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1 K O R E A N N E U R O L O G I C A L A S S O C I A T I O N 2013 년도제 32 차춘계학술대회 nd Annual Meeting of the Korean Neurological Association _ ( ) _

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3 Organizing Committee 준비위원회 32nd Annual Spring Meeting of the Korean Neurological Association 2013 대한신경과학회임원 직 책 성명 소 속 직 책 성명 소 속 회 장 정대수 부산의대 법제이사 박건우 고려의대 이사장 김승민 연세의대 홍보이사 석승한 원광의대 부회장 이창훈 이창훈신경과 정보이사 임정근 계명의대 부이사장 윤병우 서울의대 기획이사 김희태 한양의대 감 사 한일우 용인효자병원 국제이사 전범석 서울의대 감 사 김재일 단국의대 무임소 이은아 해븐리병원 총무이사 허경 연세의대 진료지침 정도관리이사 고임석 국립중앙의료원 학술이사 김지수 서울의대 정책이사 홍승봉 성균관의대 수련이사 박기덕 이화의대 의무이사 안무영 순천향의대 고시이사 한설희 건국대병원 교육이사 이동국 대구가톨릭의대 편집이사 이상암 울산의대 30년사편찬및추진위원장 김주한 한양의대 국문편집이사 김명규 전남의대 용어위원장 송홍기 한림의대 재무이사 김원주 연세의대 교과서편찬위원장 박성호 서울의대 보험이사 김영인 가톨릭의대 학술위원회 직 책 성 명 소 속 직 책 성명 소 속 위원장 김지수 서울의대 위 원 문희수 성균관의대 부위원장 황성희 한림의대 위 원 박종무 을지의대 간 사 권형민 서울의대 위 원 손영민 가톨릭의대 위 원 권오현 을지의대 위 원 안태범 경희의대 위 원 김동욱 건국의대 위 원 오선영 전북의대 위 원 김병조 고려의대 위 원 이필휴 연세의대 위 원 김은주 부산의대 위 원 이호원 경북의대 위 원 김지현 단국의대 위 원 임영민 울산의대 위 원 김현영 한양의대 위 원 정용 한국과학기술원 위 원 남효석 연세의대 위 원 최성민 전남의대 위 원 문소영 아주의대 위 원 한병인 두 ( 頭 ) 신경과의원

4 Location Map 학술대회장 [ 마호가니 ] [ 메이플 ] [ 오팔 ] [ 에메랄드 & 루비 ] [ 중. 일식당 남경 ] 4/12( 금 ) 평의원회 4/12( 금 ) 수련과장회의 ( 사파이어홀 ) Pre-view room ( 스텝오피스 ) VIP 대기실 ( 노블레스 ) 강의장 ( 금강홀 ) [ 사우나 & 수영장입구 ] [ 하바나 ] [ 컨벤션홀 ] 부스전시장 ( 컨벤션전실 ) 부스전시장 ( 제이드 ) VENUE A, B, C ( 컨벤션홀 ) 총회, Luncheon Symposium 부스전시장 ( 다이아몬드 ) 부스전시장 ( 토파즈 )

5 32nd Annual Spring Meeting of the Korean Neurological Association 2013 다이너스티 (VENUE A, Get together Party) ( 다이너스티홀 ) 강의장 [ 다이너스티홀 ]

6 Program at a Glance ( 금 ) / 경주현대호텔 Time 컨벤션 A (B1) 컨벤션 B (B1) 컨벤션 C (B1) 금강 (B1) 다이너스티 (B2) 08:50-09:50 Morning Workshop Dementia (video round) Epilepsy (video round) Movement disorder (video round) How to write a paper ( 편집위원회 ) Neuroophthalmology (video round) 10:00-11:40 Updates Review/ Educational Course Neurology Updates Educational Course Educational Course Educational Course Educational Course 11:40-12:00 Coffee Break 12:00-12:30 General Assembly 총회 12:30-13:30 Luncheon Symposium 특강 13:30-13:50 Coffee Break 13:50-15:20 Symposium I Stroke Endovascular treatment in acute ischemic stroke Epilepsy Hippocampal sclerosis revisited Muscle & Nerve Autoimmune neuromuscular diseases: immunopathogenesis and emerging treatment Headache Updates on headache Movement Movement disorders with dementia 15:20-15:30 Coffee Break 15:30-17:00 Symposium II Neuroophthalmology Hotspots in neurotology and neuroophthalmology Sleep How to manage complaints of insomnia in the elderly MS Clinically isolated syndrome: tailored approach and management Neurocritical Care Interesting neurocritical cases Dementia Memory system

7 Program 프로그램 32nd Annual Spring Meeting of the Korean Neurological Association ( 금 ) / 경주현대호텔 Venue Time Title Morning Workshop 컨벤션 A (B1) 컨벤션 B (B1) 컨벤션 C (B1) 금강 (B1) 다이너스티 (B2) 컨벤션 A (B1) 08:50-09:50 Dementia (video round) Behavioral analysis unit (BAU) 좌장 : 한일우 ( 용인효자병원 ), 김상윤 ( 서울의대 ) 08:50-09:05 Abnormal behavior 1 양영순 ( 보훈공단중앙보훈병원 ) 09:05-09:20 Abnormal behavior 2 박영호 ( 서울의대 ) 09:20-09:35 Abnormal behavior 3 장재원 ( 서울의대 ) 09:35-09:50 Abnormal behavior 4 홍윤정 ( 용인효자병원 ) 08:50-09:50 Epilepsy (video round) Semiology of epilepsy 좌장 : 허경 ( 연세의대 ), 강중구 ( 울산의대 ) 08:50-09:10 Idiopathic generalized epilepsy 허경 ( 연세의대 ) 09:20-09:30 Temporal lobe epilepsy 강중구 ( 울산의대 ) 09:30-09:50 Extratemporal lobe epilepsy 서대원 ( 성균관의대 ) 08:50-09:50 Movement disorder (video round) Expert review of common movement disoders 좌장 : 손영호 ( 연세의대 ), 김희태 ( 한양의대 ) 08:50-09:10 이필휴 ( 연세의대 ) 09:10-09:30 조진환 ( 성균관의대 ) 09:30-09:50 백종삼 ( 인제의대 ) 08:50-09:50 How to write a paper ( 편집위원회 ) 이상암 ( 울산의대 ) 08:50-09:50 회귀, 선형모형틀안에서위험요인탐색과예측모형구축 이정복 ( 울산의대통계학과 ) 08:50-09:50 Neuro-ophthalmology(video round) Efferent visual system disorders 좌장 : 박성호 ( 서울의대 ), 성기범 ( 순천향의대 ) 08:50-09:10 Supranuclear-internuclear ocular motility disorders 이승한 ( 전남의대 ) 09:10-09:30 Nuclear & infranuclear ocular motility disorders 정성해 ( 충남의대 ) 09:30-09:50 Nystagmus and related disorders 최광동 ( 부산의대 ) Updates Review/Educational Course 10:00-11:40 Neurology Updates 좌장 : 이병인 ( 연세의대 ), 윤병우 ( 서울의대 ) 10:00-10:20 Stroke 김현영 ( 한양의대 ) 10:20-10:40 Epilepsy 김지현 ( 고려의대 ) 10:40-11:00 Dementia 박선아 ( 순천향의대 ) 11:00-11:20 Muscle & Nerve 임영민 ( 울산의대 ) 11:20-11:40 Movement 이지영 ( 서울의대 )

8 Program 프로그램 춘계학술대회 Venue Time Title 10:00-11:30 Educational Course Case-based Learning 좌장 : 이광우 ( 서울의대 ), 김주한 ( 한양의대 ) 10:00-10:15 Stroke 방오영 ( 성균관의대 ) 컨벤션 B (B1) 10:15-10:30 Epilepsy 이준영 ( 전북의대 ) 10:30-10:45 Dementia 박기정 ( 경희의대 ) 10:45-11:00 Muscle & Nerve 김선영 ( 울산의대 ) 11:00-11:15 Movement 신혜원 ( 중앙의대 ) 11:15-11:30 Headache 손종희 ( 한림의대 ) Educational Course 10:00-11:20 좌장 : 정용 (KAIST) Bioinfomatics: big data에서보물찾기컨벤션 C (B1) 10:00-10:40 Changing the landscape of neurogenetics with big data 홍윤호 ( 서울의대 ) 10:40-11:20 단일표적이냐다중표적이냐그것이문제로다 이도헌 (KAIST) Educational Course 10:00-11:40 Functional neuroanatomy; 좌장 : 임병훈 ( 경상의대 ), 하정상 ( 영남의대 ) schematic approach to special senses 금강 (B1) 10:00-10:25 Olfactory and taste system 김한준 ( 서울의대 ) 10:25-10:50 Visual system 오선영 ( 전북의대 ) 10:50-11:15 Auditory system 이형 ( 계명의대 ) 11:15-11:40 Autonomic system 박기종 ( 경상의대 ) 10:00-11:30 Educational Course 신경과의사가알아야할생활습관병 좌장 : 서정규 ( 경북대병원 ), 박규현 ( 부산의대 ) 10:00-10:20 고혈압의진단과치료 신동구 ( 영남의대순환기내과 ) 다이너스티 (B2) 10:20-10:40 당뇨병의진단과치료 원규장 ( 영남의대내분비대사내과 ) 10:40-11:00 이상지질혈증의진단과치료 양동헌 ( 경북의대순환기내과 ) 11:00-11:20 골다공증의진단과치료 김미경 ( 해운대백병원내분비내과 ) 11:20-11:30 Q & A Coffee Break 11:40-12:00 Coffee Break 컨벤션홀 A + B + C 12:00-12:30 총회 General Assembly Luncheon Symposium 12:30-13:30 특강좌장 : 김승민 ( 연세의대 ) 컨벤션홀 A + B + C Neural correlates of consciousness - complex system 12:30-13:30 김승환 (Postech 물리학과 ) approach Coffee Break 13:30-13:50 Coffee Break

9 32nd Annual Spring Meeting of the Korean Neurological Association 2013 춘계학술대회 Venue Time Title 컨벤션 A (B1) 컨벤션 B (B1) 컨벤션 C (B1) 금강 (B1) 다이너스티 (B2) Symposium I 13:50-15:20 Stroke Endovascular treatment in acute ischemic stroke 좌장 : 노재규 ( 서울의대 ), 이병철 ( 한림의대 ) 13:50-14:10 It's time to do endovascular treatment 이진수 ( 아주의대 ) 14:10-14:30 Endovascular treatment should improve patient outcome not clot 김영대 ( 연세의대 ) 14:30-14:50 Roles of MRI in endovascular treatment 이준 ( 영남의대 ) 14:50-15:10 Wake-up stroke 강동화 ( 울산의대 ) 15:10-15:20 Q & A 13:50-15:20 Epilepsy Hippocampal sclerosis revisited 좌장 : 김재문 ( 충남의대 ), 박성파 ( 경북의대 ) 13:50-14:10 What is hippocampal sclerosis? 박성혜 ( 서울의대병리과 ) 14:10-14:30 Typical and atypical neuroimaging findings 손영민 ( 가톨릭의대 ) 14:30-14:50 Electroclinical presentation of hippocampal sclerosis 이향운 ( 이화의대 ) 14:50-15:10 Neuropsychological evaluations and outcomes in patients with epilepsy surgery 김광기 ( 동국의대 ) 15:10-15:20 Q & A Muscle & Nerve 13:50-15:20 Autoimmune neuromuscular diseases: 좌장 : 김광국 ( 울산의대 ), 김병준 ( 성균관의대 ) immunopathogenesis and emerging treatment 13:50-14:40 Experimental myasthenia gravis and novel therapeutic approaches 임신혁 ( 광주과학기술원 ) 14:40-15:10 Immune mediated neuropathy: autoantibodies and specific immune therapies 김종국 ( 동아의대 ) 15:10-15:20 Q & A 13:50-15:20 Headache Updates on headache 좌장 : 서만욱 ( 전북의대 ), 오건세 ( 을지의대 ) 13:50-14:10 Pathogenesis and diagnosis in headache 박정욱 ( 가톨릭의대 ) 14:10-14:30 Pharmacologic treatment in headache 오경미 ( 고려의대 ) 14:30-14:50 Nonpharmacologic treatment in headache 주민경 ( 한림의대 ) 14:50-15:10 Current concepts in refractory headache 김병건 ( 을지의대 ) 15:10-15:20 Q & A 13:50-15:20 Movement Movement disorders with dementia 좌장 : 전범석 ( 서울의대 ), 김재우 ( 동아의대 ) 13:50-14:20 Non-proteinopathy (infectious/metabolic disorders etc) 이재혁 ( 부산의대 ) 14:20-14:50 Synucleinopathy 김중석 ( 가톨릭의대 ) 14:50-15:20 Tauopathy 안태범 ( 경희의대 ) Coffee Break 15:20-15:30 Coffee Break

10 Program 프로그램 춘계학술대회 Venue Time Title Symposium II 컨벤션 A (B1) 컨벤션 B (B1) 컨벤션 C (B1) 금강 (B1) 다이너스티 (B2) 15:30-17:00 Neuro-ophthalmology Hotspots in neurotology and neuro-ophthalmology 좌장 : 정경천 ( 전경희의대 ), 김재일 ( 단국의대 ) 15:30-16:00 Vestibular and autonomic interaction 김현아 ( 계명의대 ) 16:00-16:30 Oculomotor abnormalities in neurodegenerative disorders 김지수 ( 서울의대 ) 16:30-17:00 Neuroimaging in neuro-ophthalmology and neurotology 이태경 ( 순천향의대 ) 15:30-17:00 Sleep How to manage complaints of insomnia in the elderly 좌장 : 이상암 ( 울산의대 ) 15:30-15:40 Physiologic change of sleep in the elderly 이상암 ( 울산의대 ) 15:40-16:00 Consequences of insomnia in the elderly - Focusing on memory and cognition 박기형 ( 가천의대 ) 16:00-16:20 The underlying causes and diagnostic approaches to insomnia in the elderly 양광익 ( 순천향의대 ) 16:20-16:40 Use of hypnotic drugs in the elderly 김지언 ( 대구가톨릭의대 ) 16:40-17:00 Non-pharmacological approach for insomnia in the elderly 신원철 ( 경희의대 ) MS 15:30-17:00 Clinically isolated syndrome: tailored approach and 좌장 : 이광호 ( 성균관의대 ), 임정근 ( 계명의대 ) management 15:30-16:00 Patient with monocular visual disturbance 장지웅 ( 인제의대안과 ) 16:00-16:30 Patient with acute spinal cord syndrome 민주홍 ( 성균관의대 ) 16:30-17:00 Patient with acute brain/brainstem syndrome 김수현 ( 국립암센터 ) 15:30-17:00 Neurocritical care Interesting neurocritical cases 좌장 : 이광수 ( 가톨릭의대 ), 박기덕 ( 이화의대 ) 15:30-16:00 Interesting cases in neurocritical care 고상배 ( 서울의대 ) 16:00-16:30 Autoimmune encephalitis 강중구 ( 울산의대 ) 16:30-17:00 Electrical injuries to the nervous system 민양기 ( 한림의대 ) 15:30-17:00 Dementia Memory system 좌장 : 한설희 ( 건국의대 ), 이재홍 ( 울산의대 ) 15:30-15:50 Memory classification & related anatomy 이애영 ( 충남의대 ) 15:50-16:10 Explicit memory 양동원 ( 가톨릭의대 ) 16:10-16:30 Implicit memory 이인아 ( 서울대학교뇌인지과학과 ) 16:30-16:50 Related tests, bedside to lab, classic to new 백민재 ( 분당서울대병원 ) 16:50-17:00 Q & A

11 Contents 목차 32nd Annual Spring Meeting of the Korean Neurological Association 2013 춘계학술대회 Updates Review/Educational Course Neurology Updates Stroke Update, 2013 김현영 2 Update in Dementia 박선아 8 Update in Neuromuscular Disorders 임영민 14 Updates in Movement Disorders 이지영 19 Educational Course: Bioinfomatics; big data에서보물찾기 Changing the Landscape of Neurogenetics with Big Data 홍윤호 25 Single Target or Multiple Targets -Synergistic Agent Combinations 이도헌 31 Educational Course: Functional neuroanatomy; schematic approach to special senses Olfactory and Taste System 김한준 32 Functional anatomy of visual system 오선영 35 Auditory System 이 형 43 Functional Anatomy of the Autonomic Nervous System 박기종 49 Educational Course: 신경과의사가알아야할생활습관병 The Diagnosis and Treatment of Hypertension 신동구 52 Diagnosis & Treatment in patient with Diabetes 원규장 60 Diagnosis and Treatment of Dyslipidemia 양동헌 65 The Diagnosis and Treatment of Osteoporosis 김미경 66 Symposium I Storke: Endovascular treatment in acute ischemic stroke Progress of Intra-arterial Treatment for Patients with Acute Ischemic Stroke 이진수 69

12 Contents 목차 춘계학술대회 Endovascular Treatment Should Improve Patient Outcome Not Clot 김영대 75 Roles of MRI in Endovascular Treatment 이준 79 Reperfusion Therapy in Wake-up or Unclear-onset Strokes 강동화 84 Epilepsy: Hippocampal sclerosis revisited What is Hippocampal Sclerosis -Histology and Histopathology of the Hippocampus- Neuroimaging Findings of Medial Temporal Lobe Epilepsy: Typical, Atypical Findings, and Its Clinical Application 박성혜 85 손영민 88 Electroclinical Presentation of Hippocampal Sclerosis 이향운 94 Neuropsychological Evaluations and Outcomes in Patients with Epilepsy Surgery 김광기 97 Muscle & Nerve: Autoimmune neuromuscular diseases: immunopathogenesis and emerging treatment Antigen Specific Immunotherapy for Autoimmune Disorders: Experimental Myasthenia Gravis as a Model Immune Mediated Neuropathy: Auto-antibodies and Specific Immune Therapies Headache: Updates on headache 임신혁 99 김종국 100 Update: Pathogenesis and Diagnosis in Headache 박정욱 105 Non-pharmacological Treatment in Headache 주민경 111 Refractory Headache 김병건 117 Movement: Movement disorders with dementia Movement Disorders with Dementia: Infectious, Immune-mediated, Metabolic, Other Neurodegenerative Disorders 이재혁 121 Cognitive Impairments in Alpha-synucleinopathy 김중석 126 Movement Disorders in Tauopathy 안태범 131

13 32nd Annual Spring Meeting of the Korean Neurological Association 2013 춘계학술대회 Symposium II Neuro-ophthalmology: Hotspots in neurotology and neuro-ophthalmology Vestibular and Autonomic Interaction 김현아 134 Abnormal Ocular Motilities in Degenerative Disorders 김지수 140 The role of imaging in Neuro-ophthalmology and Neuro-otology 이태경 148 Sleep: How to manage complaints of insomnia in the elderly Physiologic Change of Sleep in the Elderly 이상암 156 Chronic Insomnia and It s Influences 박기형 158 The Underlying Causes and Diagnostic Approaches to Insomnia in the Elderly 양광익 162 Use of Hypnotic Drugs in the Elderly 김지언 166 Non-pharmacological Approach for Insomnia in Elderly 신원철 169 MS: Clinically isolated syndrome: tailored approach and management Patient with Monocular Visual Disturbance 장지웅 176 Patient with Acute Spinal Cord Syndrome 민주홍 177 Clinically Isolated Syndrome Presenting with Brainstem/Brain Syndrome 김수현 182 Neurocritical care: Interesting neurocritical cases Interesting Cases in the Neurointensive Care Unit 고상배 187 Autoimmune Encephalitis 강중구 191 Electrical Injuries to the Nervous System 민양기 200 Dementia: Memory system Memory Classification and Related Anatomy 이애영 203 Explicit Memory 양동원 209 Implicit Memory 이인아 214 Neuropsychological Assessment for Memory 백민재 215

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15 2013 년대한신경과학회제 32 차춘계학술대회 2013 년 4 월 12 일 ( 금요일 )

16 뇌졸중의최신지견, 2013 김현영 한양대학교의과대학신경과학교실 Stroke Update, 2013 Hyun Young Kim, MD, PhD Department of Neurology, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea New data and information in the field of stroke have been reported last year. Lot of data confirmed the current concept on stroke. Contrary to our understanding for stroke, some data are impelling us to change the decision of regiment and acute management in practice. To prevent the delay of the administration of intravenous (IV) rtpa, laboratory studies should be limited. AHA/ASA guideline 2013, nevertheless, recommends the baseline troponin assessment in patients with acute ischemic stroke. Multi-detector CT and basic laboratory studies including d-dimer would be helpful for the evaluation of cryptogenic stroke and cancer related hypercoagulability. In terms of the medications, new oral anticoagulants, first of all, such as dabigatran and rivaroxaban for the primary and secondary prevention in non-valvular atrial fibrillation were included on the coverage of Korean health insurance with the regulation for limited use. Beside IV rtpa, gold-standard of the acute treatment for acute ischemic stroke, intra-arterial (IA) thrombolysis including direct administration of thrombolytic agent or thrombectomy has been currently used as an additional treatment modality. But recently published three studies are showing the non-favorable conclusion on IA thrombolysis. In this review, all the results and information above mentioned will be discussed. Key Words: Cryptogenic stroke, Anticoagulant, Thrombolysis 서론 어기술하고자한다. 뇌졸중분야에서지난한해동안많은연구결과와새로운정보들이발표되었다. 많은정보들은이미알고있는내용을다시확인한예도있지만실제임상환자를접하면서기존의지식을바꾸어야하는부분들도있다. 이번원고에서는실제임상상황에서도움이되는내용과근거가확실한내용들을추려서소개하고자한다. 급성기뇌졸중환자가왔을때필요한평가항목에서부터시작하여원인조사, 약물치료, 급성기중재적치료및이차예방을위한내용들까지지난일년동안두드러진결과들을순서에맞추 Hyun Young Kim, MD, PhD Department of Neurology, College of Medicine, Hanyang University, 17 Haengdang-dong, Seongdong-gu, Seoul , Seoul Tel: , FAX: 본론 1. 급성기뇌졸중진단적평가항목우리나라뿐아니라미국, 유럽에서급성기뇌졸중환자를위한검사항목들을가이드라인으로제시하여응급상황에사용하고있으나병원마다항목들이조금씩다르고혈전용해제의투여를위한사전혈액학적검사항목들도마찬가지상황이다. 병원의실정에맞추어조정되어야하나중요한전제조건즉혈전용해제투여를지연시킬만큼중요한검사항목인지항상고민해야한다. 금년 2월에 AHA/ASA 에서조금변경된가이드라인은다음과같다. 1 초기응급평가에서혈액검사, 응고검사, 생화학검사를제한적으로시행하는것이추천된다. 그리고혈당검사만은반드시 IV rtpa 사용전에확인되어야한다 (Class I; Level of Evidence B). 초기뇌경색치료에서는 IV rtpa 투여시간을최대한앞당겨야하며혈액 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

17 뇌졸중의최신지견, 2013 학적검사항목결과를기다리면서투여시기를지연시켜서는안된다. PT, aptt, 혈소판수치검사도마찬가지로출혈경향이나혈소판감소증이의심되거나와파린을복용중인경우그리고항응고제의사용여부가확실치않은경우를제외하고는검사결과의지연에의해 IV rtpa 투여시기가지연되어서는안된다. 그러나저혈당은뇌졸중과유사한증상과징후를나타낼수도있으며고혈당은특히뇌졸중의나쁜예후와연관되어있으므로 finger-stick 을이용해서라도결과를확인하고혈전용해술이시작되는것이추천된다. 다음사항으로는 급성기허혈성뇌졸중환자에서기저 troponin 검사가추천된다. 그러나 IV rtpa 투여를지연시켜서는안된다 (Class I, Level of Evidence C). 최근에는급성뇌졸중환자의 5~34% 에서심장표시자 (cardiac marker) 들이상승하며예후와연관되어있으며 2 특히 troponin 의상승은뇌졸중의중증도와사망률을올리고나쁜임상경과와연관됨이보고되고있다. 3 그러나그외혈액검사들과마찬가지로결과확인을위한혈전용해제사용지연은허락되지않는다. 2. 색전성뇌경색의원인조사검사뇌경색을유발한색전의원인질환을확인하기위해심장모니터링이나심초음파검사는대부분의병원에서시행되고있다. 실신, 일과성뇌허혈발작, 뇌졸중등의증상이의심되는경우심장질환원인을확인하기위해흉부심초음파와경식도심초음파가추천된다. 4 문제점은경식도심초음파의한계점이존재한다는점이다. 급성기뇌졸중환자에서모두적용하기에는다소침습적일수있고대동맥궁조사에서암점 (blind spot) 이있으며대부분의병원에서 24시간가용되지는않는다. 또한검사자의술기정도에결과의신빙성이달라진다. 이런점에서 Multi-detector CT (MDCT) 가대체검사로유용할수있다. 좌심방내혈전이나대동맥궁의고위험죽상판을잘구별할수있으며 5-6 임상적으로는신장기능이정상이고조영제에대한부작용이없다면쉽고간편하게사용할수있으며접근성이좋다는점에서유용하게사용될수있다. 암과관련된색전증이계속대두되고있다. 암과관련되어혈액의과응고상태가유발되고뇌졸중의위험이증가되며 D-dimer 검사가이용될수있음이기존의연구에서도알려져있었다. 7 최근발표에서비슷한결과가재차증명되었는데여러혈관부위에서다발성의뇌경색이있고 D-dimer 가유의하게증가되며심부정맥혈전증과폐색전증이호발됨이확인되었다. 또한폐암이나췌장암에서특히발현되는경우가많아서이런암을가진환자의경우혈액의과응고상태 여부확인이반드시필요하다 식생활과관련된뇌졸중위험인자식생활과관련된유용한결과가 2012년 Stroke 지에두편발표되었다. 붉은살코기는심혈관질환과여러종류의암발생위험을증가시키고가공된살코기는관상동맥질환및제2 형당뇨병과연관되어있다. 그러면뇌졸중의경우는어떠할까? 메타분석연구결과에의하면생살코기, 가공된살코기모두뇌졸중위험을증가시키며 ( 하루에한끼생살코기및가공된살코기섭취당 Relative risk, 1.11; 95% CI, and RR, 1.13; 95% CI, ) 이러한경향은허혈성뇌졸중에서더욱유의하게나타났다. 9 붉은살코기는포화지방산과콜레스테롤의근원으로작용할뿐아니라대사과정에서자유유리기를증가시켜산화스트레스를증가시킨다. 또한가공된살코기는함께포함된염분과질소방부제가뇌졸중위험도증가에영향을줄것으로생각된다. 또하나의발표는소금섭취와뇌졸중위험성에대한내용이다. AHA에서는심혈관계건강을위한이상적인소금섭취량으로하루 1.5 g 이하를권고한다. 이는소금섭취와고혈압사이의밀접한연관성을염두에둔내용인데, 10 과연고혈압을보정하였을때에서도과량의소금섭취는뇌졸중위험을높일까? North Manhattan Study에서결과를얻었으며참여한 2,657명의평균소금섭취량은하루 3,031 mg이었다. 하루 4 g 이상의소금을섭취하는경우 1.5 g 이하보다 2.59배의위험도 (hazard ration, 2.59; 95% CI, ) 를보였으며 500 mg씩섭취량이늘수록 17% 씩위험이증가되었는데이러한경향은고혈압등의혈관위험인자와독립적으로유의하였다. 11 소금은산화스트레스를증가시키고, 신장기능을감소시키며좌심실비대, 혈관섬유화, 혈관내피기능장애과관련될것으로생각된다. 작년에발표된위내용들은특히진료할때식생활에대한조언에민감한우리나라환자와보호자들에게유용할듯한다. 4. 뇌졸중영상검사뇌내출혈에서혈종의증가와환자의예후를예측할수있는간단하고유용한 CT 징후가발표되었다. CT angiography (CTA) spot sign이라하여급성기뇌내출혈에서혈종의가장자리내에외부혈관과는연결되지않은 1.5 mm 이상의점모양으로나타난다 CTA spot sign이보이는경우혈종의증가양성예측율은 61%, 신뢰도는 85% 정도이다. 또한허혈성뇌졸중의위험인자인죽상판영상으로목동맥에서의 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 3

18 김현영 Table Updated Korean guideline for primary stroke prevention in patients with atrial fibrillation. adopted from ref 판막질환이동반된 - 특히기계판막치환술을시행받은 - 심방세동이있는환자에게는뇌졸중의일차예방을위해와파린항응고치료를해야한다 ( 권고수준 A, 근거수준 Ia) 2. 비판막성심방세동환자에게뇌졸중예방을위해항혈전치료 ( 와파린, dabigatran, rivaroxaban, apixaban 또는아스피린 ) 가필요하며, 이는개개인의위험도, 출혈가능성, 환자의선호도및항응고효과모니터링의충실성을고려하여판단한다 ( 권고수준 A, 근거수준 Ia) 3. 항응고치료에심각한부적응증이없는고위험도 (1 년뇌졸중위험도 4% 이상 ) 비판막성심방세동환자에서와파린 (INR ) 사용이권장된다 ( 권고수준 A, 근거수준 Ia). 이경우와파린의대체재로 dabigatran, rivaroxaban, 및 apixaban 을사용할수있다 ( 권고수준 A, 근거수준 Ib) 4. Dabigatran 을사용할경우 150 mg 1 일 2 회사용이권장된다. 출혈위험이높다고판단되는환자의경우 110 mg 1 일 2 회사용이추천된다 ( 권고수준 A, 근거수준 Ib) 5. Rivaroxaban 을사용할경우 20 mg 1 일 1 회사용이권장된다. 신장기능이저하된경우 ( 크레아티닌청소율 ml/min) 15 mg 1 일 1 회사용이추천된다 ( 권고수준 A, 근거수준 Ib) 6. Apixaban 을사용할경우 5 mg 1 일 2 회사용이권장된다. 신장기능저하 ( 혈장크레아티닌 1.5 mg/dl), 고령 (80 세이상 ) 또는체중 60 kg 이하중두가지이상의해당사항을가진경우 2.5 mg 1 일 2 회사용이추천된다 ( 권고수준 A, 근거수준 Ib) 7. 항응고치료가필요한비판막성심방세동환자에서중등도이상의신장기능장애가동반된경우 ( 크레아티닌청소율 30 ml/min 미만 ) dabigatran, rivaroxaban, 및 apixaban 사용은권장되지않는다 ( 권고수준 B, 근거수준 IIa) 8. 와파린치료가부적합한고위험도 (1 년뇌졸중위험도 4% 이상 ) 비판막성심방세동환자의경우아스피린 ( 권고수준 A, 근거수준 Ia), 아스피린과클로피도그렐병용요법 ( 권고수준 B, 근거수준 IIa) 또는 apixaban( 권고수준 A, 근거수준 Ib) 사용이권장된다. 이중 apixaban 사용이우선권장되며출혈위험이높지않은경우아스피린단독요법보다아스피린과클로피도그렐병용요법을우선적으로고려할수있다 고해상도 MRI 연구가많이진행되어왔다. 최근에는중뇌동맥, 기저동맥등의뇌내혈관에서죽상판을직접 MRI로확인하고임상에사용될수있는방안들이강구되고있다. 14 조영증강을이용하여죽상판의성상을구분해보고죽상판내혈종이있거나 15 조영증강이되는경우 16 파열과뇌졸중발생가능성이높다고판단된다. 단순한열공성뇌경색으로판단되는경우에도고해상도 MRI 결과죽상판이의심되는경우가많으므로임상에서적절한약물을선택하거나이차예방을위해도움을줄것으로판단된다. 5. New oral anticoagulants 새로운경구용항응고제가개발되고심방세동환자에서사용이허가되면서한국뇌졸중진료지침이개정되었다. Dabigatran (Direct thrombin inhibitor) 은 CHADS 2 점수 1점이상의비판막성심방세동환자를대상으로 RELY연구가진행되었다. 두가지용량의 dabigatran(110 mg 하루 2회혹은 150 mg 하루 2회 ) 군과와파린사용군의심뇌혈관질환예방효과를비교하였는데, 와파린군에비해 dabigatran 110 mg 군은뇌졸중및전신색전증의발생은비슷하였으나주요출혈이낮게발생하였으며 150 mg 군은뇌졸중및전신색전증의발생은낮았으나주요출혈발생은비슷하였다. 그러나두용량군모두에서두개내출혈은유의하게적었으며위장출혈과심근경색은 150 mg 군에서와파린군에비해많았다. 17 Rivaroxaban (Factor Xa inhibitor) 은 CHADS 2 점수 2점이상의중등도이상의위험을가진비판막성심방세동환자를대상으로 ROCKET AF연구가진행되었다. 사구체여과율을고려 하여 1일 1회 20mg 투여군, 15 mg 투여군으로나누어투여하였으며사구체여과율이 30 ml/min 이하인경우는제외하였다. 결과는뇌졸중및전신색전증은와파린과비교하여비열등하였으며임상적으로유의한출혈의발생도차이가없었다. 그러나출혈뇌졸중, 두개내출혈및치명적출혈은 rivaroxaban 군에서낮았으나위장출혈은더많았다. Apixaban (Factor Xa inhibitor) 은 CHADS 2 점수 1점이상의비판막성심방세동환자를대상으로 ARISTOTLE 연구가진행되었다. 와파린에비해 apixaban 은뇌졸중및전신색전증이유의하게낮았으며주요출혈, 출혈뇌졸중, 두개내출혈도적게발생하였다. 이상의결과들을토대로한국뇌졸중진료지침이개정되었으며신장기능의정도를고려하여용량을정한진료지침이정해졌다 (Table 1). 18 그러나몇가지단점도염두해야한다. 비교적짧은반감기와모니터링할수있는응고검사법이없어순응도가낮은환자의경우색전증의발생이증가될가능성이있으며용량을조절할방법이없다. 또한항응고능력을반전시킬해독방법이없는점과고비용을감수해야하는단점도있다. 19 우리나라에서는실제사용을위해서 2013년 1월1일부터적용된심평원보험기준을숙지해야한다. 비판막성심방세동환자중고위험군 (CHADS 2 점수 2점이상 ) 에서와파린을사용할수없는경우에한하여소견서를첨부하여사용할수있도록정하였으며그외의경우에사용을원할경우환자에게상당한약가의부담을피할수없다. 6. 급성기동맥내혈전제거술정맥내혈전용해술에비해혈관개통율이높고환자의경 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

19 뇌졸중의최신지견, 2013 과를좀더호전시킬가능성이있다는점에서동맥내혈전용해술및혈전제거술이실제임상상황에서널리사용되고있으며최근에는 Urokinase 와같은혈전용해제를사용할경우출혈의위험이증가할수있으므로직접색전을제거하는방법이주로사용되고있다. Merci retriever 와 Solitaire stent system을비교한 SWIFT 연구에의하면재개통율과사망률, 3개월호전율이 Solitaire stent sytem이매우월등하여중간에연구가종료되었으며 20 Merci retriever와 Trevo stent system을비교한 TREVO 2 연구에서도 Trevo stent system 의우월함이증명되었다. 21 이와같이 1 세대색전제거술에비해 stent retriever 방법이환자의예후를더욱향상시킬것으로기대된다. 그러나동맥내혈전제거술의근거를뒤흔드는결과들이연이어발표되었다. 세편의논문이발표되었는데 IMS III 결과에서는 IV rtpa 투여후 1세대색전제거술을추가로이용하는것이환자의예후에도움을주지않았으며, 22 SYNTHESIS 에서는직접혈관내색전제거술이 IV rtpa 투여에비해우월하지않았다. 23 또한 MR Rescue 결과에서는 CT 혹은 MRI를이용한환자의선택이색전제거술의효과를증진시키지못하였다. 24 물론 1세대색전제거술이주로사용된점과시술이시작되기까지걸린시간을고려할때추가연구의여지가남아있지만현재널리사용되고있는동맥내색전제거술의근거를약하게만든것은사실이며우리나라의실정상보험적용에제약이생기지않을지걱정되기도한다. 7. 큰동맥협착에의한급성뇌경색환자에서저분자량헤파린의사용 뇌경색이발생하고약 30-40% 의환자는초기임상적인악화를경험하게된다. 이러한초기악화를막을수있는효과적인방법으로저분자량헤파린을사용한연구가발표되었다. 아스피린군과저분자량헤파린사용군으로나누어비교한결과저분자량헤파린을사용할경우초기 10일간임상적악화를감소시킬수있으며뇌출혈의빈도는유의한차이가없었다. 25 아직임상에서적극적으로활용하기에는한계가있으나추가결과가더발표되고근거가뚜렷해진다면초기악화를안전하게감소시킬수있는결과가될것으로기대된다. 8. 뇌경색의이차예방 뇌경색의이차예방을위한항혈소판제의사용에있어기억해야할연구와지침변경사항이있다. 이미 AHA, 한국뇌 졸중진료지침에도기술되어있지만특히열공성뇌경색에있어이차예방목적으로아스피린과클로피도그렐의병용투여는출혈의위험을분명히증가시킴이재확인되었다. SPS3 결과에의하면열공성뇌경색환자에서아스피린단독군과아스피린 + 클로피도그렐병동사용군을비교한결과재발성뇌졸중의발생은차이가없고오히려주요출혈의위험이병합용법을사용한군에서 2배증가되어열공성뇌경색에서는아스피린과같은단일항혈소판제의사용이우선고려되어야할것이다. 26 작년대한뇌졸중학회지에는뇌경색이차예방을위한항혈소판제사용의중요한개정사항이있었다. 27 실로스타졸과아스피린의뇌졸중이차예방을비교한 CSPS2 결과에의하면무작위배정된 2,757명의뇌경색환자에서실로스타졸 100 mg 하루 2회투여가아스피린 81 mg 1회투여에비해뇌졸중이차예방효과가비열등하였으며오히려 26% 의재발감소효과가있었다. 또한뇌출혈, 지주막하출혈또는입원을요하는출혈을포함한주요출혈이실로스타졸투여군에서적게발생하였다. 이연구는 65% 의대상환자가열공성뇌경색이라는점이함께고려되어 Table 2와같이진료지침이개정되었다. 열린타원구멍이있을경우 closure device 를이용한시술이뇌졸중재발방지에도움이될까? 작년에발표된 CLOSURE I 결과에서는 18-60세사이의뇌졸중혹은일과성허혈발작환자를대상으로하였는데내과적치료에비해유용성이입증되지못하였으며오히려심방세동의발생률이증가되는결과가있었다. 28 올해발표된연구에서도사망, 뇌졸중, 일과성허혈발작, 말초혈관색전증으로구성된일차평가변수의유의한효과가없었다. 29 그러나대규모로진행된또다른연구에서는 closure device의사용유용성이조심스럽게발표 Table Updated Korean guideline for cilostazol for secondary stroke prevention. adopted from ref 기타항혈소판제 1. 실로스타졸단독치료는비심인성뇌졸중환자, 특히열공성뇌경색환자에서뇌졸중의이차예방에사용할수있다 ( 근거수준 Ia, 권고수준 A)- 신설 2. 저용량의아스피린과서방형디피리다몰을함께사용하는것은뇌졸중의이차예방을위한초기치료로사용할수있다 ( 근거수준 Ib, 권고수준 A) 3. 트리플루잘은아스피린이나클로피도그렐을사용하기어려운경우에뇌졸중의이차예방목적으로고려될수있다 ( 근거수준 Ib, 권고수준 A)- 수정 4. 뇌출혈을포함한심각한출혈의위험이있는환자에서항혈소판제치료가필요할때, 실로스타졸또는트리플루잘은뇌졸중의이차예방을위해서추천될수있다 ( 근거수준 Ib, 권고수준 A)- 수정 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 5

20 김현영 되고있어아직결론을내기는어렵다고판단된다 스타틴의사용아무런이상반응의가능성이없이건강증진에이바지할수있는약물은없다. 스타틴의경우도마찬가지로당뇨병의발생률을높인다는결과들이꾸준히발표되고있다. JUPITER 연구에서는 LDL이 130 mg/dl이상이고 hscrp가 2.0 mg이상인환자에게 Rosuvastatin 의사용이 44% 정도의심뇌혈관질환위험도를낮추는것도사실이지만 25% 정도의당뇨병발생위험도를높이는것으로확인되었다. 31 메타연구결과에의하면스타틴의사용이약 13% 정도의당뇨병의발생위험을증가시키는데 32 전세계적으로스타틴이널리사용된다는점을고려할때무시할수없는결과이다. LDL 농도의변화가당뇨병발생정도와관련성은없으며오히려고령, 높은공복시혈당, 대사증후군을가진경우당뇨병이호발되는것으로보아곧당뇨병의발생가능성이높은환자에게서스타틴을사용할경우현성의당뇨병을유발시키는것으로추정된다. 이상의결과들로인해 FDA에서는스타틴사용법에다음의문구를추가하였다. Increases in glycosylated hemoglobin (HbA1C) and fasting serum glucose levels have been reported with statin use 이와함께스타틴의심혈관계위험도를낮춘다는뚜렷한증거들이아직존재하므로다음과같은문구도남겨놓았다. FDA continues to believe that the cardiovascular benefits of statins outweigh these small increased risks 급성기허혈성뇌졸중에서스타틴의사용은환자의예후를향상시킬수있을까? 메타분석결과에의하면뇌졸중발생후 72시간이내에스타틴을사용한군에서 90일째좀더나은기능의호전이기대되고 90일째, 1년째사망률을감소시키는것으로평가되지만연구들마다조금씩다른결과들을보이고있어해석에있어주의가필요하다. 또한혈전용해제를사용한경우에는예후에영향을미치지못하였다. 33 비록메타분석의결과에서스타틴치료가예후향상에도움이되는것같지만, 스타틴치료를급성기치료에서일상화하자는의미로해석하는것은주의해야하며대규모무작위연구가필요하다고판단된다. 어떤약제를사용하더라도이상반응을고려해야하고환자에게주는이득과함께위해의가능성이있다는점을고려하여정확한근거에의한약물의사용이필요하며대부분의환자를대상으로한무분별한사용은자제되어야한다. 결언 지난 2012년과 2013년초까지의뇌졸중분야에서발표된결과들과정보들을종합하여볼때새로운뇌졸중위험인자를밝혀내거나획기적인약제가개발된해는아니다. 그러나 new oral anticoagulant 의보험적용이되면서심방세동환자에게사용이가능해지기도하였으며급성기뇌경색에서저용량헤파린의사용이나실로스타졸의뇌졸중이차예방근거향상과같이기존약제들의근거를쌓아가고있다. 2013년에있어서는급성기뇌경색환자에게예후의향상이있을것이라고판단하여활용의폭을넓이고있던동맥내혈전용해술특히색전제거술의근거가오히려약해진측면도있으나연구자체의제한점들로인하여이득혹은위해로양분하기에는이른감이있다. 남아있는한해에도획기적이고환자에게직접적인도움이되는정보와발표들이있기를기대해본다. REFERENCES 1.Jauch EC, Saver JL, Adams HP, Jr., Bruno A, Connors JJ, Demaerschalk BM, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: A guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke 2013;44: Kerr G, Ray G, Wu O, Stott DJ, Langhorne P. Elevated troponin after stroke: A systematic review. Cerebrovasc Dis 2009;28: Jensen JK, Kristensen SR, Bak S, Atar D, Hoilund-Carlsen PF, Mickley H. Frequency and significance of troponin t elevation in acute ischemic stroke. Am J Cardiol 2007;99: Pepi M, Evangelista A, Nihoyannopoulos P, Flachskampf FA, Athanassopoulos G, Colonna P, et al. Recommendations for echocardiography use in the diagnosis and management of cardiac sources of embolism: European association of echocardiography (eae) (a registered branch of the esc). Eur J Echocardiogr 2010;11: Ko SB, Choi SI, Chun EJ, Ko Y, Park JH, Lee SJ, et al. Role of cardiac multidetector computed tomography in acute ischemic stroke: A preliminary report. Cerebrovasc Dis 2010; 29: Ko Y, Kim WJ, Jang MS, Yang MH, Park JH, Choi SI, et al. Is aortic atherothrombotic disease detected using multidetector-row ct associated with an increased risk of early ischemic lesion recurrence after acute ischemic stroke? Stroke 2012;43: Kim SG, Hong JM, Kim HY, Lee J, Chung PW, Park KY, et al. Ischemic stroke in cancer patients with and without conventional mechanisms: A multicenter study in korea. Stroke 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

21 뇌졸중의최신지견, ;41: Schwarzbach CJ, Schaefer A, Ebert A, Held V, Bolognese M, Kablau M, et al. Stroke and cancer: The importance of cancer-associated hypercoagulation as a possible stroke etiology. Stroke 2012;43: Kaluza J, Wolk A, Larsson SC. Red meat consumption and risk of stroke: A meta-analysis of prospective studies. Stroke 2012;43: Appel LJ, Frohlich ED, Hall JE, Pearson TA, Sacco RL, Seals DR, et al. The importance of population-wide sodium reduction as a means to prevent cardiovascular disease and stroke: A call to action from the american heart association. Circulation 2011;123: Gardener H, Rundek T, Wright CB, Elkind MS, Sacco RL. Dietary sodium and risk of stroke in the northern manhattan study. Stroke 2012;43: Demchuk AM, Dowlatshahi D, Rodriguez-Luna D, Molina CA, Blas YS, Dzialowski I, et al. Prediction of haematoma growth and outcome in patients with intracerebral haemorrhage using the CT-angiography spot sign (predict): A prospective observational study. Lancet Neurol 2012;11: Brouwers HB, Falcone GJ, McNamara KA, Ayres AM, Oleinik A, Schwab K, et al. CTA spot sign predicts hematoma expansion in patients with delayed presentation after intracerebral hemorrhage. Neurocrit Care 2012;17: Kim YS, Lim SH, Oh KW, Kim JY, Koh SH, Kim J, et al. The advantage of high-resolution mri in evaluating basilar plaques: A comparison study with mra. Atherosclerosis 2012;224: Xu WH, Li ML, Gao S, Ni J, Yao M, Zhou LX, et al. Middle cerebral artery intraplaque hemorrhage: Prevalence and clinical relevance. Ann Neurol 2012;71: Kim JM, Jung KH, Sohn CH, Moon J, Han MH, Roh JK. Middle cerebral artery plaque and prediction of the infarction pattern. Arch Neurol 2012;69: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361: Park JM, Hong KS, Han SW, Kim HY, Cho YJ, Kang K, et al. Focused update on primary stroke prevention in patients with atrial fibrillation in korean clinical practice guidelines for stroke. Korean J Stroke 2012;14: Ansell J. New oral anticoagulants should not be used as first-line agents to prevent thromboembolism in patients with atrial fibrillation. Circulation 2012;125: ; discussion Saver JL, Jahan R, Levy EI, Jovin TG, Baxter B, Nogueira RG, et al. Solitaire flow restoration device versus the merci retriever in patients with acute ischaemic stroke (swift): A randomised, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet 2012; 380: Nogueira RG, Lutsep HL, Gupta R, Jovin TG, Albers GW, Walker GA, et al. Trevo versus merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (trevo 2): A randomised trial. Lancet 2012; 380: Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, Yeatts SD, Khatri P, Hill MD, et al. Endovascular therapy after intravenous t-pa versus t-pa alone for stroke. N Engl J Med 2013;368: Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M, Sgoifo A, Ponzio M, Sterzi R, et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368: Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J, Alger JR, Nenov V, Ajani Z, et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368: Wang Q, Chen C, Chen XY, Han JH, Soo Y, Leung TW, et al. Low-molecular-weight heparin and early neurologic deterioration in acute stroke caused by large artery occlusive disease. Arch Neurol 2012;69: Benavente OR, Hart RG, McClure LA, Szychowski JM, Coffey CS, Pearce LA. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med 2012;367: Park TH, Kim MK, Oh HG, Oh MS, Yu KH, Hong KS, et al. Antiplatelet therapy for secondary stroke prevention: 2012 focused update of korean clinical practice guidelines for stroke. Korean J Stroke 2012;14: Furlan AJ, Reisman M, Massaro J, Mauri L, Adams H, Albers GW, et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med 2012;366: Meier B, Kalesan B, Mattle HP, Khattab AA, Hildick-Smith D, Dudek D, et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism. N Engl J Med 2013;368: Carroll JD, Saver JL, Thaler DE, Smalling RW, Berry S, MacDonald LA, et al. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke. N Engl J Med 2013;368: Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Jr., Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated c-reactive protein. N Engl J Med 2008;359: Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Crandall J, Barzilai N, Alderman M, Ridker PM. Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes: A meta-analysis. Diabetes Care 2009;32: Ni Chroinin D, Asplund K, Asberg S, Callaly E, Cuadrado- Godia E, Diez-Tejedor E, et al. Statin therapy and outcome after ischemic stroke: Systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized trials. Stroke 2013; 44: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 7

22 치매의최신지견 박선아 순천향대학교부천병원신경과 Update in Dementia Sun Ah Park, MD, PhD Department of Neurology, Soonchunhyang University Bucheon Hospital, Bucheon, Korea The fields of Alzheimer s disease (AD) and related dementia have been continually updated. The developments and applications of biomarkers and early diagnosis of AD followed by early interventions are considered to be the prime interests in clinical field of dementia. Although a number of promising new drugs have failed in proving the therapeutic efficacy, a few drugs improving nutrition and availability of acetylcholine showed positive results. Key Words: Alzheimer s disease, Biomarker, Criteria, Pathology, Prevenstion, Update 서론 알츠하이머병과연관치매에대한연구는많은연구자들에의해꾸준히업데이트되고있다. 효율높은치료법이아직개발되지않아기전규명및치료타겟개발위한기초연구, 조기진단및경과추정을위한바이오마커개발, 치료제개발, 신약임상시험, 그리고예방전략개발등다양하게연구가진행중이다. 더불어치매환자및가족들을위한복지정책등실용적분야에대한관심도높아지고있다. 본저자는임상가들의치매환자진료에도움을줄임상연구분야의최신지견을소개하고자한다. 본론 1. 알츠하이머병바이오마커연구 1) Global standardization measurement of CSF for Alzheimer s disease (AD) Sun Ah Park, MD, PhD Department of Neurology, Soonchunhyang University Bucheon Hospital, 1174 Jung-dong, Wonmi-gu, Bucheon, Korea Tel: , Fax: sapark@schmc.ac.kr 반복측정및측정실험실사이의변동이한계로지적된뇌척수액의베타아밀로이드단백 1-42(Aβ42), 총타우단백 (T-tau), 그리고인산화타우단백 (P-tau) 농도측정의질적향상을위해알츠하이머협회차원에서 external quality control (QC) program 을만들어국제협력연구를진행한결과가나왔다. 1 7차례에걸친공동분석의결과를정리하여 2012년 Alzheimer s Association International Conference(AAIC) 에서발표하였다. 실험실간동일샘플의측정값차이는 Aβ42 의경우 25%, T-tau 의경우 15% 그리고, P-tau의경우 20% 정도였다. 그러나뇌척수액바이오마커를반복해서꾸준히측정해온곳에서는측정값의변동이적었다. 아직은알츠하이머병진단을위한기준값은제공하지않았고, 이에대해서는추가연구가이루어질것이라고만밝혔다. 그러나이같은국제적공동노력들이앞으로진단의유용성이높은뇌척수액 Aβ42, T-tau, 그리고 P-tau의활용및이를이용한다기관국제공동연구에활력을줄것으로보인다. 2) 새로운알츠하이머병진단기준및바이오마커의임상적활용알츠하이머병바이오마커이용은그간연구목적이대부분이었으나, 최근에개정된 National Institute on Aging (NIA) 와 Alzheimer s Association (AA) 의알츠하이머병진 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

23 치매의최신지견 단기준 2-5 및뒷부분에기술된약물예방연구등 6 을통해볼때더이상연구만을위한수단이아닌유용한임상활용도구로다가오고있다. 개정된알츠하이머병진단기준은증상발현전매우초기부터의알츠하이머병관리필요성을제시하고있다. 즉 Dementia due to AD 외에그이전인 preclinical AD, mild cognitive impairment (MCI) due to AD 까지총 3단계로나눠알츠하이머병을접근하기를권하고있다. 초기진단을위해서는바이오마커참조가요구되는데 (Table 1), Aβ 변화가있는지-없는지그리고신경퇴행의증거가있는지-없는지에따라초기알츠하이머병은추가로세분화된다. Preclinical AD 는바이오마커및인지기능추적결과에따라다음과같이분류되어, 1) Stage1 - Aβ 바이오마커의이상, 2) Stage2 - stage1와이에추가로신경퇴행의증거가있음, 3) Stage3 - stage2 와이에추가로이전에비해인지변화가있 Table 1. Biomarkers under examination for AD 2 Biomarkers of Aβ deposition CSF Aβ42 PET amyloid imaging Biomarkers of neuronal injury CSF tau/phosphorylated tau Hippocampal volume or medial temporal atrophy by volumetric measures or visual rating Rating of brain atrophy FDG PEG imaging SPECT perfusion imaging Less well validated biomarkers: fmri activation studies, resting BOLD functional connectivity, MRI perfusion, MR spectroscopy, diffusion tensor imaging, voxel based and multivariate measures Associated biochemical change Inflammatory biomarkers (cytokines) Oxidative stress (isoprostanes) Other markers of synaptic damage and neurodegeneration such as cell death Aβ: beta-amyloid protein; CSF, cerebrospinal fluid; PET, positron emission tomography; FDG, fluorodeoxyglucose; SPECT, single photon emission tomography; MRI, magnetic resonance imaging; fmri, functional magnetic resonance imaging; BOLD, blood oxygen level-dependent. 음이다. MCI due to AD 는임상진단및인지평가가여전히중요하여, 한가지이상의인지장애가연령및학력을고려했을때인지기능검사에서발견되지만, 일상생활수행능력은도움없이혹은경미한도움만으로유지가능하여치매가아닌임상진단기준에맞아야한다. 2 그러나, 추가로바이오마커까지고려하여 (Table 1) 분류하면 MCI를좀더세분화할수있다. 1) MCI-core clinical criteria, 2) MCI due to AD - intermediate likelihood, 3) MCI due to AD-high likelihood, 4) MCI-unlikely due to AD 이렇게 4 군으로분류할수있고 (Table 2), 이렇게해서 AD에가까운 MCI로분류된경우는향후 AD에의한치매로진행가능성이그렇지않은경우에비해매우높은것으로알려져있다. 6,7 이미치매가발병한후에도, 알츠하이머병에의한치매 ( 알츠하이머치매 ) 로진단하기위해서는임상적진단기준외에바이오마커결과를추가로고려할것을권고하고있다 (Table 3). 그러나, 아직까지는바이오마커의유용성에한계가있기에인지기능검사및뇌영상등임상정보통해다른퇴행성뇌질환과의감별후에바이오마커검사결과를해석해야알츠하이머병치매의진단및치매전단계환자에서의치매전환예측의정확도가높으니주의하여야한다. 8,9 2. 알츠하이머병병리진단기준개정 6, 년에만들어진알츠하이머병의병리학적진단기준인 NIA/Reagan Institute of the Alzheimer Association Consensus Recommendations for the Postmortem Diagnosis of AD 혹은 NIA-Reagan Criteria 11 가오랜만에개정되었다. 다음과같은이유들로인해개정이필요했다. 1) 임상적으로알츠하이머병의개념이임상증상전단계 (preclinical stage) 나경미한증상이있는경우까지포함하게되었고, 2 2) 정상인의경우도나이가들면알츠하아이머병병리소견을가지고있는경우가상당히있고, 5 3) 다른질환에서도알츠하이머병병리가관찰되는경우가많기때문이다. 새로운병리기준에서는 A β, Tau, 그리고 neuritic plaque 의정도와분포를각각고려 Table 2. Mild cognitive impairment (MCI) criteria incorporating biomarkers 2 Diagnostic category Biomarker probability of AD etiology Aβ (PET or CSF) Neuronal injury (tau, FDG, smri) MCI core clinical criteria Uninformative Conflicting/indeterminant/untested Conflicting/indeterminant/untested MCI due to AD intermediate likelihood Intermediate Positive Untested Untested Positive MCI due to AD high likelihood Highest Positive Positive MCI unlikely due to AD Lowest Negative Negative 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 9

24 박선아 Table 3. Alzheimer s disease (AD) dementia criteria incorporating biomarkers 4 Diagnostic category Biomarker probability of AD etiology Aβ (PET or CSF) Probable AD dementia Based on clinical criteria Uninformative Unavailable, conflicting, or indeterminate With three levels of evidence of AD pathophysiological process Neuronal injury (CSF tau, PDG-PET, smri) Unavailable, conflicting, or indeterminate Intermediate Unavailable or indeterminate Positive Intermediate Positive Unavailable or indeterminate High Positive Positive Possible AD dementia (atypical clinical presentation) Based on clinical criteria Uninformative Unavailable, conflicting, or indeterminate Unavailable, conflicting, or indeterminate With evidence of AD High but does not rule out Positive Positive pathophysiological process second etiology Dementia-unlikely due to AD Lowest Negative Negative 하여 A, B, C로나누어점수를매긴후 (Table 4) 알츠하이머병리, A1, B0, C0 으로표시하고, 이에따라 not, low, intermediate 또는 high 로분류하게된다 (Table 5). 추가로레비소체, 뇌혈관질환, 해마경화증, 그리고 TDP-43 에대한병리기준도제시하여, 알츠하이머병과동반될수있는병리기준에대해서도명기하였다. 3. 알츠하이머치매예방에대한관심 알츠하이머병의치료제가예상과달리알츠하이머치매환자를대상으로한임상연구에서연달아실패하면서, 알츠하이머병병리가진행하기훨씬이전부터이를예방할수있는전략에대한관심이높아졌다. 특히, 1) 인지활동, 사회활동, 여가활동, 영양, 운동등생활습관, 2) 제2형당뇨, 고지혈, 고혈압, 동맥경화, 심장질환, 흡연, 그리고음주등뇌혈관질환의위험인자들, 3) 뇌손상, 우울증, 및기타뇌질환등교정가능한위험인자들이치매예방을위한중요한공략대상으로제시되고있다. 이같은교정가능한치매위험인자관리는알츠하이머병리가길게보면 20년전부터뇌에서시작된다는점을고려하면, 우리가막연히생각하고있는시기보다훨씬이전부터관리가되어야한다는주장이알츠하이머병연구자나임상가들에의해널리받아들여지고있다. 6,12 4. 알츠하이머병조기치료및예방연구 6 미국을중심으로진행되고있는국제연구인 Dominantly Inherited Alzheimer s Network (DIAN), Anti-Amyloid Treatment of Asymptomatic Alzheimer s Disease (A4), 그리고 Alzheimer s Prevention Initiative (API) 의움직임이 Table 4. Classification of Alzheimer s disease (AD) neuropathologic change based on ABC score calculated by three parameters (Amyloid, Braak, CERAD) Aβ plaque score (modified from Thal등 15 ) A0 no Aβ or amyloid plaques A1 Thal phases 1 or 2 A2 Thal phases 3 A3 Thal phases 4 or 5 NFT stage (modified from Braak과 Braak 16 ) for silver-based histochemistry or phospho-tau immunohistochemistry) B0 no NFTs B1 Braak stage I or II B2 Braak stage III or IV B3 Braak stage V or VI Neuritic plaque score (modified from CERAD) 17 C0 no neuritic plaques C1 CERAD score sparse C2 CERAD score moderate C3 CERAD score frequent 주목할만하다. 1) Dominantly Inherited Alzheimer s Network (DIAN, dian-info.org) 체염색체우성가족형알츠하이머병원인유전자를갖는알츠하이머병환자의자녀를대상으로하는연구이다. 이같은유전자변이는 30 ~ 50 대알츠하이머병발병을유도한다. 알츠하이머병임상증상이나타나기전의정보, 생화학적변화를추적하고, 뇌병리로인해비가역적변화가오기전개발중인알츠하이머병치료약물을시도하는 Therapeutic Trial Unit (TTU) 를 DIAN 내에만들어알츠하이머병원인유전자를갖는사람들의발병연기, 예방그리고인지저하의회 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

25 치매의최신지견 Table 5. Level of Alzheimer s disease (AD) neuropathologic changes B: NFT score (Braak stage) A: Aβ/amyloid plaque score (Thal phases) C: Neuritic plaque score (CERAD) B0 or B1 (None or I/II) B2 (III/IV) B3 (V/VI) A0 (0) C0 (none) Not Not Not A1 (1/2) C0 or C1 (none to sparse) Low Low Low C2 or C3 (mod to freq) Low Intermediate Intermediate A2 (3) Any C Low Intermediate Intermediate A3 (4/5) C0 or C1 (none to sparse) Low Intermediate Intermediate C2 or C3 (mod to freq) Low Intermediate High Table 6. Nutritional composition of Fortasyn Connect, the nutrient combination in Souvenaid 13 Component Amount per daily dose* Eicosapentaenoic acid, mg 300 Docosahexaenoic acid, mg 1200 Phospholipids, mg 106 Choline, mg 400 Uridine monophosphate, mg 625 Vitamin E (alpha-tocopherol equivalents), mg 40 Vitamin C, mg 80 Selenium, μg 60 Vitamin B12, μg 3 Vitamin B6, mg 1 Folic acid, μg 400 *Souvenaid (125mL [125 kcal] daily dose) contains Fortasyn Connect. Souvenaid is a registered trademark of Nutricia N.V. Fortasyn is a trademark of Nutricia N.V. 복등을위한새로운약물시도를고려하고있다. 알츠하이머병병인을공략하는치료법이알츠하이머병환자를대상으로한임상연구에서실패한이유가수십년전부터진행된알츠하이머병병리로인해이미신경세포는비가역적변화가왔기때문이라고추정되고있다. 따라서, DIAN-TTU 연구에서원인유전자로인해향후알츠하이머병이발병될대상자들에게알츠하이머병병리가시작되는초기에이같은약물로알츠하이머병병리를억제했을때알츠하이머병이예방될수있을지혹은진행을막고, 발병을연기시킬수있을지, 그연구결과에대한많은관심이집중되고있다. 2) Anti-Amyloid Treatment of Asymptomatic Alzheimer s Disease (A4) Alzheimer disease cooperative study에서알츠하이머병과연관된바이오마커에서양성이나온정상노인들을대상으로하여알츠하이머병약물치료를시행하여인지기능변화및바이어마커의변화를 outcome 으로분석하여 3년간 투여될치료제효과여부를판단하겠다는연구를계획하였다 ( AAIC 2012 Press Release). 2013년중순부터는대상자모집을시작하려고계획하고있다. 대상자수집에이용될바이오마커는아밀로이드양전자방출단층촬영 (positron emission tomography, PET) 에서양성그리고 / 또는뇌척수액 Aβ42의유의한감소가이용될예정이다. 이연구는알츠하이머병발생의원인이 Aβ 단백이기에, 이를초기에공략하면 Aβ에의해유도될세포사멸, 시냅스소실그리고인지장애등이예방될수있다는 아밀로이드가설 에이론적근거를둔다. 3) Alzheimer s Prevention Initiative (API, endalznow.org) 45세경에알츠하이머병이발병하는콜롬비아의큰가족형알츠하이머병가계를대상으로시작된예방적치료연구가진행중이다. 특히우성유전의알츠아이머병원인유전자를갖지만, 임상증상이없는약 300명의콜롬비아가계로부터의대상자와약 24명정도의미국인들을대상으로대뇌 A β 농도를줄이는단클론항체인 crenezumab (Genetech, South San Francisco, CS, USA) 투여를계획하고있다. 이같은가족형알츠하이머병유전자를가지고있는환자들을대상으로한예방전략연구가 DIAN, API 등을중심으로진행중이다. 앞으로몇년후나오게될이들을대상으로한연구결과는알츠하이머병치료의돌파구로서 알츠하이머병리초기치료 의효과를판가름하는중요한근거를제시할것이다. 알츠하이머병이대부분노년기에발생하고, 원인유전자변이가없이발생하는경우가훨씬더많지만, 가족형알츠하이머병이나노년기산발성알츠하이머병모두비슷한알츠하이머병병리, 임상적특징, 및임상경과를공통적으로보이기에, 가족형알츠하이머병원인유전자환자에서임상연구결과는곧알츠하이머병이나연관치매의치료 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 11

26 박선아 지침을세우는데중요한해결책을제시하리라기대된다. 5. 약물개발임상시험결과 1) Souvenaid 48주간초기알츠하이머치매환자를대상으로진행되었던연구에서 Souvenaid 투여가기억력호전에효과가있다는연구결과가나왔다. Souvenaid 는시냅스형성과기능을도와주게만든영양음료이다 (Table 6). 하루한번 125 ml 의 Souvenaid 를복용은부작용거의없고복용순응도가높았다. 13 2) EVP 명의초기 - 중기알츠하이머치매환자를대상으로 EVP-6124 (EnVivo Pharmacueticals, Watertownm, MA) 를이용 6개월간진행된 phase2b 임상결과가 2012년 AAIC에서발표되었다. 선택적 alpha-7 nicotinic agnosist 인 EVP mg이알츠하이머치매환자의인지기능을통계적으로유의한수준으로호전시켰고, 소화기계부작용도적은것으로보고되어, 곧 phase3 임상연구가진행될예정이다. 3) 기타 Citicoline 은보조식품으로아세틸콜린, norepinephrine, 그리고도파민등일부신경전달물질및세포막의성분인 phospholipid 의대뇌이용을돕는것으로알려져있다. 9개월간진행된 265명의 vascular cognitive impairment 환자대상 citicoline 투여가이들의 minimental state examination (MMSE) 점수를약간호전시킴이보고되었다. 6 그외에도많은신약임상연구가진행중이지만, 14 앞서열거한것들을제외하고아직뚜렷한좋은결과를보이는것들이드물다. 결론 현재알츠하이머병및연관치매분야에서는조기발견, 조기치료, 예방치료의중요성이강조되고있다. 치매환자대상신약연구에서는기전타겟팅한특이치료보다는오히려영양상태나, 인지기능개선등을전략으로세운치료법이좋은결과를보여주고있다. 앞으로지속해서나오게될후속연구결과들이기대된다. REFERENCES 1.Carrillo MC, Blennow K, Soares H, Lewczuk P, Mattsson N, Oberoi P, et al. Global standardization measurement of cerebral spinal fluid for Alzheimer's disease: An update from the Alzheimer's Association Global Biomarkers Consortium. Alzheimers Dement 2013;9: Albert MS, Dekosky ST, Dickson D, Dubois B, Feldman HH, Fox NC, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer s disease. Alzheimers Dement 2011;7: Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, McKhann GM, Sperling RA, Carrillo MC, et al. Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2011;7: McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR Jr, Kawas CH, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement : Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, Bennett DA, Craft S, Fagan AM, et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer s disease. Alzheimers Dement 2011;7: Alzheimer Association. Highlights of Alzheimer s Association news and events of interest to the medical and scientific community. Alzheimer s & Dementia 2012;8: Shaw LM, Vanderstichele H, Knapik-Czajka M, Clark CM, Aisen PS, Petersen RC, et al. Cerebrospinal fluid biomarker signature in Alzheimer s disease neuroimaging initiative subjects. Ann Neurol 2009;65: Schoonenboom NS, Reesink FE, Verwey NA, Kester MI, Teunissen CE, van de Ven PM, et al. Cerebrospinal fluid markers for differential dementia diagnosis in a large memory clinic cohort. Neurology 2012;78: Vos SJ, van Rossum IA, Verhey F, Knol DL, Soininen H, Wahlund LO, et al. Prediction of Alzheimer disease in subjects with amnestic and nonamnestic MCI. Neurology 2013 Feb 27 [Epub, PMID: ] 10.Hyman BT, Phelps CH, Beach TG, Bigio EH, Cairns NJ, Carrillo MC, et al. National Institute on Aging-Alzheimer's Association guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2012;8: Hyman BT, Trojanowski JQ. Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer disease from the National Institute on Aging and the Reagan Institute Working Group on diagnostic criteria for the neuropathological as 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

27 치매의최신지견 sessment of Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol 1997;56: Polidori MD and Pientka L. A brief update on dementia prevention. Z Gerontol Geriat 2012;45: Scheltens P, Twisk JW, Blesa R, Scarpini E, von Arnim CA, Bongers A, et al. Efficacy of Souvenaid in mild Alzheimer's disease: results from a randomized, controlled trial. J Alzheimers Dis 2012;31: Misra S and Medhi B. Drug development status for Alzheimer s disease: present scenario. Neurol Sci 2013 Feb 8 [E pub, PMID ] 15. Thal DR, Rub U, Orantes M, Braak H. Phases of A beta-deposition in the human brain and its relevance for the development of AD. Neurology 2002;58: Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimerrelated changes. Acta Neuropathol. 1991;82: Braak H, Alafuzoff I, Arzberger T, Kretzschmar H, Del Tredici K. Staging of Alzheimer disease associated neurofibrillary pathology using paraffin sections and immunocytochemistry. Acta Neuropathol 2006;112: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 13

28 신경근육질환의최신지견 임영민 울산대학교의과대학서울아산병원신경과학교실 Update in Neuromuscular Disorders Young-Min Lim, MD, PhD Department of Neurology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea There has been substantial progress in the understating of the pathogenic mechanism of neuromuscular disorders. These advances lead to new therapeutic trials especially for genetic and immunologic disorders. Advanced biological techniques provide new insights into disease mechanisms and bring powerful tools for modern drug discovery. This article reviews the most outstanding researches in The topics contain enhanced glucose effect on prevention of diabetic neuropathy, new treatments in familial amyloid polyneuropathy, gene therapy and glucocorticoids for muscular dystrophy, new imaging techniques for amyotrophic lateral sclerosis, induced pluripotent stem cells for neuromuscular disorders, and novel antigens in myasthenia gravis and paraneoplastic syndrome of the peripheral nervous system. Key Words: Diabetic neuropathy, Familial amyloid polyneuropathy, Gene therapy, Amyotrophic lateral sclerosis, Myasthenia gravis, Paraneoplastic syndrome 서론 병리기전에대한이해와새로운진단기술의개발로최근몇년간유전성및면역성신경근육질환의치료에괄목할만한성장이있었다. 본리뷰에서는신경근육질환에관해 2012 년에발표된논문들중주요한연구결과를정리하였다. 본론 1. 말초신경병 1) 당뇨병성말초신경병예방을위한적극적인혈당조절의효과 년 Cochrane Review 에서는적극적인혈당조절 (enhanced Young-Min Lim, MD, PhD Department of Neurology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Poongnapdong 388-1, Songpa-Ku, Seoul , Korea Tel: , Fax: glucose control) 이제1형및제2형당뇨병에서말초신경병을예방에효과적인지를조사하였다. 이를알아보기위해 17 개의무작위연구 (randomized studies) 를분석하였는데, 7개의연구는제1형당뇨병환자를대상으로하였고, 8개는제2 형당뇨병환자를, 2개는양측환자군을대상으로하였다. 분석결과제1형당뇨병의경우적극적인혈당조절에의해말초신경병연간발생위험 (annualized risk differences) 이 -1.84% (95% confidence interval (CI) to -2.56) 감소하였고, 제2형당뇨병의경우 -0.58% (95% CI 0.02 to -1.17) 감소하였다. 그러나양측환자군모두에서저혈당 (hypoglycemic events) 을포함한부작용이유의하게증가하였다. 제1형당뇨병의경우적극적인혈당조절에의한말초신경병예방효과가크지만제2형당뇨병은그렇지못하다는점은이들질환군에서말초신경병의발생기전이근본적으로다르다는것을시사한다. 따라서, 제2형당뇨병성말초신경병의발생기전에대한체계적인연구가필요할것으로생각된다. 2) 가족성아밀로이드다발신경병 (familial amyloid polyneuropathy) 치료의최신동향 4-7 아밀로이드다발신경병 (amyloid polyneuropathy) 은후천 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

29 신경근육질환의최신지견 적또는유전적으로발생하는질환으로, 후천적아밀로이드신경병에서는 immunoglobulin light chain, serum protein A, ß-2 microglobulin등의단백질에의해아밀로이드가형성되며가족성아밀로이드말초신경병 (familial amyloid polyneuropathies, FAP) 에서는 transthyretin (TTR), apolipoprotein A-1, gelsolin을포함한변이단백질 (mutated protein) 의 misfolding에의해아밀로이드가형성된다. 가장흔한 FAP는 TTR 유전자변이에의한것으로이중에서가장흔한형태는 TTR Val30Met (p. V30M) 변이이다. TTR-FAP는전세계에분포되어있지만, 특히스웨덴, 일본, 포루투갈의 Oporto 지역에서흔하다. TTR-FAP는보통염색체우성유전형태를보이며같은변이를가진환자에서도투과도 (penetrance), 발병연령, 임상경과가매우다양하다. 최근아밀로이드형성 (amyloidogenesis) 을예방하고질병의진행을막기위한연구가활발히진행되고있으며본리뷰에서는 TTR-FAP 치료의최신동향에대해소개하고자한다. 변이형 TTR은주로간에서합성되므로이를제거하기위해 1990년대부터 TTR-FAP 환자에서간이식이시행되었다. V30M TTR-FAP 환자의장기생존율을분석한결과간이식을받은 37명의환자군은 10년예상생존확률이 100% 인데반하여간이식을받지못한 43명의환자군은 56% 밖에되지않아간이식이 V30M TTR-FAP 환자의장기생존율을증가시킴을알수있었다. 간이식은신경병의경과를호전시키나, 심장이나눈병변은호전시키지못하므로심한제한성심근병증 (restrictive caridomyopathy) 이동반된경우에는심장과간이식이동시에권장된다. TTR은 thyroxine 및 retinol A와의결합부위 (binding site) 를갖는 tetramer 단백이다. 변이 TTR은불안정하여 monomer로쉽게분해되며, 이 monomer는아밀로이드 ß-pleated sheets로써조직에침착된다. Tafamidis 는 TTR의 thyroxine 결합부위에부착되어 TTR tetramer 를안정화시킴으로써 monomer로분해되는것을막는다. 최근 128명의 V30M TTR-FAP 환자를대상으로 phase II/III 무작위배정이중-맹검임상연구가진행되었다. 연구결과 2점이상 neuropathy impairment score 가증가되지않은환자비율이 tafamidis 투여군에서높았으며삶의질저하도치료군에서의미있게낮았다. Tafamidis는유럽에서독립보행이가능한 1기 TTR 아밀로이드증치료제로 European Medicines Agency (EMA) 의승인을받았다. 2. 근육병 1) Duchenne 근디스트로피의유전자치료 : 바이러스-매개유전자전달법 (viral-mediated gene transfer) 8-10 Duchenne 근디스트로피 (Duchenne muscular dystrophy, DMD) 의유전자치료는최근몇년동안획기적인발전을이룩하였다. 특히, 효과적이고광범위한유전자전달 (gene transfer) 을위해아데노관련바이러스수송체 (Adeno-associated virus, AAV) 를이용한바이러스-매개유전자전달법 (viral-mediated gene therapy) 에대한연구가활발히진행중이다. 바이러스-매개유전자전달법은비바이러스성방법에비해골격근과심장근육의유전자발현효율이높고지속기간이비교적길며 exon skipping 과달리변이특이적 (mutation-specific) 이지않다는장점이있지만, 면역원성 (immunogenicity) 이높고사이즈가큰 cdna를작게만들어야한다는단점이있다. 하지만, dystrophin 내에는반복도메인 (repetitive domains) 이있어기능유지에필요한최소도메인을포함하는 minidytrophins 을만들수있다. 이를이용한동물실험결과현재바이러스-매개유전자치료가직면하고있는문제점 (vector의면역원성및 systemic body-wide delivery) 을극복할가능성을보여주었다. 그러나동물실험과달리최근진행된 phase I 유전자임상연구에서는아직까지만족할만한성과를거두지못하였다. AAV 2.5 수송체근육주사후생검 (biopsy) 을시행한결과 dystrophin 양성근섬유는일부환자에서만관찰되었으나바이러스게놈 (recombinant AAV genome) 은대부분환자에서관찰되었다. 또한예상치못하게여러환자의혈액에서 dystrophin 항원결정인자 (epitope) 를공격하는 T-cell이발견되었으나다행히 dystrophin 에대한세포면역반응은관찰되지않았다. Anti-dystrophin T-cell이발견되었음에도불구하고 dystrophin 양성섬유가발현된점, exon skipping 연구에서근육내 T-cell 숫자가 dystrophin 이회복된후감소된점을바탕으로 AAV vector 를이용한유전자전달법이비교적안전한치료로제시되었으나이에대해서는좀더많은연구가필요하겠다. 2) Duchenne 근디스트로피질병완화치료 : 매일또는간헐적인글루코코티코이드투여 (daily versus intermittent glucocorticoids) 11 DMD 소아환자에서매일및간헐적인글루코코티코이드약물치료의장기간효과와부작용을비교한대규모코호트 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 15

30 임영민 연구결과가최근보고되었다. 영국의 17개센터에서매일혹은간헐적인글루코코티코이드치료를받은 360명의 DMD 소아환자 ( 나이 3-15세 ) 에대한전향적인추적조사 (prospective longitudinal study) 가진행되었다. 매일스테로이드치료를받은 168명환아중에서 39명이, 간헐적인치료를받은 184 명의환아중에서 51명이보행불능상태가되었고, 치료시점에서보행불능까지의기간은각각 14.5년, 12년 (hazard ratio 1.57, 95% CI ) 이었다. 매일치료를받았던환자군에서질병완화효과가컸으나, 중등도이상의부작용은의미있게많았다. 3. 운동신경세포질환 1) Imaging spectra: diffusion tension imaging (DTI) and whole-brain magnetic resonance spectroscopic imaging (MRS) 12,13 임상증상만으로는근위축성측삭경화증 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 의진행을예측하기어렵기때문에확산텐서영상 (Diffusion tension imaging, DTI) 및 magnetic resonance spectroscopy (MRS) 등다양한영상기법이 biomarker로시도되었다. DTI는 fractional anisotropy (FA) 와 mean diffusivity 를측정하여 white matter integrity를알아보는영상기법으로, Rose 등은 ALS 환자에서 intra- 및 interhemispheric motor pathways의 FA 값이정상대조군에비해의미있게감소되었다고보고하였다. Stagg 등은 13명의 ALS 및 primary lateral sclerosis (PLS) 환자에서전향적으로 whole-brain MRS와 DTI를검사하여 corticospinal tract의 N-accetylaspartate (NAA), fractional anisotropy (FA), mean diffusivity 평균값을구하고이를장애 (disability) 정도와비교하였다. Whole-brain MRS는 Metabolite Imaging and Data Analysis System(MIDAS) 라는새로운방법을이용하여분석하였다. MIDAS는 NAA 수치를 creatine 이나 choline 에대한비율로계산하지않고 intensity-normalized metabolite 값을측정함으로각환자들간의 metabolites 값을비교할수있었다. 연구결과정상대조군에비해 ALS 환자에서 corticospinal tract NAA 및 FA 수치가의미있게낮았으나오직 NAA 값만장애 (disability) 정도와연관성을보였고 DTI 값은상관이없었다. 본연구결과를바탕으로질병진행을평가하는데 corticospinal tract NAA 측정이 DTI보다더민감한검사일가능성이제시되었으나결론을내리기위해서는보다많은환자를대상으로하는후속연구가필요하다. 2) Induced pluripotent stem cells (ipscs) for ALS Shinya Yamanaka 는이미분화된세포를 reprogramming 과정을통해 induced pluripotent stem cells (ipscs) 로역분화시키는방법개발하였고이에대한공로로 2012년에노벨상을수상하였다. 환자의피부세포에서유래한 ipscs를이용하여질병모델을만들수있으며, 이는질병의병태생리이해와새로운치료법테스트에응용될수있다. 원인유전자인 TARDBP, FUS, C9ORF72 변이가발견되었음에도불구하고최근까지이상적인 ALS 동물모델이없었기때문에동물실험결과에문제점이많았다. 이러한불충분한예비임상연구결과는 ALS 신약개발에큰제약이되어왔으나, ipscs 개발로인해 ALS 신약개발연구도활발해질것으로기대된다. Bilican 등은 TDP-43 ALS 환자의피부세포에서 TDP-43 변이를가진 ipscs을유도하였고이로부터운동뉴런을분화시켜 TDP-43 ALS 병리특징을연구하였다. ipscs에서유래한변이운동뉴런은수용성및 detergent-resistant TDP-43 단백수치가증가되었고 PI3K pathway 의길항에취약하며생존율이감소되었다. Egawa 등은다른 TDP-43 mutant lines을가지고이러한발견을재확인하였으며 anacardic acid라불리는 histoneacetyl trasnferase inhibitor가비정상 ALS 운동뉴런표현형 (phenotype) 을구제할수있음을발견하였다. ipscs 를이용해 in vitro 실험에서 ALS의세포생물학적측면이구현가능해졌으며, 이는 ALS 병리기전을밝히고새로운치료법개발을위한예비임상연구에유용한도구로쓰일것으로기대된다. 4. 신경근육접합부질환 1) 중증근무력증과관련된새로운자가항체 (novel autoantibodies in myasthenia gravis) 전체중증근무력증환자의약 85% 에서 Anti-AChR 항체가양성이며, 1-10% 환자에서 (anti-achr seronegative 환자의 20-40% 에서 ) anti-musk 항체가양성이다. 최근 AChR 및 MuSk 항체가모두음성인 (double-seronegative) 중증근무력증환자의일부에서 low-affinity anti-achr 항체와 low-density lipoprotein receptor-related protein 4 (LRP4) 항체가발견되었고, 이들항체에의한중증근무력증은새로운아형 (subtypes) 으로분류되었다. Double-seronegative 중증근무력증환자에서 anti-lrp4 항체빈도는 2-50% 로다양하게보고되었다. LPR4는 argin의수용체로작용하여 MuSK 및 AChR 군집 (clustering) 과신경접합부형성을촉진시키는데 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

31 신경근육질환의최신지견 (argin-induced activation) 필요하다. 이러한새로운항체들의발견은중증근무력증이한가지원인에의한단일질환이아니라공통기전을가진질환군이라는개념을뒷받침하며, 중증근무력증의치료로 corticosteroids, azathioprine 및 cyclosporine같은 global immunosuppressive agents 이외에표적화된면역치료 (targeted immunotherapy) 의필요성을제기하였다. 2) 중증근무력증의후보유전자 (candidate genes for myasthenia gravis) 중증근무력증에서 AChR에대한자가면역반응을촉발시키는인자가무엇인지잘모르지만유전적및환경적인요인이관련될것으로생각된다. 중증근무력증은대부분산발적 (sporadic) 으로발생하나약 4% 환자에서가족력이있다. 지금까지중증근무력증과연관되었다고알려진유전자는 cytotoxic lymphocyte-associated protein-4 (CTLA-4), AChR a-subunit (Cholinergic receptor, nicotinic, alpha 1, CHRNA1), protein tyrosine phosphatase nonreceptor-22 (PTPN22) 등이다. 최근 Landoure 등은 10명의형제중 5명에서 late-onset 중증근무력증이발생한가계의유전적정보를분석하여 ecto-nadh oxidatse 1 (ENOX1) 유전자의돌연변이가질병과연관됨을발견하였다. 중증근무력증이발생한 homozygotes 환자의 B-lymphoblastoid cell lines에서는 ENOX1 효소가정상수준의 20% 로감소되었고, 중증근무력증이발생하지않은 heterozygotes 에서는 50% 로감소하였다. 산발성근무력증에서는 ENOX1 변이가발견되지않았다. 5. 말초신경계신생물딸림증후군 1) Contactin-associated protein-like 2 (Caspr2): an autoantigen of encephalitis and neuromyotonia 말초신경계신생물딸림증후군 (paraneoplastic syndrome) 과관련된항체는면역기전에따라세포내항원 ( 예, HuD, CV2-CRMP5) 에대한항체군과세포막항원 ( 예, voltage gated calcium channel, Caspr2) 에대한항체군으로분류할수있다. 세포막항원인 Contactin-associated protein-like 2 (Caspr2) 에대한항체는 autoimmune encephalitis, peripheral nerve hyperexcitability (PNH, neuromyotonia), Morvan s syndrome 과관련이있으며, 일부환자에서는 thymoma 가동반되나대부분은종양이발견되지않는다. 말초신경계증상은중추신경계증상보다선행하기도하고나중에나타나 기도하는데경우에따라서는수년후에나타나기도한다. 때로는중중근무력증이동반되기도하는데이러한경우표면적으로는운동신경원질환과유사한증세를보이는복합증후군 (complex syndrome) 을유발한다. Caspr2 와관련된말초신경계및중추신경계증세가왜환자들마다다양하게나타나는지아직까지잘모르지만 Caspr2 와관련된주된병리기전은 axonal potassium currents의장애를초래하기때문으로추정된다. Immunopatherapy에대한반응이비교적좋기때문에이들질환의조기진단이중요하다. REFERENCES 1.Callaghan BC, Hur J, Feldman EL. Diabetic neuropathy: one disease or two? Curr Opin Neurol 2012;25: Callaghan BC, Cheng HT, Stables CL, Smith AL, Feldman EL. Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments. The Lancet Neurology 2012;11: Callaghan BC, Little AA, Feldman EL, Hughes RA. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2012;6:CD Yamashita T, Ando Y, Okamoto S, Misumi Y, Hirahara T, Ueda M, et al. Long-term survival after liver transplantation in patients with familial amyloid polyneuropathy. Neurology 2012;78: Coelho T, Maia LF, Martins da Silva A, Waddington Cruz M, Plante-Bordeneuve V, Lozeron P, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2012;79: Adams D, Lozeron P, Lacroix C. Amyloid neuropathies. Curr Opin Neurol 2012;25: Planté-Bordeneuve V, Said G. Familial amyloid polyneuropathy. The Lancet Neurology 2011;10: Verhaart IE, Aartsma-Rus A. Gene therapy for Duchenne muscular dystrophy. Curr Opin Neurol 2012;25: Rando TA. Recent advances in the pathogenesis and treatment of neuromuscular diseases. Curr Opin Neurol 2012;25: Bowles DE, McPhee SW, Li C, Gray SJ, Samulski JJ, Camp AS, et al. Phase 1 gene therapy for Duchenne muscular dystrophy using a translational optimized AAV vector. Mol Ther 2012;20: Ricotti V, Ridout DA, Scott E, Quinlivan R, Robb SA, Manzur AY, et al. Long-term benefits and adverse effects of intermittent versus daily glucocorticoids in boys with Duchenne muscular dystrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry Stagg CJ, Knight S, Talbot K, Jenkinson M, Maudsley AA, Turner MR. Whole-brain magnetic resonance spectroscopic imaging measures are related to disability in ALS. Neurology 2013;80: Rose S, Pannek K, Bell C, Baumann F, Hutchinson N, Coulthard 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 17

32 임영민 A, et al. Direct evidence of intra- and interhemispheric corticomotor network degeneration in amyotrophic lateral sclerosis: an automated MRI structural connectivity study. Neuroimage 2012;59: Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 2006;126: Dimos JT, Rodolfa KT, Niakan KK, Weisenthal LM, Mitsumoto H, Chung W, et al. Induced pluripotent stem cells generated from patients with ALS can be differentiated into motor neurons. Science 2008;321: Park IH, Arora N, Huo H, Maherali N, Ahfeldt T, Shimamura A, et al. Disease-specific induced pluripotent stem cells. Cell 2008;134: Ebert AD, Yu J, Rose FF, Jr., Mattis VB, Lorson CL, Thomson JA, et al. Induced pluripotent stem cells from a spinal muscular atrophy patient. Nature 2009;457: Lee G, Papapetrou EP, Kim H, Chambers SM, Tomishima MJ, Fasano CA, et al. Modelling pathogenesis and treatment of familial dysautonomia using patient-specific ipscs. Nature 2009;461: Yamanaka S. A fresh look at ips cells. Cell 2009;137: Yoon BS, You S. Trends and clinical application of induced pluripotent stem cells. Journal of the Korean Medical Association 2011;54: Bilican B, Serio A, Barmada SJ, Nishimura AL, Sullivan GJ, Carrasco M, et al. Mutant induced pluripotent stem cell lines recapitulate aspects of TDP-43 proteinopathies and reveal cell-specific vulnerability. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109: Egawa N, Kitaoka S, Tsukita K, Naitoh M, Takahashi K, Yamamoto T, et al. Drug screening for ALS using patient-specific induced pluripotent stem cells. Sci Transl Med 2012;4:145ra Weatherbee SD, Anderson KV, Niswander LA. LDL-receptor-related protein 4 is crucial for formation of the neuromuscular junction. Development 2006;133: Higuchi O, Hamuro J, Motomura M, Yamanashi Y. Autoantibodies to low-density lipoprotein receptor-related protein 4 in myasthenia gravis. Ann Neurol 2011;69: Zhang B, Tzartos JS, Belimezi M, Ragheb S, Bealmear B, Lewis RA, et al. Autoantibodies to lipoprotein-related protein 4 in patients with double-seronegative myasthenia gravis. Arch Neurol 2012;69: Gilhus NE. Myasthenia and the neuromuscular junction. Curr Opin Neurol 2012;25: Cavalcante P, Bernasconi P, Mantegazza R. Autoimmune mechanisms in myasthenia gravis. Curr Opin Neurol 2012; 25: Kim N, Stiegler AL, Cameron TO, Hallock PT, Gomez AM, Huang JH, et al. Lrp4 is a receptor for Agrin and forms a complex with MuSK. Cell 2008;135: Pevzner A, Schoser B, Peters K, Cosma NC, Karakatsani A, Schalke B, et al. Anti-LRP4 autoantibodies in AChR- and MuSK-antibody-negative myasthenia gravis. J Neurol 2012; 259: Giraud M, Taubert R, Vandiedonck C, Ke X, Levi-Strauss M, Pagani F, et al. An IRF8-binding promoter variant and AIRE control CHRNA1 promiscuous expression in thymus. Nature 2007;448: Gregersen PK, Lee HS, Batliwalla F, Begovich AB. PTPN22: setting thresholds for autoimmunity. Semin Immunol 2006;18: Menard L, Saadoun D, Isnardi I, Ng YS, Meyers G, Massad C, et al. The PTPN22 allele encoding an R620W variant interferes with the removal of developing autoreactive B cells in humans. J Clin Invest 2011;121: Zhang J, Zahir N, Jiang Q, Miliotis H, Heyraud S, Meng X, et al. The autoimmune disease-associated PTPN22 variant promotes calpain-mediated Lyp/Pep degradation associated with lymphocyte and dendritic cell hyperresponsiveness. Nat Genet 2011;43: Provenzano C, Ricciardi R, Scuderi F, Maiuri MT, Maestri M, La Carpia F, et al. PTPN22 and myasthenia gravis: replication in an Italian population and meta-analysis of literature data. Neuromuscul Disord 2012;22: Landoure G, Knight MA, Stanescu H, Taye AA, Shi Y, Diallo O, et al. A candidate gene for autoimmune myasthenia gravis. Neurology 2012;79: Irani SR, Alexander S, Waters P, Kleopa KA, Pettingill P, Zuliani L, et al. Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan's syndrome and acquired neuromyotonia. Brain 2010;133: Lancaster E, Huijbers MG, Bar V, Boronat A, Wong A, Martinez-Hernandez E, et al. Investigations of caspr2, an autoantigen of encephalitis and neuromyotonia. Ann Neurol 2011;69: Lancaster E, Dalmau J. Neuronal autoantigens--pathogenesis, associated disorders and antibody testing. Nat Rev Neurol 2012;8: Antoine JC, Camdessanche JP. Treatment Options in Paraneoplastic Disorders of the Peripheral Nervous System. Curr Treat Options Neurol Irani SR, Pettingill P, Kleopa KA, Schiza N, Waters P, Mazia C, et al. Morvan syndrome: clinical and serological observations in 29 cases. Ann Neurol 2012;72: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

33 이상운동질환의최신지견 이지영 서울대학교의과대학신경과학교실, 서울대학교병원운영서울특별시보라매병원 Updates in Movement Disorders Jee Young, Lee, MD Department of Neurology, Seoul National University College of Medicine, Seoul National University Seoul Metropolitan Government Boramae Medical Center, Seoul, Korea Updates in movement disorders section deals with brief introduction of recent discoveries on the genetics of Parkinson s disease and heredodegenerative movement disorders. The new identified causative genes of familial Parkinson's disease and results of large international cooperative genome wide association studies would provide important knowledge for the pathogenesis of Parkinson's disease and provoke further researches on the therapeutic development of the disease. Identifications of another treatable inherited metabolic disorders in addition to Wilson's disease, a new subtype of heredodegenerative disorders with neuronal brain iron accumulation, and genetic causes of Fahr's syndrome are notable progresses in this field, which will be reviewed on the later part of this section. Key Words: Genetics; Parkinson's disease; Hypermanganessemia; Idiopathic basal ganglia calcification;neuronal degeneration with brain iron accumulation 서론 신경학전분야와마찬가지로이상운동질환분야의진단과치료및병태생리에관한연구들도최근 10-20년사이괄목할만한발전이이루어지고있다. 최근매년최신지견에대한강의가이루어지면서많은부분들이소개되었기때문에, 본세션에서는최근 1-2년사이의주요성과들중에서임상적으로주목할만한몇가지부분만을다루고자한다. 본론 1. 파킨슨병의유전학적원인에대한최신지견 (new Discoveries on Genetics of Parkinson's disease) Jee-Young Lee, MD Department of Neurology, Seoul National University College of Medicine, SNU-SMG Boramae Medical Center, Dongjak-Gu, Shindaebang 2dong, Boramaegil, Seoul , Korea Tel: Fax: wieber04@snu.ac.kr 파킨슨병의발병기전과관련한유전학적연구는 1996년첫번째원인유전자인 SNCA duplication 발견이후획기적인진전이이루어졌다고할수있다. 1 현재까지발견된 PARK 유전자는 18개이며, 이는 Table 1에정리된바와같다. 또한단일유전자의돌연변이에의한파킨슨병이외에도, 임상적으로파킨슨병과유사한파킨슨증을보일수있는것으로보고된유전학적원인으로 MAPT 변이에의한 frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17, 2 ATNX2 변이에의한 spinocerebellar ataxia type 2, 3 ATXN3 변이에의한 spinocerebellar ataxia type 3, 4 SPG11 변이에의한 hereditary spastic paraplegia, 5 POLG1 변이에의한 mitochontrial parkinsonism, 6 Gaucher disease 를일으키는 GBA 변이에의한 parkinsonism 7 등이밝혀졌다. 최근 1-2년사이의주목할만한발견은최신기법인차세대염기서열분석방법 (next generation sequencing) 으로우성유전을보이는지발성가족성파킨슨병 (late-onset familial Parkinson's disease) 인스위스인가계를연구하여 VPS35 유전자의 c.1858g>a (p.d620n) 변이가밝혀졌다는사실이다 (PARK 17). 8 VPS35 는 vacuolar protein sorting 35를 coding 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 19

34 이지영 하며, 이는 VPS29, VPS26a 또는 VPS26b와함께 tripartite retromer cargo-recognition complex 를구성하여특정한 membraine-associated proteins의 transport를담당하는 luminal structure를형성한다. 9 Retromer 는 membrane-protein recycling 에중요한것으로알려져있는데, early endosomes to plasma lemma, from endosome to trans-golgi network, from mitochondria to peroxisomes 등 membrains-associated proteins 의 recycling 이이에해당한다. 9 이외에도우성유전을보이면서뇌간 (brainstem) 의루이소체침착을보이는지발성가족성파킨슨병가계에서 eif4g1 의 translation initiator mutation 이또하나의원인유전자로발견되었다. eif4g1 은 eif4f complex 의구성성분이며, 이는 mrnas 의유전암호해독과정 (translation) 을조절한다. 10 따라서, VPS35 및 eif4g1 의돌연변이가파킨슨병을유발할수있다는것은파킨슨병의병태생리학적기전을밝히는데에중요한정보를제공하며, 향후수년간이에대한연구들이촉발된것으로기대되고있다. 산발성파킨슨병의위험도와관련된유전학적연구도진전이있었다. 후보유전자연관연구 (candidate gene association studies) 에의해 1990 년대부터주목받아왔던알파시뉴클린유전자 SNCA의 promoter 부위 REP1 다형성 (polymorphism) 이 5000개이상의대상수에대해시행한대규모연구를통 해확인되었다. 11 이연구결과에의하면 long REP1 allele 이약 1.4배파킨슨병의위험도를증가시켰다. 11 또한 GBA의단일유전변이는 5배정도 PD의발생위험을증가시키는것으로알려졌고, 7 PARK8 유전자인 LRRK2의 G2385R 변이가아시아인에서대략 2배가까이파킨슨병위험도를올리는것으로확인되었다. 12,13 R1628P 변이도아시아인에서파킨슨병위험도와관련이있는것으로보고되나 G2385R 처럼확실히 replication 되지는않았다. 13,14 최근파킨슨병의위험도를밝히기위해대규모의 GWAS (genome wide association studies) 가진행되고있는데, 이연구들은 common disease/common variant 가정에기반하고있다. 15,16 즉, 작은정도로위험도를증가시키는각각의흔한변이들의조합으로 common disease 의발병위험도가결정된다는가정이다. 최근에이루어진대규모 GWAS 연구를보면, 1만2천개이상의환자군과 2만개이상의대조군샘플을가지고시행되었으며, 파킨슨병위험도와연관되는 16개의 loci를밝혀냈다. 16 이에따르면 16개 loci의가장많은조합을가지고있는사람은가장적게가지고있는사람에비해파킨슨병의위험도가대략 3배정도높게예상된다. 16 한편조기발병파킨슨병 ( 대개 40~45세미만에발병 ) 환자들에서주로열성유전을갖는원인유전자로알려진세개의유전자변이에대한최신 systematic review에의하면, PARK2 (Parkin) 는 8.6%, PARK6 (PINK1) 는 3.7%, PARK7 Table 1. Genetic causes of Parkinson's disease Symbol Gene Inheritance status Coomments PARK1 SNCA AD Confirmed Multiplication : dementia PARK2 Parkin AR Confirmed EOPD PARK3 Unknown AD PARK4 SNCA AD Confirmed Same gene as PARK1 PARK5 UCHL1 AD PARK6 PINK1 AR Confirmed EOPD PARK7 DJ 1 AR Confirmed EOPD PARK8 LRRK2 AD Confirmed Classic PD PARK9 ATP13A2 AR Confirmed Kufor Rakeb syndrome PARK10 Unknown Risk factor Confirmed PARK11 Unknown AD not GIGYF2 PARK12 Unknown Risk factor Confirmed PARK13 HTRA2 AD PARK14 PLA2G6 AR Confirmed Early onset dystonia parkinsonism PARK15 FBX07 AR Confirmed Early onset parkinsonism pyramidal syndrome PARK16 Unknown Risk factor Confirmed GWAS PARK17 VPS35 AD Confirmed Exome sequencing PARK18 EIF4G1 AD AD, autosomal dominant inheritance; AR, autosomal recessive inheritance; GWAS, genome-wide association study 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

35 이상운동질환의최신지견 (DJ-1) 은 0.4% 에서양성을보여기존의소규모연구들의결과에서보다상당히양성률이낮음을알수있다. 17 가족성조기발병파킨슨병환자들에서도양성율이그다지높지않아아직도조기발병파킨슨병의유전학적원인규명을위한연구가많이필요함을알수있다 유전성대사이상및퇴행성질환에대한최신지견 (Updates on inherited metabolic and heredodegenerative disorders) 현재까지는윌슨씨병 (Wilson's disease) 가유일하게유전성대상성질환중에치료가능한병으로알려져왔으나, 최근또하나의치료가능한질환이발견되어소개하고자한다. Dystonia-parkinsonism 으로발현하는환자에서간경변이동반되어있을경우, 윌슨씨병을가장먼저감별해야하며, 특히치료가능한유일한질환이기때문에, 이에대한중요성이강조되어왔다. 그런데, 망간수송체 (Mn transporter) 를 encoding 하는유전자인 SLC30A10의돌연변이에의해서고망간혈증 (hypermanganesemia), 간경변및적혈구증가증 (polycythemia) 를동반하는 dystonia-parkinsonism 질환이새로발견되었다. 18,19 이질환은조기발견하여킬레이트요법 (chelation therapy) 를시작하면환자의증상완화와간경변의치료에효과가있는것으로알려졌다. 치료로는 calcium sodium edtate 와경구철분투여가권장된다. 따라서, 이병의발견으로윌슨씨병이외의또하나의치료가능한유전성대사질환, 그중 metal storage disorder 가추가된셈이다. 통상적으로환경적독성에의한망간중독이나만성간질환에의한고망간혈증, 장기간의경정맥영양에의한고망간혈증에서도다양한이상운동질환이동반될수있으나, 망간중독에서는간경변이동반되는경우가거의없고, 저장철분의고갈및적혈구증가증이거의유일하게 SLC30A10 변이에서만나타나며, SLC30A10 변이에의한고망간혈증만이킬레이트요법에좋은반응을보이기때문에, 유전학적검사없이도다른질환과임상양상및 laboratory test 만으로감별할수있다. 20 두번째로, 특발성기저핵의칼슘침착을보이는것으로알려진파증후군 (Fahr syndrome) 은유전적및임상적다양성을갖는질환군으로 parkinsonism, hyperkinetic movement disorders, 인지저하, 언어장애, seizure, pyramidal 징후, 운동실조등신경학적이상외에정신분열병양증상이나우울증, 강박증등의정신증상이나타날수있으며, 무증상인환자도있다. 우성유전을보이는 Fahr syndrome 가족들이보 고되면서, 이들을통해세개의후보유전자 loci 가알려져있다 (IBGC1~3 on chromosome 14, 2, 8). IBGC1은한미국계가족에서발견되었으며, 대부분의침범된환자들이이상운동증상 (chorea, dystonia, tremor or parkinosonism) 을보이고, 연하곤란, 운동실조, 정신병적증상이동반되기도했다. 21 대개 pallidum에 calcification이가장많이나타나고, thalamus 와 dentate nucleus 순으로침범되었다. IBGC2 는 south Tyrolean 가족에서발견되었는데, dysmorphism 과 neuropsychiatric symptom을나타내었고, 거의 pallidum에 calcification 이되고, thalami, caudate nuclei, dentate nuclei, 및피질하백질에는드물게침착이되었다. 22 IBGC3 는중국계가족에서발견되었는데, 신경학적증상이거의없는가족이었다. 23 이외에다른 Fahr syndrome 가족들에서 IBGC1~3 가나타나지않아유적학적으로는 Fahr syndrome 이heterogenous 한질환군으로생각된다. 최근 IBGC3에해당하는원인유전자로 SLC20A2 (type III sodium-dependent phophate transporter 2 gene) 가발견되었고, 24 이는중국계가족뿐아니라, 브라질계가족, 스페인계가족에서도발견되었다. 25 뒤이어많은 family member 가증상을보인프랑스계가족에서기존에알려진 IBGC 1~3 loci 이외에 chromosome 5q32에위치한 PDGFRB 유전자의돌연변이가새로발견되었다. 26 PDGFRB 는 platelet derived growth factor receptor-β (PDGFRβ) 를 encoding 하며, human brain의 basal ganglia 와 dentate nucleus에분포하며, 27 neuron, plexus choroideus, vascular smooth muscle cells, pericytes에발현한다. 28 Fahr syndrome에서나타나는 calcium phophate deposit 도주로 capillary, arteriole, venule walls, perivascular space, pericytes 등에분포한다. 이중 pericytes는 bloodbrain-barrier 의 integrity 를유지하는데에중요하며, 29 Fahr syndrome 에서이기능이손상되어있을거라추측된다. 또한 PDGF-BB/PDGFRβ pathway는 vascular smooth muscle cell의 calcification 에직접적으로영향을주는것으로보이는데, PDFG-BB에노출되면 vascular smooth muscle cells 은 intracellular Ca2+ concentration 이증가하게되어 calcification 이일어나고, 이는 inorganic phophate (Pi) induced vascular smooth muscle cell calcification과유사한양상이다. 30 PDGF-BB 는 Pi transporter 인 Pit-1의발현을촉진시키며, 30 Pit-1은 SLC20A1에의해 encoding 된다. 31 따라서, PDGFRβ/Pit-1 pathway는 vascular smooth musclecell 의 calcification 에영향을주는것으로생각되는데이는 Pi homeostasis 의불균형을초래하기때문인것으로추측된다 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 21

36 이지영 IBGC3 에해당하는 SLC20A2는 Na/Pi transposrter 로서, loss of function mutation에의해 Pi homeostasis에문제가생기고이로인해 vascular calcification 이일어날것이라고생각할수있다. 24,31 결론적으로는결국 Fahr syndrome 의일부는적어도 SLC20A2 및 PDGFRB의돌연변이로인해 blood brain barrier의 integrity 가깨져 perivascular calcium deposition 이초래되고, 한편으로는 PDGF/Pit1 pathway에직접적인영향을끼쳐 vascular calficiation 을유도할수있어, 그결과다양한형태의 Fahr syndrome 으로나타날수있다고가정해볼수있을것이다. 이두가지유전자이상의발견은 Fahr syndrome 의병태생리를이해하고새로운치료제를개발하는데에중요한정보를제공한다생각하며, 이에대해추후많은연구가이루어져야할것이다. 3. Neuronal brain iron accumulation (NBIA) 증후군의최신지견 소위 NBIA 로일컬어지는질환군은비단소아신경학분야뿐아니라성인신경학분야에서도임상적으로드물지않게볼수있고 MRI 기술의발달로의심되는증례들이늘어가고있기때문에, 원인질환의임상양상, 병태생리, 치료법에대한지식을 update 하는것이필요하다. NBIA 는진행하는 extrapyramidal syndrome 을보이면서뇌에과도한철분침착을보이는질환군을일컫는다. NBIA의 subtype 별신경영상학적소견의차이및임상적특징에대해서는이미여러 review journal 이발표된바있으므로참고하기를바란다. 33,34 간략히정리하면, NBIA type 1은 pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN) 으로불리며, 원인유전자는 PANK2 (chromosome 20p13) 로알려져있다. NBIA type 2 는 phospholipase A2 associated neurodegeneration (PLAN) 으로불리며, 원인유전자는 PLA2G6 (chromosome 22q12, PARK14) 로알려져있다. late onset PLAN 중에서는 idiopathic Parkinson's disease를 mimic 하는증례가발표된바있고, 실제 Lewy body pathology 도발견되어 PLA2G6 와 PD의병태생리학적연관성이제시된바있다. NBIA type 3 는 Kufor-Rakeb disease 로알려져있고원인유전자는 ATP13A2(chromosome 1p36) 으로 PARK 9 과일치한다. FA2H associated neurodegeneration (FAHN) 은 FA2H (fatty acid 2-hydroxylase) gene mutation 으로발생하며, 이전에 leukodystrophy 및 spastic paraparesis 를유발하는 SPG35 로알려졌었으나, 최근 NBIA 로분류되었다. 이외 Aceruloplasminemia, Neuroferritinopathy 및 SENDA syndrome (static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood) 을들수있다. 많은 NBIA 질환군들의원인유전자는 ceramide 대사와관련되어있으며, 33 Ceramide 는 mitochondria 와함께 apoptosis에도관여하는것으로알려져있다. 35 Ceramide 대사이상과연관된신경학적질환은 NBIA 말고도 Farber disease (ceraminidase deficiency), Krabbe disease (beta galactosidase deficiency), Fabry disease (alpha galactosidase A deficiency), metachromatic leukodystrophy (cerebroside sulfatase deficiency), Gaucher disease (glucocerebroisidase deficiency), Tay Sachs disease (hexosaminidase A deficiency), GM2 gangliosidosis (beta-galactosidase deficiency), Sandhoff disease (hexosaminidase A 1 B deficiency), Nieman Pick disease (sphingomyelinase deficiency) 등이알려져있기떄문에, 신경학적으로상당히중요한물질임을알수있다. 최근에밝혀진 NBIA의 subtype은 MPAN (mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration) 이다. 36 MPAN은전체 NBIA의대략 5% 수준을차지하는것으로알려져있으며, C19orf12 mutation 에의해발생한다. 36 발병연령은 early childhood 부터 adult onset 까지다양하게보고되어있으며, 특징적으로 optic atrophy 가많이동반되고 cognitive decline 이거의대부분에서나타난다. 37 prominent upper motor neuron sign을보이고 extrapyramidal symptom 과함께 motor weakness 도나타나며, 절반이상에서 motor axonopathy 가동반되며, PLAN에서처럼피부와신경조직에서 axonal spheroids 가보이기도한다. 37 영상학적으로는보고된모든증례에서 globus pallidus의 iron 침착을보이는데, globus pallidus의 internal segment 와 external segment 사이의 medial medullary lamina 부위에 hyperintesne streaking 이보이는것이특징이다. 37 부검을통한병리학적소견을보면 PKAN 과유사하게 degeneration 을보이는특징이있고, 마찬가지로 ubiquitin (+) 이나 variable tau staining, no TDP-43 or α-synuclein staining을보이지만, PKAN 과다른점은 widespread Lewy bodies and Lewy neurities 가발견된다는점이다. 37 병리학적연구에의하면 MPAN에서 Neocortical Lewy pathology의 burden은 Dementia with Lewy body 보다도더심했다. 37 PKAN을제외한다른 NBIAs 에서도 Lewy body pathology 가나타나기는하나 MPAN 처럼심한경우는없었다는점과파킨슨병에서 mitochondrial dysfunction 이주요병태생리학적기전에관여한다는사실을볼때 C19orf12 유전자가파킨슨병발병 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

37 이상운동질환의최신지견 의또하나의 susceptibility factor 가될수있음을시사하며, 이에대해서는향후많은연구가필요할것이다. REFERENCES 1.Polymeropoulos MH, Higgins JJ, Golbe LI, et al. Mapping of a gene for Parkinson s disease to chromosome 4q21-q23. Science 1996;.274: Dumanchin C, Camuzat A, Campion D, et al. Segregation of amissensemutation in the microtubule-associated protein tau gene with familial frontotemporal dementia and parkinsonism. Hum Mol Genet 1998;7: Kim JM, Hong S, Gyoung PK, et al. Importance of lowrange CAG expansion and CAA interruption in SCA2 parkinsonism. Arch Neurol 2007;64: Lu C S,. Chang HC, Kuo PC, et al. The parkinsonian phenotype of spinocerebellar ataxia type 3 in a Taiwanese family. Parkinsonism Relat Disord 2004;10: Guidubaldi A, Piano C, Santorelli FM, et al. Novel mutations in SPG11 cause hereditary spastic paraplegia associated with early-onset levodopa-responsive Parkinsonism. Mov Disord 2011; 26: Orsucci D, Caldarazzo Ienco E, Mancuso M, Siciliano G. POLG1-Related and other Mitochondrial Parkinsonisms: an overview. J Mol Neurosci 2011;44: Sidransky E, Nalls MA, Aasly JO, et al. Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson s disease. N Engl J Med 2009;361: Zimprich A, Benet-Pages A, Struhal W, et al. A mutation in VPS35, encoding a subunit of the retromer complex, causes late-onset Parkinson disease. Am J Hum Genet 2011;89: Vilarino-Guell C, Wider C, Ross OA, et al. VPS35 mutations in Parkinson disease. Am J Hum Genet 2011;89: Chartier-Harlin MC, Dachsel JC, Vilarino-Guell C, et al. Translation initiator EIF4G1 mutations in familial Parkinson disease. Am J Hum Genet 2011;89: Maraganore DM, de Andrade M, Elbaz A, et al. Collaborative analysis of alpha-synuclein gene promoter variability and Parkinson disease. JAMA 2006;296: Bonifati V. LRRK2 low-penetrance mutations (Gly2019Ser) and risk alleles (Gly2385Arg)-linking familial and sporadic Parkinson s disease. Neurochem Res 2007;32: Ross OA, Soto-Ortolaza AI, Heckman MG, et al. Association of LRRK2 exonic variants with susceptibility to Parkinson s disease: a case-control study. Lancet Neurol 2011;10: Ross OA, Wu YR, Lee MC, et al. Analysis of Lrrk2 R1628P as a risk factor for Parkinson s disease. Ann Neurol 2008;64: Do CB, Tung JY, Dorfman E, et al. Web-based genomewide association study identifies two novel loci and a substantial genetic component for Parkinson s disease. PLoS Genet 2011;7: e International Parkinson s Disease Genomics Consortium, Wellcome Trust Case Control Consortium. A two-stage meta-analysis identifies several new loci for Parkinson s disease. PLoS Genet 2011;7: e Kilarski LL, Pearson JP, Newsway V, et al. Systematic Review and UK-Based Study of PARK2 (parkin), PINK1, PARK7 (DJ-1) and LRRK2 in Early-Onset Parkinson s Disease. Mov Disord 2012;27: Tuschl K, Clayton PT, Gospe SM Jr, et al. Syndrome of hepatic cirrhosis, dystonia, polycythemia and hypermanganesemia caused by mutation in SLC30A10, a manganese transporter in man. Am J Hum Genet. 2012;90: Quadri M, Federico A, Zhao T, et al. Mutations in SLC30A10 cause parkinsonism and dystonia with hypermanganesemia, polycythemia, and chronic liver disease. Am J Hum Genet 2012;90: Stamelou M, Tuschl K, Chong WK, et al. Dystonia with brain manganese accumulation resulting from SLC30A10 mutations: a new treatable disorder. Mov Disord 2012;27: Brodaty H, Mitchell P, Luscombe G, et al. Familial idiopathic basal ganglia calcification (Fahr's disease) without neurological, cognitive and psychiatric symptoms is not linked to the IBGC1 locus on chromosome 14q. Hum Genet. 2002;110: Volpato CB, De Grandi A, Buffone E, et al. 2q37 as a susceptibility locus for idiopathic basal ganglia calcification (IBGC) in a large South Tyrolean family. J Mol Neurosci 2009;39: Dai X, Gao Y, Xu Z, et al. Identification of a novel genetic locus on chromosome 8p21.1-q11.23 for idiopathic basal ganglia calcification. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010;153B(7): Wang C, Li Y, Shi L, Ren J, et al. Mutations in SLC20A2 link familial idiopathic basal ganglia calcification with phosphate homeostasis. Nat Genet 2012;44: Hsu SC, Sears RL, Lemos RR, et al. Mutations in SLC20A2 are a major cause of familial idiopathic basal ganglia calcification. Neurogenetics 2013;14: Nicolas G, Pottier C, Maltête D, et al. Mutation of the PDGFRB gene as a cause of idiopathic basal ganglia calcification. Neurology 2013;80: Kobayashi S, Yamadori I, Miki H, Ohmori M. Idiopathic nonarteriosclerotic cerebral calcification (Fahr's disease): an electron microscopic study. Acta Neuropathol 1987;73: Hutchins JB, Jefferson VE. Developmental distribution of platelet-derived growth factor in the mouse central nervous system. Brain Res Dev Brain Res 1992;67: Armulik A, Genové G, Mäe M, et al. Pericytes regulate the blood-brain barrier. Nature 2010;468: Villa-Bellosta R, Levi M, Sorribas V. Vascular smooth muscle cell calcification and SLC20 inorganic phosphate trans 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 23

38 이지영 porters: effects of PDGF, TNF-alpha, and Pi. Pflugers Arch 2009;458: Lau WL, Festing MH, Giachelli CM. Phosphate and vascular calcification: Emerging role of the sodium-dependent phosphate co-transporter PiT-1.Thromb Haemost 2010;104: Kakita A, Suzuki A, Nishiwaki K, et al. Stimulation of Na-dependent phosphate transport by platelet-derived growth factor in rat aortic smooth muscle cells. Atherosclerosis 2004; 174: Schneider SA, Hardy J, Bhatia KP. Syndromes of neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA): an update on clinical presentations, histological and genetic underpinnings, and treatment considerations. Mov Disord 2012;27: McNeill A, Birchall D, Hayflick SJet al. T2* and FSE MRI distinguishes four subtypes of neurodegeneration with brain iron accumulation. Neurology 2008;70: Birbes H, El Bawabb S, Obeid LM, Hannun YA. Mitochondria and ceramide: intertwined roles in regulation of apoptosis. Advan Enzyme Regul 2002;42: Hartig MB, Iuso A, Haack T, et al. Absence of an orphan mitochondrial protein, c19orf12, causes a distinct clinical subtype of neurodegeneration with brain iron accumulation. Am J Hum Genet 2011;89: Hogarth P, Gregory A, Kruer MC, et al. New NBIA subtype: genetic, clinical, pathologic, and radiographic features of MPAN. Neurology 2013;80: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

39 유전체빅데이터로넓히는신경유전학의지평 홍윤호 서울대학교의과대학서울대학교서울특별시립보라매병원신경과 Changing the Landscape of Neurogenetics with Big Data Yoon-Ho Hong, MD, PhD Department of Neurology, Seoul National University College of Medicine, Seoul Metropolitan Government Hospital, Seoul, Korea The cost of genomic technologies has been rapidly falling over the past decade after completion of the Human Genome Project in 2003, accelerating the integration of genomics into medicine. Genome-wide association studies have revealed genetic risk factors of most complex diseases, providing new insights about molecular pathogenesis and therapeutic targets. In addition, recent analysis of whole genome and exome sequencing have been successfully applied to identify causal variants, mostly in Mendelian diseases. With accumulating evidence for contribution of rare genetic variants to common diseases, whole exome and ultimately genome sequencing studies will be used as an important tool for clinical genetic testing in the near future. Yet, challenges to genomic medicine are substantial. They may include sequencing errors and incomplete sequencing coverage, incomplete public databases with erroneous annotation, difficulty in prioritizing causal variants among millions, incidental findings, and ethical problems. This is an overview for neurologists of rapidly evolving genomic medicine and challenges ahead. Key Words: Genomics, Genome-wide association study, Whole genome sequencing, Next generation sequencing, Genomic medicine "A big computer, a complex algorithm and a long time does not equal science." - Robert Gentleman 들어가며 인간유전체사업으로 2001년 ~30억염기쌍에달하는인간유전체염기서열초안이마련되었다. 이는생명현상을연구하는데있어마치상세한 지도 를얻게된것에비유되곤한다. 거리와번지를알면낯선곳이라도찾아갈수있는것처럼, 이제모든유전자와유전변이에대한정보는염색체상의위치를통해접근이가능해졌고개인이나집단간의차이에대한식별도용이해졌다. 이후지난 10여년간유전체학기술은놀라운혁신을이루 Yoon-Ho Hong, MD Department of Neurology, Seoul National University Boramae Hospital, 25 Sindaebang 2 dong, Dongjak-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: nrhong@gmail.com 며의학에접목되었다. 1 한사람의 DNA로부터 100만개이상의 SNP을한번에밝혀낼수있는 Chip이상용화되어보편적으로이용되고있으며, 복합질병의유전적소인을규명하려는유전체연관성연구 (Genome-wide association study, GWAS) 는지난수년간폭발적으로증가하여이를통해복합질병의유전적기초에대한새로운지식과통찰을얻을수있게되었다. 2 한편, 윤리적논란에도불구하고, SNP chip 기술을이용한유전자검사와분석서비스를제공하는회사들이유전정보에대한소비자들의권리를주장하며전통적인의료시스템을통하지않고직접소비자를대상으로서비스를제공하고있다. 3-5 특히, 최근차세대염기서열분석기술의발전은전체염기서열분석을위한비용을크게절감하였다. 6 아직은대부분단일유전자질환 (monogenic disease, Mendelian disease) 에국한되어있으나, whole genome (or exome) sequencing 의임상적유용성을제시하는사례들이점차늘어나고있다 수천명의유전체에존재하는모든유전변이에대한목록을작성하고있으며, 이를통해인간유전변이 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 25

40 홍윤호 의패턴과개인간유전적차이, 인류진화의역사까지새롭게조명할수있게되었다 기술혁신은유전체연구를둘러싼상황을매우빠른속도로변화시키고있다. 생물학, 의학, 컴퓨터, 수학, 정보학등다양한분야의학문간교류가활발해지며새로운융합학문들이발전하고, 학교나병원의실험실단위로이루어지던연구는유전체기술회사와분석서비스를제공해주는회사로이관산업화되고있다. 그럼에도불구하고, 유전체의학의미래는아직불투명하다. 아직임상에서이용하기에는검사비용이높고, 무엇보다임상적유용성이충분히검증되었다고할수없다. 그러나, 전문가들은멀지않은장래에미화 $1000이면개인 genome 의전체염기서열을해독할수있는시대가올것으로예측하고있다. 이에따라, 개인의유전정보에기초한맞춤의학이실현된것이라는장미빛전망이언론을통해소개되고있다. 그러나, 개인유전체에존재하는모든유전변이정보를기술적으로분석할수있다고하여도이를임상에적용하는문제는그리간단한것이아니다. 여기에유전체의학의거품을경계하며우려하는견해들도나오고있다. 15,16 빅데이터 (Big data) 무엇보다방대한규모의유전체데이터를다루는문제는생물정보학을전공으로하는연구자들에게조차불편한난제다. 2012년 3월미국대통령직속기관인과학기술정책실 (Office of Science and Technology Policy) 은 2억달러이상을투입해빅데이터기술을개발한다는 빅데이터연구개발이니셔티브 (Big Data Research and Development Initiative) 를발표했다 ( news/health/mar2012/ nhgri-29.htm). 여기에는국립보건원 (National Institute of Health, NIH) 과국립과학재단 (National Science Foundation, NSF) 을비롯하여주요 6 개연방정부기관이참여하며, 국립 보건원은 1000 유전체프로젝트 (1000 Genomes Project) 에 서생성된유전변이데이터를아마존웹서비스 (AWS) 클라 우드에서무료로공개한다고발표했다 유전체프로젝 트는 2008 년시작된대규모국제산학연구사업으로지난해 10 월다양한인종으로구성된 ~1000 여명의유전체분석결 과 (phase I) 를발표하였다. 14 아마존웹서비스에공개된데 이터는 200 Tera bytes(1 Tera bytes 는 bytes) 에달하는 규모로이는 DVD 3 만장에해당되는용량이다. Sequencing platform 마다다르지만, 보통한사람의 whole genome sequencing data 는 ~1 Tera bytes 에달한다 ( 요약본만 1 Giga bytes). 개인간의유전적차이는단지 0.1% 에불과하지만, 이는 30억염기쌍으로이루어진유전체염기서열에서 ~3백만개의유전변이가존재한다는뜻이다. 따라서, 수백명의 sequencing 결과를임상에서다루려고한다면, 우선데이터저장부터어려운문제다. 이제대규모유전체데이터를다루는작업에서클라우드컴퓨팅은필수적인환경이되고있다. 연구자들은개별적으로서버와데이터분석을위한프로그램을따로구축할필요없이, 언제어디서나개인 PC나모바일장치를통해데이터에접근하고필요할만큼컴퓨팅리소스를이용할수있게되었다. 마치전기와수도처럼 IT인프라도사용한만큼서비스에대한비용만지불하면되는것이다. 차세대염기서열분석 (Next generation sequencing, NGS) 염기서열해독기술 (Sequencing technology) 은 1977년 Sanger 등이개발한이른바 Sanger sequencing 방법이사용되어오다가, 이를모세관전기영동 (capillary electrophoresis) 과결합한형태의자동화된기기가 1990년대보급되었으며인간유전체사업에도사용되었다. 이방법은벡터를이용한클로닝과정에시간과비용이많이소요되며, single run으로 sequencing 할수있는 DNA절편의수가최대수백개로제한되어있다. 이에반해 2000년대중반개발된차세대염기서열해독법 (Next generation sequencing, NGS) 은벡터를이용하여 bacterial clone을만드는대신 single DNA fragment 를공간적으로분리하여 in situ로증폭하고 (clonal amplification), nucleotide 를순차적으로붙여가면서 signal 을얻는 sequencing by synthesis 원리를이용하고있다. 6 Array상에서수십만의 fragment 를한번의 run에서동시에읽어내기때문에 massively parallel sequencing, 혹은 cyclic array sequencing 방법으로불리기도한다. Sanger sequencing에비해상대적으로읽어들일수있는 DNA 절편의길이가현저하게짧고 (35-250bp vs bp), 정확도가다소떨어지는단점이있다. NGS 기술은 platform 마다조금씩서로다른방법이사용되는데, 이에따라 read의길이와 sequencing quality 가다르다. 이에대한자세한논의는다음 6, 17 문헌을참고하기바란다. 차세대염기서열분석법의다음절차는 sequence reads를표준염기서열 (Reference Genome) - 인간유전체사업과 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

41 유전체빅데이터로넓히는신경유전학의지평 Celera Genomics 에의해완성된유전체서열로 Genome Reference Consortium 에의해업데이트되고있음 18 - 과비교하는것이다. 이작업을 Alignment 혹은매핑 (Mapping) 이라고한다. 정확한매핑을위해여러알고리즘들이개발되어있는데, 어떤알고리즘을사용하느냐에따라이후서열변이추출결과에영향을미친다. 매핑을통해개인과표준염기서열의차이를알아낸후에는신뢰할수있는염기서열변이정보만추출 (Variant Calling) 하게된다. 표준염기서열상의하나의염기에해당하는위치에매핑된 read 의개수를 coverage 혹은 depth 라고한다. 이값이높을수록추출된서열변이의정확도가높다고할수있다. 매핑과서열변이추출과정에대해더자세한내용은다음문헌을참고하기바란다. 19,20 유전변이의주석달기 염기서열변이를추출한후에는해당유전변이에해당하는정보들, 예를들면, 기존공공데이터베이스 (dbsnp, 1000 Genomes, etc) 와비교하여이미밝혀진변이인지새롭게발견된변이인지, 이미밝혀진변이라면인구집단에서얼마나자주관찰되는지 (allele frequency), 아미노산의변화를가져올것인지아닌지 (nonsynonymous vs. synonymous), 분자진화의과정에서얼마나보존된서열위치에해당하는지 (evolutionary conservation), 단백질구조에있어서어떤영향을줄것인지에대한예측과, 기존의질병-유전변이데이터베이스 (Human Gene Mutation Database, HGMD; Online Mendenlian Inheritance in Man, OMIM, etc) 혹은약물유전체데이터베이스 (PharmGKB) 에포함된변이인지등관련정보를찾아연결하게되는데, 이과정을주석달기 (Annotation) 라고한다. 이를위해사용자가직접관련데이터베이스를검색하여볼수도있겠지만, 많은수의염기서열변이정보에대해사용자가일일이이러한일을하는것은불가능하다. 때문에염기서열변이정보에대한주석달기 (annotation) 를자동화해주는도구들이필요하다 (ex. ANNOVAR). 21 짚더미에서바늘찾기를위한전략 개인의 whole genome sequencing 결과추출된유전변이는약 300만개에달하는데, 이중에서개인의건강-질병과관련된유전변이를찾는것은짚더미에서바늘을찾는일에비견된다. 22 그러나, 불가능한일은아니어서, 특히단일유전자질환에서의성공사례는이미논문으로많이발표되 었다. 7,8,10,23-26 원인유전변이를찾기위해여러전략들이개발되었는데대표적인예로 whole exome sequencing을들수있다. 9 Exome 은전체 genome 에서 ~1.5% 에해당하는 exon 영역을말하며, 해당 probe를이용하여 sequencing 에앞서 capture 할수있다. 논란이있으나, 단일유전자질환의원인유전변이는단백질을코딩하는부위에서찾을확률이훨씬높을것이라는가정에기반하며, 상대적으로 sequencing비용이저렴하고, 추출된변이의분석과결과의해석이용이하다는장점이있다. Whole exome sequencing 을거쳐추출된수만개의서열변이에서새로운원인유전변이를발굴하는과정은우선 sequencing artifact 나오류에의한변이를제거하고 (quality score, coverage 등을이용 ), 단백질코딩영역밖에존재하거나, 아미노산의변화를일으키지않는 synononymous 변이를제외하는과정을거쳐, 기존의유전변이데이터베이스에존재하지않는 private (novel) variant 만걸러내게된다. 이과정을 filtering 이라고하며, 이를통해대개수백개의유전변이만남게된다. Exome capture 에서 filtering 에이르는과정에서원인유전변이가제외될가능성이있다. 특히, dbsnp 등기존의 public database 에질병의원인변이가포함되어있을수있고, HGMD 나 OMIM과같은질병-유전변이 database 에도질병관련유전변이등록에오류가있을수있다. 원인으로는 sequencing error, curator의실수, recessive disease의원인변이가 heterozygote로존재하는경우, 단일유전질환이더라도 penetrance 가낮거나, 늦게발병하는질환등을생각할수있다. 위와같은 filtering 후에는추가적으로 SIFT와 PolyPhen2 등 in-silico 예측알고리즘을이용한프로그램으로단백질기능에영향을미칠것으로예측되는변이를선별하거나, 가계도와유전양식에대한정보를이용할수도있고, 유전자혹은단백질상호작용, 병인관련 molecular pathway 등을이용하여후보유전자를선별하는전략을사용할수도있다. 앞으로의도전과제 DNA이중나선구조를밝혀노벨상을수상한 James Watson의 genome 염기서열분석결과가 2008년발표되었다. 23 인간유전체사업의만분의일에불과한비용으로 NGS 기술을이용하여해독되었는데, 흥미로운결과들중에하나는두가지열성유전질환의원인유전변이가 homozygote 로존재하는점이었다 (Usher syndrome 1b과 Cockayne syn 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 27

42 홍윤호 drome). 두질환모두출생혹은소아기에발병하는심각한질환이었는데, 물론 Watson은해당질환을의심할만한병력이전혀없었다. 이후인구집단을대상으로이루어진 genome 염기서열분석결과를보면 Watson의 genome 은전혀예외적인것이아니었다. 보통인간의 genome 에는평균 ~100개의 loss of function variant가존재하며, 이에따라 ~20개의유전자는완전히 inactivation된다. 27 또한, in-silico prediction 알고리즘을이용하면단백질기능에손상을일으키는유전변이는개인당 ~400개정도가존재하며, 확실히질병을일으키는돌연변이로알려진유전변이도 2개이상존재할수있을것으로추정된다. 28 질병유전변이데이터베이스의오류들은향후점차개선되겠지만, NGS에의해더많은수의질병관련 rare variants 들이더효과적으로발견되면, 질병관련유전변이의수는더늘어날것으로예측된다. 건강한인간의게놈에존재하는질병관련유전변이를어떻게설명할수있을까? 질병의발현을유전자수준의변이로만설명할수는없을것이다. 일례로단일유전자질환 ( 멘델유전질환 ) 도원인유전변이의 penetrance 가유전적배경과환경의영향을받아결정된다는점을이해하는것이중요하다. Hemochromatosis는이에대한좋은예이다. 29 Hemochromatosis clinic에서원인유전변이들이확인되는경우는일반적으로 80% 정도로알려져있었다. Beutler 등은 hemochromatosis의질병유전자인 HFE의한돌연변이 (845G-> A, C282Y, homozygote) 가있는경우얼마나질병이발생하는지알아보기위해 40,000 명이상의일반인구집단을대상으로 screening 을하였다. 그결과해당돌연변이가 150명에서확인되었는데, 이들중 hemochromatosis 로진단할수있었던사람은단 1명에불과하였다. 80% 와 <1% 의차이는어떻게설명할수있을까? 우리는흔히단일유전자질환의원인돌연변이는그자체로발병의충분조건으로생각하는경향이있다. 그러나, 실제로는다른유전변이 (modifier or genetic background) 와환경인자의영향이매우복잡한양상으로발병에관여한다. 복합질병의유전적소인을밝히는연구방법으로 Genomewide association study (GWAS) 가이용되었다. GWAS 는기본적으로복합질병의유전적소인은인구에흔한유전변이 (common variants) 일것이라는가설에뿌리를두고있다 (common variant common disease). 현재 (2013년 3월 ) 미국유전체연구소 (National Health Genome Research Institute, NHGRI) 의 GWAS catalogue 에는 1536 편의논문에 8761 개의질병 ( 또는형질 ) 관련 SNP (p<10-5 ) 이등재되어있다 ( GWAS는복합질병 / 형질에관련된유전적소인과발병기전에대한새로운통찰을제공하였고, 이는새로운치료제개발로이어지기도하였다. 2 그러나, 엄격한통계적유의성기준을통과한 SNP 이더라도, 질병에기여하는정도 (Odds ratio) 는거의대부분매우작은수준이었다. 30,31 또한, 연관 SNP에의한분자수준의기능적변화가밝혀진경우도매우드물었다. 따라서, GWAS 는복합질병의유전적소인중극히일부분만을설명할수있었다고볼수있다. GWAS 로알수없는복합질병의나머지유전적소인 (missing heritability) 을어떻게밝혀낼것인가? 염기서열분석기술의발전에따라, 최근에는복합질병도멘델질환과유사하게 effect size가큰드문유전변이가 ( 아마도상당한수준의 locus heterogeneity 를가지고 ) 작용한다고보는가설 (rare variant common disease) 이다시주목을받고있다. 32 복합질병의유전적위험인자를설명하기위해여러가지분석모델과방법들이제시되고있는데, 이와관련한자세한논의는다음문헌을참고하기바란다. 33 다양한 sequencing platform 들이저마다 99.99% 이상의정확도를선전하고있지만, 임상적용에충분한수준은아직아닌것같다. 최근두개의다른 platform 에서한사람의 sequencing 결과를비교한연구를보면, 불일치율이 SNV(single nucleotide variant) 의경우 19.9%, indel(insertion deletion) 의경우 73.5% 에이른다. 34 아직임상적용단계에이르기까지개선이필요한것으로생각된다. 특히, homopolymer나 repeat region 들은아직 short read sequencing 기술로는서열분석에근본적인한계가있다. 35 Whole genome sequencing과관련한윤리적문제는아마도가장복잡한도전과제일것이다. 가장큰문제는개인의유전체에존재하는수백만개의유전변이중에의미를파악할수있는것들은극히일부에불과하다는점이다. 36 이는유전체의구조및유전변이와인간질병의관계에대한현재의지식이매우제한적이기때문이다. 더구나, 앞서언급한 sequencing error, 기존의질병-유전변이혹은약물유전체데이터베이스의오류들, penetrance 에영향을미치는유전적환경적인자의복잡성, 다중비교에의해폭발적으로증가하는위양성율등을고려한다면, 과연 whole genome sequencing 의임상적용에대해근본적인회의가들수도있겠다. 37 치료법이없는질병예측을둘러싼윤리적문제 (right not to know), 38 새로운지식이더해지면서기존의유전변이에대한새로운해석의업데이트문제, 39 보험가입이나직장에서의차별과관련한사회적문제등의학기술이나지식으 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

43 유전체빅데이터로넓히는신경유전학의지평 로만해결할수없는문제들도다루어야할것이다. 나오며, 이상, 인간유전체사업이후최근의 NGS 기술과이를이용한 whole genome sequencing분석에이르기까지유전체학이의학에접목되는과정, 그리고, 성공적인임상적용을위해앞으로해결해야할과제에대해간략히기술하였다. 부족한시간과역량의한계로자세히살펴보지못했지만, 유전체의학에대한이해에조금이나마도움이되었으면하는바램으로글을마친다. A pessimist sees the difficulty in every opportunity; an optimist sees the opportunity in every difficulty - Winston Churchill REFERENCES 1.Green ED, Guyer MS. Charting a course for genomic medicine from base pairs to bedside. Nature 2011;470: Visscher PM, Brown Ma, McCarthy MI, Yang J. Five years of GWAS discovery. American journal of human genetics 2012;90: Altman R. Direct-to-Consumer Genetic Testing : Failure Is Not an Option. Clin Pharmacol Ther 2011;86: Mcguire AL, Burke W. Raiding the Medical Commons: An Unwelcome Side Effect of Direct-to-Consumer Personal Genome Testing. JAMA 2009;300: Bloss CS, Schork NJ, Topol EJ. Effect of direct-to-consumer genomewide profiling to assess disease risk. The New England journal of medicine 2011;364: Metzker ML. Sequencing technologies - the next generation. Nat Rev Genet 2010;11: Ng SB, Bigham AW, Buckingham KJ, et al. Exome sequencing identifies MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome. Nature Genetics 2010;42: Choi M, Scholl UI, Ji W, et al. Genetic diagnosis by whole exome capture and massively parallel DNA sequencing. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2009;106: Bamshad MJ, Ng SB, Bigham AW, et al. Exome sequencing as a tool for Mendelian disease gene discovery. Nature reviews Genetics 2011;12: Bainbridge MN, Wiszniewski W, Murdock DR, et al. Wholegenome sequencing for optimized patient management. Science translational medicine 2011;3:87re Ward LD, Kellis M. Evidence of abundant purifying selection in humans for recently acquired regulatory functions. Science (New York, NY) 2012;337: Keinan A, Clark AG. Recent explosive human population growth has resulted in an excess of rare genetic variants. Science (New York, NY) 2012;336: Fu W, O Connor TD, Jun G, et al. Analysis of 6,515 exomes reveals the recent origin of most human protein-coding variants. Nature Abecasis GR, Auton A, Brooks LD, et al. An integrated map of genetic variation from 1,092 human genomes. Nature 2012;491: Sharp RR. Downsizing genomic medicine: approaching the ethical complexity of whole-genome sequencing by starting small. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics 2011;13: Evans JP, Meslin EM, Marteau TM, Caulfi T. Defl ating the Genomic Bubble S. 2011;331: Shendure J, Ji H. Next-generation DNA sequencing. Nat Biotechnol 2008;26: Church DM, Schneider Va, Graves T, et al. Modernizing reference genome assemblies. PLoS biology 2011;9:e Flicek P, Birney E. Sense from sequence reads: methods for alignment and assembly. Nature methods 2009;6:S6-S Li H, Homer N. A survey of sequence alignment algorithms for next-generation sequencing. Briefings in bioinformatics 2010;11: Wang K, Li M, Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic acids research 2010;38:e Cooper GM, Shendure J. Needles in stacks of needles: finding disease-causal variants in a wealth of genomic data. Nature Reviews Genetics 2011;12: Wheeler Da, Srinivasan M, Egholm M, et al. The complete genome of an individual by massively parallel DNA sequencing. Nature 2008;452: Worthey Ea, Mayer AN, Syverson GD, et al. Making a definitive diagnosis: successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics 2011;13: Choi BO, Koo SK, Park MH, et al. Exome sequencing is an efficient tool for genetic screening of Charcot-Marie-Tooth disease. Human mutation 2012;33: Lupski JR, Reid JG, Gonzaga-Jauregui C, et al. Whole-genome sequencing in a patient with Charcot-Marie-Tooth neuropathy. N Engl J Med 2010;362: MacArthur DG, Balasubramanian S, Frankish A, et al. A systematic survey of loss-of-function variants in human protein-coding genes. Science 2012;335: Xue Y, Chen Y, Ayub Q, et al. Deleterious- and diseaseallele prevalence in healthy individuals: insights from current predictions, mutation databases, and population-scale resequencing. Am J Hum Genet 2012;91: Beutler E, Felitti VJ, Koziol JA, Ho NJ, Gelbart T. Penetrance 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 29

44 홍윤호 of 845G A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA. Lancet 2002;359: Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature 2009;461: Eichler EE, Flint J, Gibson G, et al. Missing heritability and strategies for finding the underlying causes of complex disease. Nat Rev Genet 2010;11: Cirulli ET, Goldstein DB. Uncovering the roles of rare variants in common disease through whole-genome sequencing. Nature Reviews Genetics 2010;11: Gibson G. Rare and common variants: twenty arguments. Nature reviews Genetics 2011;13: Lam HYK, Clark MJ, Chen R, et al. Performance comparison of whole-genome sequencing platforms. Nature biotechnology 2012;30: Treangen TJ, Salzberg SL. Repetitive DNA and next-generation sequencing: computational challenges and solutions. Nat Rev Genet 2012;13: Khoury MJ, Berg A, Coates R, Evans J, Teutsch SM, Bradley La. The evidence dilemma in genomic medicine. Health affairs (Project Hope) 2008;27: Kohane IS, Hsing M, Kong SW. Taxonomizing, sizing, and overcoming the incidentalome. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics 2012;14: Erez a, Plunkett K, Sutton VR, McGuire al. The right to ignore genetic status of late onset genetic disease in the genomic era; Prenatal testing for Huntington disease as a paradigm. American journal of medical genetics Part A 2010;152A: Aronson SJ, Clark EH, Varugheese M, Baxter S, Babb LJ, Rehm HL. special article communicating new knowledge on previously reported genetic variants. 2012;14: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

45 단일표적이냐다중표적이냐그것이문제로다 이도헌 카이스트 Single Target or Multiple Targets - Synergistic Agent Combinations Doheon Lee, PhD Department of Bio and Brain Engineering, KAIST, Daejeon, Korea Recently, there are growing interests in combinational drugs interacting with multiple targets to overcome the limitations of the current single target approaches. Many drug development efforts based on the Paul Ehrlich s magic bullet principle, where a single therapeutic agent with ideal selectively could successfully regulate a single target causing a particular disease, have been suffering critical hindrances including unwanted off target effects and degraded efficacy. Synergistic regulation of multiple targets with multiple agents is expected to remedy those hindrances. This talk introduces an integrated group research to develop a multiple agent multiple target technology platform for effective and efficient discovery of synergistic drug combinations. Central components of the technology platform are virtual cell and human systems, which are mathematical models of molecular, cellular, and organ level physiological mechanisms. The synergistic effects of multiple agents on multiple targets are simulated and predicted with those virtual systems, and validated in real systems including model cells and animals 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 31

46 후각과미각 김한준 서울대학교의과대학신경과학교실 Olfactory and Taste System Han Joon Kim, MD, PhD Department of Neurology, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea Olfaction and taste sense is vital for the survival of individual and affects everyday life. In this review, functional neuroanatomy of smell and taste and the mechanisms by which each odorant or tastant generates signal transduction will be reviewed. In addition, how those signals are conveyed to the central nervous system will be reviewed. Key Words: Olfaction, Odorant, Gustation, Taste 서론 후각 (olfaction) 과미각 (gustation) 은사람을포함한동물의생존에중요한역할을담당하는감각으로서, 후각은주변환경에존재하는휘발성 (volatile) 물질에대한정보를분석하고이에반응하는데사용되며, 미각은음식물을포함하여입안에들어오는휘발성및비휘발성 (non-volatile) 물질들에대한정보를분석하여이에반응하는데사용된다. 이를통해생존에필요한음식을섭취하고, 위협이되는물질이나적을감지할수있으며, 음식섭취와관련하여필요한내장기관의생리적인활동등을미리준비할수있게해주기도한다. 또한, 후각은단순한감각적경험뿐아니라개체의행동이나감정, 기억등에도영향을미치는것으로알려져있다. 본론 1. 후각 Han-Joon Kim, MD, PhD Department of Neurology, College of Medicine, Seoul National University Hospital,, 28 Yongon-dong, Chongno-gu, Seoul, , Korea Tel: , Fax: ) 후각의기능해부학 (functional anatomy) 냄새분자 (odorant) 를감지하는후각수용체 (olfactory receptor) 는비강 (nasal cavity) 내의후각신경세포 (olfactory sensory neuron) 의말단에위치한다. 후각신경세포는비강안쪽의약 5cm 2 의면적을차지하는후각상피 (olfactory epithelium) 내에존재하는데, 후각상피에는수백만개의후각신경세포가있는것으로알려져있다. 후각상피에는후각신경세포외에도후각신경세포를지지해주는 supporting cell 과 stem cell이존재한다. 후각신경세포는다른신경세포와는달리 30-60일정도의짧은수명을가지며, stem cell을통해서새로운후각신경세포가계속해서만들어진다. 후각신경세포는양극성 (bipolar) 신경세포로서수상돌기 (dendrite) 는비강쪽으로뻗어있고축삭 (axon) 은 ethmoid bone의 cribriform plate를관통하여후각구 (olfactory bulb) 내의후각구신경세포 (olfactory blub neuron) 과연접 (synapse) 을이룬다. 수상돌기의말단에는 5-20개의섬모 (cilia) 가후각상피점막층을향해나와있으며후각수용체는이섬모에위치한다. 섬모를둘러싸고있으며후각상피의바깥층을형성하는점막층은 supporting cell에서분비된점액으로형성되어있으며, 후각신경세포가냄새분자를감지하는데적절한환경을형성해주는역할을한다. 후각구는 cribriform plate의바로위에위치하는 paired structure로서, 후각신경세포의축삭이후각구신경세포와 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

47 후각과미각 연접을형성하는부위이다. 이러한연접은 glomeruli 라고불리는구조물내에서이루어지는데, 후각신경세포는후각구내의 glomeruli에서 mitral neuron, tufted neuron 또는 periglomerular interneuron과연접을이룬다. 하나의 glomeruli내에서수천개의후각신경세포축삭이수십개의 mitral 또는 turfted neuron가연접을이루어, 소위수렴 (convergence) 양상을보인다. Mitral neuron과 tufted neuron의축삭은 lateral olfactory tract을형성하며, mitral neuron의 axon은후각피질 (olfactory cortex) 의다섯부위 (anterior olfactory nucleus, olfactory tubercle, piriform cortex, amygdale, entorhinal cortex) 로후각정보를전달한다. 이에비해, tufted neuron의 axon은 anterior olfactory nucleus와 olfactory tubercle에만정보를전달한다. Anterior olfactory nucleus의신경세포는반대편후각구와연결되는것으로알려져있다. Olfactory tubercle, piriform cortex, amygdala, entorhinal cortex로전달된후각정보는시상 (thalamus) 을통해 orbitofrontal cortex로전달되거나, 시상을거치지않고직접전두엽피질 (frontal cortex) 로전달되는데, 이렇게두가지경로를통해 neocortex로전달된후각정보를통해냄새를의식하고구분할수있게된다. 한편, amygdala로전달된후각정보는다시 hypothalamus로전달되는데, 이경로를통해후각이감정이나행동, 생리적인반응에영향을미치며, 또한 entorhinal cortex를통해 hippocampus로연결되는경로를통해서후각이기억에도영향을미치는것으로생각된다. 2) 후각수용체및후각의조절후각수용체는후각신경세포의섬모에위치한다. 각각의후각신경세포는냄새분자의종류에따라반응하는정도가다른데, 이런기전을통해서뇌에서는각각의냄새를구분하게된다. 예를들어 a라는후각신경세포는 A라는냄새물질에더잘반응하고, b라는후각신경세포는 B라는냄새물질에더잘반응하며, C라는냄새물질에는 a와 b 후각신경세포가모두반응하는식이다. 따라서, 여러가지종류의냄새를구분하기위해서는여러종류의후각수용체가필요한데, rat의경우에는약 1000여종류의후각수용체를발현하는것으로알려져있다. 사람에서도비슷한정도의후각수용체유전자가발견되나, 이중상당수는소위 pseudogene인것으로알려져있다. 후각상피에존재하는후각신경세포는수백만개인데, 하나의후각신경세포는한가지종류의후각수용체만발현하 며, 같은종류의수용체를발현하는후각신경세포수는수천개정도이다. 같은종류의수용체를발현하는, 즉같은냄새분자를감지하는후각신경세포의축삭들은몇개의 glomeruli로수렴 (converge) 된다후각수용체는 transmembrane domain을가진 GTP-binding protein (G-protein) coupled receptor로서, 냄새분자가수용체에결합하게되면 G-protein 을통해 adenyl cyclase 가자극되고이를통해 camp가증가하게된다. camp의증가를통해 camp-gated cation channel이열리고, 결과적으로 depolarization 이발생하여 action potential 이발생하게된다. 냄새에대한 adaptation 은두가지기전을통하는데, 한가지기전은수용체의인산화를통한수용체 inactivation 이고, 또다른기전은 camp에대한 ion channel 의민감도의조절을통해같은정도의자극에대해더이상 ion channel 이열리지않게하는방법이다. 3) 페로몬 (Pheromone) 페로몬이란체액 ( 주로소변이나 glandular secretion) 을통해체외로분비되어같은종 (species) 의행동 (behavior) 이나생리현상 (physiology) 에영향을주는화학물질 (chemical) 을말한다, 페로몬은많은동물들에서같은종개체사이의사회적행동, 생식 (reproduction) 활동등에영향을미치는것으로알려져있다. 페로몬에대한정보는 accessory olfactory system 또는 vomeronasal system이라고불리는해부학적구조물을통해뇌로전달된다. 쥐등의동물에서비강에는 vomeronasal organ이라는기관이있으며, 여기서페로몬이감지되고 vomeronasal organ의신경세포의축삭은 accessory olfactory bulb에서 mitral neuron과연접한다. Accessory olfactory bulb의 mitral neuron은거의대부분 amygdala로만 projection하고이정보는 hypothalamus 로전달되기때문에, pheromone 은개체의행동이나생리현상에영향을미치기는해도의식적으로느낄수는없는것으로알려져있다 (not perceived consciously). 사람에서도페로몬이존재하는지, 그리고페로몬을감지하는 vomeronasal organ이존재하는지에대해서는논란이있으나, 사람은페로몬을통해정보교환을하지않는다는것이현재까지의정설이다. 그러나같은기숙사에입주한여학생들의생리주기가같아진다는유명한관찰결과는사람에서의페로몬의존재가능성을시사하기도하였다 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 33

48 김한준 2. 미각 1) 미각의기능해부학미각은미뢰 (taste bud) 내의미각세포 (taste cell) 에서감지된다. 미뢰는혀 (tongue), 구개 (palate), 인두 (pharynx), 후두개 (epiglottis), 식도상부 1/3 부위에분포하며, 혀에서는상피내의 papillae 에위치하고있다. 사람의경우세가지종류의 papillae 가존재하는데, 혀의앞 2/3에는 fungiform papillae가, 뒤의 1/3에는 circumvallate papillae가분포하고, 혀뒤쪽의 edge쪽에는 foliate papillae 가존재한다. Fungiform papillae 의경우 1-5개의미뢰를포함하고있고, circumvallate papillae 의경우수백개의미뢰를포함하고있다. 미뢰는 stem cell 역할을하는것으로생각되는 basal cell과, 미각을느끼는수용체를가지는 개의 taste cell로구성되어있는데, 미각세포는상피세포 (epithelial cell) 로서신경세포는아니며대개짧은수명을가지며새로운미각세포에의해서계속적으로대체된다. 미각세포에서실제미각을감지하는부분은 taste pore 쪽에돌출되어있는미세융모 (microvilli) 이며, 각미각세포는미뢰내에서 peripheral branch of primary gustatory fiber와연접을이룬다. 하나의감각신경 fiber는많은수의미뢰와연결되어있으며하나의미뢰안에서도여러개의미각세포와연결되어있다. 미각이중추신경계로전달되는과정은 topography 를따르는데, 혀의앞쪽 2/3에서느낀미각정보는 chorda tympani, geniculate ganglion (7번뇌신경 ) 을통하며, 혀의뒤 1/3 의미각정보는 petrosal ganglion 과이어지는 9번뇌신경의 lingual branch 를통하고, 구개에분포하는미뢰로부터의미각정보는 7번뇌신경의 greater superficial petrosal branch 를통해, 후두개와식도에분포하는미뢰의미각정보는 10번뇌신경의 superior laryngeal branch 를통해전달된다. 7, 9, 10번뇌신경을통해뇌간 (brainstem) 으로들어온미각신경섬유 (gustatory fiber) 는연수의 solitary tract으로들어와서 nucleus of the solitary tract의신경세포와연접을이룬다. 이신경세포는시상으로 projection 하여시상의 ventral posterior medical nucleus 의신경세포와연접하며, 여기로부터 anterior insula와 frontal operculum 사이에위치하는미각피질 (gustatory cortex) 로연결된다. 미각피질은미각자극을의식하고구분하는역할을한다. 과거에는혀의각부위에따라느끼는맛의종류가다른것으로알려진적이있었으나, 이는사실이아니며혀의모든부위에서모든미각을느낄수있는것으로알려져있다. 2) 미각의종류및미각수용체미각은미뢰내의미각세포에의해서감지된다. 네가지기본적인미각이알려져있는데쓴맛 (bitter), 신맛 (sour), 짠맛 (salty), 그리고단맛 (sweet) 이다. 하나의미각세포가한가지미각에만반응하는지여러미각에반응하는지에대해서는잘알려져있지않다. 미각물질 (tastant) 이미각세포의미각수용체에작용하면세포내 depolarization 이일어나고이를통해신경신호가미각신경섬유로전달되는것은네가지미각에서모두공통적인미각전달기전이나, 구체적으로는각미각마다차이가있다. 짠맛과신맛은 ion channel 을통해감지된다. 짠맛은 Na + 또는 K + 가세포내로들어와 (influx) 미각세포를 depolarization 시킴으로서감지되는데 Na + 의경우 amiloride-sensitive Na + channel 을통하며, K + 의경우 apical K + channel 을통한다. 신맛은 proton (H + ) 이 amiloride-sensitive Na + channel 을통해유입되어미각세포를 depolarization 시키거나 H + 이 K + channel을 block하여 K + 의유출을막아미각세포를 depolarization 시킴으로서감지된다. 단맛은앞의두미각과는다르게수용체와연결된 G-protein 이 camp 를증가시킴으로써 K + channel을비활성화 (inactivation) 시키거나, G-protein 을통해 IP3를증가시켜세포내에저장된 Ca + 를 release 함으로써 depolarization을일으켜감지된다. 쓴맛을내는물질들중에는독성을가진물질들이많으며, 쓴맛의경우에는 ion channel 을통해 (K + channel 을 block) 감지되는물질들이있고, G-protein 과연결된수용체를통하여감지되는물질들이있는데, 이는여러가지의다른물질들이쓴맛을냄을보여주고있다. 위에설명한 4가지미각외에제 5의미각이라고도불리는것이감칠맛 (umami) 인데, 감칠맛은 monosodium glutamate (MSG) 가 glutamate receptor 에결합함으로써느껴지게된다. 그러나, 감칠맛은그자체로서하나의미각이라기보다는다른미각또는향을강화시켜주는역할을한다는의견이많으며 ( flavor enhancer ) 모든사람이같은정도로감칠맛을느끼지않고, 일부사람들에서는다량섭취하였을때, 두통, 저린느낌, 안면홍조, 땀, 가슴답답함둥이발생한다는점을고려하면감칠맛은위의 4가지와같은미각이라고보기는어렵다. 그외에우리가생활에서흔힌접하는매운맛 (spicy), 민트맛, 떫은맛, 금속맛 (metallic), 탄산맛 (carbonation) 등은체성감각을통해감지된다. 우리가음식을먹으면서느끼는미각의경험은미각만으로이루어지는것은아니고, 입과구개의체성감각 (somatosensory) 으로느끼는음식의 texture, 음식에서발생한 volatile 한 component 가비강으로올라가서느끼는후각등이결합된것이다 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

49 시각계의기능해부 오선영 전북대학교의학전문대학원신경과학교실, 전북대학교병원신경과, 전북대학교 - 전북대학교병원임상의학연구소 Functional anatomy of visual system Sun-Young Oh, MD Department of Neurology, Chonbuk National University Hospital, Chonbuk National University School of Medicine, Research Institute of Clinical Medicine of Chonbuk National University-Chonbuk National University Hospital, Jeonju, Korea 서론 청각과체감각이관련되는뇌피질이 3% 와 11% 에비하여시각정보처리에관여하는뇌피질은전체의약 55% 로서시각기능을이해하는것은뇌의기능을이해하는데매우중요하다. 눈으로들어오는사물이망막에맺히고시신경을통해대뇌시각중추까지들시각경로 (afferent visual pathway) 를통해들어오는과정은 1 망막광수용체 시신경 (optic nerve) 시각교차 (optic chiasm) 시각로 (optic tract) 가쪽무릎핵 (lateral geniculate nucleus) 시각로부챗살 (optic radiation) 일차시각피질 (primary visual cortex) 의경로를따른다 (Fig. 1). 이러한시각계를평가하는특화된검사방법들과신경안과적임상소견들을이해하기위해서는상세한해부생리학적지식은필수적이다. 본장에서는망막에서부터시각겉질에이르는구심시각경로와고위피질시각경로에대해순서대로기술한다. Sun-Young Oh, MD, PhD Department of Neurology, Chonbuk National University Hospital Gumam-dong, Deokjin-gu, Jeonju, , Korea Tel: , Fax: ohsun@jbnu.ac.kr * This paper was supported by Fund of Biomedical Research Institute, Chonbuk National University Hospital. 본론 1. 눈 (Eye) 눈은빛을수집하여초점을맞추며, 시각자극을망막 (retina) 의수용체층에맺히게하는데이를위해서는굴절 (refraction) 이발생하는눈물막 (tear film), 각막 (cornea), 전방 (anterior chamber) 의방수 (aqueous humor), 수정체 (lens), 그리고초자체 (vitreous body) 를거치면서상의초점을맞춘다 (Fig. 2). 2 각막은공막 (sclera) 의앞쪽연결부분의상피로매우투명하고색깔이없어빛이왜곡되지않으며, 눈물과공기 (tear-air) 의계면으로초점조절력이있다. 초자체는렌즈뒤쪽의유리같이부드러운물질로굴절을돕고안구의형태를유지시킨다. 모양체근 (ciliary muscles) 은부교감신경계에지배되어서로다른거리의빛이망막에초점을맞추도록수정체의모양을조절 (accommodation) 한다. 동공의크기는교감신경과부교감신경이지배하는확대근과수축근에의해확장또는이완이되어망막에이르는빛의양이조절된다. 물체의상은수정체를지나면서상하좌우가바뀌게되므로위쪽시야에있는물체의상은아래쪽망막에, 아래쪽시야의물체의상은위쪽망막에맺힌다. 마찬가지로관자쪽시야에있는물체의상은코쪽망막에, 귀쪽시야의물체의상은관자쪽망막에맺히게된다. 눈과안와 (orbit) 에의혈액공급은내경동맥 (internal carotid artery) 의첫분지인안동맥 (ophthalmic artery) 에서받는데, 안동맥은시신경 (optic nerve) 의곁을지나시신경관 (optic canal) 을통해안와 (orbit) 에이른후둘로나뉘어서, 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 35

50 오선영 중심망막동맥 (central retinal artery), 근동맥 (muscular artery), 전방모양체동맥들 (anterior ciliary arteries), 그리고길고짧은섬모체후동맥들 (long and short posterior ciliary arteries) 을포함하여안구 (globe) 에혈액을공급한다. 또한눈물샘동맥 (lacrimal artery), 눈확위동맥 (supraorbital artery), 벌집동맥 (ethmoidal arteries), 전두동맥 (frontal artery), 그리고코동맥 (nasal artery) 등다른안와구조물들에도혈액을공급한다 (Fig. 3). 눈확아래동맥 (infraorbital artery) 과중경막동맥 (middle meningeal artery) 의안와분지를경유한외경동맥 (external carotid artery) 에서기인하는곁 (collateral) 가지들을통해서도눈에혈액이공급된다. Figure 1. Afferent visual pathway. Figure 2. Anatomy of an eye. 2. 망막 (Retina) 망막은안구의뒤쪽 2/3에걸쳐눈의안쪽을둘러싸고있는얇은신경층으로외배엽 (ectodermal) 에서기인하는시신경과연결된뇌의외적인확장이라고할수있다. 1,3 모든척추동물의망막은기본적으로같은구조를갖는데, 가장바깥층은외절 (outer segment) 이망막색소상피 (retinal pigment epitelium, RPE) 에끼워져있으며세포의몸통이외핵층out- er nuclear layer을이루는광수용체 (photoreceptor) 로구성되고, 다음은횡세포 (horizontal cell) 와양극세포 (bipolar cell), 그리고 amacrine 세포의몸통이구성하고있는내핵층 inner nuclear layer이며, 가장안쪽은신경절세포 (ganglion cell) 의몸통이구성하고있는신경절세포층 (ganglion cell layer) 이다 (Fig. 4). 외핵층과내핵층의사이에는광수용체의접합말단 (synaptic terminal) 과횡세포의돌기 (process), 양극세포의수지상돌기 (dendrite) 를포함하고있는외망상층 (outer plexiform layer) 이있고, 내핵층과신경절세포층사이에는양극세포의축삭과 amacrine 세포와신경절세포의수 A B Figure 3. Blood supply for the eye and orbit 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

51 시각계의 기능해부 First neuron Second neuron Third neuron Figure 4. Structure of the retina. Figure 5. Cone cells and rod cells in the photoreceptor cell layer. 지상 돌기를 포함하는 내망상층(inner plexiform layer)이 있 으며, 그 안으로 신경절세포층과 시신경층을 이룬다. 빛이 에너지를 전기화학적 신호로 전환하는 망막의 광수 용기(photoreceptors)에 도달하려면 신경섬유층, 신경절세 포ganglion cell, 무축삭세포(amacrine cell) 및 양극세포들 로 구성된, 빛 자극을 시신경으로 연결하는 신경감각 망막의 투명한 속판inner layer을 먼저 통과해야 한다(Fig. 4). 광수 용기들은 맥락막 바로 앞쪽 가장 깊은 망막 색소상피층에 가 까이 있어, 망막색소상피(retinal pigment epitelium, RPE)가 비타민A의 대사와 광수용기들을 구조적으로 지지하고, 광수 용기층을 통과한 빛의 후방산란을 줄임으로써 높은 시력을 유지하게 한다. 망막의 광수용세포(photoreceptor cell)에는 빛을 감지하 는 원뿔세포 원뿔세포(cone cell)와 막대세포(rod cell)의 두 가지 시세포로 이루어져 있다(Fig. 5). 원뿔세포는 밝은 빛에 반응하고 빛의 여러파장을 탐지할 수 있다. 원뿔세포는 3개 의 시색소를 갖고 있는데, 각각 440 nm (파란색, 짧은 파장), 2013년 대한신경과학회 제32차 학술대회 -강의록- 505 nm(초록색, 중간 파장), 570 nm (빨간색, 긴 파장)에서 가장 높은 흡수도를 보인다. 막대세포는 어두운 빛에 반응하 며 막대세포의 시색소(visual pigment)인 로돕신(rhodopsin) 은 초록색(505 nm)의 단일 파장에서 최대로 반응한다. 막대 세포와 원뿔세포의 색소는 빛 에너지를 흡수하여 각 빛의 특 정 파장에 따라 고유한 최적의 반응을 나타내고 이를 전기신 호로 전환하여 망막의 양극세포(bipolar cell)와 신경절세포 (ganglion cell)로 전달한다(Fig. 5). 원뿔 광수용기들의 각 유형은 단파(청색), 중간파(녹색), 장파(적색) 등으로 반면에, 막대세포는 자연 채광 강도에서 포화되며 색상을 구별하지 못한다. 막대세포는 빛에 아주 예민하기 때문에 어두운 데에 서 기능하며, 형태와 색깔을 인지하지는 않는다. 원뿔세포보 다 수가 많으며, 망막의 주변에 더 많이 분포되어 있다. 어두 운 곳에 들어 갈 때, 일시적으로 잘 볼 수 없게 되었다가 막대 세포의 기능이 회복하는 과정이 암반응(dark adaptation)이 며, 이때 형태가 흐릿하고 회색으로만 나타난다. 원뿔세포는 밝은 빛에서 주로 반응하며, 색깔에 민감하고, 명확한 형태를 37

52 오선영 Table 1. 망막신경절세포유형 Midget cell (Parvocellular or P cells) Parasol cell (Magnocellular or M cells) Bistratified cell (Koniocellular or K pathway) vein) 으로배출되며, 이는시신경유두에망막중심동맥의측두부에놓여있다. 중심망막정맥은결국상안와정맥 (superior orbital vein) 과해면정맥동 (cavernous sinus) 으로배출되고, 맥락막정맥은와정맥 (vortex veins), 위아래안와정맥들에이어서해면정맥동으로배출된다. Figure 6. Normal funduscopic finding revealing macular and fovea centralis. 보게해준다. 원뿔세포는망막의중앙에위치하며, 특히시신경가까이중심오목 (fovea centralis) 에밀집되어있어, 이부분이가장시각이좋은부분이다. 원뿔이부족한상태가색맹이다. 황반 macula 은시신경의측두부에위치하고직경이약 6 mm이며, 그안에중심오목 (fovea) ( 직경 1.5 mm) 과소오목 (faveola) ( 직경 0.35 mm) 이있다 (Fig. 6). 중심오목에는원뿔세포들이 /mm 2 개로집중되어월등한시력을제공하고망막주변에는그 10% 정도만존재한다. 원뿔세포는망막신경절세포에 2:1의낮은비율로전달하게된다. 막대세포는원뿔세포보다 20배로많으나점차주변부로갈수록막대세포의농도가낮아지고, 또한중심오목에는거의없고그주변에밀집되어있다. 망막에혈액공급은안구에서후방으로 1cm정도멀어진지점에서눈동맥 (ophthalmic artery) 으로부터분지되는망막중심동맥 (central retinal artery) 를통해이루어진다. 1,2 이혈관은수막meninges 을아래로뚫고들어가신경의중앙을따라이동한후시신경함몰 (optic cup) 내의시신경유두 (optic disc) 의중앙에서다시나온다. 이혈관은내망막층 (inner retinal layer) 내에서황반의위아래로아치를이루는측두혈관들을통해망막의안쪽2/3에혈액을공급한다. 눈동맥은또한후모양체동맥들 (posterior ciliary arteries) 을분지하여시신경유두, 맥락막, 그리고망막의바깥쪽 1/3에혈액을공급한다. 모양체망막동맥 (clioretinal artery) 은일반인의 20% 에서존재하며맥락막순환에서기원한다. 중심오목에는 400 micron에이르는중심오목무혈관영역이있어모세혈관없이광수용기들로촘촘히채워져있다. 망막정맥들 (retinal veins) 은망막중심정맥 (central retinal 3. 신경절세포 (Ganglion cell) 신경절세포는시각에관여하는기능과진행에따라주된 3 가지유형이있어 (Table 1), 이들은가각중요한생리적, 기능적인차이를보인다. 신경절세포의 80% 는난쟁이세포 midget cell이고, 10% 는양산세포 (parasol cell), 그리고 10% 는다른유형의세포들이다. 신경절세포들의각유형은가쪽무릎핵 (LGN) 안에각각의경로들로구분되어나간다. 난쟁이세포는 P (parvocellular) 경로를형성하고양산세포는 M (magnocellular) 경로를형성한다. 이중중층bistratified 신경절세포는 K (konicellular) 경로를이룬다. 1,2 중심오목에는난쟁이신경절세포들이높은농도로밀집되어있다. 난쟁이신경절세포들은빨강-초록색또는파랑-노랑색축을따라분광선택성 (spectral selectivity) 를따르는원뿔-대항성 (cone-opponent) 감수영역을가지며이로써난쟁이신경절세포들의고도의공간위치시력, 색각, 그리고입체시 (stereopsis) 등에민감성을제공한다. 반면에양산신경절세포들은망막주변부에주로많이존재하고, 낮은공간해상도, 동작감지, 원근에따른입체시등에민감한특성이있으며, 이들세포들은색맹이다. 신경절세포들의축삭들은망막의가장내측에위치한신경섬유층 (nerve fiber layer) 층을따라시신경으로들어가시교차와시각로를경유하여, 시상의가쪽무릎핵 (LGN) 에도달한다. 4. 시각교차 (Optic chiasm) 양쪽시신경이모여시각교차 (optic chiasm) 가되는데관상면에서볼때아령모양으로시신경의축삭들이교차하는자리이다 (Fig. 7). 시각교차는안장위수조 (suprasellar cistern) 의거미막밑공간 (subarachnoid space) 에의해분리되어있고, 안장가로막 (diaphragma sella) 과뇌하수체 (pituitary gland의위, 시상hypothalamus 의아래, 그리고뇌하수체줄 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

53 시각계의기능해부 기 (pituitary stalk) 의깔때기 (infundibulum) 앞에위치하며, 뒤로는대뇌다리사이공간 (interpeduncular space) 이있다. 시신경교차위에제3뇌실의앞끝이있어뇌실의전방벽을형성하며종판 (lamina terminalis) 과연결된다. 보통시각교차는나비뼈 (sphenoid bone) 안의안장 (sella turcica) 안에놓여있는뇌하수체 (pituitary) 의 10 mm정도위에위치해있다 (Fig. 8-A). 대부분은교차가뇌하수체의바로위에있으나약 15% 에서는안장결절 (tuberculum sallae) 위에놓여있어앞에고정된 (prefixed) 교차이고, 약 5% 에서는안장등 (dorsum sellae) 위에놓여있는뒤에고정된 (postfixed) 교차라고한다. 코쪽망막에서온섬유는교차하고귀쪽망막에서온신경섬유는교차하지않는데, 교차하지않는섬유들 (47%) 보다교차하는섬유들 (53%) 이훨씬많다. 교차섬유중황반 (macula) 에서기인하는교차섬유는시신경교차의위쪽과후방쪽에위치한다. 아래코쪽의망막으로부터오는축삭들은반대쪽시신경앞으로 3 mm까지굽어있어이구조를 Wilbrand 무릎이라고부른다 (Fig. 8-B). 시신경교차의전방에병터가있으면한쪽눈의중심암점과반대쪽눈의측두쪽시야결손이나타나는연접부암점 (junctional scotoma) 은 Wilbrand무릎의존재를시사하지만 (Fig. 7-B), 이는한눈에시신경위축이있을때만관찰된다거나해부학적인배열이장기단안적출의장기적이고인위적인결과일수도있다는제안과함께의문점도제시된다 시각로 (Optic tracts) Figure 7. Optic chiasm and visual field defects at the chiasmal lesions. 시각로optic tracts는시신경교차를나와대뇌다리사이수조에서양쪽으로갈라지고후대뇌동맥의위로중뇌의대뇌다리를돌아가쪽무릎핵으로간다. 각시각로는같은쪽측두쪽망막과반대측코쪽망막에서오는축삭들을포함한다. 두눈의상응하는망막부위에서오는축삭들은서로인접되어있지않아서, 시각로에병터가있으면불일치성동측반맹이흔히온다. 근위부의시각로에서는신경섬유들이 90도로내회전 (inward rotation) 되어, 아래망막에서온축삭들은바깥쪽에, 위망막에서온축삭들은안쪽에위치하게된다 A B Figure 8. Optic chiasm and Wilbrand s knee 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 39

54 오선영 Figure 9. Inward rotation of the nerve fibers on the proximal afferent visual pathway. (Fig. 9). 1 뒤시각로에서대부분의섬유들은가쪽무릎핵 (LGN) 의각층으로서로얽혀들어가고, 일부는윗둔덕의팔 (brachium of superior colliculus) 을거처중뇌에이르러빛반사로에신호를전달하고, 윗둔덕에제공된시공간정보는잔상과시각유도성반사성눈운동을매개한다. 시각로에혈액공급은다양하나주로전맥락 (anterior choroidal) 과후교통 posterior communicatin 동맥들의연결가지에서공급된다. 6. 가쪽무릎핵 (Lateral geniculate nucleus, LGN) 가쪽무릎핵 (lateral geniculate nucleus) 은시상 (thalamus) 의일부로, 망막신경절세포축삭이종료되는곳이며일차시각중추로연결되는시각경로의중요한요충지이다. 위쪽망막에서오는신경섬유는가쪽무릎핵의내측으로, 아래쪽망막에서오는신경섬유는외측으로가고황반에서오는신경섬유는가쪽무릎핵의중간등쪽에넓게분포한다. 망막신경절세포의약 90% 가가쪽무릎핵으로연결되는데, 이는가장아래의 1번층부터 6개의층으로층화되어있으면서, 같은쪽눈의관자쪽망막에서온신경섬유는 2, 3, 5층으로, 반대쪽코쪽망막에서오는신경섬유는 1, 4, 6층으로간다 (Fig. 9). 1,2 1, 2번층은큰신경세포들이모여있는큰세포층 magnocellular layer으로, 양산parasol 신경절세포들이입력 되고 ; 3~6번층은작은신경세포들이모여있어작은세포 parvocellular 층으로, 난쟁이midget 신경절세포들이입력된다. 1, 2층은운동과대조에민감한큰신경절세포에서온섬유가있는큰세포층 (magnocellular layer) 이고, 3~6층은색과형태에민감한작은신경절세포에서온섬유가있는작은세포층 (parvocellular layer) 이다. 바깥무릎핵 (LGN) 에서망막위상적retinotopic 배치로, 황반시야를담당하는세포들은중앙문 (hilum) 의등쪽에, 주변시야는배쪽에분포하고, 아래시야를담당하는망막의위쪽에있는세포들은안쪽뿔 (horn) 에, 위시야를담당하는망막의아래쪽에있는세포들은가쪽뿔에위치한다 (Fig. 9). 시각로에서신경섬유들이 LGN로가면서 90도로내회전되였다가다시시각피질로진행할때는반대로외회전이되면서비틀림이풀려원래대로시각피질의위아래로종료된다. LGN에혈액공급은전맥락동맥 (anterior choroidal artery) 와후맥락동맥이담당한다. 전맥락동맥은속목동맥의근위분지로, LGN의주변부인주로안과바깥뿔에혈액공급하고, 후맥락동맥의바깥분지는후대뇌동맥에서기인하며, LGN의중심부인문 (hilum) 에주로혈액을공급한다. 두혈관들이선택적으로침범되는경우는매우드물고보통함께침범된다. LGN은시각피질 (visual cortex) 로전달되는정보의양과성상을역동적으로조절하는중요한중계역으로역할을한다. LGN에구심원은 5-10% 만이망막에서오고, 80% 가중뇌그물체, 다른시상핵과시각피질를포함하여후두정이나후두피질등으로부터받아, 시각정보를상황에적절하도록여과하는정보흐름의길목 (bottleneck) 이된다. 망막에서 LGN 로들어온자극은무릎새발톱로를통해줄무늬피질의제4층으로간다. LGN의작은세포층에서나온신경섬유들은 4Cβ 층으로가고큰세포층에서나온신경섬유들은 4Cα층과 4Cβ 층으로간다. 또큰세포와작은세포섬유들은 4A층에도투사하며동시에 4A층에서 LGN로보내는피질무릎로가있다. 7. 시각부챗살 (Optic radiation) 가쪽무릎핵 (LGN) 로부터후두엽의줄무늬피질 (striate [calcarine] cortex) 에이르는시각경로는무릎줄무늬로 (geniculocalcarine tract) 로시각부챗살 (optic radiation) 을형성한다. 이시각부챗살은외시상층 (external sagittal stratum) 으로지나가며, 측두부부챗살 (temporal radiation) 과두정부부챗살 (parietal radiation) 의두다발로나뉘어진행된다. 측두부챗살은반대측의위시야를받고, 두정부챗살은반대측의아래시야를받는다. 황반에서오는섬유는위와아래부 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

55 시각계의기능해부 Figure 10. Retinotopic pattern of the optic radiation. Figure 11. Temporal crescent syndrome. 분사이의중앙에위치하고후두엽의후극에투사된다. 아래시야정보를전달하는위망막섬유들은두정엽을따라후두엽의위둑에직접들어가지만, 위시야정보를전달하는아래망막섬유들은후방으로향하기전에가쪽뇌실의바깥뿔을따라전하부로활처럼휘어져지나간다. 이를 Meyer 고리 라고하며, 이는뇌실전단의 1 mm 이내, 전측두극 (pole) 에서 4-5 cm 후방에위치한다 (Fig. 10). 이들은측두부뇌실벽을따라새발톱피질의아래둑에도달한다. Meyer 고리에서같은쪽눈에서오는신경섬유들이반대쪽눈에서오는신경섬유들보다바깥쪽을차지한다. 반대쪽가장주변의코쪽신경섬유에의한단안시야 ( 측두쪽초승달시야 ) 는가장등배쪽을차지하고, 후두엽의가장앞쪽부분을차지한다. 시각부챗살이일단뇌실삼각부 (ventricular trigone) 에도달하면섬유들이매우밀집되어, 병터가생기면완벽한동측반맹이된다. 두눈의대응하는망막부위로부터오는축삭들이서로인접되어있어, 불완전한병터에도완벽하게일치한동측반맹을이룬다. 8. 새발톱피질 (Calcarine cortex) 시각부챗살은후두엽내측면에새발톱고랑 (calcaline sulcus) 의위아래에위치한약 2 mm의두께로일차시각피질인줄무늬피질 (BA 17, V1) 에도달한다. 인간에서 83% 가반구간틈새에묻혀있으며, 대뇌반구의후두극 (pole) 을포함하여앞쪽경계는두정후두틈새 (parietooccipital fissure) 가되며, V1 은뇌피질의 3.5% 를차지한다. 망막의윗쪽에서오는두정부채살의신경섬유들은새발톱고랑의윗쪽둑 (superior bank) 인쐐기소엽 (cuneus) 에시냅스하여아래시야를담당하고, 망막의아래쪽에서오는측두부챗살의섬유들은아래둑인혀이랑 (lingual gyrus) 에도달하여위시야를담당한다. 이축삭들은 Gennari 띠stripe라고부르는제4층에연결되며, 이층은빽빽히말이집된섬유얼기로된뚜렷한흰색줄무늬로보인다. 일차시각피질에신경세포수가망막이나 LGN에비교하여 배로많아, 약 3억5천개의신경세포들이밀집하여, 다른피질영역들보다두배로많다. 새발톱피질의끝단 (posterior pole) 은망막의중심오목이차지한다. 황반영역은시각피질에망막위상적으로 (retinotopically) 매우확대배열되어있어, 중심 10도로표시되는 1mm 2 의중심와fovea 는전시야의 2% 에해당되지만, 그연결이줄무늬피질의 60% 를포함하고있어, 주변부망막보다 3-6배로배분되어공간해상력이매우높다. 줄무늬피질에앞쪽으로갈수록망막주변에서오는신경섬유들이차지하며새발톱피질의가장앞둑은반대측시야의측두부 30도를나타내는데, 이영역은반대쪽으로부터오직한쪽눈의입력만받으며이시야부분은동측눈에는표시되지않기때문이다 (temporal crescent syndrome, Fig. 11). 일차시각피질은 6층으로나뉜다. 제1층 molecular stratum은피질의가장바깥층으로신경세포가많지않아주로원섬유성별아교세포 (fibrillary astrocyte) 와미세아교세포 (microglia), 희소돌기아교세포 (oligodendrocyte) 로구성된다. 제2층 external granular layer은작은피라미드세포 (pyramidal cell) 를포함하고 3층과의경계가불분명하다. 제 3층 pyramidal layer은주로중간크기와작은 pyramid 세포를포함하고있으며, 3A, 3Bα, 3Bβ, 3C의 4층으로구분된다. 3A의큰 pyramid세포들과 3B의세포들은 V2에투사하고, 3C의세포들은 V2와 MT에투사한다. V1의 3층은연합시각피질 associative visual cortex로투사하는주된층으로이제 3층은각기다른연합피질로가는등쪽흐름 (dorsal pathway) 과배쪽흐름 (ventral pathway) 이나뉘는기점이다. 제4층 internal granular layer은다시 4α, 4β, 4ctr의세층으로나뉘며 4α는 3C로, 4β는 3Bβ로, 4ctr은 3Bα로투사된다. 4α에는세포가크고느슨하게구성되며큰 M섬유가투사되고, 4β에는 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 41

56 오선영 작고밀집된세포로구성되어작은 P섬유가투사된다. 여러크기의 pyramid 세포가모여있는제5층 granular layer은위둔덕과시상베개로투사한다. 방추형이나삼각세포체로된중간크기의신경세포들이모여있는제6층 multiform layer 은세층으로나뉘어아래두층은하행으로가쪽무릎핵에투사하며위층은주로큰세포층에, 아래층은작은세포와큰세포층에투사한다. 일차시각피질의혈액공급은주로후대뇌동맥들과그분지들인새발톱, 후두-측두, 두정-후두동맥들에의해공급받는다. 그러나중심시야를관장하는후두극은후대뇌동맥의분지들과중대뇌동맥의위측두-후두분지들간의연결로곁가지순환을이룬다. 이공급으로후대뇌동맥의폐쇄에도불구하고후두시각피질이보존되어시야에황반보존 (macular sparing) 을볼수있다. 줄무늬피질제4층에는 LGN로부터기능적으로구획되어, 큰세포층 (magnocellular layer) (M 경로 ) 으로부터온신경세포들은 4Cα 피질층에시냅스하고, 작은세포층 (parvocellular layer) (P 경로 ) 으로부터온신경세포들은 4Cβ 피질층에시냅스한다. 아울러 M과 P 경로의신경세포들은모두제6층으로곁가지입력을보내고, 이는다시시상으로상호투사한다. 결론시각계의들신경로 (afferent pathway) 의해부생리에대해간략히살펴보았다. 망막순서적배열을이해하는것이중요하며간략히정리해보면다음과같다. - 물체의상은망막에맺히게되면서상하좌우가바뀌는데위쪽시야에있는물체의상은아래쪽망막에, 아래쪽시야의물체의상은위쪽망막에맺힌다. 마찬가지로관자쪽시야에있는물체의상은코쪽망막에, 귀쪽시야의물체의상은관 자쪽망막에맺히게된다. - 코쪽과관자쪽을나누는기준은망막의중심오목이다. - 시신경은망막중심오목보다코쪽에있으므로관자쪽시야로투영된다. 그러므로시야검사결과를볼때시신경에해당되는맹점이우측에있으면우안의시야검사, 좌측에있으면좌안의시야검사이다. - 코쪽망막이더넓으므로관자쪽시야가코쪽시야보다넓다. 관자쪽망막의신경섬유는같은쪽뇌로, 코쪽망막의신경섬유는반대쪽뇌로간다. 그러므로교차신경섬유가비교차신경섬유보다더많다. 교차섬유가더많으므로시각로의병터에서는반대편의들신경동공결손이나타난다. - 망막, 시신경, 시각교차, 시각로에서위치관계가거의유지되면서내회전한다. 가쪽무릎핵에서는 90 내회전되어위쪽망막에서온섬유는중앙으로, 아래쪽망막의섬유는바깥쪽에위치한다. 가쪽무릎핵이후다시외회선되어시각겉질에서는다시원래의위치대로, 위쪽망막의섬유는위쪽시각겉질에, 아래쪽망막의섬유는아래쪽시각겉질에위치한다. - 시각교차에서교차하므로시각교차부터의병터에의한시야손상은수직경선 (vertical meridian) 을따른다. - 동공섬유는가쪽무릎핵이전에시각로를떠나므로가쪽무릎핵이후의병터에서시력과색각은저하되지만동공이상이없다. REFERENCES 1. 김지수황정민외. 문답으로풀어가는신경안과진료. E-public. Seoul Valerie Biousse, Nancy J Newman. Neuro-ophthalmology Illustrated. Thieme. New York, Stuttgart Arnold AC. Ischemic optic neuropathy. In Miller NR, Newman NJ, Biousse V, Kerrison JB. Clincal Neuro- Ophthalmlology. 6th ed. vol 1. Baltimore: Wilams & Wilkins, 2005; 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

57 청각 이형 계명대학교의과대학신경과학교실 Auditory System Hyung Lee, MD, PhD Department of Neurology, Keimyung University School of Medicine, Daegu, Korea Auditory system, one of the special somatic sensory systems in human, is located to broad areas from the inner to cerebral cortex. The auditory transductive apparatus, the organ of corti, is located in the cochlea, a coiled structure within the temporal bone. The main component of central auditory pathways are auditory nuclei, superior olivary complexes, lateral lemnisci, nuclei of the lateral lemnisci, inferior colliculus, medial geniculate body, auditory radiation, and primary and secondary auditory cortices. Tonotopic organization is a fundamental characteristic property throughout the entire auditory pathways up to the auditory cortex. The purposes of this review are to provide an overview of the functional anatomy of the auditory system. Key Words: Auditory system, Functional anatomy 서론사람이느끼는여섯가지의감각계는 general somatic sensory에해당하는촉각이있고, special somatic sensory에해당하는시각및청각이있으며, special visceral sensory 로후각과미각이있으며마지막으로평형감각이있다. 청각계는소리의특성을강도 (intensity), 주파수 (frequency=pitch), 위치 (location, time) 의특징으로분석한다. 기본적으로이러한분석은와우 (cochlea) 에서이루어지어중추신경계로전달되지만소리의위치에관한정보는뇌간에서의 2차적인분석을필요로한다. 말초청각계인와우에서우선기계적인운동에너지가전기적신호로변환된이후청신경 (auditory nerve) 을통해뇌간의와우핵 (cochlear nucleus) 에전달된다. 그후상올리브복합체 (superior olivary complex) 를거쳐동측및반대측으로넘어가는데, 이때반대측으로넘어가는 것은능형체 (trapezoid body) 를통해반대측외측모대 (lateral lemniscus) 를거쳐하구 (inferior colliculus) 까지전달된후내측슬상체 (medial geniculate body) 를거쳐최종적으로측두엽의청각중추로전달된다 (Fig.1). 1 일반적으로반대측반구로 60% 정도, 동측은 40% 정도로반대측으로많이넘어간다고볼수있다. 청각피질에서는음조에따른정위화 (tonotopic localization) 를갖게된다. 이러한음조의정위화는말초성청각계인와우에서보이기시작하여중추성청각계전체에걸쳐나타난다. 2 본고에서는말초성및중추성청각계 (auditory system) 의해부및생리에관해간략히알아보기로한다. 본론 1. 말초성청각계 (peripheral auditory system) 1) 와우 Hyung Lee, MD, PhD Department of Neurology, Keimyung University School of Medicine, 194 Dongsan dong, Daegu , Korea Tel: , Fax: hlee@dsmc.or.kr 내이 (inner ear) 의큰특징중의하나는, 음파 (sound wave) 를받아들여이를전기적신호로바꾸어뇌로보내는와우와더불어몸의평형과균형을담당하는 vestibule ( 전정 ) 과 semicircular canal( 반고리관 ) 이있다는점이다. 와우는뼈안의 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 43

58 이형 D C B A Figure 2. Radial section through the cochlea showing the cochlear duct, the basilar membrane, the organ of Corti, and the tectorial membrane. The small diagram in the upper left is an axial section of the cochlea. The area enclosed in the rectangle is reproduced in detail in the large drawing. Figure 1. 청각경로. Spiral ganglion 에서기원하는일차성청섬유는다시 dorsal and ventral 와우핵과연결되고이는다시 relay neuron 들을통해상행한다. A, medulla; B, level of inferior colliculus; C, level of superior colliculus and medial geniculate body; D, transverse section through the cerebral hemisphere. 회선모양의관즉골성미로 (bony labyrinth) 의일부로서 otic capsular bone으로이루어져있으며그안으로커다란 bony projection 이있는데이것을 modiolus 라고한다. 이러한 cochlea 속에 cochlear duct가위치하고있으며이러한 cochlear duct는내림프액 (endolymph) 로차있다. 골성미로인와우를 cross section 해보면한회선은 scala media, scala vestibuli, 그리고 scala tympani 세부분으로구획지어진다 (Fig.2). 1 Scala media는 cochlea duct 자체로서여기에소리전달에관여하는주요한기구인 organ of Corti가위치하고있다. Scala media 위, 아래로 Reissner s membrane과 basilar membrane을경계로 scala vestibuli와 scala tympani가있다. 두공간모두외림프액 (perilympatic space) 이고역시외림프액으로차있는 vestibule 과통해있으며, cochlear turn의제일끝에 helicotrema라는곳에서또한서로통해있 다. Scala media의 lateral wall은가장외측의 spiral ligament, 그리고내림프액과맞닿아있고내림프액을생성하는것으로알려진 stria vascularis, 그리고이온전달등에관여하는것으로알려진 spiral prominence 등으로이루어져있다. 2) Scala media & Organ of Corti Cochlear duct 내에실제로소리전달에관여하는기관인 organ of Corti가있는데, 이기관의단면을보면 organ of Corti는 basilar membrane 위에위치하면서또한 tectorial membrane 에의하여덮히는, 유모세포 (hair cell, inner hair cell & outer hair cell) 과각종 supporting cell (Deiter cell, Hensen s cell, Pillar cell, phalangeal cell, and inner border cell) 들로이루어져있다. Tectorial membrane 은 keratin같은섬유물질로만이루어졌으며 spiral limbus에고정되어있고막의일부가 outer hair cell과접촉하는것으로되어있다. Inner hair cell의경우는 outer hair cell의경우와같은직접적인접촉은없는것으로알려져있다. 1,2 3) 청신경 (auditory nerve: AN) 청신경은나선신경절 (spiral ganglion) 에위치한세포체의 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

59 청각 두개의분지로나뉘어지는데하향분지 ( 또는 caudal branch) 는 dorsal CN와 posterior ventral CN로가고상향분지 ( 또는 rostral branch) 는 anterior ventral CN로간다 중추성청각계 1-5 1) 와우핵 (cochlear nucleus) Figure 3. 내이, 내이도, 및 root entry zone of eight nerve at brainstem level 에서의청신경의위치. 축삭으로이루어지며와우각의유모세포 ) 와와우신경핵 (cochlear nucleus, CN) 을연결하며 30,000개의섬유로이루어져있으며제 8 뇌신경을이루고있다. 제 1형청신경은전체의약 60% 를차지하며불규칙한신경흥분 (irregular spontaneous activity) 을보이며초당약 18회이상의탈분극 (high firing rate) 을가진다. 반면에제 2형섬유는전체의약 40% 를차지하며 medium 혹은 low firing rate를가진다. 제 8 뇌신경은상부에는상전정신경 (superior vestibular nerve), 소낭신경 (saccular nerve), 후팽배주신경 (posterior ampullary nerve), 청신경 (AN) 의네개분지로이루어져, 안면신경및중간신경 (intermedius nerve) 과합쳐진후내이도 (internal auditory canal) 를통하게된다. 내이도는 transverse falciform crest에의해서상부와하부로나뉘는데, 안면신경, intermedius nerve, superior vestibular nerve는상부를, saccular nerve 및 AN는하부를지나게된다. 청신경은전정신경분지와합쳐지지만두신경사이에 cleavage plane 이지속된다. 또한나선형의주행을갖는데, 와우각의첨단부위는중심부위에위치하고기저부위는바깥쪽을차지한다. 내이도를나온전정청각신경 (vestibuocochlear nerve) 은뇌간으로들어가기전에 90도로돌아서내이도에서는 AN가앞쪽아래에위치하다뇌간으로들어갈때는뒤쪽외측에놓이게된다 (Fig.3). 뇌교-연수경계부위로뇌간으로들어갈때부터나뉘어진제 8 뇌신경은 AN는하소뇌각 (inferior cerebellar peduncle) 위를지나 CN로간다. 뇌간안에들어가서 제 8 뇌신경이뇌간으로들어오는부위의바로외측에위치한다. 후면에서볼때소뇌를제거하면제 4뇌실의 lateral recess 에위치하게된다. 와우핵은해부학적으로는중추성청각계에해당하지만한쪽내이로부터오는자극만을받는다는측면에서기능적으로는말초성청각계에해당한다. 즉일측성감각신경성청력손실 (unilateral sensorineural hearing loss) 가나타날수있는최후의장소이다. 와우핵은일반적으로 ventral CN (VCN) 및 dorsal CN (DCN) 로나뉘고, VCN은 anteroventral cochlear nerve (AVCN) 및 posteroventral cochlear nerve (PVCN) 로나뉜다. AVCN는구심성정보의정거장소에관여하는것으로생각되며, PVCN는중간정도의역할을하게되는것으로생각된다. 실제로 DCN은 PVCN에서많은구심성섬유를받고, AVCN에는 tonotopic projection을하며, 이러한구조는 CN의많은기능적특징을나타내는데중요한역할을하는것으로생각된다. 청신경에서의많은신경섬유들이 AVCN을통해반대측으로넘어가는점에서인간에서는 DCN보다는 AVCN이매우발달한것으로알려져있다. 신경핵에서는분포도 cochleotopic order를나타내는데 DCN, PVCN, AVCN 각각에서비교적와우각에서감지되는주파수분포를유지하며, 와우기저부는대부분 CN의 dorsal 부위에와우의첨단부는 ventral 부위에위치하게된다. 따라서각신경핵의신경세포는각각가장민감하게반응하는주파수를나타내게되는데이것을 characteristic frequency 라고한다. CN의원심성섬유는세개의주요경로로이루어진다. 즉 second-order neuron은 VCN에서 ventral acoustic stria (VAS, trapezoid body) 를거쳐 lateral superior olive로가고, PVCN 은 intermediate acoustic stria (IAS, stria of Helde) 를통해동측, 반대측또는양측의 ventral trapezoid nuclei 로간후 lateral superior olive로가고, DCN의세포는 dorsal acoustic stria (DAS, stria of Monakow) 를거쳐 SOC를지나쳐서반대편으로넘어가서외측모대핵 (LL nucleus) 로간다. 이중가장큰흐름은 VAS 즉능모대 (trapezoid body) 이다. CN은전 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 45

60 이형 하소뇌동맥 (anterior inferior cerebellar artery) 및후하소뇌동맥 (posterior inferior cerebellar artery) 의분지에의해혈액공급을받는다. 2) 상올리브복합체 (superior olivary complexes 및올리브와우각속 (olivocochlear bundle) 뇌교꼬리부분 (caudal pons) 에위치한상올리브복합체 (superior olivary complexes: SOC) 로 medial nucleus of superior olive (MSO, accessory olive), lateral nucleus of superior olive (LSO), medial nucleus of the trapezoid body (MNTB), periolivary nuclei (PON) 네가지가있다. MNTB는반대측 CN로부터동측의 LSO로연결해준다. MSO는이극성신경세포 (bipolar neuron) 로이루어져있으며양측의 VCN로부터정보를받는다. MSO의이극성신경세포의외측수상돌기 (lateral dendrite) 는동측의 ACVN로부터, 내측수상돌기 (medial dendrite) 는반대측 ACVN으로부터축삭을받는다. 동측의입력은 ACVN과 PCVN으로부터능모대 (trapezoid body) 를거쳐정보를받는데대개흥분성이다. 반대측정보는 caudal AVCN과 rostral PCVN으로부터 MNTB를통해받게된다. MNTB 세포는반대측 CN와 LSO의억제성중간신경세포 (inhibitory interneuron) 으로작용한다. 특히고음조 (high frequency) 를담당하는 dorsal PVCN은 lateral LSO로, 저음조 (low frequency) 를담당하는 ventral PVCN은 medial LSO로연결되게된다. MSO와 LSO를비교할때 MSO는주로저음조에서잘반응하며대부분양쪽귀의자극에도흥분하는 EE neuron 으로이루어졌으며, 귀간의강도의차이에반응하지않으며단지시간의차이에반응한 다. LSO에서는고음조에서잘반응하며동측의자극에는흥분을반대측의자극에는억제를나타내는소위 EI neuron 으로이루어졌으며, 귀간의소리강도의차이및시간의차이에도반응한다. 이러한점은소리의위치를파악하는데중요하겠다 (Fig. 4). 머리가작고고음을잘듣는동물의경우 LSO가크게발달되었고 MSO는작다. 이에반해머리가크고저음에반응하는사람에서는 MSO가뚜렷하지만 LSO는퇴화되어있다. SOC는양측에서의정보를받는첫기관으로시간적으로나강도면의차이를통해서 binaural spatial hearing 을할수있게한다. 즉소리가오른쪽에서난다면오른쪽귀에서왼쪽귀보다는먼저도달하게되며, 고음에대한 shadow 를형성하기때문에왼쪽귀에서강도가다소낮게된다. 이러한도착의시간차이및강도의차이를통해소리의위치를알게된다. 이러한설명은측면상에서이루어진소리의경우설명할수있으나전후면에서이루어진소리의차이를확인하기어렵다. 이경우는이개 (auricle) 의존재로후면의경우는고음의변조 (attenuation) 가일어나므로전면에서이루어지는소리와차이를나타낸다. SOC의상행섬유는외측모대 (lateral lemniscus) 의신경핵으로가거나외측모대를통해서하구 (inferior colliculus) 까지가게된다. LSO는양측의하구로가는데비해 MSO는동측으로만올라간다. 하강섬유는올리브와우속 (olivocochlear bundle: OC) 을형성하여 organ of Corti까지가게되는데 myelinated medial OC는반대편외측유모세포 (outer hair cell) 로가며, unmyelinated lateral OC는동측의내측유모세포 (inner hair cell) 로간다. 이러한하강계 (descending system) 는특히반대편으로넘어간경우는외측유모세포 (outer hair cell) 의수축력에영향을주어소리에대한민감도를조절하게된다. 3) 외측모대 (lateral lemniscus, LL) Figure 4. 연수에있는와우핵과뇌교의상올리브복합체사이의연결. 저주파수영역의소리는주로상올리브복합체의내측신경세포로전달되고고주파수영역의소리는외측신경세포로연결된다. 상올리브복합체에서신경세포중 open cell bodies 는흥분성경로이고 black-filled cell bodies 는억제성경로이다. 외측모대는주요상행경로를구성하며 CN와하구를연결되게한다. 하부뇌교에서는넓게위치하지만상부뇌교에서는띠 (Greek word lemniskos means ribbon ) 형태를이루어뇌교의피개 (tegmentum) 의외측에위치하게된다. 세개의신경군으로이루어졌으며 ventral nuclei (VLL), intermediate nuclei (ILL), 그리고 dorsall nuclei (DLL) 로구성되어있다. VLL은반대편 VCN으로부터, ILL은반대편 VCN과동측의 MNTB로부터또한반대편 DLL로부터정보를받으며, DLL은 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

61 청각 동측의 MSO와양측의 LSO로부터정보를받는다. 특히 DLL 에서는좌우의연결이잘이루어지는데이러한경로는상반억제관계 (reciprocal inhibitory relationship) 를나타내는것으로알려져있다. 저음조는 dorsal 에고음조는 ventral 에위치하고있다. 4) 하구 (inferior colliculus) 하구는상구 (superior colliculi) 와함께중뇌 (midbrain) 의덮개 (tectum) 를구성하고있다. 청각경로에서하부뇌간에서시상의일부인내측슬상체 (medial geniculate body) 나청각피질 (auditory cortex) 까지가는거의모든섬유가중간에거쳐가는정거장역할을하는것으로생각할수있으며상구의직하방에있다. 하구는 central nucleus (ICC) 과 enternal nucleus (ICX), pericentral nucleus (ICP) 로나뉜다. ICC는하구중가장큰핵으로층으로이루어진구조를나타낸다. 대부분 LL로부터의신경섬유가종착하는가장중요한부위이다. SON, 반대측 dorsal CN, 양측 LL로부터의구심섬유를받는다. 하구는음조에따른조직화 (tonotopic organization) 를이루는데저음에서고음으로 dorsal 에서 ventral 부위에위치하게된다. 원심섬유는주로하구완 (brachium of IC; inferior brachium) 을통해서내측슬상체 (medial geniculate body) 로가며, 하구교차연결 (commissure of IC) 을통해반대편으로넘어가게된다. 5) 내측슬상체 (medial geniculate body) 내측슬상체는시상에서외측슬상체 (laleral geniculate body) 의내측에위치하게된다. 세포조직학적으로 ventral, medial, 및 dorsal로나누어진다. Ventral division은 laminar organization을나타내며, tonotopical organization을나타낸다. Ventral division의 ventral part는일차청각피질 (AI) 로원심성섬유를내며 dorsal part 및 posterior group은이차청각피질 (AII) 로정보를보내게된다. 6) 청각피질 (auditory cortex) 일차청각피질 [primary auditory cortex (AI, Brodmann s areas 41와 42)] 은두개의 tansverse temporal gyri (Heschl s gyrus) 에위치하며, 측두엽의 upper bank의후반부를형성하며주변에연합령 (association area; Brodmann s areas 22 와 52) 으로이루어져있다. 영역 41은다른일차감각신경영역과같이과립피질 (granular cortex) 이며내측슬상체로부터내각 (internal capsule) 의 sublenticular part를경유하여 Figure 5. 청각피질영역. 일차성청각피질역시 tonotopic organization 되어있어고주파수영역은내측부위, 저주파서영역은외측부위에위치한다. 이차성청각피질은일차성영역을둘러싸고있으며가장외측에는 higher order auditory association cortex 가위치하며이는내측으론 insula, 앞쪽으론 orbitofrontal area, 뒤쪽으론 parietal operculum 에걸쳐있다. 대부분의청각복사 (auditory radiation) 의입력을받는다. A1은다른감각신경영역과같이 (somatotopy on postcentral Gyrus, retinotopy on striate cortex) 가청주파수에따른음조의정위화를나타낸다. 영역 42는영역 41 외측에있으며영역 41과 MGB에서구심성정보를받는다. 이곳은체성감각영역의 S2처럼 A2라고할수있다. 영역 22는영역 42 주위를둘러싸고있으며상측두회 (superior temporal gyrus) 의대부분을형성하며청각연합령 (auditory association area) 이라고할수있다. 조직학적으로 A1은일차감각신경영역과유사하며연합령은전두엽 (frontal) 및측두두정엽 (temporoparietal regions) 과연결되어서언어등과관련되어있다 (Fig.5). 동측및반대측의청각자극에대해서모두반응을나타내는것으로보아양측귀의자극은이전에언급한뇌간및시상의경로를통해양측반구에모두전달되는것으로생각되나반대측이더욱뚜렷하게나타나는것으로알려져있다. 또한언어와관련된소리의경우는우측귀로들리는자음에대해지각하게된다. 이를 dichotic listening test라고하는데양측에다른자음을들려줄때양측의자음을모두인지하기보다는우측귀즉우성반구로전달되는자음에대해서인지하게된다. 물론이경우단순한청각기능이외에다양한뇌기능이관련된다고생각된다. REFERENCES 1.Andre Paret. Carpenter s Human Neuroanatomy. Nine Ed. Williams & Willkins: medial PA 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 47

62 이형 2.Moller A.R, Hearing. Its physiology and pathophysiology. Academic Press, San Diego John H. Martin. Neuroanatomy: text and atlas. Third Ed. McGraw-Hill 서대원. 청각정보의대뇌피질까지의경로. 제 5 차대한임상신경생리학회지, Häusler R, Levine RA. Auditory dysfunction in stroke. Acta Otolaryngol 2000 ;120: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

63 자율신경계의기능적해부 박기종경상대학교의학전문대학원신경과학교실, 건강과학연구원 Functional Anatomy of the Autonomic Nervous System Ki-Jong Park, MD, PhD Department of Neurology, School of Medicine, Gyeongsang Institute of Health Science Gyeongsang National University, Jinju, Korea Animal studies of the autonomic nervous system confirmed brain sites that are responsible for control of the autonomic nervous system. Those are usually performed by direct stimulation of the peripheral or central autonomic nervous system. Functional imaging useful for understanding of how the brain responds for autonomic stmulation and confirming the electrophysiological and anatomical studies in animals. In the central nervous system, main relay center of the autonomic information are nucleus tractus solitaries, parabrachial nucleus, periaqueductal gray matter, and diencephalon and forebrain. Key Words: Autonomic nervous system, Functional imaging, Nucleus tractus solitarius 서론 자율신경계의주요역할은인체내부의항상성을유지하고내부장기의기능조절이다. 1 자율신경계는자율신경반사를통하거나내분비계와상호작용을통하여장기기능을일차적으로조절한다. 말초자율신경계에대해서는수십년동안많이알려졌으나, 이를조절하는중추신경계에대해서는아직까지도많이알려지지않았다. 2 이전연구들은주로동물모델에서전기적자극, 화학적활성, 약물적차단등을이용하여여러군데연관된부위들을증명하는연구들이었다. 그러나최근신경영상의발달로인하여실제로사람에게서자극을주고기능적신경영상을통하여연관부위를증명하는것이가능하게되었다. 3 이전의동물연구가자율신경자극에대하여얼마나많은부위가활성화되는가를연구한반면에, 신경영상을통 Ki-Jong Park, MD, PhD Department of Neurology, School of Medicine, Gyeongsang Institute of Health Science Gyeongsang National University, 90 Chiramdong, Jinju , Korea Tel: , Fax: pkjong@gnu.ac.kr 한연구는단일자극에대하여가장중요한반응을찾아낼수있게하였다. 3 신경영상은시간적정보를포함하지않고있지만자율신경조절에대한기본해부를이해하기에는유용한방법이다. 중추자율신경계에서주요역할을하는뇌부위는 1) insular & medial frontal cortices 2) central nucleus of the amygdala & bed nucleus of the stria terminalis 3) hypothalamus 4) periaqueductal gray matter in the midbrain (PAG) 5) parabrachial Kolliker-Fuse (PBN) region in the pons 6) nucleus of the tractus solitaries (NTS) 7) medullary intermediate reticular zone (ventrolateral medulla) 등이다. 4 대부분의장기자극은연수-교뇌-시상하부혹은시상부를통하여전뇌와섬피질 (insular cortex) 등으로전달된다 (Table 1). 본론 1. 고립로핵 (Nucleus tract solitaries, NTS) 미각과내장의구심성섬유들은삼차신경과안면신경, 설인신경, 미주신경들을통하여 NTS에전달된다. 3 NTS의신경세포들은내장과미각자극에반응하여활성되고, NTS의자극은혈압과심박동, 호흡의변화를유발한다. 심혈관계와 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 49

64 박기종 Table 1. Main brain sites for the relay of the autonomic information Area of the brain Medulla Pons Midbrain Diencephalon and forebrain Nucleus Nucleus tractus solitaries Nucleus ambiguus Parabrachial nucleus Periaqueductal gray matter Hypothalamus Paraventricular nucleus Amygdala Insular cortex 호흡조절에의한활성을구별할수는없지만최대 5 흡기 (maximal inspiration) 와발살바법 (Valsalva maneuver) 을시행할때연수의위에서아래까지광범위한활성을관찰할수있었다. 3 이러한활성은흡기를담당하는등쪽호흡군에있는신경세포에서도관찰되었다. 6 NTS에서도미각에대한정보는아래쪽 NTS로전달되고, 심장호흡정보들은윗쪽 NTS 로전달된다. 3 CO2 자극과자발적인과호흡을통한 fmri에서 NTS의활성이관찰되면서호흡을통합하고화학수용체를받아들이는부위가 NTS에포함되어있다는것을확인하였다. 7, 8 2. 팔곁핵 (Parabrachial nucleus, PBN) PBN 은 NTS 로부터정보를받아서섬피질과편도 (amygdala) 같은피질로정보를전달하고, 전뇌 (forebrain) 의다양한부위로정보를분산배치하는역할을한다. 9 사람에서등척성손잡기운동 (isometric handgrip), 최대흡기, 발살바법을시행하는동안에 fmri에서 PBN의활성이관찰되었다. 3 CO2로자극한호흡시에시행한 fmri에서도 PBN 부위에있는등쪽의윗쪽교뇌에서활성이관찰되었다 수도관주위회색질 (Periaqueductal gray matter, PAG) PAG 는심혈관계조절에관여를한다. 복외측 (ventrolateral) PAG 의자극은혈압저하와서맥을유도하고외 PAG의자극은고혈압과빈맥을유도한다. 10 고양이에서심장의구심성교감신경을자극한경우와유해한내장의자극을통해저혈압을유도하였을때 PAG에서 c-fos의표현이증가된것을관찰하였다. 11,12 fmri에서는최대흡기와발살바법을시행할때 PAG에서활성이증가되었다 솔기핵 (Raphe nucleus) 솔기핵은방광팽창과내장신경의자극같은내장의구심성자극에반응하는것으로알려져있다. 13 솔기핵에전기적, 화학적자극을하였을때혈압과맥박수가증가한다. 14 fmri 에서등척성손잡기운동과발살바법을시행할때등쪽솔기핵에서활성이관찰되었다 간뇌와전뇌 (Diencephalon & forebrain ) 간뇌와전뇌는자극의종류에따라서활성되는부위가서로다르다. 화학적자극인 CO2자극은전두엽, 측두-후두엽, 섬피질, 띠다발 (cingulate) 뿐만아니라해마, 시상하부를포함한전뇌의피질부위와변연계를활성시키고, 다양한부위의시상부도활성시킨다. 7,15 호흡자극은정중앙의등쪽시상, 피각 (putamen), 기저전뇌 (basal forebrain), 시상하부를활성시킨다. 16 혈압과심박동의변화는발살바법혹은최대흡기등과같은호흡변화를통하여혈압과심박동의변화를유도하고관찰한다. 등측성손잡이운동, 발살바법, 최대흡기에서는섬피질, 안쪽전두전엽 (medial prefrontal cortex), 시상부에서활성이관찰되었다. 혀에설탕을주었을때는섬피질에서활성이관찰되었다. 3 발살바법과이마와손에냉자극을주어서혈압과심박동의변화를유도한연구에서안쪽전두전엽, 앞쪽띠다발, 섬피질, 아랫쪽안쪽시상, 시상하부, 중뇌, 교뇌의배쪽과등쪽등의다양한곳에서활성이관찰되었다. 이때관찰되는활성은유해자극과자율신경자극이합하여이루어진것으로해석하였다. 17 운동과제의종류에따라서도활성부위가다르게나타날수있는데, SPECT 와 MRI를이용한연구에서능동적으로자전거를젓는경우에좌측섬피질에서의미있는변화가관찰되었지만, 수동적인경우에는변화가일어나지않았다. 이를통하여자발적인운동시에심장의부교감계활동의감소를좌측섬피질이책임지는것으로설명하였다. 18 자전거를타는동안에혈압과심박동의변화없이도섬피질, 앞쪽띠다발, 시상부에서혈류가바뀌는것을관찰할수있었다. 단기등척성손잡이운동과수학암산 (mental mathemetics) 같은무해한자극을통하여일시적인혈압과심박동의변화를유도한연구에서우측의앞쪽띠다발, 우측섬피질, 소뇌와뇌간의일부는교감신경계의활동시에활성되고, 편도, orbitofrontal, 복안측피질 (vertromedial cortices), 좌측섬피질, 띠다발, 소뇌와다른뇌간일부는부교감신경의활동시에활성되는것으로결론지었다. 19,20 직장의전기자극혹은직장의팽창때문에발생한장기통증은섬피질, 앞쪽띠다발, 전전두엽피질 (prefrontal cortex) 을활성시킨다 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

65 자율신경계의기능적해부 6. 편향화 (Lateralization) 등척성손잡이운동 (Isometric handgrip) 을시행했을때 NTS는주로동측에서활성되었으며, 최대흡기를하였을때 NTS는주로오른쪽에서활성되었다. 3 발살바법을시행하였을때는주로중앙에서 NTS 반응이관찰되었다. 양측손으로시행하였을때한쪽만많이활성되는경우는이유는알수없지만다른 fmri연구에서도이미많은보고가있다. 결론 자율신경자극을조절하는중추신경계에대해서는아직까지도정확하게알려져있지않다. 신경영상을통하여이전동물연구에서밝혀진부위들에대하여생리학적으로이해하는것은많은발전이있었다. 그러나자율신경자극은자극의특징상단일경로를통하지않기때문에실질적인경로를밝히는것에는많은어려움이있다. 따라서신경영상의발달뿐만아니라자극에종류나방법에대한연구들이병행되어야할것으로생각한다. REFERENCES 1. Shields RW, Jr. Functional anatomy of the autonomic nervous system. J Clin Neurophysiol 1993;10: Saper CB. The central autonomic nervous system: conscious visceral perception and autonomic pattern generation. Ann Rev Neurosci 2002;25: Topolovec JC, Gati JS, Menon RS, Shoemaker JK, Cechetto DF. Human cardiovascular and gustatory brainstem sites observed by functional magnetic resonance imaging. J Comp Physiol 2004;471: Benarroch EE. The central autonomic network: functional organization, dysfunction, and perspective. Mayo Clin Proc 1993;68: Onai T, Saji M, Miura M. Functional subdivisions of the nucleus tractus solitarii of the rat as determined by circulatory and respiratory responses to electrical stimulation of the nucleus. J Auton Nerv Syst 1987;21: Hilaire G, Pasaro R. Genesis and control of the respiratory rhythm in adult mammals. News Physiol Sci 2003;18: Pattinson KT, Mitsis GD, Harvey AK, et al. Determination of the human brainstem respiratory control network and its cortical connections in vivo using functional and structural imaging. NeuroImage 2009;44: McKay LC, Evans KC, Frackowiak RS, Corfield DR. Neural correlates of voluntary breathing in humans. J Appl Physiol 2003;95: Cechetto DF, Saper CB. Evidence for a viscerotopic sensory representation in the cortex and thalamus in the rat. J Comp Neurol 1987;262: Henderson LA, Richard CA, Macey PM, et al. Functional magnetic resonance signal changes in neural structures to baroreceptor reflex activation. J Appl Physiol 2004;96: Guo Z, Li P, Longhurst JC. Central pathways in the pons and midbrain involved in cardiac sympathoexcitatory reflexes in cats. Neuroscience 2002;113: Clement CI, Keay KA, Owler BK, Bandler R. Common patterns of increased and decreased fos expression in midbrain and pons evoked by noxious deep somatic and noxious visceral manipulations in the rat. J Comp Neurol 1996;366: Snowball RK, Dampney RA, Lumb BM. Responses of neurones in the medullary raphe nuclei to inputs from visceral nociceptors and the ventrolateral periaqueductal grey in the rat. Exp Physiol 1997;82: Cechetto DF, Shoemaker JK. Functional neuroanatomy of autonomic regulation. NeuroImage 2009;47: Corfield DR, Fink GR, Ramsay SC, et al. Evidence for limbic system activation during CO2-stimulated breathing in man. J Physiol 1995;488 ( Pt 1): Gozal D, Omidvar O, Kirlew KA, et al. Identification of human brain regions underlying responses to resistive inspiratory loading with functional magnetic resonance imaging. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92: Harper RM, Bandler R, Spriggs D, Alger JR. Lateralized and widespread brain activation during transient blood pressure elevation revealed by magnetic resonance imaging. J Comp Neurol 2000;417: Williamson JW, McColl R, Mathews D, Mitchell JH, Raven PB, Morgan WP. Hypnotic manipulation of effort sense during dynamic exercise: cardiovascular responses and brain activation. J Appl Physiol 2001;90: Critchley HD, Elliott R, Mathias CJ, Dolan RJ. Neural activity relating to generation and representation of galvanic skin conductance responses: a functional magnetic resonance imaging study. J Neurosci 2000;20: Critchley HD, Corfield DR, Chandler MP, Mathias CJ, Dolan RJ. Cerebral correlates of autonomic cardiovascular arousal: a functional neuroimaging investigation in humans. J Physiol 2000;523: Song GH, Venkatraman V, Ho KY, Chee MW, Yeoh KG, Wilder-Smith CH. Cortical effects of anticipation and endogenous modulation of visceral pain assessed by functional brain MRI in irritable bowel syndrome patients and healthy controls. Pain 2006;126: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 51

66 고혈압의진단과치료 신동구 영남대학교의과대학순환기내과학교실 The Diagnosis and Treatment of Hypertension Dong-Gu Shin, MD, PhD Department of Cardiology, Yeungnam University College of Medicine, Daegu, Korea Hypertension is the most common and important risk factor threatening cardiovascular health of peoples, especially in the aged population. The primary goal of treatment is to achieve the maximum reduction in the long-term total risk of cardiovascular morbidity and mortality. All hypertensive patients should be classified not only in relation to the grades of hypertension but also in terms of the total cardiovascular (CV) risk resulting from the coexistence of different risk factors, organ damage and disease. Decisions on treatment strategies (initiation of drug treatment, BP threshold and target for treatment, use of combination treatment, need of a statin and other non-antihypertensive drugs) all importantly depend on the initial level of total CV risk. This document is based on the seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7), published in 2003, and the 2007 guidelines of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC). However, new eighth report (JNC 8) will be released soon and expected to include major modifications of JNC 7, incorporating new evidences from clinical trials. Key Words: Hypertension, Diagnosis, Treatment 서론 고혈압은심혈관질환의주요위험인자로서뇌졸중, 심근경색증, 울혈성심부전, 신장병, 말초혈관질환과같은치명적인질환을유발하는질병이다. 고혈압은뇌졸중발생의약 80% 를차지하는허혈성뇌졸중의교정가능한위험인자들중가장중요하면서잘알려진인자로수축기혈압은 115 mmhg 이상에서 20 mmhg 증가할때마다, 그리고이완기혈압은 75 mmhg 이상에서 10 mmhg 증가할때마다뇌졸중의발생률이 2배씩증가한다. 1 미국심장학회 (American College of Cardiology, ACC)/ 미국뇌졸중학회 (American Stroke Association, Dong-Gu Shin, MD, PhD Department of Cardiology, College of Medicine, Yeungnam University Cardiology, Yeungnam University Hospital, 170 Hyeonchungno, Nam-gu, Daegu, Korea Tel: , Fax: dgshin@med.yu.ac.kr ASA) 에서발표한뇌졸중의일차예방가이드라인에의하면, 고혈압으로인한뇌졸중의상대위험도는 8이며, 치료를통하여고혈압을엄격하게조절할경우약 32% 의뇌졸중위험도감소를기대할수있다고한다. 2 이처럼철저한고혈압조절을통하여뇌졸중발생및재발위험을감소시킬수있으므로고혈압의예방과치료는국가가정책적으로관리해야할중요한보건의료문제이다. 국내조사결과고혈압유병률은 26.9% 로나이에따라증가하여 60세이상에서는 2명중 1명이고혈압에해당되었다. 하지만고혈압환자의인지율, 치료율은미국등선진국에비하여매우낮은상황이다 ( 인지율 66.1%, 치료율 59.4%, 조절률 42.4%). 3 고혈압의치료목표는생활요법과약물요법으로혈압을조절하여뇌졸중, 관상동맥질환, 심부전등심혈관계질환및신부전에의한유병률과사망률을최대한감소시키는것이다. 이러한목표를달성하기위해서는상승되어있는혈압을조절하는것은물론흡연, 고지혈증, 당뇨병등의위험인자에대한교정과함께동반질환의적절한조절이필요하다. 본문 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

67 고혈압의진단과치료 Table 1. 고혈압의정의와분류 Category Systolic Diastolic Optimal <120 mmhg and <80 mmhg Normal and/or High normal and/or Grade 1 hypertension and/or Grade 1 hypertension and/or Grade 1 hypertension 180 and/or 110 Isolated systolic hypertension 140 and <90 Isolated systolic hypertension should be graded (1,2,3) according to systolic blood pressure values in the ranges indicated, provided that diastolic values are <90 mmhg 에서언급할내용은 2003년에발표된 7차 JNC보고서 (the seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, JNC 7) 1, 2007년에발표된유럽고혈압지침 4 과 2011년영국고혈압진료지침 5 에따른것이다. 곧발표될 8차 JNC보고서에서는고혈압의진단과치료지침에대한변경사항이추가되고, 새로운항고혈압약제나비약물치료법등에대한지침이언급될것이다. 본론 1. 고혈압의진단과분류미국국립보건원고혈압합동위원회에서는 1977년처음으로고혈압진료지침을발표한이래 2003년 7차보고서 (JNC 7) 를발표하였다. 1 7차보고서는정상혈압의기준을강화하고혈압이높아지기전에관리를하기위해서 고혈압전단계 (prehypertension) 라는용어를사용하여생활요법의중요성을강조하고있다. 또한혈압은정상범위내에있더라도높을수록합병증발생의위험이높아지기때문에혈압이높아지기전에관리를시작하고고혈압이되면치료를빨리시작하여야하며목표혈압에도달할수있도록적극적인치료를해야고혈압의합병증발생을예방할수있다는점을강조하고있다. JNC 7에서고혈압의분류는간단하지만다양한임상상황에획일적으로적용하기는문제점이있다. 따라서 WHO/ISH classification 에의한고혈압의정의를따르는것이좀더유동적일수있다 (Table 1). 일반적으로첫방문후수주간에걸쳐 2회이상적절히측정한혈압이수축기 140mmHg 이상이거나, 또는이완기 90mmHg 이상이면고혈압으로진단한다. 최근개정된영국고혈압가이드라인 (NICE 2011), 캐나다고혈압가이드라인 (CHEP 2012) 에서는고혈압진단에서활동혈압및가정혈 Table 2. 혈압측정방법에따른고혈압의기준치 (mmhg) SBP DBP Office or clinic hour Day Night Home Table 3. 활동중혈압측정의적응증 When BP shows unusual variability In excluding white coat hypertension In helping with the assessment of patients with borderline hypertension In identifying nocturnal hypertension In assessing patients whose hypertension has been resistant to drug therapy (defined as BP >150/90mmHg on 3 or more antihypertensive drugs) As a guide to determining the efficacy of drug treatment over 24 hours In diagnosing and treating hypertension in pregnancy In diagnosing hypotension and postural hypotension 압의중요성을강조하고있다. 4-6 백의고혈압 (white-coated hypertension) 이나가면고혈압 (masked hypertension) 을진단하거나, 외래측정혈압 (clinic blood pressure) 과비교하여예후와관련된임상적중요성으로서활동혈압 (ambulatory blood pressure monitoring) 및가정혈압 (home blood pressure measurement) 측정이의미를가진다고알려져있어고혈압의진단또는치료감시에있어보조적인역할을했으나, 최근에는본격적인고혈압진단의도구로서가이드라인에서제시되고있다. 7,8 활동혈압은일정시간간격으로측정되기때문의혈압의하루의리듬과혈압변동성의분석이가능하며, 수면시야간혈압과혈압의하루리듬, 혈압변동성등과장기손상과의연과관계가주목을받고있다. 특히주간평균혈압의 20% 이상이야간에감소되는 extreme dipper 의경우허혈성뇌졸중이흔하고, 야간혈압이주간혈압보다오히려높은 reverse dipper 의경우출혈성뇌졸중이흔한특징이 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 53

68 신동구 있다. 또한허혈성심혈관및뇌혈관질환의발생은일중변동이있어서기상후아침부터오전에걸친수시간에집중적으로발생된다는사실은아침혈압상승의중요성을시사한 Figure 1. 고혈압의예후정량화를위한위험도층별화방법. SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; CV: cardiovascular; HT: hypertension. OD: subclinical organ damage; MS: metabolic syndrome. 다. 9,10 활동혈압측정값은주간평균혈압 135/85 mmhg, 야간평균혈압 120/75mHg, 일일평균혈압 130/80 mmhg를고혈압의진단기준으로제시되고있다 (Table 2). 활동혈압측정의적응증은 Table 3와같다. 여러고혈압치료지침에서환자자신이집에서측정하는자가혈압측정의중요성이강조되고있으며, 또이를권장하고있다. 아침과저녁에한번씩적어도하루두번측정하는것이좋으며, 혈압이안정되지않았을때는 1주일에적어도 5일이상, 혈압이잘조절되는경우에는 1주일에 3일이상측정한다. 자가혈압측정에서고혈압은 135/85 mmhg 이상으로정의하고, 주로백의효과때문에진료실에서측정한혈압보다더낮은값을나타낸다. 진료실혈압보다자가혈압이심혈관계질환의예후를더잘반영하는것으로일부보고되고있으나, 아직까지예후를예측하기위한혈압의측정방법은진료실혈압측정이표준인것으로생각되고있다. 자가혈 Table 4. 총심혈관계위험도평가에사용되는임상변수 Risk factors Subclinical organ damage Systolic and diastolic BP levels Electrocardiographic LVH (Sokolow-Lyon > 38mm; Cornell > 2440 mm*ms) or: Levels of pulse pressure (in he elderly) Echocardiographic LVH o (LVMI M 125g/ m2, W 110g/ m2 ) Age(M>55 years; W>65 years) Carotid wall thickening (IMT > 0.9mm) or plaque Smoking Carotid-femoral pulse wave velocity > 12m/s Dyslipidaemia Ankel/brachial BP index < 0.9 TC > 5.0 mmol/l(190 mg/dl) or: Slight increase in plasma creatinine: LDL-C > 3.0 mmol/l(115 mg/dl)or: M: μmol/l( mg/dl); HDL-C: M < 1.0 mmol/l(40mg/dl), W < 1.2 mmol/l (46 mg/dl) or: W: μmol/l( mg/dl) TG > 1.7 mmol/l(150mg/dl) Fasting plasma glucose mmol/l( mg/dl) Abnormal glucose tolerance test Abdominal obesity (Waist circumference > 102cm (M), >88 cm (W) Family history of premature CV disease (M at age < 55 years; W at age <65 years) Diabetes mellitus Fasting plasma glucose 7.0 mmol/l (126 mg/dl) on repeated measurements, or Postload plasma glucose > 11.0 mmol/l (198 mg/dl) Note: the cluster of three out of 5 risk factors among abdominal obesity, altered fasting plasma glucose, BP>130/85 mmhg, low HDL-cholesterol and high TG (as defined above) indicates the presence of metabolic syndrome Low estimated glomerular filtration rate (<60ml/min/1.73m2) or creatinine clearance o (<60 ml/min) Microalbuminuria mg/24h or albumin-creatinine ratio: 22(M); or 31(W) mg/g creatinine Established CV or renal disease Cerebrovascular disease: ischaemic stroke; cerebral haemorrhage; transient ischaemic attack Heart disease: myocardial infarction; angina; coronary revascularization; heart failure Renal disease: diabetic nephropathy; renal impairment (serum creatinine M >133, W >124 mmol/l); proteinureia (>300mg/24h) Peripheral artery disease Advanced retinopahy: haemorrhages or exudates, papilloedema M: men; W: Women; CV: cardiovascular; IMT: intima-media thickness; BP: blood pressure; TG: triglycerides; C: cholesterol; o Cockroft Gault formula; MDRD formula; Risk maximal for concentraic LVH (left ventricular hypertrophy): increased LVMI (left ventricular mass index) with a wall thickness/radius ratio > 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

69 고혈압의진단과치료 압의심혈관계질환의예후에대한명확한관계를밝히고정상기준치를정립하기위하여대규모장기추적임상연구가필요하다. 11,12 2. 총심혈관계위험도 (Total Cardiovascular Risk) 평가 각환자가지닌심혈관계위험요소 (total cardiovascular risk) 를고려하여고혈압을진단하고치료하여야한다. 예를들어높은정상혈압이측정될경우저위험군에서는문제가되지않지만고위험군에서는치료가필요한고혈압이라고할수있다. 대다수의고혈압환자들은다른심혈관계위험인자들을동반하고있기때문에정확한예후예측과치료를하기위해서총심혈관계위험도 (Fig. 1) 평가를바탕으로치료를시작한다. 혈압의정도뿐만아니라동반위험인자, 장기손상혹은동반질환에따라치료의시작시점, 혹은항고혈압약제의선정, 혈압의목표치가다르다. 총심혈관계위험도평가를위해사용되는임상지표는 Table 4와같다. 증대, 콜레스테롤및포화지방산섭취제한등이있다. 생활요법은혈압을강화시킬뿐아니라강압제의작용을증강시키고심혈관질환이나위험인자의합병을예방하는효과도있어모든환자를대상으로실시한다. 생활습관개선이기본적치료이지만목표혈압에도달하지못하는경우가많아대부분약물요법과의병행이필요하다 ) 고혈압치료목표 고혈압치료의중요한목표는심혈관계질환의이환에의한상병율과사망률을줄이는것이다. 치료의시작은수축기및 3. 고혈압의치료 고혈압치료를생활습관개선과약물요법으로구분할수있다. 생활습관을교정하는생활요법에는식염제한, 비만한체중감량, 음주제한, 운동요법, 금연, 과일및채소섭취 Figure 2. 혈압과동반위험인자에따른항고혈압치료의시작 Algorithm for Treatment of Hypertension Lifestyle Modifications Not at Goal Blood Pressure (<140/90 mmhg) (<130/80 mmhg for those with diabetes or chronic kidney disease) Initial Drug Choices Without Compelling Indications With Compelling Indications Stage 1 Hypertension (SBP or DBP mmhg) Thiazide-type diuretics for most. May consider ACEI, ARB, BB, CCB, or combination. Stage 2 Hypertension (SBP >160 or DBP >100 mmhg) 2-drug combination for most (usually thiazide-type diuretic and ACEI, or ARB, or BB, or CCB) Drug(s) for the compelling indications Other antihypertensive drugs (diuretics, ACEI, ARB, BB, CCB) as needed. Not at Goal Blood Pressure Optimize dosages or add additional drugs until goal blood pressure is achieved. Consider consultation with hypertension specialist. Figure 3. JNC 7 에따른고혈압치료알고리듬 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 55

70 신동구 이완기혈압의정도, 그리고총심혈관계위험도에따라결정하여야한다 (Fig. 2). 혈압을적어도 140/90mmHg이하로줄이고, 당뇨나뇌졸중, 심근경색, 신장기능저하, 단백뇨등이동반된고위험군에서는적어도 130/80mmHg이하로줄이도록한다. JNC 7에서권고하는고혈압치료의알고리듬은다음과같다 (Fig. 3). 2) 고혈압의비약물치료고혈압환자에서비약물치료는잘못된생활습관개선으로, 약물을투여하는중증고혈압환자는물론높은정상혈압에서도시행할필요가있다. 생활습관개선의목적은혈압조절과다른위험인자의개선으로심혈관질환을예방하는데있다. 생활습관개선항목으로금연, 과일및채소섭취증진, 지방 ( 특히포화지방 ) 섭취억제, 금주, 체중조절, 운동및염분섭취제한을들수있다. 철저한생활개선요법은항고혈압약 1알정도에해당하는혈압감소 ( 수축기혈압 mmhg 정도 ) 효과를볼수있다. 과다한염분섭취는혈압을상승시키며, 특히포타슘섭취가부족할경우영향이더크다. 염분섭취를하루 5g ( g, mmol) 이하로제한하면 4-6 mmhg의혈압강하효과를얻을수있을뿐아니라, 고혈압약제의효과를증대시킬수있다. 고혈압환자는특히조리된음식에소금을더뿌려서섭취하지말고, 포탸슘 Table 5. 생활개선요법에따른혈압강화효과생활개선요법혈압강하정도체중조절 5-20 mmhg/10kg 체중감량저지방, 아채, 과일섭취증가 8-14 mmhg 저염식 2-8 mmhg 운동 4-9 mmhg 절주 2/4 mmhg 이함유된자연적조미료를사용할것을권장한다. 생활개선요법에따른혈압강화효과는 Table 5와같다. 3) 고혈압의약물치료 다음 5가지항고혈압약제로분류할수있다 ; 1) Diuretics, 2) Beta-blockers, 3) Calcium channel blockers (CCBs), 4) ACE inhibitors, 5) Angiotensin-receptor blockers (ARBs). α 수용체차단제의고혈압에치료효과에대한무작위연구는없었다. ALLHAT 연구에서 α수용체차단제 (the doxazosin arm of ALLHAT) 의사용은심혈관사고의증가로조기종료되었기때문에 α수용체차단제를다른항고혈압치료제보다우선적으로추천하지는않지만병합치료요법시추천될수있다. 동반질환에따른주요항고혈압약제의일차선택약은 Table 6와같다. 고혈압의단계에따른일차항고혈압약제의선택은 Table 7과같다. JNC 7권고안은개원의들에게단순화시킨분류를제공함으로써고혈압의관리율을높일려는목적이다. 혈압의정도를제1기와 2기로나누고임상질환, 표적장기손상등에따라특정군을정하고강제적응으로일차선택약제를고르고, 강제적응이아닌일반환자에게는더욱간편하게제1도고혈압 ( 140/90 mmhg) 에서는 thiazide 이뇨제를처음선택하고더필요시다른 5 약제중한가지의병용을권고하고, 제2도고혈압 ( 160/100 mmhg) 에서는처음부터이뇨제를포함한두가지약제를사용하도록권고하였다. 물론고혈압전단계에서도당뇨병, 만성콩팥병이있는경우는목표혈압을 130/90 mmhg 미만으로하고단백뇨가 1일 1g 이상인경우 125/75 mmhg 미만으로권고하였다 (Fig. 3). 1 그러나유럽심장학회및고혈압학회의지침은혈압의높은정도와심혈관계위험인자 0, 1-2개, 3개이상혹은대사 Table 6. 동반질환별항고혈압제의선택 Recommended Drugs Compelling Indication* Diuretic BB ACEI ARB CCB Aldo ANT Heart failure Postmyocardial infarction High coronary disease risk Diabetes Chronic kidney disease Recurrent stroke prevention * Compelling indications for antihypertensive drugs are based on benefits from outcome studies or existing clinical guidelines; the compelling indication is managed in parallel with the BP. Drug abbreviations : ACEI, angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; Aldo ANT, aldosterone antagonist; BB, beta-blocker; CCB, calcium channel blocker 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

71 고혈압의진단과치료 Table 7. JNC 7에따른고혈압의분류와치료, 이에따른항고혈압제의선택 BP Classification SBP* mmhg DBP* mmhg Lifestyle Modification Initial drug therapy Without compelling indication With compelling indications Normal <120 and <80 Encourage Prehypertension or Yes No antihypertensive drug indicated Drug(s) for compelling indications. Stage 1 Hypertension or Yes Thiazide-type diuretics for most. May consider ACEI, ARB, BB, CCB or combination Drug(s) for the compelling indications. Other antihypertensive drugs (diuretics, ACEI, ARB, BB, CCB) as needed. Stage 2 Hypertension 160 or 100 Yes Two-drug combination for most (usually thiazide-type diuretic and ACEI or ARB or BB or CCB). * Treatment determined by highest BP category. Initial combined therapy should be used cautiously in those at risk for orthostatic hypotension. Treat patients with chronic kidney disease or diabetes to BP goal of <130/80 mmhg Figure 년영국고혈압학회의항고혈압제의선택알고리듬. 5 증후군, 표적장기손상, 당뇨병, 또심혈관계및신장질환의동반에따라서평균, 저위험, 중위험, 고위험, 최고위험의 5 단계로나누어고위험군에서부터약물치료를하는것으로적용이복잡하다. 초기치료약제로는다섯가지의약제군, 즉이뇨제, 베타차단제, 칼슘차단제, 안지오텐신전환효소억제제, 안지오텐신수용체차단제가운데하나를경도, 저위험군에서는저용량으로시작할수있으며목표혈압이안되면전용량또는대체약제를권고하며, 2도고혈압이상또는고위험군일경우는처음부터두가지약제의저용량병합요법을시작하고목표가안되면전용량또는세번째약을저용량추가하는순서를권고하였다. 4 또 2011년영국심장학회의지침은유색인종과백인, 또 55세를기준으로고령과유색인에서는칼슘차단제 (C) 를, 백인, 약년자에게는안지오텐신전환효소억제제 (A), 안지오텐신수용체차단제 (A) 를일차약으로권고하고제 2단계로안지오텐신전환효소억제제나안지오텐신수용체차단제에칼슘차단제를병용하고제3단계에서 A+C+ 이뇨제 3자병용을권고하였으며제4단계에서알파차단제나베타차단제를선택하도록해서당뇨병의발생을증가시키는베타차단제를일차약에서제외시켜서많은논란이되고있지만새로운베타차단제의출현으로장기결과가주목된다 (Fig. 4) 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 57

72 신동구 유병률과사망률의위험을줄이는것이다. 따라서정확한진단과적절한치료가중요하며, 환자개개인의특성에따른약제의선택과치료목표가다르게적용되어야할것이다. 또한고혈압지침은임상연구결과에따라변화하고있다. JNC 8에서는지난 10여년간수행된임상연구들을바탕으로새로운항고혈압제의사용지침, 초기약제의선택, 활동성혈압측정의중요성, 저항성고혈압의치료법으로서신장신경절제 (renal nerve denervation) 과같은비약물적치료요법에관한기술이있을것으로예상된다. REFERENCES Figure 5. 항고혈압약제의병용사용방법. 실선은추천되는병용방법이고각무작위임상시험에서효과가입증된약은네모상자안에표시하였다. 4) 병합요법 고혈압환자중단일약에의한강압효과는약반수에서만기대할수있으며혈압을충분히낮추기위해서는 70% 이상의환자에서병용요법이필요하다. 치료시작의혈압이 160/100 mmhg 이상시, 충분한양의 1차약으로효과가없을때, 심혈관계질환 ( 관상동맥질환, 뇌졸증, 말초동맥질환등 ) 이이미생긴경우, 당뇨나신질환이있는경우, 단일약제에부작용이심한경우병용요법을시작할수있다. 서로작용이다른약을소량씩추가하면강압효과와순응도를높이면서부작용은억제할수있는장점이있다. 작용기전상이상적인약제의병용방법은 Figure 5와같다 뇌혈관질환이동반된고혈압환자의치료 고혈압의치료로뇌졸중의재발을 30-40% 감소시킬수있으며, JNC 7보고서에서는과거뇌경색이나일과성허혈을경험하였던환자의경우 ACE억제재나이뇨제를사용하여고혈압치료를권고하였으나, 실제적으로뇌졸중의위험감소는항고혈압제의종류보다는약제의강압효과에정도에따라결정된다고할수있다. 결론 고혈압치료에서가장중요한목표는혈압강하이다. 아울러고혈압의합병증을예방하고조기에적절하게관리하여 1.Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, Jr., et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289: Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, Albers GW, Bush RL, Fagan SC, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke 2011;42: 질병관리본부, 2008 국민건강통계국민건강영양조사 4.Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007; 25: Hypertension: The Clinical Management of Primary Hypertension in Adults: Update of Clinical Guidelines 18 and 34 [Internet]. National Clinical Guideline Centre (UK). London: Royal College of Physicians (UK); 2011 Aug. 6.Daskalopoulou SS, Khan NA, Quinn RR, Ruzicka M, McKay DW, Hackam DG, et al. The 2012 Canadian hypertension education program recommendations for the management of hypertension: blood pressure measurement, diagnosis, assessment of risk, and therapy. Can J Cardiol 2012;28: Group JCSJW. Guidelines for the clinical use of 24 hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) (JCS 2010): - digest version. Circ J 2012;76: Kim SG. Clinical implications of ambulatory and home blood pressure monitoring. Korean Circ J 2010;40: Zis P, Spengos K, Manios E, Vemmos K, Zis V, Dimopoulos MA, et al. Ambulatory blood pressure monitoring in acute stroke: the importance of time rate of blood pressure variation. Blood Press Monit 2012;17: ; author reply Lip GY, Zarifis J, Farooqi IS, Page A, Sagar G, Beevers DG. Ambulatory blood pressure monitoring in acute stroke. The 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

73 고혈압의진단과치료 West Birmingham Stroke Project. Stroke 1997;28: Asmar R, Zanchetti A. Guidelines for the use of self-blood pressure monitoring: a summary report of the First International Consensus Conference. Groupe Evaluation & Measure of the French Society of Hypertension. J Hypertens 2000;18: Imai Y, Otsuka K, Kawano Y, Shimada K, Hayashi H, Tochikubo O, et al. Japanese society of hypertension (JSH) guidelines for self-monitoring of blood pressure at home. Hypertens Res 2003;26: Elmer PJ, Obarzanek E, Vollmer WM, Simons-Morton D, Stevens VJ, Young DR, et al. Effects of comprehensive lifestyle modification on diet, weight, physical fitness, and blood pressure control: 18-month results of a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144: Cornelissen VA, Fagard RH. Effect of resistance training on resting blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Hypertens 2005;23: Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E, Vollmer WM, Svetkey LP, Sacks FM, et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH Collaborative Research Group. N Engl J Med 1997;336: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 59

74 당뇨병의진단과치료 원규장 영남대학교의과대학내과학교실 Diagnosis & Treatment in patient with Diabetes Kyu Chang Won, MD, PhD Internal Medicine, Yeungnam University College of Medicine, Daegu, Korea 2012년미국당뇨병학회, 유럽당뇨병학회의환자중심적접근 (Patient-centered approach) 권고안중심 서론 제 2형당뇨병의혈당조절은질병의경과가다양하고진행하며, 비가역적이고, 병인과임상양상이이질적인질환자체의특수성뿐아니라, 사용할수있는약제가다양하게개발되면서치료법이더복잡해지는등많은문제에직면해있다. 미세혈관합병증예방, 비치명적인심근경색발생의감소및유산효과 (Legacy effect) 와같은엄격한혈당조절의유용성에대한결정적인근거가되었던 UKPD의결과와달리, ACCORD, ADVANCE, VADT 와같은최근의대규모연구에서는적극적인혈당조절에도불구하고 Primary CV endpoint의발생을유의하게감소시키지못하는결과를보였다. 오히려 ACCORD 연구에서는총사망률이 22% 나증가하여, 기존의연구들과상반된결과들때문에올바른혈당조절에대한혼란이더가중되고있다. 또한당뇨병환자가급격하게증가함에따른의료비용의막대한증가, 당뇨병과관련된합병증및암, 인지기능저하등의동반질환들을예방하기위해효과적인치료전략의필요성이점점대두되고있다. 따라서 Kyu Chang Won, MD, PhD Internal Medicine, Yeungnam University College of Medicine, Daemyung-dong, Yeungnam University Hospital, Nam-gu, Daegu , Korea Tel: , Fax: kcwon@med.yu.ac.kr 이런요구에부응하기위하여 2012년미국당뇨병학회와유럽당뇨병학회는공동으로권고안을발표하게되었다. 이전과구별되는점이있다면환자의필요, 선호도, 순응도, 나이및동반질환을적극적으로고려한개별화된치료와치료순응도를높이는데중점을둔 `환자중심적접근 (Patient-centered approach)` 의개념을제창하고있다는것이다. 따라서본권고안에서는처방법이나순차적인치료알고리즘을제시하는데비중을줄이고, 환자중심의처방에더무게를싣고있다. 본론 1. 혈당조절의목표제 2형당뇨병환자들의혈당목표치를당화혈색소 (HbA1c) 7% 미만으로조절하는것은대부분의환자들의미세혈관합병증위험을감소시킬수있다는점에서여전히이견이없다. 이상적으로공복및식전혈당을 130mg/dl 미만, 식후혈당을 180mg/dl 미만으로유지할것을권고하였고, 평균혈당이 mg/dl 로조절될경우 7% 미만을달성할수있다. 하지만심혈관질환에대한최근의대규모연구들의교훈을통해적극적이고공격적인혈당조절이모두에게도움이되는것은아니라는것이밝혀졌다. 따라서환자와의료진간의합의하에개인의특성에따라 `개별화`된혈당조절목표를설정하도록권고하였다. 당뇨병의이환기간이짧고기대여명이길며, 중증의심혈관질환이없는경우에는심한저혈당증을포함한여타치료에관련된부작용이없는한엄격한당화혈색소목표치를 (6.0~6.5 %) 정해볼수있다. 반 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

75 당뇨병의진단과치료 육한다. 1주에최소 150분이상중등도의강도로유산소, 저항성, 유연성운동을골고루시행하는것이좋다. 노령에서는체력상태에따라강도와시간의조절이필요하지만허용되는한도내에서가능한지속적으로길게운동하도록권유한다. 3. 비인슐린혈당강하제의선택 Figure 1. Depiction of the elements of decision-making used to determine appropriate efforts to achieve glycemic targets (Ismail-Beigi F et al. (2011) Ann Intern Med 154: ). 대로자가혈당관리에대한심화교육, 반복적인상담, 인슐린을포함한다양한약제의사용에도불구하고조절이잘되지않거나중증저혈당의병력, 기대여명이제한적인경우, 진행성합병증환자들에게는다소완화된목표치인 7.5~8.0 % 가적절하다. 이와같이치료의강도를개별화하기위해환자가치료에임하는태도와노력, 저혈당증과기타부작용의잠재위험도, 당뇨병의이환기간, 기대여명, 주요합병증및심혈관합병증의동반유무, 그리고재정적상태와지지기반등을적극적으로고려해야한다 (Fig. 1.). 2. 생활습관개선 당뇨병의혈당조절의근간이되는식사조절및운동요법의실천은아무리강조해도지나치지않다. 본권고안에서도당뇨병진단시당화혈색소가 7.5% 미만이고, 치료에대한동기부여가된환자들은 3~6개월간의생활습관개선을통해혈당을조절할수있게하였다. 당뇨로진단이되면표준화된일반당뇨병교육을통해식이를조절하고활동량을증가시키며정기적인상담을필수적으로해야한다. 식이조절단독혹은약물, 수술적요법병행을통한중등도 (5~10%) 의체중감량은혈당조절뿐만아니라심혈관계질환의위험도를감소시키는이점이있다. 적극적인체중감량이힘들다면적어도체중이더증가하지않도록한다. 섬유질이풍부한음식, 저지방유제품, 신선한생선을섭취하는것을권장하며, 포화지방산함량이많은음식, 디저트, 스낵류는줄이도록교 두학회모두공통적으로당뇨병치료의일차약제로써 metformin 을선택하는것은이견이없었다. 하지만이전에발표되었던공동권고안과달리이차선택약제에있어 Sulfonylurea (SU) 계열, glinide계열, pioglitazone, DPP4 억제제, GLP-1 유사체모두우열없이가능하다. 이는이전의연구들이약제간에혈당조절에큰차이를보이지않았으며, 어떤약을우선적으로 2차약제로선택해야할것인가에대한장기적, 대규모임상연구결과가아직부족하여차등을두기어렵기때문이다. 따라서약제의선택은환자에특성과약물의복용횟수, 부작용, 가격, 이점들을고려하여선택하도록한다. (Table 1. 참조 ) 4. 초치료당뇨로진단된즉시생활습관개선이적극적으로필요하며, 생활요법만으로당화혈색소목표에도달하기힘든환자들은금기사항과내약성에문제가없는한 1차선택약물로는비용-효과가가장우수한 metformin을처방한다. 위장관부작용위험을고려하여저용량으로시작해점차증량하도록한다 (Fig. 2.). 특정이유로 metformin 의사용이어려운경우에는 SU, glinide 계열, pioglitazone, DPP4 억제제로대체할수있으며치료에체중감소가적극적으로고려되어야할경우 GLP-1 유사체가유용할수있다. 기저시점의당화혈색소가 9% 이상의고위험군인경우에는약물단독요법으로정상목표치를달성할가능성이낮으므로처음부터여타비인슐린혈당강하제또는인슐린제제와의병용을시작하는것이타당하다. 현저한고혈당의증상, mg/dl 이상이나당화혈색소 10%~12% 이상일때, 케톤뇨등의명백한인슐린의부족상태를보일때는인슐린치료를즉각시행하여야한다. 인슐린사용이후증세가호전됨에따라경구약제의병용요법으로대체도가능하다. 5. 2제및 3제혼합요법단독요법으로 3개월이상치료하였음에도목표에도달하지못하거나유지하지못할시에는추가약제를선택하는것 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 61

76 원규장 Table 1. Properties of anti-hyperglycemic agents (adapted by Diabetes Care 35(6): ) Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost Biguanides Activates AMP-kinase Low Hepatic glucose production SUs / Meglitinides TZDs a-gis DPP-4 inhibitors GLP-1 receptor agonists Amylin mimetics Bile acid sequestrants Dopamine-2 agonists Insulin Closes KATP channels Insulin secretion PPAR-g activator insulin sensitivity Inhibits a-glucosidase Slows carbohydrate absorption Inhibits DPP-4 Increases GLP-1, GIP Activates GLP-1 R Insulin, glucagon gastric emptying satiety Activates amylin receptor glucagon gastric emptying satiety Bind bile acids Hepatic glucose production Activates DA receptor Modulates hypothalamic control of metabolism insulin sensitivity Activates insulin receptor peripheral glucose uptake Extensive experience No hypoglycemia Weight neutral? CVD Extensive experience Microvasc. risk No hypoglycemia Durability TGs, HDL-C? CVD (pio) No hypoglycemia Nonsystemic Post-prandial glucose? CVD events No hypoglycemia Well tolerated Weight loss No hypoglycemia? Beta cell mass? CV protection Weight loss PPG No hypoglycemia Nonsystemic Post-prandial glucose CVD events No hypoglyemia? CVD events Universally effective Unlimited efficacy Microvascular risk Gastrointestinal Lactic acidosis B-12 deficiency Contraindications Hypoglycemia Weight gain Low durability? Ischemic preconditioning Weight gain Edema / heart failure Bone fractures? MI (rosi)? Bladder ca (pio) Gastrointestinal Dosing frequency Modest A1c Modest A1c? Pancreatitis Urticaria GI? Pancreatitis Medullary ca Injectable GI Modest A1c Injectable Hypo w/ insulin Dosing frequency GI Modest A1c Dosing frequency Modest A1c Dizziness/syncope Nausea Fatigue Hypoglycemia Weight gain? Mitogenicity Injectable Training requirements Stigma Low High Mod. High High High High High Variable 을고려한다. 전술한바와같이 metformin과병용할가장좋은 2차약제로어떤것을선택해야하는가에대한대답은아직근거가부족한상태이며환자개개인의특성에맞추어약제들의장단점을고려하여선택한다. Figure 2에서 2차약제의선택순서는임상적용시기나투여경로에의한것이지특별한선호도를나타낸것은아니다. 대체로추가 2차약제는 당화혈색소를 1% 가량낮출수있다. 2제요법으로치료후 3개월이후에도목표한바를달성할수없을때에는다른기전의약제를추가하는 3제요법을선택할수있다. 3차약제선택도마찬가지로어느약제가더우월한가에대한근거는부족하다. 경구약제이외에도인슐린중기저인슐린 (NPH/Glargine/Detemir) 가병용가능하 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

77 당뇨병의진단과치료 Figure 2. Anti-hyperglycaemic therapy in type 2 diabetes: general recommendations (Inzucchi et al. (2012) Diabetes Care. 35(6): ). 며경구약제추가에비해혈당강하에가장좋은효과를보인다. 특히당화혈색소가 8.5% 이상인경우경구약제만으로는충분한효과를기대하기어려우므로인슐린을제외한 3제요법시에는혈당을철저히모니터하고효과가충분하지못하다고판단되면즉시인슐린의사용을고려하는것이좋다. 조절되지않은고혈당을수개월간방치해서는안된다. 6. 인슐린으로전환및용량조절 인슐린조절의원칙은유의한체중증가와저혈당이없이정상혈당을유지할수있는용량을개개인별로특화시키는것이다. 인슐린처방과함께환자에게자가혈당측정, 주사법, 보관법, 저혈당, 아픈날의관리에관한교육이함께이루어지도록한다. 인슐린의작용시간에따라기저인슐린과식후인슐린으로분류할수있으며통상적으로초치료는기저인슐린단독혹은경구혈당강하제의병합요법을사용한다. 0.1~0.2 U/Kg로시작할수있으며혈당이높은경우에는 0.3~0.4 U/Kg 로처방한다. 자가혈당측정관리의중요성에대하여반드시교육하고목표공복혈당의근처에도달할때까지주1~2회 1~2 U또는전체용량의 5~10% 가량증량하도록하고, 저혈당이발생할경우인슐린양을감량하는등환자스스로용량을조절할수있도록교육한다. 당화혈색소가 9% 이상이거나환자가원할시에는 1) 기저인슐린에식전초속효성인슐린 1회를추가하는 Basal plus 요법혹은 2)Premixed 인슐린을하루 2회사용할수있다 (Fig. 3). 3~6개월간기저인슐린으로적정공복혈당까지조절이됨에도불구하고당화혈색소가목표치이상으로상승하거나 Figure 3. Sequential insulin strategies in type 2 diabetes (Inzucchi et al. (2012) Diabetes Care. 35(6): ). 식후혈당이 180 mg/dl을초과하는경우, 기저인슐린증량시야간이나식간의혈당저하가심한경우, 기저인슐린용량이 0.5 U/Kg/Day 를초과 ( 특히 1U/Kg/Day) 하는경우에는기저인슐린단독치료로는불충분한상태이므로주로저녁식사와같이식후혈당이가장높을때초속효성인슐린을추가하는 Basal-bolus 요법을사용하는데, 가장정확하고유연한방법이며환자의식사에따른횟수와용량조절이가능해개별화가가능하다는장점이있다. 혈당조절이불충분할시에는초속효성인슐린의횟수를식후혈당상승에따라최대 3 회까지증가시키는다회요법 (multiple dose injection) 으로조절한다. Pre-mixed 인슐린요법은일 2회주사로편리하지만초속효성인슐린의용량이고정적이므로개별화가쉽지않은단점이있다. 혈당조절이실패시에는기저 / 초속효성인슐린다회요법으로전환이요구된다. 인슐린사용에관련된여러비교연구들에서얻은교훈들은다음과같다. 1. 모든인슐린은혈당과당화혈색소를강하시키나, 체중증가, 저혈당등의부작용이있다. 2. 인슐린용량을증량시킬수록, 공격적인조절을할수록부작용은더많이발생한다. 3. 대체적으로 Analogue 인슐린중기존 human 인슐린 (NPH/Regular) 과비교해지속형은야간저혈당의빈도를, 초속효성은식후고혈당급상승의빈도를감소시켰으나임상적으로당화혈색소를현저히감소시키지는못했다 ( 중등도감소 ). 인슐린과경구혈당강하제의병용시 metformin은체중증가를둔화시키는이점이있으므로병용이추천된다. SU나 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 63

78 원규장 glinide 같은인슐린분비촉진제등은추가적인이익을기대하기어려우며식전초속효성인슐린을사용할경우에는중단하는것이좋다. TZD도부종, 체중증가등의부작용이발생할수있으므로용량을줄이거나중단하는것이좋으나, 인슐린저항성을개선하여인슐린요구량감량에도움이될수도있다. 인크레틴제제에대해최근기저인슐린과의병용이혈당조절에도움이된다는연구결과들이발표되고있으나비용을고려해야한다. 7. 고려해야할점 1) 나이 65~70세이상의환자들의혈당조절은합병증과경제능력을신중히고려해야한다. 특히노인환자들에서저혈당, 골절, 신기능저하, 심부전등의부작용은치명적인결과를초래하므로약제선택시효과보다부작용을경감시키는데중점을두도록권고하고있다. 간단한방법으로조절이잘되지않는다면당화혈색소목표치를 7.5~8.0% 이하로허용한다. 2) 체중제 2형당뇨병환자의 80% 가량이과체중으로보고되고있고그에따른인슐린저항성이당뇨발병의주요인자로인식되고있기때문에체중과관련된치료법을선택하도록한다. Metformin은비만이나마른환자모두에게효과적이다. Pioglitazone 은높은 BMI에서더효과적이나체중증가의부작용도단점으로작용한다. DPP4 억제제는체중에는무관한것으로알려져있다. 아주심한비만인경우에는 bariatric 수술도고려한다. 3) 관상동맥질환과심부전저혈당의발생은심근허혈을악화시키고부정맥유발의위험성이증가하므로저혈당이잘유발되는약제를사용할경우에는꼭저혈당에대한교육을시행한다. Metformin 은관상동맥질환이동반되어있을경우에도유용한약제이며, 심실기능저하가심하지않다면사용이가능하다. Pioglitazone 은 PROACTIVE study에서주요심장부작용의발생 (Major adverse cariac event) 을감소시켰으나심부전환자에서는주의를요한다. 제외한대부분의약제는감량이필요하다. Metformin 은영국의 NICE guideline 에서사구체여과율이 45 ml/min 미만일경우부터는용량을감량하고 30 ml/min 까지는사용이가능하다고권고하였다. Exenatide 도 30 ml/min 미만시금기이다. 5) 간기능저하 Pioglitazone 은지방간에효과적이지만간기능수치가정상상한치의 2.5 배이상일경우금기이며, SU는저혈당을주의해야한다. 인크레틴치료는사용이가능하나췌장염이동반되어있다면금기이다. 인슐린치료가선호된다. 6) 저혈당 저혈당의반복은뇌기능저하를가져오고, 노인에게부정맥, 사고, 낙상, 어지럼증 ( 낙상위험증가 ), 착란 ( 약제오남용의위험 ), 흡인성폐렴의위험이증가되므로치료선택에반드시고려되어야할점이다. 결론 본권고안의내용을요약하면다음과같다. 1. 혈당조절목표치와치료선택은환자에따라개별화되어야한다. 2. 식이, 운동, 교육은제 2형당뇨병치료에근간이다. 3. 금기사항이없는한 metformin 이일차선택약제이다. 4. Metformin 이후의치료선택에대한연구결과가제한적이며, 1~2개의치료제를추가하는데가능한부작용이적은것을선택한다. 5. 궁극적으로상당수환자들에서인슐린단독혹은타약물과의병용요법이필요하게된다. 6. 모든치료결정은환자와함께환자의선호도, 요구등을고려하에이루어지도록한다. 7. 종합적인심혈관위험의감소에치료의초점이맞추어져야한다. REFERENCES 1. Diabetes Care Jun;35(6): Diabetologia Jun;55(6): ) 만성신장질환 저혈당의위험이증가하므로 linagliptin, pioglitazone 을 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

79 이상지질혈증의진단과치료 양동헌경북대학교의학전문대학원순환기내과 Diagnosis and Treatment of Dyslipidemia Dong Heon Yand, MD, PhD Cardiology, Department of Internal Medicine, Kyungpook National University School of Medicine, Daegu, Korea Epidemiologic studies and clinical trials have found a graded relationship between the total cholesterol (TC)/low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) concentration and cardiovascular risk/events. Patients with known coronary artery disease or coronary risk equivalents such as diabetes with CHD risk factors, symptomatic carotid artery disease, peripheral arterial disease, chronic kidney disease with egfr 60 ml/min and 10-year risk of CHD 20% benefit from treatment with a statin over a wide range of initial lipid levels. The most guidelines on cardiovascular disease (CVD) prevention in practice recommend modulating the intensity of the preventive intervention according to the level of the total CV risk. Every 40 mg/dl reduction in LDL-C is associated with a corresponding 22% reduction in CVD mortality and morbidity. The treatment target for LDL-C for patients with very high CV risk is 70 mg/dl or a 50% reduction from baseline LDL-C. This therapeutic option extends to patients at very high risk with a baseline LDL-C 100 mg/dl. The target level for subjects at high risk is 100 mg/dl. For subjects at moderate risk, an LDL-C target of 115 mg/dl should be considered. Lifestyle interventions will have an important long-term impact on health. Any person with lifestyle-related risk factors such as obesity, physical inactivity, elevated triglyceride, low HDL-C or metabolic syndrome is a candidate for therapeutic lifestyle change to modify these risk factors regardless of LDL-C level. The long-term effects of pharmacotherapy must be weighed against potential side effects. Statins are the most studied drugs in CV primary and secondary prevention, and have also been shown to slow the progression or even promote regression of atherosclerosis. Dong Heon Yang, MD, PhD Cardiology, Department of Internal Medicine, Kyungpook National University School of Medicine, Daegu, Korea Tel: , Fax: ddhyang@knu.ac.kr 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 65

80 골다공증의진단과치료 김미경 인제대학교의과대학해운대백병원내분비대사내과 The Diagnosis and Treatment of Osteoporosis Mi-kyung Kim, MD, PhD Endocrinology and Metabolism, Inje University College of Medicine, Busan, Korea 서론 골다공증은뼈가약해져서부러지기쉬운상태가되는질환으로, 평균수명연장으로고령화사회에접어들면서유병률이현재급증하고있다. 이로인한골절건수, 사회경제적손실또한증가하고있으며, 가장심각한합병증중하나인고관절골절이발생한경우사망률이 2.85배증가하는것으로보고되고있다. 이에적극적인진단과적절한치료의필요성이커지고있다. 본론 1. 골다공증의진단 골다공증은골절이나이차적인구조적변화가일어나기전에는임상증상이없는것이특징이다. 골다공증의진단을위해서는환자에게자세한병력과과거력청취, 세심한이학적검사가선행되어야한다. 키와몸무게의변화가있는지, 체질량지수, 영양상태는어떤지, 운동이나술, 담배여부, 골절의가족력이나병력, 약물복용의과거력등을다양하게조사하여야한다. 이후필요에따라골형성인자와파괴인자, 혈중비타민 D 농도, 부갑상선호르몬농도, 갑상 Mi-kyung Kim, MD, PhD Endocrinology Diabetes and Metabolism, Internal Medicine, Haeundae Paik Hospital, College of Medicine, Inje University, 875 Hauendae-ro, Hauendae-gu, Busan , Korea Tel: , Fax: kmkdoc@paik.ac.kr 선검사등의검사를시행하기도한다. 초기골다공증환자에서는단순방사선사진으로판가름하기어렵다. 진행된환자에서방사선사진은골결핍이나골절을보이고, 이환된골의피질이얇아지고골소주모양이거칠어진다. 고령의환자, 동반질환이많을경우에는기타감염, 전이성암, 척추질환과의감별도필요하다. 골강도는골량 (quantity) 과골질 (quality) 에의해결정된다. 골량은주로골밀도에의해표현되고골질은구조, 골교체율, 무기질화, 미세손상축적등으로구성된다. 현재는골밀도를측정하여골다공증을진단하고있다. 대한골대사학회에서권고하는골밀도측정의적응증은다음과같다. 1) 골밀도측정의적응증 1 6개월이상무월경을보이는폐경전여성 2 골다공증위험인자를갖는폐경이행기여성 3 폐경후여성 4 골다공증위험인자를갖는 50-69세남성 5 70세이상남성 6 골다공증골절의과거력 7 방사선소견에서척추골절이나골다공증이의심될때 8 이차성골다공증이의심될때 9 골다공증의약물요법을시작할때 10 골다공증치료를받거나중단한모든환자의경과추적 2) 요추골밀도측정 L1에서 L4까지의평균치를기준으로진단한다. 정상에서 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

81 골다공증의진단과치료 는 L1에서 L4로가면서골밀도가증가하는데이런경향이역전되거나 T-값이주위요추와 1표준편차이상차이를나타내면퇴행성변화등판정에적합하지않은부위일가능성이높다. 압박골절, 퇴행성변화가있는부위를배제한후진단한다. 3) 대퇴골골밀도측정대퇴골전체, 경부두곳의골밀도중낮은부위를택하여진단한다. 좌, 우중어떤부위를측정해도상관없으나병소가없는부위를선택한다. 4) 측정결과의해석골밀도는나이, 성별, 종족간의정상평균값과비교하여해석한다. T-값은골절에대한절대적인위험도를나타내기위해골량이가장높은젊은연령층의골밀도와비교한값이다. 따라서골밀도측정기에따라측정단위나절대수치가달라도비교가가능하다. 이에비하여 Z-값은같은연령대의평균골밀도와비교한수치이다. WHO에서는골밀도검사결과를다음과같이구분하고있다. (1) T-값 -1.0 : 정상 (2) -1.0 T-값 > -2.5 : 골감소증 (osteopenia) 혹은낮은골밀도 (low bone mass) (3) T-값 -2.5 : 골다공증 (4) T-값 골다공증골절 : 심한골다공증 Z-값이 -2.0 이하이면대사성골질환의감별을위하여추가적인검사를요한다. 소아, 청소년, 폐경전여성과 50세이전남성에서는 T-값을사용하지않고 Z-값을사용한다. Z-값이 -2.0 이하이면 연령기대치이하 (below the expected range for age) 라정의한다. 2. 골다공증의치료대한골대사학회지침에따른약물치료지침은다음과같다. 1) 약물치료지침 (1) 대퇴골혹은척추골절 (2) 골다공증 (T-값 -2.5 이하 ) (3) 골감소증의경우 1 과거의기타골절 2 골절의위험이증가된이차성원인 3 WHO에서제시한 * 10년내대퇴골골절위험도가 3% 이상이거나주요한골다공증골절 ( 척추, 대퇴골, 손목, 상완 골포함 ) 위험도가 20% 이상인경우 2) 약물치료 (1) 칼슘 1일권장총섭취량칼슘원소 (elementary calcium) 기준으로 19 50세는 800 1,000 mg, 50세이상은 1,000 1,200 mg이며, 최대흡수를위해서는 1회 500 mg 이하로분복한다. 그러나필요양이상섭취를증가시켜도더이상의이익은없고, 신결석및심혈관질환의위험이증가할수도있으므로주의해야한다. (2) 비타민 D 비타민 D 보조제의 1일권장량은근골격계에대한효과가입증된 1일 800 IU로한다. 비타민 D 보충으로적절농도를유지시낙상위험감소와이에따른골절예방효과가기대된다. 비타민 D 과다복용시고칼슘혈증, 고칼슘뇨증, 혈관과연부조직석회화, 신결석증이나신석회화증등이발생할수있다. (3) 여성호르몬요법 FDA에서는골다공증치료에있어서여성호르몬요법보다는다른치료방법을먼저고려하도록하였으며, 심한폐경관련증상이동반될경우폐경초기여성에있어서최소용량으로최소기간투여하도록권고하였다. 진단이불명확한질출혈, 활동성혈전색전증, 급성담낭질환, 급성간질환과유방암과자궁내막암등에스트로겐의존성암에서는금기이다. (4) 티볼론에스트로젠수용체를통하여에스트로젠유사체의역할을하며, 효소활성화의변화에의해조직선택성을나타내어, 유방과자궁내막조직은자극하지않으면서폐경증상의완화및폐경후골소실을예방하게된다. 표준용량은 1일 2.5 mg이다. 10년추적검사에의하면골밀도를증가시키며, 3 년간의연구에서척추및비척추골절의위험도를감소시킨다. 그러나뇌졸중의증가등을고려하여약제의전반적인득과실을평가해야한다. (5) 선택적에스트로겐수용체조절제랄록시펜은호르몬제는아니지만, 에스트로겐수용체에결합하여골에서는에스트로겐작용을하며자궁내막과유방에는에스트로겐길항작용을한다. 랄록시펜은 SERM 제제중유일하게폐경여성의골다공증의예방과치료제로서사용되고있다 (1일 1회 60 mg). (6) 비스포스포네이트현재비스포스포네이트는가장널리처방되는골다공증치 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 67

82 김미경 료의일차선택약제로파골세포의기능을약화시키고세포사멸을유도하여골흡수를억제한다. 경구알렌드로네이트 (10 mg daily, 70 mg weekly), 경구리세드로네이트 (5 mg daily, 35 mg weekly, 150 mg monthly), 이반드로네이트 ( 경구 150 mg monthly, 정주 3 mg quarterly), 졸레드로네이트 ( 정주 5 mg yearly) 가미국및한국 FDA에서승인된비스포스포네이트약제이며, 파미드로네이트 ( 경구 100mg daily, 정주 30 mg quarterly) 는국내에서골다공증치료제로사용되고있다. 경구약제의복용방법은아침공복시약 150 ml 이상의충분한양의물과같이복용후약 1시간동안공복을유지하면서눕지않도록한다. 중증의신부전환자 ( 크레아티닌청소율 35 ml/ 분 ) 에서는이약물의투여가권장되지않는다. 항암제와병행해서사용되는고용량주사용비스포스포네이트의부작용으로보고된턱뼈괴사는골다공증치료로사용되는경구용량에서는매우드물게관찰되지만주의하여야된다. 주사제제는경구용제제를복용하기어려운대상에게사용하며, 경구용에비해 3개월, 1년간격으로투여되기때문에환자에게편리성을제공할수있다. (7) 칼시토닌파골세포의수용체에결합하여골흡수를억제한다. 칼시토닌은근육, 피하주사또는비강내투여가가능하다. 칼시토닌은비스포스포네이트에비해치료효과가떨어져골다공증의일차약제는아니지만폐경후 5년이지난골다공증환자, 다수의약제들을복용하고있는고령의환자나골절시진통효과를위하여고려해볼수있다. (8) 부갑상선호르몬부갑상선호르몬은현재임상에서사용이가능한유일한 골형성촉진제이나피하주사로매일투여하여야하고보험비급여로서고가이다. 따라서골절이동반된심한골다공증환자에게적응된다. 요약및결론 골다공증은어린이청소년기부터뼈를튼튼하게관리하면예방될수있는질환이다. 그러나이미골다공증이발생했다면조기에진단하여적절한치료를하는것이골절예방및그에따른합병증예방에중요하다하겠다. 소개된치료외에도효과및부작용을개선한새로운약제들이개발중이며, 향후골다공증치료에대한선택의폭을넓혀줄것으로기대된다. REFERENCES 1. 골다공증의진단및치료지침 2011, 대한골대사학회 2.Clinical review. Comparative effectiveness of drug treatments to prevent fragility fractures: a systematic review and network meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2012;97: Yoon-Sok Chung; Current and Upcoming Treatments for Osteoporosis. J Rheum Dis 2012;19: McClung M, Harris ST, Miller PD, Bauer DC, Davison KS, Dian L, Hanley DA, Kendler DL, Yuen CK, Lewiecki EM. Bisphosphonate therapy for osteoporosis: benefits, risks, and drug holiday. Am J Med 2013;126: Baron R, Hesse E. Update on bone anabolics in osteoporosis treatment: rationale, current status, and perspectives. J Clin Endocrinol Metab 2012 ;97: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

83 급성뇌경색환자에서동맥내치료의진보 이진수아주대학교의과대학신경과학교실 Progress of Intra-arterial Treatment for Patients with Acute Ischemic Stroke Jin Soo Lee, MD, PhD Department of Neurology, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea Acute major cerebral artery occlusion is frequently resistant to intravenous thrombolytic therapy which has been the only choice of treatment for acute ischemic stroke. A bridging protocol of intra arterial thrombolytic therapy following intravenous infusion does not appear to be effective for those cases. With recent development of intracranial thrombectomy devices, much higher revascularization rate and better clinical prognosis have been achieved and reported. Nonetheless, to determine which patient would be helped by those procedures is important. Clinical evidences supporting efficacy of intra arterial treatment for acute cerebral artery occlusion are still short so that further clinical studies should be performed. In this article the author would like to describe the progress of intra arterial treatment for acute major cerebral artery occlusion and discuss considerations in performing those procedures. Key Words: Cerebral Infarction, Internal Carotid Artery, Intracranial Embolism and Thrombosis, Mechanical Thrombolysis, Fibrinolysis 서론 중대뇌동맥, 기저동맥혹은말단내경동맥과같은주요뇌동맥의폐색으로인한경우뇌경색의크기가크고심한신경학적결손을보여결과적으로심한장애를남기게되는경우가많다. 1,2 유일한뇌경색치료제인정맥혈전용해제는주요뇌동맥폐색에대한재개통율이낮다. 3 이러한결과가발표되면서동맥내치료가활성화되기시작하였고최근새로운동맥내혈전제거기구들의개발로더욱발전되고있다. 이글에서는급성뇌경색에대해동맥내치료가얼마나발전되었는지와그임상적근거에대해논하고자한다. Jin Soo Lee, MD, PhD Department of Neurology, Ajou University School of Medicine, 164 World cup-ro, Yeongtong-gu, Suwon , Korea Tel: , Fax: jinsoo22@gmail.com 본론 1. 급성뇌경색에서정맥및동맥내혈전용해제치료 1990년대중반급성뇌경색의치료로서혈전용해제인재조합조직플라스미노젠활성제 (recombinant tissue plasminogen activator) 를정맥내투여하는임상시험 (NINDS rt PA study) 이성공하여치료에사용되기시작하였고이를통해환자의예후가개선되었다. 4,5 그렇지만주요뇌동맥폐색의경우재개통율이매우낮아환자의예후를호전시키는데한계를보이고있다. 3 혈전용해제를정맥보다는동맥에투여했을때병소에대한국소적투여로인해출혈성부작용은줄어들고재개통율은증가할것이라는가설을바탕으로이미 1990년대초부터급성뇌경색환자를대상으로조직플라스미노젠활성제의동맥투여에대해연구가조금씩진행되어오다가, 1999년전 유로키나제 (pro urokinase) 동맥내투여에관한무작위배정임상시험인 PROACT II(Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism II) 연구에서임상적효과를입증하는데성공하게된다. 6 일본에서는급성뇌경색환자를대 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 69

84 이진수 상으로정맥내재조합조직플라스미노젠활성제의치료가 2000년대중반에서야승인되면서그사이에 MELT (Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial) 라고하는유로키나제의동맥투여에대한무작위배정임상시험이진행되었다. 7 1차목적변수였던 3개월의수정 Rankin 척도 (modified Rankin Scale, mrs) 2 이하의빈도에대해서는유의한차이가없어이연구는실패했지만, 2차목적변수였던 3개월의수정Rankin척도 1 이하의빈도는치료군에서유의하게높은것으로나타났다. 7 한편, IMS (Interventional Management of Stroke) I과 IMS II 임상시험을통해조직플라스미노젠활성제를정맥내투여후다시동맥내투여할때에과거대조군 (historical control) 인 NINDS rt PA study의치료군과비교를할때좋은예후 (mrs 2 혹은 mrs 1) 를보이는환자의빈도에대한오즈비 (odds ratio) 가상승하는결과를볼수있었다. 8,9 이러한연구결과들을바탕으로전세계적으로동맥내혈전용해제치료까지병행하는경우가증가하게되었고국내에서도동맥내혈전용해제치료가활성화되었다. 2. 동맥내혈전용해제치료의한계 급성뇌경색의치료에있어서정맥내혈전용해제치료뿐만아니라이어지는동맥내혈전용해제치료가실제로많이행해졌다는것은관련된논문이많이개제되어있는것을보면쉽게알수있다 하지만최근발표된 SYNTHESIS Expansion 연구에서정맥내혈전용해제치료와동맥내혈전용해제치료를각각시행하였을때좋은예후를보이는환자의빈도에차이가없었다. 13 특히동맥내혈전용해제치료시작시간이정맥내혈전용해제치료시작시간보다 1시간정도늦어재개통율이높다고하여도예후에불리한점으로작용하였다. 13 정맥내혈전용해제치료후동맥내재개통치료에대해연구한 IMS III 연구에서도정맥내혈전용해제치료만받은경우에비해우월하지못한것으로밝혀졌다. 14 이연구의치료군에는동맥내혈전용해제치료뿐만아니라당시미국에서동맥내혈전제거술치료의사용에승인되었던 Merci 기구를이용한치료군도포함시켰다. 15 하위집단분석이추가적으로필요하겠으나 IMS I과 IMS II의예비임상시험에근거한정맥및동맥내혈전용해제치료가기대했던것에비해크게효과적이지못하다는결과는추측해볼수있다. 동맥내혈전치료제치료가한계를갖는다는점에대한원인은어떤것들이있는지분석해볼필요가있다. 우선정맥경로로혈전용해제가투여된뒤에동맥경로를통해추가적인 혈전용해제가투여될경우뇌내출혈 (intracerebral hemorrhage) 을동반할가능성이높아지고예후를악화시킬소지가있다. 실제로뇌경색의부피가크고상대적으로혈전의크기가큰말단내경동맥폐색에의한뇌경색에서동맥내혈전용해제투여후뇌내출혈이발생할경우좋지못한예후와연관이있었다. 16 정맥내혈전용해제를같이사용한경우뇌내출혈의빈도가유의하게높았고, 아이러니하게도재관류의정도가높을수록출혈의정도가심해지는것으로나타났다. 16 추가적으로저자가속한기관의데이터를분석해보았을때급성중대뇌동맥 M1분절폐색환자에게동맥내혈전용해제치료를한경우 AOL 등급 (Arterial Occlusive Lesion grade) 으로평가한중대뇌동맥자체의완전재개통율 (full recanalization rate) 은 81.8% 에이르렀으나 TICI 등급 (Thrombolysis in Cerebral Infarction grade) 으로평가한중대뇌동맥영역의완전재관류율 (full reperfusion rate) 은단지 9.1% 에불과했다. 이는동맥에폐색을일으킨혈전을용해시킬때작은분절이혈관말단에다시폐색을일으켜신경학적호전을제한하는것으로이해할수있다 (Fig 1A). 이러한경험들로인해급성뇌경색치료에있어서동맥내혈전제거술에대한기대를갖게된다. 3. 동맥내혈전제거술의발전동맥내접근을통한뇌동맥폐색에서혈전을뇌바깥으로빼는것은가장이상적이라고할수있겠다 (Fig 1B). 급성중대뇌동맥 M1분절폐색환자 93명을분석하였을때색전증 (embolism) 에의한폐색이 87% 에이르고동맥경화는 13% 정도인것으로나타났다. 17 즉, 스텐트나혈관확장술보다는혈전을제거하는시술을 1차적으로시도해보는것이적절하다는것으로해석할수있다. 최근뇌동맥내혈전을제거하는몇가지기구가개발되어사용되고있다. 1세대기구로 Merci와 Penumbra 시스템이있다. Merci 시스템은중증환자를대상으로주요뇌동맥폐색부위의혈전제거에사용되었을때 48%~55% 정도의재개통율을보여미국에서최초로승인받은뇌동맥혈전제거기구이다. 18,19 그러나이는여러가지시술중합병증 (5.5%~13%) 을야기시켰는데예비임상시험결과그중지주막하출혈이 141례중 5차례있었고기구가시술도중부러지는경우가 341개시행중 11회있었다. 18 개선된 Merci 기구를사용한후속임상시험에서는기구가부러지는경우는매우드물었다. 19 하지만이어서개발된다른혈전제거기구에비해재개통율은상대적으로낮은편이다. Penumbra 시스템도주요뇌동맥폐색환자에서임상 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

85 급성뇌경색환자에서동맥내치료의진보 A B Figure 1. Comparison of intra arterial fibrinolysis and mechanical thrombectomy for acute middle cerebral artery occlusion. (A) Intra arterial fibrinolysis may cause distal occlusion from small particles of thrombus. (B) Intra arterial mechanical thrombectomy can achieve higher revascularization performance from complete retrieval of the thrombus. 시험을진행하였는데재개통율이 81.6%~100% 로높아관심을많이받았고국내에서는최초로소개된혈전제거기구이다. 20,21 다만재개통율이 81.6% 로높음에도불구하고좋은예후 (3개월 mrs 2) 를보이는환자가 25% 에불과하고시술중합병증이 4%~14.4% 로보고되어효과와안전성에일부의구심을나타내기도한다. 21 Penumbra 시스템은재관류카테터 (Reperfusion Catheter), 음압펌프 (negative pressure pump) 및분리기 (separator) 로이루어져있으나, 국내에서는음압펌프와분리기를사용하지않고재관류카테터에혈전이맞닿으면 50cc 주사기를연결하여피스톤을잡아당겨음압을만들고혈전이재관류카테터내로흡입되었을때몸바깥으로빼내는방법을많이사용하고있다. 22 2세대로분류되는혈전제거기구로는스텐트계열이주를이루고있는데 Solitaire 와 Trevo가대표적이다. 이들은특히 Merci로치료한환자군과무작위배정연구를통해효과와안전성을입증받았다. Solitaire 의경우예비임상시험에서부터재개통율이 90%~90.9% 에이르고좋은예후 (3개월 mrs 2) 를보이는환자의빈도가 45%~50% 에이를정도로높아초기부터관심을많이받았다. 23, 년발표된 SWIFT 임상시험에서는 Solitaire와 Merci를비교하였는데일차효과목적변수 재개통이성공적으로이루어지면서증상성두개내출혈이발생하지않은경우 의빈도에서각각 61% 와 24% 로기록되었고이는비열등성및우월성분석에서모두통계적으로유의하게 Solitaire 군이앞선것으로나타났다. 25 3개월후좋은신경학적예후를보이는환자의빈도도역시 Solitaire 군에서통계적으로유의하게높은것으로나타나면서급성뇌경색의혈관내치료에있어서우선적으로사용될수있을것으로발표하였다. 25 이연구를통해미국에서급성뇌경색환자에서두개 내폐색된혈관의혈전제거에 Solitaire 의사용승인을받게되었다. 또다른종류의스텐트인 Trevo의경우무작위배정연구인 TREVO 2 임상시험을통해그가능성을보게되었다. Trevo와 Merci를비교하였을때일차효과목적변수였던재개통율에서각각 86% 와 60% 를기록하여 Trevo의우월성을입증받았다. 26 3개월후 mrs 0 2의빈도도각각 40% 와 22% 를기록하여 Trevo의효과가통계적으로더좋은것으로나타났다. 26 필자의기관에서도급성중대뇌동맥폐색으로 Penumbra 혹은 Solitaire 로치료받은경우기존의동맥내혈전용해제치료에비해서재개통율이훨씬높아지고예후도보다좋은것으로나타나이러한동맥내혈전제거술치료는앞으로급성뇌경색치료에큰축을담당할것으로예상된다. 4. 급성뇌경색의동맥내치료시고려사항동맥내치료에있어서고려해야할점들이있다. 첫번째는환자선택이다. 2세대혈전제거기구들을이용한임상시험에서모든환자에서효과가있었던것은아니다. 시술중합병증이발생할수도있고특히혈전을빼내는중혈전의일부가다른혈관을막아새로운뇌경색이발생하는경우도여러차례보고되었다. 또한재개통및재관류는충분히시켰으나시술후뇌출혈이크게발생하거나뇌부종이심해져오히려예후가나빠지는경우가있다. 그동안급성뇌경색의재개통치료에있어서확산 관류불일치 (diffusion perfusion mismatch) 의범위가큰뇌동맥폐색의경우치료효과가보다좋을것으로믿어져왔다. 그러나최근 MR RESCUE 연구결과에서는확산 관류불일치가있는경우와없는경우에서동맥내치료의효과가차이가없는것으로보고되었다. 27 아 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 71

86 이진수 A B Figure 2. Comparison of intra arterial mechanical thrombectomy methods for treating acute basilar artery occlusion. (A) Solitaire should cover full length of thrombus and be located up to one posterior cerebral artery. Solitaire stent may not completely capture the thrombus. (B) Forced aspiration technique with Penumbra Reperfusion catheter can effectively retrieve the thrombus located in the top of basilar artery. 직까지환자선택에대한기준이명확하게없는실정이다. 최근연구에따르면동맥내치료를받은급성중대뇌동맥폐색환자들을대상으로예후인자를분석하였을때두개내뇌동맥 7개 ( 좌우내경동맥, 중대뇌동맥, 척추동맥및기저동맥 ) 중에서 3개이상의동맥에석회화가있는경우 2개이하인경우에비하여영상학적인치료결과는다르지않았으나임상적예후는매우좋지않은것으로밝혀졌다. 28 두개내뇌동맥의석회화가심한경우는주로나이가많고당뇨가있는환자에게서나타났고이는혈관의고령화 (vascular aging) 으로인해재개통시에도회복이잘되지않는것으로설명하였다. 28 영상학적마커로서두개내석회화정도에따라쉽게예후를판단할수있겠고, 예후가좋지않을것으로판단되면두개내재개통치료를반드시해야하는지다시한번숙고해야할필요가있겠다. 28 두번째는환자의혈관상태및폐색의위치에따른동맥내치료방법의선택이다. 나이가많은환자에서대동맥의꼬부라짐 (tortuosity) 이심한경우유도카테터 (guiding catheter) 를경동맥의적절한위치까지올리기도힘들뿐만아니라, 올리고나서도그안에뻗뻗하거나두꺼운치료카테터를올릴때유도카테터가경동맥을빠져나오는경우가있다. 따라서대동맥이나경동맥의꼬부라짐이심한경우직경이큰 Penumbra 의사용이매우어렵다. 대신 Solitaire 는보다직경이작은미세카테터 (microcatheter) 를통해이동하므로사용이보다편리하다. 반대로기저동맥폐색의경우필자의경험에의하면 Solitaire 보다는 Penumbra 의재관류카테터를이용하는것이효과적이다. Solitaire 를이용할경우미세카테터를한쪽의후대뇌동맥까지거치시킨후스텐트를펼치게되는데미세카테터를전진시키기위해미세와이어 (microwire) 를폐색된곳이후로전진시킬때폐색 원위부위혈관이보이지않기때문에기저동맥끝부위의작은관통혈관에손상을줄수있다. 또한스텐트를펼쳤을때후대뇌동맥에걸쳐있게되므로기저동맥끝부위의혈전이반대쪽후대뇌동맥으로밀릴수있어효과적으로혈전을빼내기어려운경우가있다 (Fig 2A). Penumbra 의재관류카테터를이용할경우미세와이어와미세카테터를혈전의근위부에까지만전진시키면서 Penumbra 재관류카테터를혈전에접근시키기때문에기저동맥끝의관통혈관을손상시킬가능성이거의없고, 상대적으로직선적으로놓여있는기저동맥에서재관류카테터를통해혈전을흡입시켜빼내기가다른혈관에비해수월한편이다 (Fig 2B). 말단내경동맥폐색과같이혈전이매우큰경우에는다른기전의동맥내혈전제거기구를번갈아사용하는것이효과적일수있다. 동맥내혈전용해술로말단내경동맥폐색을재개통시키기가매우어려운것으로알려져있는데, 16 Penumbra와 Solitaire 를번갈아사용했을때재개통율이높아지고사망률도일부낮아지는것으로나타났다. 29 기전이다른혈전제거기구를조합하여사용할경우서로의약점을보완할수있어혈전제거에보다빠르고안전하게이용될수있을것으로보인다. 결론급성뇌경색환자에서주요뇌동맥의폐색이동반되는경우신경학적결손이심하게되어사망률이높아지고더욱심한장애를남기게된다. 이런경우보다적극적인치료가필요하다. 그동안정맥내혈전용해제치료의주된치료방법에더하여동맥내혈전용해제치료를추가적으로시행해왔으나최근발표된연구결과들을보면큰이득이없었던것으 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

87 급성뇌경색환자에서동맥내치료의진보 로보인다. 하지만추가적혈전용해제투여가아닌혈전제거술을시행하였을때재개통율이훨씬높아지고예후가좋아지는결과들이발표되고있다. Solitaire 스텐트및 Penumbra 재관류카테터등다양한혈전제거기구들이임상시험에서좋은결과들을얻고있는데, 환자의임상적, 영상학적마커들을종합하여동맥내시술을결정하고또한폐색된동맥의위치및환자의혈관상태에따라적절한치료방법을동원할때기존의뇌경색예후를뛰어넘는극적인치료가가능할것으로생각한다. 향후더욱안전하고효과적인동맥내혈전제거기구의개발이필요하며, 동맥내치료에있어환자의예후인자에대한추가적인연구가절실하다. REFERENCES 1.Adams HP, Jr., Davis PH, Leira EC, Chang KC, Bendixen BH, Clarke WR, et al. Baseline NIH Stroke Scale score strongly predicts outcome after stroke: A report of the Trial of Org in Acute Stroke Treatment (TOAST). Neurology 1999;53: Petty GW, Brown RD, Jr., Whisnant JP, Sicks JD, O'Fallon WM, Wiebers DO. Ischemic stroke subtypes: a populationbased study of functional outcome, survival, and recurrence. Stroke 2000;31: Bhatia R, Hill MD, Shobha N, Menon B, Bal S, Kochar P, et al. Low rates of acute recanalization with intravenous recombinant tissue plasminogen activator in ischemic stroke: real world experience and a call for action. Stroke 2010;41: The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333: Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Davalos A, Guidetti D, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008;359: Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, et al. Intra arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999;282: Ogawa A, Mori E, Minematsu K, Taki W, Takahashi A, Nemoto S, et al. Randomized trial of intraarterial infusion of urokinase within 6 hours of middle cerebral artery stroke: the middle cerebral artery embolism local fibrinolytic intervention trial (MELT) Japan. Stroke 2007;38: IMS Study Investigators. Combined intravenous and intra arterial recanalization for acute ischemic stroke: the Interventional Management of Stroke Study. Stroke 2004;35: IMS II Trial Investigators. The Interventional Management of Stroke (IMS) II Study. Stroke 2007;38: Lewandowski CA, Frankel M, Tomsick TA, Broderick J, Frey J, Clark W, et al. Combined intravenous and intra arterial r TPA versus intra arterial therapy of acute ischemic stroke: Emergency Management of Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke 1999;30: Lee KY, Kim DI, Kim SH, Lee SI, Chung HW, Shim YW, et al. Sequential combination of intravenous recombinant tissue plasminogen activator and intra arterial urokinase in acute ischemic stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2004;25: Shaltoni HM, Albright KC, Gonzales NR, Weir RU, Khaja AM, Sugg RM, et al. Is intra arterial thrombolysis safe after full dose intravenous recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke? Stroke 2007;38: Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M, Sgoifo A, Ponzio M, Sterzi R, et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368: Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, Yeatts SD, Khatri P, Hill MD, et al. Endovascular therapy after intravenous t PA versus t PA alone for stroke. N Engl J Med 2013;368: Khatri P, Hill MD, Palesch YY, Spilker J, Jauch EC, Carrozzella JA, et al. Methodology of the Interventional Management of Stroke III Trial. Int J Stroke 2008;3: Lee JS, Hong JM, Kim EJ, Shin DH, Joo IS, Lim YC, et al. Comparison of the Incidence of parenchymal hematoma and poor outcome in patients with carotid terminus occlusion treated with intra arterial urokinase alone or with combined IV rtpa and intra arterial urokinase. AJNR Am J Neuroradiol 2012;33: Lee JS, Lee SJ, Shin DH, Hong JM, Joo IS. High incidence of embolic potential in acute stroke patients with middle cerebral artery occlusion even without cardioembolic sources. J Neurol 2012;259:S201 [Abstract]. 18. Smith WS, Sung G, Starkman S, Saver JL, Kidwell CS, Gobin YP, et al. Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: results of the MERCI trial. Stroke 2005;36: Smith WS, Sung G, Saver J, Budzik R, Duckwiler G, Liebeskind DS, et al. Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: final results of the Multi MERCI trial. Stroke 2008;39: Bose A, Henkes H, Alfke K, Reith W, Mayer TE, Berlis A, et al. The Penumbra System: a mechanical device for the treatment of acute stroke due to thromboembolism. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29: Penumbra Pivotal Stroke Trial Investigators. The penumbra pivotal stroke trial: safety and effectiveness of a new generation of mechanical devices for clot removal in intracranial large vessel occlusive disease. Stroke 2009;40: Kang DH, Hwang YH, Kim YS, Park J, Kwon O, Jung C. Direct thrombus retrieval using the reperfusion catheter of 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 73

88 이진수 the penumbra system: forced suction thrombectomy in acute ischemic stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2011;32: Castano C, Dorado L, Guerrero C, Millan M, Gomis M, Perez de la Ossa N, et al. Mechanical thrombectomy with the Solitaire AB device in large artery occlusions of the anterior circulation: a pilot study. Stroke 2010;41: Roth C, Papanagiotou P, Behnke S, Walter S, Haass A, Becker C, et al. Stent assisted mechanical recanalization for treatment of acute intracerebral artery occlusions. Stroke 2010; 41: Saver JL, Jahan R, Levy EI, Jovin TG, Baxter B, Nogueira RG, et al. Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallel group, non inferiority trial. Lancet 2012; 380: Nogueira RG, Lutsep HL, Gupta R, Jovin TG, Albers GW, Walker GA, et al. Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO 2): a randomised trial. Lancet 2012; 380: Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J, Alger JR, Nenov V, Ajani Z, et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368: Lee SJ, Lee JS, Shin DH, Hong JM, Joo IS. High intracranial calcification burden as an independent risk factor of poor outcome in patients with acute middle cerebral artery stem occlusion and recanalization therapy. J Neurol 2012;259:S51 [Abstract]. 29. Lee JS, Hong JM, Lee SJ, Joo IS, Lim YC, Kim SY. The combined use of mechanical thrombectomy devices is feasible for treating acute carotid terminus occlusion. Acta Neurochir (Wien) 2013;155: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

89 동맥내혈전용해치료를통한뇌경색환자의예후향상 김영대 연세대학교의과대학신경과 Endovascular Treatment Should Improve Patient Outcome Not Clot Young Dae Kim, MD, PhD Department of Neurology, Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea. 서론 급성뇌경색환자에서혈전용해치료의목표는막힌혈관을재개통시켜혈류를정상화함으로써추가적인뇌조직의손상을막고환자의예후를향상시키는데있다. 증상발생 3 (~4.5) 시간내정맥내 t-pa 투여는급성뇌경색환자에서그효과가입증된치료로서현재여러진료지침에서도권고하는치료법이다. 1,2 하지만, 정맥내 t-pa 투여는치료를빨리시작할수있다는장점이있지만, 뇌출혈, 개통후재폐색, 신경독성및낮은재개통률 ( 특히근위부폐색인경우 ) 이단점으로지적되어왔다. 3-5 반면에, 동맥내혈전용해치료는혈전의양 (burden) 을직접확인하고신속한치료전략을수립하기에용이하며, 고농도의혈전용해제를막힌혈관에직접투여하여, 혈전용해제로인한전신부작용의위험을낮추면서성공적인재개통률을높일수있다. 6,7 또한, 혈관재개통후발생할수있는재폐색시에도빠른조치를취할수있다. 6,8 하지만, 정맥내혈전용해치료에비해서치료시작까지시간이많이걸리고, 시술로인한 2차적인부작용발생가능성, 환자의혈관상태에따라서혈관폐색부위에접근을못할수있다는단점이있다. 4 Young Dae Kim, MD, PhD Department of Neurology, Yonsei University College of Medicine, 250 Seongsan-no, Seodaemoon-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: neuro05@yuhs.ac 본론 1. 과거동맥내혈전용해치료를통한환자의예후과거여러임상연구에서동맥내혈전용해치료는정맥내 t-pa 치료보다성공적인혈관재개통률이 2-3배이상높았다. 특히, 근위부폐색이나경동맥폐색과같이큰혈관폐색의경우에정맥내 t-pa 치료보다더효과적이었다. 급성뇌경색환자에서성공적인혈관재개통여부가환자의예후에영향을주는중요한요소임을고려할때, 7 동맥내혈전용해치료가뇌경색환자, 특히근위부폐색이있는환자에게서예후향상에도움을줄가능성이있다. 과거 PROACT I, II 연구와 MELT 연구를포함한메타분석에서는동맥내혈전용해치료가환자의사망과의존가능성을 42% 감소시키는결과를보여, 동맥내혈전용해치료가환자의예후향상에도긍정적일것으로기대되었다. 9 하지만, 다양한환자선별기준과시간창, 여러가지동맥내혈전용해기구등을이용하여진행되었던과거여러연구들에서동맥내혈전용해치료가성공적인재개통률을높이긴했지만환자의좋은예후로정의하였던 modified Rankin scale (mrs) 0-2인경우가 25-46% 으로낮았다. 이는 NINDS 연구의정맥내 t-pa 사용군에서 mrs 0-2 인경우 (43%) 와비교했을때에도높지않은수치로동맥내혈전용해치료가환자의예후향상측면에서는기대에못미치는결과들을보여왔다 (Table 1). 2. 정맥내 t-pa 와동맥내혈전용해치료간직접비교연구과거동맥내혈전용해치료의안전성과효능을본연구들은정맥내 t-pa 치료와의직접적인비교군없이단일군시험 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 75

90 김영대 Table 1. Comparison of study designs and outcomes between previous clinical studies PROACT Multi- Penumbra TREVO EMS20 IMS I21 IMS II22 MERCI23 MELT24 SWIFT16 Year II19 MERCI Time window (hour) <6 <3 <3 <3 <8 <6 <8 <8 <8 <8 Target treatment arm ProUK IV/IA t-pa IV/IA t-pa IV/IA t-pa ± EKOS MERCI X6 UK L5 Retriver Penumbra Solitaire (ev3) TREVO Recanalization rate (%) Mean NIHSS SICH (%) mrs (single arm study) 인경우가대부분이었다. 정맥내 t-pa 사용군과동맥내혈전용해치료군간의효용성을직접비교한 SYNTHESIS Expansion, 10 IMS III, 11 MR RESCUE 12 연구결과들이최근에발표되었다. 증상발생 4.5시간이내의환자에게정맥내 t-pa를투여한군과 6시간이내동맥내혈전용해치료를시행한군간치료효과를비교하고자했던 SYNTHESIS Expansion 연구에서일차종결점인 90일째 mrs 1이하인경우가두군간에차이가없었고 (34.8% vs. 30.4%, p=0.37) 2차종결점인 7일째 NIHSS 6점이하인경우, 신경학적증상악화 (NIHSS 4점이상악화 ), 사망, 뇌출혈혹은뇌부종의빈도역시모두두군간에차이가없었다. 10 IMS III 연구는증상발생 3시간이내정맥내 t-pa 단독치료와 5시간이내동맥내혈전용해치료를병행하는것이정맥내 t-pa 단독치료에비해서더효과적인지를비교한연구로 900명의환자를등록하려고했으나 futility 기준을넘어연구진행도중에종료되었다. 일차종결점인 90일째 mrs 2이하인경우가두군간에차이가없었고 (42.7% vs. 40.2%, p=0.25) NIHSS 점수를 8-19점과 20점이상인군으로나누어비교했을때에도두군간의차이가없었다. 11 뇌확산영상을이용하여증상발생후 8시간이내의환자에서허혈성음영 (ischemic penumbra) 패턴에따라동맥내혈전용해치료의유용성을비교하고자했던 MR RESCUE 연구에서도허혈성음영의여부와상관없이동맥내혈전용해치료는환자예후향상에도움이되지못했다. 12 결과적으로는최근발표된연구모두환자의예후를호전시키는측면에서는정맥내 t-pa 단독치료에비해동맥내혈전용해치료가우월함을입증하지못하였다. 하지만, 연구결과들을살펴보면동맥내혈전용해치료를통해환자의예후를향상시키기위해서는빠른치료가중요함을시사해주고있다. SYNTHESIS Expansion 연구에서동맥내혈전용해치료군에서증상발생부터치료시작시점이정맥내 t-pa 투여군보다 1시간더늦었고 (3시간 45분 vs. 2시간 45분, p 0.001), IMS III 연구에서도과거연구와비교시치료시기까지시간이길었던경향이보였다. IMS III 연구의하위분석으로치료까지의시간을층화하여환자의예후를비교하였을때, 증상발생부터정맥내 t-pa 투여까지 120분이하이고정맥내 t-pa투여에서동맥내혈전용해치료까지 90분이하인경우에는동맥내혈전용해치료를병행하는것이환자의예후향상에도움이되는경향이관찰되었다. 뇌경색발생이후성공적인혈관재개통까지 30분지연되면좋은예후 (mrs 0-2) 를가질가능성이 10% 가줄어든다. 13,14 뇌경색환자의예후를좋게하기위해서는재개통률여부도중요하지만, 재개통까지의시간이중요함을시사하는것으로사료된다. 그리고, IMS III 연구에서정맥내혈전용해치료전과혈전용해치료 24시간후뇌혈관컴퓨터단층촬영을했던환자들을대상으로했던하위분석에서동맥내혈전용해치료와정맥내 t-pa 치료를병행하였을때환자의예후를호전시킬수있었던군은경동맥 T-폐색인경우와경동맥과중대뇌동맥 M1 분절의다발병소 (tandem lesion) 가있는경우였다. 경동맥폐색인경우정맥내 t-pa 치료군과동맥내혈전용해치료를병행한군간혈관재개통률도의미있는차이를보이고있었는데 (35% vs. 81%, p=0.001) 이는정맥내 t-pa 치료실패가예상되는경우에동맥내혈전용해치료가도움이될수있음을시사한다. 결론혈전용해치료에있어서혈관재개통여부는환자의예후를향상시키기위해서매우중요한요소이나이와함께증상발생부터얼마나빨리치료를안전하고성공적으로해야하는것이전제되어야한다. 과거 IMS I과 II연구에서도증상발생 3시간이내정맥내 t-pa 치료와동맥내혈전용해치료를병행했을경우에환자의예후가과거 NINDS 연구의 t-pa사용군과비교시더좋은경향이관찰되었고, 4 RECANALIZE 연구 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

91 동맥내혈전용해치료를통한뇌경색환자의예후향상 에서도증상발생부터혈관재개통까지 210분미만인경우가환자의좋은예후와관련이있었다. 14 또한, 과거연구에서동맥내혈전용해치료에서시술시작부터혈관재개통까지걸리는시간이짧을수록환자의예후와의미있는연관성이있었다. 13,15 최근보고된 SWIFT 연구에서 Solitaire 사용군에서 MERCI 사용군보다시술시작부터재개통까지의시간을단축시킬수있었는데 (36분 vs. 52분, p=0.038) 16 앞으로새로운기계적혈전제거기구들이보다빠른성공적인치료를통해환자의예후향상에도움을줄수있을지기대되는부분이다. 동맥내혈전용해치료를 1차치료로시도할경우병원내원후 90분이내에, 정맥내 t-pa 치료시에는 t-pa 투여후 60분이내에치료를시도할것을추천하고있다. 17 동맥내혈전용해치료를빨리시작하기위해서는뇌졸중팀원간의유기적인협조관계와치료프로토콜이필요하며, 병원내의치료지연요소를극복하는방안이필요하다. 또한, 동맥내혈전용해치료를정맥내 t-pa와병행할경우에정맥내 t-pa 치료효과가적은군을빨리선별하는것이중요하다. 경동맥 T-폐색과같이정맥내혈전용해치료효과가적은군에서는동맥내혈전용해치료병행치료가도움이될가능성이있다. 적절한환자선별을위해뇌확산영상을이용한방법들이활용되고있으나아직까지입증된정확한영상지표가없고, 시간이많이소요된다는단점이있다. 4 이에대해서는향후신속하게적절한환자군선별을위한영상도구개발및지표들이밝혀져야할것이다. 더군다나최근 t-pa 보다혈관재개통률을개선시킨새로운정맥내혈전용해제들이보고되고있어, 18 동맥내혈전용해치료가환자의예후를보다우월하게향상시키기위해서는많은노력들이필요할것이다. REFERENCES 1.Del Zoppo GJ, Saver JL, Jauch EC, Adams HP, Jr. Expansion of the time window for treatment of acute ischemic stroke with intravenous tissue plasminogen activator: A science advisory from the american heart association/american stroke association. Stroke 2009;40: European Stroke Organisation Executive C, Committee ESOW. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack Cerebrovasc Dis 2008;25: Kaur J, Zhao Z, Klein GM, Lo EH, Buchan AM. The neurotoxicity of tissue plasminogen activator? J Cereb Blood Flow Metab2004;24: Tomsick TA, Khatri P, Jovin T, Demaerschalk B, Malisch T, Demchuk A, et al. Equipoise among recanalization strategies. Neurology 2010;74: Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The national institute of neurological disorders and stroke rt-pa stroke study group. N Engl J Med 1995;333: Kirmani JF, Alkawi A, Panezai S, Gizzi M. Advances in thrombolytics for treatment of acute ischemic stroke. Neurology 2012;79:S Rha JH, Saver JL. The impact of recanalization on ischemic stroke outcome: A meta-analysis. Stroke 2007;38: Heo JH, Lee KY, Kim SH, Kim DI. Immediate reocclusion following a successful thrombolysis in acute stroke: A pilot study. Neurology 2003;60: Saver JL. Intra-arterial fibrinolysis for acute ischemic stroke: The message of melt. Stroke 2007;38: Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M, Sgoifo A, Ponzio M, Sterzi R, et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368: Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, Yeatts SD, Khatri P, Hill MD, et al. Endovascular therapy after intravenous t-pa versus t-pa alone for stroke. N Engl J Med 2013;368: Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J, Alger JR, Nenov V, Ajani Z, et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368: Khatri P, Abruzzo T, Yeatts SD, Nichols C, Broderick JP, Tomsick TA, et al. Good clinical outcome after ischemic stroke with successful revascularization is time-dependent. Neurology 2009;73: Mazighi M, Serfaty JM, Labreuche J, Laissy JP, Meseguer E, Lavallee PC, et al. Comparison of intravenous alteplase with a combined intravenous-endovascular approach in patients with stroke and confirmed arterial occlusion (recanalise study): A prospective cohort study. Lancet Neurol 2009;8: Penumbra Pivotal Stroke Trial I. The penumbra pivotal stroke trial: Safety and effectiveness of a new generation of mechanical devices for clot removal in intracranial large vessel occlusive disease. Stroke 2009;40: Saver JL, Jahan R, Levy EI, Jovin TG, Baxter B, Nogueira RG, et al. Solitaire flow restoration device versus the merci retriever in patients with acute ischaemic stroke (swift): A randomised, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet 2012; 380: Lazzaro MA, Novakovic RL, Alexandrov AV, Darkhabani Z, Edgell RC, English J, et al. Developing practice recommendations for endovascular revascularization for acute ischemic stroke. Neurology 2012;79:S Parsons M, Spratt N, Bivard A, Campbell B, Chung K, Miteff F, et al. A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2012;366: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 77

92 김영대 19. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The proact ii study: A randomized controlled trial. Prolyse in acute cerebral thromboembolism. JAMA 1999;282: Lewandowski CA, Frankel M, Tomsick TA, Broderick J, Frey J, Clark W, et al. Combined intravenous and intra-arterial r-tpa versus intra-arterial therapy of acute ischemic stroke: Emergency management of stroke (ems) bridging trial. Stroke 1999;30: Investigators IMSS. Combined intravenous and intra-arterial recanalization for acute ischemic stroke: The interventional management of stroke study. Stroke 2004;35: The interventional management of stroke (ims) ii study. Stroke 2007;38: Smith WS, Sung G, Starkman S, Saver JL, Kidwell CS, Gobin YP, et al. Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: Results of the merci trial. Stroke 2005;36: Ogawa A, Mori E, Minematsu K, Taki W, Takahashi A, Nemoto S, et al. Randomized trial of intraarterial infusion of urokinase within 6 hours of middle cerebral artery stroke: The middle cerebral artery embolism local fibrinolytic intervention trial (melt) japan. Stroke 2007;38: Smith WS, Sung G, Saver J, Budzik R, Duckwiler G, Liebeskind DS, et al. Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: Final results of the multi merci trial. Stroke. 2008;39: Nogueira RG, Lutsep HL, Gupta R, Jovin TG, Albers GW, Walker GA, et al. Trevo versus merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (trevo 2): A randomised trial. Lancet 2012;380: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

93 혈관내치료에서 MRI 의역할 이준영남대학교의과대학신경과학교실 Roles of MRI in Endovascular Treatment Jun Lee, MD Department of Neurology, Yeungnam University School of Medicine, Daegu, Korea Endovascular therapy is increasingly utilized for treatment of acute ischemic stroke due to a lower probability of recanalization with intravenous thrombolysis in some patients. Recent data showed that mechanical thrombectomy with stent retriever device provided better recanalization and clinical outcomes compared with the previously available mechanical thrombectomy device. Endovascular treatment would be ideal in patients with small ischemic core, with fair collaterals and a proximal clot not amenable to systemic thrombolysis. Multimodal MRI using perfusion MR can identify subgroups of patients who are likely to improve following reperfusion (Target Mismatch profile) and others who are at increased risk for hemorrhage and poor outcomes (Malignant profile). However, recent clinical trials did not support that endovascular treatment provided better outcomes compared with other treatment. We need more supporting evidences that diffusion/perfusion MRI-based patient selection for endovascular therapy induces good clinical outcomes to select patients and extend the therapeutic time window for acute ischemic stroke based on MR images. Key Words: Cerebral infarction, Magnetic Resonance Imaging, Perfusion Weighted MRI, Thrombolytic therapy, Endovascular procedure 서론 혈전용해술은급성뇌경색치료중예후에가장많은영향을미칠수있는치료법이다. 정맥을통한 tissue plasminogen activator(tpa) 는혈전용해술의가장핵심적인치료법이다. 초기 3시간의치료범위를넘어서, 증상발생후 4시간30분까지혈전용해술의효과가입증되었다. 1 이런정맥혈전용해술은 IST-3 연구에서증상발생후 6시간까지도증상호전을보일수있다고보고되었지만, 증상발생 3시간안에치료한환자들의결과가 IST-3 연구결과의보고에영향을미친것으로보인다. 2 정맥을통한 tpa 치료효과는증상발생과약물투여간의시간이길수록점점효과가감소하며, 진료지침에서 Jun Lee, MD Department of Neurology, School of Medicine, Yeungnam University Neurology, Yeungnam University Medical Center, 170 Hyeonchung-ro, Nam-gu, Daegu , Korea Tel: , Fax: junlee@ynu.ac.kr 는 4시간 30분이내로제한하여 tpa 투여를권장한다. 3 정맥혈전용해술이임상적으로효과적인치료지만, 치료에포함될수있는환자가제한되므로실제임상적용의범위는한계를갖고있다. 따라서더많은환자가포함될수있는효과적인치료법이필요하다. 급성뇌경색환자의막힌혈관을초기에재개통 (recanalization) 하는것은임상결과에중요한영향을미친다. 증상발생 6시간내재개통함으로써기능적회복과사망율의교차비 (odds ratio) 를 4배에서 5배호전시킬수있다고보고되었다. 4 하지만, 정맥 tpa의첫한두시간내의조기재개통률이기대보다낮기때문에 5 보다효과적인조기재개통이치료의효과를향상시킬수있다. 약물에의한재개통외다른재개통의유용한치료법이기기 (device) 에의한재개통이다. 최근급성뇌경색의뇌영상분야의발전뿐만아니라재개통을시키기위한혈관내혈전용해술 (endovascular thrombolysis) 이함께발달했다. 하지만혈관내혈전용해술은일반적으로신경학적장애가심한경우나응급뇌혈관중재시술이가능한병원에국한되었고, 전제뇌졸중환자의일부에서만적용되고있다 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 79

94 이준 최근 Solitaire stent-retriever와 TREVO stent-retriever의임상결과가발표되었다. 6,7 두기기는기존에사용하던 Merci 기기와비교할때더높은재개통율을보였으며, 임상적으로유용한결과를보였다. 또한, 두연구는증상발생후 8시간까지의환자를포함시킴으로써두기기를이용한혈관내혈전용해술이급성뇌경색의효과적인치료법으로받아들여지고있다. 본론 1. MRI for Acute Ischemic Stroke 뇌전산화단층촬영 (CT) 검사와뇌자기공명영상 (MRI) 검사는뇌와뇌혈관의검사에이용되는가장대표적인영상검사다. 이런영상검사를바탕으로정맥혈전용해술과혈관내혈전용해술이적용되고있다. MRI는 CT에비해서보다세밀한뇌실질의관찰이가능한장점을갖고있다. 하지만, CT에비해서응급상황에적용하기가어렵고, 경험이부족한임상의사의경우급성뇌출혈을진단하는데제한이있을수있으며, 시간이더오래걸린다는단점이있다. 이런단점에도불구하고, 급성뇌경색병변을보다정확히관찰할수있을뿐만아니라, CT검사만으로는진단이어려운뇌간부뇌경색이나소뇌경색의관찰이용이하며, 뇌피질의다발성초점성병변을더정확히관찰할수있는장점이있다. 따라서, 최근급성뇌경색의진단과치료에 MRI 검사의적용이확대되고있으며, MR 관류영상검사 (MR PWI) 를바탕으로혈전용해술의효과를입증하고자하는연구가발표되고있다 MRI 검사를통해서급성뇌졸중의예후에관여할수있는인자들에대한정보를얻을수있다. 12 대표적인인자로는 1) 급성뇌출혈의유무, 2) 혈전용해술이나혈전제거술로치료될수있는혈관내혈전의유무, 3) 비가역적뇌경색을나타내는허혈중심핵 (ischemic core) 의유무, 4) 적절한재관류나재개통이시행되지않는다면뇌경색으로진행될수있는저관류조직의유무, 13 5) 측부순환에의해거꾸로채워지는연막 (pial) 동맥의유무가해당된다 Ischemic core, Clot, and Collateral circulation MRI 검사나 CT 영상을근거로환자의치료를결정할수있으며, 특히허혈중심핵 (core), 피떡 (clot), 측부순환 (collateral circulation) 의평가가중요하다. 예를들면, 이상적인혈관내혈전용해술의적응은작은허혈중심핵, 정맥혈전용해술에의해서제거되지않는근위부의피떡과측부순환이잘발달 된경우가해당된다. 12 뇌영상검사가혈전용해술에적용될때가장많이이용되는것이허혈중심핵 / 반음영 (core/penumbra) 이론이다. 다중모드 MRI로확산강조영상 (diffusion MRI) 과관류영상 (perfusion MRI) 을시행하여재관류 (reperfusion) 시생존이가능한허혈반음영 (ischemic penumbra) 과재관류로회복될수없는허혈중심핵을구분하는데이용한다. 일반적으로 diffusion/perfusion mismatch 부위가 20% 이상차이가날때임상적으로연관성이있는허혈반음영으로간주된다. 8,9 하지만, 이런접근은몇가지제한점을갖게된다. 그중의하나는관류영상을만드는데이용되는소프트웨어프로그램의표준화가이루어지지않았고, 뇌경색에해당되는영역과생존이가능한영역으로구분하는역치 (threshold) 가정해지지않았으며, 뇌허혈반음영이나허혈중심핵이일정한것이아니라혈역학적변화에따라서변할수있기때문이다. 이러한문제점은일반적인 CT영상이나 CT 관류영상에서도마찬가지로적용된다. 관류영상을시행하여혈전용해술적용이가능한지를판단할때가장단순하게접근할수있는방법은, 앞서언급한것처럼허혈중심핵의범위와허혈반음영의범위를근거로평가하는것이다. 이전의여러연구에서환자의임상적결과를예측하는데관여하는중요한인자중의하나가허혈중심핵영역의범위다. 15,16 혈전용해술을통해서재개통을시킴으로써허혈중심핵의확대를막고자하는것은, 결국뇌경색의위치와정도에따라서예후가영향을받기때문이다. 초기 MRI 의확산강조영상에서관찰되는뇌경색이 70 ml가초과할때는 17 50% 의재개통에도불구하고나쁜결과를보여주었으며, 병변크기의평균증가가 114mL로보고되었다. 18 하지만, 초기뇌경색이 70 ml 미만의경우에는재개통시가장좋은예후 (p 0.008) 를보였고, 병변의크기증가도가장적었다 (mean 18 ml; p 0.03). Thomalla 등도중대뇌동맥 (middle cerebral artery, MCA) 폐쇄환자의확산강조영상에서관찰되는병변이 82 ml보다클때악성중대뇌동맥경색 (malignant MCA infarction) 과의연관성이높다고보고했다. 19 확산강조영상의병변을 ASPECTS 점수 20 매김을적용한연구 (DWI- ASPECTS) 에서 80 ml 이상의확산강조영상병변은대략 DWI-ASPECTS 점수 4점이하에해당되었다. 21 다변량회귀분석 (multivariate regression) 에서 ASPECTS 점수 8-10은 mrs (modified Rankin Scale) 0-2와연관성 (OR 1.85; 95% CI ) 을나타냈고, ASPECTS 점수 5점이하는증상을동반한뇌출혈과연관성 (OR 4.74; 95% CI ) 을나타냈다. 확산강조영상에서관찰되는뇌경색병변외에도관류영 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

95 혈관내치료에서 MRI 의역할 상에서관찰되는병변또한예후와연관이있다고보고되었다. Mlynash 등의연구에서 MRI 관류영상에서 T max>8 sec 의역치를적용했을때 85 ml 이상의병변은나쁜예후와연관된다고보고했다. 22 또한, 정맥혈전용해술의재개통성공유무는피떡의위치와연관성이높다고보고되었다. 5,23 이런연구들은주로 CT혈관조영술영상 (CT angiography, CTA) 의피떡의양과위치를이용해서재개통과의연관성을분석하였다. Riedel등의연구에서정맥혈전용해술에의한재개통의성공은 CT의중대뇌동맥에서관찰되는고신호강도혈전의길이 8 mm 이하로한정된다고보고했다 Endovascular Thrombolysis SWIFT 연구의결과는 Solitaire stent-retriever 를이용한혈관내혈전용해술이기존에사용하던 Merci 기기에비해서의미있게높은재개통률과임상적호전을나타냈다. 6 Trevo stent-retriever 를이용한혈관내혈전용해술도비슷한결과를보고했다. 7 이두연구는뇌졸중발생후 8시간까지환자를포함시켰다. 하지만많은기대를갖고진행된 IMS III 연구의결과는혈관내혈전용해술의효과에대한과도한기대와는다른결과를보고했다. 25 IMS III 연구는증상발생 3시간이내의뇌경색환자를대상으로정맥을통해서 tpa 투여만을시행한환자군과정맥내혈전용해술시행후혈관내혈전용해술을이어서시행한환자군을비교한연구다. 혈관내혈전용해술을함께시행한환자군이정맥혈전용해술만을시행한환자군과비교했을때 90일째의미있는기능적회복 (mrs 0-2) 의차이를보이지않았으며 (40.8% vs. 38.7%; 95% CI -6.1 to 9.1), 증상을동반한출혈발생을고려한안전성에서도의미있는차이를보이지않았다 (6.2% vs. 5.9%; p=0.83). 비슷한시기에증상발생 4.5 시간내의뇌경색환자를대상으로혈관내혈전용해술과정맥내혈전용해술 (tpa투여) 을비교한 SYNTHESIS 연구가발표되었다. 26 증상발생 3개월째 mrs 0 또는 1을보인환자수를비교했을때, 혈관내혈전용해술을시행한환자군과정맥내혈전용해술을시행한환자군간의의미있는차이가없었다 (30.4% vs. 34.8%, odds ratio 0.71; 95% CI ). 증상을동반한출혈의발생도양군간에차이를보이지않았다. 혈관내혈전용해술을시행한환자를대상으로이루어진위의두연구결과는많은면에서기대와차이를보였다. 일반적으로혈관내혈전용해술은 tpa를정맥으로투여하는정맥내혈전용해술보다더높은재개통률을나타냈고 27,28 초기재개통은좋은임상적결과를보고했다. 4 위의두연구가예상과다른결과를보인이유를몇가지관 점에서고려할수있다. 그런관점중의하나는, 재관류는특별한상황에서만유용할수있다는점이다. 특히, 비가역적인조직으로손상받기전에허혈조직의혈류가회복되어야한다. 앞선 IMS III 연구와 SYNTHESIS 연구는허혈반음영존재여부를환자의등록기준에포함시키지않았다. 또, 어떤상황에서는비가역적으로이미손상된조직으로의재관류가오히려뇌부종과출혈을유발할수도있다. 2,22 앞서언급했듯이급성뇌졸중치료는허혈반음영의개념하에고려되어야한다. 허혈반음영의일부영역은뇌경색으로진행되지않고기능적인회복에기여할수있다. 이런허혈반음영의생존은측부순환의적절함과개별환자의대사상태에영향을받게된다. 4. MR-based Thrombolysis: Malignant profile and Target Mismatch profile for Acute Ischemic Stroke 다중모드 (multimodal) 를급성뇌경색환자의혈전용해술에적용함으로써임상적유용성을찾고자하는연구들이진행되었다. DEFUSE 연구와 8 EPITHET 연구에서 9 확산강조영상에서관찰되는병변과영상에서관찰되는병변의차이 (diffusion/perfusion mismatch, DWI/PWI mismatch) 를가진환자들이 tpa를투여한정맥혈전용해술시행후재관류가이루어진다면더유용한결과를기대할수있었다. 하지만, 비록 DWI/PWI mismatch 가있다고하더라도병변이아주클경우에는재관류에도불구하고나쁜결과를나타냈다. 이런환자군을 Malignant profile 로구분할수있으며, 이런환자들은재관류시출혈이나심한뇌부종이발생할위험이더높았다. EPITHET-DEFUSE Pooled Data의결과는 Target Mismatch profile 라는또다른관점을제시했다. 29 Target Mismatch profile 은 DWI/PWI mismatch 를가진환자중에서 Malignant profile 을가진환자군을제외한군이다. Target Mismatch profile 을가진환자들은재관류가이루어졌을때 90일째예후에서더효과적인결과를보였으며, 재관류가이루어지지않은군보다병변의확대가적었다. 29 하지만, 다른환자군에서는재관류가이루어지더라도이런결과를보이지않았다. 특히최근에이용되고있는자동분석소프트웨어를통해서확산강조영상과관류영상에서관찰되는병변의크기를보다빠르게측정할수있었다. 30 DEFUSE 연구와 EPITHET 연구에서제시된 Target Mismatch profile 에대한개념을 DEFUSE 2 연구에서확인할수있었다. 31 DEFUSE 2 연구는 Target Mismatch profile 을가진환자들은재관류가비교적늦게이루어졌다하더라도유용한 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 81

96 이준 임상적인결과와병변확대의감소를보였다. 이런연구결과는이전연구들이허혈반음영영상을근거로환자를선택하여혈전용해술을시행하지않았으므로기대에미치지못한결과를나타냈고, 따라서재관류에의해서도움을받을수있는적절한환자를선택하여치료하는것이시간적개념만큼중요할수있다는의견을제시한다. 이전연구와는달리 MR 영상을근거로혈관내혈전용해술에적절한환자를선택하여기계적혈전제거술 (mechanical thrombectomy) 을시행한 MR Rescue 연구가최근발표되었다. 11 MR Rescue 연구는증상발생 8 시간내의환자를대상으로 MR 영상에서허혈반음영을가진환자들이혈관내혈전용해술로치료하게되면더좋은임상적결과를보일것이라는기대를갖고진행되었다. 하지만, 혈관내혈전용해술로치료한환자군과그렇지않은환자군간의 90일째평균 mrs에서의미있는차이를보이지않았으며 (3.9 vs 3.9, p=0.99), 허혈반음영을가진환자군에서도유의한차이를보이지않았다 (3.9 vs 3.4, p=0.23). 이처럼예상과는다른결과가나타난이유를설명하자면, 허혈반음영을가진환자들은치료형태에상관없이더유용한결과를보일수있다는가정과, 혈관내혈전용해술에이용된기기가최근에효과적인결과를보인 Solitaire 나 Trevo가아니어서뚜렷한차이나나타나지않았을수있다는가정을할수있다. 하지만, 허혈반음영을가진환자군중 14-23% 만이유용한결과를보였다는것은허혈반음영이조직생존의적절한표식자가아닐수있다는가정을또한할수있다. 32 결론 다중모드 MRI 영상시행함으로써허혈중심핵과허혈반음영을구분하고, 혈관재개통으로인하여도움을받을수있는환자를선별할수있을것이다. 영상을근거로혈전용해술을적용하는것은환자선택에적용될뿐만아니라혈전용해술시행으로인해부작용이생길수있는환자를피하도록유도할수있다. 또한, 혈전용해술의시간적제한을확대시킴으로써더많은환자들이혈전용해술치료의혜택을받을것으로기대된다. 하지만, 최근시행된혈관내혈전용해술연구결과를고려하면, 실제임상에서영상을근거로혈전용해술에적용이되는환자를선별하기위해서는무작위배정연구를시행함으로써과학적인근거의확보가더필요하다. REFERENCES 1.Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008;359: Sandercock P, Wardlaw JM, Lindley RI, et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet 2012;379: Jauch EC, Saver JL, Adams HP, Jr., et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke 2013; 44: Rha JH, Saver JL. The impact of recanalization on ischemic stroke outcome: a meta-analysis. Stroke 2007;38: Saqqur M, Uchino K, Demchuk AM, et al. Site of arterial occlusion identified by transcranial Doppler predicts the response to intravenous thrombolysis for stroke. Stroke 2007; 38: Saver JL, Jahan R, Levy EI, et al. Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet 2012;380: Nogueira RG, Lutsep HL, Gupta R, et al. Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO 2): a randomised trial. Lancet 2012;380: Albers GW, Thijs VN, Wechsler L, et al. Magnetic resonance imaging profiles predict clinical response to early reperfusion: the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution (DEFUSE) study. Ann Neurol 2006; 60: Davis SM, Donnan GA, Parsons MW, et al. Effects of alteplase beyond 3 h after stroke in the Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial (EPITHET): a placebo-controlled randomised trial. Lancet Neurol 2008;7: Hacke W, Furlan AJ, Al-Rawi Y, et al. Intravenous desmoteplase in patients with acute ischaemic stroke selected by MRI perfusion-diffusion weighted imaging or perfusion CT (DIAS-2): a prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurology 2009;8: Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J, et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368: Demchuk AM, Menon B, Goyal M. Imaging-based selection in acute ischemic stroke trials - a quest for imaging sweet spots. Ann N Y Acad Sci 2012;1268: Latchaw RE, Alberts MJ, Lev MH, et al. Recommendations for imaging of acute ischemic stroke: a scientific statement from the American Heart Association. Stroke 2009;40: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

97 혈관내치료에서 MRI 의역할 14. Menon BK, Smith EE, Modi J, et al. Regional leptomeningeal score on CT angiography predicts clinical and imaging outcomes in patients with acute anterior circulation occlusions. AJNR Am J Neuroradiol 2011;32: Jovin TG, Yonas H, Gebel JM, et al. The cortical ischemic core and not the consistently present penumbra is a determinant of clinical outcome in acute middle cerebral artery occlusion. Stroke 2003;34: Vogt G, Laage R, Shuaib A, Schneider A. Initial lesion volume is an independent predictor of clinical stroke outcome at day 90: an analysis of the Virtual International Stroke Trials Archive (VISTA) database. Stroke 2012;43: Nezu T, Koga M, Kimura K, et al. Pretreatment ASPECTS on DWI predicts 3-month outcome following rt-pa: SAMURAI rt-pa Registry. Neurology 2010;75: Yoo AJ, Verduzco LA, Schaefer PW, Hirsch JA, Rabinov JD, Gonzalez RG. MRI-based selection for intra-arterial stroke therapy: value of pretreatment diffusion-weighted imaging lesion volume in selecting patients with acute stroke who will benefit from early recanalization. Stroke 2009;40: Thomalla G, Hartmann F, Juettler E, et al. Prediction of malignant middle cerebral artery infarction by magnetic resonance imaging within 6 hours of symptom onset: A prospective multicenter observational study. Ann Neurol 2010; 68: Barber PA, Demchuk AM, Zhang J, Buchan AM. Validity and reliability of a quantitative computed tomography score in predicting outcome of hyperacute stroke before thrombolytic therapy. ASPECTS Study Group. Alberta Stroke Programme Early CT Score. Lancet 2000;355: Singer OC, Kurre W, Humpich MC, et al. Risk assessment of symptomatic intracerebral hemorrhage after thrombolysis using DWI-ASPECTS. Stroke 2009;40: Mlynash M, Lansberg MG, De Silva DA, et al. Refining the definition of the malignant profile: insights from the DEFUSE- EPITHET pooled data set. Stroke 2011;42: del Zoppo GJ, Poeck K, Pessin MS, et al. Recombinant tissue plasminogen activator in acute thrombotic and embolic stroke. Ann Neurol 1992;32: Riedel CH, Zimmermann P, Jensen-Kondering U, Stingele R, Deuschl G, Jansen O. The importance of size: successful recanalization by intravenous thrombolysis in acute anterior stroke depends on thrombus length. Stroke 2011;42: Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, et al. Endovascular therapy after intravenous t-pa versus t-pa alone for stroke. N Engl J Med 2013;368: Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M, et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368: Mazighi M, Serfaty JM, Labreuche J, et al. Comparison of intravenous alteplase with a combined intravenous-endovascular approach in patients with stroke and confirmed arterial occlusion (RECANALISE study): a prospective cohort study. Lancet Neurol 2009;8: Jovin TG, Liebeskind DS, Gupta R, et al. Imaging-based endovascular therapy for acute ischemic stroke due to proximal intracranial anterior circulation occlusion treated beyond 8 hours from time last seen well: retrospective multicenter analysis of 237 consecutive patients. Stroke 2011;42: Lansberg MG, Lee J, Christensen S, et al. RAPID automated patient selection for reperfusion therapy: a pooled analysis of the Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial (EPITHET) and the Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution (DEFUSE) Study. Stroke 2011;42: Straka M, Albers GW, Bammer R. Real-time diffusion-perfusion mismatch analysis in acute stroke. J Magn Reson Imaging 2010;32: Lansberg MG, Straka M, Kemp S, et al. MRI profile and response to endovascular reperfusion after stroke (DEFUSE 2): a prospective cohort study. Lancet Neurol 2012;11: Chimowitz MI. Endovascular treatment for acute ischemic stroke--still unproven. N Engl J Med 2013;368: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 83

98 발병시각이불분명한뇌경색의재관류치료 강동화울산대학교의과대학서울아산병원신경과학교실 Reperfusion Therapy in Wake-up or Unclear-onset Strokes Dong-Wha Kang, MD, PhD Department of Neurology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Wake-up or unclear-onset strokes occur in up to one-quarter of patients with ischemic stroke. Although stroke severity and clinical outcomes appear to be poorer in wake-up than nonwake-up strokes, many patients with wake-up strokes do not receive thrombolytic therapy because stroke onset time cannot be determined. Recent studies have suggested, however, that the actual onset time of wake-up stroke is close to the wake-up time. Furthermore, advanced imaging technologies may enable us to identify patients with favorable risk-benefit profiles for thrombolysis. Indeed, empirical thrombolytic treatments have suggested safety and feasibility of such therapy in these patients. Based on these promising results and the development of multimodal imaging methods, prospective thrombolysis trials using predefined imaging criteria are currently under way to test the safety and efficacy of thrombolysis in patients with wake-up or unclear-onset strokes. Key Words: Wake-up stroke, Unclear onset stroke, Thrombolysis Dong-Wha Kang, MD, PhD Department of Neurology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro, 43-gil, Songpa-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

99 해마의조직학및해마경화증의병리 박성혜 서울대학교의과대학병리학교실 What is Hippocampal Sclerosis -Histology and histopathology of the hippocampus- Sung-Hye Park, MD, PhD Department of Pathology, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea Anatomy and Histology of hippocampus The hippocampal formation is composed of the cornu ammonis (CA), dentate gyrus, subiculum, parahippocampal gyrus, fimbria, and fornix. The hippocampal formation is located within the mesial temporal lobe (see Image 1) and protrudes into the medial wall of the temporal horn. Its superior border is the choroidal fissure. The CA is divided into the 4 subfields, CA1 to CA4. The hippocampal formation is part of the limbic system (see Image 2), which is believed to represent the anatomic substrate for memory and emotion. The hippocampus, or intralimbic gyrus, is formed by 2 cortical laminae embedded in each other: the cornu ammonis (CA), also called the hippocampus proper or Ammon s horn, and the dentate gyrus. The CA can be divided into regions, or fields, depending on the appearance of pyramidal neurons. The 4 fields (named by Lorente de No in 1934) are characterized as follows: CA1, or the Sommer sector, is the most vulnerable region; it is the most sensitive to hypoxia. CA2 is the most resistant and well-preserved sector. CA3, which enters the concavity of the dentate gyrus, is slightly vulnerable. CA4, sometimes called the endfolium, has intermediate vulnerability to insults. To embryologic enthusiasts, CA4 is not part of the cornu ammonis but is a separate structure known as the dentate hilus. Definition of mesial temporal sclerosis Mesial temporal sclerosis is the loss of neurons and scarring (reactive gliosis) of the temporal lobe associated with certain brain injuries and the seizure initiation point can be identified within the temporal lobe. Because of additional involvement of the amygdala and parahippocampal gyrus, the term mesial temporal sclerosis (MTS) is appropriate. Hippocampal Sclerosis (HS) originally used to describe a shrunken and hardened hippocampus. Mesial temporal sclerosis is the histologic substrate found in up to 65% of temporal lobectomy specimens obtained from the patients with temporal lobe epilepsy. Etiology of mesial hippocampal sclerosis Brain damage from traumatic injury, infection, a brain tumor, a lack of oxygen to the brain, or uncontrolled seizures causes the scar tissue to form, particularly in the hippocampus, a region of the temporal lobe. The region begins to atrophy; neurons die and scar tissue (reactive gliosis) takes place. This damage is thought to be a significant cause of temporal lobe epilepsy. In fact, 70 percent of temporal lobe epilepsy patients have some degree of mesial temporal sclerosis. It also appears that the mesial temporal sclerosis can be worsened by additional seizures 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 85

100 박성혜 Image 1 Image 2 Pathology of Hippocampal sclerosis (HS) The histopathologic diagnosis of HS is usually straightforward, with neuronal loss and chronic fibrillary gliosis centered on the pyramidal cell layer. There are several patterns or subtypes of HS recognized from surgical series based on qualitative or quantified assessments of regional neuronal loss. The following 3 patterns of cell loss are described in the hippocampus: 1) Classic Ammon's horn sclerosis - Primary neuronal loss involves CA1 and CA4; less often in CA3 and least often in CA2 2) Total Ammon's horn sclerosis-severe neuronal loss in all of the hippocampal zones, CA1 to CA4. 3) Endfolium sclerosis - Cell loss restricted to CA4. The pathologic changes of HS include granule cell dispersion, mossy fiber sprouting, and alterations of interneurons. There may also be more extensive sclerosis of adjacent structures in the medial temporal lobe, including the amygdala and parahippocampal gyrus. Subtle cortical neuropathologies may accompany HS. The revised classification of dysplasias in epilepsy denotes these as focal cortical dysplasias type IIIa. These patterns do not suggest clinical significance, and they are not correlated with the severity of seizures or with surgical outcomes. Neuronal loss is accompanied by fibrillary gliosis leading to hippocampal atrophy. In mesial temporal sclerosis, gliosis may also affect the amygdala, uncus, and parahippocampal gyrus. Sometimes, HS occurs with a second lesion, either in the temporal lobe or extratemporal lobes, most often ipsilateral to the HS. Other epileptogenic pathologic lesions involving mesial temporal structures include hamartomas, gliomas, and vascular malformations. In addition, temporal lobe seizures may begin in an area of neocortex that preferentially projects to mesial temporal structures. In nearly one third of all temporal lobectomy cases, dual pathology (for example, a focal lesion and hippocampal sclerosis) is observed. Whether mesial temporal sclerosis is the cause or result of temporal lobe epilepsy is controversial. Some studies have shown a relationship between complex infantile febrile seizure and mesial temporal sclerosis. Patients with complex febrile seizure have an increased incidence of mesial temporal sclerosis. REFERENCES 1. Arellano JI, A. Munoz, et al. Histopathology and reorganization of chandelier cells in the human epileptic sclerotic hippocampus. Brain 2004;127: Engel, T., C. K. Schindler, et al. Expression of neurogenesis genes in human temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol 2011;3: Houser, C. R. Morphological changes in the dentate gyrus in human temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res Suppl 1992;7: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

101 해마의조직학및해마경화증의병리 3.Houser, C. R. Morphological changes in the dentate gyrus in human temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res Suppl 1992;7: Malmgren, K. and M. Thom. Hippocampal sclerosis--origins and imaging. Epilepsia 2012;53 Suppl 4: Seress, L, H. Abraham, et al. Survival of mossy cells of the hippocampal dentate gyrus in humans with mesial temporal lobe epilepsy. J Neurosurg 2009;111: Blumcke, I., M. Thom, et al. The clinicopathologic spectrum of focal cortical dysplasias: a consensus classification proposed by an ad hoc Task Force of the ILAE Diagnostic Methods Commission. Epilepsia 2011;52: Nelson, P. T., F. A. Schmitt, et al. Hippocampal sclerosis in advanced age: clinical and pathological features. Brain 2011; 134(Pt 5): Blumcke, I., I. Kistner, et al. Towards a clinico-pathological classification of granule cell dispersion in human mesial temporal lobe epilepsies. Acta Neuropathol 2009;117: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 87

102 내측두엽뇌전증의전형적, 비전형적뇌영상소견및임상적적용 손영민가톨릭대학교의과대학신경과학교실 Neuroimaging Findings of Medial Temporal Lobe Epilepsy: Typical, Atypical Findings, and Its Clinical Application Young-Min Shon, MD, PhD Department of Neurology, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Neuroimaging has provided extraordinary insight into the pathologic substrate of epilepsy. The excellent spatial resolution and soft tissue contrast of magnetic resonance imaging (MRI) allows identification of a substantial number of pathologies, especially hippocampal sclerosis, and various etiologies of temporal lobe epilepsy. Complementary imaging modalities such as positron emission tomography, single photon emission computed tomography, and magnetoencephalography can be diagnostically helpful as well. Identification of a pathologic substrate is particularly important in patients with medically refractory epilepsy who are undergoing evaluation for surgery, and essential in determining the likelihood of seizure freedom after surgical intervention. This article reviews current and emerging neuroimaging techniques in the field of epilepsy. Key Words: Neuroimaging, Hippocampal sclerosis, Temporal lobe epilepsy 서론 성인에서우연히발생되는뇌전증의약 90% 는병소가있는 (localization-related epilepsy, LRE) 이며, 1,2 LRE의약 80% 는내측두엽간질 (medial temporal lobe epilepsy, MTLE) 과직, 간접적으로연관이있다고알려졌다. 2-4 최근빠른속도로발전을거듭하는뇌영상기법 (Neuroimaging techniques) 들은최근, 뇌전증병소의확인뿐아니라수술적치료적용여부및질병의경과예측등에다양하게활용되고있다 5. 본저자는가장흔한국소성뇌전증의원인인해마경화증과연관된 MTLE의뇌영상소견을영상기법별로소개하였다. 특히 MRI 영상에서전형적및비전형적소견들을기술하였고, 최근새로이연구되는방법및연구결과들을소개하였다. Young-Min Shon, MD, PhD Department of Neurology, Seoul St. Mary s Hospital, The Catholic University of Korea, 505 Banpo-dong, Seocho-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: sonogung@catholic.ac.kr 궁극적으로이러한정보들이임상의에게수술적치료등의향후치료방침을수립하는데실제적인도움이되고자한다. 본론 1. Structural MRI features of MTLE 해마경화증 (hippocampal sclerosis) 은난치성뇌전증의가장흔한원인병소이다. 6 해마경화증을동반한 MTLE환자들은약물불응성의특징을가질뿐아니라 HS가동반된 60-80% 의환자에서수술적절제술로경련소실을기대할수있고 7, MRI 상에서뚜렷한병소를확인하지못한경우엔상대적으로수술예후가좋지않기때문에정확한영상학적진단이용이한고해상도 MRI가임상적으로널리사용되고있다. 또한내측두엽의해부학적인구조를관찰하기용이한 epilepsy MRI protocol 8,9 을추천하며, 대개다음과같은영상조건들을제시하고있다. 해마장축 (long axis) 에직각방향인 T1 및 T2 강조관상절개영상 (coronal slice) 이양측측두엽의병변을확인하기용이하여필수적이며, CSF 잡음을제거한 FLAIR 영상과고해상도삼차원 (three-dimensional) T1 강조 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

103 내측두엽뇌전증의전형적, 비전형적뇌영상소견및임상적적용 Table 1. Suggetion of standard MRI protocol (Modified from Woermann et al. 63 ) Sagittal T1-weighted images, 5-mm slice thickness (for anatomical reference, especially to allow orientation of the coronal images perpendicular to the long axis of the hippocampus, and for inspection of perisylvian/midline/cerebellar areas) Axial FLAIR and T2-weighted images, 5-mm slice thickness Coronal FLAIR, 5-mm slices (for screening of temporal lobe pathology) Axial or coronal T2* gradient echo images (screening for hemosiderin and calcification) Coronal/sagittal T1-weighted three-dimensional volume acquisition with 1- to 1.5-mm partitions (for three-dimensional reconstruction, quantitation, and, at some centers of prominent importance, to identify focal cortical dysplasia) Additional MRI investigations With contrast medium to further characterize tumors, vascular malformations, and normal variants (developmental venous anomaly can mimic FCD on FLAIR) T2-weighted sequence with a slice thickness <1.5 mm or three-dimensional T2 or FLAIR for subtle FCD Some centers use phased array surface coils for detection of subtle FCD Quantitation: hippocampal volumetry/t2 relaxometry for bilateral hippocampal sclerosis and texture analysis for detection of FCD MR spectroscopy for grading of malignant tumor or in metabolic disease; some centers use MR spectroscopy in temporal lobe epilepsy Preoperative functional MRI for the localization of the motor strip or for lateralization of language and memory dominance 영상을포함하기도한다 ( 표 1). 1) 전형적소견 (1) 해마경화증 (pure hippocampal sclerosis) 가장일반적인소견은 T2 및 FLAIR영상에서해마의고신호강도변화 (high signalintensity), 위축소견 (hippocampal atrophy) 및정상구조의소실 (loss of normal internal structure) 로요약된다. 10 T2 영상에서의고신호강도소견은 dentate gliosis의결과인데 11, hippocampal fissure 가정상인에서도확대되어관찰되면이것을해마경화증의소견으로오인할수있고, 내측두엽에는인접한뇌혈관들에서유래하는혈류잡음 (flow artifact) 이쉽게혼입될수있어판독에주의를요한다. 그러나, 상기한고해상도 MRI protocol 을이용하더라도, 20-30% 의환자에서는비정상적인영상소견을발견할수없어, 12 정량적 MRI 촬영이나기능적검사 (functional study), magnetic resonance spectroscopy (MRS) 등의추가적인진단적검사가필요할수있다. (2) 동반소견해마경화증이외에도, 측두엽부피의감소 (temporal lobe atrophy), 측두엽뇌실확대 (dilatation of the temporal horn), 및전측두엽의피질-백질경계모호 (blurring of the graywhite matter interface) 등이동반될수있다. 13,14 특히상기한피질-백질경계모호소견은많게는 60% 의해마경화증에서동반될수있으며, 전측두엽영역의국소성피질이형성증 (focal cortical dysplasia, FCD) 1516 혹은백질내이소성 (ectopic) 신경세포나신경교증 (gliosis) 17 등이원인병변으 로간주된다. 2) 비전형적소견 (1) Hippocampal sclerosis plus (HS+) 상기한소견과함께해마주변의 amygdala나 parahippocampal gyrus 등에서위축혹은고신호강도소견이동시에발견될수있다 ( 표 2). 이현상은경련의전파와흥분성신경손상 (excitotoxic injury ) 이경련양상을변형시켜해마주변조직에서경련발생이유발될가능성을시사한다. 18,19 최근개발된정량적뇌영상기법들은해마경화증과동반된 widespread extrahippocampal atrophy 을찾는데용이하며, 양측측두엽뿐아니라병변측혹은양측전두엽및두정엽, 시상 (thalamus), fornix, mammillary body 등의다양한부위에서구조적인이상이관찰되었다. 14,20-22 (2) HS and cortical dysplasia 과거 microdysgennesis 혹은 FCD로불렸다가최근개정된이형성증분류에서 FCD type IIIa로분류된개념이다. 피질하에비정상적인피질배열및작은 lentiform heterotopia 가특징적인병리소견이나, 일반적인 MRI 영상에서는병변이확인되지않는경우가많다. 23,24 (3) Dual pathology (+HS) 종양이나외상성손상의병변이뚜렷하면서 HS가이차적으로함께발견되는경우이다. HS 소견이관찰되는경우약 30% 에서관찰될수있으며 25, 대개원발병변과같은 (ipsilateral) 반구에서 HS가발견된다. 따라서 HS가관찰되었을때동반된뇌병변을꼼꼼히찾는노력이향후치료계획수립을위해 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 89

104 손영민 매우중요하다. 3) 정량적분석기법 (quantitative MRI analysis) (1) 용적측정법 (volumetric measurement) 일부해마경화증환자에서육안적인이상이확실히발견되지않은경우과거부터정량적인해마용적측정 (manual volumetry) 을시행해왔고, 여기서발견되는미세한용적차이가병리소견과도일치한다고알려졌다. 26 그러나, 숙련된연구자가필요하고, 시간및비용이소요되는단점이있어최근에는이를대체하는자동측정방법이소개되었으나, 27,28 아직도 manual volumetry의정확도와는많은차이를보이고있다. (2) Morphometric methods 최근전산기술의혁신으로인해 MRI를비롯한다양한뇌영상의 morphometric 분석방법이소개되었고, 실제 MTLE 에서는주로해마의두부 (head) 의위축이심하며 entorhina, perirhinal cortex 나 amygdala 의위축이동반될수있다고알려졌다 또한한쪽혹은양측 thalamus 및선조체 (striatum) 의위축도보고되었다 임상적연관성을분석한연구에서도어릴때발병하거나, 질병기간이길수록해마위축이심하며, thalamus 에서도어린시기의발병, 34 긴병력및대발작유무가용적감소와연관이깊었다. 33,34,36 해마의위축은기억감소와연관이깊은반면 thalamic atrophy 는 IQ의저하와관련이있었다. 34,37 최근많은연구가되고있는복셀기반형태측정법 (voxel based morphometry, VBM) 을이용하여, 환자들에서주로회질 (gray matter) 감소영역은해마, 측두엽신피질 39,40,43 및 cingulum, 38,40,44 thalamus, 38-40, 43,44 frontal lobe, 38,42,44 operculum, 39,40 insula 및소뇌 39,40 등에서다양하게관찰되었다. 병변의좌, 우위치에따른영상소견의차이가뚜렷하며, 좌측 MTLE환자들의회질용적감소가우측 MTLE환자들에비해현저하였다 Ictal SPECT 전형적인 MTLE는 MRI에서대부분해마경화증이보여국소화를할수있으나, MRI에서이상이관찰되지않는경우 ictal SPECT 가수술을위한병소의확인및국소화에도움을준다. Ictal SPECT 는시간해상력이나쁘기때문에동위원소주사시점및당시의 ictal EEG 소견이영상의정확도를높이는데결정적인역할을한다. 45 최근이용되고있는 SISCOM (subtraction ictal SPECT coregistered to MRI) 기법은발작간기 (interictal period) 와비교 하여발작기 (ictal period) 에서뇌혈류가증가한부위를통계적연산을통해공간해상도가뛰어난 MRI위에 overlap 시키는방법으로 visual analysis 보다병소국소화성능이훨씬우수하다고알려져있다. 46,47 과혈류가일반적으로관찰되는부위로는발작발생동측의전측두엽, insula 및기저핵 (basal ganglia) 48 등이나후부전두엽, 두정엽및소뇌에서도광범위하게관찰될수있다. 49 반대로, 전두엽과두정엽의저혈류 (hypoperfusion) 는 mediodorsal thalamic nucleus의과혈류와동시에관찰되며, 복합부분발작도중의의식변화를설명할수있다 PET (positron emission tomography; 18 FDG PET) 해마경화증을동반한 MTLE 환자에서 interictal FDG-PET 대사와 ictal SPECT 의혈류변화를비교하면, 51 interictal 시기의대사감소가동측의전두엽에서가장컸고이는경련의감소와연관된역동학적과정을시사한다. Paesschen 등은 45 이러한현상이 surround inhibition 으로, 경련발작의진행경로 (propagation pathway) 에서발견되고전파를억제하는일종의방어과정으로생각하였다. 다른연구에선, ictal EEG 가초기에측두엽에국한되지않고주변으로퍼지는환자들에서는뇌대사의감소가동측측두엽뿐아니라 insula 및 basal ganglia 까지넓게분포하여, Ictal EEG의전파정도와 FDG-PET 의대사감소영역이비례한다고주장하였다 Functional MRI (fmri) 주로 MTLE의측두엽절제술이전에 fmri를시행하여시술후인지기능이나언어기능의저하를예측하기위한연구들이진행되었다. Language fmri 연구들에서는주로좌측 MTLE환자에서정상인에비해언어기능영역간의기능적연결성 (functional connectivity) 이약하고, 53,54 언어중추가우측반구로비정상적으로위치하기도하며이경우발작파의빈도와연관이있다고알려졌다. 55 Memory fmri 결과간질병소동측의내측두엽부위에서반대편정상부위에비해약한 BOLD activity를보였고, 56,57 언어기억지수가높은환자들에서는 BOLD 활성화가주로좌측반구로편측화되는경향을보였다. 57,58 또한수술예정부위내에서기억관련활성이많이관찰되었던환자들이수술후기억감퇴정도가심하였고, 56,59 memory fmri 검사중확인된 BOLD의활성정도가수술전해마용적술 (hippocampal volumetry) 이나신경심리검사결과보다수술이후의기억저하를보다정확히예측하였다. 60, 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

105 내측두엽뇌전증의전형적, 비전형적뇌영상소견및임상적적용 결론 이상으로본저자는해마경화증과동반된다양한뇌영상소견에대해정리하였다. 향후새로운진단기법의개발 62 및다양한동물실험을통한임상적용이지속되고있어, 보다정확한진단이가능해질것으로확신한다. REFERENCES 1.Cascino GD. Surgical treatment for epilepsy. Epilepsy Res 2004;60: Radhakrishnan K, So EL, Silbert PL, Jack CR, Jr., Cascino GD, Sharbrough FW, et al. Predictors of outcome of anterior temporal lobectomy for intractable epilepsy: a multivariate study. Neurology 1998;51: Dupont S, Tanguy ML, Clemenceau S, Adam C, Hazemann P, Baulac M. Long-term prognosis and psychosocial outcomes after surgery for MTLE. Epilepsia 2006;47: Spencer SS, Berg AT, Vickrey BG, Sperling MR, Bazil CW, Shinnar S, et al. Predicting long-term seizure outcome after resective epilepsy surgery: the multicenter study. Neurology 2005;65: Velez-Ruiz NJ, Klein JP. Neuroimaging in the evaluation of epilepsy. Semin Neurol 2012;32: Koepp MJ, Woermann FG. Imaging structure and function in refractory focal epilepsy. Lancet Neurol 2005;4: Engel J, Jr., Wiebe S, French J, Sperling M, Williamson P, Spencer D, et al. Practice parameter: temporal lobe and localized neocortical resections for epilepsy: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology, in association with the American Epilepsy Society and the American Association of Neurological Surgeons. Neurology 2003;60: Recommendations for neuroimaging of patients with epilepsy. Commission on Neuroimaging of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1997;38: Neuroimaging Subcommision of the International League Against E. Commission on Diagnostic Strategies: recommendations for functional neuroimaging of persons with epilepsy. Epilepsia 2000;41: Jackson GD, Berkovic SF, Duncan JS, Connelly A. Optimizing the diagnosis of hippocampal sclerosis using MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol 1993;14: Briellmann RS, Kalnins RM, Berkovic SF, Jackson GD. Hippocampal pathology in refractory temporal lobe epilepsy: T2-weighted signal change reflects dentate gliosis. Neurology 2002;58: Malmgren K, Thom M. Hippocampal sclerosis--origins and imaging. Epilepsia 2012;53 Suppl 4: Meiners LC, van Gils A, Jansen GH, de Kort G, Witkamp TD, Ramos LM, et al. Temporal lobe epilepsy: the various MR appearances of histologically proven mesial temporal sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol 1994;15: Moran NF, Lemieux L, Kitchen ND, Fish DR, Shorvon SD. Extrahippocampal temporal lobe atrophy in temporal lobe epilepsy and mesial temporal sclerosis. Brain 2001;124: Mitchell LA, Harvey AS, Coleman LT, Mandelstam SA, Jackson GD. Anterior temporal changes on MR images of children with hippocampal sclerosis: an effect of seizures on the immature brain? AJNR Am J Neuroradiol 2003;24: Fauser S, Schulze-Bonhage A, Honegger J, Carmona H, Huppertz HJ, Pantazis G, et al. Focal cortical dysplasias: surgical outcome in 67 patients in relation to histological subtypes and dual pathology. Brain 2004;127: Choi D, Na DG, Byun HS, Suh YL, Kim SE, Ro DW, et al. White-matter change in mesial temporal sclerosis: correlation of MRI with PET, pathology, and clinical features. Epilepsia 1999;40: Kullmann DM. What's wrong with the amygdala in temporal lobe epilepsy? Brain 2011;134: Graebenitz S, Kedo O, Speckmann EJ, Gorji A, Panneck H, Hans V, et al. Interictal-like network activity and receptor expression in the epileptic human lateral amygdala. Brain 2011;134: Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Chadwick D, Guerreiro C, et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006;47: Keller SS, Roberts N. Voxel-based morphometry of temporal lobe epilepsy: an introduction and review of the literature. Epilepsia 2008;49: McDonald CR, Hagler DJ, Jr., Ahmadi ME, Tecoma E, Iragui V, Gharapetian L, et al. Regional neocortical thinning in mesial temporal lobe epilepsy. Epilepsia 2008;49: Eriksson SH, Thom M, Symms MR, Focke NK, Martinian L, Sisodiya SM, et al. Cortical neuronal loss and hippocampal sclerosis are not detected by voxel-based morphometry in individual epilepsy surgery patients. Hum Brain Mapp 2009;30: Meroni A, Galli C, Bramerio M, Tassi L, Colombo N, Cossu M, et al. Nodular heterotopia: a neuropathological study of 24 patients undergoing surgery for drug-resistant epilepsy. Epilepsia 2009;50: Deblaere K, Achten E. Structural magnetic resonance imaging in epilepsy. Eur Radiol 2008;18: Spencer SS, McCarthy G, Spencer DD. Diagnosis of medial temporal lobe seizure onset: relative specificity and sensitivity of quantitative MRI. Neurology 1993;43: Hammers A, Heckemann R, Koepp MJ, Duncan JS, Hajnal JV, Rueckert D, et al. Automatic detection and quantification of hippocampal atrophy on MRI in temporal lobe epilepsy: 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 91

106 손영민 a proof-of-principle study. Neuroimage 2007;36: Pardoe HR, Pell GS, Abbott DF, Jackson GD. Hippocampal volume assessment in temporal lobe epilepsy: How good is automated segmentation? Epilepsia 2009;50: Bernasconi N, Bernasconi A, Caramanos Z, Antel SB, Andermann F, Arnold DL. Mesial temporal damage in temporal lobe epilepsy: a volumetric MRI study of the hippocampus, amygdala and parahippocampal region. Brain 2003;126: Bonilha L, Kobayashi E, Rorden C, Cendes F, Li LM. Medial temporal lobe atrophy in patients with refractory temporal lobe epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74: Goncalves Pereira PM, Insausti R, Artacho-Perula E, Salmenpera T, Kalviainen R, Pitkanen A. MR volumetric analysis of the piriform cortex and cortical amygdala in drug-refractory temporal lobe epilepsy. AJNR Am J Neuroradiol 2005;26: Gong G, Concha L, Beaulieu C, Gross DW. Thalamic diffusion and volumetry in temporal lobe epilepsy with and without mesial temporal sclerosis. 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107 내측두엽뇌전증의전형적, 비전형적뇌영상소견및임상적적용 temporal lobe epilepsy. Ann Neurol 2006;59: Janszky J, Mertens M, Janszky I, Ebner A, Woermann FG. Left-sided interictal epileptic activity induces shift of language lateralization in temporal lobe epilepsy: an fmri study. Epilepsia 2006;47: Janszky J, Jokeit H, Kontopoulou K, Mertens M, Ebner A, Pohlmann-Eden B, et al. Functional MRI predicts memory performance after right mesiotemporal epilepsy surgery. Epilepsia 2005;46: Vannest J, Szaflarski JP, Privitera MD, Schefft BK, Holland SK. Medial temporal fmri activation reflects memory lateralization and memory performance in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2008;12: Richardson MP, Strange BA, Dolan RJ. Encoding of emotional memories depends on amygdala and hippocampus and their interactions. Nat Neurosci 2004;7: Rabin ML, Narayan VM, Kimberg DY, Casasanto DJ, Glosser G, Tracy JI, et al. Functional MRI predicts post-surgical memory following temporal lobectomy. Brain 2004;127: Richardson MP, Strange BA, Duncan JS, Dolan RJ. Memory fmri in left hippocampal sclerosis: optimizing the approach to predicting postsurgical memory. Neurology 2006;66: Richardson MP, Strange BA, Thompson PJ, Baxendale SA, Duncan JS, Dolan RJ. Pre-operative verbal memory fmri predicts post-operative memory decline after left temporal lobe resection. Brain 2004;127: Breyer T, Wanke I, Maderwald S, Woermann FG, Kraff O, Theysohn JM, et al. Imaging of patients with hippocampal sclerosis at 7 Tesla: initial results. Acad Radiol 2010;17: Woermann FG, Vollmar C. Clinical MRI in children and adults with focal epilepsy: a critical review. Epilepsy Behav 2009;15: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 93

108 해마경화증의뇌파및임상소견 이향운이화여자대학교의과대학신경과학교실 Electroclinical Presentation of Hippocampal Sclerosis Hyang Woon Lee, MD, PhD Department of Neurology, Ewha Womans University School of Medicine, Seoul, Korea Hippocampal sclerosis (HS) is the most frequent cause of refractory partial epilepsies, and presents characteristic electroclinical manifestations. Medial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis (MTLE-HS), as a distinct epileptic syndrome, has a strong association with early precipitating insults, particularly complicated febrile convulsions and a genetic predisposition. MTLE-HS can be easily recognized by the characteristic clinical presentation, seizure semiology, and electrographic features. Characteristic ictal manifestations include typical simple and complex partial limbic seizures, memory deficit, anterior temporal interictal EEG spikes, and characteristic ictal EEG onset patterns, and neuroimaging findings. Various ictal EEG findings have been reported including rhythmic sinusoidal waves (5-8 Hz) or repetitive epileptiform ( 8 Hz) discharges, irregular slow (2-5 Hz) activity with later lateralization, and background attenuation or low amplitude fast activity. Intracranial EEG recordings can be considered when considered epilepsy surgery for accurate lateralization and localization of seizure onset zones, thus leading to successful surgical outcome. Recent technical advances lead to new insights on quantitative analysis of high frequency activity in seizure onset zones, which can be developed as a new diagnostic tool with further clinical investigations. Key Words: Hippocampal sclerosis, Medial temporal lobe epilepsy, Partial limbic seizure, Ictal EEG, Intracranial EEG 서론 해마경화증 (hippocampal sclerosis, HS) 은약물불응성난치성뇌전증의가장흔한원인중하나로, 임상적으로내측두엽뇌전증 (mesial temporal epilepsy, MTLE) 을유발한다. 1,2 해마경화증을동반한내측두엽뇌전증 (mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis, MTLE-HS) 은매우특징적인임상소견을보이는데, 이른나이에열성경련과같은위험인자에노출되고, 경련의양상이매우특징적이며, 다양하지만몇가지뚜렷한발작기뇌파의형태를보인다. 1,3 Hyang Woon Lee, MD, PhD Department of Neurology, Epilepsy and Sleep Center, Ewha Womans University School of Medicine, Mog-dong, Yangcheon-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: leeh@ewha.ac.kr 본강의에서는, MTLE-HS 에서의특징적인임상소견및뇌파양상, 특히수술적치료에중요한두개강내뇌파검사소견과수술후예후와의관련성에대해주로논의하고자한다. 본론 1. 해마경화증을동반한내측두엽뇌전증환자의임상소견 MTLE-HS 환자에서경련은주관적인증상과객관적인증상으로구분할수있다. 주관적인증상으로전조증상은환자의 90% 이상에서흔히동반되며, 그자체가단일한증상으로나타나기도하고흔히복합부분발작으로이행되기도한다. 가장흔한전조증상은소화기증상으로주로명치부위에서치밀어오르는듯한느낌으로나타난다. 두번째흔한전조증상은두려운느낌이며, 이밖에도기시감 (déjà vu), 미시감 (jamais vu), 사물이작아보이거나 (micropsia) 커보이는 (macropsia) 증상, 이상한냄새, 이인증 (depersonalization) 등의증상을 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

109 해마경화증의뇌파및임상소견 보인다. 4 객관적인증상은가족이나주변사람들이관찰하거나비디오모니터링을이용한기록을통해알수있는데, 환자들은대부분의경우증상을인지하거나기억하지못한다. 증상의시작은대개동작을멈추고멍하게바라보거나동공이확대되는소견을보이는데, 흔히상동증 (automatism) 이라고불리우는조화된운동증상이동반된다. 상동증은다른뇌전증증후군에서도보일수는있으나구강-소화기증상이가장흔한데, 입맛을다시거나쩝쩝씹거나핥는동작이나이빨을가는등의증상을보인다. 보다정형화된상동증으로손을만지작거리거나잡아뜯거나자세를취하는듯한동작을보이는경우도흔하다. 1,5 머리나눈동자가한쪽으로쏠리는 (deviation) 증상이흔히동반되나 MTLE에서의병소편측화에대한의미는아직논란의여지가있는데, 특히경련중어느시기에나타나느냐에따라다를수있다. 즉, 경련초기에머리가돌아가는 (turning) 증상은병소와동측에서나타날수있고, 반면경련후반부특히이차성전신경련직전에심하게머리와눈이한쪽으로뚜렷하게돌아가는경우 (version) 는대개병소반대측을시사한다. 일측의근긴장이상자세 (dystonic posturing) 는 15-70% 에서반대측을의미하며경련중구토증상은대개비우성반구인우측측두엽, 경련중실어증이나말을못하는증상은우성반구인좌측측두엽에서경련이시작됨을의미한다. 내측두엽에서시작되는경련은특징적으로경련후기능이상을보이는경우가많은데, 혼동이나지남력이상, 언어장애를동반하기도한다. 1,5 2. 해마경화증에서유발되는경련에서의특징적인뇌파양상 발작간기뇌파 (interictal EEG) 는외래검사에서는정상이거나비특이적소견만을보이기도하지만, 장기간모니터링을하면대개이상을보이게되는데흔히측두엽앞쪽에서경련파나서파가관찰된다. 경련파는한쪽에서만관찰되기도하지만양측에서독립적인경련파를보이는경우도있다. 1 발작기뇌파 (ictal EEG) 에서는특징적인몇가지양상을보이는경우가많은데, 일측측두엽특히아래쪽전극에서 5-7 Hz rhythmic discharges 가관찰되는경우가가장특징적이고, 8 Hz 이상의 repetitive epileptiform discharges 가관찰되거나, 2-5 Hz의비교적불규칙적인서파로시작되어나중에일측측두엽에서 build-up 되는양상으로나타나기도한다. 6-8 두피뇌파 (scalp EEG) 에서는전조증상을보이는시점에서종종뇌파의변화가관찰되지않는 background attenuation 소견을보일수있는데, 9 이런경우두개강내뇌파 (intracranial EEG) 에서는대부분 low amplitude fast activity 소견을보인다. 10 오히려해마경화증을보이는반대쪽에서발작기뇌파변화가관찰되었으나, 두개강내뇌파검사상에서해마경화증과동측에서발작기뇌파변화가시작된후동측측두엽으로전파되지않고바로반대편측두엽으로전파되어 burned-out hippocampus 라고부르는흥미로운현상도보고되었다. 11,12 이런경우두개강내뇌파에서는, 전조와같은임상증상이발생하기전부터병소측해마에서뇌파의변화가발생하는것을관찰할수있어병소를진단하는데큰도움을준다. 3. 두개강내뇌파검사와수술적치료 두개강내뇌파 (intracranial EEG) 는특히발작기뇌파 (ictal EEG) 분석을통하여어느쪽의해마에서경련이시작되는지를정확히알아내는데도움을주며, 측두엽의어느부위에서경련이발생되는지에대한정보도줄수있어측두엽절제술 (temporal lobectomy) 과같은수술적치료를고려할때중요한진단적검사이다. 발작기뇌파에서발작시작 (seizure onset) 시점의뇌파변화가측두엽대뇌피질에퍼지지않고해마부위에만국한되어나타나면두피뇌파에서는변화를관찰하기어려운경우가많다. 두개강내뇌파검사를하면서동시에두피뇌파를기록해보면, 병소측해마부위에국소적인 low amplitude fast activity 의뇌파변화로시작되어두피뇌파상에서는배경뇌파가사라지고발작간기의경련파도오히려감소되는 background attenuation의소견을보이는경우도있다. 10 이런경우에는특히, 두개강내뇌파검사를통하여발작기뇌파의시작부위를정확히진단하여측두엽절제술의부위를결정하는데도움이되며, 수술후예후를향상시킬수있다. 두개강내뇌파의발작기뇌파패턴에따라수술적예후가달라진다는최근보고도있었으나 13 상반된결과를보인경우도있어 14 좀더연구가필요하다. 최근에는눈으로보아판독하기어려운 low amplitude fast activity 를컴퓨터를이용한정량적뇌파분석기법을통해객관적으로계산하여좀더빠르고정확하게측두엽병소를편측화및국소화하는연구가보고되었으며 15 새로운진단적기법으로개발하는노력이계속되고있어임상적용의가능성이기대되고있다 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 95

110 이향운 결론 지금까지살펴본바와같이 MTLE-HS 는하나의특징적인뇌전증증후군으로받아들여지고있다. MTLE-HS 환자들은특징적인임상양상을보이며, 발작기뇌파에서도몇가지전형적인패턴을보이고있다. 특히, 뇌전증의수술적치료의발달로가장중요한수술전검사의하나인두개강내뇌파의중요성이증가되고있는데, 두개강내뇌파검사를통하여발작시점의초기뇌파변화가해마경화증부위에만국한되어두피뇌파상에는변화가뚜렷하지않은경우에도뇌파변화를민감하게찾아내어수술로제거할부위를정확히결정함으로써수술후치료성적을향상시킬수있다. 또한, 최근다양한뇌파분석기법의발달과함께고주파영역의뇌파변화를정량적으로분석하여새로운진단적검사로개발하려는연구가활발하게진행되고있어연구결과가주목된다. REFERENCES 1.Engel J Jr, Williamson PD, Wieser HG. Mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. In: Engel J Jr and Pedley TA eds. Epilepsy A Comprehensive Textbook, 2nd edi. Vol.3. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008; Malmgren K, Thom M. Hippocampal scleroris - origins and imaging. Epilepsia 2012;53(suppl 4): Williamson PD, French JA, Thadani VM, Kim JH, Novelly RA, Spencer SS, Spencer DD, Mattson RH. Characteristics of medial temporal lobe epilepsy: II. Interictal and ictal scalp electroencephalography, neuropsychological testing, neuroimaging, surgical results, and pathology. Ann Neurol 1993; 34: Sperling MR, O Connor MJ. Auras and subclinical seizures: characteristics and prognostic significance. Ann Neurol 1990; 28: Fontana E, Negrini F, Francione S, Mai R, Osanni E, Menna E, Offredi F, Darra F, Bernardina BD. Temporal lobe epilepsy in children: electroclinical study of 77 cases. Epilepsia 2006;47(suppl 5): Ebersole JS, Pacia SV. Localization of temporal lobe foci by ictal EEG patterns. Epilepsia 1996;37: Giagante B, Oddo S, Silva W, Consalvo D, Centurion E, D Alessio L, Solis P, Salgado P, Seoane E, Saidon P, Kochen S. Clinical-electroencephalogram patterns at seizure onset in patients with hippocampal sclerosis. Clin Neurophysiology 2003;114: Jan MM, Sadler M, Rahey SR. Electroencephalographic features of temporal lobe epilepsy. Can J Neurol Sci 2010;37: Risinger MW, Engel J Jr, Van Ness PC, Henry TR, Crandall PH. Ictal localization of temporal lobe seizures with scalp/ sphenoidal recordings. Neurology 1989;39: Pacia SV, Ebersole JS. Intracranial EEG substractes of scalp ictal patterns from temporal lobe foci. Epilepsia 1997;38; Mintzer S, Cendes F, Soss J, Andermann F, Engel J Jr, Dubeau F, Olivier A, Fried I. Unilateral hippocampal sclerosis with contralateral temporal scalp ictal onset. Neurology 1989;39: Gatzonis S, Siatouni A, Georgaculias N, Korfias S, Sakas DE. Ictal intracranial recording from a burned-out hippocampus. Med Princ Pract 2013;22: Doležalová I, Brázdil M, Hermanová M, Horáková I, Rektor I, Kuba R. Intracranial EEG seizure onset patterns in unilateral temporal lobe epilepsy and their relationship to other variables. Clin Neurophysiol 2013; E-pub ahead of print. 14.Monnerat BZ, Velasco TR, Assirati JA Jr, Carlotti CG Jr. On the prognostic value of ictal EEG patterns in temporal lobe epilepsy surgery: a cohort study. Seizure 2013; E-pub ahead of print. 15. Usui N, Terada K, Baba K, Matsuda K, Nakamura F, Usui K, Yamaguchi M, Tottori T, Umeoka S, Fujitani S, Kondo A, Mihara T, Inoue Y. Clinical significance of ictal high frequency oscillations in medial temporal lobe epilepsy. Clin Neurophysiol 2011;122: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

111 뇌전증수술전후의신경심리학점검사및그결과 김광기동국대학교의과대학신경과학교실 Neuropsychological Evaluations and Outcomes in Patients with Epilepsy Surgery Kwang Ki Kim, MD, PhD Department of Neurology, Dongguk University Ilsan Hospital, Goyang, Korea Neuropsychological (NP) test is widely used to help to localize the epileptic focus and screen the underlying or hidden cognitive dysfunctions of the epilepsy patients. In case of patients with epilepsy surgery, NP test should be performed to detect the change of cognitive ability before and after the epilepsy surgery and localize the eloquent brain areas to preserve the essential cognitive function such as language and memory. This review will illustrate the NP test tools and clinical context it is performed. And also show the example of cognitive outcome results after epilepsy surgery. Key Words: Neuropyschological (NP) Test, Epilepsy Surgery 서론 뇌를다루는신경과학에서인지기능의평가는매우중요한영역이다. 특히, 뇌전증환자에서그중요성이나날이증대되고있는실정이다. 뇌전증자체뿐만아니라장기적인뇌전증약물치료를해야하는환자들에게는인지기능의평가와이를통한유지혹은개선방향의제시가중요하다고생각된다. 약물치료로증상의조절이되지않는경우에수술적치료를받게되는데, 수술전후에신경심리검사를수술치료로인한인지기능의소실을최소한으로하도록노력한다. 1 본강의에서는실제임상에서수술전후에시행되는신경심리검사들에대해살펴보도록하겠다. Kwang Ki Kim, MD, PhD Department of Neurology, Dongguk University Ilsan Hospital, 814 Siksa dong, Goyang , Korea Tel: neukim@dumc.or.kr 본론 1. 뇌전증환자의인지기능장애의예 뇌전증은여러가지임상증후군으로나뉠수가있다. 또한, 각각의뇌전증증후군들의발작병소및관계되는뇌의구조물들이다르므로그에따르는인지기능의장애양상도다를수있다. 대표적으로측두엽뇌전증의경우에는전향적기억능력이, 전두엽뇌전증환자의경우에는실행능력의소실이특징적이다. 청소년기근간대성뇌전증환자의경우에도전두엽-시상회로의이상으로인한실행능력의소실이특징적이다 인지기눙평가항목 지능지수에대한평가를일반적으로하게된다. 지능지수는점수로정량화할수있다는장점이있고, 언어적지능과, 비언어적지능으로나눌수있다. 이외에집중력, 기억및학습능력, 언어기능, 시공간지각능력, 전두엽실행능력등을구분지어검사할수있고, 신경해부학적인분석을할수도있다 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 97

112 김광기 3. 수술전신경심리검사 일반적으로수술전에시행하는신경심리검사는인지기능의수술전상태를평가하는목적외에뇌전증병소의국소화및편측화에도움을주는정보를주기도한다. 일반적으로는발작이없는발작간기에검사를시행하게되는데, 발작직후의검사가발작병소의국소화에더도움을준다는보고가있었다. 4 또한편으로수술전에언어기능이나기억기능의편측화또는국소화가필요한측두엽뇌전증환자의경우에는기능자기공명영상검사혹은와다검사를시행하기도한다 수술중검사 내측두엽뇌전증외의대뇌피질발생의뇌전증의경우에는수술의절제부위를디자인하기위해일차수술로두개강내전극을집어넣은상태에서발작의시작부위를찾으려는시도를하게된다. 이러한과정에서두개강내전극을통해전기자극을주면서인지기능검사를시행하여중요한뇌기능영역을찾게된다. 또한, 수술중각성상태를유지하여전기자극을하면서인지기능에중요뇌영역을확인하기도한다 수술후검사 수술후 1-2 년까지의단기간의인지기능변화외외데 10 년까지의장기간의인지기능의변화를관찰한보고도있었다. 7 재미있는점은수술후기능을예측하는데있어서언어기능자기공명영상검사결과가도움이된다는것이다. 8 결론 있어서는필수적이다. 적절한신경심리검사를적절한시점에시행하는것이중요하다. 신경심리검사를통해환자의정확한인지기능의상태와수술전후변화를파악하려면, 환자개인에맞는적절한검사항목을선택하고, 수술전, 중간, 후의적절한시점에적절한도구를이용하여검사하는것이중요하다. REFERENCES 1.McDonald CR, Taylor J, Hamberger M, Helmstaedter C, Hermann BP, Schefft B. Future directions in the neuropsychology of epilepsy. Epilepsy Behav 2011;22: Lin JJ, Mula M, Hermann BP. Uncovering the neurobehavioural comorbidities of epilepsy over the lifespan. Lancet 2012;380: Lee GP, American Academy of Clinical Neuropsychology. Neuropsychology of epilepsy and epilepsy surgery. Oxford ; New York: Oxford University Press, 2010;xxiv, 348 p. 4.Pegna AJ, Qayoom Z, Gericke CA, Landis T, Seeck M. Comprehensive postictal neuropsychology improves focus localization in epilepsy. Eur Neurol 1998;40: McAndrews MP, Cohn M. Neuropsychology in temporal lobe epilepsy: influences from cognitive neuroscience and functional neuroimaging. Epilepsy Res Treat 2012;2012: Loring DW. History of neuropsychology through epilepsy eyes. Arch Clin Neuropsychol 2010;25: Andersson-Roswall L, Engman E, Samuelsson H, Malmgren K. Cognitive outcome 10 years after temporal lobe epilepsy surgery: a prospective controlled study. Neurology 2010;74: Binder JR. Functional MRI is a valid noninvasive alternative to Wada testing. Epilepsy Behav 2011;20: 인지기능의평가는수술적치료를하는뇌전증환자에게 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

113 중증근무력증을특이적인면역조절제개발 임신혁 광주과학기술원 Antigen Specific Immunotherapy for Autoimmune Disorders: Experimental Myasthenia Gravis as a Model Jong Juk Kim, MD, PhD School of Life Sciences, Gwangju Institute of Science and Technology (GIST), Gwangju, Korea Immunological homeostasis is relies on a continual balance between immunity and tolerance manifested by a number of factors such as antigen presenting cells, helper T cell, regulatory T cells (Treg). Disruption of the immune homeostasis is related with diverse immune disorders. For example, hyper-activation of immune system is related with autoimmunity and allergic disorders while tolerance dominated immunity make it difficult to induce proper immunity against viral infection or suppression of cancer cell progression. Current treatment of autoimmunity involves general immunosuppression, which may have adverse side effects. The ideal therapy should specifically eliminate the autoimmune response antigen specific manners without affecting the function of the entire immune system. In this study, we have attempted for antigen-specific immunotherapy for autoimmunity using experimental myasthenia gravis as a model. Myasthenia gravis (MG) and experimental autoimmune MG (EAMG) are antibody-mediated autoimmune diseases. Although the induction of oral tolerance was successful in experimental autoimmune models, clinical trials in human patients were not successful. Successful tolerance induction may depend on many factors including the dose and nature of the oral tolerogen. In this study, we speculated on the role of B-cell epitopes in oral tolerogens for the induction of oral tolerance in EAMG. We developed a B-cell epitope-free AChR fragment (BF-AChR) by removing two major B-cell epitopes (67-76 and ) from Trx-Hα BF-AChR exhibited a poor response to EAMG sera without stimulating AChR-specific B-cell and T-cell proliferation. Oral administration of BF-AChR ameliorated the symptoms in ongoing myasthenic rats by shifting of AChR-reactive immune response from Th1 to regulatory T cell (IL-10 +, CD4 + TGF-β + or Foxp3 + ) responses. Our results suggest that the removal of pathogenic B-cell epitopes from AChR fragments increases tolerogenicity by reducing the activation and proliferation of auto-reactive B-cells and T-cells. Collectively, careful consideration of the immunogenicity of a tolerogen is necessary to induce successful oral tolerance in autoimmune disorders. This study was carried out with the support of "Research Program for Agricultural Science & Technology Development (PJ907153)", National Academy of Agricultural Science, Rural Development Administration, Republic of Korea 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 99

114 면역매개신경병증 : 자가항체와면역치료 김종국동아대학교의과대학신경과학교실 Immune Mediated Neuropathy: Auto-antibodies and Specific Immune Therapies Jong Juk Kim, MD, PhD Department of Neurology, Dong-A University College of Medicine, Busan, Korea Immune mediated neuropathy is a group of disease that is affected in peripheral nerves with autoimmune mechanisms. It typically includes Guillain-Barre syndrome (GBS) and chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. GBS is known to be the most frequent and important post-infectious neuromuscular disorder in recent days. It is divided into several types of acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (AIDP), acute motor axonal neuropathy (AMAN), acute motor conduction block neuropathy (AMCBN) or other variants such as Miller Fisher syndrome (MFS) and pharyngeal-cervical-brachial variant (PCB). AMAN, AMCBN, MFS and PCB are regarded to be strongly associated with anti-ganglioside antibodies in the pathophysiology. Anti-ganglioside antibodies and their mechanism to axonal injury can be an important clue for future treatments. Key Words: Auto-immune, Guillain-Barre syndrome, Ganglioside, Antibody 서론 면역매개신경병증 (immune mediated neuropathy) 은자가면역기전에의해발생하는것으로알려진다양한말초신경병을통칭한다. 여기에는만성또는급성의여러질환들이포함되는데, 대표적으로길랭-바레증후군 (Guillain-Barre syndrome, GBS) 과만성염증성탈수초다발신경병증 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP) 을들수있다. 광범위한의미에서는 CIDP의유사희귀질환에해당하는다촛점운동신경병증 (multifocal motor neuropathy) 이나결절다발동맥염 (polyarteritis nodosa), 척-스트라우스증후군 (Chrug-Strauss syndrome), 베게너육아종증 (Wegener s granulomatosis), 류마치스양관절염 (rheumatoid arthritis), Jong Kuk Kim, MD, PhD Department of Neurology, Dong-A University College of Medicine, 3-1 Dongdaesin-dong, Seo-gu, Busan, , Korea Tel: , Fax: advania9@chol.com 쇼그렌증후군 (Sjogren syndrome), 홍반성낭창 (lupus erythematosus) 같이혈관에염증을일으켜신경병을야기하는종류들그리고면역에관계하는단백질의이상발생및과잉생산과관계있는단세포군감마글로불린병 (monoclonal gammopathy) 도포함할수있다. 1 말초신경병증은분류하는체계가복잡하고원인이매우다양하기때문에적절한시기에진단하고치료하는것이곤란할때가많다. 실제환자를만났을때시간에따른진행양상, 증상이나징후가분포해있는형태와신경의축삭또는수초중어떤것을주로침범하는지와같은정보를알려진유발인자와조합하여추정해서접근해나가는방법을사용한다. 많은종류의말초신경병중에서도자가면역에의해매개되는질환들은조기에진단을내리지못하는경우치명적인경과를초래하는경우도있지만, 적절한치료에의해좋은경과를보이는예들도많기때문에신경과의사의입장에서매우중요한부분을차지한다. 따라서그병리기전을이해하는것은향후새로운치료를도입하는데있어서매우중요하다. 여기서는면역매개신경병증들중에서도상대적으로 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

115 면역매개신경병증 : 자가항체와면역치료 흔하게접할수있고, 치명적인임상경과를밟을수도있으며발생기전이비교적잘알려진 GBS를중심으로고찰하겠다. 본론 GBS는감염후급성의이완성마비와알부민세포해리 (albuminocytologic dissociation) 을특징으로하는급성면역매개말초신경병이다. 2 이는자가면역기전을바탕으로하는염증성신경병증임이가장명확히밝혀진질환중하나이다. 3분의 2 이상의환자들이다양한종류의선행감염이나면역유발요인을가지는것으로보고하기때문이다. 3,4 과거오랫동안 GBS란병명은급성염증성탈수초다발신경병증 (acute inflammatory demyelinating polyneuropathy; AIDP) 과같은의미로쓰여져왔다. 이는이름그대로이질환의특성을반영하고있는데, 급성으로발생하는염증성질환이며말초신경의광범위한부위를침범하면서생리학적으로미엘린을주로파괴하는탈수초의양상으로나타나는것을특징으로한다 년대말, 축삭형 GBS라는새로운아형의존재가보고되었지만, 서구에서는여전히 AIDP가 GBS의대표적인예로서여겨져왔다. 5 이에반해중국과일본을중심으로, 적지않은증례와연구들이꾸준히보고된이래축삭형 GBS는급성운동축삭신경병증 (acute motor axonal neuropathy, AMAN) 으로서 AIDP와는구분되는면역학적및전기생리학적기전을가지는것으로인정받고있다 급성염증탈수초다발신경병증 (acute inflammatory demyelinating polyneuropathy) 전형적인 GBS의병리학적조견은말초신경계의다촛점성단핵구세포의침윤인데, 10 대식세포가미엘린막을파괴하여축삭만남겨놓는형태를만든다. 이런병리적변화는실험적자가면역신경염 (experimental autoimmune neuritis; EAN) 에서보이는현상과거의유사한것으로생각되어대부분의연구들은동물실험을통해이루어졌고사람에서도유사한현상이일어날것으로추정해왔다. 11 이에따르면, 활성화된 T-림프구가대식세포를 Schwann 세포와미엘린막으로불러모으는데이로부터유리된 nitric oxide radical 과같은여러가지물질에의해 Schwann 세포의방어막이손상되기시작한다. 12 정확한그기전이나단계를알수는없지만일부사람의부검연구에서얻은정보들을바탕으로어떤항체가보체활성화의도움을받아 Schwann 세포의표면을공격하는것이미엘린수초가파괴되는시발점일것으로추정하게하 였다. 13 이형태의 GBS에서축삭이손상되는것은면역에의해매개되는염증반응에수반되는이차적인현상일것으로추정한다. 실제사람에서의 AIDP의병리현상을확인할효과적인방법은없기때문에, 대부분의연구들은 EAN에서의정보를바탕으로하고있다. EAN에서말초신경의미엘린이파괴되는기전은 CD4+ T 세포의의해매개되는대표적인미엘린단백질인 P0, P2 또는 PMP22에대한면역작용이다. 14 초기병변에서 T 세포가활성화되고이에의해여러가지사이토카인이유리되며대식세포를활성화하고이차적으로미엘린이파괴되는일련의과정은비교적명확한것으로생각된다. 따라서이러한미엘린단백질에대한어떤종류의자가면역기전이존재할것으로추정하지만아직까지사람에서명확한증거를찾지는못한실정이다. 14,15 2. 급성운동축삭신경병증 (acute motor axonal neuropathy) 전통적으로 GBS에서말초신경의축삭을침범하는것은심한미엘린손상에의한이차적인현상으로여겨졌었다. 그러나이후 GBS 중에서전형적인형태로여겨지던 AIDP와는다른전기생리학적인양상을보이는증례들이점점더많이보고되고이들이미엘린수초보다는주로말초신경의축삭을주로침범한다는사실이밝혀지게되면서 GBS라는질환이둘이상의병태생리적인기전에의해발생한다는사실이알려졌다. 5,6,16 이들은주로북부중국에서여름과가을에걸쳐젊은남자에게서집중적으로발생한설사에따른사지마비환자들을관찰한것에근거한다. 그무렵이와유사한형태의질환이강글리오시드의한종류인 GM1에대한자가항체에의해유발되며, 이는선행하는 Campylobacter jejuni 감염과깊은관계가있다는사실이보고되었다. 17 이후많은유사한보고들이축적되면서, 감염후에발생하고운동신경의축삭을침범하는형태의신경병증을급성운동축삭신경병증 (acute motor axonal neuropathy; AMAN) 이라고부르게되었다. AMAN 환자들은 AIDP에비해질병의경과가더빨리진행하며더심한경과를보이기도하나때로는더빨리회복되기도한다. 18 전기생리학적으로또임상적으로감각신경은손상을입히지않으면서운동신경의축삭을주로침범하여탈수초에서보이는현상들과는다른형태의변화들이관찰된다. 19 항 GM1, GM1b, GD1a 또는 GalNAc-GD1a 강글리오시드항체가높은빈도로발견이되기때문에이자가항체들은전기생리학적소견에서보이는특징과밀접한관계가 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 101

116 김종국 있는것으로여겨졌다 병리학적으로는미엘린간극이늘어나고간극주변의미엘린이파괴되며대식세포가축삭을침범하여결국왈러변성이일어나는것이특징적이다. 21,23 신경세포막에존재하는글리코스핑고리피드 (glycosphingolipid) 의종류들인 GM1, GD1a, GD1b 등의강그리오시드에대한항체가 AMAN 을일으키는결정적인인자라는사실은 AIDP 가가지는병인과비교하여중요한의미를가진다. 선행감염을일으키는 Campylobacter jejuni나 Haemophilus influenza 또는 Cytomegalovirus 같은원인인자의세포표면에가지고있는리포올리고당 (lipo-oligosacharide) 이사람에서자가면역반응을유발하여항-강글리오시드항체를생성하도록한다는것이다. 24 이러한단순한항원-항체반응은명확한인과관계를설명할수있게되었으며이러한사실들은여러동물실험들을통해서증명이되었다 또한급성기에항-강글리오시드항체를증명하는것은진단적가치를함께가지는것으로서치료방침의설정에도중요한의미를부여할수도있게되었다. 3. 길랭 - 바레증후군에서항 - 강글리오시드항체연관성의증거 항-강글리오시드항체가이질환을일으키는데직접적인역할을한다는몇단계의증거가있다. 28 첫번째는역학적인관계이다. 치료목적으로투여되었던강글리오시드가항원으로작용하여자가면역반응을일으키면서 GBS를유발시켰을가능성이다. 29 두번째는급성기 GBS 환자의혈청에서증상을설명할수있는특정항-강글리오시드항체가발견되고, 시간의경과에따라그역가가감소함을증명하는것이다. 30 세번째는 GBS를일으키는것으로추정되는항원으로서의역할을담담하는강글리오시드와유사한구조를가진물질을감염원에서찾아내는것이다. 즉, 감염을일으키는바이러스나세균으로부터분자모방의증거를확보하는것이다. 여기에가장합당한예가 Campylobacter jejuni이다. 24 마지막으로, 이런분자모방에의한자가면역반응및이로인한신경계의손상을동물실험을통해증명하는것이다. 26,27 4. 항 - 강글리오시드항체발견의의의 언급한여러단계의발견을통해신경세포막이가지고있는강글리오시드와이에대한자가면역반응이 GBS를일으키는것은의심의여지가없게되었다. 이를바탕으로항-강글리오시드항체의발견은임상적으로매우중요한몇가지의의를가진다. 비록모든 GBS가아닌 AMAN이나밀러피셔 증후군 (Miller Fisher syndrome, MFS) 과같은특정아형에해당되는것이라하더라도, 이와관련있는여러질환들의병태생리에서핵심적인부분을이해할수있게되었다. 30 그중첫번째는과거이해할수없었던전기생리학적현상을설명할수있게된점이다. 항-강글리오시드항체양성의 GBS에서나타나는, AIDP로만은설명할수없었던운동신경의전도차단이축삭주변의미엘린구조물의부분적인손상에의해발생할수있고이는 AMAN의경과중한부분일수있다는것이다 두번째는다른질환으로는설명하기가곤란한특정뇌신경마비만동반하거나선행감염이불명확한경우, 그리고불완전한증상및징후를가진 MFS에서와같이특이한증상을가진증례들을 GBS와같은병태생리를가진아형으로진단할수있게해준다는점이다. 35,36 마지막으로, 새로운치료에대한정보제공이다. GBS는그아형에관계없이면역글로불린이나혈장교환술이동등한효과를가지는것으로잘알려져있다. 37 그러나, 비록 AIDP의경우에는그병태생리를아직잘모르고있긴하지만, AMAN에서는항-강글리오시드항체및보체활성화와연관한랑비에르결절주변의축삭손상이일어나는독특한기전을고려한다면, 그에맞는특별한치료법이개발되기를기대해볼만할것이다 최근의발견들 최근에는강글리오시드복합체 (ganglioside complex) 에대한항체에대한개념이대두되었다. 이는임상양상을고려했을때는항체가양성으로나올것으로예상되었지만, 단일항체에대한검사에서는음성이었으나강글리오시드의몇가지조합의복합체에대한항체가강한양성으로나온증례들을발견한것에기인한다. 43,44 이복합항체중특히 GD1a/GD1b 와 GD1b/GT1b 에대해양성인증례들은호흡마비에병발한기계호흡의존도와도높은인과관계를보여서질병의중등도를다른면에서설명할수있는정보를제공하는의미도있다. 실제 GM1이나 GD1b 강글리오시드는그각각이운동신경이나감각신경에골고루분포해있는것으로알려져있는데, 이항체들에대해양성인증례들이분명히서로다른임상양상을보이는것은복합항체와같은삼차원적구조의차이에기인할가능성도있을것으로추정한다. 45 실제인체내에서는또다른단백질이나지질들이강글리오시드와함께좀더복잡한구조의변화를일으켜이들이항원항체반응의결정적인역할을할수도있음을추정할수있으나현재와같이단일항원에대해서만시행되는일반적 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

117 면역매개신경병증 : 자가항체와면역치료 인검사체계로알아내기에는한계가있다. 44 결론 GBS는최근 20년간의발견으로많은부분의병태생리를이해할수있게되었다. 특히강글리오시드와이에대한자가항체의발견이중요한부분을차지한다. 향후에는이와관련한지식들이새로운치료법의발달에도영향을미칠것으로기대한다. REFERENCES 1.European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of paraproteinemic demyelinating neuropathies. Report of a Joint Task Force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society--first revision. J Peripher Nerv Syst 2010;15: Hughes RA, Cornblath DR. Guillain-Barre syndrome. Lancet 2005;366: Haber P, DeStefano F, Angulo FJ, Iskander J, Shadomy SV, Weintraub E, et al. Guillain-Barre syndrome following influenza vaccination. Jama 2004;292: Yuki N, Koga M. Bacterial infections in Guillain-Barre and Fisher syndromes. Curr Opin Neurol 2006;19: Feasby TE, Gilbert JJ, Brown WF, Bolton CF, Hahn AF, Koopman WF, et al. An acute axonal form of Guillain-Barre polyneuropathy. Brain 1986;109 ( Pt 6): Griffin JW, Li CY, Ho TW, Xue P, Macko C, Gao CY, et al. Guillain-Barre syndrome in northern China. The spectrum of neuropathological changes in clinically defined cases. Brain 1995;118 ( Pt 3): Ho TW, Mishu B, Li CY, Gao CY, Cornblath DR, Griffin JW, et al. Guillain-Barre syndrome in northern China. Relationship to Campylobacter jejuni infection and anti-glycolipid antibodies. Brain 1995;118 ( Pt 3): Kuwabara S, Yuki N, Koga M, Hattori T, Matsuura D, Miyake M, et al. IgG anti-gm1 antibody is associated with reversible conduction failure and axonal degeneration in Guillain- Barre syndrome. Ann Neurol 1998;44: Vucic S, Kiernan MC, Cornblath DR. Guillain-Barre syndrome: an update. J Clin Neurosci 2009;16: Asbury AK, Arnason BG, Adams RD. The inflammatory lesion in idiopathic polyneuritis. Its role in pathogenesis. Medicine (Baltimore) 1969;48: Prineas JW. Pathology of the Guillain-Barre syndrome. Ann Neurol 1981;9 Suppl: Kieseier BC, Kiefer R, Gold R, Hemmer B, Willison HJ, Hartung HP. Advances in understanding and treatment of immune-mediated disorders of the peripheral nervous system. Muscle Nerve 2004;30: Hafer-Macko CE, Sheikh KA, Li CY, Ho TW, Cornblath DR, McKhann GM, et al. Immune attack on the Schwann cell surface in acute inflammatory demyelinating polyneuropathy. Ann Neurol 1996;39: Gabriel CM, Hughes RA, Moore SE, Smith KJ, Walsh FS. Induction of experimental autoimmune neuritis with peripheral myelin protein-22. Brain 1998;121 ( Pt 10): Kwa MS, van Schaik IN, Brand A, Baas F, Vermeulen M. Investigation of serum response to PMP22, connexin 32 and P(0) in inflammatory neuropathies. J Neuroimmunol 2001; 116: McKhann GM, Cornblath DR, Griffin JW, Ho TW, Li CY, Jiang Z, et al. Acute motor axonal neuropathy: a frequent cause of acute flaccid paralysis in China. Ann Neurol 1993;33: Yuki N, Yoshino H, Sato S, Miyatake T. Acute axonal polyneuropathy associated with anti-gm1 antibodies following Campylobacter enteritis. Neurology 1990;40: Kuwabara S, Asahina M, Koga M, Mori M, Yuki N, Hattori T. Two patterns of clinical recovery in Guillain-Barre syndrome with IgG anti-gm1 antibody. Neurology 1998;51: Hiraga A, Mori M, Ogawara K, Hattori T, Kuwabara S. Differences in patterns of progression in demyelinating and axonal Guillain-Barre syndromes. Neurology 2003;61: Hafer-Macko C, Hsieh ST, Li CY, Ho TW, Sheikh K, Cornblath DR, et al. Acute motor axonal neuropathy: an antibodymediated attack on axolemma. Ann Neurol 1996;40: Yuki N, Ho TW, Tagawa Y, Koga M, Li CY, Hirata K, et al. Autoantibodies to GM1b and GalNAc-GD1a: relationship to Campylobacter jejuni infection and acute motor axonal neuropathy in China. J Neurol Sci 1999;164: Ho TW, Willison HJ, Nachamkin I, Li CY, Veitch J, Ung H, et al. Anti-GD1a antibody is associated with axonal but not demyelinating forms of Guillain-Barre syndrome. Ann Neurol 1999;45: Yuki N, Kuwabara S, Koga M, Hirata K. Acute motor axonal neuropathy and acute motor-sensory axonal neuropathy share a common immunological profile. J Neurol Sci 1999; 168: Yuki N. Carbohydrate mimicry: a new paradigm of autoimmune diseases. Curr Opin Immunol 2005;17: Goodfellow JA, Bowes T, Sheikh K, Odaka M, Halstead SK, Humphreys PD, et al. Overexpression of GD1a ganglioside sensitizes motor nerve terminals to anti-gd1a antibodymediated injury in a model of acute motor axonal neuropathy. J Neurosci 2005;25: Susuki K, Nishimoto Y, Yamada M, Baba M, Ueda S, Hirata K, et al. Acute motor axonal neuropathy rabbit model: immune attack on nerve root axons. Ann Neurol 2003;54: Kusunoki S, Shimizu J, Chiba A, Ugawa Y, Hitoshi S, Kanazawa 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 103

118 김종국 I. Experimental sensory neuropathy induced by sensitization with ganglioside GD1b. Ann Neurol 1996;39: Yuki N. Ganglioside mimicry and peripheral nerve disease. Muscle Nerve 2007;35: Illa I, Ortiz N, Gallard E, Juarez C, Grau JM, Dalakas MC. Acute axonal Guillain-Barre syndrome with IgG antibodies against motor axons following parenteral gangliosides. Ann Neurol 1995;38: Kaida K, Kusunoki S, Kamakura K, Motoyoshi K, Kanazawa I. GalNAc-GD1a in human peripheral nerve: target sites of anti-ganglioside antibody. Neurology 2003;61: Capasso M, Caporale CM, Pomilio F, Gandolfi P, Lugaresi A, Uncini A. Acute motor conduction block neuropathy Another Guillain-Barre syndrome variant. Neurology 2003;61: Sekiguchi Y, Uncini A, Yuki N, Misawa S, Notturno F, Nasu S, et al. Antiganglioside antibodies are associated with axonal Guillain-Barre syndrome: a Japanese-Italian collaborative study. J Neurol Neurosurg Psychiatry;83: Uncini A, Kuwabara S. Electrodiagnostic criteria for Guillain- Barre syndrome: a critical revision and the need for an update. Clin Neurophysiol;123: Kim JK, Kim DS, Kusunoki S, Kim SJ, Yoo BG. Acute pure motor demyelinating neuropathy with hyperreflexia and anti-galnac-gd1a antibodies. Clin Neurol Neurosurg 2012; 114: Bae JS, Kim JK, Kim SH, Kim OK. Bilateral internal ophthalmoplegia as an initial sole manifestation of Miller Fisher syndrome. J Clin Neurosci 2009;16: Kim SY, Kim JK, Suh CK. Polycranial neuropathy and sensory ataxia with IgG anti-gd1a antibody as a variant of Guillain-Barre syndrome. J Clin Neurosci 2013;20: Hughes RA, Swan AV, van Doorn PA. Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barre syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2012;7:CD Willison HJ, Plomp JJ. Anti-ganglioside antibodies and the presynaptic motor nerve terminal. Ann N Y Acad Sci 2008; 1132: Susuki K, Yuki N, Schafer DP, Hirata K, Zhang G, Funakoshi K, et al. Dysfunction of nodes of Ranvier: a mechanism for anti-ganglioside antibody-mediated neuropathies. Exp Neurol; 233: Zhang G, Lehmann HC, Bogdanova N, Gao T, Zhang J, Sheikh KA. Erythropoietin enhances nerve repair in antiganglioside antibody-mediated models of immune neuropathy. PLoS One;6:e Hardy TA, Barnett MH, Mohamed A, Garsia RJ, Davies L. Severe Bickerstaff's encephalitis treated with Rituximab: serum and CSF GQ1b antibodies. J Neuroimmunol 251: Usuki S, Taguchi K, Gu YH, Thompson SA, Yu RK. Development of a novel therapy for Lipo-oligosaccharide-induced experimental neuritis: use of peptide glycomimics. J Neurochem 2010;113: Kaida K, Morita D, Kanzaki M, Kamakura K, Motoyoshi K, Hirakawa M, et al. Anti-ganglioside complex antibodies associated with severe disability in GBS. J Neuroimmunol 2007;182: Kusunoki S, Kaida K, Ueda M. Antibodies against gangliosides and ganglioside complexes in Guillain-Barre syndrome: new aspects of research. Biochim Biophys Acta 2008;1780: Svennerholm L, Bostrom K, Fredman P, Jungbjer B, Lekman A, Mansson JE, et al. Gangliosides and allied glycosphingolipids in human peripheral nerve and spinal cord. Biochim Biophys Acta 1994;1214: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

119 최신지견 : 두통의병인및진단 박정욱 가톨릭대학교의과대학신경과학교실 Update: Pathogenesis and Diagnosis in Headache Jeong Wook Park, MD Department of Neurology, Catholic University of Korea, Uijeongbu St Mary Hospital,Geumo dong, Uijeongbu, Korea The aim of this paper is to review the recent advancement in pathogenesis in headache disorders in parallel with notable results which presented important point in diagnosis of headache disorders. This paper will mention the recently proposed pathogenesis in migraine, diagnostic issues which might to be changed in coming ICHD III. In addition to these, this paper will mention briefly about the commonly experienced difficulties in diagnosis of cluster headache and tension type headache. Key Words: Diagnosis, Pathogenesis, Headache, Migraine, Cluster headache 편두통의병인에대한최근의지견들 (Update: migraine pathogenesis) 1. 삼차신경혈관복합체상위구조들의역할 현재까지편두통의병인에대한여러연구들을통해삼차신경혈관복합체 (Trigeminovascular complex) 의중추적역할을통한통증신호전달의규명에많은발전이있어왔으며, 편두통을통증의일반적개념에결합하여설명하고자하며통증의말초적인기전에대한부분이부각되는측면이있었다. 그러나한편에서는끊임없이편두통의중추적병인또는발병을찾아내고자삼차신경복합체상위구조들의하행성영향과신경조절에대한연구들이진행되어왔다. 2008년 Moulton 등은편두통환자들의 fmri를통해비두통기에서유해자극에대한통증반응은정상인과동일하나통증조절을담당하는뇌간 (nucleus cuneiformis) 의기능은감소되어있음을보고하였다 년 Stankewitz 등은 fmri를통해실 Jeong Wook Park, MD Department of Neurology, Catholic University of Korea, Uijeongbu St Mary Hospital, Geumo-dong, Uijeongbu , Korea Tel: , Fax: : pjw516@catholic.ac.kr 제통증이발생하지않는두통기직전에이미삼차신경핵의활성이변화하고있으며활성도의변화정도에따라이어지는두통발작의시간을예측할수있다고보고하였다. 2 이는두통기의삼차신경복합체의변화를통해통증신호전달의강화가일어나기이전에상부조절기관의변화가선행하고있음을제시한다 2. 피질억제확산과삼차신경혈관복합체의연관성 (Link between CSD and trigeminovascular complex activation) 2004년 Bolay 등은피질억제확산의유도가삼차신경말단의혈관을확장시키며염증반응을일으킴을보여줌으로써편두통의병인에큰축이되는두가지의현상에대한연관성을제시하였고, 이에대한기전으로피질억제확산이일어난피질에서 K+, glutamate, NO 등이방출되어인접한경막의삼차신경말단을자극하기때문이라고하였다 년 Zhang등은피질억제확산이삼차신경절세포를활성화시킴을명확하게확인하였으며피질억제확산에의한삼차신경핵의활성이말초신경을차단한후에도지속됨으로써중추성기전을통한연결가능성을시사하였다, 4 피질억제확산의삼차신경활성은통증반응의변화나피부의통각과민을유발하지는정도에는이르지못한다. 5, 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 105

120 박정욱 3. 편두통에서의혈관확장 (Vasodilation in migraine) Wolf의혈관성이론에서제시되는바와같이편두통에서혈관의병인적기전에중요하게인식되었으나실제편두통환자들에서혈관이확장되는현상을명확하게규명하지는못하였으며최근신경염증성이론이부각됨에따라이에대한관심은많이감소되는경향이있다. 2011년 Asghar 등은편두통환자에서 CGRP를투여한후 MRA를시행하여두통이발생하는편측에만국한하여중뇌막동맥과중대뇌동맥이약 10% 정도확장됨을보여주었다 7. 흥미로운점은트립탄투여후에중대뇌동맥에는변화가나타나지않았으나중뇌막동맥에만의의있는수축이일어났다는것이다. 저자들은이러한뇌혈관의확장은일반적으로혈관주변의삼차신경말단을활성화시켜통증을발생시키는정도로보기는어려우나이미감작이되어있는통증수용기에서는통증신호가발생될수있지않을까예측하였다. 편두통의진단에대한최근의지견들 (Update: diagnosis of migraine) 1. 편두통에서냄새공포증의사안 (Issue of osmophobia in migraine) 냄새공포증은소리공포증, 빛공포증과함께편두통환자들에서동반되는특징적인증상들중하나로 2004년 ICHD II 에서 appendix 편을통해대안적진단기준 (alternative diagnostic criteria) 으로제시됨으로써추후연구들을통해확립될것으로예정되어있었다 (Table 1). 유럽에서 1005명의환 Table 1. ICHD II 에의한편두통의대안적진단기준 (Alternative diagnostic criteria of migraine: ICHD II) A. At least 5 attacks fulfilling criteria B-D B. Headache attacks lasting 4 72 hours (untreated or unsuccessfully treated) and occurring on <15 days/month C. Headache has at least two of the following characteristics: 1. unilateral location 2. pulsating quality 3. moderate or severe pain intensity 4. aggravation by or causing avoidance of routine physical activity (eg, walking or climbing stairs) D. During headache at least two of the following: 1. nausea 2. vomiting 3. photophobia 4. phonophobia 5. osmophobia E. Not attributed to another disorder 자들을대상으로한연구에서는무조짐편두통환자들의 43.9% 에서냄새공포증이동반되나긴장형두통에서는전혀나타나지않아진단적특이성을제시하였다. 8 그러나 Kelman 등은편두통에대한냄새공포증의진단특이도는 99%, 민감도는 1.1% 로보고하였으며다른연구에서도대안적진단기준으로편두통에진단되는환자의 98,2% 가기존 ICHD 진단기준에이미부합되고있어민감도의한계를보여주었다. 9,10 즉냄새공포증은편두통의특이적증상이지만기존의 ICHD II과비교하여추가적인역할이크지않아향후 ICHD III를통해새로운진단기준의하나로포함되지는않을것으로예측된다. 2. 월경관련편두통의사안 (Issue of menstral related migraine) 월경기에연관된편두통은비월경기에비해두통의강도가심하며오래지속되고치료에잘반응하지않는특징을가진다. 그러나 ICHD에서는이를편두통의한분야로세분화하지는않았으며 appendix 에등재하여결정의여지를남겨두었다 (Table 2). 편두통형과긴장형두통이혼재된편두통환자들에서월경기에연관된두통의악화는편두통형두통에서만보여지는특징으로통증의일반적강화기전에의한것으로생각되지는않는다. 11 월경관련편두통은치료후재발이비월경기편두통의약 2배정도높다. 11 그러나가임기여성에서높은유병율과, 반복적으로발병하는특성, 월경기가한달에 5 7일을차지하고있다는사실등을고려할때월경기에발생하는편두통이통계적으로시간적인일치가능성을넘어서는부분이실제존재하는가에대한의문점이제기되기도하였다. 2010년 Marcus등은 ICHD II appendix 의월경기에연관된편두통의진단기준에부합되는환자들에서 3개월간의세밀한두통일기에의한분석을통해실제연관가능성을조사하였다. 12 월경관련편두통환자에서는약절반정도만 Table 2. ICHD II appendix 에의한월경관련편두통의진단기준 (Diagnostic criteria of menstrual related migraine: ICHD II appendix) A.1.1.1: Pure menstrual migraine Attacks occur exclusively on days of menstruation in at least two out of three menstrual cycles and at no other times of the cycle A.1.1.2: Menstrually related migraine Attacks occur exclusivelyon days of menstruation in at least two out of three menstrual cycles and additionally at other times of the cycle A.1.1.3: Non menstrual migraine Attacks have no menstrual relationship 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

121 최신지견 : 두통의병인및진단 이월경기에편두통의발병확률이높았으며, 20% 환자에서는진단기준에도부합되지않았다. 순수월경편두통환자들은모두에서월경기에국한되어발생하였으나실제유병율이 7.1% 로예상보다드물었다. 12 향후임상적, 학술적인측면에서이에대한연구들이필요하지만 ICHD III을통해편두통의아형의하나로서규정되지는않을것으로생각된다. 3. 만성편두통의사안 (Issue of chronic migraine) 만성긴장형두통과는달리만성편두통은 ICHD II를통해처음으로개념이도입되었으나초기부터모호하고비현실적인측면으로많은문제가제기되어왔다. 기존부터사용되어왔던 Silberstein Lipton 진단기준에해당하는환자들중단지 5 6% 만이만성편두통의진단기준에부합되며나머지는아예구분되지못하거나여러개의진단이복수로적용되어야만한다. 13,14 이후크게 3가지의대안기준이제시되었고, 이들대안기준의진단적유용성을확인하기위한 field test 연구들이진행되었다. 15 결과한달의편두통일수를 15일에서 8 일로하향하고, 편두통의특성에부합되지않는경우트립탄을포함한편두통특이약제에호전되는특성을가지는경우로적용기준을포괄적으로개정완화하였으며이를 appendix에 ICHD IIR 로등재하였다 (Table 3). 새로운진단기준에서는전체의 92.4% 환자가만성편두통의진단기준에부합되어임상적유용성이대폭확대되었다. 16 그러나 ICHD IIR 로규정된환자들이단일군으로보기어려운다양한임상적특성을지니고있어치료에대한반응및예후에서도다를수있으며, 만성형의이환기간에대한 3개월의기준이단지편두통의일시적악화에의한환자군들을포함할수있다는우려가제기되고있다. 17 또한적지않은만성편두통환자에서약물과용이혼재되고있으며이러한경우현 ICHD IIR에서는일차적으로약물과용두통으로진단되어야한다. 그러나 두통이빈번하기때문에그에따른결과적인측면에서약물을자주사용하는환자들에서도이러한진단적흐름이과연적절한가에대한반박이계속되고있다. 이러한관점에서향후 ICHD III 에서는만성편두통의 3개월의시간적제한성, 약물과용의만성편두통에포함시키는문제, 편두통의빈도에따라현재 15일을기준으로하는 2분법이외에보다세분화하여적용하는부분들이고려되어개정되리라예측한다 약물과용두통및이차두통의진단에대한최근의지견들 (Update: Diagnosis of medication overuse headache and secondary headache) 1. 약물과용두통의사안 (Issue of medication overuse headache) 1988년 ICHD I에서는약물과용두통을물질의사용및금단에연관된두통에포함하여비특이적으로규정하였으나 ICHD II 에서는약물에의한두통의인과관계를명확하게하기위하여약물의과용중두통이발생하거나악화되며, 원인이되는약물을중단후 2개월이내에두통이완화되어야하는규정을설정하였다. 또한원인이되는약물에따라노출허용빈도롤 10일 / 월또는 15일 / 월로세분화하였다 (Table 4). 그러나실제임상에서적용하는경우, 적지않은환자들에서과용하는약물을성공적으로중단하기가쉽지않으며, 두통의적절한진단은초기에환자를평가하여치료방침을결정하는데필요한요소임에도불구하고 2개월간의중단기간을거치기전까지는이러한환자들을진단할수없다는문제점이끊임없이제기되어왔다. 이러한측면에서 2006년약물과용두통의진단기준이 ICHD IIR 을통해개정되어 appendix 에등재되었다 (Table 5). 개정된기준에서는약물의과용중두통이발생하거나악화되는요소는그대로유지하며, 원인이 Table 3. ICHD IIR에의해개정된만성편두통의진단기준 (Revised diagnostic criteria for chronic migraine according to ICHD IIR A. Headache (tension type and/or migraine) on 15 days per month for 3 months B. Occurring in a patient who has had at least five attacks fulfilling criteria for 1.1 Migraine without aura C. On 8 days per month for 3 months headache has fulfilled criteria for pain and associated symptoms of migraine without aura or patient has been successfully treated with an ergot or triptan D. No medication overuse and not attributed to another causative disorder Table 4. ICHD II에의한약물과용두통의진단기준 (Diagnostic criteria for medication overuse headache according to ICHD-II ) A. Headache present on 15 days/month fulfilling criteria C and D B. Regular overuse for 3 months of one or more drugs that can be taken for acute and/or symptomatic treatment of headache C. Headache has developed or markedly worsened during medication overuse D. Headache resolves or reverts to its previous pattern within 2 months after discontinuation of overused medication 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 107

122 박정욱 Table 5. ICHD IIR 에의해개정된약물과용두통의진단기준 (Revised diagnostic criteria for medication overuse headache according to ICHD IIR) A. Headache present on 15 days/month fulfilling criteria B and C B. Regular overuse for >3 months of one or more acute/symptomatic treatment drugs as defined under sub forms of Ergotamine, triptans, opioids, or combination analgesic medications on 10 days/month on a regular basis for >3 months 2. Simple analgesics or any combination of ergotamine, triptans, analgesics opioids on 15 days/month on a regular basis for >3 months without overuse of any single class alone C. Headache has developed or markedly worsened during medication overuse Table 6. ICHD II에의한이차두통의포괄적진단기준 (Diagnostic criteria for medication overuse headache) A. Headache with one or more of the following characteristics and fulfilling criteria C and D B. Another disorder known to be able to cause headache has been demonstrated C. Headache occurs in close temporal relation to the disorder and/or there is other evidence of a causal relationship D. Headache is greatly reduced or resolves within 3 months after successful treatment or spontaneous remissions of the causative disorder 3 Table 7. ICHD 위원회에서제안한이차두통의진단기준개정안 (Proposed general diagnostic criteria for secondary headaches according to ICHD committee) A. Headache of any type, fulfilling criteria C and D B. Another disorder scientifically documented to be able to cause headache has been diagnosed C. Evidence of causation shown by at least two of the following: 1. Headache has occurred in temporal relation to the onset of the presumed causative disorder 2. Headache has occurred or has significantly worsened in temporal relation to worsening of the presumed causative disorder 3. Headache has improved in temporal relation to improvement of the presumed causative disorder 4. Headache has characteristics typical of the causative disorder3 5. Other evidence exists of causation D. The headache is not better accounted for by another headache diagnosis 되는약물을중단후 2개월이내에두통이완화되어야하는규정은삭제하였다, 이러한체계에서는만성편두통을포함한일차두통과약물과용이혼재하는경우우선적으로약물과용두통으로진단되며이후약물과용이중단된후에도두통이남아있는경우원인이되는일차성두통으로진단하게된다그러나이러한진단체계도약물의과용이두통악화의원인이아니라결과에따른경우를어떻게해석하여야하는가하는점을해결해주지는못한다. 2. 이차두통의사안 (Issue of secondary headache) ICHD II에서는이차두통의전반적인측면에서의진단기준을통해 1) 두통을발생시킬수있는질환과시간적연관성을가지고발생하여야하며, 2) 원인질환이치료되거나관해되는경우 3개월이내에두통이완화되어야하는규정을가지고인과관계를명확히하고자하였다 (Table 6). 그러나임상적인면에서는원인질환이치료또는관해되기까지는이차두통으로진단할수없고, 원인질환이치료또는관해된시점에는이미두통도완화되어있다는모순이존재하여실제적인도움이되지못하는경우가많다. 이러한측면에서국 제두통학회분류위원회에서는여러차례의논의를가진후개정안을확립하였고향후 ICHD III을통해제시될예정이다 (Table 7). 개정안의가장큰차이점은두통과원인질환과의인과성에서 1) 원인질환과시간적연관성을가진두통의발생 2) 원인질환의악화에따라두통이악화됨 3) 원인질환이좋아짐에따라두통이개선됨 4) 원인질환에따른특징적인두통이존재함 5) 원인질환과두통의인과적관계를보여주는다른증거가있는경우의 5가지항목중 2개를만족하는것으로보다구체적이며포괄적으로규정하는대신, 원인질환이치료되거나관해되는경우 3개월이내에두통이완화되어야하는규정은삭제하였다. 군발두통및긴장형두통의진단에대한최근의지견들 (Update: Diagnosis of Cluster headache and tension type headache) 1. 군발두통의진단 (Diagnosis of cluster headache) 군발두통은비교적특징적인증상을지님에도불구하고아직까지명확한진단에이르기까지적지않은시간이소요 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

123 최신지견 : 두통의병인및진단 Table 8. ICHD 위원회에서제안한긴장형두통의진단기준 (Proposed diagnostic criteria for tension type headache according to ICHD committee) A. Headache fulfilling criteria C and D B. Headache lasting from 30 min to 7 days C. At least three of the following pain characteristics: 1. Bilateral location 2. Pressing or tightening (non pulsating) quality 3. Mild or moderate intensity 4. Not aggravated by routine physical activity such as walking or climbing stairs D. No nausea, vomiting (anorexia can occur), photopobia, or phonophobia 되며약 1/4의환자들이이비인후과적인접근을통해치료를받고있는것으로알려져있다. 18 삼차자율신경두통환자들에서도편두통과마찬가지로소리공포증이나빛공포증이동반할수있어진단적혼란을초래할수있다. 그러나약 80% 의군발두통환자들이두통이환편측에서소리공포증이나빛공포증이발생하지만편두통환자에서는 95% 이상이양측성으로나타난다는점은주목할만하다. 19,20 편두통에서삼차자율신경증상이적지않게동반하며이러한경우두통의강도가심하고구역 / 구토와같은동반증상이현저하다. 20 그러나편두통환자에서삼차자율신경증상은 80% 이상양측성으로나타나지만군발두통에서는대부분이이환된편측에국한하여나타난다는차이점이있다. 군발두통의진단에있어중요한점들중하나는이차두통의가능성을고려해야함에있다. 84명의뇌하수체종양환자를대상으로시행한코호트연구에서는약 10% 의환자들이군발두통형의두통을나타냄을보고하였다 긴장형두통의진단 (Diagnosis of tension type headache) 긴장형두통환자의진단에서어려운부분은심하지않은강도의편두통과쉽게구별되지않는다는점이다. 편두통의진단기준에부합하는환자들의약 1/3이긴장형두통으로초기에진단되고, 긴장형두통으로진단된환자들을두통일기를통해세밀하게분석하면적지않은수에서편두통으로재분류되기도한다. 22,23 편두통환자들에서나타나는긴장형두통은 triptan에대한반응이편두통형두통과유사하다. 23 긴장형두통과편두통을명확하게구별할수있는단서가있는것은아니지만, 2000년 SPECTRUM 연구에의하면일상생활의장애를초래하는환자들만을대상으로하였을때최종적으로 90% 가편두통으로진단되었음은주목할만하다. 23 또한편두통에서는두통의강도에따라편두통형또는긴장형두통이혼재할수있으나긴장형두통환자에서는편두통형 두통이거의발생되지않는다. 이러한측면에서 ICHD에서는편두통의진단과의혼란을피하고자긴장형두통의진단기준을보다강화하는형태의개정안을제안하였으나 (Table 8) ICHD III을통해채택되어질지는지켜보아야한다. REFERENCES 1.Moulton EA, Burstein R, Tully S, Hargreaves R, Becerra L, Borsook D. Interictal dysfunction of a brainstem descending modulatory center in migraine patients. PLoS One 2008;3: e Stankewitz A, Aderjan D, Eippert F, May A. Trigeminal nociceptive transmission in migraineurs predicts migraine attacks. J Neurosci 2011;31: Bolay H, Reuter U, Dunn AK, Huang Z, Boas DA, Moskowitz MA. Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model. Nat Med 2002;8: Zhang X, Levy D, Kainz V, Noseda R, Jakubowski M, Burstein R. Activation of central trigeminovascular neurons by cortical spreading depression. Ann Neurol 2011;69: Akcali D, Sayin A, Sara Y, Bolay H. Does single cortical spreading depression elicit pain behaviour in freely moving rats? Cephalalgia 2010;30: Fioravanti B, Kasasbeh A, Edelmayer R, Skinner DP, Jr., Hartings JA, Burklund RD, et al. Evaluation of cutaneous allodynia following induction of cortical spreading depression in freely moving rats. Cephalalgia 2011;31: Asghar MS, Hansen AE, Amin FM, van der Geest RJ, Koning P, Larsson HB, et al. Evidence for a vascular factor in migraine. Ann Neurol 2011;69: Zanchin G, Dainese F, Trucco M, Mainardi F, Mampreso E, Maggioni F. Osmophobia in migraine and tension type headache and its clinical features in patients with migraine. Cephalalgia 2007;27: Kelman L. The place of osmophobia and taste abnormalities in migraine classification: a tertiary care study of 1237 patients. Cephalalgia 2004;24: Kelman L. Validation of the classification of migraine without aura (IHS A1.1) proposed in ICHD 2. Headache 2005; 45: Pinkerman B, Holroyd K. Menstrual and nonmenstrual migraines differ in women with menstrually related migraine. Cephalalgia 2010;30: Marcus DA, Bernstein CD, Sullivan EA, Rudy TE. A prospective comparison between ICHD II and probability menstrual migraine diagnostic criteria. Headache 2010;50: Bigal ME, Tepper SJ, Sheftell FD, Rapoport AM, Lipton RB. Chronic daily headache: correlation between the 2004 and 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 109

124 박정욱 the 1988 International Headache Society diagnostic criteria. Headache 2004;44: Bigal ME, Rapoport AM, Tepper SJ, Sheftell FD, Lipton RB. The classification of chronic daily headache in adolescents-a comparison between the second edition of the international classification of headache disorders and alternative diagnostic criteria. Headache 2005;45: Bigal ME, Tepper SJ, Sheftell FD, Rapoport AM, Lipton RB. Field testing alternative criteria for chronic migraine. Cephalalgia 2006;26: Bigal ME, Rapoport AM, Sheftell FD, Tepper SJ, Lipton RB. The International Classification of Headache Disorders revised criteria for chronic migraine field testing in a headache specialty clinic. Cephalalgia 2007;27: Bigal ME, Rapoport AM, Sheftell FD, Tepper SJ, Lipton RB. Chronic migraine is an earlier stage of transformed migraine in adults. Neurology 2005;65: Bahra A, Goadsby PJ. Diagnostic delays and mis management in cluster headache. Acta Neurol Scand 2004;109: Irimia P, Cittadini E, Paemeleire K, Cohen AS, Goadsby PJ. Unilateral photophobia or phonophobia in migraine compared with trigeminal autonomic cephalalgias. Cephalalgia 2008;28: Lai TH, Fuh JL, Wang SJ. Cranial autonomic symptoms in migraine: characteristics and comparison with cluster headache. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80: Levy MJ, Matharu MS, Meeran K, Powell M, Goadsby PJ. The clinical characteristics of headache in patients with pituitary tumours. Brain 2005;128: Lipton RB, Diamond S, Reed M, Diamond ML, Stewart WF. Migraine diagnosis and treatment: results from the American Migraine Study II. Headache 2001;41: Lipton RB, Stewart WF, Cady R, Hall C, O'Quinn S, Kuhn T, et al Wolfe Award. Sumatriptan for the range of headaches in migraine sufferers: results of the Spectrum Study. Headache 2000;40: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

125 두통의비약물적인치료 주민경한림대학교성심병원신경과 Non-pharmacological Treatment in Headache Min Kyung Chu, MD, PhD Department of Neurology, Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, Anyang, Korea Non-pharmacological treatments are important approaches in in headache management. These includes patient education, avoidance of precipitating factors, life style change, exercise, behavioral treatment, mind/body treatment, trigger point injection, nerve block and nerve stimulation. Behavioral treatment such as cognitive behavioral therapy, biofeedback, relaxation training showed significant efficacy in randomized controlled trials of headache treatment. Greater occipital nerve block and/ or trigger point injection are effective in migraine, cluster headache and chronic daily headache treatment. Neurostimulation procedures such as transcranial magnetic stimulation, deep brain stimulation, greater occipital nerve stimulation are reported to be effective in various refractory headache disorders. Applying non-pharmacological treatment in headache treatment in addition to pharmacological treatment would give ways to better outcome in headache management. Key Words: Headache, Migraine, Nerve block, Neurostimulation, Non-pharmacological treatment 서론 두통의비약물적인치료로는 1) 환자교육을통한유발인자파악및회피 ; 2) 생활습관의조절및운동 ; 3) 행동치료 (behavioral treatment) 및심신치료 (mind/body treatment); 4) 유발점주사 (trigger point injection, TPI) 및신경차단술, 그리고 5) 신경자극법등이있다. 본논문에서는비약물적인치료에대해고찰해보고자한다. 1 본론 1. 환자교육, 유발인자파악및회피 환자교육은환자 - 의사관계의향상뿐만아니라두통을유 Min Kyung Chu, MD, PhD Department of Neurology, Hallym University College of Medicine, 896 Pyungchon-dong, Dongana-gu, Anyang , Korea Tel: , Fax: chumk@hallym.ac.kr 발하거나악화시키는인자를파악하고회피하는것을가능하게하고, 약물치료의순응도를높일수있게한다. 두통환자의교육시에는 A. 적절한병력청취와신경학적검사에의해정확히두통을진단한후환자에게두통진단의확신을가지게하고, 두통의원인이뇌종양등과같은심각한다른원인에의한것이아님을이해시킨다. B. 병의원을방문하는두통환자의가장흔한원인인편두통은유전적인요소와환경적인요소에의해유발됨을설명한다. 이러한이해는향후치료계획과환자의치료에대한공감과순응도를높이는데크게도움이된다. C. 치료의목표과치료로기대하는바를설명하고, 일차두통의치료가완치가아니라조절하는질환이라는개념을이해시킨다. 편두통환자의약 50-85% 는특정유발인자가편두통발작과관련이있다고보고한다. 흔한유발인자로는불안, 피로, 욕구불만, 긴장의이완, 수면부족, 수면과다, 감염, 기후변화, 여행, TV시청등의다양한인자들에의해유발될수있다. 유 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 111

126 주민경 Table 1. Potential triggers of migraine headache Emotional stress Change in Behavior 1) Missing a meal; hypoglycemia 2) Sleeping more or less than usual Environmental factors 1) Bright or flickering light 2) Loud noise 3) Weather changes 4) Strong odors 5) Allergens Food and Beverages 1) Direct acting vasoactive substance - Amines: tyramine (aged cheese, dried salted herring, sausage, badly stored protein containing food, yeast extract, some beer) - Phemlyethylamine (chocolate) - Octapamine (citrus fruits) - Nitrites (bacon, ham, hot dog) - Monoamine glutamate (Chinese food, hamburger, potato chips, mayonnaise, mustard, salad dressing, canned meat) - Alcohol 2) Indirect acting vasoactive substance - Caffeinie, Ergot, alkaloid, ice cream Chemicals 1) Benzene, Insecticides 발인자회피에의한치료효과는대부분경험적인기술이대부분이다. 그러나많은두통전문가들이유발인자회피를치료의첫단계로삼고있다 (Table 1). A. 환자의면담을통해두통을악화시키는요인들을파악한다. B. 유발요인으로알려진것을대상으로환자에게두통일기등을통해파악한다. C. 환자의면담, 두통일기를통해유발인자를회피하는전략을세운다. 2. 생활습관의조절및운동 두통에큰영향을미치는생활습관으로는수면, 공복, 운동등이알려져있다. 편두통은수면과다또는수면결핍에의해서자주유발되므로수면이결핍되지않도록하면서 ( 대개하루 7시간이상 ) 규칙적으로수면을취하도록한다. 일부편두통환자들에서는공복시에편두통이유발되기도하므로공복이편두통을유발한다면규칙적인식사를하도록한다. 규칙적인운동은편두통호전에중요한역할을한다. 병원을방문한 91명의편두통환자를대상으로한무작위전향적인연구에서주당 3회 40분씩규칙적인운동을시행한환자군은편두통예방약물인 topiramate 200mg 을매일사용한 Table 2. Behavioral treatment and Mind/Body treatment for headache Behavioral treatment Cognitive behavioral treatment - Stress management - Coping skills Biofeedback Relaxation training Mind/ body treatment Meditation Yoga Guided imagery Biofeedback Hypnosis Tai chi Qi gong Deep breathing exercise Progressive muscular relaxaion 환자와비슷한정도로편두통빈도감소효과가관찰되었다. 덴마크에서인구집단을대상으로한대규모연구에서도규칙적인육체적활동이있는경우는편두통유병률이의미있게감소하였다. 23 이러한결과로보아규칙적인운동은육체적인신체단련뿐만아니라두통호전에의미있는역할을하므로두통환자의치료시에규칙적인운동을반드시권유하여시행하도록한다. 3. 행동치료 (behavioral treatment) 및심신치료 (mind/body treatment) 두통의행동치료로는인지행동치료 (cognitive behavioral therapy), 바이오피드백 (biofeedback), 이완훈련 (relaxation training) 등이있으며심신치료로는명상, 요가, 최면, 타이치, 기공, 호흡등이있다 (Table 2). 행동치료와비약물적인치료에대한연구는흔히치료법자체가이중맹검이곤란하거나, 적절한대조군을정하기힘들고, 표본의숫자가적거나, 표본선택시의편견, 약물적인치료등의의학적인상태에따라시행이곤란한경우등이있어대규모연구는현재없는상태이다. 그러나편두통치료에대한행동치료와심신치료에대한 355편의연구중적절한디자인으로이중맹검으로진행한 39편을분석했을때대조군의두통치료효과가약 5% 정도임에비해, 치료군에서는 32-49% 의두통빈도의감소가관찰되었다. 4 편두통치료효과가관찰된치료방법으로는이완훈련, 열바이오피드백 (thermal biofeedback), 근전도바이오피드백 (electromyographic biofeedback), 인지행동치료등이있다. 긴장형두통치료에대한행동치료와심신치료의메타분석에서두통빈도를 37-50% 감소가관찰되었다. 5 US Headache Consorium에서는이완훈련, 열바이오피드백, 근전도바이오피드백, 인지행동치료를두통치료의효과는 Grade A 증거로분류하였으 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

127 두통의비약물적인치료 며, 일반적인편두통약물예방치료와행동치료를결합한치료를 Grade B 증거로분류하였다. 4 두통치료에서행동치료및심신치료의선택을할지, 어떤치료방법을선택할지는환자의투여되는약물, 환자의관심, 순응도, 비용, 행동치료및심신치료의편의성등을고려하여선택한다. 4. 신경차단술및유발점주사 대후두신경차단술 (greater occipital nerve block, GONB), 상안신경차단술 (superior orbital nerve block), TPI는편두통, 군발두통, 만성매일두통, 경부두통의치료에효과가있음이보고되었다. 6 GONB 는약물치료에반응하지않는 97명의난치성편두통 (refractory migraine) 환자에서 lidocaine 과 methylpredenisolone 을혼합하여 GONB를시행했을때, 54 명의편두통환자에서현저히두통이호전되었으며그효과는 6개월까지지속되었다. 7 Caputi 와 Firetto는 27명의편두통환자에서반복적으로 GONB 를시행하였을때, 85% 에서두통호전이나타난다고하였다. 8 군발두통의치료에서도 GONB 는 31-85% 에서현저한두통의호전이나타난다고보고되었다. 9 흔히약물과용이동반되고약물치료에잘반응하지않는만성매일두통은 GONB 치료에의해서 22-65% 에서두통의호전또는소실을보였다고보고되었다 경부두통환자에서도 GONB 치료는현저한두통의호전이보고되었다. 그러나긴장형두통환자에서는 GONB 치료효과는일관적이지않아그효과가현재는확실하지않다. 13 이외에도 GONB 는신생매일두통, 약물과용두통의치료에효과가보고되었다 (Table 3). 그러나 TPI는흔히신경차단술과동반되어시행되지만, 현재는 TPI 자체의두통치료효과에대한증거는 Table 3. Peripheral nerve blocks for migraine, cluster headache and chronic daily headache Headache type Study design n Intervention Results Referenc Migraine Double blind, placebo 23 A single GON block using lidocaine and 85% of subjects became attack free Ambrosini et al controlled betamethasone within a week. 61% remained attack free for 4 weeks Retrospective 14 A single GON block using lidocaine and 64% of subjects became attack free for Peres et al triamcinolone 3-70 days Retrospective 16 A single GON block using 31% became headache free Bigo et al methylprednisolone Case series 15 A single GON block using prilocaine 60% had minor headache improvement Busch et al Case series 19 GON injection using lidocaine and methylprednisolone 53% had complete and 16% had partial pain relief Afridi et al Cluster headache Chronic daily headache ouble blind, placebo controlled 23 A single GON block using lidocaine and betamethasone 85% of subjects became attack free Ambrosini et al within a week. 61% remained attack free for 4 weeks 64% of subjects became attack free for Peres et al 3-70 days 31% became headache free Bigo et al Retrospective 14 A single GON block using lidocaine and triamcinolone Retrospective 16 A single GON block using methylprednisolone Case series 15 A single GON block using prilocaine 60% had minor headache improvement Busch et al Case series 19 GON injection using lidocaine and 53% had complete and 16% had partial Afridi et al methylprednisolone pain relief Prospective, 112 Repeated injections to the vicinity of occipital 65% experienced headache relief lasting Saadah and non-controlled nerves using lidocaine and betamethasone at least one week; 56% experienced Taylor Case series 101 GON injection using lidocaine and methylprednisolone Prospective, 37 GON block and TPIs using lidocaine, randomized controlled bupivacaine + either saline or triamcinolone Open label 15 GON block using prilocaine and dexamethasone relief for more than 4 weeks 22% had complete response (pain free) and 31% had partial response Headache severity decreased significantly at 20 minutes in both groups, with no significant between-group difference No change in headache severity in 73% of subjects; worsening of headache in 20% Afridi et al Ashkenazi et al Leinisch-Dahlke et al 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 113

128 주민경 확실하지않다. 6 GONB 이외에두통의치료에효과가보고된신경차단술로는삼차신경차단술 (trigeminal nerve block, TNB) 이있다, TNB는특히군발두통환자에서현저한두통치료가있음이보고되었다. 14 신경차단술의부작용으로는 1) 국소투여로인한혈종과국소통증 ; 2) 탈모 ; 3) 국소위축등이있다. 과거에두경부수술을받은환자에서는시행에특히주의해야한다. 신경차단술시투여된약제에의한과민반응과국소마취제의전신적독성에의해어지럼, 실신, 근육수축, 경련, 혼수, 심혈관계와호흡계억제등이나타날수있으므로시술에유의해야한다. 고용량국소마취제의전신투여는부정맥, 호흡곤란, 심박동증가, 혈압강하, 심장정지등이나타날수있으므로유의해야한다. 이러한부작용들은드물게나타나나치명적일수있으므로신경차단술및유발점주사시행시에각별히유의하고대처할수있도록한다 경두개자기자극술, 후두신경자극술과심부뇌자극술 최근경두개자기자극술 (transcranial magnetic stimulation, TMS), 후두신경자극술 (greater occipital nerve stimulation, GONS) 심부뇌자극술 (deep brain stimulation, DBS) 등이두통의치료에효과가있음이보고되었다 (Fig. 1). TMS는편두통발작에서시각조짐이나타날때 TMS자극으로시각조짐도소실되고두통발작도중단되었다는최초의보고이후이를두통치료에이용하는연구가진행되었다. 15 TMS자극에의해과민한편두통환자의뇌피질을억제하여작용이나타나는것으로생각된다. 단일TMS자극은편두통 발작시의확산피질억제를억제하여발작의진행을방지하여두통치료효과가나타나며, 반복TMS자극은저빈도자극에대한대뇌피질의반응을억제하여편두통환자에서두통의빈도와강도감소시키는것으로이해되고있다 두통치료에사용되는 TMS의적용방법은한번 TMS를투여하는단일펄스 (single pulse transcranial magnetic stimulation, stms) 방법과반복적으로투여하는반복펄스 (repeated trained transcranial magnetic stimulation, rtms) 방법이있다. 19 stms는주로급성기치료에적용되었으며 rtms는편두통예방치료에적용되었다. stms는이중맹검시험에서발작시의급성기치료로편두통치료효과가관찰되었다. 16,18 rtms도이중맹검시험에서편두통과만성편두통환자의두통의빈도와강도를감소시키는효과가관찰되었다. 20,21 뇌피질에직류전류자극을하는경두개직류자극 (transcranial direct current stimulation) 은다양한통증질환에효과가있다고보고되었으나편두통급성기치료에효과가없는것으로보고되었다. 22 GONS 은 GONB 과유사하게후두신경의자극으로기능을억제하여통증치료효과가나타나는것으로생각되고있다. 약물치료에반응하지않는난치성만성편두통의치료에 GONS 가치료효과가있음이보고되었으며, 이외에도만성군발두통, SUNCT, SUNA, 지속반두통 (hemicrania continua) 치료에효과가보고되었다 GONS 의부작용으로는전극의이동, 혈종, 감염, 삽입부위통증등이있다. 심부뇌자극 (deep brain stimulation, DMS) 는통증을느끼는심부의뇌를자극함으로써그부위의기능을제어하여통증을치료하는데사용하는것이다. 통증질환의치료에는통증을조절하는중추인시상하부에 DBS가많이시도되었다. 대부분약물치료나다른치료에반응하지않는난치성두통환자의치료에서소수의표본숫자를대상으로진행되었다. 현재까지시상하부 DBS로만성군발두통, SUNCT, 발작반두통 (paroxysmal hemicranias) 등에치료효과가있음이보고되었다. 29,30 시상하부DBS에의한부작용으로는뇌출혈, 일과성뇌허혈, 시술부위감염, 의식소실, 실신, 기분변화, 두통악화, 경부긴장이상 (dystonia), 눈운동이상등이있다. 6. 기타신경자극술 : 미주신경자극술, 나비입천장신경절자극술, 상안신경자극술 Figure 1. Stimulation sites for headache treatment. 미주신경자극술 (vagus nerve stimulation, VNS) 은임상연구에서삽화성편두통, 만성편두통, 만성군발두통, 만성편두통에예방치료효과가있다고보고되었다 나비입천장신 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

129 두통의비약물적인치료 경절자극술 (sphenopalatinc ganglion stimulation, SGS) 도만성군발두통, 만성편두통의급성기및예방치료에효과가보고되었다. 35,36 상안신경자극술도삽화성편두통, 삼차자율신경두통, 만성편두통에소규모임상연구에서치료효과가보고되었다. 37 결론 두통의치료법으로는약물치료와환자교육을통한유발인자파악및회피, 생활습관변화및운동, 행동치료및심신치료, TPI 및신경차단술, 그리고신경자극법등의비약물적인치료법이있다. 두통환자의치료시에는환자의두통의원인, 상태, 접근성, 순응도등을고려하여기존의약물치료뿐만아니라적절한비약물적인치료를같이시행함으로써보다효과적으로두통을치료할수있을것이다. REFERENCES 1.Halroyd KA, Penzien D, Rains JC, Lipchik GL, Buse DC. Behavioral management of headache In: Sulberstein SD, Lipton RB, Dodick DW. Wolff's Headache and Other Head Pain. New York: Oxford University Press. 2008; Varkey E, Cider Å, Carlsson J, Linde M. Exercise as migraine prophylaxis: A randomized study using relaxation and topiramate as controls. Cephalalgia 2011;31: Le H, Tfelt-Hansen P, Skytthe A, Kyvik KO, Olesen J. Association between migraine, lifestyle and socioeconomic factors: a population-based cross-sectional study. Headache 2011;12: Campbell J, Penzien D, Wall E. Evidence-based guidelines for migraine headache: behavioral and physical treatments. US Headache Consortium 2000;1: Nestoriuc Y, Martin A. Efficacy of biofeedback for migraine: a meta-analysis. Pain 2007;128: Ashkenazi A, Blumenfeld A, Napchan U, Narouze S, Grosberg B, Nett R, et al. Peripheral nerve blocks and trigger point injections in headache management-a systematic review and suggestions for future research. Headache 2010;50: Gawel M, Rothbart P. Occipital nerve block in the management of headache and cervical pain. Cephalalgia 1992;12: Caputi CA, Firetto V. Therapeutic blockade of greater occipital and supraorbital nerves in migraine patients. Headache 2002;37: Ambrosini A, Vandenheede M, Rossi P, Aloj F, Sauli E, Pierelli F, et al. Suboccipital injection with a mixture of rapid-and long-acting steroids in cluster headache: a double-blind placebo-controlled study. Pain 2005;118: Bigo A, Delrieu F, Bousser M. Treatment of vascular pain of the face by methylprednisolone injection into the area of the greater occipital nerve: 16 cases]. Revue Neurologique 1989; 145: Busch V, Jakob W, Juergens T, Schulte-Mattler W, Kaube H, May A. Occipital nerve blockade in chronic cluster headache patients and functional connectivity between trigeminal and occipital nerves. Cephalalgia 2007;27: Peres M, Stiles M, Siow H, Rozen T, Young W, Silberstein S. Greater occipital nerve blockade for cluster headache. Cephalalgia 2002;22: Anthony M. Cervicogenic headache: prevalence and response to local steroid therapy. Clinical and Experimental Rheumatology 2000; Dimitriou V, Iatrou C, Malefaki A, Pratsas K, Simopoulos C, Voyagis G. Blockade of branches of the ophthalmic nerve in the management of acute attack of migraine. Middle East Journal of Anesthesiology 2002;16: Brighina F, Piazza A, Daniele O, Fierro B. Modulation of visual cortical excitability in migraine with aura: effects of 1 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation. Experimental Brain Research 2002;145: Clarke BM, Upton AR, Kamath MV, Al-Harbi T, Castellanos CM. Transcranial magnetic stimulation for migraine: clinical effects. Headache 2006;7: Fumal A, Coppola G, Bohotin V, Gérardy PY, Seidel L, Donneau AF, et al. Induction of long-lasting changes of visual cortex excitability by five daily sessions of repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) in healthy volunteers and migraine patients. Cephalalgia 2006;26: Lipton RB, Dodick DW, Silberstein SD, Saper JR, Aurora SK, Pearlman SH, et al. Single-pulse transcranial magnetic stimulation for acute treatment of migraine with aura: a randomised, double-blind, parallel-group, sham-controlled trial. Lancet Neurology 2010;9: Lipton RB, Pearlman SH. Transcranial magnetic simulation in the treatment of migraine. Neurotherapeutics 2010;7: Brighina F, Piazza A, Vitello G, Aloisio A, Palermo A, Daniele O, et al. rtms of the prefrontal cortex in the treatment of chronic migraine: a pilot study. Journal of the Neurological Sciences 2004;227: Teepker M, Hötzel J, Timmesfeld N, Reis J, Mylius V, Haag A, et al. Low-frequency rtms of the vertex in the prophylactic treatment of migraine. Cephalalgia 2010;30: Odobescu S, Rotaru L, Moldovanu I, Rotaru V, Gurschi N, editors. Non-pharmacologic acute treatment of chronic migraine patients by transcranial cerebral electrical stimulation vs. placebo. 15th Congress of the International Headache Society Berlin, Germany; Lipton R, Goadsby P, Cady R, Aurora S, Grosberg B, Freitag F, et al. PRISM study: occipital nerve stimulation for treatment-refractory migraine. Cephalalgia 2009;29: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 115

130 주민경 24. Matharu MS, Cohen AS, McGonigle DJ, Ward N, Frackowiak RS, Goadsby PJ. Posterior hypothalamic and brainstem activation in hemicrania continua. Headache 2004;44: Popeney CA, Aló KM. Peripheral neurostimulation for the treatment of chronic, disabling transformed migraine. Headache 2003;43: Saper JR, Dodick DW, Silberstein SD, McCarville S, Sun M, Goadsby PJ. Occipital nerve stimulation for the treatment of intractable chronic migraine headache: ONSTIM feasibility study. Cephalalgia 2011;31: Schwedt T, Dodick D, Hentz J, Trentman T, Zimmerman R. Occipital nerve stimulation for chronic headache long-term safety and efficacy. Cephalalgia 2007;27: Silberstein SD, Dodick DW, Saper J, Huh B, Slavin KV, Sharan A, et al. Safety and efficacy of peripheral nerve stimulation of the occipital nerves for the management of chronic migraine: Results from a randomized, multicenter, double-blinded, controlled study. Cephalalgia 2012;32: D Andrea G, Nordera G, Piacentino M. Effectiveness of hypothalamic stimulation in two patients affected by intractable chronic cluster headache. Neurology 2006;5:A Leone M, Franzini A, Broggi G, Bussone G. Hypothalamic stimulation for intractable cluster headache: long-term experience. Neurology 2006;67: Hord ED, Evans MS, Mueed S, Adamolekun B, Naritoku DK. The effect of vagus nerve stimulation on migraines. Journal of Pain 2003;4: Lenaerts M, Oommen K, Couch J, Skaggs V. Can vagus nerve stimulation help migraine? Cephalalgia 2008;28: Mauskop A. Vagus nerve stimulation relieves chronic refractory migraine and cluster headaches. Cephalalgia 2005; 25: Sadler R, Purdy R, Rahey S. Vagal nerve stimulation aborts migraine in patient with intractable epilepsy. Cephalalgia 2002;22: Devoghel J. Cluster headache and sphenopalatine block. Acta Anaesthesiologica Belgica 1981;32: Ansarinia M, Rezai A, Tepper SJ, Steiner CP, Stump J, Stanton-Hicks M, et al. Electrical stimulation of sphenopalatine ganglion for acute treatment of cluster headaches. Headache 2010;50: Reed K, Black S, Banta C, Will K. Combined occipital and supraorbital neurostimulation for the treatment of chronic migraine headaches: initial experience. Cephalalgia 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

131 난치성두통 김병건 을지대학교의과대학을지병원신경과 Refractory Headache Byung Kun Kim, MD, PhD Department of Neurology, Eulji University, Eulji Hospital, Seoul, Korea There have been huge advances in headache treatment modalities over the past 2 decades. However, refractory (intractable) headache, which fail to and/or cannot tolerate evidence-based therapies, has long been a challenge to all neurologist. Despite of optimal treatment, patients with refractory headache experience a great disability and poor quality of life. This article will discuss the proposed definitions as well as possible treatment modalities of refractory headache. Key Words: Refractory headache, Chronic migraine, Diagnosis, Treatment 서론 두통은신경과를찾는가장흔한원인중하나이다. 두통특히만성두통중일부는기존효과가입증된약물에반응하지않는다. 최근이러한약물불응성두통환자들에대한관심이높아지면서이러한환자들을적절히진단하기위한진단기준의마련과치료법의개발이활발하게논의되고있다. 본론 1. 난치성두통의정의 과거 20여년간두통치료는비약적인발전이있었지만아직도두통환자들중일부는기존의표준치료에대한효과부족또는부작용으로인하여적절하게조절되지못함을경험한다. 이러한두통을 refractory headache 또는 intractable headache 이라고하며한글용어로는난치성두통이라번역된 Byung Kun Kim, MD, PhD Department of Neurology, Eulji University College of Medicine, Eulji Jeneral Hospital, Hagye, Nowon, Seoul , Korea Tel: , Fax: Kbk1403@eulji.ac.kr 다. 옥스포드사전에의하면 refractory 는 not yielding to treatment 로 치료가잘되지않는다 로해석되며, intractable 은 hard to solve or deal with, stubborn 으로 해결이어렵다 로해석되지만두통분야에서는두가지용어를비슷한의미로사용하고있다. 본문에서는이런종류의두통에과거부터더널리사용되었고치료에대한반응을더욱강조하고있는 refractory 란용어로통일하였고 난치성 으로한글용어를사용하였다. 2. 난치성두통의진단편두통은흔히조짐의유무에따라조짐편두통과무조짐편두통으로분류된다. 또한두통질환의국제분류 (ICHD-2) 는편두통의빈도에따라만성편두통 (chronic migraine) 과간헐편두통 (episodic migraine) 으로분류하기도한다. 1 난치성두통의원인은심리적요인, 이차이득 (secondary gain), 기질성, 약물과용등다양할수있지만가장흔한원인질환은만성편두통이다. 만성편두통은치료에대한반응이나통증의강도및두통으로인한장애와는상관없이두통의빈도로만진단하는단점이있어환자상태의평가및치료에난치성편두통의진단이더실용적일수있다. 하지만아직난치성편두통에대한통일된진단기준이정립되어있지않다. 난치성편두통의진단은질환의특성을명확히하고환자에게 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 117

132 김병건 Table 1. Proposed criteria for definition of refractory migraine and refractory chronic migraine from the refractory headache special interest of the American Headache Society Diagnosis A. ICHD-II Migraine or Chronic Migraine B. Headaches cause significant interference with function or quality of life despite modification of triggers, lifestyle factors, and adequate trials of acute and preventive medicines with established efficacy. 1. Failed adequate trials of preventive medicines, alone or in combination, from at least 2 of 4 drug classes: a. Beta blockers b. Anticonvulsants c. Tricyclics d. Calcium channel blockers 2. Failed adequate trials of abortive medicines from the following classes, unless contraindicated: a. Both a triptan and DHE intranasal or injectable formulation b. Either non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or combination analgesics Adequate trial Period of time during which an appropriate dose of medicine is administered, typically at least 2 months at optimal or maximum-tolerated dose, unless terminated early due to adverse effects. Modifier With or without medication overuse, as defined by ICHD-II With significant disability, as defined by MIDAS 11 가장적합한단계치료 (step care) 를제공하게한다. 또한난치성편두통의진단기준확립은이러한환자들을대상으로하는임상연구에도도움을줄수있다. 현재까지진행된난치성편두통의임상시험은모두열린타원구멍 (patent foramen ovale) 을가진편두통환자를대상으로한연구였으며최소 2 가지이상약제에실패를난치성편두통으로정의하였다. 2 난치성두통의정의에대한필요성때문에미국두통학회산하에 The Refractory Headache Special Interest Section (RHSIS) 을 2000년에만들었다. 3 Goadsby 등 4 은 2006년난치성편두통과난치성군발두통의진단기준을처음제안하였다. 근거에입각한가이드라인에서제시되고있는 4가지이상치료약제에대한불응으로난치성두통을정의하였고약물남용에대하여언급하였으나급성기약물에대한반응이나장애정도에대한평가는진단기준에없었다. 미국두통학회는 RHSIS 의연구를토대로 2009년난치성편두통의진단기준을정하여향후국제두통질환분류에포함시키려는노력중에있다 (Table 1). 5,6 3. 난치성두통의치료 1) 비약물적치료 일반적인두통의치료와마찬가지로난치성두통에서도환자교육과유발요인의회피등비약물적치료가선행되어야한다. 환자에게병의경과와병의유발요인, 치료약제투여로인한부작용과효과등을충분히잘설명하면환자의복약순응도를높이고두통의예방에필요한생활습관을갖게할수 있다. 생활습관으로는유산소운동 7 과비만조절, 8 카페인섭취를줄이는것 9 이두통의예방과치료에매우중요하다. 하루한잔의커피도반동두통을유발한다는보고가있다. 10 두통의만성화의위험인자가되는약물과용, 스트레스, 우울등의조절이난치성두통의치료에서도중요하다. 스트레스는편두통의가장흔한유발요인이다. 11 반대로편두통으로인하여스트레스가유발되고그스트레스가다시편두통을악화시키기때문에스트레스는난치성편두통의중요한위험인자가된다. 또한환자가표현하는스트레스는불안이나우울의지표가될수있으므로벡우울척도이나 Zung의불안척도등을사용하여숨겨진우울이나불안을객관적으로확인하는작업은중요하다. 심한통증으로인하여많은난치성두통환자가진통제를과용하게된다. 진통제의과용은약물과용두통을야기할수있다. 진통제의종류에따라차이가있어단순진통제보다는복합진통제나카페인이함유된진통제가약물과용두통을잘유발한다. 트립탄과에르고트제도흔한약물과용두통의원인이된다. 바비튜레이트와마약성진통제는강력한약물과용두통의원인이며중단시반동증상이심하기때문에난치성두통환자라도제한하여사용하여야한다. 약물과용두통의치료에는과용약물의중단이가장중요하지만토피라메이트나보툴리눔톡신등의예방약제는과용약물의중단없이도두통의횟수를감소시킬수있다. 수면도두통과밀접한연관성이있어수면부족과수면과다모두두통의유발인자로알려져있다. 두통의유발이나만성화에관여하는수면질환에는불면과폐쇄성수면무호흡 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

133 난치성두통 이대표적이다. 2) 약물적치료 현재두통치료가이드라인에서추천하는근거에입각한두통치료제를최대용량, 충분한기간동안투여함에도호전이없는것이난치성두통의진단에필수적인요소이다. 여기에는부작용으로인하여적절한용량과기간동안약물을투약하지못하는것도포함되어있다. 부작용을최소화하기위하여적은용량에서서서히용량을올리고토피라메이트의경우흔한부작용인손저림을줄이기위하여포타지움을같이투여하는방법등이있다. 또한아직근거는많지않지만하나의치료약제에효과가없을때에다약제를동시에투여하는것 (polytherapy) 도한방법이된다. 12 특히동반이환된질환의조절에는복합요법이효과적일수있다. 단복합요법중베타차단제와칼슘통로차단제의병합은저혈압과심차단 (heart block) 에주의를요한다. 또한선택적세로토닌재흡수억제제와일부삼환계항우울제와의조합은세로토닌증후군을초래할수있다. 아직확실한근거는부족하지만케타민, 13 메만틴, 14 프로포폴, 15 퀘티아핀, 16 클로나제팜, 17 리도케인정맥주사 18 등도일부환자에서는효과가있기때문에시도해볼수있는방법이다. 또한최근편두통예방효과가무작위대조군연구에서입증되어 2012년미국신경학두통가이드라인에도포함된대체약물인페타사이트 (petasite), 리보플라빈 (rivoflavin), 마그네슘, 피버퓨 (feverfew) 등도시도해볼수있다. 19 3) 기타치료방법 보툴리눔톡신은두개의대규모대조군연구를통하여만성편두통의치료에있어유일하게미식약청의승인을받은약제이다. 20,21 약물과용환자에서도효과적이므로난치성두통의치료에도중요한수단이될수있다. 토피라메이트와의직접비교연구에서도비슷한효과를보이고있다. 22 특히환자가안에서밖으로터질듯한 (exploding) 통증보다는압박하는듯한 (imploding) 통증을호소할때더효과적일것으로생각된다. 23 신경차단중에는대후두신경차단 (great occipital nerve block) 이약물치료에불응하는환자에서가장먼저고려해볼수있는중재적치료방법이다. 24 국소마취효과는짧지만통증억제효과는오래지속된다. 25 대후두신경뿐아니라소후두신경차단이나상안와신경 (supraorbital nerve) 차단도시도되는신경이다. 후두신경자극 (occipital nerve stimulation) 은많은원발난치성두통의치료에이용되고있다. 기타미주신경자극 (vagal nerve stimulation) 과접형구개신경절자극 (sphenopalatine ganglion stimulation) 도난치성두통의치료에시도되고있다. 24 최근접형구개신경절자극은난치성만성군발두통환자에서무작위대조군연구를통하여효과가입증되었으며난치성편두통에도임상시험이진행중에있다. 26 경두개자기자극 (transcranial magnetic stimulation) 과경구개직류자극 (transcranial direct current stimulation) 도임상시험을통하여편두통의예방에효과적인것으로알려져있으며피질의흥분성과연결성을변조하여효과를나타내는것으로추정하고있다. 27 열린타원구멍폐쇄기구의삽입 28 이나추미근절제 (corrugator muscle resection) 29 와같은수술적방법도난치성편두통에시도되고있지만아직근거는부족하다. REFERENCES 1.Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International classification of headache Disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004;24(Suppl. 1): Clinicaltrials.gov. National Library of Medicine: Bethesda, MD. Available at: Accessed March 10, Schulman EA, Brahin EJ. Refractory headache: historical perspective, need, and purposes for an operational definition. Headache 2008;48: Goadsby PJ, Schoenen J, Ferrari MD, Silberstein SD, Dodick D. Towards a definition of intractable headache for use in clincal practice and trials. Cephalalgia 2006;26: Schulman EA, Lake AE 3rd, Goadsby PJ, Peterlin BL, Siegel SE, Markley HG, Lipton RB.Defining refractory migraine and refractory chronic migraine: proposed criteria from the Refractory Headache Special Interest Section of the American Headache Society. Headache 2008;48: Schulman EA, Peterlin BL, Lake AE 3rd, Lipton RB, Hanlon A, Siegel S, Levin M, Goadsby PJ, Markley HG. Defining refractory migraine: results of the RHSIS Survey of American Headache Society members. Headache 2009;49: Busch V, Gaul C. Exercise in migraine therapy - is there any evidence for efficacy? A critical review. Headache 2008;48: Evans RW, Williams MA, Rapoport AM, Peterlin BL. The association of obesity with episodic and chronic migraine. Headache 2012;52: Scher AI, Stewart WF,Lipton RB. Caffeine as a risk factor for chronic daily headache: A population based study. Neurology 2004;63: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 119

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135 치매를동반한운동질환 : 감염성, 면역매개성, 대사성및기타신경퇴행질환 이재혁양산부산대학교병원신경과 Movement Disorders with Dementia: Infectious, Immune-mediated, Metabolic, Other Neurodegenerative Disorders Jae-Hyeok Lee, MD, PhD Department of Neurology, Pusan National University Yangsan Hospital, Yangsan, Korea Movement disorders have been known to be associated with a variety of infectious, immune-mediated, metabolic, and neurodegenerative diseases. These patients can exhibit various types of hypokinetic or hyperkinetic abnormal movements as well as dementia. In this review, movement disorders accompanying dementia, including Creutzfeldt-Jakob disease(cjd) and CJD mimics, Wilson s disease and other hepatocerebral degeneration, Huntington s disease and Huntington s disease-like syndromes, and normal pressure hydrocephalus and others gait disorders will be discussed. Key Words: reutzfeldt-jakob disease, Limbic encephalitis, Wilson s disease, Huntington s disease, Normal pressure hydrocephalus 1. Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) and CJD mimics 1) Creutzfeldt-Jakob disease 크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeldt-Jakob disease; CJD) 은치매, 근간대경련 (myoclonus), 실조 (ataxia) 시각이상등의임상양상을특징으로하는치명적인인간프리온 (prion) 병의하나이다. 뇌파상주기적예파 (synchronized biphasic or triphasic sharp-wave complexes) 와 MRI상의꼬리핵 (caudate nucleus), 조가비핵 (putamen), 대뇌피질의고신호강도, 뇌척수액의 단백검출등에의해진단이이루어지며병리학적소견으로확진한다. 1 CJD는아급성뇌병증 (subacute encephalopathy) 을야기하는질환들혹은퇴행성뇌질환과의감별진단을요한다. 2 CJD는산발CJD (sporadic CJD, scjd) 가가장흔하고 85% 를차지하며가족 CJD (familial CJD, fcjd) 는 10-15% 정도를차지하는데프리온단 Jae-Hyeok Lee, MD, PhD Department of Neurology, Pusan National University Yangsan Hospital, Beomo-ri, Mulgum-eup, Yangsan , Korea TEL; ; jhlee.neuro@pusan.ac.kr 백을코드화하는유전자인 PRNP의돌연변이에의해발병한다. 1 의인 (iatrogenic) CJD는 1~2% 정도이고이식이나수술도구등에의해발생한다. 마지막으로광우병에걸린쇠고기를섭취한후에유발되는새변이형 (new variant CJD, vcjd) 이있다. scjd는주로 60세전후로발병하며 40세이하나 80세이상에서발병하는경우는드물다. vcjd은이른발병나이, 긴유병기간, 팔다리의감각이상증상이나통증, 발병초기에두드러진정신증상이특징이다. 1 fcjd는 scjd에비해발병연령이빠르고병의진행기간이더길다. PRNP 유전자의돌연변이에의해서발생하는 Gerstmann-Straussler-Scheinker 병은 20~40세에발병하며진행성소뇌기능장애가주증상이고강직성하지마비가잘동반된다, 근경련은잘나타나지않으며치매도나중에나타난다. 치명적가족불면증 (fatal familial insomnia) 도가족성프리온질환의하나인데, 점차심해지는불면증, 자율신경계기능장애, 치매등이주요증상으로나타나는드문질환이다. 1 근간대경련은 scjd, fcjd, vcjd 와동반된가장흔한운동장애이다. 병의경과중 82~100% 에서관찰되며병이진행하면서잘나타난다. 3 이는국소적혹은전신적으로발생하며, 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 121

136 이재혁 비교적규칙적이고, 종종 EEG상의극파와연관을보이기도한다. 소리혹은외부적자극에민감하게생기거나수면중에도나타날수있다. 이는다른운동장애인무도느린비틀림운동 (choreoathetosis), 근긴장이상, alien hand syndrome과연관되어주로비대칭적으로나타난다. 무도병 (Chorea) 은 35명의 vcjd 중 20명에서병의후반기에관찰된특징적소견으로종종근간대경련에선행하고근긴장이상이나무도느린비틀림운동과동반되었다. 3 피라미드외로증후군 (extrapyramidal syndrome), 특히무운동무언증 (akinetic mutism) 은말기 CJD환자의전형적이고특징적인소견이다. 일부에서비전형파킨슨증 (atypical parkinsonism) 로발현하는경우도있다. Alien limb과불수의적이상운동증 (dystonia, myoclonus, choreoathetosis) 를보인경우피질기저핵변성 (corticobasal degeneration, CBD) 으로, 수직안구운동장애를보인경우진행핵상마비 (progressive supranuclear palsy) 로오인될수있다. 임상적으로 CBD라고진단한 17명의환자중 2명이병리학적으로 CJD로진단되었다. 3 병리적으로확진된 scjd환자 100명을대상으로조사한결과근간대경련 (80%), 보행장애 (80%, unsteadiness of gait, extrapyramidal, or cerebellar gait), 소뇌실조 (77%) 가가장흔한운동장애였다. 4 그외경축 (rigidity, 43%), 운동감소증 / 운동불능 (Hypokinesia/akinesia, 34%), 떨림 (Tremor, 34%), 근긴장이상 (Dystonia, 20%), 강직 (Spasticity, 19%), 무도병 (Chorea, 11%) 순이었다. 2) Limbic encephalitis 변연뇌염은주로내측측두엽의장애로인한기억력저하, 이상행동, 혼돈및경련등을보인다. 이러한증상들은헤르페스성뇌염이나 Korsakoff 증후군외에도루푸스, Sjögren 증후군, 하시모토갑상선염, 중추신경계혈관염과같은자가면역질환, 독성혹은대사성뇌증과신생물딸림증후군 (paraneoplastic syndrome) 등과감별하여야한다. 5 최근변연뇌염과관련된자가항체들이밝혀지고있다. 항-Hu, 항-Ma2, 항-CRMP5(collapsing response mediator protein 5) 등의신경세포내항원 (intracellular) 에대한항체와항 -NMDA, 항-LGI1, 항-CASPR-2, 항-AMPA, 그리고항-GABAB 수용체등의시냅스단백 (synaptic protein) 항체가알려져있다. 6 항-NMDA 뇌염의초기증상은발열, 발작, 혼동, 기억장애, 이상행동등으로단순헤르페스뇌염과매우유사하다. 7 하지만며칠후부터나타나는이상운동과자율신경계기능이상이특징적이므로이런증상이있으면항-NMDA 뇌염 을의심해볼수있다. 초기증상은주로측두엽손상때문이며, 수일경과후나타나는이상운동과자율신경계기능이상은기저핵과뇌간침범때문에나타나는증상이다. 운동장애는성인의 86%, 소아의 84% 에서관찰되었으며입얼굴이상운동 (orofacial dyskinesias); 무도병 (chorea); 무도느린비틀림운동 (choreoathetosis); 얼굴, 사지, 체간의근긴장이상 ; 근간대경련 ; 떨림 ; 안구간대경련-근간대경련 (opsoclonusmyoclonus); 실조 (ataxia) 등이보고되었다. 7,8 이중자동반복증 ( 주로양상지의 stereotyped movements, 하지는더적은빈도로관찰됨 ) 과입주위와안면근육을침범하여입을오물거리거나반복적으로입을벌리거나음식을씹는듯한입얼굴이상운동 (orofacial dyskinesias, choreoathotoid movement) 이가장흔하였다. 뇌간 central pattern generator 의탈억제 (disinhibition) 가병리기전으로제시되었다. 9 3) Hashimoto encephalopathy 하시모토뇌병증은아급성의치매, 경련, 의식의변화, 정신병증세, 이상행동, 근간대성경련과실조등의운동장애, 추체로소견및뇌졸중양발작등의증세를보임으로써임상적으로는 CJD와구분이어려우며, 종종오진되기도한다. 10 하시모토뇌병증을가진환자는대개하시모토갑상선염의병력이있고 anti-thyroid microsomal antibody 또는 antithyroglobulin antibody의증가를보이며, 스테로이드투여와같은면역학적치료에좋은예후를보이기때문에 CJD와반드시감별진단이필요하다. 다만하시모토뇌병증은증세의변동이있는경우가많으며, 의식저하와경련발작이많고시각증세는뚜렷하지않다. CJD는경련발작의증세는드문것으로알려져있고의식의저하보다는무운동무언증 (Akinetic mutism) 을주로나타내며시각증세가비교적흔한것으로알려져있다. 2. Wilson s disease and other hepatocerebral degeneration. 1) Wilson s disease Wilson s disease( 윌슨병 ) 은구리대사장애를일으키는상염색체열성질환이다. 임상적으로간기능이상, 정신행동증상, 그리고파킨슨증, 근긴장이상증, 떨림증등의신경학적증상이나타날수있다. 뇌MRI에서는특징적으로뇌위축과바닥핵 (basal ganglia), 시상 (thalamus), 뇌간 (brainstem) 등에서음영변화를보인다. 윌슨병에서피질과백질변성은 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

137 치매를동반한운동질환 : 감염성, 면역매개성, 대사성및기타신경퇴행질환 뇌영상과부검에서종종보고되었으며정신행동증상이나간질을잘동반하는것으로알려져있다. 윌슨병에서우울감, 불안, 불면, 안절부절못함등의정신행동증상은환자의약 20% 에서다른증상에선행할수있고, 병이진행할경우확연한치매가나타날수있다. 최근연구에서윌슨병에서전두엽집행기능저하 (Frontal executive dysfunction) 가특징적으로나타났으며, 인지능장애와 MRI 소견 (high-intensity signal plus atrophy) 간에높은상관관계를보였다. 11 2) Acquired hepatocerebral degeneration (AHCD) 만성간질환은저혈당, 요독증, 저산소증등과함께대사성신경학적이상을초래할수있는주요질환중의하나이다. Acquired hepatocerebral degeneration (AHCD) 는만성간질환을가진환자에서일시적또는점진적으로진행하며, 파킨슨증, 운동실조, 무도증, 근긴장이상, 입볼혀이상운동증 (orobuccolingual stereotypy, similar to tardive dyskinesias, AHCD의특징적소견 ) 등의운동장애와인지행동변화 ( 무감동, 사고완만, 집중력감퇴 ) 를보인다. 12 신경인지검사를통한연구에서언어능력이나기억력은비교적보존되었으나, 시공간집중능력이정상인에비해뚜렷한저하를보였다. 12 AHCD와연관된파킨슨증은파킨슨병에비해좌우대칭성으로, 비교적빠르게진행하는경향을보이며병의초기에균형장애혹은인지장애를잘동반한다. AHCD의특징적인 MRI소견은 T1-강조영상에서창백핵 (globus pallidus) 를중심으로하는바닥핵에고음영 (T1 hyperintensities) 이다. T1 고음영은메트헤모글로빈, 칼슘이나지질의침착에서흔히관찰되지만 AHCD의경우망간의침착으로설명하려는주장들이많았다. 최근 SLC30A10 유전자 (a critical regulator of the manganese transport) 의돌연변이에의한망간대사질환에서도유사한영상소견이관찰되었다. 13 이질환의임상적소견은파킨슨증, 근긴장이상, Hypermanganesemia, Polycythemia, 만성간질환등이다. 3. Huntington s disease and Huntington s disease-like syndromes 1) Huntington s disease Huntington 병은주로 30~40대에발병하며무도증을포함한운동장애, 정신증상과인지장애을보이는유전성뇌질환이다. 뇌 MRI나 CT 상꼬리핵 (caudate nucleus) 나조가비핵 (putamen) 의위축이특징이다. 이병은 Huntingtin 유전자의 CAG반복이비정상적으로증가되어발병하며보통상염색체우성유전양상이다. 주로무도증을보이나 20대이전에발병하는경우인 Juvenile형 (Westphal variant) 은 hyperkinetic 양상보다는 akinetic-rigid 양상으로나타나고경련발생비율이높고병의진행속도도더욱빠른것으로알려져있다. 14 최근대규모연구에서운동증상을기준으로chor- eatic 군과 hypokinetic-rigid 군으로나눈후인지기능과전반적인수행능력 (functional capacity score) 을조사하였는데, choreatic 군이두기능모두우수하였다. 15 Huntington병은점진적으로다양한양상의운동장애, 인지기능저하혹은치매, 이상행동을보일수있어, 다음과같은질환들과감별이필요하다. 14 2) Neuroacanthocytosis syndromes Neuroacanthocytosis ( 신경가시세포증가증 ) syndromes은입주위무도증과함께혀와입술을깨무는특징적인운동장애를보이며말초혈액도말검사나주사전자현미경검사에서가시적혈구 (acanthocyte) 가동반되는질환군이다. 그외근긴장이상, 틱, 파킨슨증과같은운동장애, 말초신경병, 근육위축증 (amyotrophy), 심근병증및부정맥, 정신증상, 인지장애, 경련등이나타날수있다. Chorea-acanthocytosis 는상염색체열성유전으로 chorein 을코딩하는 VPS13A 유전자의돌연변이에의해생긴다. McLeod syndrome 는 X 염색체의 XK 유전자의돌연변이로발병하며근육질환과심근병증이 Chrea-acanthocytosis에비해흔하다. 16 이외에도무베타지질단백혈증 (Abetalipoproteinemia) 과 pantothenate kinase-associated neurodegeneration 등에서가시적혈구증가증 (acanthpcytosis) 이동반될수있으므로감별이필요하다. 3) Neurodegeneration with brain iron accumulation ( 이하 NBIA) NBIA는뇌의철분침착과관련하여나타나는신경퇴행성질환군을말한다. NBIA 환자중가장흔한 pantothenate kinase associated neurodegeneration는 pantothenate kinase 2 ( 이하 PANK2) 유전자변이로발병하는상염색체열성유전질환이다. 피라미드외로운동장애가거의모든환자에서관찰되며, 주로입턱근 (oromandibular) 을포함한전신근긴장이상, 파킨슨증과강직 (spasticity), 치매와행동변화, 그리고일부에서색소성망막변성 (pigmentary retinal degeneration) 을보인다. 17 창백핵 (globus pallidus) 에철분침착과변성때문에 T2 강조 MRI에서저신호강도의병변중심부에고신호강 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 123

138 이재혁 도병변을보이는데이를 eye-of-the-tiger sign 이라고부른다. 그외 Neuroferritinopathy, Aceruloplasminemia, infantile neuroaxonal dystrophy등이 NBIA에속하며전형적인 eye-of-the-tiger sign 이드물고철침착이보다광범위하게뇌의여러구조물에분포한다. 18 4) Hereditary ataxia Huntington병에서운동실조는경하게동반될수있지만심한소뇌우측과실조는드물다. 하지만, 무도증을동반하는소뇌실조와인지기능저하가있는경우임상적으로치아적핵창백핵루이체위축증 (Dentatorubropallidoluysian atrophy, DRPLA) 이나척수소뇌실조증, 특히 Spinocerebellar ataxia 17 (SCA 17) 등과감별이어렵다. 14 DRPLA는소뇌실조, 무도증, 근간대경련, 치매등다양한임상증상을보이고, Atrophin-1 유전자에서 CAG 삼염기가과다하게반복연장되어생기는상염색체우성유전질환이다. SCA17 은 TATA-box binding protein 의 CAA CAG의반복구간이과다하게연장되어발병하는질환으로소뇌실조, 근긴장이상, 무도증이흔하다. 파킨슨증이있을때임상적으로다계통위축증과유사하다. 위의질환들은 Huntington 병과인지행동양상 (cognitive-behavioural profile) 이유사하며주로전두엽피질하치매 (fronto-subcortical dementia) 를보인다 Normal pressure hydrocephalus and others gait disorders 1) Normal pressure hydrocephalus 정상압수두증은보행장애가가장먼저나타나고, 인지기능손상은중기이후에전두엽성인지기능장애가먼저나타나며치료되지않으면점점심해진다. 소변장애는후기에주로나타나며급박뇨, 빈뇨, 배뇨조절불능등이발생하게된다. 보행장애는총총걸음을보이기도하고발을넓게벌리고걷는걸음을보일수있다. 또한출발이어려울수도있고걸음이바닥에붙어떨어지지않는보행 (magnetic gait) 을보이기도한다. 다른파킨슨증상을보이는질환들과는달리시각신호 (visual cue) 에의해잘개선되지않는다. 앉거나누운상태에서의다리기능은거의정상이다. 19 2) Complicated spastic paraplegia 치매와함께강직성보행장애를보이는백질형성장애 (leukodystrophy) 는부신백질형성장애 (adrenomyeloneuropathy) 와이염색백색질형성장애 (metachromatic leukodystrophy) 가대표적이다. 유전성강직성하지마비 (hereditary spastic paraplegia) 는서서히진행하는하지의강직을특징으로하는유전성신경질환이다. 임상양상에따라강직성하지마비만을보이는순수형 (pure form) 과인지기능장애, 시신경위축, 망막변성, 피라미드외로장애, 운동실조와소뇌징후, 말초신경병증등을동반하는복합형 (complicated form) 으로나뉜다. 20 복합형중에서, 얇은뇌량을동반한상염색체열성유전성강직성하지마비 (hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum; HSP-TCC) 는 Spastic Paraparesis Gene 11 (SPG11) 의돌연변이가원인이다. 이질환에서레보도파에반응하는파킨슨증이보고되었다. 21 REFERENCES 1.Kim SY, Cheong HK, An SS. Human Prion Diseases. J Korean Med Assoc 2008; 51: Murray K. Creutzfeldt-Jacob disease mimics, or how to sort out the subacute encephalopathy patient. Pract Neurol 2011;11: Maltête D, Guyant-Maréchal L, Mihout B, Hannequin D. Movement disorders and Creutzfeldt-Jakob disease: a review. Parkinsonism Relat Disord 2006;12: Edler J, Mollenhauer B, Heinemann U, Varges D, Werner C, Zerr I, et al. Movement disturbances in the differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Mov Disord 2009;24: Baizabal-Carvallo JF, Jankovic J. Movement disorders in autoimmune diseases. Mov Disord 2012;27: Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Dalmau J. Encephalitis and antibodies to synaptic and neuronal cell surface proteins. Neurology 2011;77: Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008;7: Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-nmdar encephalitis. Lancet Neurol 2011;10: Stamelou M, Plazzi G, Lugaresi E, Edwards MJ, Bhatia KP. The distinct movement disorder in anti-nmda receptor encephalitis may be related to Status Dissociatus: a hypothesis. Mov Disord 2012;27: Cho YJ, Park CH, Paik JW, Shin HW, Park CW, Park S, et al. A Case of Probable Creutzfeldt-Jakob Disease with Coexistence of the Features of Hashimoto Encephalopathy. J Korean Neurol Assoc 2004;22: Frota NA, Barbosa ER, Porto CS, Lucato LT, Ono CR, Buchpiguel CA, Caramelli P. Cognitive impairment and 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

139 치매를동반한운동질환 : 감염성, 면역매개성, 대사성및기타신경퇴행질환 magnetic resonance imaging correlations in Wilson'sdisease. Acta Neurol Scand 2012 Dec 6. doi: /ane [Epub ahead of print] 12. Ferrara J, Jankovic J. Acquired hepatocerebral degeneration. J Neurol 2009;256: Quadri M, Federico A, Zhao T, Breedveld GJ, Battisti C, Delnooz C, et al. Mutations in SLC30A10 cause parkinsonism and dystonia with hypermanganesemia, polycythemia, and chronic liver disease. Am J Hum Genet 2012;90: Martino D, Stamelou M, Bhatia KP. The differential diagnosis of Huntington's disease-like syndromes: 'red flags' for the clinician. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012 Sep 19. [Epub ahead of print] 15. Hart EP, Marinus J, Burgunder JM, Bentivoglio AR, Craufurd D, Reilmann R, et al. Better global and cognitive functioning in choreatic versus hypokinetic-rigid Huntington's disease. Mov Disord 2013 Mar 14. doi: /mds [Epub ahead of print]. 16.Danek A, Jung HH, Melone MA, Rampoldi L, Broccoli V, Walker RH. Neuroacanthocytosis: new developments in a neglected group of dementing disorders. J Neurol Sci 2005; : Lee SY, MD, Lyoo CH, Seo KD, MD, Lee MS. Three Patients With Classic and Atypical Neurodegeneration With Brain Iron Accumulation. J Korean Neurol Assoc 2008;26: McNeill A, Birchall D, Hayflick SJ, Gregory A, Schenk JF, Zimmerman EA, et al. T2* and FSE MRI distinguishes four subtypes of neurodegeneration with brain iron accumulation. Neurology 2008;70: Yong SW, Lee PH, Ahn YH, Huh Kyoon. Correlation of midbrain diameter and gait disturbances in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus. J Korean Neurol Assoc 2005;23: Salinas S, Proukakis C, Crosby A, Warner TT. Hereditary spastic paraplegia: clinical features and pathogenetic mechanisms. Lancet Neurol 2008;7: Guidubaldi A, Piano C, Santorelli FM, Silvestri G, Petracca M, Tessa A, et al. Novel mutations in SPG11 cause hereditary spastic paraplegia associated with early-onset levodopa-responsive. Parkinsonism Mov Disord 201;26: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 125

140 시누클레인병증에서의인지기능장애 오윤상 김중석 가톨릭대학교의과대학신경과학교실 Cognitive Impairments in Alpha-synucleinopathy Yoon-Sang Oh, MD, Joong-Seok Kim, MD, PhD Department of Neurology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Parkinson disease, Lewy body dementia and multiple system atrophy are most common diseases of alpha-synucleiopathies. Alpha-synuclein is major protein of Lewy body and causes pathological changes in brain. In alpha-synucleinopathies, autonomic dysfunction, sleep problem and cognitive impairment are frequent and related to each other. Here, we review the cognitive impairment of synucleinopathies and their relation with autonomic dysfunction and sleep problem. Key Words: Synucleinopathy, Parkinson s disease, Multiple system atrophy, Lewy body dementia, Cognition, Autonomic dysfunction, Sleep 서론 시누클레인 (synuclein) 은알파, 베타, 감마시누클레인의세가지로구성되어있는뇌단백질이다. 시누클레인단백질은 127개에서 140개의아미노산으로구성되어있으며, 각각의서열은 55~62% 정도가일치한다. 처음반복되는염기서열이후에소수성구간 (hydrophobic stretch) 과음이온을띤카르복실말단 (carboxyl terminal) 이이어져있다. 소수성구간에는비아밀로이드성분 (NAC; non-amyloid component) 펩티드 (peptide) 가있으며이것은원섬유 (fibril) 형성에핵심적인역할을한다. 이중알파시누클레인만이실모양봉입 (filamentous inclusion) 과연관된다. 이것은처음에는지질막에붙어서생성되는주름이없는 (unfolded) 단백질로있다가프로테오솜 (proteosome) 에의해분해된유비퀴틴 (ubiquitin) 에독립적인상태가된다. 병이발생하면알파시누클레인은형태가바뀌고, 다른아밀로이드단백처럼베타 Joong-Seok Kim, MD Department of Neurology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul St. Mary s Hospital, 505, Banpo-dong, Seocho-gu, Seoul, , Korea Tel: , Fax: neuronet@catholic.ac.kr 판 (sheet) 구조의원섬유와응집하게된다. 이후강력한인단백질 (phosphoprotein) 이되며인산화 (phosphorylation) 가되면서기능을조절한다. 알파시누클레인은신경퇴행성질환에서단백구조의 Ser129 위치에서인산화되어침착된다. 알파시누클레인은미토콘드리아결손및산화스트레스를가중시켜루이체를형성하게된다. 산화스트레스상태에서는알파시누클레인의아미노말단이질산염화되어루이체, 신경돌기 (neurite) 및아교세포질봉입체 (glial cytoplasmic inclusion) 로변하게된다. 1-5 루이체는알파시누클레인을포함한파킨슨병의병리학적특징이지만, 루이체치매나다발계위축증과같은다른시누클레인병증에서도발견된다. 1,6-8 알파시누클레인은파킨슨병에서는뇌간과흑질, 루이체치매에서는변연계주위와신피질, 다발계위축증에서뇌간과소뇌, 기저핵, 선조체에서주로발견된다. 9 이러한시누클레인병증환자는인지기능장애와자율신경계이상, 수면장애를특징적으로가지며, 증상은질환의초기부터, 혹은약물치료와연관되어, 병의진행과정에서서로연관된다. 따라서본논문에서는알파시누클레인병증에서나타나는인지기능장애, 수면장애및자율신경장애와이의연관성에대하여고찰해보고자한다 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

141 시누클레인병증에서의인지기능장애 본론 1. 인지기능장애 시누클레인병증에서인지기능장애는정도의차이는있지만흔하게나타난다. 파킨슨병에서치매는가장흔하고중요한비운동증상으로연구에따라다르지만 30% 에서 80% 의환자가이환되며, 루이체치매는전체치매환자의 20% 를차지하는두번째로흔한치매이다. 다발계위축증을진단하는데있어진단기준에서치매가배제되어있음에도, 많은다발계위축증환자에서인지기능저하를가지며, 그정도는위의두가지질환의중간정도라고보고되어있다. 10 병리적으로파킨슨병에서는대뇌피질의루이체의수와치매간에연관성이있다고되어있으며, 루이체의병리학적변화가다리뇌및뇌간에서전두엽과변연계를거쳐신피질로진행하면서인지기능저하도함께진행한다고하였다. 11 루이체치매에서또한루이체의수가치매의이환기간과증증도와직접적으로연관되며, 측두엽에서보이는루이체는증상적으로환시와관련이있다. 12 이러한두질환에서명확한병리적차이는없지만, 파킨슨병치매에서는흑질의신경세포소실이더심하고루이체치매에서는루이체의일차단백질인알파시누클레인이선조체에더많이침착된다고보고되어있다. 하지만두질환모두에서신피질의루이체와인지기능저하및치매의발생은일관된연관성을가진다. 또한일부환자에서는알쯔하이머병환자에서보이는아밀로이드병리소견을가지게되는데, 이런경우좀더빠르게치매가관찰될수있다. 하지만, 이의임상적의미는아직명확하지않다. 12,13 전형적으로파킨슨병은처음에는인지기능장애가없거나매우적다가특정시점을지나면서저하속도가빨라지는경향이있으며알츠하이머병과비교하였을때시공간기억과언어기억의감소가도드라진다. 14 루이체치매에서도기억장애는초기에는심하지않으며, 주의력과각성도의변동이나타나다가이후증상이심해지면서주의력, 실행능력과시공간기억장애가뚜렷해진다. 알츠하이머병환자와비교하였을때지연기억과기억회상능력은더좋으나, 실행능력과시공간기억장애가더심한모습을보인다. 루이체치매와파킨슨병치매는대부분의인지기능검사항목에서비슷한장애를보이지만루이체치매환자에서실행능력장애가조금더심하고환시와정신병이더많다는차이가있다. 15 다발계위축증은알파시누클레인의침착이파킨슨병치매나루이체치매와는달리아교세포질봉입체의형태로나타 나며, 피질, 피질하영역, 흑질, 기저핵, 올리브, 다리뇌, 소뇌에병리학적변화를보인다. 하지만아직까지이러한침착과인지기능의연관에대한보고는없다. 다발계위축증은임상증상에따라파킨슨형 (MSA-P) 과소뇌형 (MSA-C) 으로분류된다. 16 파킨슨형다발계위축증환자에서는행동기억, 즉각언어기억회상및언어회복능력의장애가, 소뇌형다발계위축증환자에서는장기기억회상, 새로운언어정보습득능력및주의력조절이두드러지게차이를보이지만, 파킨슨형다발계위축증에서인지기능의장애가더광범위하고심하며, 전전두엽의장애과연관되어있다고보고되어있다. 17 파킨슨형다발계위축증에서인지기능장애는질병이환기간과나이에따라심해지는경향을보였고소뇌형다발계위축증에서는관계가없었다. 18 이러한시누클레인병증에서는공통적으로자율신경계의이상이특징적으로나타나며, 렘수면행동장애이나주간수면과다와같은시간생물학적인이상이보인다. 또한이와연관된인지기능의변동이관찰되며, 인지기능의영역중에주로주의집중, 시각능력에해당되는능력과기억손상, 환시등이특징적으로보인다. 이러한공통적인임상특징은특정한부위의광범위한신경병리적손상과연관된다. 2. 수면장애와인지기능장애 수면각성주기의시간생물학적인장애는솔기핵 (raphe nucleus), 청반핵 (locus ceruleus), 다리다리뇌핵 (pedunculopontine nucleus) 의손상에서출발되며, 이러한부분의손상은시누클레인병증의주된손상부위이다. 19 이러한장애에서출발하는주된증상은주간수면과다와렘수면행동장애로, 이러한증상은파킨슨병의운동증상전에발생하는대표적인비운동증상이다 또한여러역학적인조사에서보이듯, 파킨슨병의증상이없는주간수면과다와렘수면행동장애환자에서신경인지기능검사를통하여여러인지기능저하를관찰할수있다. 또한이러한증상은인지기능의저하의위험인자이기도하다 이러한수면장애가인지기능장애와병태생리적으로연관되지만, 직접적인인지기능장애의원인인지혹은단지이와연관된인자인지는명확하지않다. 역학적으로주간수면과다와렘수면행동장애의유병율이인지기능이정상인파킨슨병환자에서보다파킨슨병치매환자에서높다. 또한, 치매가없는파킨슨병환자를 4년간추적한연구에서렘수면행동장애가있는파킨슨병환자의 48% 가치매가발병된반면, 렘 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 127

142 오윤상 김중석 수면행동장애가없는파킨슨병환자에서는한명도치매가발병하지않았다는사실에서파킨슨병에서의렘수면행동장애는광범위한신경퇴행성질환의발생에영향을준다고추측할수있다. 29 파킨슨병에서렘수면행동장애는경도인지장애의중요한위험인자이기도한다. 렘수면행동장애가있는파킨슨병환자에서는 73% 에서경도인지장애가나타난반면렘수면행동장애가없는파킨슨병환자에서는 11% 에서만경도인지장애를보였다. 그리고파킨슨병환자에서렘수면행동장애는시각구성및시각지각기능을제외한대부분의인지기능에영향을주는중요한인자라는보고도있다 자율신경장애과인지기능장애 정도의차이는있지만, 자율신경장애는파킨슨병, 루이체치매, 다발계위축증에서모두나타나는공통적인특징으로뇌간, 교감신경, 부교감신경및장신경을침범하여발생된다. 31 이러한자율신경이상은직접적으로시누클레인병증환자에서장애를가져오기도하지만, 일부의자율신경증상은직접적인임상증상없이여러파급효과를나타내기도한다. 정상인에서심혈관게자율신경계이상과연관되는기립저혈압, 앙와위고혈압, 시간생물학적인자율신경이상과동반된야간고혈압, 야간혈압감소둔화 (nondipping), 혈압과심장박동의변동심화는사망율과심혈관계유병율, 인지기능저하와치매, 자기공명영상에서의뇌백질의변화, 신장기능저하등과연관된다 파킨슨병에서이러한신경혈류이상과인지기능저하와의연관성에대한연구는아직까지그파급효과에대한논란이있지만, 38,39 최근저자들의연구에의하면기립저혈압, 앙와위고혈압, 야간혈압감소둔화가파킨슨병환자에서인지기능저하및뇌자기공명영상의변화와연관됨을확인하였다. 40 기립저혈압이있는환자군에서언어즉각기억및언어지연기억에장애가도드라졌으며, 앙와위고혈압은대부분의신경심리검사의이상과연관되었다. 파킨슨병환자에서치매가동반된군이경도인지장애나정상인지기능군보다기립저혈압이나타나는빈도가높았고, 치매를가진환자의 78.6% 에서앙와위고혈압이있었다. 기립저혈압과앙와위고혈압을함께보인환자에서는그렇지않은환자에비해더심한인지기능장애를보였으며정상인지기능을가진환자는없었다. 전두엽실행기능은 24시간의수축기혈압의변동과연관되었고, 야간혈압변화가많아질수록시공간기억등록의장애를보였으며맥박변동은특히기억력과전두엽실행기능의장애와관련이있었다. 야간혈압감소둔화가있는군 (non-dipper) 과정상군 (dipper) 에서인지기능의차이는없었지만, 치매를가진많은환자들이야간혈압감소둔화가있는군에속하였다. 파킨슨병이외의다른시누클레인병증에서검증되어야하겠지만, 기립저혈압, 앙와위고혈압및혈압변동은뇌의관류저하나고관류를야기시켜혈관성손상과인지기능저하를가져올수있으며, 이러한신경혈류의이상의개선을통하여인지기능의개선을유도할수있을가능성을제시한다. 이러한자율신경장애는밤에각성이일어나게하고수면을방해함으로써수면주기에나쁜영향을미친다. 또한수면주기에따른혈압과맥박의일주기변화도잘알려져있다. 보통렘수면행동장애환자에서심장혈관자율신경장애가흔하게동반되며, 19,41,42 파킨슨병에서기립저혈압과렘수면행동장애와연관됨이보고되어있다. 43 결론 따라서시누클레인병증에서보이는인지기능저하는병리하적인연관성이외에증상적으로공통적인교집합을가지며, 이들이직접적인원인이되기도하고다른증상을악화시키기도하며, 상호연관된다. 따라서시누클레인병증의인지기능의진단과치료에있어서이러한다양한증상을독립적으로관리하기보다는포괄적으로평가하고치료하는것이올바른방향이라하겠다. REFERENCES 1.Jellinger, KA. Neuropathological spectrum of synucleinopathies. Mov Disord 2003;18:S Goedert M. α-synuclein and neurodegenerative diseases. Nat Rev Neurosci 2001;2: Tofaris GK, Layfield R, Spillantini MG. α-synuclein metabolism and aggregation is linked to ubiquitin-independent degradation by the proteasome. FEBS Lett 2001;509: Fujiwara H, Hasegawa M, Dohmae N, Kawashima A, Masliah E, Goldberg MS, et al. α-synuclein is phosphorylated in synucleinopathy lesions. Nat Cell Biol 2002;4: Duda JE, Giasson BI, Chen Q, Gur TL, Hurtig HI, Stern MB, et al. Widespread nitration of pathological inclusions in neurodegenerative synucleinopathies. Am J Pathol 2000;157: Galvin JE, Giasson B, Hurtig HI, Lee VM, Trojanowski JQ. Neurodegeneration with brain iron accumulation, type 1 is characterized by α-, β-, and γ-synuclein neuropathology. Am J Pathol 2000;157: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

143 시누클레인병증에서의인지기능장애 7.Dickson DW. α-synuclein and the Lewy body disorders. Curr Opin Neurol 2001;14: Galvin JE, Lee VM, Trojanowski JQ. Synucleinopathies: clinical and pathological implications. Arch Neurol 2001;58: Mattila PM, Rinne JO, Helenius H, Dickson DW, Roytta M. Alpha-synuclein-immunoreactive cortical Lewy bodies are associated with cognitive impairment in Parkinson's disease. Acta Neuropathol 2000;100: Kao AW, Racine CA, Quitania LC, Kramer JH, Christine CW, Miller BL. Cognitive and neuropsychiatric profile of the synucleinopathies: Parkinson disease, dementia with Lewy bodies, and multiple system atrophy. Alzheimer Dis Assoc Disord 2009;23: Hurtig HI, Trojanowski JQ, Galvin J, Ewbank D, Schmidt ML, Lee VM, et al. Alpha-synuclein cortical Lewy bodies correlate with dementia in Parkinson's disease. Neurology 2000;54: Schneider JA, Arvanitakis Z, Yu L, Boyle PA, Leurgans SE, Bennett DA. 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144 오윤상 김중석 37. Guo H, Tabara Y, Igase M, Yamamoto M, Ochi N, Kido T, et al. Abnormal nocturnal blood pressure profile is associated with mild cognitive impairment in the elderly: the J-SHIPP study. Hypertens Res 2010;33: Idiaquez J, Benarroch EE, Rosales H, Milla P, Rios L. Autonomic and cognitive dysfunction in Parkinson's disease. Clin Auton Res 2007;17: Oh ES, Lee JH, Seo JG, Sohn EH, Lee AY. Autonomic and cognitive functions in Parkinson's disease (PD). Arch Gerontol Geriatr 2011;52: Kim JS, Oh YS, Lee KS, Kim YI, Yang DW, Goldstein DS. Association of cognitive dysfunction with neurocirculatory abnormalities in early Parkinson disease. Neurology 2012; 79: Saper CB, Chou TC, Scammell TE. The sleep switch: hypothalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci 2001;24: Jain S, Goldstein DS. Cardiovascular dysautonomia in Parkinson disease: from pathophysiology to pathogenesis. Neurobiol Dis 2012;46: Romenets SR, Gagnon JF, Latreille V, Panniset M, Chouinard S, Montplaisir J, et al. Rapid eye movement sleep behavior disorder and subtypes of Parkinson's disease. Mov Disord 2012;27: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

145 타우이상질환에서의이상운동질환 안태범 경희대학교의학전문대학원신경과 Movement Disorders in Tauopathy Tae-Beom Ahn, MD, PhD Department of Neurology, Kyung Hee University School of Medicine, Seoul, Korea 서론 타우 (tau) 는염색체 17번의 MAPT (microtubule-associated protein tau) 유전자에의해발현되는단백질이다. 신경계질환중병리연구에서비정상적인타우단백질포함체가발견된질환을타우이상질환 (tauopathy) 이라고한다 ( 표 1). 타우이상질환중가장흔한것은알츠하이머치매 (Alzheimer disease, AD) 이며치매가주증상이다. 그러나진행성핵상마비 (Progressive supranuclear palsy, PSP) 와같이이상운동이주된임상증상으로발현되는경우도있다. 본론 1. 타우단백질 MAPT유전자의 16개엑손 (exon) 중 3개의엑손 (2,3,10) 이선택적잘라이음 (alternative splicing) 에의해 6개의동형단백질 (isoform) 로만들어진다. 1 타우단백질은전사후변형 (posttranscriptional modification) 에의해인산화 (phosphorylation) 될수있고과인산화타우단백질 (hyper-phosphorylated tau) 은신경세포, 교세포등에비정상적인포함체 (inclusion; 신경원섬유매듭 (neurofibrillary tangle, NFT) 로발견된다. MAPT 유전자는 H1과 H2라는두개의일배체형 (haplotype) 을가 Tae-Beom Ahn, MD, PhD Department of Neurology, Kyung Hee University Hospital, 23 Kyungheedae-ro, Dongdaemun-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: ricash@hanmail.net 지고있다. AD에서 H1일배체형은 AD 발병위험과관련이있다고보고되기도하고상대적으로적은양의 AD 병리와관련이높다고보고되기도하였다. 2 PSP에서는 H1일배체형이발병위험요인으로알려졌으나동양인에서는 H1일배체형이대부분이기때문에서구의연구결과가적용되지는않는다 타우이상질환의개요 비유전 AD와같이유전자돌연변이없이병리소견에서타우단백질의포함체가발견되는타우이상질환이대부분이며일부에서유전자이상과관련이있다. 유전자이상은 MAPT 유전자자체의돌연변이도있지만 MAPT유전자가아닌다른유전자의결함에의해발병한질환도병리적으로타우이상질환으로분류될수있다 ( 표 2). 표 1. 타우단백질포함체질환 Progressive supranuclear palsy Corticobasal degeneration Pick disease Argyrophilic grain disease Frontotemporal dementia with parkinson linked to chromosome 17 Neurodegeneration with brain iron accumulation 1 (NBIA 1, pantothenace kinase-associated neurodegeneration) Parkinson-dementia complex of Guam (Lytico-Bodig disease) Myotonic dystrophy Subacute sclerosing panenecephalitis Chronic traumatic encephalopathy (Dementia pugilistica) Postencephalitic parkinsonism Ganglioglioma/gangliocytoma Meningioangiomatosis 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 131

146 안태범 표 2. 유전자이상과관련된타우이상질환 질환 염색체 돌연변이유전자 ( 단백질 ) Frontotemporal dementia with parkinson linked to chromosome 17 17q21.1 MAPT Pallidopontonigral degeneration 17q21.1 MAPT Pick-like disease dementia 17q21.1 MAPT Progressive supranuclear palsy-like 17q21.1 MAPT Niemann-Pick type C 18qll-ql2 NPC1 Pantothenate kinase-associated neurodegeneration 20pl3 Pantothenate kinase Down syndrome 21q21 β-amyolid precursor protein (APP) Familial Alzheimer's disease 21q21 APP 14q24.3 Presenilin 1 lq31 Presenilin 2 임상적으로치매나이상운동질환이없는정상인에서도 NFT는흔하게발견된다. 따라서노화 (aging) 도넓은범위에서는타우이상질환의범주에서고려할수있다. 또한, NFT는다른질환의병리와병존하는경우가있다. 예를들어루이체치매 (Dementia with Lewy body, DLB) 는알파시누클레인 (alpha synuclein) 의비정상포함체 (Lewy body, LB) 를특징으로하는질환이지만병리적으로 NFT가흔히병존하므로, DLB의병리진단에서 NFT병리의중증도를평가하는것이필수적이다. 4 TDP-43 포함체질환에서도 NFT가병존하는것이보고되었다 인지기능장애 타우이상질환의중 AD가가장강하므로타우이상질환의대표적임상양상은인지기능저하라고할수있다. 실제로대부분의타우이상질환은인지기능저하를피해갈수없다. AD는기억장애, 언어장애가가장두드러진증상이지만비전형적인양상으로전두엽, 후두엽기능저하가주증상으로발현되기도한다. 전두측두엽치매 (Frontotemporal dementia, FTD) 는행동장애, 언어장애가주증상으로발현된다. 픽병 (Pick body disease, PiD) 은자발성이떨어지고주변에대해무관심해지는증상으로시작되어 FTD의인지기능장애와유사한양상이다. 6 PSP는인지속도가저하되고실행기능이떨어지는피질하치매 (subcortical dementia) 의양상으로전두엽기능장애가두드러지지만병리분포에따라서는언어장애 (progressive non-fluent aphasia) 로발현되기도한다. 피질기저핵변성 (corticobasal degeneration, CBD) 의인지기능저하는전두엽기능장애, 언어장애, 시공간장애등이특징이다. 은친화입자병 ( 銀親和粒子病, arygrophilic grain disease, AGD) 은드물지않게 ( 치매의 5-10%) 발견되는병리이나독립적인임상증상은잘알려져있지않다. AD와유사하게기 억장애가주증상으로생각되고있다 이상운동질환 정상노인에서느린행동, 구부정한자세등의경미한파킨슨증에대해서알파시누클레인포함체의기여가능성에대해서는보고된바있으나타우단백질포함체의역할에대해서는뚜렷한증거가없다. AD에서추체외로증상 (extrapyramidal symptom, EPS) 은드물지않다. 운동완서 (bradykinesia), 경축 (rigidity) 등이흔하며떨림은드물다. EPS는 AD 환자의임상경과와관련이깊어서 EPS가있는환자가인지기능이더저하되어있고, 질병의진행경과도더빠르며, 사망의위험도더높은것으로알려져있다. 8,9 EPS의발생기전으로흑질의병리보다는피질또는선조체 (striatum) 의기능저하가중요하다는연구도있고흑질 NFT 병리와의연관관계를중시하는연구도있다. 10 병존하는 LB 병리가파킨슨병의패턴 (LB Braak stage) 을따르는경우는임상적으로현저한파킨슨증을발생시킬수있을가능성이높다 (Parkinsonism in DLB). AD 환자의일부에서는편도체 (amygdala) 에만제한적으로 LB 병리가존재할수있으며이경우파킨슨증과의연관성은명확하지않다. 11 FTD에서동반될수있는이상운동질환은강박증이나상동증 (stereotypy) 이며, 17번유전자돌연변이전두측두엽치매 (Frontotemporal dementia with parkinson linked to chromosome 17, FTD-17) 에서는파킨슨증이주로나타난다. 12 FTD-17 환자중일부에서는수직안구운동장애 (vertical gaze abnormality) 가동반된다. PSP에서는축증상 (axial symptom) 이두드러진보행장애, 중심잡기장애, 잦은넘어짐등의파킨슨증, 축근육 (axial 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

147 타우이상질환에서의이상운동질환 muscle) 의근긴장이상등이두드러지며신속보기 (saccade) 장애, 핵상성안구운동장애 (supranuclear gaze palsy) 등의안구운동장애가흔하다. 최근들어 PSP의전형적인임상양상외에파킨슨병과유사한형태 (PSP-Parkinsonism, PSP-P), 동결보행이주증상으로발현되는형태 (pure akinesia) 등의임상아형 (clinical subtype) 이보고되었다. 13 CBD는초기에비대칭파킨슨증 (asymmetric parkinsonism) 으로발현되며근긴장이상, 미오클로누스등이동반된다. 보행장애나중심잡기장애등의축증상 (axial symptom) 은 PSP 에비해서는늦게나타난다. 실행증 (apraxia), 통제불능손 (alien hand) 등도동반된다. 결론 타우이상질환에서동반되는이상운동질환은대부분대칭적이고축증상이더심한형태의파킨슨증이가장흔하다. AD, FTD 등에서이상운동질환은주증상은아니라고할수있다. 그러나, 신경계퇴행성질환에서는 DLB와같이한가지이상의병리이상이존재할가능성이있다. 또한, AD의경우와같이 EPS의존재가예후인자로서임상적중요성을가질수도있으므로, 치매로발현된타우이상질환환자에서이상운동질환존재유무에대한면밀한신경학검진은매우중요하다. REFERENCES 1.Lippa CF, Zhukareva V, Kawarai T, Uryu K, Shafiq M, Nee LE, et al. Frontotemporal dementia with novel tau pathology and a Glu342Val tau mutation. Ann Neurol 2000;48: Wider C, Ross OA, Nishioka K, Heckman MG, Vilariño- Güell C, Jasinska-Myga B, et al. An evaluation of the impact of MAPT, SNCA and APOE on the burden of Alzheimer's and Lewy body pathology. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83: Zhang N, Yu JT, Yang Y, Yang J, Zhang W, Tan L. Association analysis of GSK3B and MAPT polymorphisms with Alzheimer's disease in Han Chinese. Brain Res 2011; 1391: McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, O'Brien JT, Feldman H, et al; Consortium on DLB. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 2005;65: Higashi S, Iseki E, Yamamoto R, Minegishi M, Hino H, Fujisawa K, et al. Concurrence of TDP-43, tau and alphasynuclein pathology in brains of Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies. Brain Res 2007;1184: Graham A, Davies R, Xuereb J, Halliday G, Kril J, Creasey H, et al. Pathologically proven frontotemporal dementia presenting with severe amnesia. Brain 2005;128(Pt 3): Josephs KA, Whitwell JL, Parisi JE, Knopman DS, Boeve BF, Geda YE, et al. Argyrophilic grains: a distinct disease or an additive pathology? Neurobiol Aging 2008;29: Stern Y, Albert M, Brandt J, Jacobs DM, Tang MX, Marder K, et al. Utility of extrapyramidal signs and psychosis as predictors of cognitive and functional decline, nursing home admission, and death in Alzheimer's disease: prospective analyses from the Predictors Study. Neurology 1994;44: Lopez OL, Wisnieski SR, Becker JT, Boller F, DeKosky ST. Extrapyramidal signs in patients with probable Alzheimer disease. Arch Neurol 1997;54: Liu Y, Stern Y, Chun MR, Jacobs DM, Yau P, Goldman JE. Pathological correlates of extrapyramidal signs in Alzheimer's disease. Ann Neurol 1997;41: Uchikado H, Lin WL, DeLucia MW, Dickson DW. Alzheimer disease with amygdala Lewy bodies: a distinct form of alpha-synucleinopathy. J Neuropathol Exp Neurol 2006;65: Wszolek ZK, Pfeiffer RF, Bhatt MH, Schelper RL, Cordes M, Snow BJ, et al. Rapidly progressive autosomal dominant parkinsonism and dementia with pallido-ponto-nigral degeneration. Ann Neurol 1992;32: Williams DR, Lees AJ. Progressive supranuclear palsy: clinicopathological concepts and diagnostic challenges. Lancet Neurol 2009;8: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 133

148 전정계와자율신경계의상호작용 김현아 이형 계명대학교의과대학신경과학교실 Vestibular and Autonomic Interaction Hyun Ah Kim, MD, Hyung Lee, MD Department of Neurology, Keimyung University School of Medicine, Daegu, Korea Because of common afferents to the solitary nucleus and shared intergration in reticular formation, it is taken to be granted that autonomic and vestibular systems are interacted each other. The vestibular system influences both respiratory and cardiovascular control, and damage to the labyrinth or VIIIth cranial nerve has been shown to compromise the ability to adjust breathing and blood pressure during movement and changes in posture. Animals with bilateral vestibular lesion are more susceptible to orthostasis compared with animals with intact vestibular function. Recent study suggested that acute vestibular neuritis can interfere with cardiovascular autonomic response in human. However, following peripheral vestibular lesions, compensation rapidly occurs, such that autonomic disturbances are not readily evident in patients with chronic labyrinthine dysfunction. In addition, the clinical implications of dysfunction of vestibulo-autonomic reflexes are described. This review aims to highlight recent advances on autonomic dysfunction, especially cardiovascular control, in the vestibular disorders. Key Words: Vestibular disorders, autonomic dysfunction, cardiovascular autonomic control, vertigo 서론 급성전정계이상으로현훈이발생하면창백오심, 구토, 발한과같은자율신경증상이나타나는것을흔히볼수있듯이자율신경계반응에대한전정계의영향은잘알려져있다. 전정계의신호는자율신경계에작용하여신체의항상성 (homeostasis) 에관여한다. 1,2 체위의변동은시각, 체성감각, 자율신경로, 전정신호등구심성신경로를통해중추신경계로전달되어혈관및심박동, 호흡근에적절한반응을유도함으로써신체의변동에따라위협받는항상성을교정할수있게해준다. 이때전정계는다른구심성신호보다빠르게중추신경계로신호를전달 함으로써즉각적인적응에기여한다. 3 전정계의병변에의해나타나는자율신경계의동요는급성기에만나타났다가없어지게되어만성적인미로부전 (labyrinthine failure) 의경우이러한동요현상을보이지않으나, 전정신경을절제함과동시에소뇌의목젖 (uvula) 을파괴하거나, 중추전정신경계인전정신경핵을파괴한경우이러한동요가지속되는현상을보이게된다. 4-6 이는중추신경계의이소성 (plasticity) 에전정신경핵과소뇌의목젖이중요한역할을담당한다는것을의미한다. 전정계가심혈관계와호흡계에미치는영향에대한실험적연구들에대해고찰하고전정계병변을가진환자에서나타나는현상과이의임상적의의등에대해논하고자한다. Hyun Ah Kim, MD Department of Neurology, Keimyung University School of Medicine, 194 Dongsan dong, Daegu , Korea Tel: , Fax: kha0206@dsmc.or.kr 본론 1. 자율신경조절에대한전정계의영향 (Vestibular effects on autonomic regulation) 심혈관계는중력에민감하여체위가변동되면심장으로 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

149 전정계와자율신경계의상호작용 들어오는정맥혈류의변화를초래한다. 심장으로들어오는정맥혈류의감소는심장충혈 (cardiac filling) 의감소, 심박출량 (cardiac output) 의감소를초래하고이로인한뇌혈류의감소는기립성저혈압을일으킬수있다. 이러한기립성저혈압에의한뇌혈류의부전을방지하기위하여자율신경계는부교감신경에의하여억제되고있던심장의정맥동 (sinus node) 을풀어서심박동을증가시켜심박출량을늘리고, 교감신경을활성화시켜말초혈관의저항성을증가시킴으로써혈압을올린다. 전신혈압은대동맥에있는대동맥체 (aortic body: 미주신경의구심성분 ) 와경동맥동 (carotid sinus) 에있는경동맥체 (carotid body: 설인신경의구심성분 ) 에의해전달되어뇌간의고립핵 (nucleus solitarius) 에서통합 (integration) 된다. 고립핵은심혈관계, 호흡계, 그리고다른내장성분으로부터오는구심성신호를받는다. 7 체위의변동에대한신호는시각계 (visual), 체감각계 (somatosensory), 전정계를통해서전달되는데, 전정계에서오는신호는내전정핵 (medial vestibular nucleus) 으로전달되어고립핵과등쪽미주신경운동핵 (dorsal motor nucleus of vagus), 문측복외측연수 (rostroventrolateral medulla) 로전달되어전정-교감반사 (vestibulosympathetic reflex) 에관여한다. 8 이때문측복외측연수로전달되어지는신호는세반고리관보다는이석수용체 (otolith receptors) 에서감지된신호가작용한다. 9 전정계가심혈관계조절에미치는영향에대해서는그동안광범위한동물실험이진행되었다. 전정-심혈관계조절에대한연구들은전정신경을전기적으로자극한후말초혈류의변화를측정하거나말초교감신경활성도를측정한실험이있고, 체위를변동시켜전정계의자극에대한반응을측정하는실험이있었다. 고양이의미로수용체를전기적으로자극하면교감신경계의혈관수축성신호가증가되고이로인한동맥혈관의혈류량변화가관찰되었는데하지로가는동맥혈류량의감소는상지동맥혈류량의감소에비해현저하였다. 10,11 전정자극에의해변화되는이러한교감신경성혈관조절은체위의변동에따른심혈관계의부담을줄여급격한혈압의변동없이중력에의한변화에적절하게적응하도록해준다. 네발짐승 (qudrepeds) 에서두위거상 (head-up tilts) 을시키면정맥혈의저류로인해심장으로되돌아오는혈류량이감소하게된다. 이때, 말초혈관저항을증가시키기위한즉각적인동맥혈관의수축이일어나지않는다면혈압이떨어지게된다. 전정미로수용체의자극은교감신경계의혈관수 축에관여하는원심성섬유의활성화가일어나고동맥혈관을통하여혈류를변화시키게된다. 이는교감신경계에전정신호가자세변화동안에혈압을유지시키기위해교감신경계에작용한다는것을추측하게해준다. 정상인에서는압력반사 (baroreflex) 와함께전정-교감신경반사 (vestibulosympathetic reflex) 가작용하여심장으로의정맥환류증가, 심박출량증가, 혈압의증가를일으켜중요장기로가는혈류량이줄어들지않게함으로써항상성을유지한다. 12 전정계는이러한체위변동의초기에말초혈관을조절하는교감신경성신호를증가시켜말초혈관을수축시킴으로써심장으로의혈류량을정상화시키게된다. 양측전정미로를파괴하거나전정신경을절단한고양이에서는이러한기립을시키면초기에혈압이불안정하게된다. 그림 1A에서와같이양측전정신경절단후첫일주일간은기립시초기에나타나는혈압의하강이현저하게나타난다. 12 이러한전정교감신경계의불균형은시각자극을제거한상태에서더현저하게나타나는데, 이는시각에의한보상을의미한다. 전정절제술후 1주일안에보상되어그이후에는정상적인반응이나타나 A C Figure 1. Changes in arterial blood pressure recorded in conscious cats during 60 o head-up tilts subsequent to peripheral or central vestibular system lesions. (A) responses recorded following a bilateral labyrinthectomy. (B) responses recorded following a combined ablation of the cerebellar uvula and a bilateral labyrinthectomy. (C) responses recorded following placing chemical lesions bilaterally in the caudal vestibular nuclei. B 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 135

150 김현아 이형 게된다. 12 소뇌의등쪽벌레 (dorsal cerebellar vermis) 만제거한경우에는혈압조절에아무런영향을끼치지않지만등쪽벌레를제거하고양측전정신경을절단한후같은실험을시행하면혈압강하가기립동안지속된다 ( 그림 1B). 또한이러한반응은실험종료시인한달까지이상반응이지속되는것을보였다. 이러한결과는말초전정계의손상이있은후체위변동에의한심혈관계의이상반응이회복되는과정에서소뇌목젖이중추신경계의이소성 (plasticity) 에있어서필수적이며, 중추전정계가파괴되면회복이일어나지못하게됨을의미한다. 양측전정신경핵에화학적파괴를가한후체위변동에의한심혈관계의이상반응을관찰하면양측전정미로를절단했을때와비슷한결과를보이고 ( 그림 1C) 이때자율신경조절에중요한전정신경핵의부위는외전정핵의아래쪽에위치한내전정핵과하전정핵에위치하는것으로밝혀졌다. 4 이때에는시각의유무에관계없이심혈관계의신속적응이되지않는것이관찰되었고, 즉각적인회복없이영구적인손상을보이는것으로나타났다. 따라서미로박탈이후심혈관계이상반응의회복에중요한적응이소성 (adaptive plasticity) 은아래쪽전정핵이담당한다는것을의미한다. 자세에따른변화는호흡근의휴지기길이에도영향을미친다. 네발짐승이나사람을바로세우면횡경막이복강 안쪽으로내려가게된다. 이러한작용을보상하기위해횡경막의활동성을증가시키고더중요한것은복근을같이수축시키게된다. 양측전정미로의절단시에는휴지기에는횡경막과복근의활동성이증가하고바로세우면감소하게된다. 2. 전정자율신경계조절의임상적의의 (clinical implications of vestibulo-autonomic regulation) 전정계가과도하게자극되면오심, 구토, 침의분비, 전신적불쾌감, 무기력, 하품, 창백, 식은땀, 등소화기, 호흡, 심혈관계의반응을유발하게되며이러한자율신경증상의유발은과도한자극에대한신체방어기전의하나로생각된다. 13 급성전정병변에의한이러한증상들에대한최근의연구들은전정질환, 불안증 (anxiety) 과자율신경증상의관계, 전정-자율신경계조절이발생하는신경해부학적구조등에대해초점이맞춰지고있다. Jauregui-Renaud 등이전정신경염환자에서자율신경기능을검사하여유의한결과를얻었다. 14 전정신경염의증상을보인지 48시간안에검사를시행하였고모두반고리관의기능이상이증명된 7 명의환자와정상대조군을대상으로찬물에손을담그는자극과기립자극에의한말초혈관의교감신경반응을조사하였는데, 환자군에서유의한혈압의변화를관찰하였다. 14 A B Figure 2. Beat to beat BP and HR recording in a patient with acute vestibular neuritis. During the tilting, there was persistent orthostatic hypotension in acute vestibular neuritis (A). Follow up tilt test performed 2 weeks after onset of symptom showed no orthostatic hypotension during tilting (B) 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

151 전정계와자율신경계의상호작용 이러한변화는 2주일후에사라졌는데, 이는전정신경염후안진의감소와균형이상의감소가사라지는시기와일치하므로동일한기전으로중추신경계에의해보상된다는것을의미한다. 본교실에서도급성전정신경염환자의기립경사검사에서기립성저혈압이관찰되었으나 2주후대부분에서정상화된소견을관찰하였다 ( 그림 2). 이는 Jauregui-Renaud 등의보고와일치하는소견으로전정계가심혈관계기능을조절함을의미하는소견이다. 급성전정병변의경우중추신경계에의한보상이매우빨리일어나고급성기환자는검사에대해협조가적절히되지않기때문에사람에서전정-자율신경계조절에대한연구에어려움이있다. 정상인에서는전정자극에의해호흡수가변화하는것이관찰되는데미로가망가진환자에서는이러한현상이관찰되지않는다. 15,16 이는전정신호가신체의움직임을감지하여호흡과심장의적절한반응을유도한다는증거인데, 전정병변을가진환자에서과호흡을동반한공황발작을일으킬수있다는생리적증거가될수있고, 이러한환자에서두부의움직임에의해심박수와호흡수가현저히증가하는양상을보인다. 17 그러나호흡에의해심박동및혈압이변동되므로사람에서전정자극에의한심혈관계의변화를관찰하는것은동물실험에비하여어렵다. Caloric 자극에대한심박동수의변화를측정한연구에서메트로놈을이용하여호흡수를일정하게유지한경우유의한심박동수의변화가감지되지않았다. 18 따라서호흡의변화에따른심혈관계의반응을배제한전정-심혈관반응만을측정하기위하여특별한장치를고안하여심박동의변화를측정하였더니심박동수의증가가관찰되었다. 19,20 환자를앙와위로눕힌상태에서심전도의 R 파가기록된후다양한시간간격을두고머리를약 10 cm 정도아래로수동적으로떨어뜨려서 R-R간격의변화를측정하여심박수의변화및잠복기를측정하여전정-심장반사의잠복기를추정하였다. 21 정상인에는약 500 ms 정도의잠복기를가지며반응하는심박동의변화가관찰되었으나미로이상을가진환자에서는이러한반응이관찰되지않았다. 혈압과말초혈류의변화는정상인및미로이상환자에서 2~3 박동후에모두관찰되었다. 이는심박동수의변화는전정신호를이용하여빠른반응을보이고혈압과말초혈류의변화에는전정신호가아닌다른신호를이용한다는것을의미한다. 22 이밖에전정-심혈관반응에대한연구가 microneurography 를이용하여근육교감신경활동전위 (muscle sympathetic nerve activity: MSNA) 를측정함으로써진행되었는데전정자극 에의해 MSNA가증가하는양상을보임으로써체위의변동이말초혈관을수축시켜혈압을올리는데기여한다는것을증명하였으나, 미로이상을보인환자에서는시행하지않았었고전정기관에대한자극이적절하였는지에대해서논란이있다. 14,23 부완핵 (parabrachial nucleus) 과변연계 (limbic system) 사이의연결이불안증의정도에영향을주고, 전정계, 자율신경계, 그리고신경행동학적반응에기여할것이라고추정되고있다. 24 만성전정병변이있는환자에서기립불내성 (orthostatic intolerance), 만성적어지럼등이발생하는것은전정-자율신경조절의이상에기인하는것으로생각되고있다. 2 또한본교실에연구에따르면. 반대로다른원인이없는만성어지럼증을가진환자에서기립성빈맥과같은교감신경과활성화나경한정도의교감신경저하가관찰되어자율신경이상이만성어지럼증의한원인으로생각된다. 전정병에의한공황장애 (panic disorder) 가발생하는것과공황발작 (panic attack) 에의해어지럼이발생하는것, 오심, 멀미또한중추자율신경계의이상적응에의한것일수있다. 25,26 이처럼전정계질환의진단에있어인체에서발생하는전정-자율신경조절에대한이해는임상적으로중요한의미를가지지만사람에서의연구는아직몇몇문제점들이있어쉽게이해되지못하고있다. 공황발작시환자는보통과호흡 (hyperventilation) 의양상을보이게되고이로인해어지럼을느끼게되는데어지럼이있는환자에서공황발작에서와같이과호흡을보이는경우도있다. 27 과호흡이평형의이상을발생시키는지에대한연구로정상인과미로의이상이있는환자에게일정한양상의과호흡을시켰더니정상인과미로환자모두에서같은양상의자세불안과신체동요가관찰되었다. 28 이는과호흡에의한자세불안은전정계에의한것이아니라는것을의미한다. 과호흡을시킨후전정근유발전위 (vestibulo-myogenic potential) 를측정하였을때변화가없었다는점또한이를뒷받침해준다. 17 이는과호흡후어지럼을느끼는것은전정신호에의한것이아니라중추신경계에영향을미쳐서발생하는것이므로전정손상후어지럼에의해과호흡을하게되면중추신경에의한보상과정에영향을끼칠수있음을시사한다. 29 따라서과호흡에의해어지럼을느끼는환자의진찰에있어전정신경초종과같이안진을동반하는어지럼인지 30 과호흡에의한중추신경계의변화로인한어지럼인지를감별하는것이중요하다 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 137

152 김현아 이형 결론 전정계는자율신경계에영향을주어신체의움직임에대하여적절한반응을유도함으로써항상성을유지할수있도록한다. 급성전정계병변을가지는환자에서심혈관계및호흡계에미치는영향을인식하는것은급격한자세의변동에의한혈압의변화나고혈압약물투여에주의를요할수도있다는점에서임상적으로중요하다. 또한, 전정-자율신경계의상호작용에대한이해는임상에서자주접하게되는만성어지럼환자의진료에있어전정계이상에의한어지럼뿐만아니라자율신경계이상에의한어지럼을감별하는데에도도움을준다. 전정자율신경계이상의회복에대한중추신경에의한보상기전에소뇌의목젖과내전정핵이중요한역할을하는것으로생각되며향후인간을대상으로한연구가더욱필요할것이다. REFERENCES 1.Yates BJ, Sklare DA, Frey MA. Vestibular autonomic regulation: overview and conclusions of a recent workshop at the University of Pittsburgh. J Vestib Res 1998;8: Furman JM, Jacob RG, Redfern MS. Clinical evidence that the vestibular system participates in autonomic control. J Vestib Res 1998;8: Yates BJ, Stocker SD. Integration of somatic and visceral inputs by the brainstem: functional considerations. Exp Brain Res 1998; 119: Mori RL, Cotter LA, Arendt HE, Olsheski CJ, Yates BJ. Effects of bilateral vestibular nucleus lesions on cardiovascular regulation in conscious cats. J Appl Physiol 2005; 98: Wilson TD, Cotter LA, Draper JA, Misra SP, Rice CD, Cass SP, et al. Effects of postural changes and removal of vestibular inputs on blood flow to the head of conscious felines. J Appl Physiol 2006;100: Holmes MJ, Cotter LA, Arendt HE, Cass SP, Yates BJ. Effects of lesions of the caudal cerebellar vermis on cardiovascular regulation in awake cats. Brain Res 2002; 938: Yates BJ, Kerman IA. Post-spaceflight orthostatic intolerance: possible relationship to microgravity-induced plasticity in the vestibular system. Brain Res 1998;28: Kerman IA, Yates BJ, McAllen RM. Anatomic patterning in the expression of vestibulosympathetic reflexes. Am J Physiol 2000;279:R Yates BJ, Miller AD. Properties of sympathetic reflexes elicited by natural vestibular stimulation: implications for cardiovascular control. J Neurophysiol 1994;7: Kerman IA, McAllen RM, Yates BJ. Patterning of sympathetic nerve activity in response to vestibular stimulation. Brain Res Bull 2000;53: Kerman IA, Emanuel BA, Yates BJ. Vestibular stimulation leads to distinct hemodynamic patterning. Am J Physiol 2000; 279:R Jian BJ, Cotter LA, Emanuel BA, Cass SP, Yates BJ. Effects of bilateral vestibular lesions on orthostatic tolerance in awake cats. J Appl Physiol 1999;86: 이태경성기범. Vestibular autonomic regulation. 이정구, 김재일, 박현민 ed.: 단국대학교출판부 ; Jauregui-Renaud K, Hermosillo AG, Gomez A, Marquez MF, Cardenas M, Bronstein AM. Vestibular function interferes in cardiovascular reflexes [corrected]. Arch Med Res 2003;34: Jauregui-Renaud K, Gresty MA, Reynolds R, Bronstein AM. Respiratory responses of normal and vestibular defective human subjects to rotation in the yaw and pitch planes. Neurosci Lett 2001;298: Thurrell A, Jauregui-Renaud K, Gresty MA, Bronstein AM. Vestibular influence on the cardiorespiratory responses to whole-body oscillation after standing. Exp Brain Res 2003; 150: Yardley L, Gresty M, Bronstein A, Beyts J. Changes in heart rate and respiration rate in patients with vestibular dysfunction following head movements which provoke dizziness. Biol Psychol 1998;49: Jauregui-Renaud K, Yarrow K, Oliver R, Gresty MA, Bronstein AM. Effects of caloric stimulation on respiratory frequency and heart rate and blood pressure variability. Brain Res Bull 2000; 53: Radtke A, Popov K, Bronstein AM, Gresty MA. Evidence for a vestibulo-cardiac reflex in man. Lancet 2000;356 : Radtke A, Popov K, Bronstein AM, Gresty MA. Vestibuloautonomic control in man: Short- and long-latency vestibular effects on cardiovascular function. J Vestib Res 2003;13: Kaufmann H, Biaggioni I, Voustianiouk A, Diedrich A, Costa F, Clarke R, et al. Vestibular control of sympathetic activity. An otolith-sympathetic reflex in humans. Exp Brain Res 2002;14: Voustianiouk A, Kaufmann H, Diedrich A, Raphan T, Biaggioni I, Macdougall H, et al. Electrical activation of the human vestibulo-sympathetic reflex. Exp Brain Res 2006;171: Ray CA, Carter JR. Vestibular activation of sympathetic nerve activity. Acta Physiol Scand 2003;177: Balaban CD, Thayer JF. Neurological bases for balanceanxiety links. J Anxiety Disord 2001;15: Balaban CD. Vestibular autonomic regulation (including motion sickness and the mechanism of vomiting). Curr Opin Neurol 1999;12: Balaban CD. Projections from the parabrachial nucleus to the vestibular nuclei: potential substrates for autonomic and limbic influences on vestibular responses. Brain Res 2004; 996: Yates BJ, Bronstein AM. The effects of vestibular system le 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

153 전정계와자율신경계의상호작용 sions on autonomic regulation: observations, mechanisms, and clinical implications. J Vestib Res 2005;15: Sakellari V, Bronstein AM. Hyperventilation effect on postural sway. Arch Phys Med Rehabil 1997;78: Sakellari V, Bronstein AM, Corna S, Hammon CA, Jones S, Wolsley CJ. The effects of hyperventilation on postural control mechanisms. Brain 1997;120: Choi KD, Cho HJ, Koo JW, Park SH, Kim JS. Hyperventilationinduced nystagmus in vestibular schwannoma. Neurology 2005;64: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 139

154 퇴행질환에서의눈운동장애 허영은 김지수 서울대학교의과대학신경과학교실, 분당서울대학교병원신경과 Abnormal Ocular Motilities in Degenerative Disorders Young Eun Huh, MD, Ji-Soo Kim, MD, PhD Department of Neurology, Seoul National University College of Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul, Korea Neuro-ophthalmological findings are common and occasionally prominent features in movement disorders. Accordingly, careful evaluation of the ocular motor functions may provide valuable information in early detection of the diseases and monitoring of the progression. Furthermore, accurate assessment of the abnormal ocular motor findings aids in understanding the pathophysiology and mechanisms of the disorders, and in their differential diagnosis. Ocular motility examination should include bedside evaluation and laboratory recording of the fixational abnormalities, saccades, smooth pursuit, the vestibulo-ocular reflex, optokinetic nystagmus, and vergence eye movements. In this review, we will discuss various ocular motor findings in ataxia and parkinsonian syndromes, hyperkinetic movement disorders, and dementia. Key Words: Eye movements, Parkinsonism, Dementia, Degenerative diseases 서론 이상운동과인지기능장애를보이는신경계퇴행질환에서눈운동장애는비교적흔하고때로는특징적인증상이다. 따라서, 눈운동에대한면밀한평가를통해질병의조기발견과진행에대한귀중한정보를얻을수있다. 또한, 눈운동에대한정확한평가를통해질병의병태생리와기전을알고, 감별진단에도움을받을수있다. 1 눈운동에대한검사에는주시고정이상 (fixational abnormalities) 에대한평가와함께수평및수직방향의신속보기 (saccades), 부드런따라보기 (smooth pursuit), 전정안구반사 (vestibule-ocular reflex, VOR), 시선이동안진 (optokinetic nystagmus, OKN) 이포함되어야하며, 이향운동 (vergence) Ji-Soo Kim, MD, PhD Department of Neurology, College of Medicine, Seoul National University, Seoul National University Bundang Hospital, 300 Gumi-dong, Bundang-gu, Seongnam , Korea Tel: , Fax: jisookim@snu.ac.kr 도중요한검사항목이다. 1 대부분의눈운동이상은임상검사를통해평가가가능하지만, 경미한초기이상을발견해내거나눈운동장애의진행정도를정확하게평가하기위해서는눈운동의측정을통해장애정도를계량화하는것이필요하다. 1 본론 1. 소뇌질환 소뇌질환에서의눈운동이상은크게 1) 타래 (flocculus) 및부타래 (paraflocculus) 증후군, 2) 소뇌결절 (nodulus) 과배쪽목젖 (ventral uvula) 증후군, 3) 등쪽벌레엽 (dorsal vermis: VI, VII 소엽 ) 과꼬리쪽꼭지핵 (caudal fastigial nuclei) 증후군으로분류할수있다. 소뇌반구또한눈운동의조절에관여한다 타래와부타래의병변에서는주시유발안진 (gaze-evoked nystagmus, GEN), 반동안진 (rebound nystagmus) 과하방안진 (downbeat nystagmus) 이발생한다. 11 타래를불활성화시키면부드런따라보기에심한장애가발생하지만, 눈과머리를같이움직여따라보는데는 (eye-head tracking) 별지장이 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

155 퇴행질환에서의눈운동장애 없다. 3 일반적으로신속보기는정확하지만, 신속보기후눈흐름 (postsaccadic drift) 을보이며, VOR에도장애가생긴다. 12 또한한쪽병변에의해동측으로의부드런따라보기와주시고정 (gaze-holding) 에도장애가생긴다. 13 소뇌질환에서는부드런따라보기, 눈-머리따라보기 (eye-head tracking) 그리고주시고정장애가자주동반된다. 14 소뇌결절과배쪽목젖병변에서는체위안진 (positional nystagmus), 특히체위성하방안진 (positional downbeat nystagmus), 15 주기교대안진 (periodic alternating nystagmus, PAN), 16 전정반응 (vestibular response) 의연장그리고회전후안진의기울임-억제 (tilt-suppression of post-rotatory nystagmus) 소실이유발될수있다. 17,18 등쪽벌레 (dorsal vermis) 와꼬리쪽꼭지핵에병변을만들경우, 벌레 (vermis) 만의병변에서는신속보기측정이상 (saccadic dysmetria), 특히측정감소 (hypometria) 가, 심부핵 A B (deep nuclei) 의경우에는측정과대 (hypermetria) 가발생한다. 6,9 또한, 등쪽벌레의병변에서는부드런따라보기가특히시작할때장애를보이며, 10 병변쪽으로의지속적인부드런따라보기에도이상이발생한다. 19 이와유사하게, 한쪽꼭지핵을불활성화시키면병변쪽으로의따라보기가속 (acceleration of pursuit) 이증가하지만, 병변반대편으로의따라보기시작에는장애가발생한다. 유전실조 (hereditary ataxia) 를일으키는유전자의발견과더불어, 유전형과표현형을연관시키려는노력들이지속되고있다. 일부눈운동이상이특정유전자변이에특징적인소견이라고하더라도그표현형에는변이가많다. 따라서눈운동이상만으로어느질환을특정유전자이상으로판단하는것은주의해야한다. 하지만, 눈운동이상에대한연구는질환의발병기전에대한중요한정보를제공해줄수있다. 교뇌돌발파세포 (pontine burst neuron) 의병변에서매우특징적인소견인아주느린신속보기는제 2형척수소뇌실조 (spinocerebellar ataxia type 2, SCA2) 를시사한다 (Fig. 1) 그러나신속보기는 SCA1, 25 SCA7, 26 SCA28 27 에서도느려질수있다 (Table 1). VOR의장애는 SCA3에서흔한소견이다. 28,29 신속보기의속도는정상이면서하방안진, 주시유발안진, 반동안진이관찰되면 SCA6 30,31 나간헐실조 (episodic ataxia) 를우선고려하여야한다 (Fig. 2). Friedreich 실조 (Friedreich s ataxia) 환자에서는주시가안정되지못하고, 신속보기의장애에의해사각파눈떨림 (square wave jerk, SWJ) 이나눈퍼덕임 (ocular flutter) 이나타난다. 35 또한, 다양한양상의신속보기측정이상 (saccadic dysmetria) 이나전정반응 (vestibular response) 의감소가나타날수있다. 2. 진행핵상마비 (Progressive supranuclear palsy, PSP) Figure 1. A patient with spinocerebellar type 2 shows slowed saccades especially in the vertical plane (A) and impaired smooth pursuit both in the horizontal and vertical planes (B). LH=horizontal position of the left eye, LV=vertical position of the left eye. PSP 환자들은흔히시야가흐릿하거나눈이부시다고호소한다. 36 눈움직임의장애는질병초기에흔히나타난다 잦은 SWJ으로인한주시장애가전형적이다. 40 신속보기삽입 (saccadic intrusion) 으로인한주시장애는아마도위둔덕 (superior colliculus) 이나이에인접한중심중뇌그물체 Table 1. Characteristic ocular motor abnormalities in spinocerebellar ataxia (SCA) Diagnosis Saccadic velocity Pursuit/OKN gain VOR gain VOR-Fix gain SCA1 Moderate Moderate Normal Moderate SCA2 Severe Mild Normal Mild SCA3 Mild? Moderate Moderate Mild SCA6/EA Normal Severe Normal Severe EA: episodic ataxia, OKN: optokinetic nystagmus, VOR: vestibulo-ocular reflex, VOR-Fix: VOR-fixation 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 141

156 허영은 김지수 A A B B Figure 2. A patient with spinocerebellar type 6 shows gazeevoked and rebound nystagmus (A). Horizontal saccades exhibit mixed hypo- and hypermetria and horizontal smooth pursuit is impaired in both directions. LH=horizontal position of the left eye, LV=vertical position of the left eye, LT=torsional position of the left eye. (central midbrain reticular formation) 의병변과관련이있을것으로생각된다. 41,42 가장초기에생기는눈운동장애는수직방향의신속보기이상이다 (Fig. 3). 초기에는수직방향의신속보기에서눈이목표를바로향하지못하고, 곡선이나대각선의궤도를그리기도한다 ( round the houses sign). 39,43 또한 OKN의속상 (quick phase) 이감소되거나, 사라질수있다. 40,44 초기에수직방향신속보기가느려지는것은안측세로다발입쪽사이질핵 (rostral interstitial nucleus of the medial longitudinal fasciculus, rimlf) 의침범을시사한다. 45 수직방향의부드런따라보기나눈-머리따라보기는상대적으로보존된다. 결국, 부드런따라보기와신속보기모두에마비가생긴다. 하지만 VOR은질병의후기까지도보존된다. 벨현상 (Bell s phenomenon) 은일반적으로나타나지않는다. Figure 3. Frequent square wave jerks (A), slowed and hypometric saccades (B), and impaired smooth pursuit are characteristic findings of progressive supranuclear palsy. Saccades and smooth pursuit are more severely impaired in the vertical direction (B). LH=horizontal position of the left eye, LV=vertical position of the left eye, LT=torsional position of the left eye. 수평방향의신속보기는측정과소를보이는경향이있으며, 질병의후반기에나느려진다. 반면수직방향의신속보기는비슷한정도의수평방향신속보기와비교했을때비교적초기에느려진다. 44 수평방향신속보기의잠복기는연장되나, 일부는잠복기가짧은급행신속보기 (express saccade) 를보이기도한다. 46 PSP 환자들은항신속보기검사 (antisaccade task) 에서이상을보인다. 급행신속보기와항신속보기의이상은이마엽 (frontal lobe) 기능장애를시사한다. 47 수평방향의부드런따라보기와눈-머리따라보기도손상되며, 신속보기삽입 (saccadic intrusion) 도일부동반된다. 수평방향의 VOR은보존되지만, 눈모음운동 (convergence eye movement) 은흔히침범된다. 시간이흐르면서완전눈근육마비 (total ophthalmoplegia) 로진행한다. PSP환자들은또한눈꺼풀연축 (blepharospasm), 눈꺼풀운동행위상실증 (eyelid opening and closing apraxia), 눈꺼풀뒤당김 (eyelid retraction), 눈꺼풀지연 (lid lag) 등과같은눈꺼풀이상도보일수있다. 손전등으로눈을비추었을때환자들은눈깜박임을억제하지못한다 (visual glabellar or 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

157 퇴행질환에서의눈운동장애 Myerson s sign). 48 수평방향신속보기의두드러진이상, 이향운동 (vergence) 장애, 먼거리주시에서선-전정안반사 (linear VOR) 의조절불능등은진화단계에서직립보행과관련된신경계통이침범되거나, 원거리피사체와가까이위치한손사이의빈번한주시이동 (gaze shift) 체계에이상이생겼음을시사한다. 49 피질바닥핵변성 (corticobasal degeneration, CBD) 은종종 PSP의임상적특징을보이고, 수직핵상주시마비 (vertical supranuclear gaze palsy), 발병첫 2년내에보이는자세불안으로인해 PSP로오진되기도한다. 하지만, CBD 환자들은수직방향의핵상주시마비가비교적늦게, 즉증상발생 3년이후에생기며, 하방주시 (downgaze) 에서두드러진이상을보인다. 3. 헌팅턴병 (Huntington s disease, HD) A B HD 에서는신속보기의잠복기가길어지며, 시작이되지않 Figure 4. In a patient with Huntington s disease, the horizontal saccades are markedly slowed (A). In the vertical plane, slowing is more prominent during downward saccades. In contrast, vertical smooth pursuit is severely impaired while the horizontal smooth pursuit is relatively spared (B). LH=horizontal position of the left eye, LV=vertical position of the left eye. 는현상을보인다. 특히명령을수행하고자할때와예측가능한물체를주시하려할때장애가생긴다. 환자들은눈을움직이기위해일부러눈을감거나고개를돌리기도한다. 50 반면주시하는동안에는신속보기를억제할수가없으며, 시각적인주의력이감소되기도한다. 명령에의한신속보기는지연되는반면, 시자극에대한신속보기는정상잠복기를갖는다. HD 환자들은항신속보기검사에서이상을보이는경우가많다. 51 일부환자에서는수평또는수직방향신속보기가느려지기도한다 (Fig. 4). 부드런따라보기에도장애가생기지만, 주시유지 (gaze holding) 와 VOR은잘보존된다. 52 신속보기삽입으로인해주시 (fixation) 는비정상일수있다 파킨슨병 (Parkinson s disease) 과관련질환 일반적으로파킨슨병에서의눈운동장애는 PSP나 HD에서처럼두드러지지는않으며, 이상을발견하기위해서는눈운동측정이필요한경우가많다 (Table 2). 54 파킨슨병에서주시 (fixation) 는 SWJ과같은신속보기삽입에의해방해를받을수있다. 55 신속보기는전형적으로측정과소를보이며특히수직방향으로잘발생한다. 39,56-58 파킨슨병에서하방주시마비는나타나지않으며, 만약나타날경우 PSP나다계통위축 (multiple system atrophy, MSA) 을고려해야한다. 59 파킨슨병환자의대부분은두목표물을스스로번갈아쳐다보는데어려움을겪는다. 멀리떨어진두목표물사이의신속보기는말로지시를받는경우거의정확하게할수있지만, 본인스스로번갈아쳐다보는경우에는항상측정과소를보인다. 신속보기의잠복기 58,60 와속도 39,58,61 는대개정상이다. 파킨슨병에서는부드런따라보기도자주손상된다. 39,62 파킨슨병환자의대부분에서눈-머리따라보기도부드런따라보기와비슷한정도의장애를보인다 저빈도회전 (low-frequency rotation) 과칼로리자극에대한반응이감소될수있으나, 주위사물을쳐다보면서활동하는동안발생하는높은빈도의머리회전에서는 VOR의이득이거의 1에가깝기때문에진동시 (oscillopsia) 를호소하지는않는다. 파킨슨병에서는신속보기가느려지고부드런따라보기에장애를보이더라 Table 2. Characteristics of ocular motor abnormalities in parkinsonian syndrome Diagnosis Horizontal saccades Vertical saccades Smooth pursuit Blepharospasm or eyelid apraxia PD Hypometric Hypometric Mild Very rare PSP Slowed, late Slowed, early Severe Common CBD Delayed Impaired, late Mild Common MSA Hypometric Hypometric Moderate Rare PD: Parkinson s disease, PSP: progressive supranuclear palsy, CBD: corticobasal degeneration, MSA: multisystem atrophy 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 143

158 허영은 김지수 Table 3. Characteristics of ocular motor abnormalities in dementia Diagnosis Antisaccade errors Correction of antisaccade errors Reflexive saccades AD Increased Decreased Increased latency Hypometria Vertical saccade slowing FTD bvftd Increased Normal Normal PNFA Increased Normal Normal SD Normal Normal Normal AD: Alzheimer disease, bvftd: behavioural variant frontotemporal dementia, FTD: frontotemporal dementia, PNFA: progressive nonfluent aphasia, SD: sementic dementia 도눈근육마비는발생하지않는다. 또한파킨슨병환자들은눈깜박임감소, 눈꺼품뒤당김, 눈꺼풀지체등과같은눈꺼풀이상도보일수있다. PSP와달리파킨슨병환자에서는불빛을계속해서비출때눈깜박임이감소한다. 48 레보도파치료가신속보기의정확도, 57,65 부드런따라보기, 65 눈모음 (convergence) 66 의이상을호전시킬수있다. 창백핵 (pallidum) 67 또는시상하부핵 (subthalamic nuclei) 68 을전기자극하면기억력을필요로하는동작이나항신속보기를향상시킨다는보고가있다. PSP에서신속보기의속도가감소하는것과는달리, CBD 에서는수평방향신속보기의잠복기가상당히길어진다. CBD의초기에부드런따라보기가느려질수있으나, 일반적으로눈움직임의범위에는제한이없다. 질병이진행함에따라말로지시할때는신속보기가점차감소하지만, 자발적인신속보기와 OKN은유지된다. 눈꺼풀연축과눈꺼풀뜨기행위상실증 (eyelid opening apraxia) 이생기기도한다. 5. 퇴행인지장애질환 대표적인퇴행인지장애질환으로알츠하이머병 (Alzheimer disease) 과전두측두엽치매 (frontotemporal dementia) 에서나타나는눈운동이상을들수있다 (Table 3). 1) 알츠하이머병 알츠하이머병에서나타나는이상눈운동은그병태생리를반영하지만, 질환에특징적인소견은아니다. 신속보기의삽입으로인한주시고정장애가관찰되며, 69 신속보기의잠복기가연장, 측정과소가나타날수있다. 70 수직방향신속보기가느려질수있는데, 71 이는안측세로다발입쪽사이질핵의변성으로인한것이다. 72 알츠하이머병환자는새로운시각자극에대한반사적신속보기를억제하지못하여 (visual grasp reflex) 항신속보기오류가증가하는데, 70 이는이마엽 장애를시사하며, 인지기능장애정도에비례한다. 73 반면, 마루엽기능저하로시각주의를이동시키는능력이감소하므로, 복합시각자극을제시할때이를신속보기로스캔하는데장애가있다. 74 부드런따라보기이득도감소하는데, 이는비특이적인현상이다. 사물의움직임이예측가능한경우, 부드런따라보기는상대적으로보존되는것으로알려져있다. 75 경도인지장애 (mild cognitive impairment) 환자의눈운동장애에대해서는연구된바가적다. 신속보기는대부분정상이나, 일부기억상실형경도인지장애 (amnestic mild cognitive impairment) 환자에서겹침모델 (overlap paradigm) 을이용하여신속보기검사를할때잠복기가증가됨이보고되었다. 76 2) 전두측두엽치매 전두측두엽치매는 behavioural variant 전두측두엽치매와의미치매 (semantic dementia), 진행성비유창성실어증 (progressive nonfluent aphasia) 의세가지표현형으로분류한다. 각각의표현형에서침범하는부위에따라전두측두엽치매환자가보이는이상눈운동에차이가있다. 전두엽을주로침범하는 behavioural variant 전두측두엽치매와진행성비유창성실어증에서는항신속보기오류가증가하는데, 이때오류를교정하는기능은정상이다. 77 전두측두엽치매에서는마루엽이보존되므로반사적신속보기는정상이다. 77 그러나, 일부 behavioural variant 전두측두엽치매환자에서반사적신속보기의잠복기증가와조기신속보기가보고되었다. 78 전두엽과마루엽이모두보존되는의미치매에서는신속보기장애가없다. REFERENCES 1.Leigh RJ, Zee DS. The neurology of eye movements. 4th ed. New York: Oxford, Belton T, McCrea RA. Role of the cerebellar flocculus region 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

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162 신경안과학과신경이과학에서영상의역할 이태경 순천향대학교의과대학부천병원신경과 The role of imaging in Neuro-ophthalmology and Neuro-otology Tae-Kyeong Lee, MD, PhD Department of Neurology, Soonchunhyang University College of Medicine, Soonchunhyang University Bucheon Hospital, Bucheon, Korea With advance of imaging techniques, the role of neuroimaging is getting important in the field of neuro-ophthalmology and neurootology. High end technology of neuroimaging enables us to visualize the small and discrete lesions in visual and audiovestibular systems with high resolution.in general, MR has been considered to have a high sensitivity and specificity for diagnosis of visual and vestibular disorders as compared with CT. However, in some disorders, CT scan has advantage to demonstrate the abnormalities such as bone involvement and calcification. In addition, MR and CT are not the only imaging modalities of consideration, and we should choose exact anatomical regions of clinical interest. Therefore, clinicians should judiciously select the adequate imaging modality and anatomical part. To achieve this, neurologist should closely communicate clinical information with neuroradiologist to improve diagnosis. The aim of this review was to discuss the implement of neuroimaging in visual and audiovestibular pathways. Key Words: Vision disorder, Vestibular diseases, Neuroimaging 서론 영상기법의발달로신경안과학과신경이과학에서영상진단은점점중요한역할을하고있다. 1,2 시각계와전정-청각계 (audio-vestibular system) 에발생하는질환은특수감각기인안구와미로 (labyrinth) 로부터대뇌피질에이르는경로를모두포함하여어느곳이든발생할수있고, 아주작고국소적인병변의확인이어려워과거에는진찰에의한병터의국소화가영상진단보다는더중요한역할을하여왔다. 그러나정밀하고해상도가높은신경영상기법의발달로인해임상적으로확인이어려운병변을확인할때신경영상은중요한역할을한다. 특히, 시각계의질환에서 Tae-Kyeong Lee, MD, PhD Department of Neurology, College of Medicine, Soonchunhyang University, Soonchunhyang University Bucheon Hospital, 1174 Jung-dong, Wonmi-gu, Bucheon , Korea Tel: , Fax: xorudoc@schmc.ac.kr 는안와 (orbit), 시신경 (optic nerve), 시신경교차 (optic chiasm) 와시각피질에걸쳐발생하는염증, 종양, 혈관기형, 허혈과같은병변을영상검사로써확인할수있으며, 전정계의질환에서는미로 (labyrinth) 를포함하여달팽이이후 (retrocochlear) 병변으로전정슈반세포종 (vestibular schwannoma), 소뇌교뇌각종양 (cerebellopontine angle tumor), 후두개와 (posterior fossa) 에발생하는탈수초병변 (demyelinating lesion), 뇌혈관질환등의진단에신경영상검사가중요한역할을한다. 각질환별로 MR, MR angiography, CT, CT angiography와같은여러종류의영상기법중에서어떤검사방법을선택해야하는지, 안와, 측두, 뇌등어느부위를자세히검사해야하는지에대한정확한선택은임상진단에근거하여결정하여야하며, 어떤방법으로검사하여야하는지를임상의와영상의학과의긴밀한협조하에결정하여야한다. 3 본고에서는시각계와전정-청각계에발생하는질환별로검사방법의선택과그역할에대해각질환별로고찰하고자한다 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

163 신경안과학과신경이과학에서영상의역할 본론 1. 시각질환 1) 급성시각상실 (acute visual loss) 단안시각상실의경우시신경염 (optic neuritis) 과같은염증시신경병 (inflammatory optic neuropathy) 과허혈시신경병 (ischemic optic neuropathy) 으로나눌수있으며, 허혈시신경병은다시시신경유두의부종유무에따라앞허혈시신경병 (anterior ischemic optic neuropathy, AION) 과뒤허혈시신경병 (posterior ischemic optic neuropathy, PION) 으로나눌수있다. 또한, 발생원인에따라거대세포동맥염 (giant cell arteritis) 과같은동맥염성허혈시신경병 (arteritic ischemic optic neuropathy, AAION) 과비동맥염성허혈시신경병 (non- arteritic ischemic optic neuropathy, NAION) 으로다시분류할수있다. 4,5 급성단안시각상실 (acute monocular visual loss) 을보이는환자에서시신경과시각교차의병변을확인하기위해서는연부조직 (soft-tissue) 의해상도가높은 MRI를검사방법으로선택하여야한다. 대부분의허혈시신경병에서영상촬영은큰도움이되지않으나, PION의경우다른질환을배제하기위해뇌 MRI를해야하며, 때때로확산강조영상MRI에서시신경의이상소견이관찰되기도한다 (Fig. 1). 염증시신경병에서는탈수초질환 (demyelinating disease) 의감별에 MRI가중요한역할을하는데, 특히, 시신경염이발생한환자에서후에다발성경화증으로발전할가능성이높은임상단독증후군 (clinically isolated syndrome, CIS) 일 수있는지에대한예측에중요하다. 6 따라서시신경염이발생하면반드시뇌MRI를확인하여야하는데, 시신경염치료의가장큰전향적임상연구인 Optic Neuritis Treatment Trial (ONTT) 7 에따르면시신경염이있은후 10년안에다발성경화증으로발전할확률은약 38%, 20년안에는약 70% 까지로보고되며, 이때뇌MRI에서한개이상의탈수초병변이발견된다면그확률이 56% 까지증가하고, 뇌MRI 가정상이라면위험성이 23% 정도로보고되었다. 시신경염의급성기에는 fat saturated T2강조영상과 short T1 inversion recovery(stir) 영상과 gadolinium 증강 T1강조영상에서시신경의부종과조영증강소견을보일수있다. 8 결론적으로급성시각상실환자에서안와 (orbit) 와뇌의 MR영상을선택할수있으며, 시신경자체의해부학적해상도를높이기위해서는 fat saturated 영상이도움을준다. 외상으로인한시각신경병증에서는안와의골절을파악하기위하여안와CT를해보아야한다. 이때, 시신경관 (optic canal) 을잘보기위해서는관상면 (coronal)ct를포함하여야한다. 9 2) 급성양안시각상실 (acute bilateral visual loss) 양안의급성시각상실에서는시각교차와시각교차후병변 (postchiasmatic lesion) 에의한경우를고려하여야한다. 의식소실이나극심한두통과동반되는시력상실의경우에는뇌하수체졸중 (pituitary apoplexy) 을감별하기위하여뇌하수체를보기위한 MRI가필요하고, 시각교차후병변은시각로를침범하는허혈성병변에의한경우가많으므로확산강조영상 (diffusion weighted image) 을포함한뇌MRI Figure 1. Diffusion weighted MRI and apparent diffusion coefficient (ADC) of the posterior ischemic optic neuropathy. Diffusion weighted MRI reveal abnormal hyperintensity in the left optic nerve (arrow) with reduced ADC 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 149

164 이태경 Figure 2. Well demarcated enhancing mass compressing right optic nerve in axial and coronal T1 enhanced images. Figure 3. T2 and T1-gadolinium enhanced axial MR images. Cavernous sinus is bulged laterally and prominent orbital vein is drained into the right orbit. 를해야한다. 3) 서서히진행하는단안시각상실서서히진행하는단안시각상실의경우압박에의한시신경병증을확인하기위하여안와의촬영이필수적이다. 압박성시신경병증을일으키는질환에는갑상선병에의한안근병증, 시신경이나안와의종양, 염증침윤성안근병 (inflammatoryinfiltrative ophthalmopathy), 뇌하수체종양, 두개인두종 (craniopharyngioma) 등이있다. 8, 10 시신경의종양으로는시신경교세포종 (optic nerve glioma) 이가장흔하며 (Fig. 2) 11, 시신경초 (optic nerve sheath) 에서유래하는수막종 (meningioma) 도감별하여야한다. 안와의종양이의심되는경우에안와CT는안와의뼈를침범했는지여부와종양의석회화를감별하는 데유용하며, 뇌로침범이의심되는경우뇌MRI를해보아야한다. 경동맥- 해면정맥동누공 (carotid-cavernous fistula) 은 routine MRI에서발견되는수가있고, CT 또는 MR혈관촬영으로도확인할수있으나혈관내치료 (endovascular treatment) 를위해서는카테터를이용한혈관조영술이필수적이다. 12 Routine MRI에서는해면정맥동의팽창과안와정맥이현저하게커져서안와내로유입되는소견이발견될수있으며 (Fig. 3), 이러한소견이의심되는경우혈관조영술을하여야한다 외안근마비 (external ophthalmoplegia) 외안근마비에의한복시를호소하는경우, 외안근 (external 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

165 신경안과학과신경이과학에서영상의역할 Figure 4. Orbital CT (left), and fat saturated MR (right) axial images. Thickened left medial rectus is noted in the patient with restricted ophthalmoplegia. ocular muscle) 의염증이나가성종양 (pseudotumor) 등에의한기계적제한 (mechnical restriction) 에의한것인지안구운동신경 (ocular motor nerve) 의마비에의한것인지에대한감별이필요하며, 강제눈돌림검사 (forced duction test) 의도움을받을수있다. 기계적제한에의한경우안와 MRI로도확인할수있지만, 안와CT촬영만으로도 mm정도의두께로단면을얻어외안근과안와의이상을쉽게확인할수있다. 갑상선병에의한안근병 (thyroid ophthalmopathy) 의경우안와MRI는염증의정도, 안근의부종, 섬유화 (fibrotic) 정도를파악할수있다 (Fig. 4). 안구운동신경의마비에의한복시의경우눈돌림신경 (oculomotor nerve), 도르래신경 (trochlear nerve), 외전신경 (abducence nerve) 이복합적으로침범되었는지, 하나만침범되었는지확인하여야하며, 눈돌림신경마비의경우동공의침범여부를확인하여야한다. 14 각각의단독안구운동신경마비 (isolated ocular motor nerve palsy) 를일으키는원인으로는허혈외안근마비가 (ischemic ophthalmoplegia) 가가장흔하므로혈관병의위험인자를가진연령층에서단독외안근마비에서는별도의영상검사가필요치않으나, 안근마비의정도가점점심해지거나 2개월이상기다려도호전이시작되지않는경우종양이나동맥류에의한압박의가능성을감별하기위하여 MR이나 MR혈관촬영이필요하고동맥류의확인을위해서는카테터혈관조영술을해야한다. 14 눈돌림신경마비의경우에는동공이침범되었다면즉각적인영상검사가필요하지만, 불완전한눈돌림신경마비의경우에는서서히진행하여완전마비로발전하는수가있고, 동공의마비가동반될수있으므로일주일정도는진행의여부를관찰하여야하며, 눈돌림신경이지배하는외안근이완전히마비되었는데도동공이침범되지않았다면영상검사는필요하지않다. 그러나불완전마비의경우중뇌경색 (midbrain infarct) 에의 해눈돌림신경다발 (oculomotor fasciculus) 이침범되는수가있으므로 MRI가필요할수있다. 15 안구운동신경의복합적인마비의경우에는 Tolosa-Hunt syndrome, 경동맥-해면정맥누공, 종양등의감별을위해 MRI가필요하다 말초전정질환 (peripheral vestibular disorders) 1) 미로 메니에르병과같은미로를침범하는병에서는병력과신경이과학적진찰, 검사만으로진단이가능하므로영상검사가꼭필요하지는않으나골미로 (bony labyrinth) 의선천적기형이나외상에의한측두골골절, 상반고리뼈관열개 (superior canal dehiscence) 등의경우에는측두골CT가필요하다. 17 내림프수종 (endolymphatic hydrops) 이나외림프수종 (perilymph fistula) 막미로 (membraneous labyrinth) 의병변을확인하는방법으로최근 3D maximum instensity projection(mip) 기법을이용한 MR 등이개발되었으나 18 필수적인검사는아니다. 2) 전정신경및소뇌교각병변 최근 2-3 mm정도로얇은단면을얻을수있는 FIESTA (fast imaging steady state acquisition) 와같은 MR촬영기법의발달로관내전정신경종양 (intracanalicular vestibular neuroma) 과같은작은병변도확인할수있게되었으며, 전정신경염의경우에도전정신경이조영증강되는영상을얻을수있게되었다. 19 이러한영상기법은청신경, 전정신경, 미로의일부까지확인할수있으며 (Fig. 5), 교뇌에서전정신경이빠져나오는 root entry zone을자세히볼수있어 vestibular paroxysmia 이나편측안면경련 (hemifacial spasm) 의원인이되는신경 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 151

166 이태경 A B Figure 5. Transverse 3D gradient echo T2-weighted thin section MR image of the internal acoustic canal and pontocerebellar angle cistern. (1) Cochlear nerve; (2) vestibular nerve; (3) cochlea; (4) vestibule; (5) petrous apex; (6) fundus of the internal acoustic canal; (7) pontocerebellar angle cistern; (8) vestibulocochlear nuclei; (9) prepontine cistern; (10) fourth ventricle; (11) middle cerebellar pedicle; (12) flocculus; (13) petrous segment of the internal carotid artery; (14) nervus abducens; (15) anterior inferior cerebellar artery.(adopted from Ref 19). 혈관압박(neuro-vascular compression)을 확인할 수도 있다. 소뇌교각에 생기는 청신경종(acoustic neuroma)이나 천막 에 발생하는 뇌수막종(tentorial meningioma) 등 종양은 일 반적인 MR 영상에서도 확인이 가능한데, 내이도(internal acoustic meatus) 안에 국한되어 발생하는 청신경종의 경우 20 에는 조영증강 소견이 보이기도 한다(Fig. 6). 어지럼, 감각신경성 청각소실, 이명 등을 호소하는 환자에 서는 청신경 종양이나 소뇌교각에 발생하는 종양을 감별하 기 위해 MR이 필요하며, 갑자기 발생한 경우에는 전하소뇌 동맥(anterior inferior cerebellar artery, AICA) 경색을 배제 하기 위해 확산강조영상을 포함한 MR을 해보아야 한다. 특 히, 비대칭적 청력소실, 일측의 비박동성(nonpulsatile) 이명, 돌발성난청, 일측 청각유발전위(auditory brainstem evoked potential) 이상 등의 소견을 보이면 달팽이이후 병변을 시사 2 하므로 MR영상이 필요하다. 전정슈반세포종양(vestibular schwannoma)의 경우에는 과 호흡 또는 발살바법에 의해 일측을 향하는 유발안진 등을 보 일 수 있으므로 어지럼을 호소하는 환자에서 두부충동검사, 152 Figure 6. (A), (B) Vestibular schwannoma. On transverse T2-weighted (A) and contrast enhanced T1-weighted (B) MR images, a tumoral lesion (arrows) partially filling the right internal acoustic canal, but not affecting the fundus, cochlea, or the vestibule, is shown (adopted from Ref 19). 칼로리검사, 청력검사 등을 하여 일측의 청력저하나 전정신경 병증이 있을 때 병변측으로 향하는 과호흡유발안진이 관찰되 21 면 뇌영상검사를 시행하여 청신경종양을 감별하여야 한다. 4. 중추전정질환(central vestibular disorders) 어지럼을 주증상으로 하면서 뇌신경이나 긴신경로징후(long tract sign)를 보이지 않는 단독현훈증후군(isolated vertigo syndrome)은 대부분 말초전정질환이지만 간혹 소뇌 또는 뇌 간의 경색이 원인이 되는 수가 있다. 이렇게 말초전정질환과 유사한 양상을 보이는 중추전정질환은 크게 나누어 전정신경염 이나 미로염과 같은 양상을 보이는 급성지속현훈증후군(acute sustained vertigo syndroem), 중추체위현훈(cental positional vertigo)을 보이는 질환군, 균형장애(disequilibrium)를 보이 는 질환군, 추골기저동맥부전(vertebrobasilar insufficiency, 2013년 대한신경과학회 제32차 학술대회 -강의록-

167 신경안과학과신경이과학에서영상의역할 Figure 7. Axial T2 and diffusion weighted MR images of the 76year-old female patient presented with acute isolated vertigo and hearing difficulty. Small and discrete high signal intensities on the root entry zone of the right vestibular nerve are showed. VBI) 에의한일과성허혈발작등으로나눌수있으며, 22 이러한질환이의심되는경우 MRI 또는 MR혈관촬영이필수적이다. 1) 급성지속현훈증후군 (acute sustained vertigo syndrome) 후하소뇌동맥 (posterior inferior cerebellar artery, PICA) 내분지 (medial branch) 영역의소뇌경색과, 소절경색 (nodular infarct) 은다른신경학적증상을동반하지않고안진과어지럼만발생할수있으므로전정신경염과유사하여가성전정신경염 (pseudo-vestibular neuritis) 이라고불리며, 전하소뇌동맥 (anterior inferior cerebellar artery, AICA) 영역의작은소뇌경색은현훈과청력소실등미로염과유사한증상만을보일수있으므로가성미로염 (pseudo-labyrinthitis) 이라고도한다. 22 전정신경이뇌간으로들어오는신경근입구 (root entry zone) 만을침범한다발성경화증 (multiple sclerosis), 그리고소뇌의작은출혈이나경색 (Fig. 7) 등에서도동반되는징후없이단독성어지럼 (isolated vertigo) 만발생할수있으므로감별에유의하여야한다. 이때환자는청력소실을보이면서두부충동검사에서이상을보일수있으므로미로염과유사한양상을보일수있다. 다음은급성지속현훈증후군에서뇌MR영상의적응증으로제시되고있는것들이다 말초전정병과맞지않는비전형적안진 ; 주시유발성방향전환안진 (gaze-evoked direction changing nystagmus), 순수수직, 혹은회선안진 2 정상적인두부충동검사 3 머리흔듬검사 (head shaking test) 에서변태성안진 (perverted nystagmus), 이상성안진 (biphsic nystagmus) 4 안구편위 (skew deviation) 5 청력검사에서급성일측청력소실의동반여부 ; 환자는청력감소가경미하거나청력에대한호소를하지않는경우가있으므로청력검사가필요함. 6 어지럼의정도에비해현저히심한균형장애 2) 중추체위현훈 후두와에발생하는경색, 출혈, 종양, 퇴행성질환등에의해서체위의변화에의해안진, 현훈등양성돌발체위현훈과유사한증상을보일수있다. 24 이때 MR영상이필요한경우는다음과같다 straight head hanging 시에지속적하박안진 (downbeat nystagmus) 2 잠복기와피로현상이없으며, 안진의지속기간이길때 3 오심이없이구토가발생하거나, 안진이있는데도어지럼을느끼지않을때 4 안진의방향이자극받는반고리관과관계없는방향으로발생할때그외에뇌혈관질환의위험인자를가지고있거나전형적인양성체위현훈과맞지않는안진의양상을보이는경우영상검사가필요하다. 체위현훈과유사하지만체위변동에관계없이고개를한쪽으로돌리고있을때안진이발생할때에는회전추골동맥증후군 (rotational vertebral artery syndrome) 을의심하여야하며, 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 153

168 이태경 뇌 MR 혈관촬영또는카테터혈관조영술로확인이필요하다. 3) 균형장애가특징적인질환 상소뇌동맥 (superior cerebellar artery, 이하 SCA) 영역의작은소뇌경색의경우회전성어지럼이없이심한균형장애만호소할수도있다. 이때, 어지럼의정도에비해균형장애가더심해서서있기도힘들경우가많으며, 증상이더오래지속되고, 회복이느리다. 그밖에안구또는체간의측방돌진 (lateropulsion) 등을보일수있다. 모든소뇌경색의경우균형장애가말초전정성어지럼에비해심하므로혼자서서있을수없을정도의심한균형장애를보인다면뇌 MR을고려하여야한다. 25 4) 추골기저동맥부전 VBI가뇌줄기의이상징후없이나타난다면메니에르병의발작에의한급성어지럼과유사하므로감별을요하는데, VBI에서보이는어지럼은대개수분동안발생하는것이보통이지만메니에르병의경우는 20분이상에서몇시간정도지속된다. 26 병력에서 VBI에의한어지럼을의심할만한특징은 1 고혈압및당뇨병과같은뇌졸중의위험인자를가진노인연령층, 2 수분미만에저절로사라지는어지럼, 3 점점기간이길어지는재발 4 뇌MR혈관촬영에서추골기저동맥의동맥경화성협착 (stenosis) 내지폐색 (occlusion) 등이있다. 27 결론 시각계와전정-청각계를침범하는질환에서신경영상은그중요성이점점확대되고있다. 영상촬영방법과촬영부위가다양하므로임상의사는어떠한검사방법을선택할지와어떠한부위를중점적으로보아야할지를먼저결정하여야한다. 그러므로영상검사를하기전에병력과진찰로병변의국소화를먼저정확히하고, 영상의학과와환자에대한임상소견을공유함으로써긴밀히협조하여야불필요한검사의남용을막고효과적인진단이가능하다. REFERENCES 1.McClelland C, Van Stavern GP, Shepherd JB, Gordon M, Huecker J. Neuroimaging in patients referred to a neuro-ophthalmology service: the rates of appropriateness and concordance in interpretation. Ophthalmology 2012;119: Labadie RF, Majdani O, Fitzpatrick JM. Image-guided technique in neurotology. Otolaryngologic clinics of North America 2007;40: , x. 3.Savino P. The role of contemporary ocular imaging in neuro-ophthalmology. Clinical & experimental ophthalmology 2009;37: Park JY, Lee TK. Ischemic optic neuropathy. J Korean Neurol Assoc 2011;29(suppl 2): Behbehani R. Clinical approach to optic neuropathies. Clin Ophthalmol 2007;1: Maxner CE. Neuro-ophthalmology and multiple sclerosis. The American Orthoptic Journal 2006;56: The clinical profile of optic neuritis. Experience of the Optic Neuritis Treatment Trial. Optic Neuritis Study Group. Archives of ophthalmology 1991;109: Lee AG, Johnson MC, Policeni BA, Smoker WR. Imaging for neuro-ophthalmic and orbital disease - a review. Clinical & experimental ophthalmology 2009;37: Jacobs DA, Galetta SL. Neuro-ophthalmology for neuroradiologists. AJNR American journal of neuroradiology 2007; 28: Costello FE, Goyal M. Neuroimaging in neuro-ophthalmology. Neurologic Clinics 2010;28: Kruger JM, Lessell S, Cestari DM. Neuro-imaging: a review for the general ophthalmologist. Seminars in ophthalmology 2012;27: Rucker JC, Newman NJ. Diffuse dural enhancement in cavernous sinus dural arteriovenous fistula. Neuroradiology 2003;45: Townsend KA, Wollstein G, Schuman JS. Clinical application of MRI in ophthalmology. NMR in biomedicine 2008;21: Akagi T, Miyamoto K, Kashii S, Yoshimura N. Cause and prognosis of neurologically isolated third, fourth, or sixth cranial nerve dysfunction in cases of oculomotor palsy. Japanese journal of ophthalmology 2008;52: Muller-Forell W. [Neuroradiological examination of the intracranial visual pathway. Part I]. Der Radiologe 2005;45: ; quiz Colnaghi S, Versino M, Marchioni E, et al. ICHD-II diagnostic criteria for Tolosa-Hunt syndrome in idiopathic inflammatory syndromes of the orbit and/or the cavernous sinus. Cephalalgia: an international journal of headache 2008;28: Casselman JW. Diagnostic imaging in clinical neuro-otology. Current opinion in neurology 2002;15: Niyazov DM, Andrews JC, Strelioff D, Sinha S, Lufkin R. Diagnosis of endolymphatic hydrops in vivo with magnetic resonance imaging. Otology & neurotology: official publication of the American Otological Society, American Neurotology Society [and] European Academy of Otology and Neurotology 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

169 신경안과학과신경이과학에서영상의역할 2001;22: Bulakbasi N, Pabuscu Y. Neuro-otologic applications of MRI. Diagn Interv Radiol 2007;13: Asaoka K, Barrs DM, Sampson JH, McElveen JT, Jr., Tucci DL, Fukushima T. Intracanalicular meningioma mimicking vestibular schwannoma. AJNR American journal of neuroradiology 2002;23: Choi KD. Valsalva and hyperventilation induced nystagmus. Res Vestib Sci 2010;9(suppl 1): Lee TK. Acute dizziness: proper diagnosis and management. J Kor Neurol Assoc 2012;30(suppl 1): Lee TK. Easy approach to the dizzy patient: Imaging. Res Vestib Sci 2012;11(suppl 1): Lee TK. Central Positional vertigo. Res Vestib Sci 2011;10(suppl 1): Braun EM, Tomazic PV, Ropposch T, Nemetz U, Lackner A, Walch C. Misdiagnosis of acute peripheral vestibulopathy in central nervous ischemic infarction. Otology & neurotology : official publication of the American Otological Society, American Neurotology Society [and] European Academy of Otology and Neurotology 2011;32: Lee TK Sung KB. Diagnostic approaches to the patient with dizziness. J Kor Med Assoc 2008;51: Baloh RW. Vertebrobasilar insufficiency and stroke. Otolaryngology-head and neck surgery: official journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery 1995;112: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 155

170 노인에서수면의생리학적변화 이상암 울산의대서울아산병원신경과 Physiologic Change of Sleep in the Elderly Sang Ahm Lee, MD Department of Neurology, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Aging is associated with a variety of changes that affect sleep. However, it is important to distinguish between treatable complaints and the normal age-associated changes in sleep patterns. Decrease in total sleep time, sleep efficiency, slow wave sleep, and frequent arousals are common and should not necessarily prompt treatment interventions other than providing explanation and reassurance. Elderly men are more affected by aging than women although women often self-report shorter and poorer sleep compared with men. Elderly individuals often tend to go to bed earlier and wake up earlier when compared with younger individuals. This finding was attributed to a phase advance of the circadian oscillator. But it is not related to shorter intrinsic period of circadian pacemaker. Age-related changes in the amplitude of circadian rhythms including core body temperature, sleep spindle, and melatonin have been reported repeatedly. Key Words: Elderly, Sleep, Physiological changes, Sleep architecture, Circadian rhythm 노인에서의수면구조의생리적변화 건강한성인에서의하룻밤수면을살펴보면, 수면은비렘수면 (non-rapid eye movement sleep) 1단계 (stage 1) 로시작해서비렘수면 2단계 (stage), 비렘수면 3단계 (stage 3, slow wave sleep) 로진행하고, 이어렘수면 (rapid eye movement sleep) 으로연결된다. 1 이과정을수면의순환 (sleep state cycling) 이라하고, 한번순환하는데보통 90분정도소요되며, 하룻밤에 3-5번의순환이이루어진다. 밤수면의전반부에서는서파수면 (slow wave sleep) 이많고렘수면이적은데, 후반부로가면반대로서파수면이줄어들고렘수면이증가한다. 1 노인이되면, 이와같은수면구조 (sleep architecture) 에많은생리학적변화가나타나게된다. 노화에따른전형적인 Sang Ahm Lee, MD Department of Neurology, Asan medical center, Asanbyeongwon-gil 86, Songpa-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , salee@amc.seoul.kr, 수면의변화를보면, 전체수면시간 (total sleep time) 의감소, 수면잠복기 (sleep latency) 의증가, 낮잠 (daytime napping) 의증가, 수면중깸 (awakening) 과각성 (arousal) 의증가, 수면효율 (sleep efficiency) 의감소, 비렘수면 1단계와 2단계의증가, 서파수면의감소, 렘수면의감소, 하룻밤의수면순환의감소등이다. 2-4 노화 (aging) 에따른수면구조의이와같은변화에성별에따른차이가있다고알려지고있다. 여러연구보고에서서로차이가나는결과를발표하고있으나, 건강한성인을대상으로한 65개연구의메타분석 (meta analysis) 결과를보면, 5 남자가여자에비해노화에따른변화가많다고한다. 이분석결과를보면, 여자에비해남자에서전체수면시간이더줄어들고, 서파수면과렘수면의백분율이더감소하며, 수면시작후깨어있는시간 (wake time after sleep onset, WASO) 과비렘수면 2단계의백분율이더증가했다. 반면에, 여자에게서는남자에비해수면잠복기가더증가하였다. 이러한결과는일반적으로남자에비해여자가잠을잘못자고수면의질 (sleep quality) 이나쁘다고스스로보고하는점을감안했을때 6 매우흥미롭다고할수있다. 수면구조에대한이러한 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

171 노인에서수면의생리학적변화 성별의차이가호르몬의변화에따른결과인지, 아니면환경적요인에의한것인지아직확실하지않다. 노화와함께우리체내에서수면요구 (sleep need) 가변화하는지는확실하지않다. 이는, 일부연구에서는노인에게서수면시간 (sleep duration) 이감소되어있다고보고하고있으나, 다른연구에서는수면시간에변화가없거나오히려증가한다고상충되게보고하고있기때문이다. 4 최근의한연구를보면, 7 건강한노인이젊은성인에비해수면박탈 (sleep deprivation) 후덜졸려하고각성과주의를필요로하는검사를더잘수행한다고한다. 이는노화와함께수면요구가줄어들고있을수도있다는점을시사한다. 또다른연구결과를보면, 노인의수면시간이 7시간보다많거나또는적으면, 특히 5시간이하이거나 10시간이상인경우, 건강관련삶의질 (health-related quality of life) 이떨어진다고한다. 8 이는노화와수면요구간에긴밀한연관성이없을수있다는점을시사한다. 따라서아직이문제에대해서는정확한사실을알지못하고있다. 노인에서의수면일주기리듬의생리적변화 노인은젊은성인에비해좀더일찍잠자리에들고일찍잠에서일어나는경향을보인다. 4 이러한소견은이전부터일주기진동자 (circadian oscillator) 의위상전진 (phase advance) 에기인한다고알려져있다. 9,10 그런데, 최근연구결과들을보면, 수면-각성타이밍 (sleep-wake timing) 에서나이- 관련위상전진은특별한일주기위상 (circadian phase) 에서수면을유지할수있는능력의소실로부터초래되거나이른시점의조명 (advanced illumination) 과초저녁잠 (evening napping) 에기인할수있다는점을보여주고있다. 11,12 인간에게서일주기리듬은시상하부 (hypothalamus) 의시신경교차상핵 (suprachiasmtic nucleus, SCN) 에위치해있는일주기조정자 (circadian pacemaker) 에의해생성된다. 그리고이러한일주기리듬은시신경교차상핵의작용에의해빛-어둠주기 (light-dark cycle) 에맞추어 24시간으로동기화된다. 노화과정은시신경교차상핵의환경의빛-어둠에대한민감도를떨어뜨릴수있다. 그결과, 노인에서는자연적인 24시간주기의빛-어둠주기에일주기리듬을동기화시키지못할소지가있다. 이러한사실은일반적으로노인이교대근무 (shift work) 나비행기여행의시차변화 (jet lag) 에잘적응하지못하는것을설명할수있다. 수면촉진호르몬 (sleep-promoting hormone) 인멜라토닌 (melatonin) 은빛이없는어두운 상황에서저녁때분비된다. 13 멜라토닌농도는사춘기부터감소하기시작하여노년에는낮시간대의농도와비슷하게떨어진다. 이런사실은노화와함께수면-관련질환이많은것을설명할수있을것이다. REFERENCES 1. Carskadon MA, Dement WC. Normal human sleep: an overview. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC. Principles and Practice of sleep medicine. 4th edition. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005; Bliwise DL. Sleep in normal aging and dementia. Sleep 1993;16: Feinsilver SH, Hertz G. Sleep in the elderly patient. Clin Chest Med 1993; 14: Bliwise, DL. Normal aging. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC. Principles and Practice of sleep medicine. 4th edition. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005; Ohayon MM, Carskadon MA, Guilleminault C, Vitiello MV. Meta-analysis of quantitative sleep parameters from childhood to old age in healthy individuals: developing normative sleep values across the human lifespan. Sleep 2004; 27: van den Berg JF, Miedema HME, Tulen JHM, Hofman A, Neven AK, Tiemeier H. Sex differences in subjective and actigraphic sleep measures: a population-based study of elderly persons. Sleep 2009; 32: Duffy JF, Willson HJ, Wang W, Czeisler CA. Healthy older adults better tolerate sleep deprivation than young adults. J Am Geriatr Soc 2009;57: Faubel R, Lopez-Garcia E, Guallar-Castillon P, et al. Sleep duration and health-related quality of life among older adults: a population-based cohort in Spain. Sleep. 2009;32: Richardson GS, Carskadon MA, Orav EJ, Dement WC. Circadian variation of sleep tendency in elderly and young adult subjects. Sleep 1982;5(Suppl 2):S82-S Duffy JF, Dijk DJ, Klerman EB, Czeisler CA. Later endogenous circadian temperature nadir relative to an earlier wake time in older people. Am J Physiol 1998;275(5 Pt 2):R1478- R Yoon IY, Kripke DF, Elliott JA, Youngstedt SD, Rex KM, Hauger RL. Age-related changes of circadian rhythms and sleep-wake cycles. J Am Geriatr Soc 2003;51: Duffy JF, Czeisler CA. Age-related change in the relationship between circadian period, circadian phase, and diurnal preference in humans. Neurosci Lett. 2002;318: Karasek M. Melatonin, human aging, and age-related diseases. Exp Gerontol 2004;39: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 157

172 장기간의불면증에의한영향 박기형 가천의과학대학교신경과학교실 Chronic Insomnia and It s Influences Kee Hyung Park, MD, PhD Department of Neurology, Gachon University Gil Medical Center, Incheon, Korea Sleep deprivation is an extremely common event in today s society, and it results from a wide range of factors, including medical conditions, sleep disorders, shift work, etc. Sleep loss is accompanied by significant and apparent alterations in mood, alertness, and performance. Animal studies suggested that sleep is centrally important for survival, with especially strong implications for thermoregulation, energy balance, and immune function. But only limited data are available on the physiologic effects of chronic sleep loss and its consequences for health. A better understanding of effects of sleep deprivation will be necessary to reduce the risk associated with long term accumulation of sleep debt. Key Words: Chronic insomnia, Sleep deprivation, Cognitive function 서론 수면박탈 (sleep deprivation) 은우리사회에서절대적으로중요한문제일뿐아니라, 수면의기능을이해하는데도중요한역할을한다. 수면박탈에대한두개의메타분석결과를보면수면은정신운동능력에있어서매우중요한역할을하는데 1,2, 더오랜시간잠을잤을때수행에있어서더뛰어난능력을보인다고하였으며, 기분 (mood) 의측정이수면박탈에서인지능력이나운동능력을측정하는것보다더욱민감하다는것을보여주었다. 하지만수면박탈후에나타나는생리적인반응과다양한수행능력에대한광범위한고찰이이루어져왔음에도불구하고여기에는많은법적인문제와윤리적인문제가있어왔으며, 그로인해임상연구와결과해석에많은제한이있는것이사실이다. 또한동물연구와는달리사람에게있어서의수면박탈의연구는이중맹검연구 Kee Hyung Park, MD, PhD Department of Neurology, Gachon University Gil Medical Center, 1198, Guwol dong, namdong gu, Incheon , Korea Tel: , Fax: khpark@gachon.ac.kr 가되지않는다는제약을가지고있기때문에실험대상자뿐만아니라실험자의주관적인여러인자에다양하게영향을받을수있다는약점이있다. 그리고주관적인인자에영향을받지않는동물실험조차각성을유지하기위한여러가지방법들, 예를들어서수동적인움직임, 불빛, 소리등의스트레스인자에노출되어있으므로, 모든인자를조절한객관적인데이터라고하기힘들지도모른다. 하지만이미 100여년전부터시작된수면박탈에대한다양한연구결과들로인해수면박탈과그영향에관한여러결과물들이축적되고있으며, 그결과물을이용하여수면의기능에대한이해의폭이깊어지고있다. 본론 1. 수면박탈의생리적인영향장기간의수면박탈이미치는신경생리학적인연구는신체적질병과건강상태와연관되어발전되어왔다. 특히정상적인일주기 (circardian rhythm) 를벗어나는직업, 예를들어스튜어디스, 야간업무종사자등과불면증환자를대상으로수면이건강에미치는영향에대한다양한고찰이있었다 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

173 장기간의불면증에의한영향 수면과사망위험의관계를관찰한연구에서장기간 4.5 시간이하로수면을취한군에서사망률이 15% 증가함을보고하였다. 이연구에서흥미로운점은 8.5시간이상수면을취한군에서도역시비슷한정도의사망률의증가를관찰하였다는것이다 3. 비슷한결과가다른연구에서도관찰되었는데, 심장질환의유병률이하루 7시간의수면을기준으로적거나 많아질때비슷한정도로위험율이증가된다는것이확인되었다 4. 오랜시간동안의수면박탈후에약간의안진과, 손떨림, 간헐적인말흐림, 그리고안검하수등이나타날수있으며, 5,6 수면박탈의시간이더길어지면불분명한각막반사, 과도한구역반사, 과도한심부건반사가나타날수있고, 통증에매우민감해진다고보고되었다. 5,7 하지만이러한모든변화는수면을취하고난후바로소실된다. 그밖에도장기간의불면으로인한수면장애는내분비와대사성변화및자율신경계의변화, 그리고면역체계의변화를유발하여건강상에문제를야기할수있다. 2. 수면박탈이건강에미치는영향 Figure 1. Odds rations (95% Confidence intervals) for hypertension by reported usual sleep duration. Figure 2. The relative rations of coronary heart disease according to self-reported sleep duration at baseline; CHD : Congestive heart failure, MI : Miocardiac infarction. Figure 3. Relative risks of all-cause mortality according to sleep duration by sex 수면박탈은여러가지대사이상 (metabolic abnormality) 을유발하여건강상의문제를야기한다는것은앞서기술한바와같다. 특히인슐린저항성과복부비만, 고혈압의위험성을증가시킨다는사실은이미잘알려져있다. 8 이미고혈압과심장질환에대해서몇개의대규모연구가진행되었다. Sleep Heart Health Study 에서는, 세까지의 2813 명의남자와 3,097명의여자를대상으로수면시간과고혈압의유병률과의관계를 10년간관찰하였는데, 하루평균 7-8 시간수면을취한군에서고혈압의발생이가장낮았으며, 7 시간이하의수면을취한군에서고혈압발생률이더높았다. 특히, 6시간이하의수면을취한군에서가장높았다. 여기서흥미로운것은 8시간이상의수면을취한군에서, 7시간의수면을취한군보다고혈압발생률이더높았다는사실이다 ( 그림 1). 9 이러한경향은 71,647명의여성을대상으로한심장병에대한연구에서도잘나타난다 세의여성을 10년간추적관찰한결과, 만성심부전, 급성심근경색모두에서 8시간의수면을취한군에서발병률이낮았고, 8시간이하로적게잠을잔군이나 9시간이상잠을과다하게잔군에서모두높았다 ( 그림 2). 10 그렇다면실제로불면증으로정상적인수면을취하지못하는사람은앞서언급한고혈압과여러가지대사증후군의영향으로인하여, 충분히수면을취한군에비해서수명이짧아질것으로예측이가능한가에대한의문이남는다. 이의문에대해서일본에서시행된대규모연구가하나의단서를제시하고있다 만명을대상으로 10년간추적관찰을하였는데, 이전의고혈압연구에서와마찬가지로 7시간이하의수면이사망률을높인다고하였으며, 과다수면또한사망률을높이는데, 이러한경향은남성보다는여성에서더욱분명하게나타났다 ( 그림 3). 이전의연 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 159

174 박기형 구에서도불면증이있는사람이사망률이높다는보고가있었으나, 불면증이있는사람이불안, 우울증, 운동부족, 수면무호흡, 심장질환등을갖고있는경우가많기때문에, 불면증과사망률간의인과관계에대한명확한규정은어렵다고하였다 인지기능에대한영향 인체에서수면제한에대한인지기능에대한연구는많지않다. 최근에장기간수면제한후효과를보는두개의대규모연구가진행되었다. 13,14 한연구에서는트럭운전사들이 7일밤동안각각 3시간, 5시간, 7시간, 8시간의수면을취하는군으로무작위로편성되어실험이진행되었으며인지기능은 Psychomotor vigilance task(pvt) 를통해이루어졌다. 15 3, 5시간수면을취한군에서는행동이감소하였고낮잠이늘었으며, 반응시간이증가하였다. 7시간수면군에서는평균반응속도가감소하였으나낮잠은증가하지않았고 9 시간수면군에서는 7일동안안정적이었다 (Fig. 4). 다른연구에서는 14일밤동안 4시간, 6시간, 8시간수면을취하게한후기억력과인지수행능력을측정하였는데 8시간이하로수면을취한군에서는모든검사에서수행능력이저하되었다. 13 이수면제한실험은 14일까지지속되었으며, 4일동안완전한수면박탈을한군과비교하였는데, 14일밤동안의수면제한은 24~48시간동안각성을유지한군과동등하게인지기능의저하를보였다 (Fig. 5). 이렇듯, 건강한성인에게있어서하루에 7시간이하의만성적인수면부족은인지행동장애를초래하며, 이러한결과는누적되어나타난다는것을알수있다. 그러므로과거에일반적인통념이었던, 수면의점차적인감량에우리의인체가적응할것이라는믿음은사실이아니라는것이밝혀졌으며, 14일간하루 4시간씩의수면은이틀동안전혀잠을자지않은것과마찬가지이며, 이후에도축척효과는지속적으로유지될것임을유추할수있다. Figure 4. Mean psychomotor vigilance task speed (and standard error) across days as a function of time in bed group. Figure 5. Psychomotor vigilance performance labses; Each panel displays group averages for subjects in the 8h( ), 6h( ), and 4h( ) chronic sleep period conditions across 14 days, and in the 0h( ) sleep condition across 3 days. 맺음말사람에서수면소실의생리학적, 행동학적으로미치는효과에대해서, 광범위한연구가이루어지고있지만아직까지명확한지침을주지는못하고있는듯하다. 이는수면박탈의연구에서, 수면을제한하기위한여러가지방법이실험개체에스트레스로작용하여나타나는오염요인을제거하지못한다는측면도있지만, 윤리적으로사람에게있어서장시간수면박탈을시행할수없고, 실험에사용되는동물은, 수면주기, 수면의질, 기본적인열량소모율등여러가지측면에서사람과는다르기때문에인체와직접비교할수없다는한계때문이다. 이러한제한점에도불구하고좀더발전된연구를필요로하는까닭은수면박탈의영향을이해함으로써수면의기능에대한이해를넓히고자하는이유뿐만아니라, 인위적인만성적수면제한을피할수없는현대인들에게있어서, 부족한수면이건강에직결되는문제를야기할수있기때문이다. 특히, 자동차운전사고나직장내의안전사고와직결된다는점은, 수면제한에대한사회적인관심이필요한이유이다 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

175 장기간의불면증에의한영향 REFERENCES 1.Koslowsky M, Babkoff H. Meta-analysis of the relationship between total sleep deprication and performance. Chronobiol int 1992;9: Pilcher JJ, Huffcutt AI. Effects of sleep deprivation on performance: A meta-analysis. Sleep 1996;19: Kripke DF, Garfinkel L, Wingard DL, et al. Mortality associated with sleep duration and insomnia. Arch Gen Psychiatry 2002;59: Ayas NT, White DP, Manson JE, et al. A prospective study of sleep duration and coronary heart disease in women. Arch Intern Med 2003;163: Rosa RR, Bonner MH. Predicting nightime alertness following prophylactic naps. Sleep Res 1991;20: Mikulincer M, Babkoff H, Caspy T, et al.the effects of 72 hours of sleep loss on psychological variables. Br J Psychol 1989;80: Bonnet MH, Arand DL. Sleepinessas measured by the MSLT varies as a function of preceding activity. Sleep 1998;21: Wolk R, Somers VK. Sleep and the metabolic syndrome. Exp physiol 2007;92: Gottieb JD, Redine S, Nieto FJ, et al. Association of usual sleep duration with hypertension: The Sleep Heart Health Study. Sleep 2006;29: Ayas NT, White DP, Manson JE, et al. A prospective study of sleep duration and coronary heart disease in women. Arch Intern Med 2003;163: Tamakoshi A, Ohno Y. Self-reported sleep duration as a predictor of all-cause mortality: Results from the JACC Study, Japan Sleep 2004;27: Kripke DF, Garfinkel L, Wingard DL, et al. Mortality associated with sleep duration and insomnia. Arch Gen Psychiatry 2002;59: Van Dongen HPA, Maislin G, Mullington JM, et al : The cumulative cost of additional wakefulness. Dose-response effects on neurobehavioral functions and sleep physiology from chronic sleep restriction and total sleep deprivation. Sleep 2003 ;26 : Belenky G, Wesensten NJ, Thorne DR, et al. Patterns of performance degradation and restorarion during sleep restriction and subsequent recovery : A sleep dose-response study. J Sleep Res 2003 :12 : Radomski MW, Heart LE, Goodman JM, et al. Aerobic fitness and hormonal responses to prolonged sleep deprivation and sustained mental work. Aviat Space Environ Med 1992;63: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 161

176 노인불면증의원인과진단적접근 양광익 순천향의과대학천안병원신경과 The Underlying Causes and Diagnostic Approaches to Insomnia in the Elderly Kwang Ik Yang, MD, PhD Department of Neurology, Soonchunhyang University College of Medicine, Cheonan Hospital, Cheonan, Korea Insomnia is defined as the subjective symptoms of insufficient or non refreshing sleep despite adequate opportunity for sleep. Insomnia is the most prevalent sleep disorders in the general population, and is more common in the elderly. The circadian rhythm and sleep architecture change significantly in the healthy elderly. The cause of insomnia for older individuals is less likely due to these changes, and more likely associated with medical, psychiatric illness, psychosocial factors, or the multiple medications that are taken. Moreover, primary sleep disorders like sleep breathing disorders, periodic limb movements during sleep, and REM behavior disorder increase in the elderly population. Approaching the elderly with insomnia needs to learn to differentiate the different underlying causes and co morbidities in this population. Treating and/or removing these factors that cause insomnia, when appropriate, may improve the quality of sleep combining with non pharmacology and behavioral control. Key Words: Insomnia, Elderly, Comorbidity 서론 불면증은충분히수면에대한기회가주어짐에도불구하고불충분하다거나자고일어나도개운함을느끼지못하는주관적증상과함께주간수행능력저하를동반하는수면장애로서성인의 33-50% 에서유병률을보인다. 1 특히노인에서는해마다약 5% 씩증가하는경향을보인다. 2 전체적으로남녀차이는없으나 85세이상에서는남자가좀더높은유병률을보인다. 3 나이가들면서수면개시가어려워지고수면의양및효율이감소하며서파수면이감소하고수면분절및각성이증가한다. 또한일주기리듬이일찍자고일찍일 Kwang Ik Yang, MD, PhD Department of Neurology, Soonchunhyang University College of Medicine, Cheonan Hospital, Soonchunhyang 6 gil 31, Dongnam-gu, Cheonan , Korea Tel: , Fax: neurofan@schmc.ac.kr 어나는패턴으로변하며낮잠빈도가늘어난다. 하지만이런수면패턴의변화가정상노화과정으로서노인수면장애의원인으로여길수없다. 노인들은동반된질환, 사회적문제, 다양한약물오남용등과같은문제들을갖고있다. 본론에서는노인불면증의원인과진단적접근을다루고자한다. 본론 1. 원인및동반질환노인들은다양한정신과및내과질환을갖고있으며이런질환들이불면의원인이될수있다 ( 표 1). 4,5 우울증환자들은일찍깨어나는경향이있는데노인들의이른아침각성을정상노화과정으로여길수있어노인우울증을간과할수있다. 6 불안증이수면을방해한다. 불안한꿈, 공황장애, 악몽과연관된외상후증후군이원인이된다. 이러한환자들은알코올및수면제에의존하게된다. 노인정신증환자들은수면시간이줄며수면잠복기가길어지고드물게주간졸림 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

177 노인불면증의원인과진단적접근 표 1. 노인불면증의원인 Primary sleep disorders Circadian rhythm disorder Sleep disordered breathing Restless legs syndrome Periodic limb movement disorder REM behavior disorder Physical illness Pain: arthritis, chronic back pain, headache, cancer pain, fibromyalgia, neuropathy, gouty pain, other painful condition Psychologic illness: anxiety, depression, psychosis, dementia, delirium Cardiovascular: heart failure, nocturnal breathlessness, nocturnal angina Pulmonary: COPD, allergic rhinitis Gastrointestinal: GERD, peptic ulcer, constipation, diarrhea Urinary: BPH, urinary retention & incontinence CNS: stroke, Parkinson disease, Alzheimer disease, seizure Pruritus Behavioral/environmental Daytime nap, early retirement to bed, heavy meal, lack of exercise Noise or light, extreme temperature, lack of exposure to sunlight, uncomfortable bedding Psychosocial factor Loneliness, bereavement, decreased activity, change of house, hospitalization, work and economic condition COPD: chronic obstructive pulmonary disease, GERD: gastroesophageal reflux disease, CNS: central nervous system 표 2. 불면을유발하는약물 CNS stimulants Antihypertensives Bronchodilator Corticosteroids Decongestants Stimulating antidepressant Hormones SSRI: selective serotonergic reuptake inhibitor Modafinil, dextroamphetamine, methylphenidate Beta blocker, alpha blocker, calcium channel blocker, methyldopa, reserpine Theophylline, albuterol Prednisone, dexamethasone Pseudoephedrine, phenylephrine, phenylpropanolamine Protriptyline, bupropion, SSRI, monoamine oxidase inhibitors Corticosteroids, thyroid 을동반한다. 6 심장및폐질환, 당뇨환자들이만성불면증을동반한다. 7 만성폐쇄성폐질환환자들은야간기침과호흡곤란으로잠들기어렵고자주깨며역류성식도질환, 가려움증, 만성통증환자들역시수면개시및유지의어려움이있다. 신경계질환으로퇴행성뇌질환은불면, 수면과다, 일주기리듬장애와동반하는데수면분절이흔하다. 치매환자, 특히요양및병원시설에있는환자들의수면분절이아주심하며야간배회, 잦은각성, 혼돈등을호소한다. 파킨슨환자들은한번깨고나면다시잠들기어려워한다. 그외수면호흡장애, 하지불안증후군, 렘수면장애를동반하며이러한일차수면장애가불면의원인이된다. 특히수면호흡장애는중년에서 4%-9% 유병률을보이지만 60세이상에서는 45%-62% 로증가한다. 8,9 이는나이가들면연구개조 직이길어지고인두주위지방조직이커지며혀인두근육긴장도가감소하기때문이다. 하지불안증후군역시나이가들면증가하고여자에서더흔하다. 수면중사지운동은하지불안증후군과잘동반하는데노인에서 45% 유병률로젊은성인 5%-6% 에비해훨씬높다. 하지만이는하지불안증후군과관계없이독립적인연령증가에따른것인지, 질환으로여겨야할지는여전히논쟁이있다. 10,11 렘수면장애는드물지만노인에서의미있게나타나며특발성인경우는 50 또는 60 대남자에서흔하다. 알코올금단, 삼환계항우울제, 선택세로토닌재흡수억제재, 파킨슨및퇴행성뇌질환, 뇌졸중이원인이된다. 꿈과관련된행동을하는데주로달리기, 뛰기, 주먹질형태로나타난다. 노인들은다양한약물을복용하는경우가많은데이런약물들이불면의원인이된다 ( 표 2). 12 불면의직접적인원인이될 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 163

178 양광익 수있는약물도있지만장시간작용하는진정제 (amitriptyline, doxepin, trimiprimine, trazodone, mirtazapine) 를오전중에복용하면주간졸림과낮잠의원인이되면서이차적으로야간수면개시및유지를방해한다. 또한이런약물을장기간사용하다중단하면반동현상으로수면개시및유지가잘이루어지지않는다. 각성제및중추신경자극제는주간활력과인지기능을향상시킬수있지만야간수면개시를방해할수있다. 나이가들면일주기리듬의변화가오면서수면-각성위상이전진된다. 노인들은초저녁에피곤하고졸리지만일반적인취침시간까지버티다가잠자리에들어가는경향이있다. 하지만비록취침시간을늦추었다하더라도전진된위상으로인해아침일찍깨어남으로써총수면시간이줄어들게된다. 또한초저녁에 TV 시청및독서와같은저녁활동중에잠깐잠 (nap) 을자게되는데이런잠이수면개시를방해한다. 일주기리듬및수면구조의변화가없어도일찍잠자리에들거나지나친낮잠을자는경우가있는데이는지루함, 피곤, 심리적스트레스등이원인이된다. 2. 진단및접근 표 3. 노인불면증환자에대한접근 Establish that the patient truly has insomnia Identify the symptoms Characterization (difficulty falling asleep, awakenings, unrefreshing sleep) Onset/duration/frequency/severity/course, perpetuating factors Past and current treatment and response Evaluate 24 hours sleep/wake patterns Review 1-2 weeks sleep diary Interview the bed partner Evaluate daytime activities Napping/work/lifestyle/daytime functions Identify the causes Primary sleep disorders Medical illness Psychiatric illness Behavioral/environmental factors Psychosocial factors Medications 불면증은양상에따라수면개시불면증, 수면유지불면증, 새벽에일찍깨는후기불면증으로나눌수있는데, 한환자에게서동시에여러형태가함께나타날수있다. 이런분류는불면증진단에좀더쉽게접근할수있게한다. 주로불면증을호소하는수면장애는수면무호흡, 일주기리듬수면장애, 하지불안증후군, 주기사지운동장애가있다. 수면무호흡은수면유지불면증을일으키고, 일주기리듬수면장애중지연수면위상증후군 (delayed sleep-phase syndrome) 이나하지불안증후군은수면개시불면증을, 전진수면위상증후군 (advanced sleep-phase syndrome) 은새벽에일찍깨는후기불면증을일으킨다. 국제수면장애분류 (International Classification of Sleep Disorders-2, ICSD-2) 에서는불면증을급성또는적응불면증 (adjustment insomnia), 정신생리불면증 (psychophysiologic insomnia), 특발불면증 (idiopathic insomnia), 모순불면증 (paradoxical insomnia), 정신질환에의한불면증, 부적절수면위생 (inadequate sleep hygiene) 에의한불면증, 약물이나기타물질에의한불면증, 내과질환에의한불면증, 어린이행동불면증 (behavioral insomnia of childhood) 으로분류한다. 13 이중다른일차수면장애나정신질환, 약물이나내과질환과동반하지않는정신생리불면증, 특발불면증, 모순불면증을일차불면증이라하며어떤원인에의해생기는경우를이차불면증이라한다. 최근에이차불면증보다동반불면증 (comorbid insomnia) 이라는용어를더많이사용한다. 이는불면증을일으키는일차질환이치료되어도불면증은호전되지않고지속하는경우가많기때문이다. 진단을위한첫번째단계는노인의수면문제가불면증임을확인하고그다음단계는 1-2 주간의수면일기를통한수면의질및양, 취침및기상시간, 수면중각성빈도와같은수면패턴을파악하는것이다. 더불어식사시간및양, 음주, 운동, 복용약물을평가한다 ( 표 3). 1,5 요약 나이가들면서불면증의유병률은증가한다. 노인불면증의원인을단순히일주기리듬및수면구조의변화와같은정상노화과정으로가벼이여기는경우가있지만이러한변화자체보다는동반하는내과, 정신과적질환, 다양한약물, 노인에서호발하는일차수면장애가원인인경우가더많다는점을고려해야할것이다. 이러한기저질환및동반하는요인들은만성불면증으로이행하는영구적요소 (perpetuating factor) 로작용할수있기때문에감별요인으로서다루어져야한다. 또한이에대한적절한치료및조절은만성화를막을수있으며비약물적행동조절과함께효과적인불면증치료에도움이될수있다. REFERENCES 1.Schutte-Rodin S, Broch L, Buysse D, Dorsey C, Sateia M 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

179 노인불면증의원인과진단적접근 Clinical guideline for the evaluation and management of chronic insomnia in adults. Journal of clinical sleep medicine : JCSM : official publication of the American Academy of Sleep Medicine 2008;4: Foley DJ MA, Simonsick EM. incidence and remission of insomnia amog elderly adults: an epidemiology study of 6,800 persons over three year. Sleep 1999;22:S366-S72. 3.Foley DJ, Monjan AA, Brown SL, Simonsick EM, Wallace RB, Blazer DG. Sleep complaints among elderly persons: an epidemiologic study of three communities. Sleep 1995;18: Krishnan P, Hawranik P. Diagnosis and management of geriatric insomnia: a guide for nurse practitioners. Journal of the American Academy of Nurse Practitioners 2008;20: Kamel NS, Gammack JK. Insomnia in the elderly: cause, approach, and treatment. The American journal of medicine 2006;119: Gillin JC A-IS. The impact of age on sleep and sleep disorders, In Salzman C, ed. Clinical geriatric psychopharmacology. 4th ed.. Philadelphia: Lippinoctt Williams & Wilkins; Foley DJ MA, Simonsick EM, Wallace RB, Blazer DG. incidence and remission of insomnia amog elderly adults: an epidemiology study of 6,800 persons over three ye. Sleep 1999;22:S366-S72. 8.Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. The New England journal of medicine 1993;328: Ancoli-Israel S, Kripke DF, Klauber MR, Mason WJ, Fell R, Kaplan O. Sleep-disordered breathing in community-dwelling elderly. Sleep 1991;14: Ancoli-Israel S, Kripke DF, Klauber MR, Mason WJ, Fell R, Kaplan O. Periodic limb movements in sleep in community-dwelling elderly. Sleep 1991;14: Phillips B, Young T, Finn L, Asher K, Hening WA, Purvis C. Epidemiology of restless legs symptoms in adults. Archives of internal medicine 2000;160: Ancoli-Israel S, Ayalon L, Salzman C. Sleep in the elderly: normal variations and common sleep disorders. Harvard review of psychiatry 2008;16: Medicine AAoS. International classification of sleep disorders, 2nd ed.: Diagnosis and coding manual. Westchester, Illiois: American Academy of Sleep Medicine; 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 165

180 노인환자에서의수면제사용 김지언 대구가톨릭대학교의과대학신경과학교실 Use of Hypnotic Drugs in the Elderly Ji Eun Kim, MD, PhD Department of neurology, Catholic University of Daegu School of Medicine, Daegu, Korea Insomnia often affects the quality of life for older people. A number of different classes of medications have been used to treat insomnia in the elderly including sedative-hypnotics, antihistamines, antidepressants, antipsychotics and anticonvulsants. There is no systematic evidence for the effectiveness of the antihistamines, antidepressants, antipsychotics or anticonvulsants in the treatment of insomnia. Adverse events that are associated with sedative use, such as ataxia, falls, or memory impairment, are thought to be particularly detrimental for older people. Despite the widespread use of sedative hypnotics in older people, the risk-benefit relation is not known. This review article briefly describe potential benefits and risks of short term treatment with sedative hypnotics in older people with insomnia. Key Words: Insomnia, Hypnotics, Elderly 서론 불면증은노인환자에서가장흔한수면장애로 60세이상노인의수면장애중 40-50% 를차지한다. 1 65세이상노인에서연간발생률은약 5% 로추정된다. 2 남녀차이가있으며여자에서더많은발생률을보인다. 3 우울증을비롯한정신과적문제, 내과적질환, 약제, 일주기성장애등과같은여러가지인자가노인환자의불면증발생과연관되어있다. 4 노인불면증환자의치료에는약물치료와비약물치료가있다. 비약물치료에는자극조절, 이완요법, 인지행동치료등이있으며이러한치료의효과는이미잘증명되어있고수면제한, 바이오피드백 (biofeedback), 모순의도 (paradoxical intention) 의효과도좋은것으로알려져있으며, 수면위생, 이미지훈련 Ji Eun Kim, MD, PhD Department of Neurology, Catholic University of Daegu School of Medicine, 33 Duryugongwon-ro 17 gil, Nam-gu, Daegu , Korea Tel: , Fax: jekim2@cu.ac.kr (imagery training), 인지치료등도효과적이다. 노인불면증환자의치료에서약물치료역시효과적이며많은노인불면증환자들이만성적으로수면제를사용하고있다. 저자는노인불면증환자의약물치료에대하여알아보고자한다. 본론 안정-수면제 (sedative-hypnotics), 항히스타민제, 항우울제, 항정신병치료제, 항경련제와같은여러종류의약제들이노인불면증환자의치료에사용되고있다. 안정-수면제는불면증치료에효과적이지만인지행동치료와병용할때가장효과적이다. 5,6 흔히사용되는수면제에는벤조디아제핀계수면제 (temazepam, estazolam, flurazepam, quazepam, triazolam), 새로운비- 벤조디아제핀계 "Z drug" 수면제 (eszopiclone, zaleplon, zolpidem, zolpidem MR), 멜라토닌수용체작용제 (ramelteon) 등이있다. 안정효과가있는항우울제 (e.g., trazodon, doxepin), diphenhydramine과같은항히스타민제등도사용되고있다. 그러나이러한약제들은사용효과보다는 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

181 노인환자에서의수면제사용 부작용위험이더높다고확인되어항우울제, 항히스타민제, 항정신병약제는불면증치료에사용하지않도록미보건원 (National Institutes of Health, NIH) 에서는권유하고있다. 7 NIH에서는기존의벤조디아제핀계수면제보다는새로운 "Z drug" 가더안전하고효과적이라는결론을내리고있다. 여기서는각각의 Z drug에대해더자세히설명하고자한다. Zoilpidem은 imidazopyridine 복합체비-벤조디아제핀계수면제로서 GABA A 수용체작용제이다 시간의반감기를가지며경구복용후빠른효과를보인다. 간에서 CYP3A4 에의하여대사되며 56% 는신장을통하여 34% 는대변을통하여배출된다. Zolpidem 은효과가빠르고반감기가짧아입면에는매우효과적이나수면을지속하는데는효과가부족하다. 수면지속을목적으로할때는서방정을사용하여야한다. 8 벤조디아제핀수용체길항제인 Flumazenil 이 Zolpidem 의안정수면효과및기억력저하를되돌릴수있다. 9,10 부작용은두통, 오심, 구토, 어지럼증, 전방형기억상실, 환각, 보행실조, 이상황홀감또는불쾌감, 식욕증가, 성욕의증가또는감소등이있으며갑자기중단하였을때반동불면증 (rebound insomnia) 이발생할수있다. 드물게몽유병과유사한증상이발생할수있으며수면중운전을하거나음식을마구먹거나하는현상이발생할수있으며이러한증상은대부분처음복용하였거나사용후수일내에발생할수있다. 11,12 전날밤약복용후다음날발생하는잔류숙취효과가발생할수있으며졸음운전이나낙상의위험을증가시킬우있으므로주의해야한다. 13 zolpidem 은노인환자에게사용시수면효과가더높게나타나므로주의해서사용하여야한다. 낙상의위험을높일수있고인지기능도저하시킬수있으므로처음사용시에는적은용량부터사용하여야한다. 14 zopiclone 은 cyclopyrrolone 의일종으로비-벤조디아제핀계 GABA A 수용체작용제이다. 경구투여시빨리흡수되고 0.5-2시간내에최고혈중농도에도달한다. 생체이용률은 80% 이고지방친화성이높아빨리중추신경계에도달한다. 단백질결합률은 45% 정도이다. Eszopiclone 은 zopiclone 의 S-이성질체 (isomer) 이다. 혈중최고농도는 1시간내에도달하고혈중반감기는 6시간정도이다. 단백질결합력은약하고간에서 CYP3A4 와 CYP2E1 에의해서대사된다. 6개월이상사용해도약제내성이별로없는약제이다. 15 Zaleplon은 pyrazolopyrimidine 의일종으로비-벤조디아제핀계 GABA A 수용체작용제이다. 경구투여후빨리흡수되 어 1시간내에최고혈중농도에도달한다. 반감기는약 1시간정도이다. 단백질결합률은 60% 정도이고, 71% 는소변으로 17% 는대변으로배변으로배출된다. Ramelteon 은메라토닌수용체작용제이다. 최고혈중농도는 분이고혈중반감기는 시간이다. 간에서 CYP1A2 를통하여대사된다. 약제내성은별로없다. 노인불면증환자에서수면제를사용할때고려해야할사항들이있다. 먼저수면제중어떤것을선택할것인가는환자의불편함이무엇인지를잘살펴서결정하여야한다. 예를들면잠들기어려운환자에게작용발현시간이빠른약제를사용해야한다. 수면중에자주깨는환자는작용이오래지속되는약제를사용한다. 저용량으로시작하고필요에따라서증량한다. 사용하는다른약제들과의상호작용을고려한다. 주간졸림증과인지기능저하와같은부작용을잘감시한다. 결론 노인불면증환자에대한적절한치료는효과적이며노인환자의정신적육체적건강과삶의질을개선할수있으므로반드시고려되어야한다. 노인불면증환자의치료에있어비약물적치료는물론약물치료도효과적이며노인환자의특성을고려하여약물을선택하고저용량으로시작하며부작용과약물상호작용등을고려하여사용하여야한다. 기존의벤조디아제핀계약물보다는 Z-drug 이나멜라토닌수용체작용제를사용하는것이좀더효과적이고안전하며각약제의특성을고려하여선택하고사용하여야한다. REFERENCES 1.Reid KJ, Martinovich Z, Finkel S, Statsinger J, Golden R, Harter K, Zee PC. Sleep: A Marker of Physical and Mental Health in the Elderly. Am J Geriatr Psychiatry 2006;14: Foley DJ, Monjan AA, Brown SL, Simonsick EM, Wallace RB, Blazer DG. Sleep complaints among elderly persons: an epidemiologic study of three communities. Sleep 1995;18(6): Rediehs MH, Reis JS, Creason NS. Sleep in old age: focus on gender difference. Sleep 1990;13: Ancoli-Israel S. Insomnia in the elderly: A review for the primary care practitioner. Sleep 2000;23(S1):S23-S Lichstein KL, Reidel BW. Behavioral assessment and treatment of insomnia: a review with an emphasis on clinical application. Behavior Therapy 1994; 25: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 167

182 김지언 6.Morin CM, Colecchi C, Stone J, Sood R, Brink D. Behavioral and pharmacological therapies for late life insomnia. JAMA 1999; 281(11): National Institutes of Health State-of-the-Science Conference Statement on Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults, June 13-15, Sleep 2005;28: Rosenberg, RP. "Sleep maintenance insomnia: strengths and weaknesses of current pharmacologic therapies." Ann Clin Psychiatry 2006;18: Patat A; Naef MM, van Gessel E, Forster A, Dubruc C, Rosenzweig P. "Flumazenil antagonizes the central effects of zolpidem, an imidazopyridine hypnotic". Clin Pharmacol Ther 1994;56(4): Wesensten NJ; Balkin TJ, Davis HQ, Belenky GL. "Reversal of triazolam- and zolpidem-induced memory impairment by flumazenil". Psychopharmacology 1995;121 (2): NPS Position Statement: Zolpidem and sleep-related behaviours (2008). 12. Dolder CR, Nelson MH. "Hypnosedative-induced complex behaviours: incidence, mechanisms and management". CNS Drugs 2008;22(12): Vermeeren A. "Residual effects of hypnotics: epidemiology and clinical implications". CNS Drugs 2004;18(5): Antai-Otong D. "The art of prescribing. Risks and benefits of non-benzodiazepine receptor agonists in the treatment of acute primary insomnia in older adults". Perspect Psychiatr Care 2006;42(3): Krystal AD, Walsh JK, Laska E, Caron J, et al: Sustained efficacy of eszopiclone over six months of nightly treatment: results of a randomized, double-blind, placebo controlled study in adults with chronic insomnia. Sleep 2003;26: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

183 노인불면증의비약물적치료 신원철 경희대학교의과대학강동경희대병원신경과학교실 Non-pharmacological Approach for Insomnia in Elderly Won Chul Shin, MD Departement of Neurology, KyungHee University Hospital at Gangdong, Seoul, Korea Nonpharmacological management of insomnia in elderly includes relaxation-based treatments, stimulus control therapy, sleep restriction, and a variety of cognitive and educational strategies. Stimulus control and sleep restriction, which target maladaptive sleep habits, are especially beneficial for older insomniacs, whereas relaxation-based interventions, aimed at decreasing arousal, produce more limited effects. Cognitive and educational interventions are instrumental in altering age-related dysfunctional beliefs and attitudes about sleep. The primary targets of such interventions are cognitive/physiologic arousal, maladaptive sleep habits, and faulty beliefs and attitudes about sleep. It is also helpful for reducing hypnotic usage among older adults who are dependent on sleep medications. After treatment, outcome is clinically meaningful as most patients report greater satisfaction with their sleep patterns, use fewer medications, and display less psychological distress and concerns about sleep. Key Words: Sleep, Insomnia, Elderly 서론 불면증은전체성인의약 10-15% 의유병률을가지는가장흔한수면장애이며, 특히 65세이상노인의 40% 에서수면에문제를호소하며, 12-25% 는지속적인불면증을보인다. 1,2 노인들은깊은수면이줄어들고, 잠은든뒤자주깨며, 오래수면을유지못하여불면증이쉽게생길수있다. 또한여러내과적또는신경과적질환이동반되며, 이에대한약물을복용하고있으며, 관절통, 근육통등의많은통증, 경제적또는정신적인스트레스, 노인우울증이흔히동반되어수면질저하와불면증에흔히노출된다. 노인불면증에서흔히약물치료를하게되는데, 약물치료는주간졸음과낙성의위험성 이높으며, 약물치료를지속할수록불면증이더욱고착화되고약물의의존성을더욱높일수있어주의가필요하다. 노인불면증의치료는먼저불면증의원인이되는신체적, 생리적, 정신의학적또는약물학적문제를제거하여야한다. 이후수면문제에대한환자의인식태도의전환, 수면위생의개선, 규칙적인운동, 규칙적인수면습관을유지하도록하여야한다. 또한수면제한요법, 근육이완요법, 자극조절, 바이오피드백등의불면증인지행동치료 (Cognitive Behavioral Treatment, CBT) 를노인불면증치료에이용할수있다. 인지행동치료는약물치료의내약성 (intolerance) 또는의존성 (dependence) 이없다는측면에서안전하고, 단독치료로도효과적이며, 약물치료와병행시상승효과가있다. Won Chul Shin, MD Department of Neurology, Kyung Hee University College of Medicine, Kyung Hee University Hospital at Ganggdong, #149 Sangil-dong, Gangdong-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: shinwc@khu.ac.kr 본론 1. 불면증을일으키는인자 3-9 1) 내과적질환 : 불면증을일으키는질환으로는수면호흡장애, 울혈심부전, 당뇨, 갑상선질환, 만성폐쇄성폐질환, 위 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 169

184 신원철 Table 1. Drugs that affect sleep: Mechanisms and clinical implications Drug class Examples of drugs Affect on sleep architecture Potential mechanism Clinical implications AEDs Phenobarbital, carbamazepine, phenytoin Very sedating. AEDs tend to TST, sleep latency. Inhibits neuronal calcium infl ux, adenosine receptor or 5HT activity. Sedation is dose dependent, usually early on. TCAs Anxiolytic BzRAs* SSRIs Amoxapine, amitriptyline, imipramine, nortriptyline, desipramine, doxepin, clomipramine Alprazolam, lorazepam, chlordiazepoxide, diazepam, oxazepam. Sedating: paroxetine, fl uvoxamine. Activating: fl uoxetine, sertraline, citalopram. Very sedating. Suppresses REM sleep, TST, stage 2 sleep. Very sedating. TST, sleep latency, SWS duration, REM, stage 2 sleep. In general, SSRIs tend to TST, less sedating than TCAs. May REM, TWT, SE. Antimuscarinic activity, 1 receptor stimulation. GABA type A receptor stimulation. 5HT activity. Suppressed REM sleep motor inhibition restlessness, psychomotor agitation during sleep subjectively sleep quality, daytimesleepiness Minimize its use in daytime. Chronic BzRAs SWS long term sequelae unknown AM (if awakening) or PM (if sedating) dosing. SNRI Venlafaxine Activating in some patients; sedating in 12-31%. TST. 5HT and NE activity. AM (if awakening) or PM (if sedating) dosing. Stimulants Ephedrine, pseudoephedrine, modafi nil. Activating. TST, SWS, sleep latency. DOPA, NE, and 5HT activity. Avoid after 6 PM. Anti Parkinson Bromocriptine, levodopa. Sedating. Nightmares, SWS. DOPA Dose at night, if possible Lipophilic Propranolol, pindolol, Activating. awakenings, TWT, CNS ß blockade Daytime sedation if dosed in AM ß Blockers metoprolol, timolol. REM, nightmares. CNS Agents Norepinephrine, epinephrine Dopamine Activating. REM, SWS. Activating. REM, SWS. α receptor stimulation Minimize its use, if possible, especially at night. D2 receptor and α receptor Minimize its use, if possible, stimulation. especially at night. α2 receptor agonist α1 receptor blockers Ca++Channel Blockers Clonidine stage 1, REM, nightmares. α2 receptor stimulation. α2 agonists daytime sleep and sleepiness directly. May be helpful to dose at night. Doxazosin, prazosin, terazosin. α1 receptor inhibition. α1 receptor blockers daytime sleepiness. Amlodipine, verapamil, nifedipine Exacerbate medical condition. Lower esophageal sphincter tone nocturnal gastroesophageal refl ux sleep disturbance. Diuretics HCTZ, furosemide. PM diuresis frequent awakenings sleep. Opioids Codeine, morphine, hydrocodone. Sedating. SWS, REM. μ receptor stimulation. Minimize its use, if possible, especially at night. NSAIDs Ibuprofen, indomethcin, celecoxib TST, SE. prostaglandin synthesis inhibition. Minimize its use, if possible, especially at night. Methylxanthine Theophylline Activating. stage 1, REM. Causes less restful sleep. Antihistamines Diphenhydramine, promethazine. Sedating H1 receptor blockade. Minimize its use, if possible, especially at night. Corticosteroids Dexamethasone, prednisone Activating. REM, SWS, nightmares. melatonin secretion. Can disrupt sleep, anxiety, induce mania or psychosis H2 Blockers Cimetidine, ranitidine, famotidine. Sedating. TST. H2 receptor blockade. Sedating if >60 years old, renal impairment. Quinolones Ciprofl oxacin, sparfl oxacin, ofl oxacin, grepafl oxacin, levofl oxacin Activating. GABA type A receptor stimulation. Linezolid rarely causes sleep disturbances AED, antiepileptic drugs; BzRAs, benzodiazepines; CNS, central nervous system; 5HT, serotonin, serotonergic; NE, norepinephrine; DOPA, dopamine; GABA, gamma-aminobutyric acid; H2, Histamine2-receptor; REM, rapid eye movement; MAOIs, monoamine oxidase inhibitors; NSAIDs, nonsteroidal anti-infl ammatory drugs; SE, sleep effi ciency; SNRI, serotonin norepinephrine reuptake inhibitor; SSRIs, selective serotonin reuptake inhibitors; HCTZ, hydrochlorothiazide; SWS, slow wave sleep (stage 3 and 4, or deep sleep); TCA, tricyclic and tetracyclic antidepressants; TST, total sleep time; TWT, total wake time;, leads to or causes;, decrease or reduce;, increase 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

185 노인불면증의비약물적치료 식도역류, 심혈관질환, 신장질환들이있다. 울체심부전은야간호흡곤란이나폐쇄성수면무호흡증또는 Cheyne-strokes 호흡등이흔히동반되어야간에자주깨게된다. 만성폐쇄성폐질환을가진환자들은야간에기침이나호흡곤란이악화됨으로써총수면시간, 서파수면시간, 렘수면시간이감소되게된다. 만성신부전환자들의약 50% 에서불면증, 하지불안증후군, 주기적사지운동증등의수면장애가동반됨으로써수면의질저하를보이게된다. 2) 내분비질환 : 당뇨환자들은야뇨증, 신경성통증등으로인해서총수면시간의감소와수면의질저하를보인다. 또한수면장애는당대사조절능력을떨어뜨려당뇨를유발하거나악화시킬수있다. 3) 신경과적질환 : 치매, 파킨슨병, 간질, 외상성뇌손상등의뇌질환환자에서수면장애는매우흔하다. 뇌졸중후에불면증이나과수면증이흔히동반되며, 뇌손상환자의 50-70% 에서일주기장애, 불면증, 과수면증등의수면장애가동반된다. 4) 통증 : 통증은수면중각성을일으키며, 수면부족은통증에대한민감도를높여상호악영향을미치게된다. 만성통증환자의약 50-70% 에서수면장애를호소한다. 특히섬유근육통환자의 75% 에서수면장애가동반되어진단에중요한증상으로인식되고있다. 5) 여성 : 임신, 생리전후의변화, 폐경등의변화로인해서여성은남성에비해 2배정도불면증이잘생긴다. 6) 정신과적질환 : 불면증의가장흔한원인은정신과질환이며, 지속적인불면증이정동장애보다 1년이상먼저발생 할수도있다. 따라서정신과질환이불면증의일차적원인인지여부를고려하는것이중요하다. 특히우울증환자의 65% 에서잠들기힘들고, 자주깨고, 새벽에일찍깨는불면증증상을호소하게되며, 서파수면기가줄어들고, 첫렘수면이나타나는데오래걸리며, 전체렘수면시간은증가하는특징을가지게된다. 7) 약물 : 수면제와아편유사제 (opioid) 는잠드는데는도움이되지만, 수면의질은떨어뜨린다. Diphenyhydramine 은항콜린작용때문에인지기능저하를초래하며, 심하면섬망까지일으킬수있다. 벤조디아제핀약물은특히노인에서운동능력을떨어뜨려낙상을초래하거나섬망을일으키기도한다. 항고혈압약물, 항히스타민약물, 코르티코스테로이드, 항경련제, 베타길항제 (propranolol, timolol) 등은렘수면을감소시키고, 악몽, 불면증을일으킬수있다 (Table 1). 2. 수면장애평가불면증을호소하는환자와그가족을대상으로불면증을일으킬수있는인자들에대한포괄적인분석과평가가이루워져야한다. 환자가호소하는불면증의양상을이해하기위해서는, 평소취침시간, 기상시간, 수면시간, 잠든후깬횟수와그이유, 총수면시간, 기상시간, 자고나서개운한지, 주간졸음여부, 낮잠여부등에대해서알아야하며, 이러한증상이급성인지만성인지, 그리고주말과주중의차이가있는지를알아야한다. 또한최근환경이나습관의변화, 스트레스있었는지, 잠자는중에코골이나수면무호흡증이있었는지에대한 Figure 1. Sleep dairy 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 171

186 신원철 Figure 2. Actigraphy and its graph. 질문을하여야하며, 평소카페인섭취량, 술, 담배여부를알아야한다. 그리고내과적또는정신과적질병이나문제나병력도문진하여야한다. 환자의평소수면습관, 수면주기를알기위해서 7일이상의수면일기 (Fig. 1) 나활동측정기 (actigraphy, Fig. 2) 를이용된다. 수면다원검사는대부분의불면증환자의진단목적으로일차적으로시행되지않지만, 수면호흡장애나주기적사지운동증, 사건수면등의다른수면장애가동반된경우, 그리고 6개월이상불면증을치료하였는데도호전되지않아서이차적불면증을감별하기위해서시행될수있다. 급성불면증은스트레스, 스케줄의변화등의일시적인원인에의해하루에서수주정도불면증이지속되며, 증상이경미할경우수면위생으로호전되지만, 주간졸음을초래하는심한불면증의경우수면위생과단기간수면제를사용할수있다. 1달이상지속되는만성불면증은불면증을일으키는원인질환이나유발인자를해결하여야하며, 인지행동치료 (Cognitive-Behavioral Therapy, CBT) 와약물을사용할수있다. 3. 수면위생수면위생법에대한교육은식사, 운동, 약물또는기호품사용등과같이수면에이롭기도하고또는해롭기도한생활습관과빛, 소음, 기온, 매트리스등의환경적요인들을교정하는데목적이있다. 4 이러한요인들은비록만성불면증의일차적인원인이될만큼심하지는않지만현재있는수면문제나치료과정을복잡하게만들수있다. 5 수면위생 의목표는환자의수면을호전시키는데도움을주는것이며수면위생만으로는정상의수면으로회복하기는힘들기때문에다른치료의보조적요법으로이용된다. 일반적으로이용되는수면위생법은다음과같다. 6,7 (1) 규칙적인시간에잠자리에들기 (2) 규칙적인시간에기상하기 (3) 낮잠안자기 (4) 잠자기 4-6시간전에는카페인 ( 커피, 콜라, 차 ) 이들어있는음식을먹지않으며, 하루중에도카페인의섭취를최소화하기 ( 카페인은각성제로수면을방해할수있다 ). (5) 담배끊기 ( 특히잠잘즈음과자다가깨었을때 ) (6) 잠을자기위한늦은밤의알코올복용하지않기 ( 알코올을밤늦게잠을깨울수있다.) (7) 잠자리에들기직전에과식을피하기 ( 간단한스낵은수면을유도할수있으나과식은수면을방해할수있다.) (8) 오후에규칙적인운동을하기 ( 하지만잠자기 3-4시간이내에과도한운동은수면을방해할수있다 ) (9) 수면시간에소음과빛, 과도한온도를최소화하기 (10) 알람시계가신경쓰인다면이를가능한멀리치우기 (11) 요가나취미생활등의이완할수있는활동하기 (12) 침대는가능한한편안하게하고, 조용하고, 어둡게하기 (13) 잠자거나, 독서하는데에만침대를사용하기 (14) 저녁시간에는도전적인활동이나유쾌하지않는일은하지않기 (15) 잠드는데도움이된다면가벼운책이나유쾌한명상하기 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

187 노인불면증의비약물적치료 4. 운동노인불면증에대한정기적인운동은규칙적인생활습관과일주기를만들며, 입면시간을단축시키고, 총수면시간의연장, 서파수면의증가시킨다 또한노인에서의규칙적인운동은육체적인효과이외에감정과인지기능에긍정적인효과를보여노인불면증환자에서생활습관개선과함께이용할수있다 광치료 (light therapy) 나이가들수록수면위상은전진되고 (advanced sleep phase), 아침에일찍깨게된다. 광치료는노인에서흔한전진성수면위상증후군 (advanced circadian sleep phase syndrome, ASPS) 나아침일찍깨는불면증치료에이용될수있다. 16 광치료는비용이적고손쉽게이용할수있는치료로, 일주기리듬을재조정할수있는가장효과적인인공광의세기는대개는 10,000 룩스정도이다. 광원에서멀어질수록받는빛의세기가감소하므로 light box 의광원으로부터약 cm 거리를유지하여야한다. 광치료의부작용은 10,000 룩스, 30분간조사시약 6-16% 정도의구역, 두통, 안구자극등이있을수있으며, 대개빠른시간내에저절로회복되었다. 17 전진성수면위상증후군에대한광치료는이른저녁에하게된다. ASPS 환자들에게추천하는광치료스케줄은첫 1-2주간은 6-7 pm에 30분간의광치료후 30분-1 시간씩광치료시간을지연시켜서원하는기상시간대에도달하도록하는것이다. 하지만광치료를밤 9시이후에하는것은바람직하지않은데, 밝은빛이수면유도호르몬인멜라토닌의생성을억제하며, 다시호르몬이분비되려면 2시간정도가필요하기때문이다. 6. 불면증을위한인지행동치료 (Cognitive-Behavioral Therapy, CBT) 비약물적요법은잘못된수면습관을교정하고, 자동적인수면중각성을감소시키고, 불면증을유지하는것으로생각되는잘못된수면에대한믿음과태도를변화시키는데있다. 이러한치료법은만성원발성불면증환자에서매우신뢰할만하고오랫동안지속되는효과를얻을수있다. 비약물적요법으로불면증이호전되려면수주정도소요될수있으나행동요법의훈련이끝난뒤에는지속적을잠을잘수있게될수도있다. 약물치료와비약물치료는모두수면잠복기를 15-30분정도로감소시키며, 수면중깨어나는횟수를감소시킬수있 다. 18 약물요법이단기불면증에효과적이며비약물적치료는약물치료에의한부작용없이비교적장기간동안효과를나타낼수있다. 그러므로불면증에대한약물치료와비약물치료의효과는상대적이기는하지만가능하다면좀더안전하고장기간효과적인비약물적치료를일차적치료법으로선택하는것이권장된다. CBT는잘못된수면습관, 불규칙한수면스케줄과같은불면증을지속시킬수있는행동적요인이나수면에대한잘못된믿음, 기대, 걱정과같은인지적-정신적요인들에대한여러가지치료법으로, 불면증에대한비약물치료의가장대표적인치료방법으로인정되고있다. CBT 치료는각성을줄여이완하도록하거나, 수면을방해하는요인들에대한수면위생교육들로이루어진다. 즉, CBT의목적은침대에서많은시간을보내는것과같은잘못된수면습관, 불규칙한수면- 각성스케줄, 과도한각성 (hyperarousal), 부적절한수면위생, 수면이나불면증에따른결과에대한잘못된생각등과같이수면방해를지속시키거나악화시킬수있는요인들을교정하는것이며, 이외에도치료후에도지속될수있는수면을방해하는요소들이나, 불면증이재발되었을경우이를스스로조절하도록교육하는것에있다. CBT는일치적불면증이나다른질환과합병된불면증모두사용할수있다. CBT에사용되는방법들은이완요법 (relaxation therapy), 수면제한요법 (sleep restriction therapy), 자극조절요법 (stimulus control therapy), 인지요법 (cognitive therapy) 등이있다. 1) 이완요법 (Relaxation therapy) 불면증환자는밤뿐만아니라낮에도생리적, 인지적, 감정적으로높은정도의각성상태를유지하고있는경우가많다. 이완요법은이러한여러항진된각성계 (arousal system) 불활성화시키는것으로다음과같은여러가지방법이사용되어지며, 수주동안규칙적인연습이지속적으로필요하다. 이에는점진적근육이완법, 근전도아이오피드백, 상상요법, 최면요법등이있다. 점진적근육이완법 (progressive muscle relaxation) 은환자의생리적인긴장을알게하고이긴장을환자스스로조절하도록하는것이다. 환자들은각각의근육군을긴장하고다시이완하는것을반복하게되는데, 하루에 2번정도훈련을하는데두번째훈련은잠자기직전에시행하도록한다. 8 근전도-바이오피드백은전두근 (frontalis) 의근전도로기록하면서긴장의정도를시각적또는청각적방법을통해환자 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 173

188 신원철 가알도록하여환자가심호흡등과같은이완훈련을통해긴장을풀도록하는방법이다. 이방법을통해환자는어떻게이완되어지, 그리고어떤행동이긴장을일으키고이완을유도하는지를알게된다. 11 걱정과꼬리를무는생각과같은인지적각성 (cognitive arousal) 은수면시간을지연시킬수있다. 이때에는명상과요가, 상상요법 (guided imagery), 최면요법등을단계적으로시행함으로써인지적각성수준을낮출수있다. 상상요법은조용하고이완된상황과관련된장면을상상하게하는것이다. 11 그리고이러한방법들은잠자기직전의인지적각성을낮출수있어입면기와수면유지불면증모두에유용하다. 2) 수면제한요법 (sleep restriction therapy) 불면증환자들은종종잠을들지못하더라도잠자리에오래동안누워있는경우가있다. 하지만이러한방법은오히려잠을조각나게하거나충분한수면을이루지못하게된다. 수면제한요법은잠들기위해서침대에서보내는시간을줄여실제로잠을자는데보내는시간과유사하게하는것이다. 8,18,19 이방법은환자의수면의효율을호전시킬수있다. 예를들면, 어떤환자가 8시간동안잠자리에있고이중 5시간동안만실제로잠을잔다면잠자리에누워서잠에서깨어나는시간을 5시간이되도록조정한다. 이후수면효율이 90% 이상이되면일주일간격으로 15-20분정도씩수면시간을늘려가고, 수면효율이 80% 이하가되면같은정도로수면시간을줄여나가서수면효율이 80-90% 가되도록한다. 수면제한요법은약한정도의수면박탈을일으켜좀더빠른수면시작시간과효율적인수면을만들수있다. 규칙적인수면-각성리듬을유지하기위하여일정한잠자는시간과일정한기상시간을갖도록하는것이가장좋다. 낮시간의졸음을최소화하기위해서는잠자는시간은하루밤에 5 시간이하로해서는안된다. 나이가많은사람에게서는짧은낮잠을허용할수있다. 3) 자극조절요법 (stimulus control therapy) 자극조절요법은불면증이란수면과관련되어지는시간적요소 ( 잠자는시간 ) 와환경적요소 ( 침대, 침실 ) 에대한반응이라는전제에기초한다. 이방법은계속깨어있도록하게하는수면과조화를이루지못하는활동을줄이고, 수면- 각성의스케줄을강화시킴으로써빠른수면시작이유도되도록침대와침실등의수면과관련된자극들을재조절하는것이다. 8,18 자극조절요법에서이루어지는지시로는다음과같은것들이있다. (1) 졸릴때잠자리에들도록하라. (2) 오직잠자는것과성행위이외, 독서, TV 시청, 침대에서의식사등의다른활동은절대침대에서하지말라. (3) 15-20분동안잠에들지않으면잠자리에서나오고, 다시졸리면침대로돌아가잠을청하라. (4) (3) 의과정을밤동안필요한만큼반복하라. (5) 지난밤의수면시간과상관없이일정한시간에기상하라 (6) 낮잠을피하도록하라자극조절요법은수면시작시간과수면유지에효과적임을증명하고있다. 19,20 입면장애와수면유지장애에도효과가있어특히수면유지에문제를보이는중년이후에유용할수있으며불면증의모든다른비약물적치료법들중가장효과적이다. 4) 인지요법 (cognitive therapy) 불면증환자는수면에대한잘못된인식과태도를가지는경우가많은데인지요법은이러한수면에대한역기능적사고및태도를찾아내어수정해나가는것이다. 인지요법치료대상이되는역기능적사고와태도에는다음과같은것이있다. 8 (1) 비현실적인수면에대한기대 ( 다음날활동을위해서는반드시 8시간이상을자야한다 ) (2) 불면증의원인에대한오해 ( 불면증은자신의조절능력이잘못되어서생겼다. ) (3) 불면증의결과에대해확대해석 ( 밤에잠을못자서아무것도할수없다., 잠을못자면미쳐버릴수있다. ) (4) 수면을조절하기위한과도한시도로인한실행불안의야기등인지치료는환자의잘못된수면에대한생각을알아내고, 그것의타당성을검증하고, 좀더적합한대처방법을계발하도록용기를북돋아주고희생양으로써자신을바라보는것을중단하도록도움을준다. 결론 불면증은노인에서매우흔한수면장애이다. 대개내과적, 정신과적질병, 복용약물, 수면주기장애, 수면장애에의해서유발된다. 따라서노인불면증환자를진료할때는불면증을유발하는요인들에찾아이를조절하도록해야한다. 또한 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

189 노인불면증의비약물적치료 환자의불면증증상의기간, 강도, 빈도, 내용, 수면제복용여부, 생활습관등을고려하여구체적인치료방법을선택해야한다. 수면인지행동치료는만성불면증치료에안전하고, 장기간치료효과를기대할수있는효과적인불면증치료법으로이에대한관심과임상적적용이요구된다. 약물치료를하여야하는경우에도수면위생과수면습관의개선을기본으로비약물학적치료와병합하여하여야수면제의의존성과내성을줄여수면제부작용을최소화할수있다. REFERENCES 1.Brabbins CJ, Dewey ME, Copeland JRM, et al. Insomnia in the elderly: prevalence, gender differences and relationships with morbidity and mortality. Int J Geriatr Psychiatry 1993; 8: Foley DJ, Monjan AA, Brown SL, Simonsick EM, Wallace RB, Blazer DG. Sleep complaints among elderly persons: an epidemiologic study of three communities. Sleep 1995;18: Ballard RD. Sleep and medical disorders. Prim Care Clin Office Pract 2005;35: Morin CM, Culbert JP, Schwartz SM. Nonpharmacological interventions for insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. Am J Psychiatry 1994;151: Reynolds CF, Kupfer DJ, Buysse DJ, Coble P, Yeager A. Subtyping DSM-III-R primary insomnia: A literature review by the DSM-IV work group on sleep disorders. Am J Psychiatry 1991;148: Bootzin RR, Perlis ML. Nonpharmacologic treatments of insomnia. J Clin Psychiatry 1992;53:suppl Guilleminault C, Clerk A, Black J, et al. Nondrug treatment trials in psychophysiologic insomnia. Arch Intern Med 1995; 55: Morin CM, Hauri PJ, Espie CA, et al. Nonpharmacologic treatment of chronic insomnia. Sleep 1999;22: Hauri PJ. Treating psychophysiologic insomnia with biofeedback. Arch Gen Psychiatry 1981;38: King AC, Oman RF, Brassington GS, et al. Moderateintensity exercise and self-rated quality of sleep in older adults. a randomized controlled trial. JAMA 1997;277(1): King AC, Pruitt LA, Woo S, et al. Effects of moderate intensity exercise on polysomnographic and subjective sleep quality in older adults with mild to moderate sleep complaints. J Gerontol 2008;63(9): Vitiello MV, Prinz PN, Schwartz RS. Slow wave sleep but not overall sleep quality of healthy older men and women is improved by increased aerobic fitness. Sleep Res 1994;23: Arent SM, Landers DM, Etnier JL. The effects of exercise on mood in older adults: a meta-analytic review. J Aging Phys Act 2000;8(4): Colcombe S, Kramer AF. Fitness effects on the cognitive function of older adults: a meta-analytic study. Psychol Sci 2003;14(2): Breen L, Stewart CE, Onambé lé GL. Functional benefits of combined resistance training with nutritional interventions in older adults: a review. Geriatr Gerontol Int 2007;7(4): Lack L, Wright H, Kemp K, Gibbon S. The treatment of early-morning awakening insomnia with 2 evenings of bright light. Sleep 2005;28: Terman JS, Terman M. Photopic and scotopic light detection in patients with seasonal affective disorder and control subjects. Biol Psychiatry 1999;46: Kupfer DJ, Reynolds CF 3d. Management of insomnia. N Engl J Med 1997;336: Espie CA, Lindsay WR, Brooks DN, Hood EM, Turvey T. A controlled comparative investigation of psycholoigical treatment for chronic sleep-onset insomnia. Behav Res Ther 1989; 27: Lacks P, Bertelson AD, Sugerman J, Kunkel J. The treatment of sleep-maintenance insomnia with stimulus-control techniques. Behav Res Ther 1983;21: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 175

190 한눈시력저하환자에서의감별진단 장지웅인제대학교의과대학안과학교실 Patient with Monocular Visual Disturbance Ji Woong Chang, MD Department of Ophthalmology, Inje University College of Medicine, Goyang, Korea Background: To investigate the differential diagnosis of the patients with monocular visual disturbance. Methods: Several cases of monocular visual disturbances were presented that the most neurologist could meet in their clinics. The cases were categorized according to the disease origin and differential diagnosis were evaluated. The basic concepts and methods were suggested to analyze the results of ophthalmologic examination devices such as visual field analyzer, OCT, and electrophysiological test. Results: The background knowledge were learned for differentiate monocular and binocular visual disturbances and for investigation the patients with monocular visual disturbances. Conclusions: It is important to differentiate the patients with visual disturbance and its origin. Key Words: Ophthalmology, Visual disturbance, Visual field, Ophthalmic coherence tomography Ji Woong Chang, MD Department of Ophthalmology, Inje University College of Medicine, Inje University Ilsan Paik Hospital, Daehwa-dong, Ilsanseo-gu, Goyang , Korea Tel: , Fax: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

191 급성척수증후군 민주홍 성균관대학교의과대학신경과학교실 Patient with Acute Spinal Cord Syndrome Ju-Hong Min, MD, PhD Department of Neurology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Clinically isolated syndrome (CIS) suggestive of multiple sclerosis (MS) is characterized by an acute or subacute episode of optic neuritis, myelitis and brain involvement. However, there are various inflammatory and demyelinating disorders presenting acute spinal cord syndrome to differentiate from MS. Among them, neuromyelitis optica (NMO) and non-organ specific autoimmune disorders are one of CNS demyelinating disorders characterized by the predominant involvement of spinal cord as well as optic nerve. Herein, patients with acute spinal cord syndrome are reviewed. Key Words: Clinically isolated syndrome, Acute spinal cord syndrome, Multiple sclerosis, Neuromyelitis optica 서론재발성-완화성다발성경화증 (relapsing-remitting multiple sclerosis, MS) 은대개급성또는아급성의시신경염, 뇌간증상또는척수증상으로인한단독임상증후군 (clinically isolated syndrome, CIS) 으로시작한다. 1 가장흔한 CIS 병변중의하나가척수이다. 1 CIS를가진환자중에서상당부분은두번째에피소드가발생하지않을것이고따라서임상적으로명확한다발성경화증 (clinically definite MS, CDMS) 로진단될수없다. 2 이런의미에서, 한번의에피소드후에 CDMS 로발전할가능성에대해서알아보는것은매우중요하다. 이논문에서는주로급성척수병증으로발병하는 CIS에대해서알아보고자한다. 본론 CIS라는용어는 CNS의염증성탈수초성질환을시사하는증상과징후를가지는환자에서첫번째임상적에피소드를기술하는데사용된다. 따라서, CIS는전형적으로 20-45세의젊은환자에서 2-3주내에 peak에도달하는급성또는아급성의에피소드를의미하며, 그에피소드는적어도 24시간지속 되어야하고열이나감염, 뇌병증의임상증상등이없어야한다. 정의상으로는 CIS는항상시간상단독 (monophasic) 이어야한다. 임상적으로대개공간상으로단독 (monofocal) 일수도있지만, CIS를가진어떤환자들은공간상에서파종 (dissemination) 에대한임상적인증거 (multifocal) 가있거나, 임상적으로여러군데를침범하기도한다 (multifocal CIS presenstations). 즉, 증상은시신경척수염인데바빈스키징후가나타난다든지, 또는시신경척수염과신경핵사이눈근육마비 (internuclear opthalmoplegia) 가같이발생하는것이그예이다. 즉, CIS라는용어는 MS의가능성을시사하며, 이는시간과공간의파종 (dissemination in time and space) 을가지는 CNS 질환을의미한다. 척수염으로발병한 CIS에서 MS로진단되는확률은 41-61% 정도로다양하며, 이는다양한인종이나연구기간등과관련된것으로알려져있다. 3-5 척수염일때 MS에전형적인양상과비전형적인양상에대해서는잘알려져있다 ( 표 1). 1. 다발성경화증에대한위험인자 1) MRI CIS를가진환자의 50-70% 가 T2 MRI에서탈수초를시사 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 177

192 민주홍 표 1. 다발성경화증에전형적, 비전형적인임상단독증후군 ( 척수염 ) Typical features Incomplete transverse myelitis Lhermitte's syndrome Sphincter symptoms Asymmetric limb weakness Deafferented hand Progression to nadir between 4h and 21 days Atypical features Complete transverse myelitis Complete Brown-Sequard syndrome Cauda equina syndrome Anterior spinal artery territory lesion Localized or radicular spinal pain Progressive and symmetrical spastic parapresis or progressive sensory ataxia (from involvement of posterior column) Sharp level to all sensory modalities Areflexia 하는여러군데의무증상병변을보인다. 따라서, CIS를가진환자에서 MRI의병변의존재는 CDMS 로전환되는걸연장시키기위한목적으로질병완화치료제의시작을의미하기도한다. 전체 CIS환자를대상으로한 7년, 15년 20년연구에서 MRI의이상소견이있는환자가 CDMS 로전환될확률이 65%, 72%, 80% 인데반해서 MRI가정상인환자가 CDMS로 3, 6, 7 전환될확률은 8%, 25%, 20% 에불과하다고보고했다. 대부분의 CIS에대한연구는시신경척수염으로발현된환자들이많이포함되었지만, 다른양상의 CIS, 즉뇌간병변이나척수병변으로발현한환자에서 MS의발병에대한예측인자로비정상 MRI가도움이된다는연구들도있다. 8 Ruet 등에따르면, 114명의급성부분적횡단성척수염 (acute partial transverse myelitis, APTM) 을가진환자를 4년간추적관찰후, 확인해본결과, 86%(78 명 ) 에서 MS로진단되었다. 8 또한, CIS로발현한 APTM환자중에서나이, 방광의침범, MRI에서 2개의척수병변이상, 뇌병변에서 9개이상의병변, 3개이상의뇌실옆병변 (periventricular leions), 척수내 IgG의생성등이 CDMS로전환되는것을예측할수있었으며, 이중 40세이하, 염증성뇌척수액, 3개이상의뇌실옆병변은다변량로지스틱분석에서확인되었다. 8 CIS를가진환자에서 2010년 McDonald criteria 는더욱의미가있다. 9 여기서는공간성파종을입증하기위해서임상적인병변 (clinically silent lesion) 이 4개의병변중에서 2군데있으면된다. 즉, juxtacortical, periventricular, infratentorial, spinal cord중에서 2군데있어야하며, 이중 infratentorial, spinal cord는무증상병변이어야한다. 이러한수정된진단 기준은 CIS로발병시 MS로진단될가능성을높였지만, 주의해야할것은임상적양상이 MS에특징적이어야한다는점이다. 즉급성파종성뇌척수염, 시신경척수염 (acute disseminated encephalomyelitis, ADEM), 신경사르코이드증, CNS혈관염, 루푸스, CNS림프종등과같은질환과구별되어야한다. 2) 뇌척수액 뇌척수액 (cerebrospinal fluid, CSF) 은 CIS에서 MS로전화될가능성을예측하는확률에기여하기는하지만, 많은신경학자들은 MRI로도충분하다는데에동의한다. 10 그러나, CSF 는 MRI가정상이거나 MRI에서병변이거의보이지않는환자에서 MS로전환될확률을예측하는데에도움이될수있다. MRI가정상인환자에서 oligoclonal band (OCB) 의존재는 MS로발전할가능성을 4% 에서 23% 로올린다. 따라서, MS의발병은 MRI도정상이고뇌척수액도정상인환자에서가능성이적다. 그외에도 CSF내의홍역, 풍진, 대상포진등에대한 IgG의존재나, 증가된 chemokine CXCL13, IgG heavy-chain bias등이 CIS에서 MS로전환되는걸예측한다는보고들이있었다 그러나, 아직임상적으로 CSF 표지자들이추천되고있지는않다. 3) 임상양상 CIS에서몇가지임상양상은연속되는다음재발의위험과관계있다는것은이미알려져있다. 젊은연령, 백인종이아닌경우, 여성인경우, 발병당시심한기능적이상인경우이다 특히, 척수염을 CIS로가진환자에대한 Ruet의연구에서는 40세미만의연령, 발병시소대변의장애등이중요한예측인자로발견된바있다. 8 4) 유전적, 환경적요인 게놈 (genome) 과관련된 9772명의 MS 환자에대한대규모연구에서 50개의가능성있는 locus를발견한적이있다. 17 가장관련된것으로알려진것은 HLA DRB1 allele이다. MRI 병변을가진 CIS에서 HLA-DRB1*1501 은많은병변의가능성이있으며, MS로의전환과관련이있다. 18, 19 그러나, 2011년에행해진또다른연구에서는이러한연관성을보이지못했다. 20 호주에서시행된 CIS에관한환자-대조군연구에서는햇볕에대한노출, 혈청비타민 D, 피부타입등이 CIS의증가와관련있을가능성에대해서보고한적있다. 21, 22 또한또다른연구에서청소년기의높은비타민D 수치가유의하게 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

193 급성척수증후군 표 2. 급성파종성뇌척수염과시신경척수염 Acute disseminated encephalomyelitis An event of acute (or subacute) encephalopathy, which can vary in severity, from irritability, behavioral, and cognitive changes to coma New symptoms can emerge over the course of 3 months from onset, without remission of initial symptoms The episode is characterized by clinical recovery (partial or complete) Brain MRI shows multiple lesions that are predominantly in the white matter, are large, and have the radiological features of acute lesions; gray matter and spinal cord lesions and single, large, white matter lesions are also possible No history of a previous demyelinating event and exclusion of other possible causes Neuromyelitis optica Major criteria Optic neuritis (in one eye or both eyes) Acute myelitis Optic neuritis and acute myelitis can occur simultaneously, or weeks or year apart At least two of the following three supportive criteria Spinal cord lesion extending for at least three vertebral segments on T2-weighted MRI scans (ie, longitudinally extensive spinal cord lesion) Brain MRI scans do not fulfil criteria for multiple sclerosis Seropositivity for neuromyelitis optica IgG (or anti-aquaporin-4 antibodies) MS에대한위험을낮춘다고보고하였다. 23 CIS에관한 7년간의추적관찰에서 Epstein-Barr virus (EVB)-encoded nuclear antigen 1 (EBNA1)-specific IgG반응이 MS가발병하는위험을 2배로높인다고알려져있으며 24, 또다른연구에서는높은 anti-evb-specific IgG 항체와감염성단핵구증 (infectious mononucleosis) 의병력이 CIS 위험의증가와관련되어있다고밝힌바있다. 25 또한, 129명의 CIS환자의 3년추적관찰연구에서는흡연자의 75%, 비흡연자의 51% 가 CDMS로발병하였고, 흡연자는첫번째재발까지의기간이더짧았다 감별진단 CIS에대한감별진단은세가지항목으로나뉠수있다 : 특발성염증성탈수초성 CNS질환 (idiopathic inflammatory demyelinating CNS diseases, IIDD), 염증성 non-iidd CNS 질환, 비염증성 CNS질환등이다. IIDD에는 MS, ADEM, 시신경척수염 (neuromyelitis optica, NMO), 특발성횡단성척수염등이속하며, 염증성 non-iidd에는사르코이드증, 혈관염, 베체병, 루프스등이있고, 비염증성 CNS질환에는허혈, 경색, 압박, 출혈, 대사성질환등이있다. 그중특히감별을요하는 ADEM과 NMO가있다 ( 표 2). ADEM과의감별에서주요요소는뇌병증 ( 의식변화, 행동과인지기능이상, 경련 ) 이있는지, 여러군데의병을시사하는임상양상과뒤이어호전되는지등이다. ADEM은어린이에서더흔하다. 즉, MS에서뇌병증이비슷하게나타날수있으나, 이는젊은성인에서나타니는경우가많다. 또한, NMO도첫에피소드가시신경염이나척수염인경우가많기때문에감별에주의해야한다. NMO에서시신경염이나척수염은 MS의 CIS보다더심한경 우가많아서, 한번의에피소드로실명이되거나걷지못하게되기도한다. 척수염에관한감별로는척수 MRI에서 3개의척추분절이상을침범하는긴병변을보이는것이특징이며단면을봤을때, 주로척수의가운데를참범한다. 이는 MS에서 1-2개의척추분절을침범하고단면에서일부를침범하는것과대조되는양상이다. 또한, T1영상에서간혹저신호강도 (hypointensity) 로보일수있으며, 이는 MS의 CIS에서는관찰되지않는양상이다. 3. 치료 모든 CIS에서의치료는시신경염이든, 척수염이든, 뇌간증상이든크게다르지않다. 많은CIS 에피소드는경하고특별한치료없이호전된다. 치료를하게되는경우는시신경염에서심한시각의소실과통증, 뇌간과척수증상으로써뚜렷한운동기능장애, 실조또는현훈등이다. 급성기에는고용량정맥내 methylprednisolone 주사를사용하거나대체요법으로경구용스테로이드를사용하기도한다. 27,28 베타인터페론과글라티레이머아세테이트는다음재발을늦춘다고알려져있다. 즉, 근육내베타인터페론 1a를 1주일에한번맞으면 2년후 CDMS 로될가능성을 50% 에서 37% 로낮춘다. 29 또한, 일주일에한번피하베타인터페론-1a(22mi- crog) 은역시 2년후 CDMS로될가능성을 50% 에서 35% 로낮춘다. 30 격일로사용하는피하베타인터페론-1b는 2년후에 CDMS로될가능성을 55% 에서 35% 로낮춘다. 31 또한, 매일사용하는피하글라티레이머아세테이트 (30mg) 는 CDMS로될가능성을 50% 에서 35% 로낮추었고, 이러한치료법들은새로운 MRI병변들의형성과뇌의위축을감소시킨다 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 179

194 민주홍 결론 급성척수증상으로발현한환자에서 MS를시사하는 CIS를감별하기위해서는임상양상과더불어, 뇌 MRI의병변, CSF 검사, 혈청학적검사결과, 유전학적환경적요소들이도움이될수있다. 현재인구학적요소들외에가장예측에도움이되는요인은뇌 MRI병변이므로, 급성척수증상으로발현시뇌 MRI병변의확인이중요하다. 또한, CIS에서 MS로될가능성이높은환자와다른질환의감별진단을통해조기진단및적절한치료가필요하겠다. REFERENCES 1.Miller D, Barkhof F, Montalban X, Thompson A, Filippi M. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part 2: non-conventional MRI, recovery processes, and management. Lancet neurology 2005;4: Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Annals of neurology 1983;13: Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR, et al. Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain: a journal of neurology 2008; 131: Tintore M, Rovira A, Arrambide G, et al. Brainstem lesions in clinically isolated syndromes. Neurology 2010;75: Young J, Quinn S, Hurrell M, Taylor B. Clinically isolated acute transverse myelitis: prognostic features and incidence. Mult Scler 2009;15: Tintore M, Rovira A, Rio J, et al. Baseline MRI predicts future attacks and disability in clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67: Miller DH, Chard DT, Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes. Lancet neurology 2012;11: Ruet A, Deloire MS, Ouallet JC, Molinier S, Brochet B. Predictive factors for multiple sclerosis in patients with clinically isolated spinal cord syndrome. Mult Scler 2011;17: Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Annals of neurology 2011;69: Tintore M, Rovira A, Rio J, et al. Do oligoclonal bands add information to MRI in first attacks of multiple sclerosis? Neurology 2008;70: Brettschneider J, Tumani H, Kiechle U, et al. IgG antibodies against measles, rubella, and varicella zoster virus predict conversion to multiple sclerosis in clinically isolated syndrome. PloS one 2009;4:e Brettschneider J, Czerwoniak A, Senel M, et al. The chemokine CXCL13 is a prognostic marker in clinically isolated syndrome (CIS). PloS one 2010;5:e Bennett JL, Haubold K, Ritchie AM, et al. CSF IgG heavychain bias in patients at the time of a clinically isolated syndrome. Journal of neuroimmunology 2008;199: Polman C, Kappos L, Freedman MS, et al. Subgroups of the BENEFIT study: risk of developing MS and treatment effect of interferon beta-1b. Journal of neurology 2008;255: Mowry EM, Pesic M, Grimes B, Deen SR, Bacchetti P, Waubant E. Clinical predictors of early second event in patients with clinically isolated syndrome. Journal of neurology 2009;256: Dobson R, Ramagopalan S, Giovannoni G. The effect of gender in clinically isolated syndrome (CIS): a meta-analysis. Mult Scler 2012;18: Sawcer S, Hellenthal G, Pirinen M, et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature 2011;476: Horakova D, Zivadinov R, Weinstock-Guttman B, et al. HLA DRB1*1501 is only modestly associated with lesion burden at the first demyelinating event. Journal of neuroimmunology 2011;236: Kelly MA, Cavan DA, Penny MA, et al. The influence of HLA-DR and -DQ alleles on progression to multiple sclerosis following a clinically isolated syndrome. Human immunology 1993;37: De Jager PL, Chibnik LB, Cui J, et al. Integration of genetic risk factors into a clinical algorithm for multiple sclerosis susceptibility: a weighted genetic risk score. Lancet neurology 2009;8: Taylor BV, Lucas RM, Dear K, et al. Latitudinal variation in incidence and type of first central nervous system demyelinating events. Mult Scler 2010;16: Lucas RM, Ponsonby AL, Dear K, et al. Sun exposure and vitamin D are independent risk factors for CNS demyelination. Neurology 2011;76: Munger KL, Levin LI, Hollis BW, Howard NS, Ascherio A. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA : the journal of the American Medical Association 2006;296: Lunemann JD, Tintore M, Messmer B, et al. Elevated Epstein-Barr virus-encoded nuclear antigen-1 immune responses predict conversion to multiple sclerosis. Annals of neurology 2010;67: Lucas RM, Ponsonby AL, Dear K, et al. Current and past Epstein-Barr virus infection in risk of initial CNS demyelination. Neurology 2011;77: Di Pauli F, Reindl M, Ehling R, et al. Smoking is a risk factor for early conversion to clinically definite multiple sclerosis. Mult Scler 2008;14: Beck RW, Cleary PA. Optic neuritis treatment trial. One-year follow-up results. Archives of ophthalmology 1993;111: Martinelli V, Rocca MA, Annovazzi P, et al. A short-term randomized MRI study of high-dose oral vs intravenous 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

195 급성척수증후군 methylprednisolone in MS. Neurology 2009;73: Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. The New England journal of medicine 2000;343: Comi G, Filippi M, Barkhof F, et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001;357: Kappos L, Polman CH, Freedman MS, et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67: Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;374: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 181

196 뇌간및뇌증상으로발현한임상적단독증후군 김수현 국림암센터신경과 Clinically Isolated Syndrome Presenting with Brainstem/Brain Syndrome Su-Hyun Kim, MD Department of Neurology, Research Institute and Hospital of National Cancer Center, Goyang, Korea Multiple Sclerosis (MS) usually presents with a clinically isolated syndrome (CIS), typically unilateral optic neuritis, partial myelitis or brainstem syndromes. Patients with CIS do not always have MS, but are at risk of developing it, especially if their magnetic resonance imaging (MRI) studies suggest the presence of multi-focal lesions. Since 2001, the McDonald criteria have given guidance on how MRI could be used to prove the dissemination in space (DIS) and time (DIT) for the diagnosis of MS. In 2005, the first revision of the McDonald criteria was published; this revision enhanced the role of MRI in diagnosis and simplified the definition of DIT. In 2010, the McDonald criteria were revised again, with the goal of simplifying the diagnostic recommendations to improve clarity and clinical utility. One of the most important implications of the 2010 McDonald criteria is that the new DIS and DIT definitions will allow for some patients who previously would have been classified as having CIS to be given a diagnosis of MS. However, neurologists should make sure that the criteria and terminology are used correctly and applied in appropriate cases. A diagnosis of MS should never be made simply on the basis of MRI findings that satisfy the revised 2010 McDonald criteria, in patients without clinical symptoms and signs suggestive of MS. In addition, there is some uncertainty in the utility of the McDonald criteria in Asia. However, current evidence suggests that once neuromyelitis optica (NMO) spectrum disorders have been excluded, MS in Asia is not fundamentally different from typical MS in the Caucasian population, and that the McDonald criteria can be applied for such patients, although confirmatory studies should be done. Key Words: Clinically isolated syndromes, Multiple sclerosis, Diagnosis 서론 다발성경화증 (multiple sclerosis, MS) 은중추신경계의염증성탈수초성질환으로임상적경과는다양하지만, 적절히치료하지않는다면대부분의환자들이심한신경학적장애를갖는다. 약 85% 의 MS환자들이발병시급성또는아급성의신경학적이상을보이는데, 이러한첫번째임상적발병을 Su-Hyun Kim, MD Department of Neurology, Research Institute and Hospital of National Cancer Center, 323 Ilsan street, Ilsandong-gu, Goyang , Korea Tel: , Fax: herena20@hanmail.net 임상적독립증후군 (clinically isolated syndrome, CIS) 라고부른다. CIS는전형적으로젊은환자 (20-45세 ) 에서시신경염, 척수염 (partial myelitis), 뇌간증후군그리고드물게뇌병변으로발현하며, CIS라고진단하기위해서는증상이 24시간이상지속되어야하며, 열이나감염, 뇌염을시사하는임상적특징이동반되지않아야한다. CIS 환자들은 MS일가능성이있지만, 모든 CIS환자가 MS로전환되지는않는다. 시신경염으로발현한 CIS 환자에서추적관찰하였을때 MS로의전환은 10~85% 로보고되고있으며, 1 척수염환자의경우 41-61%, 2 뇌간증후군으로발현한 CIS 환자에서는 50-53% 의환자에서 MS로의전환이보고되었다. 3 최근에 MS의조기진단및치료의중요성이대두되면서 CIS 환자에서임상적으로확실한 MS (clinically definite MS, CDMS) 로진단되기이 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

197 뇌간및뇌증상으로발현한임상적단독증후군 전에 MS를시사하는증거를찾아조기치료를시작해야한다는주장이강조되고있다. 하지만 CIS 환자에서재발방지치료 (disease modifying treatment, DMT) 를시작해야하는가는여전히논란이되고있다. 조기치료의가장중요한목적은단순히 CDMS 로의진행을지연시키는것이아니라초기에약 1-2년치료를먼저시작하는것이얼마나신경손상을감소시켜결국수십년후에환자의신경학적상태를개선시킬수있느냐하는데있는데, 아직까지이와관련된연구결과는제한적이다. 4,5 따라서 CIS 환자에서 MS로의전환을지연시켜조기치료의임상적효과를보인여러연구들의 6-9 치료기준을모든 CIS 환자에게그대로적용하여일괄적으로 DMT를시작한다면불필요한치료를받게될환자들이발생할위험이있다. 또한그로인한불필요한비용이소모될것이며, 장기간피하주사를지속적으로해야하는치료의불편함과고통을감내하는데있어 CIS 환자와 CDMS 환자가자신의질환에대한병식을가지고치료를받아들이는태도는확연히다를수있음을고려해야한다. 10 그러므로 CIS환자에서 MS로의전환을정확히예측하는것은매우중요하다. 현재가장널리공인되어이용되고있는 McDonald 진단기준은 2005년, 2010년개정을거치면서 MS 진단에높은특이도를유지하면서, 민감도는더욱높이고있다. 11 하지만 McDonald 진단기준들은 MS와유사한 MRI를보일수있는다른질환의가능성을고려하지않았으며, MS에전형적인 CIS를보인환자들에게만적용된결과들이다. 따라서실제임상에서마주치는 CIS 의심되는환자에게이 러한진단기준을그대로적용시에는많은주의와적절한해석이필요하다. MS의정확한조기진단을위해서는, 임상의들은새로이개정된 MS의진단기준을익히는것뿐만이아니라, MS에전형적인 CIS의특징을숙지하여적절한환자에게만이러한진단기준을적용시켜야한다. 본론 1. 임상적독립증후군환자에서다발성경화증의조기진단 CIS 환자에서 MS전환의위험인자로서오늘날가장유용하게이용되는것은 MRI이다. CIS 환자의 MRI에서다발성병변이관찰되는경우 20년추적관찰하였을때, MS로의전환가능성은 80% 로서정상 MRI를가지는환자의 20% 보다유의하게높았다. 12,13 MS로의전환예측에 MRI의중요성이강조됨에따라 CIS 환자에서 MS 진단을위한진단기준이제시되었다. 이러한진단기준은임상증상과 MRI를바탕으로시간적, 공간적파종의근거 (dissemination in space and time, DIS and DIT) 를찾아내는것을기반으로하며, 2001년처음제시된이후 2번에걸쳐보다간편하면서도정확도를높이는방향으로개정되었다 년개정된 McDonald criteria 에서는 DIS의증거로서척수병변의활용도를높이고, 시간적파종의근거로는첫임상증상발생최소 3개월이후 gadolinium 조영증강되는병변이발견되거나, 추적 MRI에서처음 MRI와비교하여새로운 T2 병변이발견되는경우로정하였다 (Table 1). 15 이러한 2005년에개정된 McDonald 의진 Table 1. MRI criteria for dissemination in space and time for multiple sclerosis DIS (on either baseline or follow-up MRI) a McDonald McDonald McDonald or more of: 1) 9 T2 lesions or 1 Gd-enhancing lesion 2) 3 PV lesions 3) 1 JC lesions 4) 1 PF lesions 1 cord lesion can replace 1 brain lesion DIT 1) 1 Gd-enhancing lesion at least 3 months after CIS onset(if not related to CIS) 2) A new T2 lesion with reference to a prior scan obtained at least 3 months after CIS onset 3 or more of: 1) 9 T2 lesions a or 1 Gd-enhancing lesion 2) 3 PV lesions 3) 1 JC lesions 4) 1 PF lesions Any number of cord lesions can be included in total lesion count a 1) 1 Gd-enhancing lesion at least 3 months after CIS onset(if not related to CIS) 2) A new T2 lesion with reference to a baseline scan obtained at least 30 days after CIS onset 1 lesion in each of 2 characteristic locations: 1) PV 2) JC 3) PF 4) Spinal cord All lesions in symptomatic regions excluded in BS and SC syndromes 1) Simultaneous presence of asymptomatic Gd-enhancing and nonenhancing lesions at any time 2) A new T2 and/or Gd-enhancing lesion of follow-up MRI irrespective of timing of baseline scan Abbrevations:BS=brain stem; DIS=disseminated in space; DIT=disseminated in time Gd=gadolinium-enhancing lesion; JC=juxtacortical; PF=posterior fossa; PV=periventricular; SC=spinal cord. a The Mcdonald 2001 and 2005 DIS criteria also include the presence of 2 more T2 lesions plus CSF oligoclonal bands 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 183

198 김수현 단기준은 2001년의진단기준과비교하여높은특이도는유지하면서도 (88% v 91%), 개선된민감도를보였다 (60% vs 47%). 11 하지만진단기준이다소복잡하고, DIT의조건을만족시키기위해서는추적 MRI가필요하며, 결국최종 MS 진단에이르기까지수개월의경과가필요한단점이있었다. 2010년에 MAGNIMS 그룹연구들을바탕으로 11,17-19 CIS 환자의 MS의진단을위한보다간편하면서도정확성을가지는새로운진단기준을제시하였다. 14 먼저 DIS의기준은피질하, 뇌실주위, 천막하, 척수 4군데중 2군데이상에서무증상의 T2 병변이 1개이상존재하는것으로하였고, 조영증강병변은 DIS 근거에서제외되고, DIT 기준으로이용되었다. DIT의기준은 1) MRI 검사시기와상관없이 1개이상의무증상의 gadolinium 조영증강병변과조영증강되지않는병변이함께존재할때, 2) 검사시기와상관없이기저에시행한 MRI와비교하여새로운 T2 병변또는 gadolinium 조영증강되는병변이존재하는경우로정의하였다 (Table 1). 이러한 2010년 McDonald 기준의중요한점은일부 CIS 환자에서는몇개월기다리지않고도한번의 MRI로 MS 진단이가능해져, MS의진단을더욱앞당길수있다는것이다. 하지만, McDonald 기준은전형적인 CIS 증상을보인환자들과 MS 호발연령대인 14세이상에서 50세이하의환자들만을대상으로하였기때문에보다폭넓은연령대의비전형적인 CIS 환자들을대상으로하였을때의진단의정확성은임상적자료가충분하지않으므로향후이에관련한연구가필요하다. 따라서실제임상에서임상의들이 CIS 의심되는환자에서 McDonald 진단기준을적용할때에는전형적인 MS의호발연령및임상증상을보이는환자에게만적용해야하며, MS 를시사하는전형적인임상양상을보이지않는경우에는 MRI에서 McDonald 진단기준을만족시킨다고해서 MS를진단해서는안된다 다발성경화증에서관찰되는전형적인임상적독립증후군의특징 ( 뇌및뇌간증후군 ) 2010년에 McDonald 진단기준이개정되었지만, MS 진단에있어근간이라고할수있는 DIS 및 DIT의근거를찾고 MS외에는환자의임상양상을다른질환으로는설명이될수없도록 ( no better explanation ) 다른가능한진단을배제하는 3가지큰줄기는바뀌지않았다. 앞에서언급한대로 McDonald 진단기준의연구들은임상적으로 MS를시사하는전형적인증상을보인환자들에게만적용된결과들이고, 다른백질침범질환과비교된연구결과도없기때문에, 전형적인 CIS를보이는환자들에게만적용해야하며, 따라서임상의들은 MS를시사하는그리고 MS 아닌다른질환을시사하는임상적인요소들이무엇인지숙지해야한다. 뇌및뇌간증후군으로발현하는 CIS에서먼저임상적인발현양상으로 1) MS에서전형적인특징, 2) 덜흔하지만 MS에서관찰될수있는, 그리고 3) MS에비전형적이며, 다른질환의가능성을고려해야하는특징에대하여 Table 2에기술하였다. 18 또한 MS 진단의 red flags로고려되어야하는다른기왕력및임상적특징들에대해서 Table 3에기술하고있다. 17 마지막으로 MS진단에 red flags로고려되어야할영상학적특징에대해서 Table 4에기술하였다. 19 이외에도아시아에서는서구에비해호발하는시신경척수염에대한보다주의깊은감별진단이더욱요구된다. 임상적으로는뇌및뇌간증후군 Table 2. MRI red flags suggestive of a diagnosis alternative to multiple sclerosis 17,18 CIS features typically seen in MS Less common CIS features which may be seen in MS Atypical CIS features not expected in MS Brainstem/Cerebellum Bilateral INO Ataxia and multidirectional nystagmus Facial numbness and crossed sensory loss Cerebral hemispheres Mild subcortical cognitive Impairment Hemiparesis Hemisensory syndrome Unilateral INO Facial palsy, Facial myokimia Deafness One-and-a half syndrome Trigeminal neuralgia Paroxysmal tonic spasms Sixth nerve palsy Epilepsy Hemianopia Abbrevations: CIS=clinically isolated syndrome; MS=multiple sclerosis, INO=intranuclear opthamloplegia Complete external ophthalmoplegia; vertical gaze palsies Vascular territory syndrome, e.g., lateral medullary Complete third nerve palsy Progressive trigeminal sensory neuropathy Focal dystonia, torticollis Encephalopathy (delirium and drowsiness) Profound aphasia Cortical blindness 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

199 뇌간및뇌증상으로발현한임상적단독증후군 Table 3. Red flags: Features that may indicate that MS is an incorrect diagnosis 17 History Examination Investigations Positive family history, fever, night sweats and weight loss, arthropathy, rash, mucocutaneous ulcers, dry mouth and eyes, ocular diseases(uveitis, retinitis), severe and persistent headaches, stroke-like events, seizures, malabsorption syndrome Encephalopathy, meningismus, movement disorders, lower motor neuron findings, livedo reticularis, myopathy, symmetric involvement, neuropathy, renal dysfunction, diabetes insipidus, sensorineural hearing loss, pure cerebellar syndrome Significantly increased ESR and/or CRP, positive serology, abnormal chest radiograph, CSF pleocytosis (WBC count >50/HPF), very high protein (<0.7g/L) with a high albumin index, normal MRI scan of the brain/cord, atypical MRI, absent oligoclonal bands in CSF Table 4. MRI red flags suggestive of a diagnosis alternative to multiple sclerosis 19 Brain white matter Normal Large lesions Symmetrically distributed lesions Absent or rare Dawson fingers, corpus callosum and periventricular lesions T2-hyperintensity of the temporal pole, U-fibers at the vertex, external capsule and insular regions Multiple bilateral microhaemorrhagic foci Frequent sparing of corpus callosum and cerebellum Lesions in the centre of corpus callosum, sparing the periphery Simultaneous enhancement of all lesions Diffuse white matter involvement Large and infiltrating brainstem lesions Isolated lesions with ring enhancement (often complete) Mass effect Deep gray matter Bilateral lesions Lacunar infarcts Multiple discrete lesions in the basal ganglia and thalamus Large and infiltrating basal ganglia lesions Disease Neuromyelitis optica, acute transverse myelitis Balo s concentric sclerosis, primary angiitis of the CNS Acute disseminated encephalomyelitis Acute disseminated encephalomyelitis CADASIL CADASIL, small vessel disease CADASIL, small vessel disease Susac s syndrome Acute disseminated encephalomyelitis, primary angiitis of the CNS, sarcoidosis Behcet s disease with CNS involvement, encephalitis, small vessel disease, CADASIL Behcet s disease with CNS involvement Abscesses Abscesses Acute disseminated encephalomyelitis, CADASIL CADASIL, small vessel disease Susac s syndrome Behcet s disease with CNS involvement 으로발현하는 CIS 환자의경우 2일이상지속되는불응성의딸꾹질또는구토증상을보이면서 MRI에서연수병변이관찰되는경우 NMO 가능성을고려해야한다. 그외에도 MRI 에서양측의시상하부병변, 양측의피질척수로경로의병변, 혈관성부종 (vasogenic edema) 을시사하는조영증강되지않는 tumefactive cerebral lesion, Cloud-like 조영증강병변이관찰될때는 NMO 의가능성을고려해야한다. 20,21 결론 임상의들은 CIS 환자에서진단적접근시, McDonald DIS 및 DIT 기준을적용하기이전에먼저환자의기왕력, 임상양상, 혈액및뇌척수액검사결과들을먼저살피어가능한감별질환을먼저배제해야한다는것을명심해야한다. 게다가 McDonald 기준은사실 MS의진단에만초점이맞추어 져있을뿐, 치료에대한가이드라인은없다. 특히 2010년 McDonald 진단기준은객관적인근거가없어도 MS를시사하는발병기왕력은하나의발병으로인정하고있으나, 이에대한구체적인기준이없으며, 보고된민감도및특이도가 MS 전문가들이환자및 MRI를평가한결과이므로일반적인신경과의사가 2010년 McDonald 진단기준을이용하여 MS 진단할때의정확성에대해서는앞으로연구가필요하다. MS 질환의진행에따라 DMT의효과가감소되고, MS 질환의초기에도비가역적인축삭손상이누적될수있다는앞선연구들의결과를고려할때, 최신의 MS 치료는진단이확실한 McDonald MS에서는조기치료를권고하고있다. 하지만조기 MS의진단및치료결정시항상세심한주의가필요하며, MS 진단의불확실성이조금이라도의심되는경우에는좀더기다리면서추적관찰을고려하도록해야한다 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 185

200 김수현 REFERENCES 1. Optic Neuritis Study G. Multiple sclerosis risk after optic neuritis: final optic neuritis treatment trial follow-up. Arch Neurol 2008;65: Young J, Quinn S, Hurrell M, Taylor B. Clinically isolated acute transverse myelitis: prognostic features and incidence. Mult Scler 2009;15: Tintore M, Rovira A, Arrambide G, et al. Brainstem lesions in clinically isolated syndromes. Neurology 2010;75: Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007;370: Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Long-term effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol 2009;8: Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. The N Engl J Med 2000;343: Comi G, Filippi M, Barkhof F, et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001;357: Kappos L, Polman CH, Freedman MS, et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67: Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;374: Goodin DS, Bates D. Treatment of early multiple sclerosis: the value of treatment initiation after a first clinical episode. Mult Scler 2009;15: Swanton JK, Rovira A, Tintore M, et al. MRI criteria for multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated syndromes: a multicentre retrospective study. Lancet Neurol 2007;6: Tintore M, Rovira A, Rio J, et al. Baseline MRI predicts future attacks and disability in clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67: Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR, et al. Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain 2008;131: Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69: Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol 2005;58: McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50: Selchen D, Bhan V, Blevins G, et al. MS, MRI, and the 2010 McDonald criteria: a Canadian expert commentary. Neurology 2012;79:S Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M, et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult Scler 2008;14: Charil A, Yousry TA, Rovaris M, et al. MRI and the diagnosis of multiple sclerosis: expanding the concept of "no better explanation". Lancet Neurol 2006;5: Carroll W, Saida T, Kim H, et al. A guide to facilitate the early treatment of patients with idiopathic demyelinating disease (multiple sclerosis and neuromyelitis optica). Mult Scler Kim W, Park MS, Lee SH, et al. Characteristic brain magnetic resonance imaging abnormalities in central nervous system aquaporin-4 autoimmunity. Mult Scler 2010;16: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

201 신경중환자실의증례 고상배 서울대학교의과대학신경과학교실 Interesting Cases in the Neurointensive Care Unit Sang Bae Ko, MD, PhD Department of Neurology, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea 서론 신경중환자실에서치료받는환자들은, 신경학적질환의악화로인해집중적인치료가필요한경우와신경학적치료중감염이나기타내과적질환이악화되어일반적인집중치료가필요한경우로나누어볼수있다. 급성뇌손상환자가신경중환자실에서치료받으면다른중환자실에서치료받는것보다예후가더좋다는점은이미입증이되어있다. 1 이처럼예후가차이나는것은단순히신경중환자실의시설이더좋다기보다는, 신경과환자의진료에더전문적인능력을갖춘의료인력이환자를치료하므로, 작은신경학적증상의변동도더빨리발견해내어조치를취할수있으며, 환자를전체적으로파악하여신경과적문제뿐아니라일정수준의중환자치료를함께행할수있는신경중환자전담의가치료에주도적인역할을하기때문이다. 1 신경중환자실에서는기존신경학적증상이악화되기도하지만, 새로운증상이발생하여환자치료에새로운변화가발생하기도한다. 여기서는신경중환자실에서흔히접할수있지만, 간과하기쉬운증례를통해초기환자의접근법에대하여알아보도록한다. 증례 1 56세여자환자가갑자기발생한의식저하와좌측마비로응급실을통해내원하였다. 신경학적검사에서글래스고혼수척도 (Glasgow coma scale) 는 E3, M4, V4 였으며, 좌측의팔다리에통증을가했을때얼굴을찡그렸으나중력을이기지못했다. 응급 CT 검사에서우측기저핵에약 40cc의급성기뇌출혈이발견되었다. 중환자실에서혈압을조절하고, 신경학적증상의진행여부를면밀히관찰한후안정화되어입원 7일째에일반병실로전동을고려하였다. 이전까지혈압과호흡등기본생체징후는모두안정적이던환자가갑자기발열과빈맥, 과호흡이발생하고혈압이높아지기시작하였다. 체온은약 41.5도까지상승하였으며, 발열과동반하여호흡수도 30회이상상승하고환자의전신에근긴장도가증가하면서신전반사를보였다. 문제 1. 적절한진단은? A) Sepsis B) Systemic inflammatory response syndrome C) Paroxysmal autonomic instability with dystonia D) Seizure 문제 2. 증상을조절하기위해효과적인약제는? Sang-Bae Ko, MD, PhD Department of Neurology, Seoul National University College of Medicine, 101 Daehak-ro Jongno-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: sangbai1378@gmail.com 1) Tylenol 2) Morphine 3) Propranolol 4) Clonidine 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 187

202 고상배 5) Hydralazine A) (1)(2)(3) B) (1)(3)(5) C) (2)(3)(4) D) (1)(2)(3)(4)(5) 증례 2 78세남자환자 (165 cm 65 kg) 가좌측중대뇌동맥경색으로입원하였다. 기저질환으로고혈압과당뇨를앓고있었고, 입원후에검사한경식도초음파에서좌심방 (left atrium) 에혈전이발견되어항응고치료를시작하였다. 연하곤란으로인해 L-tube 를통해경구영양을공급받으며재활치료를해오던중병원재원 10일째되는날, 갑자기가래양이많아지며기침, 고열과오한이발생하였고, 의식이혼미해지면서혈압이 85/55 mmhg 로저하되었다. 폐음청진에서우측폐엽에수포음 (Crackle) 이들렸고, 폐 X-ray 영상에서음영이증가하여폐렴이의심되었다. 객담도말검사에서 Gr (-) 균이염색되었다. 문제 1. 이환자에게행하여야할조치로옳은것은? 1) 3쌍이상의혈액을채취하여균배양검사를시행한다. 2) 혈액배양검사를할때에는피부상재균의오염을막기위해반드시베타딘을사용한다. 3) 혈압이저하되었으므로수액주입양을 60cc/hr 로증량하고, 쇽자세를취해준다. 4) 경험적항생제로는 Tazocin (Tazobactam/Piperacilin) 을선택할수있다. A) 1,2,3 B) 1,3 C) 2,4 D) all of the above E) None of the above 문제 2. 이환자에서수액요법을충분히하였지만혈압이 92/55 로적절하게상승하지못하였다. 추가조치로맞는것은? A) Dopamine 5mcg/kg/min 으로투약을시작한다. B) 초기승압제로 Vasopressin 은고려하지않는다. C) 혈압상승이 Levophed 주입으로충분하지않을경우 Phenylephrine 이이차선택약제이다. D) Sepsis 환자에서 Steroid 사용은금기이다. 1) (A) 2) (B) 3) (C) 4) (D) 고찰과문제해설 증례1. 근긴장증을동반한돌발자율신경불안정증 (Paroxysmal autonomic instability with dystonia) 는돌발교감폭풍 (Paroxysmal sympathetic storm) 이라고도불리며, 뇌손상이심한환자들에서발생하는일종의자율신경기능이상이다. 2 주로뇌손상의정도가심할수록잘발생하며, 손상후첫일주일이내에발생하는경우가더많고, 드물게는회복기에재활병동에있을즈음발생하기도한다. 자세한발병의기전은잘알려져있지않지만, 뇌손상이심한환자들에서는외부자극에대한자율신경반응이과도하게증폭되어발생한다는가설이있다. 외상성뇌손상, 거미막밑출혈, 저산소손상, 뇌종양, 수두증등다양한뇌질환환자들에서발생할수있다. 증상이발생하면혈압상승, 과호흡, 체온상승, 빈맥, 발한등이발생하고근긴장도가증가하며때로는신전반사로제뇌강직자세 (decerebrated posturing) 가보이기도한다. 3 돌발자율신경불안정증은주로비슷한증상을보일수있는다른질환들을배제하면서진단한다. 감별하여야할질환들은주로패혈증과같은감염질환이가장중요하다. 패혈증은고열, 빈맥, 호흡수증가등의증상은비슷하지만, 발한이적은편이고혈압이낮은경우가많아구별할수있다. 신경이완제악성증후군 (neuroleptic malignant syndrome) 은도파민길항제를사용하던환자의약 1% 정도에서발생할수있으나, 최근에는비정형항정신병제가도입되면서발병빈도가많이줄었다. 체온상승, 발한, 빈맥등의증세가비슷하지만근긴장이상증으로인해근육이파괴되면서근효소수치가상승한다. 악성고열 (malignant hyperthermia) 은호흡마취제나 succinylcholine 등의근이완제를사용한후초기 2-3시간후에발생하는경우가많다. 임상양상이나효소검사수치는신경이완제악성증후군과유사하나약물에노출된병력으로감별할수있다. 경련증상도감별하여야하며, 뇌압상승으로인한증상은아닌지도의심해보고배제하여야한다. 대개뇌압이상승되면쿠싱반사에의해서맥박수가감소하므로임상양상으로감별해낼수있다. 2 돌발자율신경불안정증이의심되면환자에서통증이나불편한자극이가해질만한요인을우선적으로제거하도록한다. 즉방광의충만, 욕창, 감염, 변비등불편한부분을해결하면서교감신경을억제하도록하는약물을투약한다. Propranolol 은 β-1, β-2 아드레날린수용체에모두작용하여길항효과를갖고, 비교적안전하여일차약제로많이이용된다. 주로혈압과빈맥을조절하는용도로사용된다. 전반적 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

203 신경중환자실의증례 인교감신경기능을조절하기위해서는 Clonidine 과같은약물이사용될수있으며, 이는중추의 α-2 아드레날린수용체에작용하여교감신경기능을저하시킨다. 국내에서는희귀약품처방전을통해원외로구입할수있다. 아편유사수용체작용제 (opioid receptor agonist) 도사용되는데, morphine 이주로이용된다. Morphine 은강력한진통효과를겸비하고있으므로, 통증에의해촉발되는경우에는더좋은효과를보인다. 4 도파민계열약제들은시상하부의체온조절중추에작용하여발열과발한을조절하는작용을가진다. Bromocriptine 은 2.5mg tid 로시작하여증량하며, 근긴장도가심할때에는 Dantrolene 이이용되기도한다. Dantrolene 은근형질세망 (Sarcoplasmic reticulum) 에서칼슘이유리되는것을방해하여횡문근의이완을돕는다. 보통 25 mg부터시작하여천천히증량해볼수있다. 그외에도 Gabapentin 과같은약물도도움이되었다는보고가있으나, 그기전은잘알려져있지않다. 증례2. 뇌졸중환자들의회복기에흔한합병증으로흡인성폐렴이있고, 그와동반하여패혈증이잘발생할수있다. 신경중환자실에입원하는환자들의가장흔한원인중하나가패혈증이므로, 흔한감염증치료법에대해서는자세히알아둘필요가있다. 미국흉부학회의진료지침에따르면병원입원 4일이후에발생하는폐렴의경우에는항생제복합요법을추천하고있다. 이는병원균의균력 (virulence) 이강하거나다제내성균이원인균일가능성이높기때문이다. 경험적으로선택할항생제는병원의균종에따라달라질수있는데, 일반적으로녹농균을잘치료할수있는세파계열 (Cefepime, Ceftazidime) 또는카바페넴계열 (Imipenem, meropenem), 또는베타락탐계열페네실린 (Tazocin) 과아미노글리코사이드계열 (amikacin, gentamicin, tobramycin) 이나퀴놀론계항생제 (levofloxacin) 을복합하여선택한다. 그람양성균이초기도말검사에서확인되는경우에는 MRSA가배제되기전까지는 Vancomycin 을사용하여야한다. 5 초기혈액배양은최소말초혈액두쌍이상을채취하여각각혐기성호기성균배양검사를시행하며, 각병당최소 10 cc 이상채혈하여야균이배양될가능성이높다. 사용할수있는소독약으로는알코올을기반으로한 chlorhexidine 이더좋다. 살균력은베타딘이더뛰어나지만, 살균력을발휘하기위해서는완전히말라야하는데, 그시간까지대개의료진이기다리지못하고의료행위를하는경우가많아오히려피부 상재균에의한오염이일어날가능성이많다. 이환자처럼패혈증이발생한환자들은초기 6시간이내에얼마나적절한조치를취하는가하는것이예후에매우중요한영향을미친다. 최근 Surviving Sepsis Campaign Guideline 이발표되었으므로그내용을잘숙지할필요가있다. 6 가장기본적인것은적절한수액을공급하는것이다. 혈압저하가있거나혈중유산 (Lactate) 수치가 4 이상으로전신관류장애가발생하고있다는증거가있다면초기에보통 30cc/Kg 의수액을주입한다. 이환자에서는 65 kg * 30 cc = 약 1800 cc 의수액을초기에주입하여야한다. 가능하다면중심정맥관을잡고서중심정맥압을측정하며, 수액공급은충분하게하는데결정질 (crystalloid; 생리식염수등 ) 용액이콜로이드 (Colloid; Voluven 등 ) 용액보다우선적으로사용되어야한다. 패혈증의수액요법에서두수액의효능을비교한논문에따르면, 생리식염수를사용한환자들과콜로이드를사용한환자들의비교에서사망률차이는없었지만, Voluven 을사용한환자들에서혈청크레아틴농도가더많이상승하고결국신대체요법을받는환자들이많아져, 효과는동일하고신장합병증의비율만높아져 Voluven 사용이설자리를잃게되었다. 7 혈압의목표치는평균혈압기준으로 65 mm Hg 이상, 90 mmhg 이하로유지하도록한다. 이기준을만족하기위해서는강압제가필요할수있는데, 일차적으로선택할수있는약제는 Norepinephrine 이다. Dopamine은이제일차선택약제로서그자리를 Norepinephrine 에게내어주게되었는데, Norepinephrine 를사용한환자에서사망률이적고, Dopamine 은부정맥발생이현저하게높아지므로잘사용하지않는다. Norepinephrine으로충분한혈압조절이이루어지지않으면, 저용량 Vasopressin 0.03 u/min 을추가해볼수있다. Vasopressin 단독요법은추천하지않으며, 조직괴사나내장기관의괴사확률이오히려높다. 말초에서혈관수축을통해혈압을올리는 Phenylephrine은일차선택약제가아니다. 충분한승압제사용으로도적절한효과를얻지못하는경우에는저용량스테로이드요법을사용해볼수있으며 hydrocortisone 200 mg을하루에걸쳐서정맥주입한다. 쇽이없는패혈증환자에서는스테로이드주입은금기임을반드시명심하여야한다. 정답증례 C, 2. C 증례 2. 1 (5), 2.(2) 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 189

204 고상배 REFERENCES 1. Knopf L, Staff I, Gomes J, McCullough L. Impact of a neurointensivist on outcomes in critically ill stroke patients. Neurocrit Care 2012;16: Blackman JA, Patrick PD, Buck ML, Rust RS, Jr. Paroxysmal autonomic instability with dystonia after brain injury. Arch Neurol 2004;61: Srinivasan S, Lim CC, Thirugnanam U. Paroxysmal autonomic instability with dystonia. Clin Auton Res 2007;17: Ko SB, Kim CK, Lee SH, Bae HJ, Yoon BW. Morphine-sensitive paroxysmal sympathetic storm in pontine intracerebral hemorrhage. Neurologist 2010;16: Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005;171: Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: Crit Care Med 2013;41: Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, Billot L, Cass A, Gattas D, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med 2012;367: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

205 자가면역뇌염 이은미 1 강중구 2 울산대학교병원신경과 1, 서울아산병원신경과 2 Autoimmune Encephalitis 1 Eun Mi Lee, MD, PhD, 2 Joong Koo Kang, MD, PhD 1 Department of Neurology, College of Medicine, University of Ulsan, Ulsan University Hospital, Ulsan, 2 Department of Neurology, College of Medicine, University of Ulsan, Asan Medical Center, Seoul, Korea The encephalitis associated with antibodies against cell surface and synaptic proteins, autoimmune encephalitis, has recently recognized, but had a substantial impact in clinical neurology. If initial investigations for infectious agents and other etiologies in encephalitis prove negative, autoimmune encephalitis must be included for differential diagnosis. Auto-antibodies to the NMDA, GABA B, and AMAP receptors, LGI1 and CASPR2 components of the voltage-gated potassium channel complex, anti-gad have been recently recognized as autoimmune encephalitis. This article will review the rising recognition of autoimmune encephalitis and emphasis timely initiation of treatment, because this potentially life-threatening disease response well to immunomodulatory therapy. Key Words: Autoimmune encephalitis, NMDA, GABA B, AMPA, Voltage-gated potassium channel 서론 뇌염은뇌실질 (brain parenchyma) 를침범하는질환으로신속한진단과적절한치료가중요하며치료가지연될경우심각한신경학적후유증혹은사망을유발할수있다. 뇌염은종류와원인에따라다양한뇌부위를침범하나, 변연계 (limbic system) 를침범하는경우가흔하며임상증상으로서는아급성단기기억력장애, 지남력장애, 경련, 환각이나성격변화, 의식장애를동반한운동장애등다양한증상을보일수있다. 뇌염의원인검사로서감염성원인에대한검사가정상인경우에는독성, 대사이상, 신생물딸림증후군 (paraneoplastic syndrome) 등의다른원인에대한검사를진행해야하며최근인식되기시작한자가면역뇌염 (autoimmune encephalitis) 의가능성에대해서도항상염두에두어야한다. 1 Joong Koo Kang, MD, PhD Department of Neurology, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Pungnap-dong, Songpa-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: jkkang@amc.seoul.kr 뇌염의원인은감염성원인이제일흔하고이중에서는바이러스가가장중요한원인이다. 한연구에의하면뇌염환자의 42% 정도만이감염성원인이었고, 2 이중단순헤르페스뇌염 (herpes simplex encephalitis) 은젊은층과노령인구에서가장흔한중요한바이러스성뇌염이다. 3 최근에는자기면역이원인이되어발생하는뇌염이알려지고있는데자가면역뇌염이전체뇌염에서차지하는비중은 8% 정도에이르는것으로보고되고있다. 4 자가면역뇌염 (autoimmune encephalitis) 은신경전달물질 (neurotransmitter) 조절에관여하는신경세포막단백질에대한특정자가항체 (autoantibody) 에의해발생하며, 이미알려진 Rasmussen's encephalitis 이외에, 최근항 NMDA 수용체 (anti-n-methyl- D-aspartic acid receptor), voltage gated potassium channel (VGKC) complex, 항 AMPA 수용체 (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor), 항 GABA B 수용체 (gamma-aminobutylic acid type B receptor) 과 GAD (anti-glutamic acid decarboxylase) 항체에의한자가면역뇌염이보고되고있다. 이중좀더흔하고중요한자가항체는항 NMDA receptor 에의한것과항 VGKC complex에의한것으로, VGKC complex에의한것은 anti-lgi 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 191

206 이은미 강중구 (leucine-rich glioma inactivated 1), anti-caspr2 (contactin associated protein-like 2) 로구분된다. 자가면역뇌염은종류에따라각각의다른특징을가지고있지만, 초기임상소견으로발열, 두통등플루유사증상 (flu-like symptom) 이동반될수있고뇌척수액에서는세포수증가가흔히관찰되고 MRI에서 FLAIR/T2 영상에서내측측두엽부위에신호강도증가, 뇌파검사에서측두엽부위에뇌전증모양방전 (epileptiform discharge) 이나서파 (slow wave) 이보일수있어초기헤르페스뇌염과감별이쉽지않아자가항체검사를통해서만확진할수가있다. 임상적으로자가면역질환이중요한이유는신속한진단후면역억제제를사용하면증상을완화하거나치료할수있으나만약적절한치료가늦어지는경우비가역적인인지기능의저하, 점차진행하는경련, 여러다른신경학적증상및합병증으로사망에이를수있기때문이다. 5 따라서자가면역뇌염은아급성경련과인지기능저하등이발생한환자에서치료가능한원인으로서꼭감별진단에포함되어야한다. 본논문은최근에알려지고있는자가면역뇌염의종류, 기전및치료에대해살펴보고자한다. 본론 1. 신경계자가면역질환의종류와자가면역뇌염의특성면역기전에의해발생할수있는신경계질환은첫째, 종양 과연관되어서발생하는신생물딸림증후군 (paraneoplastic syndrome) 과둘째시냅스단백질 (synaptic protein) 에대한항체에의해발생하는자가면역뇌염이있다. 자가면역뇌염은종양과연관되어발생할수도있으나종양없이도발생할수있고최근연구들에의하면신생물딸림증후군보다훨씬흔하게발생하는것으로알려지고있다. 6 질환의진단을위해서는신경학적증후군에대한이해, 뇌척수액과혈청에서특정항체의검출이필수적이며, 원발종양이있다면이의발견및치료가예후에중요하다. 신생물딸림증후군과자기면역뇌염의특성과차이는다음과같다 (Table 1). 신생물딸림증후군은세포내항원 (intracellular antigens) 에대한세포독성 T-세포반응에의해발생하며, 면역치료에대한반응이제한적이고, 대부분에서종양과연관되어발생하며단상적 (monophasic) 인임상경과를보인다. 이때검출되는특정항체와결합하는단백질은세포내에존재하며검출되는특정항체와병의발병과의직접적인기전은명확하지않다. 이에반해자가면역뇌염은세포외항원결정인자 (extracellular epitopes) 에대한항체와직접연관되어발생하며면역치료에잘반응하며, 종양없이도발생할수있고임상적으로재발할수있다는특징이있다. 7 신경세포의세포막표면에결합하는항체는병의발병과밀접한연관을갖는다. 8 자가면역뇌염의발병기전은종양이나뇌에서발현된신경항원이수상돌기세포 (dendritic cells) 에서인지되고, antigen specific B cell의형질세포 (plasma cell) 의활 Table 1. Comparison between autoimmune encephalitis and paraneoplastic syndrome. Citation and modification from reference 8. Main syndrome Autoimmnune encephalitis limbic encephalitis, NMDA Ab encephalitis, VGKC encephalitis Paraneoplastic syndromes Encephalomyelitis paraneoplastic cerebellar degeneration Limbic encephalitis Brainstem encephalitis Age and Sex NMDA Ab common in children and young women, LGI1 encephalitis common in old Mainly adults (40 70); both genders (PCD more frequent in women) Antibodies commonly detected or recently reported Antibodies to VGKC complex antigens (LGI1 or CASPR2), NMDAR, AMPAR, GABA BR, GlyR, VGCC Ab, mglur1 Antibodies against intracellular antigens or PNS related onconeural antibodies (Hu, Yo, Ri, Ma2, Cv2/CRMP5, amphiphysin, Sox1/2) Tumors Teratoma, thymoma, SCLC, breast/ No tumor found SCLC, breast, ovary, testicular in many cases, particularly LE associated with LGI1 Ab Relationship between antibody and tumor Antibody presence does not indicate if a case is paraneoplastic Antibody usually indicates the presence of a particular tumor type Immunotherapy Generally effective Not usually effective Outcome Variable but generally good ; possible spontaneous remission Poor; improvement or stabilization related to mainly to tumor treatment Prevalent pathogenic mechanism Antibody mediated, probably downregulation of target antigen but may be complement mediated damage in some conditions Antibodies are markers for the tumor and are not likely to be pathogenic. T cell cytotoxicity is the proposed pathogenic mechanism 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

207 자가면역뇌염 Table 2. Clinical features of autoimmune encephalitis Citation from reference 7. Feature Anti NMDA Receptor VGKC complex Ab VGKC complex Ab LGI1 CASPR2 Common Multistage cortico subcortical Classic limbic Encephalitis, Symptoms encephalopathy including encephalitis (amnesia, peripheral nerve psychiatric manifestations, seizures), psychiatric hyperexcitability dyskinesias, seizures, mutism, disturbance, (neuromyotonia), or decreased consciousness, faciobrachial dystonic both (Morvan breathing and autonomic seizures, syndrome) instability, occasionally limbic hyponatremia (60%), encephalitis Differential diagnoses MRI abnormality CSF intrathecal synthesis Tumor Tendency to relapse Encephalitis lethargica, PANDAS, Sydenham s chorea, infective encephalitis (eg,rabies), neuroleptic malignant syndrome, Kleine Levin syndrome, NCSE, Hashimoto s encephalopathy neuropsychiatric lupus,porphyria ~50%: cortical or subcortical transient increase of FLAIR signal Almost always intrathecal synthesis of antibodies, which can be considerable (eg,>20 fold) Age, sex, race dependent (mostly ovarian (or other) teratomas in 50% 20% to 25%, mainly patients without tumor, those not previously treated with immunotherapy, or those with rapid immunotherapy taper Wernicke Korsakoff syndrome, infective encephalitis (esp. HSV), drug or toxin overdose, CJD, Hashimoto s encephalopathy, NCSE ~84%: medial temporal lobe increase of FLAIR signal Variable intrathecal synthesis of antibodies <20% tumors (lung, thymus, other) Infrequent, usually during immunotherapy taper Motor neuron disease, prion diseases (fatal familial insomnia), hereditary neuromy otonia, heavy metal poisoning, pheochr omocytoma ~40%: medial temporal lobe increase of FLAIR signal limited information regarding intrathecal synthesis of antibodies Limited experience, likely <20% (thymoma principally, SCLC or other rarer tumors) Probably high (encephalitis), limited experience Anti GABA B Receptor Classic limbic encephalitis, early and prominent seizures Anti AMPA Receptor Classic limbic encephalitis, isolated psychiatric symptoms GAD Ab Temporal lobe epilepsy with mild cognitive impairment As for LGI1 As for LGI1 As for LGI1 ~66%: medial temporal lobe increase of FLAIR signal Intrathecal synthesis of antibodies ~90%: medial temporal lobe increase of FLAIR signal Intrathecal synthesis of antibodies 60% SCNC 70% tumors of the lung, breast, thymus High rate: medial temporal lobe increase of FLAIR signal Intrathecal synthesis reported Very uncommon but can occur Infrequent ~50% Chronic, nonremitting 성화를통해자가항체를형성하여신경계를공격하는것으로알려져있다. 2. 자가면역뇌염의종류 VGKC-복합체관련 (VGKC-complex-Ab; anti-lgi1, anti-caspr2) 뇌염과항 NMDA 수용체뇌염이가장많이보고되었고이외항 AMPA 수용체, 항 GABA B 수용체, GAD 항체와연관된측두엽뇌전증 (temporal lobe epilepsy) 등다양한원인의자가면역뇌염이밝혀지고있다. 9,10 이러한자가면역뇌염은대부분번연계침범과연관된증상을공통적으로갖는경우가많으나특정항체관련된뇌염은항체의종류에따라특징적인임상양상을가지기때문에치료를위해서혈 액과뇌척수액에서이에적합한자가항체를발견하여확진하는것이필요하다. 각각의자가면역뇌염의임상양상에대해서는 Table 2에요약되어있다. 1) 항 VGKC- 복합체항체와관련된뇌염 Voltage-gated potassium channel (VGKC) 항체는신경말단부 (nerve terminal) 과도흥분 (hyperexcitability) 을가진신경근긴장증 (neuromyotonia) 환자에서처음보고되었다. 이후 VGKC 항체는신생물딸림증후군과관련없으면서면역치료에반응하는변연계뇌염 (limbic encephalitis) 에서도관찰되었다. VGKC-complex 내의 3개의단백질에대한항체는 LGI1, 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 193

208 이은미 강중구 CASPR2, Contactin-2 이며이중 LGI1 항체가흔하고그다음이 CASPR-2 항체이다. LGI1 항체는종양과의관련성없는변연계뇌염및이와연관된내측측두엽간질환자에서양성인경우가많다. VGKC-complex 항체가뇌염에연관되어있다는증거는첫째, 이항체의역가 (titer) 감소와임상적인호전간에명확한시간적인과관계가있다는것이고, 둘째변연계뇌염을보이면서 VGKC 항체양성인환자의혈청은해마의 dentate gyrus의 molecular layer와강한면역염색을보인다는것이다. 11 변연계뇌염환자에서 VGKC 항체의양성빈도는 284명의변연계뇌염환자에서 VGKC 항체와신생물딸림증후군항체를검사하였을때 67명에서적어도이들항체중하나에서양성을보였는데, 이중 27/67(40%) 에서 VGKC 항체가양성이나와 VGKC 항체양성이다른신생물딸림증후군항체보다더흔하다고하였다. 12 VGKC 항체와연관된뇌염은일반적으로중년혹은노년기에잘발생하며남자가여자보다두배정도흔하다. 9 특징적으로질환의초기에매우짧게자주발생하는한쪽얼굴의근긴장이상과사지떨림 (limb jerking) 이동반되는특징적인국소경련이전형적인번연계뇌염증상에선행하여발생하는경우가있다. 이러한경련은 faciobrachial dystonic seizure (FBDS) 13 라고도하는데, 지속시간이 3초이하로매우짧고자주발생하며 ( 자주발생하는경우에는하루 50번까지도발생 ) 팔과동측얼굴에서발생하며때로는다리까지발생할수있다. 양쪽사지에서번갈아가면서발생할수있으나한번발생하면주로한쪽으로계속발생하는경우가많다. 또한증상이시작할때 1/4의환자에서는소리지름 (vocalization) 이나타날수있고증상이발생하면서의식소실이동반될수도있지만의식소실이특징적인소견은아니다. 13 소리자극이나감정적인변화는증상을유발할수있다. 이경련은항경련제에잘반응하지않고면역치료에반응이좋다. 이러한경련이보일때 LGI1 항체가 89% 의환자에서양성이며인지기능의장애가없이 FBDS만이있을때혈청나트륨치수나뇌자기공명영상은정상인경우가많다. 13 뇌파에서는전두-측두엽부위에극파 (spike and wave) 의발작중뇌파변화를보일수도있다. 그러나 FBDS는증상이있는동안에뇌파변화가항상동반되는것이아니라는점, FDG-PET 에서많은환자에서기저핵을포함한다양한뇌부위에서당대사의변화를보인다는점, 항경련제에반응이나쁘다점등에서경련이아니라일종의 hemidystonia 라는논란도있다. 14 이후변연계뇌염으로진행하게되면전형적인측두엽간 질양상을포함한아급성으로진행하는성격변화, 경련, 혼란 (confusion) 과기억장애를보여다른번연계뇌염과임상양상으로구분하기어렵다. 이단계에서는많은경우혈장나트륨수치가떨어져있고이와함께 SIADH 가동반된다. 60% 의환자에서 T2 또는 FLAIR MRI상일측또는양측내측측두엽의신호강도증가소견이관찰된다. 5,13 뇌척수액소견에서는일반적으로세포증가는관찰되지않으며올리고클론띠도관찰되지않는다. 이질환은치료되지않으면국소적인해마위축으로진행하게된다. FDG-PET 는 MRI 보다기능장애를발견하는데민감하여, 초기에는변연계대사증가, 후기에는대사감소소견을보인다. 즉, 요약하면 LGI1에대한항체를가진환자는주로기억장애, 혼란 (confusion), 경련, REM-sleep dysfunction, 내측측두엽을침범하는 FLAIR 영상에서신호강도의증가를보이는전형적인변연계뇌염의소견을보인다. 7 또뇌염발생이전이나과정에서일부환자는근간대성양상의긴장 (tonic) 혹은이긴장 (dystonic) 양상의경련이얼굴, 팔, 다리에자주관찰된다. 7 VGKC 항체와관련된다른드문질환으로 Morvan's syndrome 이있는데이증후군은말초신경의과흥분 (neuromyotonia), 감각성신경병 (sensory neuropathy) 의말초신경계증상, 인지장애, 기억장애, 환각, 불면, 경련의중추신경계증상과자율신경계기능이상을동반하며 LGI1 항체보다는 CASPR-2 항체양성을보이는경우가흔하다. 일부환자는중증근무력증과같은다른면역학적으로연관된질환을동반한경우및흉선종과의관련성도보고되고있으며원발종양이있는경우는면역치료의효과가적다. 최근에는소뇌실조, 근간대경련, 이상운동증 (dyskinesia) 을동반한변연계뇌염환자로면역치료에효과가있던환자도보고되었다. 15 VGKC 과관련된자가항체질환으로인한경련은대부분항경련제반응이좋지않으나스테로이드나면역글로불린, 혈청교환술과같은면역치료가도움이되며빨리치료함으로써해마위축이진행되는것을방지할수도있다고한다. 16 VGKC 항체관련변연계뇌염은연구에따라서는 5% 이하혹은 20% 이하에서잠재암이발견되어다른신경세포막항체를가진변연계뇌염보다는종양관련위험성이적은것으로알려졌지만종양과관련되었을가능성에대한검사를시행하여야한다. 9 2) 항 NMDA 수용체뇌염 항 NMDA 수용체뇌염은 2007년에심한신경-정신계증상 (neuropsychiatric symptom), 난소기형종 (ovarian ter 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

209 자가면역뇌염 atoma) 와 NMDA 수용체항체를가진 12명의여자환자에서처음보고되었고. 17 현재는남자, 노인, 어린이에게도보고된다. 하지만 NMDA 수용체항체뇌염은주로어린이와젊은성인에서잘발생하며여자가남자보다 3-4배정도많이발생한다. 이증후군은비록최근에많이보고되고있으나그리드문질환은아닌것으로생각된다. 항 NMDA 뇌염의빈도는뇌의면역연관성질환중 acute disseminated encephalomyelitis 다음으로 2번째로흔하며, VGKC 항체뇌염보다흔하다고보고된다. 18 NMDA 수용체는시냅스전달 (synaptic transmission) 및소성 (plasticity) 에서매우중요한역할을하는 ligand-gated cation channel 이다. 이수용체는 glycine 과결합하는 NR1 subunit과 glutamate에결합하는 NR2 subunit의 heteromers 로구성되어있다. 19 NMDA 수용체는뇌신경세포에전반적으로분포하며편도 (amygdala), 시상하부, 전전두엽 (prefrontal cortex), 해마에서가장많이존재한다. 이때 NMDA 수용체의과다활동은간질, 치매, 뇌졸중등의원인기전으로알려져있으며, 수용체의감소는정신분열증증상을유발한다. 19 발병기전은완전히알려져있지않지만 NR1-NR2 heteromers에대한자가항체가 NMDA 수용체의가역적인감소를유발하기때문으로알려져있고이중 NR1 subunit에대한항체가발병에더중요한것으로밝혀지고있다. 18 동물실험에서 NMDA 수용체에길항제 (antagonist) 를이용하여수용체를차단하면항NMDA 수용체뇌염과유사한증상을유발한다. 면역치료및종양의제거로환자의증상이개선되기때문에면역기전이발병에관여되는것으로생각된다. 항NMDA 수용체뇌염의임상증상은초기비전형적인플루유사 (flu-like) 전구증상으로약 70% 환자에서발열, 두통, 설사, 상기도감염혹은권태 (malaise) 가발생하고수일내, 적어도 2주안에감정과행동의변화, 지남력장애 (disorientation), 긴장증 (catatonia) 혹은정신병 (psychosis), 환시혹은환청과같은심한정신과증상이발생한다. 이후의식저하, 호흡저하 (hypoventilation), 경련, 자율신경계불안정 (autonomic instability) 과이상운동증 (dyskinesia) 이발생한다. 환자는증상이심한정도에따라중환자실에서치료를받게된다. 발병초기에는전형적인정신과증상, 불안, 우울증등이발생하여비기질적원인으로오인되는수가있어종종정신과병동에입원하는경우가있으며경련, 자율신경계불안정, 이상운동증, 혹은의식저하가발생한이후기질적인질환을의심하게된다. 항 NMDA 수용체뇌염의 40% 는 18세이하에서발생하며 소아에서발생하는경우발현증상이다를수있는데 12세이하소아의경우발현증상은이상행동, 경련, 운동질환이다. 이상행동으로는새로이발생한짜증 (temper tantrums), 초조 (agitation), 공격성 (aggression), 정서와행동의변화등이관찰될수있다. 부모들은어린이에서말수의감소, 무언증 (mutism), 반향언어 (echolalia), 반복증 (perseveration) 의언어의변화를관찰할수있다. 20 이후 90% 이상의환자들이 1 개월이내에정신과증상, 기억장애, 언어장애, 경련, 이상운동증, 의식저하, 자율신경계불안정혹은호흡부전중적어도 3가지이상의증상을보인다. 최근에는젊은남자에서임상적으로아급성의근간대경련 (myoclonus), 안구간대경련 (opsoclonus), 뇌증 (encephalopathy) 의증상을보이고 NMDA 수용체항체양성을보이는환자가보고되었다 21 MRI 소견은반수의환자에서는이상소견이발견되지않고, 18,22 일부환자에서는일시적인대뇌, 소뇌, 뇌간부위에서 T2 또는 FLAIR 영상에서고신호강도 (hyperintensity) 가관찰되고대뇌피질, 뇌막과기저핵에도조영증강이관찰된다. 18 추적 MRI 도증상의경중, 지속기간과관련없이거의정상이거나약간의변화만을보이기도한다. FDG-PET 소견은보고가많지않으나전두엽, 두정엽, 측두엽부위의포도당대사는증가되고후두엽부위의포도당대사는감소된소견이보고되었다. 23,24 뇌파는대부분의환자에서이상소견을보이는데보통은비특이적인미만성서파가관찰되고, 근긴장시기에는느린율동적델타-쎄타파가관찰된다. 또한임상적경련과동반되거나동반되지않는전기적발작파 (electrographic seizure) 를관찰할수도있다. 최근연구에의하면, 1-3 Hz의규칙적인 delta activity 에포개져서같이관찰되는 20-30Hz 의 beta activity (extreme delta brush) 는항NMDA 수용체뇌염의특 Figure 1. Extreme delta brush; EEG recording in patient with anti-nmdar encephalitis. EEG shows generalized rhythmic delta activity at 2-2.5Hz with superimposed with rhythmic beta frequency activity. Citation from reference 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 195

210 이은미 강중구 징적인소견으로지속적뇌파검사를시행한항 NMDA수용체뇌염환자의 30% 정도에서관찰된다고하였다 (Fig. 1). 25 뇌척수액은 90% 이상의환자에서경미한뇌척수액세포증가증 (pleocytosis), 33% 에서단백질증가, 25% 에서올리고클론띠 (oligoclonal band) 가관찰된다. 22 NMDA 수용체항체의역가가높은경우일반적으로증상이심하며역가가낮은경우좀더경미한증상이발생한다. 대부분은혈액및뇌척수액내항 NMDA 수용체항체양성소견을보이는데, 진단이늦어져증상지속기간이오래되거나, 미리면역치료를받는경우뇌척수액에서만항체가발견될수있으며, 뇌척수액항체역가가감소하면서임상증상호전을보인다. 18세이상의젊은여성은종양이발견될가능성이 31% 로 14세미만의 9% 에비해높다. 22 치료는초기에면역글로불린 (immunoglobulin) 혹은혈장교환술 (plasmapheresis) 치료후장기적으로 corticosteroid 를이용한면역억제치료가예후에매우중요하다. 11 cyclophosphamide 혹은 rituximab 를이용한치료도효과가있는것으로알려져있으며특히발병으로부터오랜시간이경과했거나초기면역치료에도증상이지속되는항NMDA 수용체뇌염에서사용할수있다. 18 예후가가장좋은경우는종양이발견되어종양을초기에제거하는것으로특히항 NMDA 수용체뇌염의경우예후호전에매우중요하다. 항 NMDA 수용체뇌염으로치료를받은 105명의환자를분석한최근연구에의하면종양을가진 49명의환자의경우스테로이드, 면역글로불린, 혈장교환술을이용한초기치료에 39명 (79.6%) 이반응하고약물에반응이없는 10명 (20.4%) 중 2명 (4.8%) 이 rituximab 혹은 cyclophosphamide를이용한이차면역치료로증상이호전되어전체적으로 41(83.7%) 가증상이호전된다고한다. 반면종양이없는 56명의환자에서초기치료에 27명 (48.2%) 이반응하고초기치료에반응이없던나머지 29명 (51.8%) 중에서이차면역치료로 13명 (23.2%) 가증상이호전되어전체적으로 40명 (71.4%) 에서증상의호전을보인다고하였다. 18 또한연구자에따라비록기전은잘알려지지않았지만전기경련치료 (electroconvlusive treatment; ECT) 가도움이치료에매우효과적이라는보고도있다. 26 항 NMDA 수용체뇌염은적절하고좋은치료법이존재하더라도치명적인질병일수있다. 예후는얼마나빨리진단하고종양이있다면종양제거하거나적절한면역치료를하느냐에달려있다. 항 NMDA 수용체뇌염에서는보고에따라 20-50% 에서잠재암 (occult caner) 이발견되며, 이중난소 기형종이흔하고드물게는종격동이나고환에서발생하는기형종이나소세포폐암 (small cell lung cancer), 췌장암, 유방암, 호치킨림프종도발견된다. 하지만아직 50% 정도이상의환자에서는기형종없이도뇌염이발생할수있으며이경우에는알려지지않은면역학적인유발요인이관여할것으로생각된다. 또한항 NMDA 수용체뇌염의경우증상발생전에플루와유사한증상이발생하는것을고려하면바이러스성감염이선행할가능성이있으나뇌조직검사, 뇌척수액검사, 부검등에서미생물이검출되지않는것으로보아직접적인원인일가능성은낮다. 18 후유증으로는 75% 의환자에서는적절한치료후증상이관해된다고하나 25% 환자에서는심각한신경학적인후유증혹은사망에이르게된다. 회복이된후질환기간중의일에대한기억소실이있으며다시질환이재발될가능성도있다. 임상적으로회복하는데는수년정도까지의시간이걸리는경우도있다. 감별진단은기존이감염성및다른자가면역질환의뇌염의원인을배제한후최종진단은 NMDA 수용체의항체가존재한다는것을증명함으로써이루어진다. 3) 항 GABA B 수용체뇌염 전형적인변연계뇌염증상과함께면역치료에명확한반응은있지만자가항체가나오지않는환자들이있는데이런환자들은최근 GABA B 수용체 27 와 AMPA 수용체에대한항체가발견된다. GABA B 수용체에대한항체를가진환자는약물난치성간질과함께변연계증상 ( 기억장애, 지남력장애 ) 을가진다. 28 주로중년혹은노년에서보고되며남녀성별의차이는없다.7 GABA B 수용체항체를가진환자의반수에서는소세포폐암이나폐의신경내분비종양 (neuroendocrine tumor) 이발견된다. 일부에서는난소종양이나갑상선암도보고가있다. 또한이러한수용체항체와함께종양과관련되거나자가면역경향을시사하는다른자가항체가같이발견되는경우가흔하다. 종양치료와면역치료를받는경우치료를받지받은환자에비해임상양상이호전될수있다. 10 4) 항 AMPA 수용체뇌염 AMPA 수용체뇌염은중년여성에서호발하며임상적으로는현저한정신과적인증상과경련등의변연계기능이상이갑작스럽게발생한다 % 의환자에서흉선, 폐, 혹은유방에서종양이발견된다 7. 또한 AMPA 수용체항체와함께다 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

211 자가면역뇌염 른항체가동시에발견되는경우도있다. 뇌척수액소견은 NMDA 항체뇌염과유사하며 MRI에서는 FLAIR 영상에서주로내측측두엽에이상소견이발견된다. 7 5) 항 GAD 연관측두엽간질 자가면역에의한뇌염으로생각되나아직병리기전이명확하지않은것으로 GAD항체와연관된측두엽간질이있다. 억제성사이신경세포 (inhibitory neurotransmitter) GABA의합성에중요한 GAD에대한항체는다양한종류의간질환자에서보고된다. 또한다양한신경학적증후군에서도발견되는데높은항체역가 ( 1000 units/ml) 는소뇌실조나강직증후군 (stiff-person syndrome) 등에서발견되고 stiff-person 증후군을가진환자의 30% 에서간질이동반될수있다 명의뇌전증환자를대상으로한연구에서대조군 1.5% 에비해 15 (6%) 명에서 GAD 항체를가졌다고하였다. 30 GAD 항체는간질환자에서두가지형태로관찰된다. 첫번째형태는다양한정도의인지기능과정신장애를동반한급성혹은아급성으로발병하는 GAD에의한변연계뇌염으로 GAD 항체수치가높으면서뇌자기공명영상에서내측측두엽에뇌염소견과함께약물난치성간질을보인다. 이러한환자들은 VGKC complex 항체에의한변연계뇌염환자와비슷한빈도로보고되나일반적으로더나이가젊고주로측두엽간질을보이며, 인지장애혹은정신장애는덜심하다. 이들환자들중일부는다른자가면역질환을가지기도한다. 경련은일반적으로항경련제와면역조절 (immunomodulatory) 치료에반응을잘안하며측두엽간질이주가되는만성질환으로이행한다. 31 두번째형태는임상적으로나뇌기기공명영상에서활동적인중추신경계염증없이만성간질을가진환자에서관찰된다. GAD 항체의병리학적인역할은아직잘알려지지는않았으나, 해마에 GAD 항체양성인환자의혈청을넣으면 GABA 의기능을방해하여신경세포의억제기능에장애를주는것으로알려져있다. 3. 진단적인접근및자가면역뇌염의진단 8 자가면역뇌염을의심해야되는경우의기준및보조적임상양상은다음과같다. 1) 기준 - 12주이하의급성혹은아급성 (<12주) 의뇌염증상 - 중추신경계염증의증거 ( 적어도아래둘중하나 ) 뇌척수액이상소견 ( 림포구성세포수증가, 올리고크론띠 의존재혹은 IgG index의증가 ) MRI에서내측측두엽에서의 T2/FLAIR 신호강도의증가또는 PET에서의대사증가또는 SPECT 에서의혈류증가소견 - 다른원인 ( 감염, 외상, 독성, 대사성, 종양, 탈수초성, 혹은다른중추신경계병력 ) 의배제 2) 보조적인임상양상다른항체연관질환혹은자가면역의병력이있거나, 선행하는감염, 발열혹은바이러스질환의전구증상 ( 자가면역뇌염의많은증례에서전구증상이선행하고, 바이러스질환의급성기및아급성기에자가면역기전의발현으로중추및말초신경계질환발병의연관성이있음 ) 이존재함. 진단의과정은변연계뇌염과같은잘정형화된증후군의경우, 다른가능성있는원인 ( 감염, 외상, 독성, 대사성, 다른과거대뇌질환 ) 이아닌경우에는기존의신생물딸림증후군에대한검사를시행하여이의가능성을배제하여야한다. 원발종양가능성에대한검사를시행하고, 혈청과뇌척수액에서신생물딸림증후군항체검사와자가면역항체검사를시행한다. 종양이발견되거나신생물딸림증후군항체가양성이면명확한신생물딸림증후군으로진단되며종양에대한치료와면역치료를시행한다. 자가면역항체가양성인경우에는자가면역항체질환으로진단하고더적극적인면역치료가필요하며각항체에좀더특징적인암에대한검사를충분히시행해야한다. 자가면역뇌염기준을세분화하자면다음과같다. ㄱ. 확정 (definite) 자가면역뇌염 : 자가면역항체가혈청또는뇌척수액에서존재하면서면역치료에명확히반응이있는경우ㄴ. 추정 (probable) 자가면역뇌염 : - 자기면역항체가양성소견또는 - 위에서언급한보조적임상양상이하나이상존재하면서면역치료에반응이있는경우ㄷ. 가능성 (possible) 자가면역뇌염 : 임상적인소견과뇌척수액, 영상검사소견상자가면역뇌염가능성이있으나자가면역항체가발견되지않고 - 위에서언급한보조적임상양상이하나이상존재또는 - 면역치료에반응이있는경우 4. 자가면역뇌염의치료자가항체뇌염은신속한진단, 동반된암에대한검사후 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 197

212 이은미 강중구 Figure 2. Algorithm for the diagnosis and treatment of limbic encephalitis related syndromes. Citation from reference 30. 면역치료가중요하면치료가적절하게이루어지지않으면비가역적인인지기능의저하, 점차진행하는경련, 여러다른증상및합병증으로사망에이를수있다. 5 치료는종양이동반된경우종양에대한치료를하면서면역치료를하게된다, 만약에종양이발견되지않는경우에는면역치료를하게된다. 일차면역치료로서는고용량의스테로이드나 immunoglobulin, 혹은혈장교환술을하고때로는이들치료를같이병행할수있다. 만약에이들치료에잘반응하면지속치료 (maintenance therapy) 로서스테로이드, azathioprine, Mycophenolate 등으로유지한다. 만약일차치료에반응이좋지않은경우 Rituximab 혹은 Cyclophosphamide 로치료한다 7,8,13,32 치료에대한요약은 Figure 2에나와있다. 30 결론 최근들어서세포표면단백질 (cell-surface protein) 에대한자가항체를가진중추신경계질환에대한인식이점차증가되고있다. 이들질환은기존에알려진신생물딸림뇌염보다더흔하며종종종양과연관없이발생한다. 초기임상증상으로경련을가지고있는경우가많으나이러한경련은일반적으로전통적인항경련제치료에잘반응하지않으며오히려면역치료에덜잘반응한다. 5,10,11,29 자가항체뇌염은신속한진단후면역억제치료가필요하며만약빨리적절히치료되지않는경우비가역적인인지기능의저하, 점차진행하는경련, 여러다른증상및합병증으로사망에이를수있다. 5 따라서아급성의뇌염, 경련, 인지기능의장애가발생한환자에서자가면역뇌염은치료가능한원인으로꼭감별진단에고려를하여야한다. References 1. Wingfield T, McHugh C, Vas A, et al. Autoimmune encephalitis: a case series and comprehensive review of the literature. QJM 2011;104: Granerod J, Ambrose HE, Davies NW, et al. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England: a multicentre, population-based prospective study. Lancet Infect Dis 2010;10: Whitley RJ. Viral encephalitis. N Engl J Med 1990;323: Granerod J, Ambrose HE, Davies NW, et al. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England: a multicentre, population-based prospective study. Lancet Infect Dis 2010;10: Thieben MJ, Lennon VA, Boeve BF, Aksamit AJ, Keegan M, Vernino S. Potentially reversible autoimmune limbic encephalitis with neuronal potassium channel antibody. Neurology 2004;62: Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Dalmau J. Encephalitis 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

213 자가면역뇌염 and antibodies to synaptic and neuronal cell surface proteins. Neurology 2011;77: Rosenfeld MR, Dalmau JO. Paraneoplastic disorders of the CNS and autoimmune synaptic encephalitis. Continuum (Minneap Minn) 2012;18: Zuliani L, Graus F, Giometto B, Bien C, Vincent A. Central nervous system neuronal surface antibody associated syndromes: review and guidelines for recognition. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83: Irani SR, Vincent A, Schott JM. Autoimmune encephalitis. BMJ 2011;342:d Irani SR, Bien CG, Lang B. Autoimmune epilepsies. Curr Opin Neurol 2011;24: Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium channel antibody-associated encephalopathy: a potentially immunotherapy-responsive form of limbic encephalitis. Brain 2004; 127: Jarius S, Hoffmann LA, Stich O, et al. Relative frequency of VGKC and 'classical' paraneoplastic antibodies in patients with limbic encephalitis. J Neurol 2008;255: Irani SR, Michell AW, Lang B, et al. Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis. Ann Neurol 2011;69: Striano P. Faciobrachial dystonic attacks: seizures or movement disorder? Ann Neurol 2011;70: ; author reply Balint B, Regula JU, Jarius S, Wildemann B. Caspr2 antibodies in limbic encephalitis with cerebellar ataxia, dyskinesias and myoclonus. J Neurol Sci Bien CG, Urbach H, Schramm J, et al. Limbic encephalitis as a precipitating event in adult-onset temporal lobe epilepsy. Neurology 2007;69: Dalmau J, Tuzun E, Wu HY, et al. Paraneoplastic anti-nmethyl-d-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol 2007;61: Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-nmdar encephalitis. Lancet Neurol 2011;10: Waxman EA, Lynch DR. N-methyl-D-aspartate receptor subtypes: multiple roles in excitotoxicity and neurological disease. Neuroscientist 2005;11: Armangue T, Petit-Pedrol M, Dalmau J. Autoimmune encephalitis in children. J Child Neurol 2012;27: Smith JH, Dhamija R, Moseley BD, et al. N-methyl-D-aspartate receptor autoimmune encephalitis presenting with opsoclonusmyoclonus: treatment response to plasmapheresis. Arch Neurol 2011;68: Wandinger KP, Saschenbrecker S, Stoecker W, Dalmau J. Anti-NMDA-receptor encephalitis: a severe, multistage, treatable disorder presenting with psychosis. J Neuroimmunol 2011;231: Leypoldt F, Buchert R, Kleiter I, et al. Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in anti-n-methyl-d-aspartate receptor encephalitis: distinct pattern of disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83: Mohr BC, Minoshima S. F-18 fluorodeoxyglucose PET/CT findings in a case of anti-nmda receptor encephalitis. Clin Nucl Med 2010;35: Schmitt SE, Pargeon K, Frechette ES, Hirsch LJ, Dalmau J, Friedman D. Extreme delta brush: a unique EEG pattern in adults with anti-nmda receptor encephalitis. Neurology 2012;79: Braakman HM, Moers-Hornikx VM, Arts BM, Hupperts RM, Nicolai J. Pearls & Oy-sters: electroconvulsive therapy in anti-nmda receptor encephalitis. Neurology 2010;75:e Goldenholz DM, Wong VS, Bateman LM, et al. Treatment of γ-aminobutyric acid B receptor-antibody autoimmune encephalitis with oral corticosteroids. Arch Neurol 2012;69: Lancaster E, Lai M, Peng X, et al. Antibodies to the GABA(B) receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characterisation of the antigen. Lancet Neurol 2010;9: Lai M, Hughes EG, Peng X, et al. AMPA receptor antibodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor location. Ann Neurol 2009;65: Liimatainen S, Peltola M, Sabater L, et al. Clinical significance of glutamic acid decarboxylase antibodies in patients with epilepsy. Epilepsia 2010;51: Bien CG, Scheffer IE. Autoantibodies and epilepsy. Epilepsia 2011;52 Suppl 3: Goldenholz DM, Wong VS, Bateman LM, et al. Treatment of gamma-aminobutyric acid B receptor-antibody autoimmune encephalitis with oral corticosteroids. Arch Neurol 2012;69: Lee EM, Kang JK. Autoimmune encephalitis. J Neurocrit Care 2013, in press 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 199

214 고압전기에의한신경계손상 민양기 1 황성희 1 권기한 2 한림대학교강남성심병원신경과 1, 한림대학교동탄성심병원신경과 2 Electrical Injuries to the Nervous System Yang Ki Minn, MD 1, Sung Hee Whang, MD 1, Ki Han Kwon, MD 2 Department of Neurology, 1 Kangnam Sacred Heart Hosipital, Hallym University College of Medicine, Seoul, 2 Dongtan Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, Hwaseong, Korea It is common sense that electrical injuries cause peripheral nerve damage. In animal studies, low-voltage electricity has been shown to cause peripheral nerve damage. However, damage to only small portions of the peripheral nerve has been reported in high-voltage electricity injuries or even in lightning injuries. High-voltage electricity damaged peripheral nerves according to axonal type rather than to demyelinating type. Electricity itself can damage peripheral nerve without heat; however, the damage was mild and the patients recovered. In high voltage electrical injury, current may flow through peripheral nerves. In most patients with electrical myelopathy, SEP was a useful method to detect objective abnormalities but MRI was not. Key Words: Electric injury, Peripheral nerve injury, Occupational, Burns, Electric 서론 우리몸의모든생체징후는신경에의해조절되며신경에서정보의전달은전기신호를이용한다. 실제로말초신경은혈관과더불어전기가가장잘통하는인체조직으로전기에가장취약한조직으로알려져있다. 1 실제로조직의손상을가하는것은전압이아니라전류이다. 2 하지만실험실환경이아닌현장에서우리가알수있는것은전압밖에없다. 따라서일반적으로 1,000 V 이하의전압에의한손상을저압손상, 그이상을고압손상으로분류하기도한다. 당연히고압손상에서조직의손상이심하다. 하지만우리가가정에서흔히쓰는 220 V의저압전기도결코안전한것은아니다. 저압전기는그자체가신경및기타조직을해부학적으로파괴하지는않지만 ( 접촉시간및접촉부위의상태에 따라다름 ) 만일전기가심장으로흐를경우심각한심실리듬장애를일으켜사망에까지이른다. 3 사실전기손상에환자는대부분화상을동반하므로외과내지는성형외과로내원하며신경과로직접내원하는일은드물다. 하지만대부분병원에입원할정도로손상이심한환자는대부분고압손상에의한환자로가정보다는일터에서손상받아온환자들이다. 이들은다양한신경학적손상을호소하며특히보상, 산업재해보험등보상과관련하여신경과에 consultation 되는경우가많다. 본인의경험에의하면가장많이호소하는증상은두통과어지럼이지만환자들이제일요구하는진단명은말초신경손상및척수손상이다. 이논문에서는고압전기에의한말초신경손상및척수손상에대해다루고마지막에검사실에서의전기안전에대해짤막하게다루겠다. Yang-Ki Minn, MD Department of Neurology, Kangnam Sacred Heart Hosipital, Hallym University, Shingil ro-1 Yeungeungpo-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: yangki2@unitel.co.kr 본론 1. 고압전기에의한말초신경손상일반적으로도체에전기가흐르면열이발생하게되고이때열은흐르는전류의제곱에비례하게된다 (Q = I 2 R t; 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

215 고압전기에의한신경계손상 Q, heating value; I, current; R, resistance; t, time). 하지만신경과같이긴세포에서는다른기전으로신경이손상된다고알려져있다. 전기열공 (electroporosis) 라는것인데실험실환경에서신경에직접전기를흐르게할경우열손상이외에세포에구멍이뚫리는현상이관찰되었다. 이는전압이높을수록빨리일어나며 110 us 이하의짧은시간안에일어난다고한다. 4 하지만실제전기손상환자에서말초신경손상은많지않다고보고되고있다. 저자들의기존보고를보아도 22,900 V 전기가직접흐른경우도전기진단검사상이상이보이는경우는그리많지않았다. 56 저자들은고압전기손상에서말초신경손상이실제로적다고생각하지는않는다. 고압전기손상환자에서말초신경손상이적은이유는전기진단검사를시행하지않아서일것으로추정된다. 고압전기손상은신경뿐만아니고근육의손상및혈관의손상을가져오게된다. 7 실제로한국내보고에의하면 83% 의환자에서혈중 CK 치가상승했으며 27% 에서절단이이루여졌다고한다. 8 전기진단은피부에전극을붙여시행하게된다. 그러나대부분의환자에있어서는화상으로인해피부에전극을붙일수가없어검사시행이불가는하다. 환자가충분히회복된이후에검사를시행할수도있지만, 손상된혹은피판이식혹은피부이식된환자에있어서전기진단검사의유효성에대해서는아직알려진바가없다. 또한전기진단검사의한계때문에실제로손상이있어도정상으로나오는경우가있다. 전기진단검사에서일반적으로정상치는평균에서 2 표준편차떨어진수치를사용한다. 여기서비정상으로비정상으로나오면손상이있다고말할수있지만정상수치가나왔더라도전기손상이없다고말할수는없다. 저자들이 2009년에서 2011년까지한강성심병원에내원한 346명의고압전기손상환자를대상으로전기진단검사를시행한 28명 (33지) 을분석한결과를보면 ( 출판진행중 ) 정중신경은 38% 척골신경은 41% 에서이상소견을보였다. 이들은주로축삭손상형태로나타났다. 8명의환자에서손상반대쪽사지를검사하였는데정상쪽에비해손상받은쪽의전기진단검사수치가나빴으며, 14명에서추적검사를하였는데호전되는소견을보였다. 따라서 1번검사에서정상수치가나왔다할지라도실제적으로비정상일가능성이높으며꼭정상쪽사지를검사하거나추적검사를하여손상여부를가려야한다. 전기진단검사상손상이나오고안나오고에따라산업재해보험보상등환자의보상에큰영향 을미친다. 저자들의관찰에의하면전기손상에의한말초신경손상은주로탈수초성보다는축삭손상으로일어나며시간이지나면어느정도회복이된다. 일부논문들에의하면상지에서정중신경, 척골신경, 요골신경순으로손상이된다고하고저자들의기존보고에서도이런경향이관찰되었다. 6 하지만이것은신경들간에감수성차이가아니라화상부위에따른차이로생각된다. 대부분전기손상은전원을손으로잡으며일어나는데손바닥에는정중신경분포부위가제일크며요골신경의분포는없다. 2. 척수손상전기손상에서척수손상이온다는단발적보고는있으나정확히어느정도손상이오는지는알려져있지않다. 척수손상, 척수증은대부분전기손상직후에나타나는것이아니라수일간의잠복기를가지고나타나는것으로보고되었다. 9 하지만이것이실제로지연되어발생하는지혹은초기에진찰이안되어발견하지못한것인지는알수없다. 저자들의연구에의하면 1306명의전기손상환자중 18명 (1.4%) 에서척수증이발견되었다. 10 이들중 11례 (64.7%) 에서척골감각유발전위검사에서이상소견이나왔으며 MRI 에이상이보이는경우는없었다. 이로보아척수손상진단에는 MRI 보다감각유발전위검사가진단에도움이된다. 3. 검사실에서전기안전위에서언급한전기손상은주로 22,900 V 고압전기에의한손상이다. 하지만병원안에서안에서특히전기를다루는전기진단검사실에서는특별한주의가요구된다. 병원밖에서의전기손상은주로팔, 혹은다리를통해일어난다, 전기는가장가가운곳을통하여흐르므로실제로심장이전기에노출되는경우는흔치않다. 하지만환자의경우는다르다. 환자의혈괸은소금기를함유한피가흐르는훌륭한전도체이다. 대부분의환자는 IV 수액을맞고있으므로이를톻하여전기가흐를경우적은전압전류로도치명적심실부정맥이올수있다. 전기진단기계는반드시믿을수있는회사의제품을사용해야한다. 중요한것은기계는반드시접지를해야하고환자는절대로접지되어서는안된다. 여기서한가지의문이드는것이우리가보통전기진단검사할때기준전극활성전극과더불어접지전극을부착한다. 환자는절대로접지되어서는안된다는원칙에위배되는것이아닌가? 결론부터발 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 201

216 민양기 황성희 권기한 하면그접지가그접지가아니다. 기계를접지해야하고환자를절대로접지하면안되는것은기계전원부에관한이야기이다. 환자에게붙이는접지전극은분리증폭기회로상접지로대부분의기계는전원부와분리증폭기가전기적으로분리되어있다. REFERENCES 1.Wilbourn AJ. Peripheral nerve disorders in electrical and lightning injuries. Seminars in neurology 1995;15: Koumbourlis AC. Electrical injuries. Critical care medicine 2002;30:S Lewis GK. Electrical burns of the upper extremities. The Journal of bone and joint surgery American volume 1958; 40-A: Lee RC, Gaylor DC, Bhatt D, Israel DA. Role of cell membrane rupture in the pathogenesis of electrical trauma. The Journal of surgical research 1988;44: Butler ED, Gant TD. Electrical injuries, with special reference to the upper extremities: A review of 182 cases. The American Journal of Surgery 1977;134: Minn Y-K, Cho S-J, Kwon K-H, et al. Features of the pripheral nerve injury in patients with high voltage electrical burn. J Korean Neurol Assoc 2004;22: Jia-ke C, Li-gen L, Quan-wen G, et al. Establishment of soft-tissue-injury model of high-voltage electrical burn and observation of its pathological changes. Burns 2009;35: Kim D, Kim H. A Clinical Investigation of Tissue Injuries in Electric Burns - Difference between Low- and High- Tension Injuries J Korean Burn Soc 2006;9: Levine NS, Atkins A, McKeel DW, Jr., Peck SD, Pruitt BA, Jr. Spinal cord injury following electrical accidents: case reports. The Journal of trauma 1975;15: Nam K, Cha M, Kim M, et al. Feature of the myelopathy in patioents with electrical burn. J Korean Neurol Assoc 2007; 25: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

217 기억의분류와담당뇌구조 이애영 충남대학교의학전문대학원신경과학교실교수 Memory Classification and Related Anatomy Ae Young Lee, MD, PhD Department of Neurology, Chungnam National University College of Medicine, Daejon, Korea The brain has numerous systems to perform many functions related to sensory, motor or higher cortical function. The study of human memory and its disorders has continued to improve understanding of the structures and organization of human memory. I will discuss types and classification of memory and its responsible anatomy-the different anatomical parts or systems of the brain involved in individual type or classification of memory. Key Words: Memory, Systems, Brain 서론 학습 (learning) 은새로운정보나지식을얻는것이다. 기억 (memory) 은얻은정보를간직하는것이다. 학습과기억에의해얻어진다양한정보는정보의특징이나속성에따라뇌의특정부위에저장되며시간경과에따라바뀌기도한다. 1 본론 1. 기억형성과정 (Process of memory formation) 부호화 (Encoding, acquisition, registration) 새로운정보가그특성에따라뇌의연관부위로들어와기억으로전환되는과정이다. 모든기억이부호화과정을거친다. 정보가기억으로부호화하기위해서는집중력이중요하다. 경화 (Consolidation) 뇌안에서새로운정보를부호화하기위하여집중한다면해마는그정보를장기기억으로저 Ae Young Lee, MD, PhD Department of Neurology, Chungnam National University Hospital, 282, Munhwa-ro, Jung-gu, Daejon, , Korea Tel: , Fax: aelee@cnu.ac.kr 장하기위한과정을거치는데이를경화라고하며만일그정보가이미알고있던것과연관이있거나감정반응을자극하면경화가더쉽게이루어진다. 재생, 인출 (Retrieval) 정보가필요해지면뇌는저장된부위에신경세포를활성화시켜저장한정보를꺼내사용하는데자주사용하는정보라면이미신경세포사이에연결이형성되어인출이쉬워진다. 2. 기억의유형 (Types of memory) 1) 단기기억 (short-term memory), 장기기억 (long-term memory), 작업기억 (working memory) 단기기억은정보얻은후수초또는수시간동안정보가기억되는것으로두부외상이나전기충격같은외부자극에의하여쉽게지워지며시간이흐르면잊혀지기쉽다. 단기기억으로저장되었던정보의일부가선택적으로기억경화과정을거쳐서장기기억으로저장된다 ( 그림 1-A). 2 장기기억으로저장되기위해반드시단기기억과정을거칠필요는없다. 장기기억은정보가처음형성된때부터수시간, 수일또는수년이지나도재생할수있는기억이다. 3 지금기억하고있는생일, 고향, 어려서다닌초등학교이름같은정보가장 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 203

218 이애영 A B Sensory information C Sensory information Short-term memory Time Short-term memory Time Consolidation Consolidation Long-term memory Long-term memory 그림 1. 단기기억과장기기억. (A) 시간경과에따른단기기억과장기기억형성, (B) 감각정보로부터단기기억을통한장기기억형성, (C) 감각정보로부터단기기억을거치지않고경화되어형성되는장기기억. 기기억에속하며모든기억이장기기억으로저장되는것은아니며감각정보가들어와서단기기억이되고경화과정을거친단기기억의일부가장기기억으로저장된다 ( 그림 1-B & C). 작업기억은일정시간동안만 rehearsal 을통해정보저장이가능한한정적인기억이다. 타인의전화번호를듣고얼마동안기억을하거나 100-7검사를할때바로전의계산결과를기억했다가그숫자에서 7을빼는것도작업기억의예이다. 2) 장기기억의종류 (Classification of long-term memory) 장기기억을기억의특징에따라크게사실사건기억 (declarative memory) 과비사실사건기억 (non-declarative memory) 으로나눈다. (1) 사실사건기억 (Declarative memory) 우리는살아가면서다양한정보나사실을배우고기억하게되는데이런기억을반복하면장기기억이된다. 장기기억중에사실 (facts) 이나사건 (events) 에대한기억을사실사건기억 ( 서술기억, declarative memory) 또는명시기억 (explicit memory) 이라고하고한다. 사실사건기억을다시기억의내용에따라사실 (facts) 또는불변의진리에해당하는의미기억 (semantic memory) 과일상적인사건이나개인에게있었던일에대한삽화기억 (episodic memory) 으로분류할수있다. 4 삽화기억중개인사 ( 個人史 ) 에해당하는기억을자서전기억 (autobiographical memory) 이라고한다. (2) 비사실사건기억 (Non-declarative memory) 사실사건기억은우리가평소 기억 이라고말하는바로그말을의미하지만일상생활에서는사실사건기억외에도장기기억에속하는비사실사건기억 (non-declarative memory) 또는절차기억 (procedural memory) 또는암묵기억 (implicit memory) 에속하는유형이있다. 기술, 잠재화 (priming), 습관또는행위에대한기억이비사실사건기억또는절차기억에해당하며자전거를타는기술을배우거나악기를배우는것이비사실사건기억으로주로새줄무늬체 (neostriatum) 에서담당한다. 5 잠재화는자극 ( 잠재화자극 ) 에노출된경험이있을경우, 이잠재화자극과비슷하거나의미상관련이있는자극에다시노출되면정보인지속도가더빠르고정확해지는것이다. 6 잠재화에의한인지능력향상은피검자가잠재화자극자체를기억하지못하거나잠재화자극과새로운자극사이의관련성을알지못해도일어나게된다. 고전적조건화의예로공포조건화 (fear conditioning) 가있다. 실험용쥐에게소리를처음들려주면반응을보이다가소리가반복되면무시하게된다. 그러나쥐가무시했던소리자극을주고연이어전기충격을주는실험을반복하면쥐는소리자극만으로도공포반응 ( 꼼짝도않거나털을세우거나혈압이상승하는등 ) 을보이게된다. 처음에는공포와무관하였던소리가소리 ( 조건자극 ) 와전기충격 ( 비조건자극 ) 사이에조건화가형성되면반복경험을통해기억으로저장됨에따라조건자극만으로도공포반응을유발하는것이조건화이다. 7 습관화는자극과반응사이에자동으로연관성이형성되는것이다. 원숭이가물건 A와 B중 A를잡으면항상보상이뒤따르는실험을반복하면나중에는과거경험이나기억을재생하려는의식적인노력없이자동으로 A를집게되는것이습관화이다. 8 일반적으로사실사건기억은이에속하는정보를뇌에저장했다가인출할때의식적인노력이필요하지만비사실사건기억또는절차기억은의식적인노력없이정보를인출하여활용할수있다. 6,9 예를들어처음자전거타는법을배운날 (event) 을기억하려면관련기억을떠올리려고의식적으로노력해야하지만자전거타는법은오랫동안타지않아도, 그과정을일일이회상하지않고의식적인노력없이도자전거에오르면그냥탈수있다. 자전거를처음탄날에대한기억은사실사건기억이며몸으로체득한자전거타는법에대한기억은비사실사건기억또는절차기억이다. 비사실사건기억은흔히직접적인경험에서기억을형성 / 재생하기때문에암묵기억 (implicit memory) 라고도하는반면의식적인노 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

219 기억의분류와담당뇌구조 력을해야회상이가능한사실사건기억을명시기억 (explicit memory) 이라고도한다. 사실사건기억은비교적형성되기도쉽고잊어버리기도쉽지만비사실사건기억을형성하려면긴시간반복과연습이필요하고일단기억이형성되면잘잊혀지지않는다. 주말에있을약속을기억하거나외국의수도는상대적으로쉽게기억할수있는명시기억이며자전거타기는시간을두고연습과반복이필요하지만한번배우면잊어버리지않는암묵기억에속한다. 사실사건기억에참여하는신경망 (neural circuitry) 에는일차감각정보의수용과분석을담당하는대뇌피질로들어온정보가단기기억에서장기기억으로저장되기위해내측두엽으로전달되며내측두엽에서다시내측시상 (medial thalamus) 으로전달된다. 내측두엽과내측시상을통해내측배쪽앞앞뇌피질 (ventromedial prefrontal cortex) 에도달한다. 즉장기기억부호화 (encoding) 에내측두엽, 내측시상, 그리고내측배쪽앞앞뇌피질이같이작용하게된다. 10 정보를반복적으로사용함에따라관련정보사이의결합이계속견고해지면서기억이형성 저장된다. 이처럼정보재생이반복되면정보결합력이증가하고관계있는정보끼리묶어주는과정인기억경화가이루어져서시간이경과하거나뇌손상을받아도잘잊혀지지않는다. 11 내측두엽손상에의해사건전기억상실이생기면사건직전의기억은많이잊혀지지만훨씬오래전에발생한일에대한정보는비교적잘유지된다. 기억상실의정도가시간경과에따른기울기 (temporal gradient) 를보이는것은기억의경화정도에따라정보소실정도에차이가생기기때문이다. 12 들어온정보와관련된여러부위의대뇌피질과내측두엽이동시에활성화되면서기억경화가이루어진다. 13 기억형성초기에는대뇌피질사이에연관관계가미약하지만정보재생이반복되고내측두엽을통해여러대뇌피질이동시에활성화되는횟수가증가하면서대뇌피질사이의연관관계가긴밀해진다. 반복학습에따른경화가이루어지면정보는대뇌피질에안정적인장기기억으로저장되고장기기억은내측두엽이나시상과관계없이정보재생이가능해진다. 14 그러므로대뇌피질은일차적으로들어온정보를단기수용 분석하며정보의반복학습이나재생을통해기억경화가이루어진후에는장기기억의저장소역할을한다. 이처럼기억의종류에따라뇌에는이를담당하는다수의기억체계 (multiple memory systems) 가존재하며뇌손상의위치또는정도에따라기억기능해리 (memory dissociation) 가발생할수있다 ( 그림 2). 15 그림 2. 장기기억의종류 (adapted from Squire L & Zola S, 1991). 3. 기억을담당하고해부학적뇌구조 1) 내측두엽과사실사건기억 (Medial temporal lobe and related structures for declarative memory) 사건에대한중요한사실이나정보가측두엽에저장된다. 내측두엽안의해마는사실사건기억형성에중추적인역할을하며측두엽피질은장기기억을저장한다. 측두엽이사실사건기억에중요한역할을하는것은환자 H.M. 연구를통해잘알려지게되었다. 16 H.M. 은머리를다친후 10세경부터약으로조절되지않는뇌전증이발생하여 27세에해마를포함한양쪽내측두엽을 8 cm정도절제하고뇌전증은치료하였으나매우심한사건후기억장애 (anterograde amnesia) 가발생하였다 ( 그림 3-A). 수술전에있었던기억도부분적으로손상되었지만수술후있었던일이나만난사람에대한새로운기억이형성되지않는심한사건후기억상실이발생하여일상생활이나직업수행에어려움이많았다. 그후내측두엽, 특히해마와편도 (amygdala) 손상이기억장애를유발한다는사실이알려지게되었다. 17,18 사실사건기억형성에내측두엽중에서해마가매우중요한역할을하며해마주위뇌구조와긴밀한연관성을유지하여사실사건기억이형성된다 ( 그림 3-B & C). 19,20 H.M. 은거울을보면서따라그리기 (mirror tracing) 를학습하였는데그경험에대한기억 ( 사실사건기억 ) 은하지못했으나거울보고따라그리기에대한반복학습 ( 비사실사건기억, 절차기억 ) 은가능하였다. H.M. 의기억장애연구를통하여내측두엽, 특히해마가새로운사실사건기억을형성하고경화시키는데중추적인역할을하며비사실사건기억 ( 절차기억 ) 과분리되어있음을알수있었다 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 205

220 이애영 A B Cortical association cortex Parahippocampal & rhinal cortical areas Fornix Hippocampus Thalamus & Hypothalamus C 그림 4. 사실사건기억에 관여하는 간뇌의 구조. 시상과 유두체가 내 측두엽에서 정보(afferent input)를 받는다(adapted from Bear, Connors, 26 Paradiso, 2007 ). mic nucleus)과 시상 등가쪽핵(dorsolateral thalamic nucleus), 그리고 시상하부(hypothalamus)의 유두체(mammillary body)가 중요하다. 해마형체(hippocampal formation)에서 나오는 주요 원심출력(efferent output)이 천장(fornix)를 통 해 유두체로 전달되고 유듀체에서 다시 시상앞핵으로 전달된 다(그림 4). 시상등가쪽핵은 편도(amygdala)와 하측두피질 (inferotemporal neocortex)을 포함한 측두엽에서 오는 정보 를 받아서 전두엽으로 전달한다. 간뇌가 사실사건기억형성에 중요한 역할을 한다는 증거는 다양한 질환에서 찾아 볼 수 있 다. 1968년 Teuber 등은 왼쪽 시상 내측등쪽핵(mediodorsal thalamic nucleus) 손상으로 다른 인지기능에는 손상없이 사 실사건기억장애를 보인 환자 N.A.에 대하여 보고한 바 있 다.21 알코올 중독에 의해 사건후기억상실(anterograde amnesia)과 사건전기억상실(retrograde amnesia)이 나타나는 Korsakoff증후군에서도 간뇌 병변이 중요하다.22 3) 비사실사건기억과 담당 뇌구조(Non-declarative 그림 3. (A) 내측두엽 구조와 환자 H.M.의 뇌병변(adapted from Scoville and Milner, 1957), (B) 내측두엽을 통한 사실사건기억 정보전 달체계, (C) 사실사건기억(삽화기억)에 관여하는 내측두엽과 주변 뇌구조 (adapted from Nadel and Hardt, 2011). 2) 간뇌와 사실사건기억(Diencephalon and declarative memory) 해마를 포함한 내측두엽 외에 사실사건기억에 중요한 뇌 구조로 간뇌가 있다. 간뇌 중에서 시상 앞핵(anterior thala- 206 memory and related brain structures) 우리가 보통 말하는 기억은 대부분 사실사건기억이지만 다 양한 종류의 비사실사건기억도 일상생활에 필요하며 담당하 는 뇌영역도 다르다. 특히 새줄무늬체(striatum)는 습관형성 (habit learning)과 절차기억(procedural memory) 형성에 중요 하다. 파킨슨병이나 헌팅턴병에서 사실사건기억은 상대적으 로 보존되면서 비사실사건기억(절차기억) 손상이 더 심한 것 은 질환으로 인한 새줄무늬체 손상과 관계가 있다.5,23 비사실 2013년 대한신경과학회 제32차 학술대회 -강의록-

221 기억의분류와담당뇌구조 Procedural memory Striatum Nondeclarative memory Skeletal musculature Cerebellum Classical conditioning 그림 5. 비사실사건기억의종류와담당뇌구조. Emotional response Amygdala 사건기억중기술습득이나습관형성과같은기억은도파민에의한전두엽-꼬리핵회로 (fronto-caudate circuits) 에의해형성된다고알려져있다. 24 그밖에조건반사는소뇌가관여하며기억에실린감정은편도체가담당한다 ( 그림 5). 25 결론 학습과기억은뇌전체에서형성된다. 일생동안겪는경험이나학습된행동을저장하는소수의기억세포가따로존재는것이아니며기억이나정보의종류와본질, 기억형성과정, 그리고시간경과에따라관여하는뇌구조가다르다. 이는외상이나질병에의하여손상되는뇌의위치나정도에따라나타나는기억장애가다르고기억종류에따라손상없이보존되는기억체계가있을수있음을시사한다. 해마를포함한내측두엽손상은사실사건기억형성에장애를초래하고기저핵또는줄무늬체손상은비사실사건기억 ( 절차기억 ) 형성에장애가생기며다양한뇌영역손상에의하여작업기억장애가발생할수있다. 기억체계에따른기억분리 (segregation or dissociation of memory systems) 를의미한다. 학습과경험에따라뇌는끊임없이재배치또는재설계가가능하다고한다. 뇌에서일어나는학습과기억에관한광범위한기초연구와임상연구를토대로다양한질환에서발생하는기억장애를치료할수있을것이다. REFERENCES 1.Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. Learning and memory, In Essentials of neural science and behavior, Kandel ER, Schwartz JH, and Jessell TM eds. Norwalk, Appleton & Lange, 1995; Moscovitch M, Rosenbaum RS, Gilboa A, Addis DR, Westmacott R, Grady C, et al. Functional neuroanatomy of remote episodic, semantic and spatial memory: a unified account based on multiple trace theory. J. Anat. 2005;207: Atkinson RC, Shiffrin RM Human memory: A proposed system and its control processes. In The psychology of learning and motivation: Advances in research and theory, Spence KW & Spence JT eds., vol. 2, New York, Academic Press, 1968; Tulving E. Episodic and semantic memory. In Organization of memory, Tulving E & Donaldson W eds., New York, Academic Press, Liljeholm M, O Doherty JP. Contributions of the striatum to learning, motivation, and performance: an associative account. Trends in Cognitive Sciences 2012;16: Tulving E, Schacter DL. Priming and human memory systems. Science 1990;247: LeDoux J. Emotional memories in the brain. In Neuropsychology of memory, Squire LR & Butters N eds., 2nd ed., New York, The Guilford Press, 1992; Mishikin M, Appenzeller T. The anatomy of memory. Scientific American 1987;256: Squire LR. Memory and the hippocampus: A synthesis from findings with rats, monkeys, and humans. Psychological Review 1992;99: Bachevalier J, Mishkin M. Visual recognition impairment follows ventromedial but not dorsolateral lesions in monkeys. Behav Brain Res 1986;20: Squire LR. Memory and brain. Oxford University Press, New York, 1987: Squire LR, Spanis CW. Long gradient of retrograde amnesia in mice: continuity with the findings in human. Behav. Neurosci. 1984;98: Squire LR, Zola-Morgan S. The medial temporal lobe memory system. Science 1991;253: Alvarez P, Squire LR. Memory consolidation and the medial temporal lobe: a simple network model. Proc Natl acad Sci U S A 1994;91: Squire LR, Wixed JT. The cognitive neuroscience of human memory since H.M. Annu Rev Neurosci. 2011;34: Scoville WB, Milner B. Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1957; 20: Mishkin M. Memory in monkeys severely impaired by combined but not by separate removal of amygdala and hippocampus. Nature 1978;273: Zola-Morgan S, Squire LR, Amaral DG. Human amnesia and the medial temporal region: Enduring memory impairment following a bilateral lesion limited to the CA1 field of the hippocampus. J Neurosci 1986;6: Squire LR, Stark C, Clark RE. The medial temporal lobe. Annu. Rev. Neurosci. 2004;27: Nadel L, Hardt O. Update on Memory Systems and Processes. Neuropsychopharmacology Reviews 2011;36: Teuber HL, Milner B, Vaughan HG. Persistent anterograde 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 207

222 이애영 amnesia after stab wound of the basal brain. Neuropsychologia 1968;6: Mair WGP, Warrington EK, Weiskrantz A. Memory disorder in Korsakoff psychosis. A neuropathological & neuropsychological investigation of two cases. Brain 1979;102: Saint-Cyr JA, Taylor AE, Lang AE. Procedural learning and neostriatal dysfunction in man. Brain 1988;111: Wang J, Aigner T, Mishkin M. Effects of neostriatal lesions on visual habit formation of rhesus monkeys. Soc. Neurosci Abstr. 1990;16: Thompson RF. The neurobiology of learning and memory. Science 1986;233: Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Memory systems. In: Neuroscience, 3rd ed. New York, Lippincott Williams & Wilkins. 2007: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

223 외현기억 양동원 한시령 정가원 가톨릭대학교의과대학신경과학교실 Explicit Memory Dong Won Yang, MD, Si-Ryung Han, MD, Ka Won Jung, MD Department of Neurology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Memory is one of the vital cognitive functions of animals to survive in the nature. There are different brain regions associated with different memory functions. Episodic memory, the most clinically relevant memory system, depends upon the hippocampus, other medial temporal structures and limbic systems. In this review a number of different memory systems, especially implicit memory that includes episodic memory and semantic memory, cellular physiology associated with memory formation, its neuroanatomical correlates and various diseases that cause amnesia will be discussed. Understanding of implicit memory system and its neuroanatomical correlates will help clinicians to have good insights in the diagnosis and management of memory disorders and dementias. Key Words: Memory, Explicit memory, Episodic memory, Semantic memory, Dementia, Hippocampus 서론 인간에게기억은다른사람과구분되는자아를형성하고외부세계와관계를맺으면서일상생활과생존을가능하게하는가장중요한뇌기능에해당한다. 기억은뇌의거의모든기능과연관을맺고기억에관련된뇌구조물은다양하고거의모든뇌부위들과밀접하게연결되어있다. 치매특히알츠하이머병환자에서가장초기에나타나는증상은기억장애로기억과정과이와관련된구조를이해하는것이치매를이해하는데많은도움이된다. 기억을분류하는방법은여러가지가있는데크게외현기억 (explicit memory) 과암묵기억 (implicit memory) 으로나눈다. 외현기억은일화기억 (episodic memory) 과의미기억 (semantic memory) 들중에서의식적으로생각해낼수있는기억들을말한다. 암묵기억은의식이관여하지않는것으로 Siryung Han, MD Department of Neurology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 93 Joonbu-daro, Paldal-gu, Suwon , Korea Tel: , Fax: srhan@catholic.ac.kr 절차기억, 초회감작 (priming), 고전적인조건반사들이여기에해당한다. 이글에서는기억의분류와기억의형성과소멸에관련된메커니즘등을알아보고기억의종류중외현기억에대하여주로다루어볼것이다. 본론 1. 기억의단계와기억의종류기억의단계는정보를등록 (registration) 하고부호화 (encoding) 하는과정, 저장 (storage) 하는과정, 기억의장소로접근 (access) 하여인출 (retrieval) 하는과정으로나뉜다. 부호화는감각기관을통해서뇌로들어온정보가학습되면서기억되는처음과정을말하는것이다. 부호화를통하여정보가일단저장되지만저장된정보가계속적으로유지되고더욱확고한기억으로저장이되기위해서는부호화후의과정을밟아야하는데이과정을응고화 (consolidation) 라고한다. 기억의응고화가잘되지않으면기억의망각이빠르게일어나며기억의유지가힘들게된다. 인출은장기기억으로저장된내용을의식적으로불러내는과정을말한다. 인출의방법에는회상 (recall) 과재인 (recognition) 이있다. 회 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 209

224 양동원 한시령 정가원 상은기억의내용을의식적으로불러내는것이고재인은힌트를주면서불러내는것이다. 예를들어여러단어를반복하여불러주고일정시간이지난후불러준단어를생각하게하는것은회상이고, 여러단어를불러주면서그중에서이전에불러준단어를골라보게하는것은재인에해당한다. 대부분의경우회상이재인보다어렵다. 하지만전두엽손상환자나피질하혈관성치매같이회상은힘들어해도재인은잘하는경우가있는데이경우기억의부호화와저장은잘되지만인출의장애가있음을의미한다. 기억저장의장애가있는경우에는회상과재인에서동시에장애를보인다. 1) 단기기억 (Short-term memory) 과장기기억 (long-term memory) 기억을시간에따라나누기도하는데단기기억은작업기억 (working memory) 라고도하며정보를단기간저장하여서이것을이용하여다음의일을수행할수있는과정을말한다. 예를들면친구에게전화를하기위하여수첩에서전화번호를찾아서잠시기억했다가친구와전화통화를하고는금방잊어버리는경우가이에해당한다. 단기기억을알아보는방법으로는 Digit Span 같은검사가있다. 피검사자에게 의숫자를불러주고이숫자를거꾸로대답하게한다. 거꾸로대답을하기위해서는머리속에서 을계속기억하고있어야한다. 작업기억의특징은특정일을수행하고나면보통작업기억이지워져버린다는것이다. 정상인의단기기억은일반적으로 7 2개의숫자를기억한다. 장기기억은새로운것을배우고일정시간이지난후다시기억할수있는것을말한다. 우리가일상생활에서경험했던일이나학습하였던내용들이시간이지난후다시기억으로되살아나는것은대부분장기기억에해당한다. Remote memory는장기기억의일종으로과거에반복된학습으로기억속에견고하게굳어진것을말하며보통오래전과거에일어났던개인적인일 ( 태어난고향, 초등학교이름 ) 이나사회적인사건 ( 우리나라최초의올림픽마라톤우승자는?) 등 을물어보면알수있다. 시간에따른기억의단계는그림 1 을참고하기바란다. 한편장기기억을나누는방법에는몇가지가있는데보통서술기억 (declarative memory) 과절차기억 (procedural memory) 으로나눈다. 절차기억은무의식적으로기억되는것으로, 비서술기억 (nondeclarative memory) 이라고도하며자전거타는법, 테니스치는기술또는동물의조건반사등이이에해당한다. 서술기억이무엇을아는것 (knowing what) 이라면절차기억은어떻게하는지를아는것 (knowing how) 에대한기억이다. 서술기억은일화기억 (episodic memory) 과의미기억 (semantic memory) 로나누어지는데, 일화기억은특정사건이나개인의경험을말하는것으로 내가어제오전에누구와몇시경에어디서만나서, 그곳에서나눈이야기는무엇이었나 와같은내용이다. 2) 외현기억 (explicit memory) 과암묵기억 (implicit memory) 기억을분류하는다른방법에는외현기억과암묵기억이있다. 외현기억은일화기억과의미기억들중에서의식적으로생각해낼수있는기억들을말한다. 암묵기억은의식이관여하지않는것으로절차기억, 초회감작 (priming), 고전적인조건반사들이여기에해당한다. 절차기억은기술학습 (skill learning) 이라고하는데반복적으로감각과운동이관련된기술을배우면 ( 예자전거타기, 테니스치기등 ) 나중에같은행동을했을때수행능력이빨라진다는것이다. 외현기억과다른점은학습이느리고, 서서히능력이향상되고, 잘잊혀지지않는다는것이다. 일단습득이되면절차기억은의식적으로접근하기가힘들거나불가능하다. 예를들면자전거를타거나타이핑을빠르게할수는있지만말로써어떻게하는지방법을설명하는것 Explicit Semantic Episodic Short term (Working) Anterograde Memory Long term Procedural Retrograde Implicit Figure 1. 기억의시간별분류단계 Priming Figure 2. 기억의종류와분류체계 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

225 외현기억 이불가능한것과같다. 초회감작은이전에경험했던정보가나중에기억회상시의식하지않아도다른것들보다먼저나올가능성이높아지는것을말한다. 예를들어서세가지의단어목록 ( 기차, 사과, 어머니 ) 를여러번읽게하고나중에 기 로시작되는말에는어떤것들이있느냐? 고물었을때무의식적으로기차란단어가기억, 기린등과같은단어들보다먼저머리에떠오르는현상을말하는것이다. 기억의종류는그림 2를참고하기바란다. 2. 기억과관련된뇌구조물 1) 일화기억과관련된뇌구조물뇌구조물들중해마는장기기억의형성에매우중요하다. Henry Gustav Molaison (H.M.) 은 10세가지나면서경미한발작을일으켰고 16세이후에는심한발작을반복적으로겪었다. 항경련약제를투여하였지만경련의횟수가늘어나고정상적인생활을할수없게된다. 1953년 H.M. 은난치성간질을치료하기위하여양측측두엽에서해마의앞쪽 2/3, 해마옆이랑 (parahippocampal gyrus), 편도핵 (amygdala) 절제술을받았다. 수술이후간질은조절이잘되었으나 H.M. 에게는심한기억장애가나타났다. 수술 1-2년전의사실은기억을하지못하였고 11년전사실의일부도기억하지못하는현상을보였다. 하지만가장두드러지게나타난것은수술이후부터새로운기억을형성하지못하는것이었다. H.M. 은다른사람과대화한내용을수분이경과하면전혀기억을못하고, 수년간자신의인지기능을검사한의사도항상처음보는사람처럼응대하였다. 1 이러한사실은내측측두엽구조물들이일화기억에매우중요한신경회로임을말해준다. 치아이랑이나해마의 afferent fiber에짧지만반복되는자극을가한후 3주후같은자극을가했을때 excitatory postsynaptic potential (EPSP) 이 3-4배증가하면서 2시간이상지속된다는것이알려져있다. 이것을 long term potentiation(ltp) 이라고하는데해마에서담당하는기억력, 신경세포의가소성 (plasticity) 과관련된다. 반복적인전기자극으로 LTP가생긴다는것은반복적인자극이신경세포사이의신경연접에구조나기능적인변화를일으키는것을의미한다. 이러한변화는신경연접의신경전달물질중 glutamate 수용체를통해일어난다. Glutamate 수용체는 quisquilate 또는 kinate (Q/K) 와 NMDA 수용체가있는데이중 NMDA 수용체가관여하여칼슘을세포내로유입시키면서세포막전 위를탈분극시킨다. 한편 NMDA 수용체로인한캄슘의유입은 2차신호전달체계를활성화시키고여러가지단백질의합성을자극하여신경연접의구조적인변화를일으킨다. 신경연접의이런구조적인변화는전기자극시지속적인흥분을가능하게하는 LTP을일으켜해마로들어온정보가계속기억될수있도록한다. 2 해마에만국한된병변이있는경우에신경손상이전의일을회상하는것이가능하므로장기기억은해마에직접저장되지않는다는것을알수있다. 해마가담당하는기능은생활에서얻는여러경험이나정보들을한꺼번에묶어서창고나서가에장기간보관할때정보를저장한곳의위치를알수있는주소록을만드는것과같은일을하는것으로생각된다. 일단학습이되면이장기기억들은대뇌피질의여러곳에흩어져분포한다. 역행성기억장애에대하여는두가지의이론이있는데 consolidation 이론은해마와내측측두엽의구조물들이기억의응고화에중요한역할을하지만이런역할은일정한기간동안이라는것이다. 3,4 해마의 CA1에국한된뇌손상은손상발생 1-2년전까지의내용에대한기억손상을일으킨다. 해마의주변을포함한더심한손상시에도 15년이전의기억은손상을일으키지않는것으로나타난다. 학습의초반에는해마가학습의내용과관련된대뇌피질의여러부분과연관관계를유지를하게된다. 그후기억의일부가되살아나게되면해마는일종의지시자 (pointer) 와같은역할을하여서관련된여러대뇌피질을동시에자극하게된다. 이러한것이반복이되면대뇌피질사이에상호연결이완성이된다. 이렇게기억의응고가완성되면기억을떠올릴때해마의개입없이도이들대뇌피질끼리만서로활성화되어서기억이회상된다. 기억은생성된후수주, 수개월까지지속적으로리모델링 (remodeling) 을한다. 우리는이과정을시스템응고화 (system consolidation) 라고부른다. 최근과과거의기억을불러낼때뇌의어느부분이활성화되는지를연구하는것은시스템응고화를이해하는데도움이된다. 생쥐를미로에넣고길을찾아다니게교육을시킨다. 5일후, 25일후생쥐를미로에넣어서기억을다시자극하도록하면서뇌대사를측정하여뇌의활성부위를알아본다. 5일째미로에들어간생쥐는해마에서높은활동을보였고 25일째는생쥐는해마에서의활동이약해지고대신대상회나전두엽에더높은활동을보였다. 이런사실은기억이초기에는해마에의존하지만시간이지나면응고화과정을거쳐해마와는독립되어서피질에퍼 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 211

226 양동원 한시령 정가원 져서분포하게된다는것을보여준다. 최근에는아주오래된장기기억이라도기억회상시에항상해마가관여해서새로운부호화를통하여해마-피질의연결을이루어기억의공간적인구조를형성한다는 multiple memory trace 이론도있다. 5 전두엽도기억에중요한기능을하는데전전두엽손상환자에서나타나는일화기억의이상은내측측두엽의손상에서나타나는것과는확연하게다르다. Hecaen 과 Albert 등은전두엽손상에서나타나는기억력의장애를기술하였는데이때나타나는기억장애는집중력과수행능력의장애로인하여학습이나회상의효율성이떨어지기때문이라고하였다. 전전두엽의손상시에는단어목록을이용한기억력검사에서기억의인출장애가나타나지만회상보다는재인검사에서성적이좋아진다. 이것은전전두엽손상시정상적으로정보가저장되지만효과적으로인출하지못하면서기억장애가나타나는것으로생각된다. 6 예전에는기억이한번응고화되면잘변화되지않는다고믿었다. 기억이한번응고화되어장기기억이되면간질발작, 단백합성억제제투여, 두부외상을입더라도쉽게지울수없다는것이다. 하지만 Nader 등은장기기억이불안정한상태로다시돌아갈수있고, 다시응고화가되기전외부로부터영향을받아손상될수있다는연구를하였다. 이런현상을재응고화 (Reconsolidation) 라고한다. 재응고화에서중요한점은이과정이일어나려면기억이재활성화되어야한다는것이다. 재응고화를증명하기위하여다음과같은실험을하였다. 첫번째, 쥐에게특정소리를들려주면서발바닥에전기자극을주면서두가지가연관되도록교육을시킨다. 쥐가다시특정소리를들었을때, 쥐는몸이굳어버리는공포반응을보인다. 기억이응고화되면이후에는지속적으로공포반응이나타난다. 같은쥐들의편도핵에단백질합성을억제하는약물인 anisomycin 을주사를하고특정소리를들려주면쥐들은몸이굳어지는공포반응을보이지않는다. 이것은장기기억이없어진것을나타내는데장기기억을얼음에비유하자면굳어있던얼음이활성화되면서녹아서물이되고다시재응고화과정에서다른모양을가지고얼게되는것과같은것이다. 재응고화과정은특정대상에대한공포기억을가지고있는환자들에게반복적으로대상을안전하게노출시켜공포를없애는심리요법 (psychotherapy) 의치유력을설명할수있다. 미래에는 anisomycin 같은약물을사용하여효과적으로공포를없앨수있는방법을찾을수도있을것이다. 7 시간이지남에따라우리가과거에기억했던것들은잊혀진다. 그림 1의망각곡선 (forgetting curve) 은시간이지남에따라서새롭게기억하지않은정보를상기해내는능력이떨어지는것을보여준다. 하지만아직은왜이런현상이생기는지잘모른다. 한가지가능성있는기전은시간의경과에따른수동적인쇠퇴 (decay) 가일어날것이라는것이다. 기억을유지하는신경연결들이사용되지않고시간이지남에따라약해질것이다. 숲속으로난길은사용되지않으면숲이자라면서없어지는것과같다. 능동적으로잊어버리는것은뇌가사용할수있는또다른기전이다. 장롱에있던일년이나이년동안입지않았던옷가지들을버리는것과같다. 최근연구들은능동망각 (active forgetting) 이뇌에서실제로일어난다는것을보여준다. Cyclic AMP response element binding protein (CREB) 같은 protein kinase phosphorylate transcription factor들은유전자의발현을증가시켜기억을강화시킨다. 하지만 protein phosphatase 1 (PP1) 같은탈인산화 (dephosphorylate) 단백질들은반대작용을한다. PP1을억제시켰을때학습효과가높아지는것을확인할수있다. 실험적으로생쥐를대상으로수미로 (water maze) 에서연구자들은숨겨진발판을찾는기억력훈련을하였다. 이들중 PP1의활성억제를받은생쥐는 8주째되는날첫째날과비슷한정도로기억을하였다. 하지만대조군생쥐는더일찍 2주째부터기억의감퇴를보였고 8주째되었을때는거의기억을하지못하였다. 이실험결과는망각이사용되지않는기억을지우는뇌에서수행되는능동적인기능일수있음을말해준다 의미기억 (Semantic memory) 과관련된뇌구조물 의미기억은일상생활에서접하는일반적인사실, 법칙, 원리를이야기하는것으로, 예를들면 런던은영국의수도이다, 돌고래는포유류에속한다, 공은둥글다, 코끼리는쥐보다크다, 물건은아래로떨어진다 등이다. 의미기억은특정한일화기억에서경험으로생겨날수있지만시간이지나면이런일화기억은시간개념을잃고의미기억만남게된다. 한편일화기억과비슷한개념으로근원기억 (source memory) 이라는것이있는데이것은사건이언제어디서누구에게일어난것인지를기억하는것으로, 예를들어대학교시절프로이드의꿈의해석이라는강의를들었던것과그내용을기억하지만어느교수님에게서어느장소에서배웠는지를기억하지못하는것은근원기억이떨어진것이다. 의미기억과일화기억체계를담당하는변연계와피질의 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

227 외현기억 결론 Figure 3. 의미치매환자의그림. 연결신호망은서로중복되기도하지만독립적인회로도가지고있다. 두종류의기억력은일상생활에서서로강하게연결되고반복적으로연관성을가지면서지식의체계속에깊숙이자리잡게된다. 일단지식의체계속에서응고화가되면개인적인경험과관련된일화기억은변연계와연결을가지지만, 의미기억은변연계와는독립적으로존재하게된다. 뇌의 unimodal 과 heteromodal 피질영역이우리가사는세상과관련된일반적인지식이나사실과같은의미기억을저장하는공간이된다. 의미치매 (semantic dementia) 는전두측두엽치매의일종으로사물의이름대기나말의뜻을해석하는데장애를일으킨다. 증상을나타내는뇌의특정부위는좌측외측측두엽인데이곳에명사나생물에대한의미적개념이주로보관되어있다. 그리고일화적인기억은내측측두엽에서주로담당하게된다. 의미치매뿐아니라단순포진바이러스뇌염이나사고로인하여좌측외측측두엽이침범되면의미기억이손상될수있다. 이경우에는전두측두엽치매와같은퇴행성뇌질환보다도특정부분에국한된의미지식의손상을보인다. 예를들어동물이나식물등과같은생물에대한의미상실이도구나가구등의무생물에대한의미상실보다심하게나타날수있고그반대의경우도가능하다. 이같은사실들로추측하면의미기억과관련된체계가서로다른감각운동영역 ( 예, 시각, 촉각, 운동지식 ) 으로나누어져있다고생각된다. 9,10 좌측측두엽의기능이상대적으로떨어지면언어장애로시작하지만우측의측두엽의기능저하가심한경우에는얼굴실인증이나타난다고한다. 그림 3은의미치매환자에게고양이와닭을그리게한그림이다. 고양이를그리게하였을때새에서보이는부리와꼬리모양을그리고닭을그리게하였을때다리를 4개그리고귀를그리는모습을보였다. 이는조류와포유류에대한개념과의미를상실한것을보여준다. 기억장애는알츠하이머병을포함한많은신경학적질환들의중요한증상으로다양한뇌구조물을침범하면서나타난다. 기억의형성은초기에는해마를통해서형성이되지만반복적으로학습이되면장기기억으로되어신피질의여려부분에퍼져서저장이된다. 기억은어느특정뇌구조물이관련된다기보다는피질, 피질하구조물, 내측두엽, 소뇌등이모두유기적으로연결되면서나타나는결과이다. 기억장애를호소하는환자를이해하기위해서는기억의종류, 기억의메커니즘, 기억과관련된뇌의구조물, 그리고이들의손상시나타나는증상의특징에관하여잘알고있어야한다. 이글은기억저하를동반한알츠하이머병병태생리학에대한이해를높여뇌영상검사를포함한임상연구를수행하는데많은도움을줄것으로기대한다. REFERENCES 1.Scoville WB, Milner B. Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1957; 20: MacDonald JF, Jackson MF, Beazely MA. Hippocampal long-term synaptic plasticity and signal amplification of NMDA receptors. Crit Rev Neurobiol 2006;18(1-2): Alvarez P, Squire LR. Memory consolidation and the medial temporal lobe: A simple network model. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91: Murre JMJ. A model of amnesia and consolidation of memory. Hippocampus 1996;6: NadelL, Moscovitch M. Memory consolidation, retrograde amnesia and the hippocampal complex. Curr Opin Neurobiol 1997;7: Hecaen H, Albert ML. Human neuropsychology. New York: John Wiley & Sons, Meiri N, Rosenblum K. Lateral ventricle injection of the protein synthesis inhibitor anisomycin impairs longterm memory in a spatial memory task. Brain Res. 1998;789(1): Genoux D, Haditsch U, Knobloch M, et al. Protein phosphatase 1 is a molecular constraint on learning and memory. Nature. 2002;418(6901): Hart J, Gordon B. Delineation of single-word semantic comprehension deficits in aphasia, with anatomical correlation. Ann Neurol 1990;27: Grabowski TJ, Damasio H, Damasio AR. Premotor and prefrontal correlates of category-related lexical retrieval. Neuroimaging 1998;7: 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 213

228 암묵기억 이인아 서울대학교뇌인지과학과 Implicit Memory Inah Lee Department Brain and Cognitive Sciences, Seoul National University, Seoul, Korea Implicit memory, or nondeclarative memory, entails the following key characteristics: First, implicit memory is tested by measuring enhancement in performance after receiving certain information or practicing a skill. Examples of implicit memory tasks are habit learning, motor skill learning and priming such as completion of fragmented words and pictures, to name a few. Second, subjects are not aware of which prior memory episode facilitates or changes the performance. Literature suggests that implicit memory is not dependent on the brain regions in the medial temporal lobe such as the hippocampus and entorhinal cortex. Implicit memory is rather dependent on corticostriatal circuits, cerebellum, and sensory cortical regions. Therefore, amnesic patients (e.g., H.M.) often show intact priming effect and implicit memory. Impairment of implicit memory has been suggested in patients with Korsakoff s syndrome, Alzheimer s disease, and possibly in epileptic patients. Since most controversies concerning the relationships between brain regions responsible for implicit memory stem from ill-defined neural damage in patients, animal models for implicit memory are necessary. However, one of the hurdles of implicit memory research is the lack of a good animal model at the same time, due to the involvement of the concept of consciousness in dividing multiple memory systems 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 -

229 기억에대한신경심리학적평가 백민재 분당서울대학교병원뇌신경센터신경심리연구실 Neuropsychological Assessment for Memory Min Jae Baek, MS Department of Neurology and Clinical Neuroscience, Seoul National University Bundang Hospital, Bundang. Korea 기억이란어떤정보를저장하고유지하다가적절한시기에적당한정보를꺼내는과정을말한다 (Fuster, 1995). 기억력은크게두개의저장고로이루어졌고, 하나는일차기억이고, 다른하나는이차기억이라고불린다 (James, 1980). 일차기억은단기기억 (short-term memory) 이라고부르는것으로서일시적이고즉시적으로어떤정보를유지하는것을말한다. 이차기억은의식수준에서는인식하지못하더라도정보를아주오랜시간동안유지하는것을말한다. 이는장기기억 (long-term memory) 로불린다. 또한, Atkinson 등 (1968) 은기억을단기기억과장기기억으로구분하였고, 단기기억저장고를단일체계가아닌중다체계로설명하려한 Baddeley 등 (2000) 는단기기억을단일체계가아닌여러체계로설명하는작업기억 (working memory) 을주장하였다. 작업기억은세가지요소로구성되어있다고주장하였는데, 첫번째는음운회로 (phonological loop), 두번째는시공간잡기장 (visuospatial sketch pad), 마지막으로세번째는중앙집행기 (central executive) 이다. 음운회로는언어정보를처리하고, 시공간잡기장은시공간정보를처리하며, 임시완충기는여러형태의정보를통합하는임시저장소기능을한다. 중앙집행기는하위체계들의기능수준을조정하는집행체계로써기능한다. Squire(1987) 은장기기억도하나의기억이아니라여러종류의기억들로구성되어있다고주장하였다. 장기기억은서술기억 (declarative memory 또는 explicit memory) 과비서술기억 (non-declarative memory 또는 implicit memory) 으로분류하였다. 서술기억은사실과사건에대한기억으로, 의식적으로회상할수있는기억이다. Tulving(1985) 은서술 기억을다시일화기억 (episodic memory) 과의미기억 (semantic memory) 으로분류하였다. 일화기억은과거에경험한것을기억하는것과관련된기억이라고하였다. 일화기억은종종자서전적인속성을띠게되고일부에서는일화기억과자서전적기억 (autobiographical memory) 이란용어를거의동의어로사용한다. 의미기억은의미기억이생성된시간과공간과같은맥락적정보가배제된세상의일반적인지식과같은기억이다. 초기에는기억이맥락에의존하고일화적인형태로형성되다가시간이지나면서일화적인속성은잊혀지게되고의미적인지식만이남게되면서의미기억이될것이다. 비서술기억은의식하지않고자발적인노력없이획득되고사용되는기억이다. 비서술기억도여러종류의기억체계로나눠지는데, 여기에는절차기억 (procedural memory), 점화 (priming), 고전적조건 (classical conditioning), 비연합적인학습 (habituation) 이포함된다 (Squire, 1992). 현재까지활발한연구를통해서많은기억력검사들이개발되었다. 우선단기기억을평가하는검사들을살펴보면다음과같다. 언어적단기기억력을평가하는검사중에가장널리사용되는검사는 숫자바로따라말하기 (digit span: forward) (Kang 등, 2012) 이고, 시각적기억력을평가하는검사는 Corsi Blocks (spatial span: forward) (De Lenzi 등, 1977) 이다. 언어적작업기억력을평가하는검사는 숫자거꾸로따라말하기 (digit span: backward) (Kang 등, 2012) 이고, 시각적작업기억력을평가하는검사는 Corsi Blocks (spatial span: backward) (De Lenzi 등, 1977) 이있다. 앞에서언급한것처럼, 일화기억을평가할때에는새로운과제를학습하는능력과지연회상능력및재인능력을평가 2013 년대한신경과학회제 32 차학술대회 - 강의록 - 215