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1 online ML Comm SPECIAL ARTICLE J Korean Neuropsychiatr Assoc 2010;49:37-49 ISSN 암환자우울증의약물중재 분당서울대학교병원진료지원실, 1 서울대학교의과대학의학과학교실, 2 서울대학교병원신경정신과, 3 국립암센터정신건강클리닉 4 김정현 1 함봉진 2,3 유은승 4 Evidence Based Pharmacotherapy for Depression in Patients with Cancer Jeong-Hyun Kim, MD, PhD 1, Bong-Jin Hahm, MD, PhD 2,3 and Eun-Seung Yu, MA 4 1 Mental Health and Behavioral Medicine Services for Clinical Departments, 1 Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, Korea 2 Department of Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea 3 Department of Neuropsychiatry, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea 4 Psycho-Oncology Clinic, National Cancer Center, Goyang, Korea Received December 21, 2009 Revised December 28, 2009 Accepted January 20, 2010 Address for correspondence Jeong-Hyun Kim, MD, PhD Mental Health and Behavioral Medicine Services for Clinical Departments, Seoul National University Bundang Hospital, 166 Gumi-ro, Bundang-gu, Seongnam , Korea Tel Fax retrial3@hanamil.net ObjectivesZZA significant number of cancer patients experience depressive disorders. Numerous studies have demonstrated that depression in such patients is under-diagnosed and inadequately treated, due to various factors. One of these factors is a lack of an evidence supporting the use of antidepressants in cancer patients. The aim of this systematic review was to establish the evidence for the pharmacological treatment of depression in this population. MethodsZZWe searched Korean domestic and international database using the keywords cancer, depression, and pharmacological treatment, limiting the search to articles published between 1980 and 2008 and grading the reviewed studies quality according to Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN) methodology. ResultsZZOf 283 studies searched, 28 studies were appropriate for review. ConclusionZZThe evidence for the pharmacological treatment of depression was limited. However, based on available literature, it seems the newer antidepressants are better tolerated and can be continued safely, with satisfactory efficacy, in cancer patients. Further well-designed, long-term follow-up studies should be conducted. J Korean Neuropsychiatr Assoc 2010;49:37-49 KEY WORDSZZCancer Depression Pharmacological treatment. 서론 암의조기발견및치료법의발달등의학의발달로인해향후암환자의생존율은점차증가할전망이다. 이렇게암환자의생존율이높아지면서, 암환자의정신적, 사회적인측면을보살펴야할필요성이점차대두되어왔다. 암을진단받는것은인생에서가장불안하고의기소침해지는경험중하나인반면, 실제많은암환자들은암자체나암치료로인해만성적으로유발될수있는통증, 피로, 식욕부진및신체상의변화등에대해서효율적으로대처할수있는준비가되어있지않다. 1) 또한정신과적으로우울, 불안, 우울한기분을동반하는적응장애, 외상후스트레스장애, 자살등이흔하여이에대한정신과의사의역할이증가하고있다. 우울증은암환자에게발생하는가장흔한정신과적문제 중하나로, 연구에따라유병률은다양하다. 주요우울증은 0~38%, 우울증스펙트럼은 0~58% 라고보고된바있다. 2) 우울증상은, 특히구인두암 (oropharyngeal, 22~57%), 췌장암 (33~50%), 유방암 (1.5~46%), 폐암 (11~44%) 에서가장흔하다. 대장암 (13~25%), 부인과암 (12~23%), 림프종 (8~19%) 에서는덜흔한것으로보고된다. 2) 암환자들은주요우울증외에도 DSM-IV 에의한적응장애, 경도우울증등아증후군적우울증을경험할가능성도높다. 또한유의한불안, 우울증상은있으나적응장애, 경도우울증등증후군적진단기준을만족시키지못하는경우도흔하다. 3,4) 이러한아증후군적우울증상도다양한의학적상태에있는환자의사망률과이환율을유의하게증가시킨다. 5) 암환자의우울증이환자에게미치는임상적의미가매우큰반면, 표준화된진단기준에근거하여암환자에게주요 Copyright c 2010 Korean Neuropsychiatric Association 37

2 J Korean Neuropsychiatr Assoc 2010;49:37-49 우울증의진단을내리고치료하는데는어려운측면이있다. 그이유로첫째, 암환자자신과보호자및암전문의가환자의우울증상을매우자연스럽고이해가되는부분으로생각한다. 따라서특별히치료해야할병이라고인식하지못하는경우가많다. 둘째, 암환자의우울증을평가하고치료할수있는충분한지식과숙련된기술을가진치료자 (cancer care providers) 가상대적으로드물다. 또한우울증상이치료의일차적인초점이되어야하는지, 다른문제들이잘관리되었을때자연스럽게호전될수있는증상인지를판단하는것도어렵다. 6) 셋째, 우울증이강하게의심되는경우에도 정신과환자 에대한낙인이암환자나보호자에게치료의걸림돌이된다. 환자나보호자는긍정적인태도및 투혼 (fighting spirit) 이병의경과나주치의가자신의암치료에헌신하도록만드는데중요한요인이라는강한신념이있다. 그런상황에서우울증상이나부정적인정서의노출을꺼리는경향이있다. 6) 넷째, 암환자는암자체, 또는암치료와관련되어수면장애, 정신운동지체, 식욕저하, 체중감소, 피로, 인지기능저하및에너지저하등의신체증상을흔히겪게되기때문에우울증평가에혼돈이올수있다. 6) 특히, 진행성암 (advanced cancer) 환자의경우, 자가보고에의하면일반적으로 5~10 개의증상을호소한다. 7,8) 암으로인해발생할수있는이러한신체증상들을암환자의우울증을진단하는데있어배제해야할지, 포함해야할지에대해서는수년간에걸쳐많은논쟁이있어왔다. 4) Cohen-Cole 등 9) 은, 암환자의우울증은두종류의진단체계를함께도입해야하는데, 연구와같이특이도가중요한경우에는이러한신체증상들을배제하는것이적절한반면, 암과관련된우울증의치료에있어서는포함하는것이적절하다고주장하였다. 배제하는방식에서는 DSM-IV 에있는피로와식욕저하를배제한나머지우울증증상중네개의증상을만족시키면주요우울증으로판단하자고제안하였다. 임상적으로우울증이질병의경과에미치는부정적인영향 10) 과최근새로운항우울제의뛰어난위험 / 효과비율 (risk/ benefit ratio) 의측면에서볼때, 그러한신체증상들이우울증으로유발되었건, 암으로유발되었건치료를하는것이중요하다고인식되고있다. 실제로전임상및임상자료에의하면이러한증상들이원인에상관없이항우울제치료에잘반응하였다. 11) 반면, 암환자의우울증에대한약물치료는그동안제한적이었다. 외래암환자의약물처방패턴을조사한연구에의하면, 2년동안단지환자의 14% 만항우울제를처방받았 다. 12) 또한, 암환자의우울증치료에관한확립된근거가부족하여, 실제임상에서는특별한지침없이치료자의임상경험에근거하여항우울제를처방하는경우가많다. 이번연구는현재까지암환자우울증의약물치료와관련된문헌을체계적으로고찰하여, 암환자의우울증약물치료에대한근거를제시하고, 더나아가향후증거에근거한암환자의약물치료지침을마련하기위한기초자료를확립하고자하였다. 방법및결과 이번문헌검색은 1980 년부터 2008년 10월까지국내외에서출판된암환자우울증의약물치료와관련된영문과국문논문을대상으로하였다. 주요검색어인 depressive disorder(depression, depressive disorder, dysthymic disorder, dysthymia, depressive episode, major depression), cancer(cancer, tumor, neoplasm), pharmacological treatment(antidepressant, pharmacotherapy, drug therapy, serotonin reuptake inhibitors, TCA, MAOI, benzodiazepine, psychostimulant, antipsychotics, fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitalopram, fluvoxamine, venlafaxine, bupropion, mirtazapine, mianserin, moclobemide, trazodone, alprazolam, lorazepam, clonazepam, valium, methylphenidate, modafinil, olanzapine, risperidone, quetiapine, ziprasidone, aripiprazole, haloperidol, chlorpromazine) 와출판유형및연구디자인 (clinical trial, practice guideline, metaanalysis, review, randomized controlled trials, clinical trial, retrospective chart review, prospective cohort study, case-control study) 을조건으로하여, 국외문헌은 PubMed, Embase, CINAHL, Cochrane Library를검색하였고, 국내문헌은국회도서관의소장자료 ( 학술잡지 ) 및 KoreaMed 를검색하였다. 문헌탐색결과 283 개의문헌이검색되었으나, 연구방법이나연구내용이이번고찰에적절하지않은것으로판단된논문을배제하여최종적으로 28 개의문헌을대상으로분석하였다. 선택된문헌에대한평가는표 1에제시한바와같이 Scottish Intercollegiate Guidelines Network( 이하 SIGN) 의평가항목을통해연구의질을평가하였고, 그결과에따라근거수준 (levels of evidence) 을결정하였다. 각각의약물에따라암환자우울증의치료효과에대한연구들을요약하고, 평가한근거수준을정리하면다음과같다 ( 표 2). 38

3 암환자우울증의약물치료 JH Kim, Table 1. Level of evidence by Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) 1++ High quality meta-analyses, systematic reviews of s, or s (including cluster s) with a very low risk of bias 1+ Well conducted meta-analyses, systematic reviews of s, or s (including cluster s) with a low risk of bias 1- Meta-analyses, systematic reviews of s, or s (including cluster s) with a high risk of bias 2++ High quality systematic reviews of these types of studies, or individual, non-s, case-control studies, cohort studies, CBA studies, ITS, and correlation studies with a very low risk of confounding, bias or chance and a high probability that the relationship is causal 2+ Well conducted non-s, case-control studies, cohort studies, CBA studies, ITS and correlation studies with a low risk of confounding, bias or chance and a moderate probability that the relationship is causal 2- Non-s, case-control studies, cohort studies, CBA studies, ITS and correlation studies with a high risk-or chanceof confounding bias, and a significant risk that the relationship is not causal 3 Non-analytic studies (for example, case reports, case series) 4 Expert opinion, formal consensus :Randomized controlled trial, CBA:Controlled before and after study, ITS:Interrupted time series 고찰 암환자우울증의약물치료시일반적인주의사항암환자의우울증상을치료하기위한약물을선택할때주의해야할점은환자들의신체적인건강상태가안좋은경우가많기때문에, 환자의신기능, 간기능또는소화기계기능장애의정도를고려하고, 선행하는의학적상태를악화시킬수있는부작용의평가와관리에보다세심한주의가필요하다. 13) 또한, 암의치료및다른신체질환으로인해다양한약물을복용하고있는경우가많기때문에, 약물상호작용을늘신중히고려하고, 암및암의치료와관련되어나타날수있는다양한증상, 즉, 통증, 피로감, 오심, 구토, 안면홍조등에도함께효과가있는약물을선택하는것이좋다. 14) 선택적세로토닌재흡수억제제 (SSRIs) SSRIs 는세로토닌 (5-HT) 에대한선택성으로인해상당히양호한부작용프로파일을보여진정작용, 자율신경계부작용및심혈관계부작용이적고, 과량투여시에도비교적안전하여자살사고가있는경우에도처방이용이하여암환자에게도 1차약물로많이처방되고있다. 하지만, 약동학적관점에서암치료를위한다른약물과상호작용이없는지처방전에검토해야한다. 대표적인예로, SSRIs 중 CYP 2D6를억제시키는약물 (paroxetine, sertraline, fluoxetine 등 ) 은유방암의재발을막기위해보조적으로흔히쓰이는 tamoxifen 의대사를저해하여항암효과를저하시켜유방암의재발이빨랐다는보고가있다. 15) 대신대사에영향이적은 citalopram이나 venlafaxine 등을사용할것을권한다. 16) 그외에도암치료시에흔히사용되는비마약성또는마약성진통제와병용시세로토닌증후군에대한주의가필요하다. 17) Fluoxetine Fluoxetine 은다른 SSRIs와는달리 80시간에이를정도의긴반감기를가지고있고, 반감기가 330 시간에이르는, 약리효과가있는활성대사물인 norfluoxetine 으로대사되기때문에항정상태에이르는데수주가소요되며, 약물을중단하고도부작용이나약물상호작용이 5~6 주간지속될수있다. 18) Razavi 등 19) 은 DSM-III 에의한주요우울증또는적응장애의진단기준을충족하고, 병원불안우울척도 (Hospital anxiety-depression scale, 이하 HADS) 점수가 13점이상인부인과암, 유방암및혈액암환자 91명을대상으로 5주간의이중맹검 Randomized Controlled Trial( 이하 ) 을시행하였다. 약물에대한반응은 5주치료기간동안 HADS 점수가 8점이하로감소된경우로정의하였다. 치료군은 fluoxetine 20 mg을 5주간복용하였으며, 대조군은위약을복용하였다. 최종분석에포함된대상은치료군 30명, 위약군 39명이었다. 반응률은투약군의경우 11%, 위약군에서 7% 로유의한차이를보이지않아, fluoxetine 이암환자우울증의치료에효과적이지않았다. Spitzer Quality of Life Index( 이하 SQOLI) 로측정한삶의질에대한평가도두군간에유의한차이는없었다. 추적기간중 withdrawal 된환자는치료군이 15명 (33%), 위약군이 7명 (15%) 으로유의한차이가있었다. 조기중단의가장흔한원인은부작용으로, 위장관계, 신경정신학적 (neuropsychiatric) 독성이가장흔한부작용이었다. 20 mg 저용량만을사용하였다는제한점이있다. Holland 등 20) 은 DSM-IIIR에의한주요우울증또는우울증상을동반한적응장애의진단기준을만족하는유방암, 대장직장암및부인암환자군을대상으로 6주간의이중맹검 를시행하였다. 총참가대상자는 38명이었으며, 최종적분석대상은 37명이었다. 투약군은 20~60 mg의 fluoxetine 을처방받았으며, 대조군은 100~150 mg의 desipramine 39

4 J Korean Neuropsychiatr Assoc 2010;49:37-49 Drug Fluoxetine Paroxetine Author (Year) Razavi (1996) Holand (1998) Fisch (2003) Pezzella (2001) Musselman (2001) Weitzner (2002) Morrow (2003) Pae (2004) Roscoe (2005) Musselman (2006) Table 2. Efficacy and side effects of drugs for pharmacotherapy of depression in patients with cancer Study design Sample (n) Dose Measure Efficacy 5 weeks double-blind Major depression or adjustment disorder by DSM-III HADS 13, gynecological, breast, hematologic cancer (91) treatment (30), placebo (39) 20 mg HADS 8 (responders) SQOLI Response rate treatment:11% placebo:7% no significant difference 6 weeks double-blind active comparator Major depression or adjustment disrder with depressed mood by dsm-iiir breast, colorectial or gynecological cancer (38) mg Desipramine: mg CGI-S No significant difference 1 week double-blind TQSS 2, advanced cancer (163) included in analysis:treatment (38), placebo (45) 20 mg FACT-G 6 ZSRDS No significant difference 8 weeks double-blind active comparator Depressive episode by ICD-10 MADRS 16 all stages of breast cancer (179) mg Amitriptyline: mg Improvement of MADRS ( 50%) 1 FLIC 2 1 No significant difference 2 No significant difference 12 weeks double-blind Malignant melanoma with high dose interferon-α (40) Number of patients with major depression Paroxetine:11% Placebo:45% Significant difference Pre-post comparison Major depression by SCID-IV-RV (13) 20 mg Number of patients with major depression by DSM-IV 1 CES-D % 8% 2 75% 25% significant change 8 weeks Depressive symptoms in patients with breast, lung, hematological, gynecological or G-I cancer (549) 20 mg CES-D Significant difference 8 weeks Open-label study Major depression by MINI hematological malignancy (52) 44.2%:follow-up completed Flexible dose regimen 17-HDRS 1 MADRS 2 CGI-S % decreased % decreased % decreased Double-blind Breast cancer treatment (44), placebo (50) 20 mg CES-D 19 At endpoint Treatment:31% Placebo:100% Significant difference 6 weeks multicenter double-blind Major depression or adjustment disorder with depressed mood by DSM-III-R breast cancer outpatients (35) 21-HDRS CGI-S No significnat difference Common adverse effects 49%:G-I, neuropsychiatric S/E Dry mouth, sleepiness, tachycardia, depersonalization or pain 33%:headache, nausea, vomitting, neuropsychiatric S/E 53%: nausea, neutropenia Retinal hemorrhage Incompleted follow-up:12% Nausea, sleepiness, tolerable level Incompleted follow-up:25% 15%:dry mouth, nausea, pain, constipation, headache LE

5 암환자우울증의약물치료 JH Kim, Drug Sertraline Citalopram Bupropion Mirtazapine Mianserin Author (Year) Stockler (2007) Torta (2008) Theobald (2003) Lydiatt (2008) Cullum (2004) Moss (2006) Thompson (2000) Theobald (2002) Ersoy (2008) Kim (2008) Costa (1985) van Heeringen & Zivkov (1996) Study design Multicenter double-blind placebocontrolled 12 weeks open-label, non-comparative prospective 2 months open-label 12 weeks randomized Case series 4 weeks prospective open-label Case series 7 weeks, pilot open-label crossover trial 6 months naturalistic study 4 weeks open-label study 4 weeks double-blind placebocontrolled 6 weeks double-blind Table 2. Continued Sample (n) Dose Advanced cancer depressive symptoms major depression:excluded treatment (95), placebo (94) 50 mg Outpatients in chemotherapy (35) various depression (major depression, adjustment ds with depressed mood, dysthymia, subsybdromal depression) Flexible dose (min 50 mg) ZSRDS 48 (30) 21:follow-up completed mg Head and neck cancer prevention effect of major depression treatment (12), placebo (10) 40 mg (21) 17:follow-up completed mg Advanced cancer accompanying pain or other somatic symptoms (36), 26:follow-up completed 15 mg or 30 mg Major depression by DSM-IV 17-HDRS 18 (21), 19:follow-up completed Flexible dose Major depression, depressive disorder NOS, adjustment disorder with depressed mood by DSM-IV (42), 38:follow-up completed mg flexible dose ZSRDS 41, 17-HDRS 16 breast, ovary, or cervix cancer (73) treatment (36), placebo (37) mg 21-HDRS 16 breast cancer without metastasis, stage 1 or 2 (55) 60 mg Measure CES-D MADRS 50%:responder 1 MADRS 10:remission 2 ZSRDS HDRS 15 1 CGI-S:% of at least mildly ill 2 17-HDRS ZSRDS 17-HDRS MADRS 17-HDRS 21-HDRS 50% Efficacy No significant difference 155.5% 248.2% Significantly decreased Significantly decreased 1 No significant difference 2 Significant difference Potential efficacy Significant improvement Effective in depressive symptoms accompanying nausea, sleep and appetite disturbance Significant improvement Significant improvement from 1 month Significant improvement form 1 week Significant difference Significant difference Common adverse effects Nausea, akathisia, insomnia, dizziness Seizure (-) even in patient with Hx of epilepsy Hand tremor, fatigue, restless leg syndrome, sedation, constipation 47%: sleepiness 39%:sedation, fatigue, sleepiness, slowed thinking LE

6 J Korean Neuropsychiatr Assoc 2010;49:37-49 Table 2. Continued LE Common adverse effects Efficacy Measure Dose Sample (n) Study design Author (Year) Drug 2- Sleepiness, light-headedness, sleepiness/grogginess, nightmare, facial edema, nausea, vomitting Greater reduction of depressive symptoms than PMR Raskin ABR SCL mg tid Progressive Muscular Relaxation:3/day (174) 10 days open Holland (1991) Alprazolam 2+ Akathisia, chest pain, stupor, constipation, nausea, tachycardia Improved in 90% CGI 5-80 mg Cancer outpatients with severe depression (30) Prospective Fernandez (1987) Methylphenidate 2- Akathisia, tachycardia, confusion Improved in 87% CGI 5-30 mg Admitted cancer patients (15) Retrospective chart review Olin (1996) 2+ Tachycardia Improved in 46% CGI 5-20 mg Hospice setting, admitted cancer patients with major depression (26) Prospective Macleod (1998) 3 Tremor, dry mouth, nausea Rapid onset mg Advanced cancer (10) Case series Homsi (2000) 2+ Effective mg Advanced cancer screenig with single question (41), 30 : follow-up completed Phase II, open-label propective Homsi (2001) :Randomized controlled trial, HADS:Hospital anxiety depression scale, SQOLI:Spitzer Quality of Life Index, TQSS:Two-Question Screening Survey, FACT-G:Functional Assessment of Cancer Therapy-Genreal, ZSRDS:Zung self-rating depression scale, HDRS:Hamilton depression rating scale, MADRS:Montgomery-Asberg depression rating scale, SCL-90:Symptom Check List-90, LE:Level of evidence 을처방받았다. 연구시작시점과종결시점에서의 CGI-S 는통계적으로두군간에유의한차이가없었다. 중도탈락률은, fluoxetine군은 6명 (28.6%), desipramine군은 7명 (41.2%) 으로통계적으로유의한차이는없었으며, 부작용으로인한중도탈락에도유의한차이는없었다. 입마름부작용만이 fluoxetine 군에서 14명 (66.7%), desipramine 군에서 4명 (23.5%) 으로유의한차이가있었다. Fluoxetine 군에서부작용으로인해조기중단된환자의경우졸림 (somnolence), 빈맥, 비정상적사고, 이인화증상및통증을경험하였다. Desipramine 군의경우에는소화불량, 비정상적사고, 통증및졸림등의부작용으로인해조기에중단하였다. Fisch 등 21) 은 Two-Question Screening Survey ( 이하 TQSS) 가 2점이상인진행성암환자 163 명을대상으로 1주간의이중맹검 를시행하였다. 치료에대한반응은 Functional Assessment of Cancer Therapy-General( 이하 FACT-G) 의점수가 6점이상의호전을보인경우로정의하였다. 투약군의 71%, 위약군의 64% 가항암치료를받고있는상태였다. 투약군은 20 mg의 fluoxetine 을처방받았다. 분석에포함된총환자수는투약군 38명, 위약군 45명이었다. Zung 자가보고척도점수가투약군은 12주시점에서평균 21.14(SD:5.57), 위약군은 22.54(SD:6.54) 으로유의한차이를보이지않았다. 부작용의발생률은투약군의경우 33%, 위약군의경우 4.6% 로유의한차이를보였는데, 위장관계, 신경정신학적독성이가장흔한부작용이었다. 방법론에서우려가제기되는부분은사용된선별도구와환자선정기준이었다. 가능한후보군의선별을위해단지 2개문항으로구성된선별척도를사용했는데, 그러한광범위한선별기준을사용함에도불구하고 2년간에걸쳐 15개 site 에서단지 163 명의환자가모집되었다. 또한 18% 의환자는경과추적이전혀되지않았으며, 최후종결시점에서는단지 50% 의환자만이참여하고있었다는제한점이있다. Paroxetine Paroxetine 은항콜린성부작용과체중증가가흔히나타날수있다. 불안증상이많이동반되는우울증환자의경우선호된다. Pezzella 등 22) 은 ICD-10 의경도, 중등도, 중증우울증삽화의진단기준을만족하고, MADRS 의점수가 16 점이상인모든병기의유방암환자 179 명을대상으로 8주간의이중맹검 를시행하였다. 약물에대한반응은 3 주, 5주, 8주및종결시점에시행한 MADRS 점수에서 50% 이상호전이있는경우로정의하였다. 투약군은 20~40 mg 의 paroxetine 을복용하였으며, 대조군은 75~150 mg의 42

7 암환자우울증의약물치료 JH Kim, amitriptyline 을복용하였다. Paroxetine 군과 amitriptyline 군모두 100% 항암치료를받고있는상태였다. Paroxetine 을투여받은환자군은 44% 에서반응을보였고, amitriptyline 을투여받은환자군은 38% 에서반응을보여통계적으로유의한차이는보이지않았다. CGI 점수역시통계적으로유의한차이는보이지않았다. 중도탈락률은 paroxetine군이 17명 (19%), amitriptyline군이 22명 (24%) 으로유의한차이는보이지않았다. Paroxetine 군에서전반적으로가장흔한부작용은오심 (13.6%), 백혈구감소증 (10.2%) 이었으며, amitriptyline 군은입마름 (14.6%), 변비 (11.2%) 였다. 부작용의빈도는 paroxetine 군이 47명 (53%), amitriptyline 군이 53명 (60%) 이었다. Functional Living Index Cancer( 이하 FLIC) 의아척도로측정한삶의질은두군간에유의한차이는없었다. Musselman 등 23) 은고용량의인터페론 α를처방받고있는악성흑색종 (malignant melanoma) 환자의주요우울증을호전시키는데 paroxetine 이효과적임을보고하였다. Paroxetine 군에서는 11%(2 명 /18 명 ) 에서주요우울증이발병하였고, 위약군에서는 45%(9 명 /20명 ) 에서주요우울증이발병하였다. 또한 paroxetine 군에서는 5%, 위약군에서는 35% 에서심각한우울증상으로인해인터페론 α를조기에중단해야했다. 단, Paroxetine 군에서는 3명에서망막출혈이발생했으며, 그중한명은정도가심했다. 전체참여환자수는 40명으로, 연구기간동안조기중단한경우는없었다. Weitzner 등 24) 은 paroxetine이열감 (hot flash) 에효과적인지를보고자한예비연구에서부수적으로우울증에대한 paroxetine 의효과도평가하였다. CES-D 로우울증상의심각도를함께평가하였다. 치료전후를비교하였을때, DSM-IV 에의한임상적인우울증의비율은치료전에 39% 에서치료후에 8% 로감소하였다. CES-D 는 16 점을절단점으로잡았을때, 치료전에 75% 의환자가임상적으로유의한수준의우울증상이있는것으로평가되었던반면, 치료후에는단지 25% 환자에서만유의한증상이있는것으로평가되어유의한호전을보였다. Morrow 등 25) 은이차항암치료중피로감을호소하는유방암, 폐암, 혈액암, 부인암및소화기계암환자군의우울증상을감소시키는데 paroxetine 이효과적이라고보고하였다. 중도탈락률은투약군과위약군에서각각 12% 와 14% 로유의한차이는보이지않았다. Pae 등 26) 은혈액암환자의주요우울증에 paroxetine 이효과가있는지를보고자한 openlabel 연구를시행하였다. MINI 에의해주요우울증으로진단받은 52명의혈액암환자가 8주동안 flexible dose regimen 으로 paroxetine 을처방받았다. 우울증상의호전 은 17항목 HAM-D, MADRS 및 CGI-S 로평가하였다. 참가한총 52명의 44.2% 가 8주의연구를완료하였으며, 8 주시점에서각척도의점수는각각평균 30.5%, 32.8% 및 39.1% 감소하였다. 14명 (26.9%) 의환자가약물부작용으로인해연구를조기에중단하였는데, 가장흔한부작용은오심및졸음이었다. 심한오심으로인해조기에중단한 3명을제외하고는부작용은참을만한수준이었다. Roscoe 등 27) 은항암치료를받고있는유방암환자의우울증상을감소시키는데 paroxetine 이효과적이라고보고하였다. CES-D 의점수가 19점이상인경우임상적으로유의한우울증이있는것으로판단하였다. 마지막경과추적시기 ( 항암치료 4회기 ) 에 paroxetine 군은초기에우울증으로판단되었던환자의 31%(4/13) 만이여전히 CES-D 점수가 19점이상인유의한우울증상이있었던반면, 위약군에서는 100%(13/13) 에서 CES-D의점수가 19점을넘었다. 중도탈락률은투약군과위약군이각각 25% 와 21% 로유의한차이는없었다. Musselman 등 28) 은 paroxetine 과 desipramine 의효능과안전성을평가하기위하여유방암환자군을대상으로이중맹검, 다기관, 위약대조연구를시행하였다. DSM-III-R 에의해주요우울증또는우울한기분을동반하는적응장애로진단받은 35명의외래유방암환자를대상으로 6주간실시하였으며, 기분증상은 21 항목 HAM-D 와 CGI-S 로평가하였다. 6주시점에서 paroxetine 군과 desipramine 군이위약군에비해유의한호전을보이지않았다. HAM-D 상에 50% 이상의유의한호전을보인환자가위약군에서도다수관찰되었다. 부작용으로인해조기에연구를중단한경우는 desipramine 군은 9%(1 명 ), paroxetine 군은 15%(2 명 ), 위약군에서는 18% (2명) 이었다. 부작용은약물투약군에서는구갈, 오심, 통증, 변비, 두통등이관찰되었다. 위약군에서도두통, 구갈, 변비등의증상이흔히관찰되었다. Sertraline Sertraline 은간의 cytochrome P450 효소에미치는영향이매우적기때문에약물상호작용에의한부작용의가능성이적다. 29) 또한, 비활성화된화합물로대사되어배출되기때문에신기능또는간기능에장애가있는환자에서특히선호된다. 반감기가대략 20시간정도로짧은편이지만, 하루에한번복용하는것이가능하기때문에환자의약에대한순응도를개선할수있다. 또한유방암또는전립선암환자의치료로인한호르몬의변화에의해서흔히유발되는열감에여성 30) 과남성 31) 모두에게 off-label 로사용가능하다. Stockler 등 32) 은진행성암환자에게 sertra- 43

8 J Korean Neuropsychiatr Assoc 2010;49:37-49 line 이우울, 불안, 피로증상및생존율에영향을미치는가를보는다기관, 이중맹검, 무작위위약대조연구를시행하였다. 주요우울증의진단을만족하는수준의환자는배제하였으며, CES-D 로우울증상을평가하였다. 치료군과위약군에서우울증상의개선에유의한차이를보이지않았다. Torta 등 13) 은항암치료중인 35명의외래암환자를대상으로 12주의 flexible dose regimen, open-label, noncomparative, 전향적인방법으로, 항암치료를받고있는외래암환자의다양한유형 ( 주요우울증, 기분부전증, 우울한기분을동반한적응장애, 아역치우울증 ) 의우울증에있어 sertraline 의효능과내약성을알아보기위한연구를실시하였다. 약물의용량은최소 50 mg까지증량하도록하였다. 치료에대한반응은연구시작시점, 4주, 12주에평가하였고, 우울증상은 HADS, MADRS를사용하여평가하였다. 약물에대한반응은첫방문과마지막방문사이에우울증상이 MADRS 상 50% 이상호전되었을때, 관해는 MADRS 점수가 10점이하로호전되었을때로정의하였다. 진단에대한심리적인반응을평가하기위하여 mini mental adjustment to cancer scale( 이하 Mini-MAC), 33) 질병의심각도를평가하기위하여 CGI 를사용하였다. 12주시점에서 15명 (55.5%) 이반응을보였으며, 13명 (48.15%) 이우울증의관해를보였다. CGI 는 15(59.3%) 명의환자가매우많이호전되었으며, 매우호전된환자가 3명 (11.1%) 이었다. 네명의환자가약물부작용으로인해연구를중도포기했는데, 오심, 좌불안, 불면및어지럼의증상이었다. Citalopram, escitalopram Theobald 등 34) 은암환자를대상으로우울증에대한 citalopram 의효과를보기위한 open label 예비연구를시행하였다. Zung 자가보고우울증척도의점수가 48점이상인 30명의환자를대상으로 2달간추적조사를하였다. Citalopram 의용량은 20 mg에서시작하였으며, 4주시점에서의사의판단에따라필요한경우 40 mg까지증량하였다. 21명의환자가연구를완료하였으며, 유의한우울증상의호전을보였다. Lydiatt 등 35) 은두경부암환자에게 citalopram 이주요우울증에대한예방효과가있는지보고자한무작위, 위약대조연구를시행하였다. Baseline 으로 MINI 를사용하여주요우울증이있는경우배제하였으며, 최종적으로 HRSD 점수가 15점이상인환자의숫자를측정하였다. 12주동안유의한우울증상을보인환자가위약군에서는 50%(5/10), citalopram군에서는 17%(2/12) 로, 통계적으로유의한차이는보이지않았다. CGI-S 로평가한연구종결시점에서의전반적인기분상태는 at least mildly ill 군이 citalopram 군에서는 15% 인반면, 위약군에서는 60% 로유의한차이를보였다. Fluvoxamine 암환자만을대상으로체계적으로평가된적은없다. Novel and mixed-action antidepressants 새로개발된복합작용의항우울제들은 SSRIs 와작용메커니즘이달라부작용프로파일도다르다. Venlafaxine Venlafaxine 은대표적인 serotonergic and noradrenergic reuptake inhibitor( 이하 SNRI) 계항우울제이다. TCA 와유사하게 5-HT 와 NE의재흡수를억제한다. 반면콜린, 히스타민, 혹은 α 1 아드레날린수용체에대해서는유의한친화도를나타내지않는다. 따라서, NE와 5-HT 의재흡수를억제하는 TCA 의장점을가지고있으면서도, TCA 의부작용이없다. 36) 또한, 저용량에서는세로토닌의재흡수를저해하기때문에 SSRIs 와같은부작용을보이는반면, 고용량에서는노르에피네프린의재흡수를저해한다. 일반적으로 225 mg 이상의고용량에서고혈압이발생할수있다. Venlafaxine 은암환자의신경병증통증 (neuropathic pain) 이나말초신경증을호전시키는것으로보고되어왔다. 37) 짧은반감기때문에일반적으로하루에두번투약하는데, 최근에는서서히방출되는서방형도있다. 초기에 25~37.5 mg/day 의저용량을투여함으로써, 주요부작용인오심을피할수있다. 유지용량은환자마다 75~375 mg/day 로다양하다. 이약은다음의몇가지이유로특별한관심을끌었다. 첫째, SSRIs 에비해, cytochrome P450 2D6 에거의영향을끼치지않는다. 둘째, 멜랑콜리아양상의심한우울증, 치료저항성우울증에대해특별히효과적이다. 더욱이, 긴반감기를가진다른항우울제보다빨리항정상태 (steady state) 에도달하기때문에다른항우울제보다좀더빨리효과를나타낸다는보고들도있다. 하지만암환자만을대상으로체계적으로평가된적은없다. Bupropion Bupropion은 noradrenergic and dopaminergic reuptake inhibitor( 이하 NDRI) 계열의약물로, 기본적으로는노르아드레날린에관련되어있고, 고용량에서다른항우울제와는달리유일하게도파민계의활성을증가시킨다는점이특징이다. 이때문에피로감을동반하는우울증암환자 44

9 암환자우울증의약물치료 JH Kim, 에게효과적이다. Bupropion 은 SSRIs 에비해소화기계부작용이적은편이며, 오심, 구토, 설사보다는변비를유발하는경향이있다. 고용량에서는발작을유발할수있기때문에간질이나기질적인뇌의병변이있는경우에는사용을피하거나주의해서사용해야한다. 더나아가장점으로금연에효과적이며, 체중증가나성기능장애가거의없다. 드물기는하지만도파민을활성화시키는특성으로섬망이있는환자들에게는의식의혼란 (confusion) 이나정신증상을악화시킬수있다. 37) 서방형 (sustained release form, 이하 SR) 은보다더양호한부작용양상을나타내고, 하루한번투여를가능하게하며, 약물순응도를향상시킬수있다. Moss 등 38) 은암환자의피로및우울증상에 bupropion SR이효과가있는지를보고자한전향적인 open label 연구를수행하였다. 21명이참여하였으며, 총 17명이연구를완료하였다. 4주간 100~300 mg의 burpropion SR을투약하였으며, 17항목 HDRS 를사용하여평가한우울증의점수에연구시작시점과종결시점을비교한결과유의한호전을보였다. 암환자에게도안전하고내약성도우수하였으며, 이전에간질의병력이있는환자에게도발작은발생하지않았다. 그외에암환자만을대상으로우울증에대한효과를체계적으로평가한적은없다. 단지 case series 등 39) 을통해암환자에대한잠재적인효능이있을것으로주목받은정도이다. Mirtazapine Mirtazapine은 noradrenergic and specific serotonergic antidepressant( 이하 NaSSA) 에해당하는항우울제이다. 40) 무스카린, 콜린, 도파민수용체에는낮은친화도를보이나 H1 히스타민수용체에는높은친화도를보인다. 5HT2 와 5HT3 수용체를길항하여결과적으로 5HT1 수용체를통해세로토닌의분비를증가시킨다. 이러한기전으로인해진정작용, 항불안효과, 식욕증진및항구토작용을보인다. 또한체중증가를유발할수있기때문에, anorecticcachectic 증상이있는암환자를위한 palliative care settings 에서사용하면유리하다. 하지만, 스테로이드나항암치료로인해원치않는체중증가를경험하고있는환자들에게는좋은선택이아니다. 37) Ersoy 등 41) 은암환자의우울증치료에 mirtazepine 의효과를평가하기위해 6개월간의자연관찰연구를시행하였다. DSM-IV 의주요우울증진단기준을만족하고, 17 항목 HAM-D 점수가 18점이상인환자군을대상으로하였다. 21명의암환자가참여하였으며, 최종적으로 19명이 6개월간의추적관찰을완료하였다. 첫 1개월시점에서이 미 HAM-D 점수가유의하게호전되었으며, 이러한호전은 6개월시점까지지속되었다. 부작용은대부분이경도에서중등도수준이었다. 가장흔한부작용으로는수전증 (1 명 ), 피로감 (2명), 체중증가 (2명), 하지불안증후군 (1명) 이었다. Kim 등 42) 은암환자의오심, 불면증, 우울증상에 mirtazapine의효과를평가하기위한 4주간의 open-label 연구를시행하였다. DSM-IV 의주요우울증, 달리특정되지않은우울장애, 우울한기분을수반하는적응장애를만족하는환자군으로오심및불면증상을경험하는암환자를대상으로하였다. 총 42명이연구에참여하였으며, MAD- RS로측정한우울증상은첫째주부터유의한호전을보였다. 4명이부작용으로인해조기에중단하였는데, 2명은진정작용, 나머지 2명은각각전신위약 (general weakness) 과변비때문이었다. 특히졸림증상은환자의대략 1/3 에서관찰되었는데, 첫며칠간지속되다가대부분점차적으로호전되었다. 그외에 case series 43) 와우울증을부차적인결과로관찰한연구결과 44) 만이있을뿐이다. Mianserin Mianserin 은 dual acting 하는항우울제로서현재는널리사용되는약물은아니다. 하지만보다널리유용한새로운 dual acting 제제인 mirtazapine 과매우유사한특성을가지고있다. Costa 등 45) 은 Zung 우울증자가보고척도점수가 41점이상이고, 17-HDRS 가 16점이상인총 73명의유방암, 난소암, 자궁경부암등의암환자를대상으로 4주간의이중맹검무작위대조연구를시행하였다. 97% 의환자가항암치료와방사선치료를받고있는상태였다. 치료군은 36명으로 20~40 mg의 mianserin 을투약받았으며, 대조군은 37명으로위약을투약받았다. 4주이후 mianserin 치료군과위약군간에 17-HDRS 의평균점수가유의한차이를보였다. 중도탈락된환자의비율은투약군에서 7명 (19%), 위약군에서 15명 (41%) 으로유의한차이를보였다. 부작용비율은투약군에서 17명 (47%), 위약군에서 11 명 (30%) 으로통계적으로유의한차이는없었다. Mianserin 을복용한환자군에서첫주에가장흔한부작용증상으로는졸음 (drowsiness) 증상이있다 (6명 ). van Heeringen 과 Zivkov 46) 는 21-HDRS 의점수가 16점이상인, 전이가없는유방암 1기, 2기환자를대상으로 6주간의이중맹검무작위대조연구를시행하였다. 치료에대한반응은 21- HDRS 의점수가 baseline 을기준으로 50% 이상의호전을보였을때로정의하였다. 총참여인원은 55명이었다. 투약군은 60 mg의 mianserin 을투여받았으며, 총 55명이 45

10 J Korean Neuropsychiatr Assoc 2010;49:37-49 최종적으로분석대상이되었다. Mianserin 군의경우시작시점으로부터 21-HDRS 의평균변화값은 -13.6, 위약군의경우는 -6.0 으로통계적으로유의한차이를보였다. 조기탈락률은투약군의경우 6명 (21%), 위약군의경우 15명 (56%) 으로유의한차이를보였다. 부작용의빈도는투약군은 11명 (39%), 위약군은 17명 (63%) 의빈도로통계적으로유의한차이는보이지않았다. 조기에발현되어시간이경과하면서호전되는부작용으로는진정작용, 피로감, 졸림, 사고속도의저하등이다. Trazodone Trazodone 은진정작용으로인해불면증이있는우울증암환자에게 50~100 mg 정도의저용량을처방하는경우도움이될수있다. 간혹드물게지속발기 (priapism) 가발생할수있기때문에남자환자에게처방하는경우에는주의해야한다. 37) 주요한부작용은진정, 현기증, 기립성저혈압, 두통, 오심등이다. 이러한부작용들은취침전투여함으로써조절될수있다. 암환자만을대상으로우울증에대한효과를체계적으로평가한적은없다. 삼환계항우울제 (TCAs) TCAs 의낮은치료지수 (therapeutic index) 는우울증환자들의높은자살률을고려할때심각한문제를유발할수있다. 현재는 TCAs 와동등한효능을갖고과량복용시에도치명적이지않은다른항우울제의선택이가능하기때문에, 일차약제로 TCAs 를사용하는것은제한점이있다. 하지만 TCAs 는암환자에게특히신경병적통증이있을때여전히사용되고있다. 37) 암환자만을대상으로한 TCAs 의효과및안전성검증연구는다른항우울제의효과를입증하기위한대조군약물로써소수에서효과가검증된정도이다. 점진적근육이완군에서 10명 (11%) 으로통계적으로유의한차이는없었으며, alprazolam 군에서졸음으로인한탈락률이높았다. 부작용의발생률은 5명 (7%) 의투약군에서졸음 (drowsiness) 증상으로 0.25 mg으로용량을조절하였다. 약물과관련된추가적인부작용으로는현기증 (8명 ), 졸음 (2명 ), 악몽 (1명 ), 안면부종 (1명 ), 오심, 구토 (1명 ) 였으며, 용량을조절해야할정도는아니었다. 이연구의경우약물치료를비약물적치료인점진적근육이완요법과비교하였기때문에그의미를해석하는데보다신중함이필요하다. 이연구에서 alprazolam 으로치료받은군의경우 ABS상에서는유의한호전을보고하였으나, HDRS 나 SCL-90 에서는두군간에유의한차이를보이지않았다. ABS는정서적인안녕감은반영하겠으나, 우울장애를발견하도록고안된도구가아니기때문에점수상의호전을해석하는데주의해야겠다. 48) 정신자극제 (Psychostimulants) 암환자에게 dextroamphetamine 이나 methylphenidate, 새로운 wakefulness-promoting agent인 modafinil 등의정신자극제 (psychostimulant) 는환자의주관적인안녕감 (a sense of well-being), 집중력, 주의력등을증가시키고식욕을항진시키며, 피로감을줄여주는효과가있다. 또한정신자극제는빠른효과를보인다는장점이있기때문에, 진행된암을앓고있는환자의우울증의치료에 SS- RIs 등항우울제에비해선호되는경향이있다. 정신자극제는또한마약계통의진통제로인한진정작용을없애기위해흔히사용된다. 간혹악몽, 좌불안, 불면증, 정신증상을유발하거나간질의역치를낮출수있다. 고용량에서는빈맥이나고혈압을유발할수있다. 이러한부작용들이 modafinil 에서는빈도가낮다. 이러한정신자극제는 1년이상장기간유지하는것이가능하며, 내성이발생했을경우에는용량의조절이가능하다. 37) Benzodiazepines Alprazolam Holland 등 47) 은암환자를대상으로 10일간의 open 를시행하였으며, 총참가대상자는 174 명이었다. 치료군은 1.5 mg의 alprazolam 을하루에세번복용하였으며, 대조군은점진적근육이완요법 (PMR) 을하루에 3회시행하였다. 연구종결시점에서투약군과대조군사이의 HD- RS의평균점수는통계적으로유의한차이는없었다. 추적기간중조기탈락한환자의수는투약군에서 17명 (20%), Methylphenidate Methylphenidate 는구조적으로암페타민과관련된중추신경계자극제이다. 암환자에있어서는우울증, 피로, 마약계통의진통제에의한진정작용, 딸꾹질등의치료를위해사용되어왔다. 49) 좌불안, 의식의혼미, 빈맥및다른부작용들이보고되어왔으나, 심각한부작용의발생은드물고심장문제가있는환자에게도비교적안전한것으로보고되었다. 50) Fernandez 등 51) 은 30명의외래, 중증우울증암환자를대상으로전향적연구를시행하였다. 용량은 30 mg에서시 46

11 암환자우울증의약물치료 JH Kim, 작하여환자의상태에따라 5~80 mg/d 로조절하였다. 27 명 (90%) 의환자에서 CGI상의호전을보였다. 부작용으로는좌불안, 흉통, 의식의혼미, 변비, 오심, 빈맥등이발생하였다. Olin 등 52) 에의한후향적의무기록고찰연구에의하면, 입원암환자 15명중 13명 (87%) 이 5~30 mg/d 의용량으로 CGI 상의호전을보였다. 좌불안, 빈맥, 의식혼란등의부작용이보고되었다. Macleod 53) 에의한입원호스피스세팅에서 26명의주요우울증암환자를대상으로시행된전향적연구에의하면, 12명 (46%) 에서 CGI 점수가호전되었다. 처방된용량은 5~20 mg/d 였다. 부작용은빈맥이보고되었다. Homsi 등 54) 에의한진행성암환자 10명을대상으로한 case series 보고가있다. 이보고에서는오전및정오에 5 mg 복용하는것으로시작해서, 3~5 일사이에반응이없으면 20~30 mg/d 로증량하였다. 불면증을피하기위해, 오전과정오로두차례분할투여하였고, 1주일이후에도증상의호전이전혀없거나, 유의한부작용이발생한경우에는바로중단하였다. 결과적으로효과발현시간이빠르고, 7명은식욕, 집중력, 피로감및진정작용에도호전이있었다. 3명에게는진전, 구갈, 오심등의부작용이발생하였으나심각하지는않았다. Homsi 등 55) 은진행성암환자의우울증에대한 phase II, open-label 전향적연구를시행하였다. 우울증은 우울하신가요? 라는단일질문으로평가하였다. 41명이연구에참여하여 30명이완료하였다. 6명은부작용으로인해중단하였는데, 치료중단과관련있는가장흔한부작용은좌불안과불면증이었다. 21명이하루 10 mg 용량으로 3일째부터치료에대한반응을보였고, 나머지 9명은 20 mg의용량으로 5일째에반응을보였다. 피로감은 17명에서, 식욕은 10명에서, 집중력의문제는 17명에서호전이있었다. 사가되는경우에선호된다. 경구투약이불가능한환자의경우전형항정신병약물중에는 haloperidol과 chlorpromazine 이주사형제제가사용가능하다. 최근에는비전형항정신병약물중에 olanzapine 주사형제제가사용가능하다. 반면에 quetiapine, ziprasidone, aripiprazole은 oncology와 palliative care settings에서는자주사용되지는않는다. Quetiapine 은진정작용이강하며, 기립성저혈압을유발할가능성이있다. Ziprasidone은근육형주사제로사용가능하며 QT 간격을연장시킬가능성이있다. Aripiprazole 은진정작용이가장적다. 37) 단가아민산화효소억제제 (MAOIs) MAOIs 는항우울제로가장처음으로주목받기시작한약물이다. 잘알려진바와같이 MAO 억제제를복용하면서동시에과잉의 tyramine 이나 pseudoephedrine과같은교감신경흥분성아민들을섭취하면고혈압성위기 (hypertensive crisis) 가발생할수있기때문에, tyramine 함량이높은식품을피하는엄격한식이제한이필요하다. 그러므로자살의위험이나식이에장애가동반된환자는주의를요한다. 특히, meperidine(demerol) 과의병용은고혈압, 고열, 경련, 사망에이르게할수있으므로, 동시에투약해서는안된다. 또한 MAOIs 로치료받고있는동안에는새로운약물을투여받기전, 처방없이구할수있는 over-the-counter( 이하 OTC) 약을복용하기전에반드시의사와상의하도록해야한다. MAO 억제제는특히비전형우울증 (atypical depression) 양상에효과적인것으로알려져있다. 암환자만을대상으로우울증에대한효과를체계적으로평가한연구는없다. 항정신병약물 (Antipsychotics) 항정신병약물은정신병적우울증을경험하는경우항우울제와함께사용한다. 이전에양극성장애의병력이있거나, 우울증의증상으로불안증상이동반되는경우에도사용해볼수있다. Benzodiazepine 계통의약물과는달리항정신병약물들은호흡곤란 (respiratory depression) 이나의식혼란을유발하지않기때문에불안증상을동반하는의식의변화가자주있는암환자에게사용하면유용하다. 고역가약물인전형또는비전형항정신병약물들은항콜린성부작용을유발할가능성이낮아섬망이나그외항콜린성부작용이우려되는경우에선호된다. 또한, 고역가항정신병약물은저역가항정신병약물에비해진정작용이적고간질의역치를낮출위험성이적기때문에간질이관심 Moclobemide Reversible monoamine oxidase inhibitor( 이하 RIMA) 에해당하는항우울제로서, 비가역적인 MAOIs에서문제가되었던 tyramine 이함유된음식또는교감신경계항진약물과의병용에따른고혈압성위기의위험이거의없다. 또한 SSRIs 나 TCAs 등과병용해도세로토닌증후군이발생하지않아병용투여가가능해졌다. 56) 암환자만을대상으로우울증에대한효과를체계적으로평가한적은없다. 결론 체계적인문헌고찰을통하여, 우울증이있는암환자에 47

12 J Korean Neuropsychiatr Assoc 2010;49:37-49 서약물치료의효능이나내약성에대해서는아직제한적인연구밖에없음을알수있었다. 특히, 무작위위약대조군임상시험은더욱제한적이다. 이는아마도암환자에게통제된약물연구를수행하기어려운현실을반영하는것으로보인다. 또한, 고찰한연구들은약물의종류나연구대상군의특성, 암의유형및 grade, 병기가매우다양했고, 받고있는치료의종류, 연구디자인, 결과측정도구등모든변수들이매우다양하였다. 또한대부분의연구가대상군의수가적고, 추적경과관찰기간이짧으며, 결과를측정하는도구들이서로다르고, 가능한교란변수에대한효과적인통제가부족하였다. 이러한제한점들을고려한결과의해석이필요할것으로보인다. 제한적이긴하지만결과적으로항우울제등의약물치료는다른신체질환을가진환자들에서와마찬가지로암환자의우울증을호전시키는데효과적이고, 부작용측면에서도안전한것으로판단된다. 특히, 암환자에게는부작용프로파일이양호한 SSRIs 보다최근에시판된복합작용을하는항우울제계통이자주선택되고있다. 하지만아직까지는암환자에있어우울증의약물치료에대한연구가부족한실정이기때문에, 암환자의우울증상의평가및치료는주로일반적인의학적상태에있는인구집단에서의치료에대한자료, 임상경험, 정신종양학분야의주요전문가들의의견에주로근거를두고있는것으로보인다. 향후암환자의우울증치료에있어약물치료전략을보다잘수립하기위해서는보다많은전향적인연구가필요할것이다. 중심단어 : 암 우울증 약물치료. Acknowledgments This study was supported by a grant from the National R & D Program for Cancer Control, Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea( 과제고유번호 : ). < 암환자의디스트레스관리권고안 > 개발단의약물중재리뷰팀 : 김종흔 유은승 ( 국립암센터 ), 함봉진 김정현 ( 서울의대 ), 김하경 ( 국립서울병원 ), 강지인 ( 일산병원 ), 이병조 ( 인천의료원 ) REFERENCES 1) Alfano CM, Rowland JH. Recovery issues in cancer survivorship: a new challenge for supportive care. Cancer J 2006;12: ) Massie MJ. Prevalence of depression in patients with cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 2004;32: ) Kornblith AB. Psychosocial adaptation of cancer survivors. In: Holland JC, ed. Psycho-oncology. New York: Oxford University Press; p ) Raison CL, Miller AH. Depression in cancer: new developments regarding diagnosis and treatment. Biol Psychiatry 2003;54: ) Evans DL, McCartney CF, Haggerty JJ Jr, Nemeroff CB, Golden RN, Simon JB, Treatment of depression in cancer patients is associated with better life adaptation: a pilot study. Psychosom Med 1988; 50: ) Fisch M. Treatment of depression in cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 2004;32: ) Portenoy RK, Thaler HT, Kornblith AB, Lepore JM, Friedlander-Klar H, Coyle N, Symptom prevalence, characteristic and distress in a cancer population. Qual Life Res 1994;3: ) Walsh D, Donnelly S, Rybicki L. The symptoms of advanced cancer: relationship to age, gender, and performance status in 1,000 patients. Support Care Cancer 2000;8: ) Cohen-Cole SA, Brown FW, McDaniel JS. Diagnostic assessment of depression in the medically ill. In: Stoudemire A, Fogel B, editors. Psychiatric Care of the Medical Patient. New York: Oxford University Press;1993. p ) Wells KB, Hays RD, Burnam MA, Rogers W, Greenfield S, Ware JE Jr. Detection of depressive disorder for patients receiving prepaid or fee-for-service care. Results from the Medical Outcomes Study. JAMA 1989;262: ) Yirmiya R, Weidenfeld J, Pollak Y, Morag M, Morag A, Avitsur R, Cytokines, depression due to a general medical condition, and antidepressant drugs. Adv Exp Med Biol 1999;461: ) Ashbury FD, Madlensky L, Raich P, Thompson M, Whitney G, Hotz K, Antidepressant prescribing in community cancer care. Support Care Cancer 2003;11: ) Torta R, Siri I, Caldera P. Sertraline effectiveness and safety in depressed oncological patients. Support Care Cancer 2008;16: ) Kim SW, Lee SY, Kim JM. Depression in cancer patients. J Korean Soc Biol Psychiatry 2006;13: ) Goetz MP, Knox SK, Suman VJ, Rae JM, Safgren SL, Ames MM, et al. The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 2007;101: ) Kim SW, Kim SY, Kim JM, Park MH, Yoon JH, Shin IS, Use of antidepressants in patients with breast cancer. Korean J Psychopharmacol 2009;20: ) Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry 1991;148: ) Flint AJ. Choosing appropriate antidepressant therapy in the elderly. A risk-benefit assessment of available agents. Drugs Aging 1998;13: ) Razavi D, Allilaire JF, Smith M, Salimpour A, Verra M, Descalux B, The effect of fluoxetine on anxiety and depression symptoms in cancer patients. Acta Psychiatr Scand 1996;94: ) Holland JC, Romano SJ, Heiligenstein JH, Tepner RG, Wilson MG. A controlled trial of fluoxetine and desipramine in depressed women with advanced cancer. Psychooncology 1998;7: ) Fisch MJ, Loehrer PJ, Kristeller J, Passik S, Jung SH, Shen J, Fluoxetine versus placebo in advanced cancer outpatients: a doubleblinded trial of the Hoosier Oncology Group. J Clin Oncol 2003;21: ) Pezzella G, Moslinger-Gehmayr R, Contu A. Treatment of depression in patients with breast cancer: a comparison between paroxetine and amitriptyline. Breast Cancer Res Treat 2001;70: ) Musselman DL, Lawson DH, Gumnick JF, Manatunga AK, Penna S, Goodkin RS, Paroxetine for the prevention of depression induced by high-dose interferon alfa. N Engl J Med 2001;344: ) Weitzner MA, Moncello J, Jacobsen PB, Minton S. A pilot trial of paroxetine for the treatment of hot flashes and associated symptoms in women with breast cancer. J Pain Symptom Manage 2002;23: ) Morrow GR, Hickok JT, Roscoe JA, Raubertas RF, Andrews PL, Flynn PJ, Differential effects of paroxetine on fatigue and depression: a randomized double-blind trial from the University of Rochester Cancer Centre Community Clinical Oncology Program. J Clin Oncol 2003;21:

13 암환자우울증의약물치료 JH Kim, 26) Pae CU, Kim YJ, Won WY, Kin HJ, Lee S, Lee CU, Paroxetine in the treatment of depressed patients with haematological malignancy: an open-label study. Hum Psychopharmacol 2004;19: ) Roscoe JA, Morrow GR, Hickok JT, Mustian KM, Griggs JJ, Matteson SE, Effect of paroxetine hydrochloride (Paxil) on fatigue and depression in breast cancer patients receiving chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2005;89: ) Musselman DL, Somerset WI, Guo Y, Manatunga AK, Porter M, Penna S, A double-blind, multicenter, parallel-group study of paroxetine, desipramine, or placebo in breast cancer patients (stages I, II, III, and IV) with major depression. J Clin Psychiatry 2006;67: ) Preskorn SH. Clinically relevant pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors. An overview with emphasis on pharmacokinetics and effects on oxidative drug metabolism. Clin Pharmacokinet 1997; 32 suppl 1: ) Plouffe L Jr, Trott EA, Largoza M, Hansen KA. An open trial of sertraline for menopausal hot flashes: potential involvement of serotonin in vasomotor instability. Del Med J 1997;69: ) Roth AJ, Scher HI. Sertraline relieves hot flashes secondary to medical castration as treatment of advanced prostate cancer. Psychooncology 1998;7: ) Stockler MR, O Connell R, Nowak AK, Goldstein D, Turner J, Wilcken NR, Effect of sertraline on symptoms and survival in patients with advanced cancer, but without major depression: a double-blind randomised trial. Lancet Oncol 2007;8: ) Watson M, Law M, dos Santoos M. Coping with cancer: the Mini- Mac. ICPO. Beaune. 34) Theobald DE, Kirsh KL, Holtsclaw E, Donaghy K, Passik SD. An open label pilot study of citalopram for depression and boredom in ambulatory cancer patients. Palliat Support Care 2003;1: ) Lydiatt WM, Denman D, McNeilly DP, Puumula SE, Burke WJ. A randomized, trial of citalopram for the prevention of major depression during treatment for head and neck cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2008;134: ) Feighner JP. The role of venlafaxine in rational adntidepressant therapy. J Clin Psychiatry 1994;55 suppl A: ) Miller K, Massie MJ. Depression and anxiety. Cancer J 2006;12: ) Moss EL, Simpson JS, Pelletier G, Forsyth PA. An open-label study of the effects of bupropion SR on fatigue, depression and quality of life of mixed-site cancer patients and their partners. Psychooncology 2006;15: ) Cullum JL, Wojciechowski AE, Pelletier G, Simpson JS. Bupropion sustained release treatment reduces fatigue in cancer patients. Can J Psychiatry 2004;49: ) Stahl SM. Essential psychopharmacology of depression and bipolar disorder. New York: Cambridge University Press; ) Ersoy MA, Noyan AM, Elbi H. An open-label long-term naturalistic study of mirtazapine treatment for depression in cancer patients. Clin Drug Investig 2008;28: ) Kim SW, Shin IS, Kim JM, Kim YC, Kin KS, Kim KM, Effectiveness of mirtazapine for nausea and insomnia in cancer patients with depression. Psychiatry Clin Neurosci 2008;62: ) Thompson DS. Mirtazapine for the treatment of depression and nausea in breast and gynecological oncology. Psychosomatics 2000;41: ) Theobald DE, Kirsh KL, Holtsclaw E, Donaghy K, Passik SD. An open-label, crossover trial of mirtazapine (15 and 30 mg) in cancer patients with pain and other distressing symptoms. J Pain Symptom Manage 2002;23: ) Costa D, Mogos I, Toma T. Efficacy and safety of mianserin in the treatment of depression of women with cancer. Acta Psychiatr Scand Suppl 1985;320: ) van Heeringen K, Zivkov M. Pharmacological treatment of depression in cancer patients. A study of mianserin. Br J Psychiatry 1996;169: ) Holland JC, Morrow GR, Schmale A, Derogatis L, Stefanek M, Berenson S, A randomized clinical trial of alprazolam versus progressive muscule relaxation in cancer patients with anxiety and depessive symptoms. J Clin Oncol 1991;9: ) Rodin G, Lloyd N, Katz M, Green E, Mackay JA, Wong RK. Supportive care guideline group of cancer care ontario program in evidence-based care. The treatment of depression in cancer patients: a systematic review. Support Care Cancer 2007;15: ) Walsh D, Doona M, Molnar M, Lipnickey V. Symptom control in advanced cancer: important drugs and routes of administration. Semin Oncol 2000;27: ) Satel SL, Nelson JC. Stimulants in the treatment of depression: a critical overview. J Clin Psychiatry 1989;50: ) Fernandez F, Adams F, Holmes VF, Levy JK, Neidhart M. Methylphenidate for depressive disorders in cancer patients. An alternative to standard antidepressants. Psychosomatics 1987;28: ) Olin J, Massand P. Psychostimulants for depression in hospitalized cancer patients. Psychosomatics 1996;37: ) Macleod AD. Methylphenidate in terminal depression. J Pain Symptom Manage 1998;16: ) Homsi J, Walsoh D, Nelson KA, LeGrand S, Davis M. Methylphenidate for depression in hospice practice: a case series. Am J Hosp Palliat Care 2000;17: ) Homsi J, Nelson KA, Sarhill N, Rybicki L, LeGrand SB, Davis MP, A phase II study of methylphenidate for depression in advanced cancer. Am J Hosp Palliat Care 2001;18: ) Goodnick PJ. Pharmacokinetic optimisation of therapy with newer antidepressants. Clin Pharmacokinet 1994;27: