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신영 최
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1 Original Article PROGRESS in MEDICAL PHYSICS Vol. 24, No. 3, September, Development of Photoacoustic System for Breast Cancer Detection Soonhyouk Lee*, Yun-Seo Ji*, Rena Lee Departments of *Medical Science, Radiation Oncology, School of Medicine, Ewha Womans University, Seoul, Korea Recently, the photoacoustic imaging system has been widely and intensively developed, and has been shown the possibility of diagnosis for early stage cancer. In this study, we developed a photoacoustic tomography imaging system with a commercial ultra sound device and a linear array probe. A tube phantom and a chicken breast phantom was made for the possibility of a system as a breast cancer detection. A moving average filter and a band pass filter with 3 6 MHz bandwidth were developed for background noise elimination before delay-and-sum beamforming algorithm was used for image reconstruction. As a result, we showed that some signal processing procedure before beamforming was effective for the photoacoustic image reconstruction. Key Words: Photoacoustic tomography, Linear array transducer, Breast cancer 서 광음향효과 (photoacoustic effect) 란빛이나라디오파와같은전자기파에너지를흡수한물질이열팽창함으로써음파를발생시키는현상이다. 1) 초음파는깊이에따른산란에의한감쇠가빛보다작기때문에 1 mm 이상의생체조직내에서광학이미지장치보다높은공간분해능 (spatial resolution) 을보인다. 1) 광음향영상기법은초음파의장점과레이저의장점을결합한것으로, 빛의높은대조도 (contrast) 와초음파의공간분해능 (spatial resolution) 을이용하여수 cm 정도의깊은곳의영상도얻을수있다. 또한비전리 (nonionizing) 효과로인체에무해하므로유방암조기진단이나뇌혈관영상등그활용도가높다. 1) 본연구 ( 논문 ) 는지식경제부의사업원천기술개발사업 ( ) 과, 정부 ( 교육과학기술부 ) 의재원으로한국연구재단의기초연구사업지원을받아수행된것임 ( ). 이논문은 2013 년 8 월 12 일접수하여 2013 년 9 월 4 일채택되었음. 책임저자 : 이레나, ( ) 서울시양천구목 5 동이대목동병원방사선종양학과 Tel: 02) , Fax: 02) renalee@ewha.ac.kr 론 광음향장치는짧은펄스폭을갖는레이저를이용하여대상물질을자극하고결과적으로발생되는초음파신호를초음파변환기 (transducer) 를가지고검출한다. 검출된음파신호는빔형성 (beamforming) 을이루는영상재구성 (reconstruction) 단계를거쳐서광음향영상으로만들어진다. 광음향장치는크게광음향현미경 (photoacoustic microscopy) 방식과광음향단층촬영 (photoacoustic tomography) 방식으로나눠진다. 광자 (photon) 가생체조직에확산이아닌직접적으로도달할수있는거리는약 1 mm 이내로알려져있으며 1) 1 mm 이내에서레이저빔 (beam) 의초점을맞추어공간분해능 (spatial resolution) 을높여서현미경과같은해상도를얻는방식이광음향현미경방식이며주로표피근처의모세혈관이미징, 뇌조직의혈관이미징등에활용된다. 1-4) 1 mm 이상의깊은조직을산란광을이용하여광자극하여영상을얻는것이광음향단층촬영방식이며주로유방암진단과같은깊은조직의혈관이미징등에활용된다. 1-4) 광흡수율에기인한광음향신호는인체에서는주로헤모글로빈을대상으로하며산소와결합한헤모글로빈 (HbO 2) 과산소와결합하지않은헤모글로빈 (Hb) 의광흡수파장이서로다른성질을이용하면헤모글로빈의산소포화도와같은생리적인현상들도알수있다. 1,2) 또한빠르게자라는암세포는정상세포보다더많은혈액공급이필요하게되어주변에신생혈관을많이만들게되므로 1,3) 이러한특징을이용하여워싱턴대학 (Washington University in St. Louis, USA) 의 Lihong V. Wang 1,2) 과트웬테대학 (University of Twente, Netherlands) 의 S. Manohar 등 4) 은유방암을비롯한암의조기발견에있어서암의혈관신생 (angiogenesis) 을

Soonhyouk Lee, et al:development of Photoacoustic System for Breast Cancer Detection 검출하는연구를하고있다. 광음향영상장치로유방암진단에이용하는것은방사선장비나초음파장비처럼종양자체를영상으로보는것이아니라종양에서신생된혈관을영상으로보기때문에양성과악성을판별할수있는장점이있다.

2 Soonhyouk Lee, et al:development of Photoacoustic System for Breast Cancer Detection 검출하는연구를하고있다. 광음향영상장치로유방암진단에이용하는것은방사선장비나초음파장비처럼종양자체를영상으로보는것이아니라종양에서신생된혈관을영상으로보기때문에양성과악성을판별할수있는장점이있다. 2) 칼라도플러장치를통해서혈관내혈류의흐름을볼수있지만광음향영상장치는음파보다파장이짧은빛을이용하기때문에칼라도플러에비해더좋은해상도를가질수있다. 1) 하지만아직도깊은조직내에서의잡음제거문제는과제로남아있다. 1-4) 본연구에서는한국여성의유방종양이피부로부터 2 cm 이내에분포한다는연구 5) 를참고로한국여성의특징을고려한유방암의조기진단을위한 PAT 기반의광음향영상장치를개발하고자한다. 튜브팬텀 (tube phantom) 과닭가슴살팬텀 (chicken breast phantom) 을제작하여광음향신호를획득하고각종신호처리를통하여잡음을제거하고단면영상과단층영상을재구성할수있는소프트웨어를개발하여영상을획득해봄으로써제작된광음향영상장치의유용성을평가하고자한다. 재료및방법 1. 영상시스템 Fig. 1은전체적인광음향시스템으로서, 광음향신호를획득하기위한광원으로는 1,064 nm 파장을갖는 Nd: YAG laser (Surelite II-10, Continuum, USA) 를사용하였고파장을가변시키기위하여광파라메트릭발진기 (optical parametric oscillator: OPO, Surelite OPO, Continuum, USA) 를부착하였다. 광파라메트릭발진기는입력레이저파장을두개의서로다른파장으로나눠서파장을가변시키는장치이다. Nd:YAG laser는 3 rd harmonics를이용하여 355 nm로펌핑 (pumping) 하여광파라메트릭발진기에서 420 2,000 nm의범위로파장을가변할수있다. Nd:YAG 레이저 (laser) 는 Q-switching 방법에의해펄스광원을공급하며반복률 (repetition rate) 은 10 Hz이고펄스폭은 6 7 nm이다. 3 rd harmonics를이용하는 Nd:YAG laser의최대출력은 160 mj이며, 광파라메트릭발진기를통과한레이저빔의최대출력은약 60 mj 정도이다. 광파라메트릭발진기를통과한레이저빔은광학렌즈를통하여양단광섬유 (bifurcated optical fiber) 에집속하였다. 양단광섬유는입력은하나의광원이들어가고출력은두갈래로되어있는광섬유로서두끝단은 Fig. 1에서와같이선형배열 (linear array) 초음파프로브의양쪽옆에위치시켜서레이저를조사한다. 초음파장비는미국 Zonare 사의 Z.one 장비를사용하였고 8 MHz의중심주파수를갖는 L10-5 모델의선형배열변환기 (linear array transducer) 를사용하였다. L10-5 선형배열변환기의 128개소자들 (elements) 중에서가운데 64개소자들을사용하여광음향신호를획득하였다. 초음파프로브와양단광섬유는하나의모듈로서 3축모터이동장치 (3-axis motorized stage, Velmex, USA) 에부착되어 x, y, z 세방향으로이동이가능하게하였다. 레이저장비와초음파장비의외부트리거 (external trigger) 와동기화 (synchronization) 는 Atmel 사의 Atmega128 MCU 를이용한시간제어장치 (timing control module) 를제작하 Fig. 1. Photoacoustic imaging system

PROGRESS in MEDICAL PHYSICS Vol. 24, No.

blue, (b) Chicken breast phantom inserted with

Measurement of tube phantom by probe module, (d)

3 PROGRESS in MEDICAL PHYSICS Vol. 24, No. 3, September, 2013 Fig. 2. (a) Silicon tube phantom filled with methylene blue, (b) Chicken breast phantom inserted with silicon tube filled with methylene blue, (c) Measurement of tube phantom by probe module, (d) Measurement of chicken breast phantom by probe module Fig. 3. (a) Ultra sound image of tube phantom, (b) Photoacoustic signal of tube phantom, (c) Reconstructed image by DAS algorithm, (d) XY plane reconstructed image by 3D scanning.

4 Soonhyouk Lee, et al:development of Photoacoustic System for Breast Cancer Detection 여제어하였다. 시스템의전체적인제어는 PC에서 MATLAB (Mathworks, USA) 프로그램을제작하여사용하였고, 초음파장비에서획득된초음파영상과광음향신호는 LAN (local area network) 프로토콜을이용해서 PC로전송되며제작된 MATLAB 프로그램에서신호처리와빔형성 (beamforming) 과정을거쳐서영상으로재구성 (reconstruction) 되었다. 2. 팬텀개발된장치의성능평가를위해팬텀 (phantom) 을이용한실험을하였다. 혈관을모사 (mimic) 하기위하여 667 nm 에서광흡수최대치를갖는메틸렌블루 (methylene blue, Sigma-Aldrich Corporation, USA) 를 100μM 농도로만들어직경 2 mm의실리콘튜브에주입하였다. Fig. 2와같이플라스틱컨테이너내부에초음파전도를위한매질인 3차증류수를채워넣고메틸렌블루가주입된튜브를플라스틱컨테이너내부에고정시켰다. 한국여성의유방의표피- 종양-깊이 (skin-mass-depth) 가대부분 2 cm 정도에분포하고있다는연구결과 5) 에따라튜브는수면으로부터 2 cm 아래에고정시켰다. 또한인체유방조직과유사한물질로실험하기위해 Fig. 2b와같이닭가슴살을이용해서팬텀을제작하였다. 닭가슴살내부에도메틸렌블루 100μM이주입된실리콘튜브를만들고조직 (tissue) 표면으로부터 2 cm 아래에삽입하였다. 닭가슴살팬텀에서발생된광음향신호가초음파프로브에잘도달될수있도록 Fig. 2d와같이플라스틱컨테이너바닥에구멍을뚫고 cm Tegaderm TM Film (3M, USA) 을부착하여초음파의전도가용이하게하였다. 3. 방법초음파장비를이용하여메틸렌블루가들어있는튜브의 x-z 방향의단면 B-mode 초음파영상을획득하였고, 이후에같은위치에서광음향신호를획득하였다. 광음향신호는우선초음파장비에저장이되고이후에 MATLAB 프로그램에의해서자동으로 PC로전송되며이동평균여파기 (moving average filter) 와대역통과여파기 (band pass filter) 를통해서잡음이제거되고, 시간지연빔형성 (delay- and-sum beamforming) 알고리즘을거쳐서영상으로변환된다. 튜브의전체적인모형을스캔하기위해서 3축모터이동장치 (3-axis motorized stage) 를이용하여프로브모듈 (probe module) 을 y축으로 500 um step으로총 12.5 mm를스캔하 Fig. 4. 3D scanning method. (a) Y-axis scanning. (b) Photoacoustic image of x-z image. (c) Reconstructed x-y plane image of a fixed z-depth

초음파영상에서는튜브의단면모양을알수있지만광음향신호는단면모양을알수는없고광음향이발생된위치에서부터퍼져나간음파의신호가그대로검출되었다. 이와같은광음향신호로부터 DAS 알고리즘을적용하여영상으로재구성한결과가 Fig. 3c이다.

5 PROGRESS in MEDICAL PHYSICS Vol. 24, No. 3, September, 2013 고 x-y 면의 z층깊이 (depth) 에따른단층이미지로재구성하였다. 결과 Fig. 3a는 Zonare 초음파장비를이용하여획득한튜브팬텀의 x-z 단면초음파영상이다. 같은위치에서획득한광 음향신호는 Fig. 3b에나타내었다. 초음파영상에서는튜브의단면모양을알수있지만광음향신호는단면모양을알수는없고광음향이발생된위치에서부터퍼져나간음파의신호가그대로검출되었다. 이와같은광음향신호로부터 DAS 알고리즘을적용하여영상으로재구성한결과가 Fig. 3c이다. 튜브의전체적인모형을스캔하기위해서 3축모터이동장치를이용하여 y축스캔후 x-y 단면영 Fig. 5. Reconstructed image of chicken breast phantom with signal processing and without signal processing. Fig. 6. Fusion of ultrasound and photoacoustic image of chicken breast phantom

6 Soonhyouk Lee, et al:development of Photoacoustic System for Breast Cancer Detection 상으로재구성하였고그결과를 Fig. 3d에나타내었다. Fig. 4는 Fig. 3d와같은이미지를얻기위한 3차원 scanning 방법을구체적으로묘사한것이다. 빔형성알고리즘을적용하기전에신호처리효과를알아보기위하여신호처리를하지않은것과신호처리를한이후의결과를 Fig. 5에나타내었다. 닭가슴살팬텀에서초음파영상과광음향영상을얻고두영상을합성하여 Fig. 6에나타내었다. 고찰및결론 1. 신호처리광음향영상장치는초음파변환기 (transducer) 를이용해서광자극으로부터발생된광음향신호를획득한이후에빔형성 (beamforming) 과정을거쳐서영상 (image) 으로재구성 (reconstruction) 해주어야한다. DAS 알고리즘은 back-projection algorithm의일종으로서시간영역 (time domain) 의광음향신호를일정한시간지연을가지고영상면 (image plane) 에투영하는방법이다. 6) 빔형성방법에는 back projection, inverse spherical Radon transform, 그리고 Fourier approach 등이있지만초음파프로브와같이대역저지 (band limited) 된변환기를사용할때에는 DAS 알고리즘이적합하다. 6) 본연구에서는무초점선형배열프로브 (unfocused linear array probe) 를사용하여 DAS 알고리즘을적용하기에적합했다. 생체조직내의물질들은각기다양한광흡수계수 (absorption coefficient) 를갖기때문에넓은주파수영역의광음향신호가발생되며물질들의크기에따라서도주파수가달라진다. 1) 인체조직과유사한닭가슴살팬텀의경우에는지방조직, 근육, 힘줄등과조직내에부포하는미세한모세혈관에있는헤모글로빈등서로다른크기의많은광흡수물질들이존재하기때문에이러한물질들에의해광음향신호가서로중첩, 간섭되어광음향신호이외의많은배경잡음신호가나타나게되었다. 튜브팬텀으로실험해본결과광음향신호가 3 6 MHz 대역에대부분분포하였다. 이를바탕으로 3 6 MHz 통과대역을갖는대역통과여파기를사용하여닭가슴살팬텀에적용한결과 Fig. 5와같이여파기사용전후에뚜렷한영상의차이를보였다. 하지만, 이러한주파수신호처리방법은잡음이광음향신호와겹치지않을경우에는효과적이지만인체조직과같이크기와광흡수율이다른물질이많은경우에는발생 되는다양한주파수성분의잡음이발생하게되어, 원하는광음향신호의주파수와겹치게되면고정된주파수대역의신호처리방식을적용하면중요한정보가손실될수있다. 따라서실제인체에적용하기위해서는주파수방법이아닌다른잡음제거방식도고려해볼필요가있다. 레이저를이용하는많은광학영상장치들은 deconvolution 방법을사용하여시스템에서발생되는잡음을제거하기도한다. 검출된광음향신호는시스템전달함수와음파신호의 convolution으로볼수가있고시스템함수를알면역으로 deconvolution 연산을취함으로써원래의신호를복원할수있다. 7) 하지만이러한 deconvolution 방법은원래신호의주파수성분이초음파변환기의주파수범위를벗어나는신호에서는정보를손실하기때문에복원하게되면오히려 artifact를유발하게된다. 6) 따라서 deconvolution 방법으로배경잡음을제거하기위해서는정보의손실을감안하고광음향신호를미리 band limit 시킬필요가있다. 광음향신호의크기는빛에너지에비례하고빛은생체조직내에서깊이에따라서산란이증가하므로신호대잡음비를높이기위해서는레이저의에너지를높여야하는데, 레이저의에너지를높이면표피가상해를입게되므로최대 20 mj/cm 2 를넘지않도록규제하고있다. 1) 따라서유방암진단과같은깊은영역일경우에는레이저의에너지는크게하고면적을넓혀서단위면적당에너지는높지않게빔 (beam) 을만들어서조사한다. 본연구에서는 mm의사각형모양의빔을만들고 2 mj/cm 2 의에너지로샘플에조사하였다. 2. 공간분해능광음향신호의공간분해능과최대영상깊이는발생되는광음향신호의대역폭에좌우된다. 8) Soft tissue에서의음파의속도가 1.5 mm/μs 1,9) 이므로 1 MHz의광음향신호는약 1 mm의공간분해능을갖는다. 깊이에따른초음파감쇠는 μ=af b 로나타낼수있다. 9) 여기서 μ는초음파감쇠계수, a와 b는상수이고 f는초음파의주파수다. 즉, 초음파주파수가높을수록깊이에따라감쇠가커진다. Soft tissue에서의평균감쇠는 0.6 db cm -1 MHz -1 로알려져있다. 3 MHz의신호가 15 cm를투과할수있는최대주파수다. 10) 따라서발생되는초음파의주파수가높을수록공간분해능은좋아지지만산란과주변조직으로의흡수가많아져서깊은곳에서는투과가어렵다. 즉, 광음향현미경방식의광음향장치에서는 50 MHz 정도고주파대역의변환기를사용하기때문에해상도는좋지만깊은영역에서

7 PROGRESS in MEDICAL PHYSICS Vol. 24, No. 3, September, 2013 는감쇠가심해서신호대잡음비가떨어지게된다 MHz 대역의초음파프로브를사용하는광음향단층촬영방식의광음향영상장치는해상도는떨어지지만깊은곳의이미징이가능하므로본연구와같은유방암진단용에적합하다. 본연구에서사용된 Zonare사의 L10-5 초음파프로브는중심주파수가 8 MHz 이므로약 125μm 정도의분해능을갖고 2 cm 깊이에서약 10 db 정도의감쇠를갖는다. 본연구에서는한국인의유방암조기발견을위해서상용화된초음파장치와선형배열변환기 (linear array transducer) 를활용한광음향단층촬영방식의광음향영상시스템을구축하였다. 제작된시스템을이용하여유방을모사할수있는닭가슴살팬텀을제작하고실험한결과, 한국여성들의평균유방종양발견깊이인 2 cm에있는팬텀에서는광음향신호가잘수집되는것을확인하였으며, 수집된광음향영상신호와초음파영상을융합함으로써차후광음향과초음파융합영상진단을위한기초연구를수립하였다. 본연구를바탕으로유방암진단용광음향영상장치를상용화시키기위해서는실제유방조직에서의신생혈관영상을잡음없이획득할수있어야한다. 따라서암세포를이식한마우스 (mouse) 나랫 (rat) 등과같은동물모델에서광음향영상을잡음없이획득하는연구가필요하겠다. 또한광음향영상진단의정확도를위해초음파영상과의비교분석그리고조직검사나면역조직화학적방법 (immunohistochemistry) 등과같은검사의결과도동시에고려되 어야한다. 잡음제거를위해서는고정된주파수방식보다는위에서언급한대로 deconvolution과같은방법을통해서잡음을제거하는연구도필요하겠다. 참고문헌 1. Xu M, Wang LH: Photoacoustic imaging in biomedicine. Review of Scientific Instruments 77(4): (2006) 2. Li C, Wang LH: Photoacoustic tomography and sensing in biomedicine Phys Med Biol 54(19):59-97 (2009) 3. Weidner N, Semple JP, Welch WR, Folkman J: Tumor angiogenesis and metastasis--correlation in invasive breast carcinoma. N Engl J Med 324(1):1-8 (1991) 4. Heijblom M, Piras D, Xia W, et al: Visualizing breast cancer using the Twente photoacoustic mammoscope: What do we learn from twelve new patient measurements? Opt Express 20(11): (2012) 5. 김주혜, 허장용, 오정환등 : 유방암진단용광음향영상시스템특성평가를위항팬텀개발. 의학물리 23(1):28-30 (2012) 6. Park SH, Aglyamov SR, Emelianov SY: Beamforming for photoacoustic imaging using linear array transducer. IEEE Ultrasonics Symposium (2007) 7. Kruger RA, Kiser WL, Reinecke DR, Kruger GA: Thermoacoustic computed tomography using a conventional linear transducer array. Medical Physics 30(5): (2003) 8. Ku G, Wang X, Stoica G, Wang LH: Multiple-bandwidth photoacoustic tomography. Phys Med Biol 49(7): (2004) 9. Duck FA: Physical Properties of Tissue. Academic Press, London (1990), pp Wells PNT: Ultrasonic imaging of the human body. Rep Prog Phys 62(5):671 (1999)

8 Soonhyouk Lee, et al:development of Photoacoustic System for Breast Cancer Detection 유방암진단용광음향영상시스템개발 이화여자대학교의과대학 * 의과학과, 방사선종양학과 이순혁 * ㆍ지윤서 * ㆍ이레나 광음향영상장치는최근들어연구와개발이활발히진행중이며암을조기진단할수있는장치로서의가능성을보이고있다. 본연구에서는유방암조기진단을위하여광음향단층촬영방식의영상장치를개발하고팬텀을이용하여그유용성을평가하고자한다. 튜브팬텀과닭가슴살팬텀을제작하고이동평균필터와 3 6 MHz의대역폭을갖는대역통과여파기를설계하여잡음을제거하고시간지연빔형성 (delay-and-sum beamforming) 알고리즘을이용하여광음향영상을재구성하였다. 연구결과영상의재구성에있어서빔형성알고리즘을적용하기전에대역통과여파기와같은신호처리가효과적임을보였다. 중심단어 : 광음향단층촬영, 선형배열변환기, 유방암

Kbcs002.hwp

Kbcs002.hwp Does Real-time Compound Imaging Improve Evaluation of reast Cancer Compared to Conventional Sonography? o Kyoung Seo, M.D., Yu Whan Oh, M.D., Kyu Ran Cho, M.D., Young Hen Lee, M.D., Hyung Joon Noh, M.D.,