 기관지확장제를병 용하면 부작용은 거의 비슷하거나 오히려 적게 나타나면서 기관지확장 정도를 상승 시킬 수 있다. 속효성 β2-작용제와 항콜린제를 90일까지 병용하였을 때 tachyphylaxis는 나타나지 않으면서 각 약제를 단독으로 사용하였을 경우보다 FEV 1 의 개선이 더욱 크게 더 지속적으로 나타났다. β2-작용제와 항콜린제, theophylline을 모두 함께 병용하거나 β2-작용제와 theophylline만 병용하여도 폐 기능 및 건강상태의 추가 증가효과가 나타난다. 그러나 약제 수가 늘어나면 대개 비용도 증가하므로, 이와 같은 병용요법으로 4주간 치료하여 별 이득이 없는 경우 에는 병용요법을 중단하도록 한다. 이와 같은 경우에는 부작용이 제한요소가 되지 않는 한 단일약제의 용량을 증가시킴으로써 효과가 증진될 수도 있다. 4. 질환의 중증도에 따른 약물요법 질환의 중증 도에 따른 단계별 치료는 표3과 같으며, 가능한 경구약제보다는 흡입 약제 사용이 추천된다. 증상이 거의 없거나 간헐적으로 나타나는 제1기(경증 COPD) 환자들은 호흡곤란이나 기침에 따른 기관지경련을 조절하기 위해 필요시에만 속효 성 기관지확장제를 사용하는 것으로 충분하며, 흡입 기관지확장제를 사용할 수 없 는 경우에는 서방형 theophylline의 정규처방을 고려하여야 한다. 필요시 속효성 기관지확장제 사용만으로 증상이 적절히 조절되지 않는 제2기(중등증 COPD)부터 제 4기(고도중증 COPD)까지의 환자들에게는 지속성 기관지확장제 정규처방이 추천된

34 만성기도폐쇄성질환 임상연구센터 다. 지속성 기관지확장제는 속효성 기관지확장제에 비해 효과적이고 편리하지만 가 격이 비싸다. 다양한 지속성 기관지확장제들 중 어떤 것이 더 좋은 지에 대해서는 근거가 충분하지 않으며, 지속성 기관지확장제 사용 후에도 증상조절이 되지 않으 면 theophylline를 추가함으로써 부가적인 증상개선 효과를 볼 수 있다. 일부 환자 들에서는 고용량의 분무기 기관지확장제 정규치료가 필요한 경우가 있는데, 특히 급성 악화 시에 그러한 치료로 주관적인 증상개선 효과를 경험한 환자들에서 유용 하다. 이러한 접근법에 대한 과학적인 근거는 없지만, 한 가지 제안은 가정에서 2 주 동안 분무기 기관지확장제 치료를 하면서 매일 평균 최대호기유속(PEFR)을 측정 하여 PEFR 변화가 현저하게 나타나면 분무치료를 계속하게 하는 것이다. FEV 1 <50% 이면서(제3기: 중증 COPD, 제4기: 고도중증 COPD) 반복적인 악화 (예: 지난 3년 동 안에 3번 이상)를 나타내는 COPD 환자들에서는 흡입 부신피질호르몬제 정규치료가 악화빈도를 감소시켜 주고 건강상태를 향상시키므로 기관지확장제 정규치료에 흡입 부신피질호르몬제 정규치료를 반드시 추가하도록 한다. 하지만 경구 부신피질호르 몬제 장기치료는 피해야 한다. 표 3. COPD 중증도에 따른 단계별 치료 단계 0 I II III IV 중증도 위험시기 경한 COPD 중등도 COPD 심한 COPD 매우 심한 COPD 특징 만성증상 위험인자에 노출 정상 폐기능 FEV 1/FVC<70% FEV 1 80% 증상 있거나 없음 FEV 1/FVC<70% 50% FEV 1<80% 증상 있거나 없음 FEV 1/FVC<70% 30% FEV 1<50% 증상 있거나 없음 FEV 1/FVC<70% FEV 1<30% 혹은 FEV 1<50%이면서 만성호흡부전 동반 위험인자 회피: 인플루엔자 백신 필요 시 속효성 기관지확장제 추가 한 가지 이상의 지속성 기관지확장제 정규치료 추가 호흡재활 추가 반복 악화 시엔 흡입 부신피질호르몬제 추가 만성호흡부전 시엔 장기산소요법 추가 외과적 치료 고려 5. 기타 약물치료 1) 백신(Vaccines) 인플루엔자 백신은 COPD 환자에서 심각한 병증과 사망을 약 50%까지 감소시킬 수 있는 것으로 알려져 있으며, 특히 고령의 COPD 환자들에게 효과적이다. 가을에 한

35 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 번 혹은 가을과 겨울에 한 번씩 접종한다. 폐렴구균 백신은 안정된 COPD 환자에게 추천하기에는 아직 근거가 불충분하다. 2) 항생제(Antibiotics) COPD의 감염성 악화나 다른 세균 감염을 치료하는 경우를 제외하고는 안정된 COPD에서 예방적 항생제의 사용은 추천되지 않는다. 3) 점액용해(점액운동성, 점액조절) 약제 끈적한 객담 배출이 많으면서 만성 기침이 나타나는 COPD 환자에서는 점액용해 약 제가 이득을 줄 수도 있지만 안정된 COPD에서 정규적인 사용은 추천되지 않는다. 4) 항산화제(Antioxidants) 항산화제 중 N-acetylcysteine이 악화가 자주 재발되는 COPD 환자에게 이득을 줄 수는 있으나 안정된 COPD에서 정규적인 사용은 추천되지 않는다. 5) 면역조절제(면역촉진제,면역완화제) 안정된 COPD에서 면역조절제의 정규처방은 추천되지 않는다. 6) 진해제 안정된 COPD에서 진해제의 정규처방은 정상적인 방어기전을 억제하므로 금기이다. 7) 호흡자극제 안정된 COPD에서 호흡자극제의 정규처방은 추천되지 않는다. 8) 마약(모르핀) 경구 및 비경구 마약의 사용은 진행된 COPD 환자의 호흡곤란을 치료하는데 효과적 이지만, 안정된 COPD에서 정규처방은 추천되지 않는다. 9) 기타 Nedocromil, leukotriene 조절제, 대체치료요법(한방, 침술, 유사요법 등)은 COPD 환자에서 적절한 임상연구가 시행된 적이 없으므로 현재로서는 추천되지 않는다

36 만성기도폐쇄성질환 임상연구센터 참 고 문 헌 1. Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease; Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease update 2. Samet JM. Definitions and methodology in COPD research. In: Hensley M, Saunders N, eds. Clinical epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease. New York: Marcel Dekker; p Vermeire PA, Pride NB. A "splitting" look at chronic nonspecific lung disease (CNSLD): common features but diverse pathogenesis. Eur Respir J 1991; 4: 유지홍, 강경호 등. COPD 천식의 진료지침(2005). 서울: 대한결핵및호흡기학회, 2005: 강경호, 강홍모 등. 호흡기학. 서울: 군자출판사 2004: Anthonisen N. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. In: Goldman L, Bennett JC. Cecil textbook of medicine. 22nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 2005: American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: S Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: Kanner RE, Connett JE, Williams DE, Buist AS. Effects of randomized assignment to a smoking cessation intervention and changes in smoking habits on respiratory symptoms in smokers with early chronic obstructive pulmonary disease: the Lung Health Study. Am J Med 1999; 106: van Noord JA, Bantje TA, Eland ME, Korducki L, Cornelissen PJ. A randomised controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. The Dutch Tiotropium Study Group. Thorax 2000; 55: Kim SJ, Kim MS, Lee SH, Kim YK, Moon HS, Park SH, et al. A comparison of tiotropium 18μg, once daily and ipratropium 40μgm, 4 times daily in a double-blind, double-dummy, efficacy and safety study in adults with chronic obstructive pulmonary disease.tuberc Respir Dis 2005; 58: Murciano D, Auclair MH, Pariente R, Aubier M. A randomized, controlled trial of theophylline in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1989; 320: Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP, Postma DS, Pride NB, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic

37 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 1999; 340: Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000; 320: COMBIVENT Inhalation Aerosol Study Group. In chronic obstructive pulmonary disease, a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone. An 85-day multicenter trial. Chest 1994; 105: Van Noord JA, de Munck DR, Bantje TA, Hop WC, Akveld ML, Bommer AM. Long-term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium. Eur Respir J 2000; 15: Mahler DA, Wire P, Horstman D, Chang CN, Yates J, Fischer T, et al. Effectiveness of fluticasone propionate and salmeterol combination delivered via the Diskus device in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: Nichol KL, Margolis KL, Wuorenma J, Von Sternberg T. The efficacy and cost effectiveness of vaccination against influenza among elderly persons living in the community. N Engl J Med 1994; 331:

38 간경변증 임상연구센터 바이러스성 만성 간염의 치료 고려의대 안암병원 소화기내과 엄순호 만성 간질환은 간경변증 또는 간암을 유발하여 사망에 이르게 한다. 우리나라는 B 형간염 바이러스 보유율이 5-8%로 높아 만성 간질환이 국민 건강상 차지하는 비중 은 매우 크며, 간경변증과 간암으로 인하여 연간 각각 9000 여명이 사망하여 전체 사망 원인의 약 8%를 차지하고 있는 것으로 알려져 있다. 1 우리나라의 경우 만성 간질환의 대부분이 만성적인 간염 바이러스 감염에 의해 유 발되며, 구체적으로는 간경변증의 60%내외가 B형 만성 간염, 약 12% 정도가 C형 만 성 간염에 의해 초래되는 것으로 추정된다. 2 따라서 바이러스성 만성 간염의 치료 는 만성 간질환으로 인한 합병증의 발생을 예방할 뿐 아니라 이로 인한 사망률을 줄이는데 있어 매우 중요한 분야이며 현재까지 많은 연구가 집중되어 왔다. 그 결 과 최근 10년간 새로운 항 바이러스 약제들의 개발 러시와 함께 과거에는 불치의 진행성 질병으로 여겨졌던 바이러스성 만성 간질환의 개념이 진행의 억제 또는 완 치가 가능한 질환으로 바뀌려는 전기가 마련되고 있으며, 치료 선택의 폭이 넓어지 면서 효율적인 진료지침의 정립이 요구되고 있다. 이와 같은 배경하에 대한 국내외 간 학회에서는 바이러스성 만성간염의 진료에 도 움이 되도록 B형 간염 및 C형 간염의 치료가이드라인을 제정하여 제시한바 있으 며, 3 본 강의에서도 이들을 근거로 바이러스성 만성간염의 치료에 관하여 논의해 보고자 한다. 1. 치료목표 및 평가 바이러스성 만성 간염의 치료목표는 간염 바이러스를 사멸시키거나 증식을 억제함 으로써 단기적으로는 간의 염증을 완화 및 안정시키고, 섬유화의 진행을 억제하여 장기적으로는 간부전, 문맥압항진증 및 간세포암 등의 합병증의 발생을 예방하고 궁극적으로 간질환으로 인한 사망률을 감소시키는 것이다. 3 바이러스성 만성 간염의 치료 시 치료목표가 달성되었는가에 대한 객관적 평가가 필요하며 평가방법으로는 1) 간염바이러스 증식의 억제에 대한 평가는 혈청 간염바 이러스의 정량 (HBV DNA 혹은 HCV RNA) 및 간염표지자(HBeAg 및 HBsAg)의 변화를 이용하며, 2) 간 염증의 안정화는 궁극적으로 조직검사상 염증소견의 활성도 (Histologic Activity Index, HAI) 및 섬유화 소견의 변화로 판정해야 하지만 모든 환자에서 조직검사를 반복 시행한다는 것은 비현실적이므로 대개 혈청 alanine

39 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 aminotransferase (ALT)의 변화를 이용하여 평가하게 된다 B형 만성간염의 치료 B형 만성간염의 치료를 위한 항바이러스제의 개발이 잇따르고 있으나 현재 시판되 고 약제들은 효과가 아직 제한적이며 장기간의 치료를 요할 뿐 아니라 부작용이 뒤 따른다. 3,5 따라서 이들 약제를 반드시 써야 할 것인가를 판단하기 위해서는 B형 만 성 간염의 자연경과상 어느 시점에 환자가 와 있고, 환자 개개인의 상태를 고려할 때 B형 간염의 자발적인 안정화가 어느 정도 기대되며, 투약 시에는 어느 정도 약 효가 기대되는가에 대해서도 숙지해 둘 필요가 있다. 그러므로 우선 B형 만성 간염 의 자연경과 및 약제의 특성에 관하여 알아보고 치료방침에 관하여 논의하는 하는 것이 바람직하다고 하겠다. 2.1 B형 만성 간염의 자연경과 5-7 잘 아려진 바와 같이 성인에서는 B형 간염바이러스에 감염된다 하더라도 면역능이 정상인의 경우 만성화 되는 예는 거의 없다. 이는 간세포 표면에 표출 되는 바이러 스 단백질에 대하여 특이적으로 반응하는 세포독성 T 림프구가 형성되어 감염된 간 세포를 파괴하면서 급성 간염이 유발되지만 충분한 강도의 염증반응과 항 바이러스 활성을 갖는 사이토카인에 의해 바이러스가 제거되고 증식이 억제되면 간염은 회복 단계에 들어가며 바이러스 단백질에 특이적으로 반응하는 항체 (anti-hbs)가 형성 됨으로써 재감염에 대한 저항성을 획득하게 되기 때문으로 생각된다. 그러나 면역 능이 저하된 성인이나 유 소아의 경우에는 염증반응의 강도가 바이러스를 완전히 제거할 정도로 충분치 못하여 장기간 염증이 지속되는 만성 간염의 상태로 이환 되 고, 이로 인해 섬유화가 일어나면서 간경변증으로 진행하게 되며 간세포암의 발생 이 동반된다. 바이러스의 증식이 간세포 내에서 활동적으로 계속되는 경우 혈청에서 HBeAg 및 바이러스(HBV DNA)를 검출할 수 있다. 소아기 감염 시에는 간세포 내 바이러스의 증식은 활동적인데도 불구하고 면역 관용으로 인해 염증반응이 없고 혈청 ALT가 정상수준을 유지하는 경우가 많은데 이 시기를 면역관용기(immune tolerance stage)라 부르며, 조직소견은 염증소견이 경미하거나 없고 섬유화 역시 없거나 초 기단계에 머물러 있다. 그러나, 일정 시기가 되면 면역 세포에 의한 감염된 간세포 의 제거가 발생하게 되며 이로 인해 간의 염증이 심해지고 혈청 ALT가 상승하게 되는데 이 시기를 면역 제거기 (immune elimination stage)라 부른다. 면역제거기 에 진입하더라도 면역능이 충분치 못하여 당분간은 간세포 내 바이러스 증식이 계 속되고 혈중에 HBeAg이 검출되는 상황이 지속되는데 이와 같은 만성간염의 상태 를 eag(+) 만성간염이라 부른다. eag(+) 만성간염이 지속되는 중에 사람에 따라 서는 면역능의 활성이 강화되어 점차 간세포 내에서의 바이러스 증식이 억제되고

40 간경변증 임상연구센터 혈중에 바이러스의 양이 감소하면서 hybridization 법에 의한 HBV DNA 검출능 (105copies/mL) 또는 PCR법에 의한 검출능( copies/ml) 이하로 줄어들 게 된다. 또한, 간세포 내에서의 HBeAg합성의 감소로 인해 혈중에서 eag이 음성 화(음전)되고 anti-hbe를 혈중에서 검출할 수 있게 되는데 이와 같은 현상을 eag 혈청전환(seroconversion) 이라 부른다. 이는 B형 간염 바이러스의 증식이 억제됨 을 의미하며 이후에는 간염이 안정, 소실되고 혈청 ALT는 정상화된다. 이와 같은 자발적인 eag 혈청전환 현상은 eag(+) 만성간염 환자에서 대개 연 평균 7%의 빈도로 일어나며 혈청 ALT의 수치가 높을수록 빈도가 높아진다. 한 연구에 따르면 ALT수치가 정상인 경우 1년에 0%, ALT수치가 1배에서 2배 사이인 경우 연 5%, 2배에서 5배사이인 경우 연9%, 5배 이상인 경우 연 15%의 빈도로 혈청 전환이 발 생하였다.7 한편, 만성 간염의 상태가 장기간 지속되는 일부 eag(+) 환자에서는 B형 간염바이 러스의 유전자 중 precore gene 혹은 core pormotor gene영역에 변이가 발 생하여 바이러스 증식이 간세포 내에서 활동적으로 계속됨에도 불구하고 eag의 생 성이 중단 혹은 저하되는 상황이 발생한다. 이렇게 되면 eag이 혈중에서 음전되고 anti-hb가 검출되는 eag 혈청전환 현상이 나타나지만 혈중 HBV DNA가 여전히 높은 농도로 검출되는데 이 상태를 eag(-) 만성간염이라 부른다. eag(-) 만성간염 환자들에서는 만성간염의 장기화로 인하여 조직검사 소견은 상당히 진행된 섬유화 단계를 보이는 경우가 많고, 혈청 HBV DNA 농도는 eag(+) 만성간염 환자들보다 대 체로 낮다. 또한 혈청 ALT 수치가 지속적으로 비정상적인 경우 이외에도 정상과 비 정상 수준을 반복하는 불안정한 양상을 보이는 경우가 종종 존재하며, 때로는 HBV DNA 농도가 hybridization 법의 검출능 이하로 일시 감소하는 경우도 있다. 2.2 B형 만성 간염의 치료약제 현재 국내에서 시판되고 있는 B형 간염의 치료 약제는 인터페론 제제와 뉴클레오시 (티)드 유사체로 대분된다. 인터페론 제제로는 재래식 인터페론 알파(interferon alpha)와 페그 인터페론 알파(pegylated interferon alpha)가 상용화되어 있으며, 뉴클레오시(티)드 유사체로는 라미부딘(lamivudine)과 아데포비어(adefovir)가 사 용되고 있고 조만간 엔테카비어(entecavir)도 출시될 예정이다. 인터페론 알파는 면역조절기전을 통한 간접적인 항 바이러스 작용과 바이러스 염기 및 단백질을 억제하는 직접적인 항바이러스 작용을 통해 B형 간염 바이러스에 대한 증식억제 및 사멸 효과를 발휘한다. 면역조절 기전으로는 감염된 간세포 표면에 MHC class I의 발현을 촉진하고, 세포독성 T cell 및 NK cell을 촉진할 뿐 아니라 직접 endo-ribonuclease를 활성화시키고, 2,5-oligoadenylate synthetase를 유도하 며, 각종 protein kinase 유도를 유도함으로써 항바이러스 작용을 나타내게 된다. 인터페론은 작용기전상 투여 후 일시적인 염증악화를 유발하여 ALT의 상승 및 간기 능의 악화를 초래할 수 있으므로 간기능이 저하되어 있는 비대상성 간경변증 환자

41 제 1 회 임상연구센터협의체 심포지엄 에서는 투여를 금한다. 또한, 부작용으로 거의 대부분의 환자에서 독감증상(발열, 근육통), 식욕감퇴, 피로감 등의 전신증상이 나타나며 골수 억제로 인한 혈구 감소 증을 유발할 수 있다는 약점을 가지고 있다. 5,8 페그 인터페론은 단백질에 polyethylene glycol(peg)을 결합시키면 청소율의 감소 로 인하여 반감기가 증가하고 일정 혈중 농도를 장기간 유지할 수 있다는 이점을 이용하여 인터페론과 PEG를 결합시킨 것이다. 그 결과 주 1회 투여만으로도 일반 인터페론보다 높은 혈중 인터페론 농도를 지속적으로 유지할 수 있게 되었다. PEG 의 분자량에 따라 12kD와 40kD의 두 종류가 있으며 만성 B형 간염에 대해서는 40kD 타입이 주로 연구되었다. 5,8 뉴클레오시(티)드 유사체는 HBV DNA내에 삽입되어 DNA chain의 생성을 종료시키고 바이러스 DNA 중합효소를 방해하는 직접적인 항바이러스 작용에 의해 HBV의 증식을 억제한다. 경구투여가 가능하고 인터페론에 비해 심한 부작용이 거의 없다는 점이 장점이다. 라미부딘은 deoxycytidine 유사체로서 세포내에서 lamivudine 5 - triphosphate로 변환되어 CTP와 길항하고, 포유류 DNA 중합효소에는 영향이 경미하 며 미토콘드리아 DNA내에는 삽입되지 않는다. 라미부딘은 장기투여 시 내성변이의 발생이 가장 큰 문제점으로 지적되고 있으며, 1, 2, 및 3년 투여 시 각각 14, 38, 및 53%에서 발생하는 것으로 보고된 바 있다 이는 HBV DNA의 변이로 인하여 HBV DNA polymerase의 domain C 영역의 YMDD motif 중 methionine (rtm204)이 valine (rtm204v) 혹은 isoleucine (rtm204i)으로 대치되는 YVDD 혹은 YIDD 변이가 일어나기 때문으로 생각된다. 아데포비어는 damp의 유사체로서 세포내에서 인산화되어 ATP와 길항하고 역시 바이 러스 숙주세포의 DNA 중합효소보다는 바이러스 DNA 중합효소에 더 큰 영향을 미친 다. 아데포비어는 경구투여 시 생체이용율이 떨어지기 때문에 adefovir dipivoxyl 이라는 전구약물의 형태로 투여한다. 8 아데포비어는 라미부딘에 비해 내성발생 빈 도가 매우 낮은 것으로 알려져 있으며, 이전에 뉴클레오시(티)드 유사체를 사용한 적이 없는 만성 B형간염 환자에서 아데포비어를 1, 2, 및 3년 투여 시 내성 바이러 스의 발생율은 각각 0, 3, 및 5.9%로 보고되었다. rta181v, rtn236t 및 rta181t의 변이가 아데포비어에 대한 내성발생과 관련이 있는 것으로 알려져 있으며 rtn236t 의 경우 약제감수성이 1/3.9 에서 1/13.8로 감소하고, rta181v의 경우 1/2.5에서 1/3로 감소하는 것으로 보고되어 있다 아데포비어는 라미부딘 내성 바이러스에 대해서도 효과적이지만, 이 경우 아데포비어에 대한 내성바이러스의 발생율은 1년 및 2년 투여 시 각각 6.4% 및 25.4%로 높게 나타난다. 17,18 아데포비어의 가장 큰 약 점으로는 신독성을 들 수 있으며 하루 10mg 1년 투여 시에는 혈청 크레아티닌의 유 의한 상승을 보이지 않으나 하루 30mg을 1년간 투여하면 혈청 크레아티닌 농도가 0.2mg/dL 정도 상승하며 8%의 환자에서는 0.5mg/dL 이상의 상승을 초래하지만 투여 를 중단하면 정상화한다. 13,14 또한, 하루 10mg을 3년 투여 시에는 2.5%의 환자에서 0.5mg/dL 이상의 혈청 크레아티닌 상승을 보인다

42 간경변증 임상연구센터 엔테카비어는 deoxyguanosine의 유사체로서 GTP와 길항하고 시험관내에서 라미부딘 에 비해 강력한 HBV증식 억제효과를 보인다 (EC 50, µm vs µm). 8 엔 테카비어에 대한 내성과 관련된 유전자 변이가 알려져 있으며 rtt184, rts202, and rtm250의 변이는 약제에 대한 감수성 저하와 관련되어 있다. 19,20 다른 뉴클레오시드 유사체를 사용한 적이 없는 환자에서 엔테카비어를 처음으로 사용한 경우에 1년 경 과시점까지 2%의 환자에서 혈중 바이러스농도가 10배 이상 증가하는 viral breakthrough가 발생하였지만 in vitro test상에서는 엔테카비어에 대한 감수성 저 하는 보이지 않았으며 내성 발생과 관련된 유전자 변이는 관찰되지 않았다. 19,20 엔 테카비어는 라미부딘 내성 바이러스에 대해서도 유용한 것으로 보고되어 있다. 21 이하 각 약제들의 혈중 HBV DNA 억제능, HBeAg 음전 및 혈청전환율, ALT 정상화 율, 조직소견 개선율 및 이들 혈청반응의 지속율 들을 알아 보고자 한다 알파 인터페론 eag(+) 만성 간염에 대한 알파 인터페론의 효과를 메타분석을 통해 살펴보면 인터 페론 500만 단위를 24주간 주 3회 혹은 1000만 단위를 16주간 주 3회 투여하고 치 료 종료후 6개월이 경과 하였을 때 인터페론 치료군은 무치료군에 비해 1) ALT 정 상화 율이 23% 더 높고, 2) hybridization 법에 의한 HBV DNA 음전율이 20%(17% vs. 37%) 높으며, 3) eag 음전율은 21% (12% vs. 33%), 4) e 혈청전환율 은 18% 가 높고, 5) sag의 음전율은 6% (1.8% vs. 7.8%) 더 높다고 보고되어 있다 한 편, 장기 추적 연구에서는 백인종의 경우 치료종료 후 eag의 5년 누적 음전율이 치 료군 56%, 무치료군 28% 이었고, sag 음전율은 각각 %와 0-2.6% 이었 다. 24 반면, 한국인의 경우 고대 안암병원에서 42예를 대상으로 알파 인터페론 500 만 단위를 주 3회 씩 96회 투여한 후 투여 종료 6개월째의 결과를 분석해 보면 혈 청 eag 음전율이 30%였으나 종료 2년 후의 혈청 전환율은 16%에 불과하였다. 또 중 국인을 대상으로 한 연구에서는 인터페론 250만-1000만 단위를 주 3회 씩 12-24주 투여 받은 환자의 28%에서 종료 초기에는 eag 음전이 관찰되지만 그 중 50%에서는 재양전화하여 치료종료 후 1년 경과 시점에서의 eag 음전율은 결국 15%에 불과 하 였다. 25 따라서 eag(+) B형 만성 간염환자에서 인터페론은 치료 후 초기에는 약 1/3 의 환자들에서 eag이 음전되며 시간이 지나더라도 백인종의 경우에는 혈청전환율이 유지되는 반면 아시아인의 경우에는 감소하는 경향을 보인다. eag(-) 만성간염 환자에 대한 알파 인터페론의 효과를 분석한 연구에서는 1회 300 만 단위 이상의 인터페론 알파를 주3회 씩 6개월 이상 투여하고 hybridization 검 사 상 혈청 HBV DNA의 음전과 혈청 ALT수치의 정상화로 치료 효과를 평가하였을 때 치료종료 시의 반응률은 38%-69%로 비교적 높지만, 개월 이상 지속반응율은 8-33%로 현저히 감소하며 그래도 그 중 가장 높은 지속반응율(33%)을 보이는 환자 군은 24개월의 장기투여 군이었다. 26 따라서 eag(-) 만성간염 환자에서 인터페론 치 료로 비교적 지속적인 치료반응을 기대하기 위해서는 장기간의 투여가 필요할 것으