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건주 상
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1 노인만성통증약물치료 이화여대의과대학가정의학교실 이홍수

2 대한가정의학회 The Korean Academy of Family Medicine 서울특별시종로구새문안로 92 ( 신문로 1 가 163) 광화문오피시아 2003 호 Sample1 Telephone / (02) Fax / (02) / kafm@kafm.or.kr COI (Conflict of Interest) Declaration 본강좌의내용에대해서본강의의강사는직접적또는간접적인어떠한이해관계도없음을밝힙니다 년대한가정의학회추계학술대회

3 통증의정의 실질적인, 또는잠재적인조직손상이나, 이러한손상에관련하여표현되는감각적이고정서적인불유쾌한경험 (International Association for the Study of Pain(IASP)

4 만성통증 Vs 지속성통증 기간보다는유발질환에따른분류 대상포진후, 퇴행성관절염, 근골격계질환, 암환자의 80%

5 빈도및양상 65세이상노인의 25-50% 가통증호소 양로원거주 60-83% 심각한통증 18% 진통제복용 63% - 6개월이상복용

6 지역사회거주노인 관절통 66.3 야간다리통증 56.4 요통 28.3 보행중다리통증 21.4 보호시설거주노인 관절통 70.0 골절후유증, 인공보철물 13.0 신경병성통증 10.0 암성통증 4.0 기타 2.0

7 노인에서적절한통증치료의어려움 동반질환 약물상호작용 약물대사의변화 의료진의경험미숙 약물처방의일관성결여 노인환자의통증민감도에대한저평가 마약성진통제에대한오해

8 통증의평가 다양한원인에의해영향 개인의문화적, 정신적배경 노화에따른생리적변화 동반된질환, 약물 치료에대한두려움 인지기능장애 일반적으로적게호소 통증은노화의증상은아니다

9 통증의평가 통증에대한가장신뢰할수있고정확한증거 - 환자자신의설명 자세한병력, 진찰, 검사소견 환자가족이제공하는정보 약물복용력 다양한통증척도활용

10 Word descriptor scale 0 No Pain 1 Mild 2 Distressing 3 Severe 4 Horrible 5 Excruiciating Verbal scale 0 이통증이없는상태이고 10 이생각할수있는가장심한통증일때지금통증이몇정도되십니까?

12 통증종류 Nociceptive Pain ( 수용체성통증 ) Neuropathic Pain ( 신경병리적통증 ) Mixed or Unspecified Pain Psychologic origin 설명 통증수용체가자극을받아발생. 조직의염증이나물리적변형, 상처또는손상으로인해발생할수있다. ( 염증성관절염, 외상성관절염, 근막통증증후군, 허혈성질환 ) 일반적인진통제나비약물적치료에잘반응한다. 신경세포의병태생리학적변화로발생 ( 당뇨병성신경통, 삼차신경통, 대상포진후신경통, 뇌졸중후중추통증또는시상통증, 절단후환상사지통증 ). TAC계항우울제, 항경련제, 항부정맥제제에반응여러기전이혼합되어있거나알려지지않은기전 ( 재발성두통, 혈관염증성통증증후군 ). 치료결과를예측하기가어렵고다른치료법이필요하거나여러치료법을병행심리적장애가통증의발생, 중증도, 악화또는지속성의원인 ( 전환장애 ). 전통적인약물치료는효과없음. 특별한정신과적치료.

14 약물치료의원칙 삶의질, 기능유지 약제에대한정확한지식 약리작용, 병합요법 통증의양상에따른효과 약동학, 약역학적변화 투여시간, 투여경로 적절하고규칙적평가

15 약물치료의원칙 정해진용량을규칙적으로투여한다. 세계보건기구 (WHO) 추천진통제사다리이용하여진통제를예방적으로투여한다. 간편한투여법을우선사용한다. 보조진통제를적절히사용한다. 돌발성 (breakthrough) 통증에는용량을추가한다

17 Maxims for Using Analgesics By Mouth Use the simplist route where possible By the Ladder Move on to stronger analgesics if pain not controlled There is no upper limit to opioid dosage By the Clock Do not use prn orders Prevent pain rather than treat pain No single drug is the perfect analgesic

18 By the clock PRN dose Regular dose Drug conc. in blood 과용량 : 부작용 치료용량 : 진통 과용량 : 부작용 치료용량 : 진통 저용량 : 통증 저용량 : 통증 Time(hrs) Time(hrs) Chronic cancer pain 에대한약물처방은필요할때마다처방하는 prn 방식이아닌, 24 시간연속적으로 (around-the-clock) 투여함으로써통증의재발을방지할수있게혈중 약물농도를일정하게유지해야합니다. Melzack. 1990

19 투여경로 가장편안한경로선택 경구 : 편안하고, 비교적안정된혈중농도 IV : 급성, 발작성통증 SQ, IM : 흡수율의변동이큼, 경구보다약물의효과가급하게감소 경피, 경점막, 항문 : 연하곤란환자

20 투여경로 IV Plasma Concentration SC / IM Cmax PO TD(Transdermal) 0 Half-life (t1/2) Time

21 기능정상노화흔한질병의영향 위장관흡수및기능 위장관체류시간의증가로지속성장 용정의작용시간증가 Opioid 제제로인한장의운동성감소 위장내 ph 변화를유발하는 질환외과적수술로인한변형 경피흡수체내분포간대사신장배설활성대사물항콜린성부작용 나이에따른변화는미미함경피제제조기법에좌우됨 온도및제조기술 체지방증가가지용성약물의농도에노화와비만이약물의반감기 영향 를증가시킴 Oxidation 약화- 약물의반감기증가 Conjugation - 일반적으로유지됨 간경화, 간염, 종양등이 First pass effect - 유지됨 oxidation을방해하나 유전적 enzyme polymorphism - 몇몇 conjugation에는영향은안줌 cytochrome 효소에영향 사구체여과율 (GFR) 감소로약물배설이만성신장질환이있는경우신 지연됨 독성발생 신장배설이감소되어약물의효과지 신장질환 연됨 반감기증가 혼동, 변비, 실금, 운동장애증가 신경계질환이있는경우증상이증가함

22 약물대사 Phase I hepatic metabolism : age-related changes Phase II metabolism : relatively unchanged with age (Hardman, 1996).

23 Phase I metbolism 비마약성진통제 (NSAIDs), 펜타닐 Phase II metabolism (glucuronidation) Morphine, hydromorphone : 영향받지않음.

24 신기능의감소 Polar active metabolite를생성하는진통제들은축적가능 (morphine, NSAIDs etc) 근육의감소 Fentanyl 의축적가능

25 노인환자에서의주의점 간기능보다는신기능주의 Serum creatinine : 노인에서의미가없다. 사구체여과율의감소 근육량의감소

26 진통제의선택 Ladder concept Non-Opioids Weak Opioids Strong Opioids Pain intensity 1~4 Pain intensity 5~10 Non-Opioids (Weak or) Strong Opioids

27 비마약성진통제 장점 습관성및정신적의존성이없다. 내성이없다. 해열작용 단점 위장관부작용및혈소판기능억제부작용 천정효과

28 Acetaminophen 근골격계통증 : 골관절염, 요통 전통적인 NSAIDs 보다안전 위장관출혈, 신장기능저해, 심혈관계부작용거의없음 통증에 1 차선택약 최대용량 : 4 g/24 hours 주의 : 간질환, 과다음주, coumadin 사용자

29 NSAIDs 만성염증성통증에보다효과적 단기사용에도효과 Over-the-counter NSAIDs 일반적으로안전함 노인에서는부작용위험증가

30 NSAIDs 신기능저하, 위장질환, 심혈관질환동반자주의 약물부작용으로인한입원 (>65): NSAIDs 23.5% 심각한위장관계부작용 나이에따라빈도와심각성증가 용량과복용기간에비례 저용량아스피린과병용시위장관출혈가능성증가

31 NSAIDs Cyclooxygenase-2 (COX-2) 선택차단제 유효용량범위에서주요위장관계부작용이덜발생함 위장관출혈을완벽하게예방하지는못한다 다른부작용은비슷 Rofecoxib, valdecoxib : 심혈관계부작용으로퇴출

32 NSAIDs Topical NSAIDs 전신부작용감소 단기간사용시안전하고효과적 장기간사용시유효성평가부족

33 위장관보호약제병용투여 Misoprostol, H2 receptor blockers, PPI 장기복용자의위장관계궤양의위험성감소 COX-2 inhibitor vs. NSAIDs+ 위장관보호제 : 궤양발생지속. 소화불량, 출혈, 다른부작용감소 COX-2 inhibitor+ppi : 위장관출혈과궤양의재발위험이높은환자 H. pylori 치료

34 NSAIDs 심혈관계위험증가 : 고혈압, 신장기능, 심부전증 Aspirin+Ibuprofen : FDA 경고항혈전효과감소 (2006) COX-2 inhibitor 사용자 : MI 위험증가 Diclofenac : 심혈관부작용가능성증가 Acetaminophen NSAIDs 전략 : 노인에서는위험할수있음

35 NSAIDs 개인의위험성을고려한선택 낮은위장관위험도 : ibuprofen, naproxen 높은위장관위험도 : PPI 병용 높은위장관위험도 + 낮은심혈관위험 COX-2 inhibitor 높은위장관위험도 + 심혈관위험 : Naproxen or COX-2 inhibitor + 저용량 aspirin 병용

36 비마약성진통제 Acetaminophen 하루최대 4g mg q4h 간부전이나알코올남용환자는최대량 ,000mg g6h 75% Salsalate ( 디살, 살트 ) mg q12h 쇠약자, 간, 신부전환자유의 고용량투여시소화기계, 심혈관계부작용. 심 Celecoxib(Celebrex) 100mg qd 혈관보호가필요한경우 aspirin 병용하고노 인환자에서위장관보호에유의 Meloxicam( 모빅 ) 7.5mg bid 소화기계, 심혈관계부작용 Nimesulid( 메술리드 ) 100mg bid 소화기계, 심혈관계부작용 Naproxen sodium( 낙센 ) 220mg bid 심혈관계독성이적음 Ibuprofen 200mg tid Aspirin과병용시 aspirin의항혈소판작용억제 Diclofenac sodium 50mg bid, 75mg 서방정 qd COX-2 선택적으로심혈관계부작용유의 Nabumetone( 나벤탁, 나메린 ) Ketorolac( 타라신 ) 1g qd 5 일이상의긴반감기, 항혈소판작용은미미 소화기, 신장독성이심해서장기사용에부 적절함

37 Opioid Analgesics 2009 Guideline by American Geriatrics Society NSAIDs considered rarely, and with extreme caution, in highly selected individuals New Pain Guideline for Older Patients Avoids NSAIDs, Consider Opioids

38 Opioid Analgesics 지속성통증에동일한효과 근골격계통증 : 골관절염, 요통 심한신경병성통증 : 당뇨말초신경통, 대상포진후통증 NSAIDs 와연관된부작용의발생위험성이높은노인에서적극적으로권장 젊은층비암성지속성통증 - 장기사용의효율성근거부족 명확하게규정된치료목표가있는임상적인근거

39 Opioid Analgesics 장기간사용시내성 (tolerance) 과신체적의존성 (physical dependence). 통증이있는환자에서마약중독은아주드물다 천정효과 (ceiling effect) 없음

40 Opioid Analgesics 부작용 장기사용의장애요인 장기사용시감소 ( 변비제외 ) 중독에대한걱정 정상적인노인 : 남용이나오용의가능성극히낮음 적게사용되는것이더문제 Opioid Risk Tool, Current Opioid Misuse Measure

41 용량 초회용량결정 심한통증의경우에경구속효성모르핀을 10-20mg 으로시작하며 4 시간간격으로투여한다 돌발성통증에는같은용량필요할때투여 다음날, 그전날투여된총용량을 4 시간간격으로처방 예제 Morphin surfate 10mg q4h + rescue dose 10mg x2 Total dose: 80mg 다음날처방 : ms-contin 40mg bid

42 약물증량 일반적권고안 노인환자 Assesment : every 24 hours Severe pain : increased by 30-50%

43 동등진통용량전환 새약제의초회용량은불완전한교차내성 (incomplete cross-tolerance) 을고려하여동등진통용량 (equianalgesic dose) 의 50-75% 를투여한다 전에사용하던진통제로통증조절이불충분하였던경우에는새약제의초회용량은동등진통용량의 % 를투여한다

44 동등진통용량표 Drug IM/SC PO IM/SC:PO ratio Morphine :1 Codeine Oxycodone Hydromorph 4-6 one Tramadol :1 Fentanyl

45 경피용펜타닐용량표 IV/SC Morphine Oral Morphine Transdermal Fentanyl 20 mg 60 mg 25 µg/hr 40 mg 120 mg 50 µg/hr 60 mg 180 mg 75 µg/hr 80 mg 240 mg 100 µg/hr

46 Opioid Analgesics 호흡중추억제 급작스런증량 다른중추신경억제제와의약물상호작용 약물축적, 과다투여 호르몬분비장애 시상하부, 뇌하수체, 성선, 부신호르몬 남성호르몬부족 - fatigue, depression, 성욕감소

47 마약성진통제 Hydrocodone( 하이코돈 ) 2.5-5mg q4-6hr 급성, 재발성, 삽화성, 돌발성통증에유용. 복합제가많으므로 함유된다른약물에유의 Oxycodone( 아이알코, 타 진 ) 2.5-5mg q4-6hr 급성, 재발성, 삽화성, 돌발성통증에유용. Oxycontin( 옥시콘틴 ) Morphine 서방형 (MS콘틴) Hydromorphone( 딜리드, 저니스타 ) Methadone,Oxymorphone Transdermal fentanyl ( 듀로제식 ) 10mg q12h mg q4h 15mg q8-24h 1-2mg q3-4h mcg/h q72h 속효성약제로약효에도달한후용량결정, 유지용약제로유용. 환자에따라지속시간이달라질수있음속효성약제로약효에도달한후용량결정, 유지용약제로유용. 신장기능이상이나고용량사용시독성대사물로인한효과감소. 말기통증조절이안되는경우투여횟수증가해야함. 음식-술과상호작용돌발성통증이나예측성통증 (around-the-clock) 국내생산안됨경구로하루 60mg 이하의모르핀용량요구시사용첫사용후 18-24시간후에최대효과. 작용시간은 48-96시간으로편차가있음. 2-3회사용후에일정한혈중농도도달

48 Adjuvant Drugs 통증감각의인지및전달에영향을주는약제들 neural membrane potentials ion channels cell surface receptor sites synaptic neurotransmitter levels neuronal processes (pain signal processing) 단독또는병합요법 Neuropathic pain

49 Antidepressants TCA 항우울제 오래전에효과입증 당뇨성신경병증, 대상포진후통증에효과 노인에서부작용에유의 : 항콜린성작용, 기립성저혈압, 방실전도장애

50 Antidepressants Selective serotonin-reuptake inhibitors (SSRIs) 통증에대한효과불확실 Serotonin- and norepinephrine-uptake inhibitors (SNRIs) Duloxetine( 심발타 ), Venlafaxine( 이펙사서방정 ) neuropathic pain, fibromyalgia 부작용미미

51 Anticonvulsants Gabapentin, Pregabalin neuropathic pain 적은부작용 최소용량으로시작, 서서히증량 2-3 주후원하는효과

52 약물 시작용량 주의사항 TCA항우울제 Desipramine,Nortriptyline, 노인환자에서부작용에유의 ( 항콜린성작 10gm qhs Amitriptyline 용, 기립성저혈압, 방실전도장애 ) 기타항우울제 Duloxetine( 심발타 ) 30mg qd 혈압상승, 어지러움. 인지기능에영향. 약물상호작용유의 Venlafaxine( 이펙사서방정 )37.5mg qd 혈압, 맥박상승 Milnacipran( 익셀 ) 12.5mg qd로시작 50mg bid Ccr 30ml/min 이하인경우용량을절반으로오심, 변비, 홍조, 발한, 빈맥, 구갈, 고혈압. MAO 억제제병용금기. 녹내장금기 항전간제 Carbamazepine( 테그레톨, AST, ALT, CBC, creatinine, BUN, electrol 100mg qd 카마제핀 ) yte, 약물혈중농도점검 Gabapentin( 뉴론틴 ) 100mg qhs 진정, 운동실조, 부종점검 Pregabalin( 리리카 ) 50mg qhs 진정, 운동실조, 부종점검 Lamotrigine( 라믹탈 ) 25mg qhs 진정, 운동실조, 부종점검 Stevens-Johnson 증후군유발가능성

53 Corticosteroids 류마치스, 자가면역성관절염 - 혈관염 교감신경실조 : cancer pain, bone pain, infiltration, 뇌압상승, 신경압박 단기장기효과, 용량에따른반응 - 연구필요 생의마지막단계, 저용량, 짧은기간

54 Muscle Relaxants Baclofen GABA type B antagonist paroxysmal neuropathic pain, 경직 dizziness, somnolence, 위장관증상 장시간사용시천천히감량 : delirium, seizure.

55 Benzodiazepin 지속성통증에제한적 불안, 근육경련, 통증동반된상황 착란, 인지장애, 낙상에유의

56 Calcitonin Bone pain 골다공증 척추압박골절, 골반골절 뼈전이 신경병성통증의 2차선택약제 기전불확실

57 Bisphosphonates 뼈전이로인한통증 : 유방암, 전립선암, 다발성골수종 Pamidronate, Clodronate : 긍정적인효과 Zoledronic acid(aclasta ), Ibandronate (Bonviva ) 부작용 : 오심, 식도염, 저칼슘혈증

58 Lidocaine 5% patch 대상포진후신경통 다른약제와의비교임상자료부족 신경병성통증이외의통증에대한자료부족 약동학적으로안전 : 4 개 / 일

59 Capsaicin cream 신경병성, 비신경병성통증모두효과 화끈거림 : 30%, 수개월지속 substance P

60 항부정맥제 Mexiletine( 멕실 ) 150mg bid 약물시작과안정시심전도 기타 Corticosteroids predenisolone 5mg qd, 가능한최소용량, 최소기간초기에는수분저류와혈당, 장기사용시심혈관계와골밀도유의 Lidocaine( 리토탑카타 1-3/ 12h/day 프라스마 ) 피부반응유의 근육이완제 Baclofen( 바클로펜 ) 5mg qd-tid 근력약화, 배뇨장애, 인지기능저하, 진정갑자기끊으면중추신경자극효과. 노인에유의 Tizanidine( 실다루드 ) 2mg qd-tid 근력약화, 배뇨장애, 인지기능저하, 진정, 기립성저혈압약물상호작용 Clonazepam( 리보트릴 ) mg qhs 진정, 기억력저하,CBC Dual-Mechanism 마약성진통효과 + NE, Serotonin 재흡수차단효과 Tramadol( 트리돌, mg q4-6h 간질발작의가능성. SSRI와병용시울트라셋 ) serotoninwmdgnrns 유의

61 Take Home Message 정확한통증평가 약물치료는통증치료가아니라재발억제 노인에게일어나는약동학, 약역학변화 신장기능 약물에대한정확한지식과적응증 NSAIDs의부작용 마약성진통제적극사용 주기적재평가

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슬라이드 1 노인만성통증약물치료 이화의젂원가정의학교실 이홍수 Sample1 COI (Conflict of Interest) Declaration 본강좌의내용에대해서 본강의의강사는 직접적또는간접적인 어떠한이해관계도없음을밝힙니다. 2015 년대한가정의학회춘계학술대회 통증의정의 실질적읶, 또는잠재적읶조직손상이나, 이러핚손상에관렦하여표현되는감각적이고정서적읶불유쾌핚경험 (International