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1 ISSN THE JOURNAL OF ORTHOPAEDIC PAIN SOCIETY 대한정형통증의학회지 September 2012, Volume 3, Number 2 THE ORTHOPAEDIC PAIN SOCIETY 대한정형통증의학회

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3 대한정형통증의학회지 The Journal of Orthopaedic Pain Society September 2012, Volume 3, Number 2 목차 CONTENTS 종 만성신질환환자에서의통증치료김영모 강태환 주용범 차수민 심부전환자에서 NSAID의사용이가연 전은석 간질환환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점조남수 이상현 황상필 원 고관절-슬관절연관통남호진 김태인 김정만 MRI상연골연화증과반월상연골판파열을동반한슬관절골관절염환자에서증식치료의효과이준환 노준모 문준기 황규태 김이석김영호 김종헌 견봉하점액낭염의감별진단남호진 김태인 김정만 증 설 저 례 중족관절 Charcot 관절병증에대한한국형 CROW 보조기를이용한치료차성무 서진수 Review Articles Pain Management in Patients with Chronic Kidney Disease Young-Mo Kim, Tae-Hwan Kang, Yong-Bum Joo, Soo-Min Cha How to Use NSAID in Patients with Cardiovascuar Disease Ga Yeon Lee, Eun-Seok Jeon The Hepatotoxicity of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs in the Patients with Liver Disease Nam-Su Cho, Sang-Hyeon Lee, Sang-Phil Hwang Original Article Referred pain of hip and knee joint Ho-Jin Nam, Tai-In Kim, Jung-Man kim The Effect of Prolotherapy in Patients with Osteoarthritis of Knee Associated with Chondromalacia and Meniscal Tear in MRI Joon-Hwan Lee, June-Mo Noh, Jun-ki Moon, Kyu-Tae Hwang, Yee-Suk Kim, Young-Ho Kim, Jong-Heon Kim Differential Diagnosis of Subacromial Bursitis Ho-Jin Nam, Tai-In Kim, Jung-Man kim Case Report Treatment of Midfoot Charcot Arthropathy Using the Korean CROW Brace Seong-Mu Cha, Jin-Soo Suh

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5 종 설 대한정형통증의학회지제 3 권제 2 호 2012 J Orthop Pain Society 2012;3:33-39 만성신질환환자에서의통증치료 김영모 강태환 주용범 차수민 충남대학교의학전문대학원정형외과학교실 Pain Management in Patients with Chronic Kidney Disease Young-Mo Kim, M.D., Tae-Hwan Kang, M.D., Yong-Bum Joo, M.D., Soo-Min Cha, M.D. Department of Orthopedic Surgery, Chungnam National University, School of Medicine, Daejeon, Korea Chronic kidney disease could occur by many reasons and has a diverse disease progression. The number of chronic kidney disease is growing every year, especially in the elderly. Chronic kidney disease could accompany pain by itself and since the patients are old, pain due to musculoskeletal disease such as arthritis could also occur. However, controlling the pain of a patient with accompanied chronic kidney disease should be performed carefully due to drug tolerance or difference in metabolic effect.for patients with chronic kidney disease, AAP is used as the primary analgesic, and to control pain at least moderate degree, tramadol or opioids such as methadone or fentanyl patch could be safely used. Though it is possible to choose the medication according to WHO, due to pharmacokinetic changes such as absorption and metabolism of the drug and increased toxicity additional caution and patient surveillance is necessary. Key Words: Chronic kidney disease, Pain, Management 서 만성신부전이란여러원인에의해신장기능이점진적으로회복불능의상태로저하되고연령 (> 65 세 ) 의증가로발병률은증가하는질환으로매년유병률은증가하여 2010 년건강보험심사평가원기준으로한국인의 명이추산되고있다. 신부전증의초기에는증상이없으며신장기능이정상의 20% 이하가되어야비로소증상이나타나기시작하므로환자들이요독증증세로내원하였을때에는이미말기신부전증 ( 신장기능이정상의 5% 이하인경우 ) 에이른경우가많다. 우리나라만성신부전의원인질환은당뇨병에의한경우가가장많고고혈압, 사구체신염의순으로많으며그외에유전적질환으로서다낭신, 알포트씨 론 병, 만성신우신염, 신장결핵등이있는데, 진단시에이미병이너무진행되어원인을알수없는경우도흔하다. 만성신부전의임상증상은소변량이줄어들게되고말기에는소변이거의나오지않는소변량의변화, 수분과염분배설의저하로인한부종과고혈압, 적혈구조혈인자 (erythropoietin) 생산의현저한감소로인한빈혈, 인산의배설이저하되어혈중에축적되어상대적으로칼슘치가저하되고이에따라부갑상선호르몬이분비되어뼈의칼슘이유리되어혈중으로이동하여섬유성골염, 골다공증및골연화증등의발생과부갑상선호르몬과다분비등으로피부소양증등이있다. 근골격계와말초신경병증에기인한중등도이상의만성적인통증도많은과반수이상의환자 ( 비투석환자 : 72.9%, 투석환자 : 50%) 에서호소하 통신저자 : 김영모대전시중구대사동 640 번지충남대학교의학전문대학원정형외과학교실 Tel: , Fax: osdr69@cnu.ac.kr Address reprint request to Young-Mo Kim, M.D. Department of Orthopedic Surgery, Chungnam National University, School of Medicine, Munwha-ro Jung-Gu Daejeon, Korea Tel: , Fax: osdr69@cnu.ac.kr 33

6 34 / 김영모 강태환 주용범 차수민 고있으며, 특히투석환자에서는근골격에서기인한통증의비율이 63.1% 로높게보고되고있다 1) (Table 1). 만성신부전환자의질병경과자체가진행성만성질환이기에고령의환자들이많으며만성신부전환자들의통증은흔한증상이기에정형외과영역에서도통증을겪고있는만성신부전환자를많이접하고있다. 대부분의치료는보존적치료로일차적으로통증조절이필요하나비스테로이드성소염제 (NSAIDs) 약물자체가만성신부전을유발할수있으며, 신기능이저하된만성신부전의병의특성상약물선택에어려움을느낄수있다. 이에만성신부전환자에게비교적안전하게사용할수있는통증조절약물을알아보고자한다. 통증의특징과약물선택 만성신부전환자에서통증은상당히흔한증상이지만, 약물의흡수, 대사등약동학적인변화로치료용량의변화와약물독성의증가로통증조절이어렵다 2). 또한만성신부전증환자에서특정약물은 GFR (Glomerular Filtration Rate) 을급성또는만성으로저하시킬수있다. 그러므로신부전의진행정도에따라세계보건기구 (WHO) 가제시한 Analgesic ladder 에따라약물선택을신중히하여야한다 (Table 2). 통증조절약물 세계보건기구는진통치료를위한단계적접근을지지한다. Acetaminophen 혹은비스테로이드성소염제 (NSAIDs) 같은약제들은경증에서중등도의 통증에서쓰인다. NSAID 로충분한통증조절이안되는경우, 경도의마약성진통제가추가될수있다. 더강력한마약성진통제는중등도에서중증의통증혹은더약한마약성진통제가통증조절에부족한경우사용된다. 추가적약제들이다른진통제의효과를증진시키기위해어떠한단계에서든사용될수있다 3). 의사들이진통제를처방하기에앞서이러한환자들에서약조절을하는것이중요하다. 따라서, 신부전은의사의진통제선택원칙에영향을끼친다. 만성신부전단계시스템은신부전의다양한단계를가진환자들을규명하는것을도와준다 4). 1. 말초작용약제들 1) Acetaminophen Acetaminophen은일반적으로말초작용진통제로분류되나실제기전은잘알려져있지않다. Acetaminophen 의 N-acetyl-p-benzoquinoneimine은간세포의 macromolecule을공격하여세포내의 Ca2+ 농도를높이고궁극적으로세포를파괴함으로써간독성을유발하여, 기존에간질환이나장기알코올복용중인환자에서는하루 4,000 mg 이상복용시간독성이있는것으로보고되나 5) 알코올사용이없을때에도 acetaminophen 과다사용은간손상의위험이있는것으로보고된다. 만성신부전환자에서가장안전하게사용할수있는약으로경도에서중증도의통증을조절하기위한비마약성진통제로가장추천된다 6). 그러나신장에대한이상반응으로암모니아상승, 만성적복용시신독성, 무균성농뇨증이발생할수있어감시가필요하다. Table 1. Pain etiology in hemodialysis CKD patients. Etiology of Pain Percentage (%) Musculoskeletal 63.1 Osteoarthritis 19.4 Musculoskeletal: Not yet diagnosed 18.4 Osteoporosis (resulting in spinal fractures) 09.7 Inflammatory Arthritis 06.8 Renal Osteodystrophy 04.9 Discitis/Osteomyelitis 01.9 Related to Dialysis Procedure 13.6 Peripheral Polyneuropathy 12.6 Peripheral Vascular Disease 09.7 Other (including trauma, PCKD, malignancy, calciphylaxis) 20.3 N=205, HD pts Prospective cohort study, Davison SN. AJKD 2003

7 만성신질환환자에서의통증치료 / 35 2) NSAIDs (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) 모든 NSAIDs 는간에서대사되어소변으로배출되며 acetaminophen 과함께사용되어경도에서중등도의통증을조절한다. 이약제들은 COX 효소들을억제함으로써 prostaglandin 을억제하여효과를나타낸다 7). COX-1 은위장관점막을포함한대부분의조직에서발현이되며, COX-2 발현은염증부위에선택적으로유도된다 8). 최근 ESRD (End Stage Renal Disease) 환자에서심혈관계사망사고의위험도가높아지는관점에서 COX-2 억제제의사용으로인한잠재적심혈관위험성이간과되지않아야한다는목소리가커지고있다 9). 고칼륨혈증 (prostaglandin 으로인한 renin 방출의둔화와원위 sodium 전달의감소로인해발생 ) 과다른전해질의효과는일반인구혹은고혈압인구에서의혈압효과보다덜하다. 하지만, NSAIDs 로유도된고칼륨혈증은진행된만성신부전 ( 투석중이지않은경우 ), 혈당조절이잘이루어지지않는당뇨, 진행된울혈성심부전, 다발성골수종, 그리고 angiotensin-converting enzyme inhibitor 를복용중인환자들에서는심각하고생명을위협할수있다 10). NSAIDs 는가역적인 GFR 의감소도유발한다. 잔여신기능은투석중인환자들의전반적상태에지대한영향을미치며, 이것은생존률연장, 투석사이체중증가의감소, 용질제거의증가를포함한다 11,12). Indomethacin 이 GFR 악화에가장큰위험도를나타내는것으로나타났다 13,14). 신증 후군과관련된간질성신염은 NSAIDs 사용의특유한부작용이며 ESRD 의아주드문원인이다 10). 2. 중추작용약제들 1) Tramadol Tramadol은말초와중추에작용하는비마약성진통제이다. Tramadol은만성신부전환자에게가장안전하고부작용이적어중등도이상의통증의치료에적합하다하겠다. Tramadol은 2가지작용기전을가져신경세포에의한 norepinephrine과 serotonin의재흡수를억제하고 μ-opioid receptors에 agonist로작용한다 15). Tramadol은간에서대사되어활성대사물질인 O-demethyl tramadol 이되며이는신장에서배설되며혈액투석으로제거되지않는다. 그리고반감기는대략 5시간정도이나 GFR이감소된경우에는 2배까지증가된다 16). 그래서 ESRD환자에서처방용량은 50 mg 씩두번을넘으면안된다. 임상적으로 Ultracet (32.5 mmg Tramadol+325 mmg AAP) 을하루에 3알까지복용가능하나 Creatinine clearances (Ccr) 가 30/ml/min 이하인환자에서는용량조절이필요하다. 부작용으로는오심, 중추신경계저하, 변비, 간질, 호흡저하등이보고되고있다. Table 2. Pain management in CKD patients Severity Pharmacologic options for non-ckd Special considerations for CKD Acetaminophen at greater intervals recommended (i.e. 650 mg p.o. q6 h instead of 4 h); if NSAIDS required; Non-opioids±adjuvants ASA 650 mg q4-6 h Mild (pain scores 1-3/10) (acetylsalicylic acid(asa), NSAIDS, Short-acting NSAIDS acetaminophen) Consider sulindac or salsalate Avoid concomitant use of other haemodynamically compromising drugs Moderate (pain scores 4-6/10) Tramadol may be considered because it is not known Non-opioids±adjuvants±opioids to be nephrotoxic; (codeine, dihydrocodeine, tramadol, Opioids: toxic metabolites accumulation in CKD; hydrocodone) Consider dose adjustments (see Table 3.) Severe (pain scores 7-10/10) Fentanyl or methadone may be acceptable; dose and Non-opioids±adjuvants±opioids frequency reduction may be advisable.see Table 3 for (fentanyl, morphine, hydro-morphone, opioid dose adjustment.fentanyl transdermal system is methadone, levorphanol, oxycodone) reserved for opoids-tolerant patients with severe pain

8 36 / 김영모 강태환 주용범 차수민 2) Narcotics Narcotics 는조절이힘든중등도및중증이상의통증치료로가장흔하게쓰이는약물이다. 그러나만성신부전환자에서의일반적인 Narcotics 사용은심각한부작용을초래할수있어약물처방시주의가요구된다. Narcotics 는중추신경계의 opioid receptor 에작용하여진통작용을나타낸다 17). Opioid 의부작용은중추신경계와호흡기계의저하와저혈압, 오심구토, 변비가려움이있으며 17), 부작용은 CKD (Chronic Kidney Disease) 와 ESRD 가있는사람에게더욱흔하다 18-20). 그리고특히 opioid 의부작용에서나타나는증상들이 ESRD 혹은투석치료에서나타나는증상들과비슷하기때문에구분하기가힘들다. 일반적으로신부전이환자에서가장안전하게쓰일수있는약제는 Fentanyl 과 Methadone 이추천되고있다. Oxycodone 이나 Hydromorphone 등이주의하에사용가능하다고하나 Meperidine (Demerol), Morphine, Codein 과함께가능하면사용하지않는것이안전하겠다 (Table 3). 만성신부전환자에서의 Opioid 용량은 Ccr 에따라추천되는용량이다르고 Ccr > 50 ml/min 이상인환자에서는정상적인용량, 10~50 ml/min 의경우는정상의 75%, Ccr < 10 ml/min 인환자에서는 50% 정도감량해서사용하여야한다. (1) Codeine 간에서대사되어소변으로배설되며 4~6 시간정도의효과를나타내는 codeine 은 morphine 과비슷한구조로자연에서얻어지는 opioid 로서역가는낮다. Codeine 의 conventional doses 를사용한만성신부전환자들의지속되는중추신경계의 depression 현상에대한보고는 codeine 의신경독성을확실히나타낸다 21,22). 또한신부전환자에서는반감기가연장되므로 codeine 은만성신부전환자에게추천되지않는다. (2) Hydrocodone Hydrocodone 은 codeine 보다역가가높은합성된 opioid 이다. 경구복용후장으로흡수되어간에서대사되는 hydrocodone 은널리쓰임에도불구하고만성신질환자에서안정성과약동학적역할에대한자세한자료는없는실정이다. (3) Dihydrocodeine Dihydrocodeine 은 morphine 과구조적으로연 관된 codeine 과 morphine 의사이의중등도의역가를가진약물로신장을통해배설된다. 기전은정확하지않지만 dihydrocodeine 과연관된 ESRD 환자에서중추신경계저하에대한보고가있다 23,24). (4) Oxycodone Noroxycodone 과 oxymorphone 은 oxycodone 의주요대사물로, 10% 이하만이소변으로변하지않고배출된다 25). 약동학적연구에서 ESRD 환자에서는그반감기가훨씬증가한다 25). (5) Morphine Morphine 은일차적으로 hepatic biotransformation 에의해대사되더라도, morphine disposition 혹은 sensitivity 는진행된 CKD 나 ESRD 환자들에서변한다는것이제기되어왔다. Morphine 을사용하는 ESRD 환자들과연관된부작용을기술한몇몇의증례보고에서 CKD 환자들이중추신경계와호흡기계의저하가더생기기쉽다는것을제시한다 18). CKD 또는 ESRD 환자에서 sustained release preparations 을위해조절된용량에대해서는데이터가없어 Morphine 은만성신장질환자에게추천되지않고사용하지않는것이좋다. (6) Hydromorphone Hydromorphone은간에서대사되어소변으로배설되며 morphine에비해 10배나강력하고짧은작용기간을가졌다. ARF 환자에서고용량을투여하여 myoclonus와 mental status changes가발생한보고가있지만약동학적자료는이환자들에서얻지못했다 26). 한보고에서는 hydromorphone의대사물이증상이없는만성신부전환자에게축적된다는것을제시하였으나 27) 다른보고에서는 hydromorphone이 CKD와 ESRD 환자들에게안전하게투여될수있다는것을보여주었고다른 narcotics 의부작용에취약한환자들에게부분적으로유용할수있다고한다 28). (7) Meperidine (Demerol) Meperidine 은합성된 opioid 로서반감기는 3.5 시간이며간에서대사되어활성화된대사물인 normeperidine 과다른비활성대사물이된다. Renal elimination 은 single dose 에서 5% 미만을차지하지만소변의 ph 에따라변한다. Normeperidine 의배설은 GFR 에관련된다. Meperidine 과관련되부작용을경

9 만성신질환환자에서의통증치료 / 37 험한 48 명의환자들연구에서 29% 가혈중 urea 농도가 20 mg/dl (7.14 mmol/ L) 를넘는신부전을가지고있었다 29). Seizures, myoclonus, mental status changes 가 meperidine 을투여한환자들에서나타났다 30-32). (8) Methadone Methadone 은합성된 opioid 로심한통증이나 narcotic 남용에흔히사용되어왔다. Methadone 은주로간에서대사되어제거되지만신배설은개개인마다큰폭의차이가있다 33). ESRD 환자의 methadone 약동학은잘연구되지않았지만오랜기간의치료를받은 ESRD 와 CKD 환자에서 methadone level 은차이가없음을한보고에서제시하였다 34). 자에서치명적일수있다. (10) Fentanyl Fentanyl 은합성된 opioid 로마취와진통목적으로사용되어왔고 morphine 에비해빠르고짧은작용시간을가졌다. Fentanyl 이활성화된대사물없이 biotransformation 하더라도 CKD 환자에서는청소율이다르다 37). 지속되는 sedation 과호흡기능의저하가 fentanyl 을지속적으로주입하는 ESRD 환자에서관찰되었다 38,39). 그러나 Fentanyl 은 Methadone 과함께만성신장질환자에게가장안전하게사용될수있는약물로추천되고있다. 3. Adjuvants (9) Propoxyphene Propoxyphene 는 quinidine 과비슷한국소마취효과를지닌 methadone 과관련되어있는 opioid compound 이다 35). Propoxyphene 은간에서대사되어소변으로배출되나신부전환자에서의약동학적연구는잘알려져있지않고그대사물은투석으로잘제거되지않는다 36). 더욱이 propoxyphene 에유발된 cardiotoxicity 은 naloxone 으로환원되지않는다. 따라서, propoxyphene 의축적은 ESRD 환 1) Anticonvulsants Gabapentin 은 neuropathic pain 을치료하는약물중가장잘연구된항경련제이며부가적혹은일차적으로 neuropathic pain 을치료하는데효과적이다. GFR 과연관되어제거되는데신기능이감소된환자에서제거율이감소한다. 약동학은신기능에따라다양하게나타난다 40). Loading dose 로서 ESRD 환자에서는 300 mg 을통상권장용량으로하고, 투석후에 200 mg 에서 300 mg 정도를사용한다. 투석환 Table 3. Recommended use of selected opioids in patients with renal dysfunction Opioid Recommended Use Comment Morphine Use cautiously; adjust dose as Metabolites can accumulate causing increased the appropriate therapeutic and adverse effects Hydromorphone/ Use cautiously; adjust dose as The 3-glucuronide metabolite can accumulate and cause Hydrocodone appropriate neuro-excitatory effects Use cautiously with careful Metabolites and parent drug can accumulate causing Oxycodone monitoring; adjust dose as toxic and CNS-depressant effects appropriate Codein Do not use Metabolites can accumulate causing adverse effects Methadone Appears safe Metabolites are inactive Fentanyl Appears safe; however, a dose No active metabolites and appears to have no added risk reduction is necessary of adverse effects; monitor with long term use Meperidine Do not use Metabolites can accumulate causing increased risk of adverse effects Metabolites can accumulate and use in renal Propoxyphene Do not use dysfunction has been associated with hypoglycemia, cardiac conduction problems, and CNS and respiratory depression

10 38 / 김영모 강태환 주용범 차수민 자에서 400 mg/d 를사용한환자에서 Gabapentin 의축적과동반된신경독성이보고되었고긴기간의투석을받는환자에게는기관삽관을필요로할정도의독성이다 41,42). Carbamazepine 은간대사에의해제거되며투석환자에서는 300 mg/d 가넘어서는안되나 ESRD 환자에서는용량조절을필요로하지않는다. 2) Antidepressants Tricyclic antidepressants (TCAs, desipramine, nortriptyline, amitriptyline) 은낮은용량에서항우울작용과별개로진통효과를가진다. Opioids 와함께복용하였을경우시너지효과를가진다. TCAs 는 neuropathic pain 의일차적치료제로사용된다 43). TCAs 는간에서대사되지만부작용때문에 ESRD 환자에서사용은제한된다. 약동학적연구에서 ESRD 를가진환자들은 glucuronidated metabolites 가올라있는데, 그것이아마도 ESRD 를가진환자들이부작용에대한민감도가높아지는원인일수있다 44). 요 만성신부전환자에서통증을조절하고부작용을최소화하여삶의질을개선하는것은힘든일이나, 통증은불필요한증상이라는전제하에약물치료뿐만아니라및비약물적치료 ( 정신적, 사회적부분 ) 에대해서도유기적으로다루어져야하겠다. 특히, 통증조절에서약물치료는 WHO 에서제시한통증조절단계에따른약물선택이가능하나약물의흡수, 대사등약동학적인변화와약물독성의증가로좀더세심한주의가요한다. 약 참고문헌 01. Davison SN. Pain in hemodialysis patients: prevalence, cause, severity, and management. Am J Kidney Dis. 2003; 42(6): Wilder-Smith C. Pain treatment in multimorbid patients, the older population and other high-risk groups. The clinical challenge of reducing toxicity. Drug Saf. 1998; 18: Jacox A, Carr DB, Payne R. New clinical-practice guidelines for the management of pain in patients with cancer. N Engl J Med. 1994; 330: K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002; 39 (2 suppl 1): S Whitcomb DC, Block GD. Association of acetaminophen hepatotoxicity with fasting and ethanol use. JAMA. 1994; 272: Henrich WL, Agodoa LE, Barrett B, et al. Analgesics and the kidney: Summary and recommendations to the Scientific Advisory Board of the National Kidney Foundation from an Ad Hoc Committee of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 1996; 27: Cryer B, Feldman M. Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 selectivity of widely used nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med. 1998; 104: Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte LB. Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 inhibitors. Arthritis Rheum. 2000; 43: Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA. 2001; 286: Whelton A. Nephrotoxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs: Physiologic foundations and clinical implications. Am J Med. 1999; 106: S13-S Canada-USA (CANUSA) Peritoneal Dialysis Study Group: Adequacy of dialysis and nutrition in continuous peritoneal dialysis: Association with clinical outcomes. J Am Soc Nephrol. 1996; 7: Shemin D, Bostom AG, Laliberty P, Dworkin LD. Residual renal function and mortality risk in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2001; 38: Tan SY, Shapiro R, Kish MA. Reversible acute renal failure induced by indomethacin. JAMA. 1979; 241: Kimberly RP, Bowden RE, Keiser HR, Plotz PH. Reduction of renal function by newer nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med. 1978; 64: Dayer P, Collart L, Desmeules J. The pharmacology of tramadol. Drugs. 1994; 47: S3-S Lee CR, McTavish D, Sorkin EM. Tramadol: A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in acute and chronic pain states. Drugs. 1993; 46: Miller RR. Clinical effects of parenteral narcotics in hospitalized medical patients. J Clin Pharmacol. 1980; 20: Don HF, Dieppa RA, Taylor P. Narcotic analgesics in anuric patients. Anesthesiology. 1975; 42: Bigler D, Eriksen J, Christensen CB. Prolonged respiratory depression caused by slow release morphine. Lancet. 1984; 1: 1477.

11 만성신질환환자에서의통증치료 / Osborne R, Joel S, Grebenik K, Trew D, Slevin M. The pharmacokinetics of morphine and morphine glucuronides in kidney failure. Clin Pharmacol Ther. 1993; 54: Levine DF. Hypocalcaemia increases the narcotic effect of codeine. Postgrad Med J. 1980; 56: Matzke GR, Chan GL, Abraham PA. Codeine dosage in renal failure. Clin Pharm. 1986; 5: Barnes JN, Goodwin FJ. Dihydrocodeine narcosis in renal failure. Br Med J. 1983; 286: Redfern N. Dihydrocodeine overdose treated with naloxone infusion. Br Med J. 1983; 287: Kirvela M, Lindgren L, Seppala T, Olkkola KT. The pharmacokinetics of oxycodone in uremic patients undergoing renal transplantation. J Clin Anesth. 1996; 8: Fainsinger R, Schoeller T, Boiskin M, Bruera E. Palliative care round: Cognitive failure and coma after renal failure in a patient receiving captopril and hydromorphone. J Palliat Care. 1993; 9: Babul N, Darke AC, Hagen N. Hydromorphone metabolite accumulation in renal failure. J Pain Symptom Manage. 1995; 10: Lee MA, Leng ME, Tiernan EJ. Retrospective study of the use of hydromorphone in palliative care patients with normal and abnormal urea and creatinine. Palliat Med. 2001; 15: Kaiko RF, Foley KM, Grabinski PY, et al. Central nervous system excitatory effects of meperidine in cancer patients. Ann Neurol. 1983; 13: Reutens DC, Stewart-Wynne EG. Norpethidine induced myoclonus in a patient with renal failure. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1989; 52: Stock SL, Catalano G, Catalano MC. Meperidine associated mental status changes in a patient with chronic renal failure. J Fla Med Assoc. 1996; 83: Hassan H, Bastani B, Gellens M. Successful treatment of normeperidine neurotoxicity by hemodialysis. Am J Kidney Dis. 2000; 35: Sawe J. High-dose morphine and methadone in cancer patients: Clinical pharmacokinetic considerations of oral treatment. Clin Pharmacokinet. 1986; 11: Kreek MJ, Schecter AJ, Gutjahr CL, Hecht M. Methadone use in patients with chronic renal disease. Drug Alcohol Depend. 1980; 5: Nickander R, Smits SE, Steinberg MI. Propoxyphene and norpropoxyphene: Pharmacologic and toxic effects in animals. J Pharmacol Exp Ther. 1977; 200: Giacomini KM, Gibson TP, Levy G. Effect of hemodialysis on propoxyphene and norpropoxyphene concentrations in blood of anephric patients. Clin Pharmacol Ther 1980; 27: Scholz J, Steinfath M, Schulz M. Clinical pharmacokinetics of alfentanil, fentanyl and sufentanil: An update. Clin Pharmacokinet. 1996; 31: Koehntop DE, Rodman JH. Fentanyl pharmacokinetics in patients undergoing renal transplantation. Pharmacotherapy. 1997; 17: Davies G, Kingswood C, Street M. Pharmacokinetics of opioids in renal dysfunction. Clin Pharmacokinet. 1996; 31: Wong MO, Eldon MA, Keane WF, et al. Disposition of gabapentin in anuric subjects on hemodialysis. J Clin Pharmacol. 1995; 35: Bassilios N, Launay-Vacher V, Khoury N, Rondeau E, Deray G, Sraer JD. Gabapentin neurotoxicity in a chronic haemodialysis patient. Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: Jones H, Aguila E, Farber HW. Gabapentin toxicity requiring intubation in a patient receiving long-term hemodialysis. Ann Intern Med. 2002; 137: Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med. 1999; 159: Lieberman JA, Cooper TB, Suckow RF, et al. Tricyclic antidepressant and metabolite levels in chronic renal failure. Clin Pharmacol Ther. 1985; 37:

12 종 설 대한정형통증의학회지제 3 권제 2 호 2012 J Orthop Pain Society 2012;3:40-43 심부전환자에서 NSAID 의사용 이가연 전은석 성균관의대삼성서울병원순환기내과 How to Use NSAID in Patients with Cardiovascuar Disease Ga Yeon Lee, M.D., Eun-Seok Jeon M.D., Ph.D. Cardiac and Vascular Center, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Republic of Korea Non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) is one of the factors aggravating congestive heart failure. Regular intake of NSAID increases mortality and morbidity in the alleged heart failure patients. And even without previous history of cardiovascular disease, the patients on frequent and larger amount of NSAID have increased overall cardiovascular risk including myocardial infarction and cerebrovascular accidents. Furthermore, NSAID inhibits the cardioprotective effects of aspirin, angiotensin converting enzyme and angiotensin receptor blocker. Hence, NSAID needs to be prescribed cautiously in the patients with cardiovascular disease. Regular NSAID use should be avoided, and lowest effective dose for the shortest possible time is recommended. Key Words: Non-steroidal anti-inflammatory drugs, Adverse effects, Heart failure. 심부전환자에서갑자기심장기능이악화되는요인들은새로발생한심근경색이나심근허혈, 잘조절되지않는고혈압, 부정맥의발생, 감염, 신장기능의저하, 과다한염분섭취, 부적절한약물복용등이있다. 특히심부전환자들에게서심장기능의급격한저하나심부전증상을악화시키는약제중가장흔한약물은비스테로이드성소염제, NSAID (Nonsteroid anti-inflammatory drugs) 이다. 본종설은심부전환자에서비스테로이드성소염제 ( 이하 NSAID 로약함 ) 사용시악화되는심부전증상의기전과약제선택시주의점, 또심장질환에서흔히사용되는약제들과의약물상호작용에대해서술하고자한다. NSAID 와심부전의악화 심부전환자가 NSAID 복용할경우, 심부전의악화기전은 NSAID 가프로스타글란딘 (prostaglandin, PG) 의이차적인합성을저해하기때문이다. PG 의합성이감소하면전신혈관저항이증가하고, 이에후부하 (afterload) 가증가하여심장의수축력과심박출량이감소하게된다 1). 또한, PG 는신장에서나트륨의재흡수를억제하는데관여하기때문에, PG 합성의감소는체내나트륨의축적, 즉수분저류로이어지게된다 2). 특히, 안지오텐신전환효소억제제 (Angiotension converting enzyme inhibitor, ACEi) 또는안지오텐신수용체차단제 (Angiotensin receptor blocker, ARB) 를복용하는환자가 NSAID 를복용하는경우, ACEi/ARB 의심장보호 통신저자 : 전은석서울시강남구일원동 50 번지삼성서울병원순환기내과 Tel: , Fax: eunseok.jeon@samsung.com Address reprint request to Eun-Seok Jeon, M.D. Division of Cardiology, Department of Medicine, Cardiac and Vascular Center, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, #50, Irwon-dong, Gangnam-Ku, Seoul, Korea, Tel: , Fax: eunseok.jeon@samsung.com 40

13 심부전환자에서 NSAID 의사용 / 41 효과가상쇄될가능성이있다 1). 십만명이상의심부전환자에서사용된다양한 NSAID 약제에따른사망률 (mortality) 과이환율 (morbidity) 을비교발표한덴마크자료에의하면, celecoxib, diclofenac 사용군에서는용량에관계없이, ibuprofen 과 naproxen 은고용량사용군 (ibuprofen >1200 mg/d, naproxen >500 mg/d) 에서유의하게사망률이증가하였다 3). 심부전의악화로인한입원률역시용량에관계없이 celecoxib, diclofenac, ibuprofen 사용군에서증가하였다 3). 그렇지만심부전환자가아닌일반인구에서 NSAID 에의해심부전이새로발생할위험은낮은것으로보고된다 4). NSAID 와심혈관계위험도의증가 NSAID 와심혈관계위험도에대해서는 116,429 명의환자, 31 개의대규모무작위대조시험을종합한메타분석연구가 2011 년에발표된바있다 5). 이연구는 naproxen, ibuprofen, diclofenac, celecoxib 모두에서심혈관계사망률, 심근경색, 뇌졸중을모두종합한총심혈관계위험도증가와어느정도상관성이있음을보여주었다 (Fig. 1). 한편, 이연구에서 naproxen 과 ibuprofen, diclofenac, celecoxib 을비교하였을때, naproxen 이다른약제와비교하여상대적으로심혈관계위험도가낮은경향을보였으며 (Fig. 2), 이는 NSAID 약제선택에참고가될법하다. 이러한심혈관계위험도의증가는심혈관계질환의 과거력이없는환자들을대상으로하였을때도 NSAID 의복용빈도가잦을수록, 1 주간복용하는 NSAID 의양이많을수록, 심근경색과뇌졸중을종합한심혈관계위험도가증가한다고한다 6). NSAID 와 aspirin 과의상호작용 비선택적 NSAID 는 aspirin 이결합하는 COX-1 부위에경쟁적으로결합함으로써 aspirin 의효과를방해할수있는데, 이는비선택적 NSAID 가 aspirin 이결합해야하는부위에먼저결합하여 COX-1 과 aspirin 의결합이이루어지지못하게하기때문에혈소판응집억제가불가능하게되었기때문이다 7). 이런현상은전향적임상실험에서도증명된바있는데, 건강한성인남자를대상으로 aspirin 을먹지않았던군에서는 NSAID 사용량에따른심근경색의위험도가큰차이가없었지만, aspirin 을먹고있던군에서는 NSAID 를 1 년에 60 일이상복용한군에서그미만으로먹었거나아예 NSAID 를복용하지않은사람에비해심근경색의위험도가크게증가되었다 8). 규칙적으로 NSAID 를복용하는사람이아니라면, aspirin 을복용한적어도 2 시간뒤에비선택적 NSAID 를복용하는것이하나의대안이될수있다 7). NSAID 에관한미국순환기학회 (ACC/AHA) 치료지침 (guideline) ACC/AHA 에서제시하는 NSAID 복용에대한가이드라인은아래와같다. Fig. 1. Adapted from BMJ Jan 11;342:c7086. doi: * APTC: Antiplatelet Trialists Collaboration composite outcome, cardiovascular death + non-fatal myocardial infarction + stroke

14 42 / 이가연 전은석 1. 좌심실구혈율이감소하였거나이전또는현재에심부전의증상이있었던사람에서는 NSAID 를가능한사용하지않아야한다. 2. 급성관상동맥증후군 ( 급성심근경색또는불안정성협심증 ) 이발생하였거나이로인해입원하고있을때에는 aspirin 을제외한모든 NSAID 를중단해야한다. 3. 급성관상동맥증후군으로입원치료가끝나퇴원시에는아세트아미노펜이나저용량의마약성진통제를먼저시도해보고효과가없는경우에 naproxen 과같은비선택적 NSAID 를만성적근골격계통증에사용할수있다. 4. NSAID 를사용할때는가능한짧은기간동안가능한가장낮은용량을복용하도록한다. 결 심혈관계질환의위험도가낮은환자에서 NSAID 가어떠한영향을미치는지에대해서는아직충분한데이터가없다. 새로운심부전의발생에는관련이없으나, 고용량 NSAID 의규칙적복용은뇌졸중또는 론 Fig. 2. Adapted from BMJ Jan 11; 342: c7086. doi: * APTC: Antiplatelet Trialists Collaboration composite outcome, cardiovascular death + non-fatal myocardial infarction + stroke

15 심부전환자에서 NSAID 의사용 / 43 심근경색을종합한심혈관계질환의증가와관련이있을수도있다는가능성이현재중론이다. 하지만, NSAID 가기존심부전환자에서입원률및사망률을증가시키고, 허혈성심질환환자에서처방되는 aspirin 의효과를방해한다는것은이미여러연구에서증명되었다. 따라서, 이미심장질환을앓고있는환자의경우에 NSAID 는가능한한피해야하는약제이며, 만약저용량의마약성진통제또는아세트아미토펜으로통증이조절되지않는불가피한경우에가능한저용량의 NSAID 를단기간사용하는것이필요하겠다. 이경우약제의선택은 naproxen 또는저용량의 ibuprofen 이적절한선택이될것이다. 참고문헌 01. Amabile CM, Spencer AP. Keeping your patient with heart failure safe: a review of potentially dangerous medications. Arch Intern Med 2004; 164: Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, Ottervanger JP, Stricker BH, Bakker A. NSAIDs associated with increased risk of congestive heart failure in elderly patients taking diuretics. Arch Intern Med 1998; 158: Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrom SZ, Schramm TK, Hansen ML, Fosbol EL, Sorensen R, Folke F, Buch P, Gadsboll N, Rasmussen S, Poulsen HE, Kober L, Madsen M, Torp-Pedersen C. Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med 2009; 169: Feenstra J, Heerdink ER, Grobbee DE, Stricker BH. Association of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with first occurrence of heart failure and with relapsing heart failure: the Rotterdam Study. Arch Intern Med 2002; 162: Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, Egger M, Juni P. Cardiovascular safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011; 342: c Chan AT, Manson JE, Albert CM, Chae CU, Rexrode KM, Curhan GC, Rimm EB, Willett WC, Fuchs CS. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events. Circulation 2006; 113: Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S, Tournier B, Vyas SN, FitzGerald GA. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345: Kurth T, Glynn RJ, Walker AM, Chan KA, Buring JE, Hennekens CH, Gaziano JM. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Circulation 2003; 108:

16 종 설 대한정형통증의학회지제 3 권제 2 호 2012 J Orthop Pain Society 2012;3:44-54 간질환환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점 조남수 이상현 황상필 경희대학교의과대학강동경희대학교병원정형외과 The Hepatotoxicity of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs in the Patients with Liver Disease Nam-Su Cho, M.D., Sang-Hyeon Lee, M.D., Sang-Phil Hwang, M.D. Shoulder & Elbow Clinic, Department of Orthopaedic Surgery, College of Medicine, Kyung Hee University, Seoul, Korea Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) constitute a family of drugs, which taken as a group, represents one of the most frequently prescribed around the world. Thus, not surprisingly NSAIDs, along with antiinfectious agents, list on the top for causes of Drug-Induced Liver Injury (DILI). The incidence of liver disease induced by NSAIDs reported in clinical studies is fairly uniform ranging from 1 to 8/100,000. However, compared with these results, a higher risk of liver-related hospitalizations was reported (3-23 per 100,000 patients). NSAIDs exhibit a broad spectrum of liver damage ranging from asymptomatic, transient, hyper-transaminasemia to fulminant hepatic failure. However, under-reporting of asymptomatic, mild cases, as well as of those with transient liver-tests alteration, in conjunction with reports non-compliant with pharmacovigilance criteria to ascertain DILI and flawed epidemiological studies, jeopardize the chance to ascertain the actual risk of NSAIDs hepatotoxicity. Several NSAIDs, namely bromfenac, ibufenac and benoxaprofen, have been withdrawn from the market due to hepatotoxicity; others like nimesulide were never marketed in some countries and withdrawn in others. Indeed, the controversy concerning the actual risk of severe liver disease persists within NSAIDs research. The present work intends (1) to provide a critical analysis of the dissimilar results currently available in the literature concerning the epidemiology of NSAIDS hepatotoxicity; and (2) to review the risk of hepatotoxicity for each one of the most commonly employed compounds of the NSAIDs family, based on past and recently published data. Key Words: Non-steroidal anti-inflammatory drugs, Side effects, Fulminant hepatic failure, Cholestasis, Liver injury, Hepatitis, Hepatotoxicity. 서 비스테로이드성항염증제 (non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs) 는정형외과영역에서가장널리사용되고있는약제중하나이다. 비스테로이드성항염증제사용시발생할수있는위장관계합병증에대해서는잘알려져있으나약물대사 론 에중추역할을담당하는간에미치는영향에대해서는아직많은연구가진행되어있지는않다. 일반적으로비스테로이드성항염증제사용시간손상을일으킬확률은 100,000 명당 1~8 예정도로낮은것으로알려져있어 1-6) 대체로간손상은드물고설령간손상이발생된다하더라도대부분저절로회복되는경우가많다 (Table 1). 하지만경우에따라서급성간부전 통신저자 : 조남수서울시강동구상일동 149 번지강동경희대학교병원정형외과 Tel: , Fax: nscos1212@empas.com Address reprint request to Nam-Su Cho, M.D. Shoulder & Elbow Clinic, Department of Orthopaedic Surgery, Kyung Hee University Hospital at Gangdong #149 Sangil-dong, Gangdong-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: nscos1212@empas.com 44

17 간질환환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점 / 45 등의합병증이발생할수있으므로주의를요한다 7-10). 이에비스테로이드성항염증제사용중발생할수있는간손상에대해알아보고기존의간질환이있는환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점에대해정리해보고자한다. 약인성간손상의특징 간염, 간경변, 간괴사와같은용어는조직소견을뒷받침하는경우에한하여사용할수있으며생화학적이상만있는경우 간손상 이라표현한다. 바이러스, 자가면역, 알코올, 대사이상및약물등이간손상의원인이될수있고그가운데약물이원인이되는것이약물에의한간손상이다. 약물에의한간손상은간세포가파괴되어간세포괴사나세포사멸을보이는간세포형손상이대부분이지만, 경우에따라간세포손상없이담관세포에손상을일으켜담즙정체를유발할수있고, 간문맥동내피세포 (sinusoidal endothelial cell) 를손상시킨다. 때로는여러세포에동시에손상을주기도한다. 따라서임상적으로나타나는간손상의형태는급성간염에서부터만성간염, 지방간또는지방간염, 혈관손상, 간경변, 심지어간종양까지다양하게나타나나그중 3 개월이내회복되는급성간손상이전체의약 90% 를차지한다 11). 급성간손상은 alanine aminotransferase(alt), alkaline phosphatase, ALT/alkaline phosphatase ratio 에기초하여세군으로분류된다. 이러한분류는임상경과와함께예후를예측할수있기때문에도움을준다. 1. 급성간세포손상 ALT 치가정상상한의 2 배이상혹은 ALT/alkaline phosphatase ratio 가 5 이상일때에는급성 간세포손상으로정의한다 12). 약인성간손상중가장흔한형태이다. 2. 급성담즙정체성간손상 Alkaline phosphatase 가정상상한치의 2 배이상으로상승하거나 ALT/alkaline phosphatase ratio 가 2 이하인경우이다. 여기에는두가지유형이포함되어있는데제 1 유형은 pure cholestasis 혹은 canalicular type 으로불린다. 제 2 유형은 acute cholestatic hepatitis 혹은 hepatocanalicular type 으로불린다. 3. 혼합성간손상 ALT 치와 alkaline phosphatase 치가모두 2 배이상이면서 ALT/alkaline phosphatase ratio 가 2~5 배사이일때혼합성간손상으로칭한다 12). 비스테로이드성항염증제에의한간손상의임상적특징 비스테로이드성항염증제에의한간손상은약물복용후언제든발생할수있으나일반적으로는최초투약후 6~12 주이내에발생한다고알려져있다 7). Banks 등 13) 은비스테로이드성항염증제에의한간손상발생시최초투약후 24% 는 1 개월내, 63% 은 3 개월내, 85% 는 6 개월내에간손상이발생한다고보고하였다. 비스테로이드성항염증제에의한간손상시임상적특징은크게두가지로나뉜다 14,15). 하나는황달, 열, 오심과 aspartate aminotransferase (AST)/ALT 가상승된급성간염의형태이다. 또하나는혈청학적으로 anti-nuclear factor (ANF) 양성이며조직학적으로는간문맥주변부염증과함 Table 1. 비스테로이드성항염증제사용시간손상발생율 Authors Incidence rate of hepatotoxicity (ALT>3ULN) per 100,000 patient-years (95% CI) Garcia Rodriguqez et al 1) (1992) 9/100,000 (6-15) Traversa et al 2) (2003) 1.4/100,000 ( ) de Abajo et al 3) (2004) 2.4/100,000 ( ) Rubenstein et al 4) (2004) 3.1 to 23.4/100, Rostom et al 5) (2005) 0.29/100,000 ( ) Laine et al 6) (2009) 2.1/100,000 ( ) ALT: Alanine transaminase, ULN: Upper limit of normal, CI: Confidence interval.

18 46 / 조남수 이상현 황상필 께간엽으로확대되는혈장과림프구의침윤과섬유화가보이는만성활동성간염의형태이다. 일반적인경우비스테로이드성항염증제에의한간손상발생시원인이되었던약제를끊은후 4~8 주내에간기능은정상으로되는것으로알려져있다 16). 일반적인간손상발생기전 크게내인성과특이반응에의한간손상으로구분한다. 특이반응은다시면역특이반응과대사성특이반응으로세분된다. 약물에의한특이반응은예측이불가능하고주로면역알레르기반응에의해발현되고경우에따라서약물대사의차이로인해발생된다. 최근에는특이반응에의한간독성도일정용량이상이되어야발생한다는보고 9) 가있지만대부분약물용량과무관하게나타난다. 1. 내인성간손상 약물자체또는 CYP450 효소에의한불안정한대사산물, 대사산물이생성될때발생하는 3 가지반응성산물, 즉유리기 (free radicals), 전자친화성산물 (electrophilic intermediate), 산소유리기 (Oxygen free radical) 등이세포안에있는단백질또는 DNA 와결합하여세포기능을마비시켜간독성을일으킨다. Acetaminophen, methotrexate 가대표적인약물이다. 간손상의예측이가능하고용량의존적으로발생된다. 2. 특이반응에의한간손상 어떤약물에노출되어예측할수없는간손상이초래될수있는데이는약물에대한개개인의감수성차이때문으로설명된다. 이러한특이반응은면역적특이반응과대사성특이반응으로구분되며두가지가함께나타나기도한다. 비스테로이드성항염증제에의한간손상의위험인자 비스테로이드성항염증제에의한간손상은여성의경우, 50 세이상의연령인경우, 자가면역질환을앓고있는경우발병위험율이높다고알려져있다 7,10). 퇴행성관절염환자군과류마티스성관절염환자군과의비교시류마티스성관절염환자군에서비스테 로이드성항염증제사용에의한간손상이더잘발생한다고알려져있으며다른간독성이있는약물에노출된경우비스테로이드성항염증제사용에의해서도간손상이더잘발생한다고알려져있다 5,17). 이는비스테로이드성항염증제에의한간손상이 hypersensitivity 와 metabolic aberration 에의해발생하기때문이다 18). Hypersensitivity 반응은 antinuclear factor (ANF) 나 anti-smooth muscle antibody titer, lymphadenopathy 와호산구증 (eosinophillia) 에의해서확인될수있다. Metabolic aberration 은 genetic polymorphism 에의해서일어날수있으며약물반응및범위의적합성을변동시킬수있다. 진 약물에의한간손상을진단할수있는특별한방법은없다. 특별한증상없이가볍게 ALT 치만상승하는경우가있어주의를기울이지않으면 1~2 주이내정상으로회복되기때문에진단하지못하고놓치는경우가많다. AST/ALT 의상승이동반될때약물에의한간손상가능성을염두에두고의심하는것이가장중요하며, 자세한병력청취와약물투여기록을상세히살펴보아야한다. 약물이외에도한약, 건강식품, 민간요법치료제등에관해서도자세히물어보아야한다. 따로물어보지않으면놓치기쉽다. 특히기존간질환을가진환자에서 AST/ALT 상승이동반될때기존질환이악화되는양상인지약물에의한간손상이중복되어나타나는지감별하기가어렵다. 의심되는약물이있으면추가검사를시행하거나다른질환을감별하기위해기다리는것보다우선의심되는약물의투여를즉시중단해야한다. 그래야만진행되는치명적인간손상을막을수있기때문이다. 원인약물로단정짓기위한가장좋은방법은의심되는약물을재투여하는것이지만윤리적인문제때문에시행할수없고여러자료를모아점수를내어확률적인판정을내리는원인산정법을많이이용한다. 1. 병력청취 무엇보다도진단에가장중요한실마리를제공한다. 병력조사를통해약물, 한약, 건강식품등복용여부를철저히문진하는것이중요하다. 언제부터언제까지, 어느정도복용하였는지, 의사또는한의사처방에의한것인지, 자가복용한것인지, 이전에약물 단

19 간질환환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점 / 47 에의한간손상으로치료받은적이있었는지등에관하여꼼꼼하게물어보는것이중요하다. 2. 원인산정법 점수표에의해확률적인판정을내리는것이원인산정법인데 RUCAM 원인산정법이가장많이사용되고있다. 증상발현까지시간, 약물중지후의경과, 위험인자, 동반투여약물, 약물이외의간손상원인, 약물에관한이전의정보및약물재투여시반응 ( 보통은시행하지않음 ) 을종합평가해서판정을내린다. 실제임상에서 RUCAM 원인산정법을적용함에있어몇가지어려움과문제점을내포하고있는데최근 2008 년미국에서개최된워크숍에서올바른적용을위한지침이마련되었다 19). 일본은 2004 년 RUCAM 산정법을변형시켜만든표준진단법 DDW-J 를사용하고있는데약물에의한임파구자극시험 (drug-lymphocyte stimulation test) 과호산구증 (eosinophillia) 에의한점수를포함하고있다 20). 감작된약물에노출되면말초임파구가증식하게되는데이를이용한검사가임파구자극시험이다. 임파구자극검사를이용하면 50% 이상약물에의한간손상을진단할수있다고하나일본이외에는널리사용되지않고, 검사의표준화가이루어져있지않은문제점이있다. 3. 간조직검사 약물유발성간손상의특징적인병리소견은없다. 조직검사로다른질환을감별하는데도움을얻고간손상의중한정도를파악할수있다. 가끔간손상의원인을알수없는경우조직검사에서약물반응과일치하는호산구증또는육아종 (granuloma) 소견이도움을주는경우가있다. 조직소견으로 90% 이상이급성간염양상을나타내고이외에만성간염, 간경변증, 육아종, 지방간, 지방간염, 혈관성병변및종양등의소견을볼수있다. 간혹약물에따라특징적인조직소견을보여주기도한다. 예를들면 isoniazid, phenytoin, acetaminophen, iron, troglitazone 은간세포괴사, glucolcorticoid, valproic acid, tetracycline 정맥주사는지방증, chlorpromazine, rifampicin, erythromycin estolate 는담즙정체, sulfonylurea 는육아종, 골수이식후투여하는면역억제제는정맥폐쇄성질환 (venooclusive disease) 을야기한다. 같은환자에서한가지이 상의간손상이다발적으로나타날수있고, 한가지약물이여러사람에게다양한형태로간손상을일으킬수있다. 4. 생체표식자 (biomarkers) 최근 F protein, arginase I, glutathione S- transferase, sorbitol dehydrogenase, glutamate dehydrogenase, paraxonase, malate dehydrogenase, purine nucleoside phosphorlyase 및 microrna 등과같은생체표식자를이용하여조기진단할수있는방법에대해활발히연구중이다. 5. 후생유전학 (epigenetics) 약물에의한간손상이 DNA 메틸화의변화와연관성이있는지와 DNA 메틸화변화를인지함으로써약물유발성간독성을밝혀내고모니터링할수있는생체표식자로서사용될수있을지에대한연구가최근보고되었다. 항결핵제인 pyrazinamide 를쥐에 45 일간투여 (250, 500, 1,000 mg/kg/day) 하니 cytosine DNA methylation 감소, long interspersed nucleotide elements (LINE-1) 의점차적인저메틸화, 간내 placental form 의 glutathione-s-transferase (GSTP) 와 pl6ink4a 유전자의 aberrant promoter 과메틸화를유도하였고, 혈청빌리루빈과 transmainase 가중정도로상승되었다. 이러한후생유전학적변화가조기에일어나서점차로간손상과특정병변을초래한다는사실로약물간독성을판정할수있는지표로유용하리라생각된다 21). 예 간손상의위험이높다고알려진비스테로이드성항염증제를투여할때간손상가능성을생각하면서투여하고, 특히노인, 기존간질환이있는경우, 한번이라도약물에의한간손상경험이있는환자는주의를기울어야한다. 이약저약함부로섞어먹지말아야한다. 약물 - 약물상호작용, 약물 - 식물제제상호작용, 약물 - 식품상호작용가능성이있다는사실을환자들에게항상주지시켜야할것이다. 음주자는 acetaminophen 과량복용이간독성을나타낼수있고, 다른약제를병용투여할때는적절한가이드 방

20 48 / 조남수 이상현 황상필 라인에따라투여한다. 특히비스테로이드성항염증제와항결핵약제를함께투여시주의를기울여야한다. AST/ALT 이상환자를접할때항상약복용력, 즉처방약뿐만아니라임의로복용하는약물, 한약, 건강식품등모든병력을상세히물어보아야한다. 신약일수록널리처방되고있는기존약물에비해간독성이발생할위험이높다는사실을알아야한다. 그외유전적요인을사전에검사하여예방에도움을얻을수있지만현실적으로적용하기엔아직어려움이많다. 면서약물중지후 8~12 주기다려도 AST/ALT 가회복되지않고황달이지속되는경우고려해볼수있다. 근거중심으로시행한대조연구는없지만일부환자에서호전을보이는경우가있다. 5. 의심되는약물의재투여금지 특히면역학적반응을일으키는약물은재투여시처음보다더심각한간독성을유발하기때문에주의해야한다. 치 료 6. 간이식 대부분외래에서별다른치료없이가볍게지나가는경우가많은데경우에따라서입원치료가필요하다. 1. 투약중지후경과관찰 의심되는약물뿐만아니라한약재, 식물제제및건강식품등을모두중단하고경과를관찰하는것이중요하다. 약물중단을언제하느냐에따라간손상정도가달라질수있어서가능하면조기에중단하는것이중요하다. 복용중인약물을중단하고기다리면대부분호전되며간기능검사를반복해서시행한다. 경우에따라서약물을중지하더라도즉시좋아지지않고간손상이계속진행될수있기때문에주의를요한다. 2. 보존적치료 장기간담즙정체로인한혈액응고장애가나타나면비타민 K 를투여하고, 대부분심한소양증을동반하므로 cholestylamine, 항히스타민제, rifampicin 투여로증상호전에도움을줄수있다. UDCA 는황달, 피곤함, 소양증을완화시켜주고간기능호전과아울러간손상진행을억제하는데도움을줄수있다. 3. 해독제 (Antidote) 투여 Acetaminophen 을과량복용한경우 N-acetyl cystein 투여가효과적이다. Valproate 에의한간손상일때 carnitine 정맥주사가도움이된다. 4. 스테로이드투여 Corticosteroid 는면역과민반응에의한간손상이 간부전이점점악화되어의식장애나혈액응고장애를동반하는경우간이식을고려해야한다. 과민반응에의한약물유발성급성간부전에서간이식을시행받지않으면생존율이 20% 미만이다. 예 대부분경도의 AST/ALT 이상을동반하므로특별한치료없이도저절로회복된다. 드물게만성간염, 담도소실, 간경변증으로진행되며사망할수도있다. 사망의주원인은급성전격성간염이며드물게간경변증의합병증으로사망한다. 미국에서급성간부전의원인가운데 13% 로가장흔한원인질환인동시에급성간부전으로인한사망원인중가장큰비중을차지하고있다. 급성전격성간염인경우즉시간이식을시행하지않으면 90% 에서사망한다. AST/ALT 만상승하는경우수치가아무리높더라도 3 개월이내대부분회복된다. 하지만 AST/ALT 상승과더불어빌리루빈상승, INR 이상, 급성간염의증상이동반되는경우예후가좋지않아사망률이 10~50% 정도된다. Acetaminophen 에의한간부전인경우사망율이 60% 로비교적예후가양호하나다른약물에의한간부전인경우예후가좋지않다. 담즙정체성간손상에서의심되는약물을중지하면대개 4 주이내황달이정상으로회복된다. AST/ALT 는수개월이지나정상으로회복되며담도손상을동반하지않는한대부분완전히정상으로회복된다. 사망률도낮으며담도소실또는간경변증으로진행은아주드물다. 조기에빨리진단을못하고의심되는약물을 6 개월이상지속적으로투여하는경우비가역적인간손상을초래한다. 담도소실또는섬유화를동반하는간손상인경우만성간질환으로이행이 후

21 간질환환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점 / 49 잘된다. 초기에간조직검사에서섬유화소견을보일때만성화되는비율이 71% 정도이다. 생화학적이상이정상으로회복되는시간은 4 주에서 12 주정도걸리고심지어 1 년까지시간이걸리는경우도있다. Acetaminophen 및비스테로이드성항염증제에있어서의약인성간손상 1. Acetaminophen Acetaminophen 은미국, 영국, 호주등에서급성간부전의주된원인으로많은연구가되어왔다. 이에의한간장애는용량의존성으로 1~4 g/d 의치료용량에서는안전하지만 15~25 g 이상의양을한번에섭취할경우간장애가일어날수있다. Acetaminophen 에의한간장애의기전은사이토크롬 P450 2E1 이나사이토크롬 P450 3A4 에의해생성되는반응성대사산물인 N-acetyl-p-benzo-quinoneimine (NAPOI) 이간세포의세포막에있는단백질을직접변화시키거나간세포내 glutathione 을소모시킴으로써증가된산화스트레스에의해세포손상과세포사를일으키는것으로알려져있다. 따라서사이토크롬 P450 2E1 의활성을증가시키고세포내 glutathione 을소모시키는만성적알코올섭취이나금식 (48 시간이상의탄수화물섭취를하지않는경우 ) 의경우에서는 4 g/d 이하의치료용량에서도간독성을일으킬수있다. 이외에도 isoniazid 와 phenytoin 과같이사이토크롬 P450 2E1 과사이토크롬 P450 3A4 의활성을증가시키는약제를동시에사용할때 에도주의를요한다. Acetaminophen 에의한간장애시 glutathione 을공급해주는 N-acetylcystein 의투여가효과적치료법으로 acetaminophen 섭취 16 시간내에투여하면심각한간장애는드문것으로알려져있으나 acetaminophen 섭취 24 시간까지투여해도효과를볼수있다. N-acetylcystein 의경구요법으로는처음 140 mg/kg 을투여하고이후초기용량의절반을 4 시간마다 72 시간동안투여한다. 주사요법으로는처음 150 mg/kg 을 15 분간, 50 mg/kg 을 4 시간동안, 100 mg/kg 을 16 시간동안주사하는 20 시간요법과처음 140 mg/kg 을주사하고이후 4 시간마다 70 mg/kg 을 12 회주사하는 48 시간요법이있다. N-acetylcystein 을투여할때 6~15% 에서 anaphylactoid reaction 이일어날수있는데 angioedema 나호흡곤란증상이있으면투여를중단하고항히스타민제를투여하며증상이사라지면한시간내에다시투여할수있다. N-acetylcystein 에의한과민반응이심할경우 acetaminophen 을섭취한지 10 시간이내이면 methionine 을대신투여할수있다. 2. 비스테로이드성항염증제 비스테로이드성항염증제를사용하는환자의약 15% 에서간효소치의상승을관찰할수있으나현재사용되는비스테로이드성항염증제에의한간장애빈도는그리높지않다. 한편비스테로이드성항염증제는그구조의다양성으로인해간세포성간장애, 담즙정체성간장애, 육아종성간질환, 전격성간염 Table 2. 각비스테로이드성항염증제사용에의한간손상의특징 Drug Pattern of liver damage Proposed mechanism Incidence Aspirin Acute and chronic hepatitis Dose dependent Low Reye s syndrome >with high dose Diclofenac Acute and chronic hepatitis Metabolic Low Mixed damage and pure cholestasis Immunologic Sulindac Acute hepatitis and mixed injury Hypersensitivity Moderate Ibuprofen Acute hepatitis, ductopenia Metabolic Low Naproxen Cholestatic, mixed damage Metabolic Low Coxibs Acute hepatitis, mixed damage Probably metabolic Low Acute hepatitis, massive and Oxicams submassive necrosis, cholestasis Metabolic Low and ductopenia Nimesulide Acute hepatitis, pure cholestasis Probably metabolic Moderate

22 50 / 조남수 이상현 황상필 등이약제에따라다양하게나타날수있다. Diclofenac 에의한간장애는 100,000 명당 1~5 명의빈도로나타나고노인이나여성에서흔하며주로급성간염이나간세포성담즙정체성의혼합형인형태를보인다 13). 대개약제시작후 3 개월내에전구증상이발생하며대부분은약제를중단하면호전되나노인에서는일부치명적이다. Diclofenac 에의한만성간염의경과를보인일부환자에서약제중단후 3 개월까지증상의호전이없을경우 corticosteroid 가효과적이었다는보고가있다. Propionic acid 유도체인 fenoprofen, ketoprofen, pirprofen, tiaprofenic acid 에의한전격성간염의보고가있으며같은계열인 bromfenac, benoxaprofen, ibufenac 은치명적인간독성으로인해허가가취소되었다. Ibuprofen 의경우심각한간장애는거의일으키지않으나간세포성또는간세포성 - 담즙정체성혼합형의간장애에대한몇예의보고가있으며치명적인간부전과소아에서의 vanishing bile duct syndrome 의보고도있다. Piroxicam 에의한간장애는드물지만급성간염이나담즙정체의보고가있고전격성간세포괴사의보고도있으며다른 oxicam 유도체인 isoxicam, droxicam 의경우에도급성담즙정체성간염의보고가있다. 선택적 COX-2 억제제인 celecoxib 의경우위약대조임상시험에서위약과비교하여간기능장애의빈도에서차이가없었으나적어도 3 예이상의담즙정체성간장애가중년여성에서보고되었는데이들간장애는약제시작 4 일에서 3 주사이에시작되었고약제중단후 1~4 개월후에호전되었다. 다른선택적 COX-2 억제제인 nimesulide 에의한간세포성간장애와전격성간부전의보고도있다. 각비스테로이드성항염증제에있어서의간손상의특징 최근널리사용되고있는비스테로이드성항염증제에있어서의간손상에는각각의특징이있어이에대한이해가필요하다 (Table 2). 1. Aspirin 일반적으로 hypoalbuminemia 가동반된전신성홍반성루프스환자와연소기류마티스성관절염환자에게서사용시간독성의발생비율이높은것으로알려져있다 22,23). 혈청 AST/ALT 수치의증가와함 께혈청 salicylate level 의증가 (>25 mg/100 ml) 가관찰되나황달은 5% 미만에서발생하는것으로알려져있다. Aspirin 은미토콘드리아의이상을일으켜대사성산증, 간성혼수, 저혈당증, 혈액응고장애와신부전증을야기할수있는데이를 Reye s syndrome 이라부른다. 2. Diclofenac Diclofenac 은세계에서가장널리사용되는비스테로이드성항염증제이다 24,25). 복용후 6 개월내에간독성을일으키는것으로알려져있으며가장주된증상은황달이다. 간기능수치의상승은 hepatocellular type 과 cholestatic type 이합쳐진경우가가장많은것으로알려져있다. Diclofenac 의안정성에대해많은연구가진행되었고그중가장유명한것은 MEDAL study 24,25) 로써이연구의저자들은전향성무작위연구시 diclofenac 에의한간독성으로입원치료를한환자는 100,000 명중 16 명이었으며 hypertransaminasemia(>3 ULN) 인경우가사용군의 3% 미만이었던것을발표하며 diclofenac 을매우안전한약제로평가하였다. 3. Sulindac Sulindac 은다른비스테로이드성항염증제에비해간독성을일으킬확률이 5~10 배정도높은것으로알려져있다. Sulindac 은 selective COX-1 & 2 inhibitor 와유사한기능을하는것외에도 colonic polyposis 의치료제로사용되어널리알려져있다 26). Sulindac 에의한간독성은 50 세이상의연령에서더잘발생한다. 4. Ibuprofen Ibuprofen 또한진통, 소염작용및해열작용으로널리사용되는약제중하나이다. Ibuprofen 은높은안정성과낮은간독성으로잘알려져있다. Traversa 등 2) 은수천명의환자를대상으로한코호트연구에서다른비스테로이드성항염증제사용군이 126 예에서간독성이발생한것에비해 ibuprofen 은단 2 예에서간독성이발생한것을보고하여 ibuprofen 의안정성을입증하였다.

23 간질환환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점 / Coxibs Selective COX-2 inhibitors 는기존의비스테로이드성항염증제가야기했던위장관계출혈등의합병증을감소시키기위해개발되어널리사용되었다 6). 하지만이후심혈관계합병증을발생시킨다는것이알려져여러약제들이개발된후현재는 celecoxib 가가장널리사용되고있다. Celecoxib 는다른비스테로이드성항염증제와비교하였을때간독성이매우낮은것으로알려져있다. 통상적으로 100,000 명당 1 예에서간독성이발생한다고알려져있으며 27) 퇴행성관절염환자에서장기간 celecoxib 사용시 transaminase level 의증가는약 0.6% 의환자에서나타났다고알려져있다 (celecoxib longterm arthritis safety study-class) 28). 6. Oxicams Oxicams 에의한간독성은매우비율이낮은것으로알려져있다. Piroxicam 에의한 hepatocellular necrosis 는임상적으로는잘알려져있으나 29,30) 실제 piroxicam 에의해서발생한간독성으로인해입원치료를했던경우는지난 30 년간 2 예뿐이었다는보고도있었다 31). 이런 Oxicams 에의한간독성의유발은 idiosyncratic 하며 dose-independent 한것으로알려져있다. 비스테로이드성항염증제에의한간손상을실제임상에서접할때의문점과해결방안 1. AST/ALT 상승환자를접할때일반적인접근방법은? 일시적상승인지검사실오류인지를알기위해추적검사가반드시필요하다. 다른원인에의한 AST/ALT 상승인지에대하여감별진단을한다. 음주력, 약물이외에다른한약, 식물제제, 건강식품, 민간요법등을의사모르게따로복용하는지, 기존간질환이있는지에대한상세한문진과병력을조사하고, 간초음파및 CT, 간염바이러스표지자및흔치않은바이러스검사 (CMV, EBV, Herpes virus) 를시행한다. 진단이애매하거나다른원인을배제하기위하여간조직검사를시행한다. 현실적으로 RUCAM 점수로약물에의한간독성임을확률적으로판정하고의심되는약물은일단끊는다. 약물 - 약물, 약물 - 한약, 약물 - 식품상호작용에대해서도면밀히조사하여기본지식을익혀두는것이진단에도움이된다. 주기적으로 AST/ALT 를검사하고간부전으로진행되면빨리간이식을의뢰한다. 회복후약물을재투여하는경우 AST/ALT 상승우려가있음을알아야한다. 2. 기존간질환이있는경우약물에의한간손상의발생과위험성은? 우선진단에있어기존질환이악화되는양상인지약물에의한간손상이중복되어나타나는지감별하기가어렵고, 기존간질환을가진환자에서약물에의한간손상이더잘발생한다는근거중심으로연구된것은없다. 하지만음주자에서 acetaminophen 과 isoniazid 간독성위험이높고, 간경변증에서잔여간기능이감소되어있어간손상으로부터회복할수있는복구능력이떨어져있기때문에약물투여에조심해야한다. 3. 이약저약섞어복용하거나한약과건강식품을같이복용해도되는지? 항상약물 - 약물상호작용, 약물 - 한약상호작용에의해간손상이발생할수있다는점을알고병용투여에조심해야한다. 예를들면 pyrrolizidine alkaloids 와 scutellaria 는 CYP3A4 효소에의해대사되는데 CYP3A4 효소유도약물과함께복용할경우중간대사산물이많이생겨간손상유발가능성이있고, St. John s wort 와 CYP3A4 에의해대사되는 cyclosporine 을병합투여했을때 St. John s wort 의성분가운데 PXR 활성물질인 hyperporin 이 CYP3A4 와 MDR1 발현을유도하여 cyclosporin 대사를촉진하고유출을증가시켜 cyclospoin 의혈중농도가감소되어거부반응으로간손상우려가있다. 또한 CYP3A4 에의해대사되는약물을포도쥬스와함께복용하는경우포도속의 furanocoumarin 과 epoxybergamottin 성분이 CYP3A4 효소를억제하고 citrusvpsoralens 성분이 p-glycoprotein (MDR1) 을통한수송을억제하기때문에간손상발생우려가있다.

24 52 / 조남수 이상현 황상필 4. 의심되는약물이치료제로꼭필요한상황인데약물투여를중지해야하는지? 약물에의한간손상이발생했을때진단및치료의대원칙은의심되는약물투여를중단해야한다. 다만약물에따라서는계속투여해도무방한경우가있다. 즉, 약물투여후 AST/ALT 가상승하는데약을중단하지않고계속투여함에도불구하고 AST/ALT 가정상으로회복되는적응반응 (adaptaton) 때문인데정확한기전은알려져있지않다. 예를들면고지혈증치료제인 statin 을복용하면약 3% 미만에서 AST/ALT 상승을동반하는데 statin 을중단하지않고계속복용해도 3 개월이내 AST/ALT 가정상으로떨어진다. 하지만비대상성간질환이있는경우간손상이악화될우려가있기때문에환자상태에따라신중히판단하여결정하는것이좋다. 5. 간조직검사는반드시시행해야하는가? 반드시필요한것은아니며, 진단이모호하여다른질환을감별하는데도움을얻고간손상의중한정도를파악할수있다. 간손상초기에조직검사에서섬유화소견이보이면만성으로진행되는경우가 71% 정도이고, 담도소실이관찰되는경우에도만성간질환으로이행될확률이높다. 조직검사에서호산구증또는육아종 (granuloma) 소견이관찰되면약물반응에의한것으로판단하는데도움을얻을수있다. 6. 급성간손상이어느정도만성으로진행되는지? 약물을중단하고간세포성간손상에서 5 개월이상, 담즙정체성또는혼합형간손상인경우 6 개월이상간손상이지속될때보통만성간손상으로부른다. 특이반응에의한급성간손상에서약 10% 가만성으로이행되며간세포성간손상보다담즙정체성이나혼합형간손상에서만성형으로진행되는경우가많다. Statin, fibrate, 안지오텐신전환효소억제제등순환계약물과신경계약물이만성간손상을잘일으키며항생제와비스테로이드성항염증제약물이급성간손상을주로일으킨다. Augmentin, bentazepam, atorvastatin, captopril 약물이만성간손상을잘일으키는대표적인약물이다. 7. 심한간손상의예측인자가있는지? 연구자마다다르다. 당뇨가위험인자라고하는경우도있고고령, 호산구증이위험인자라고하는연구결과도있다. 일반적으로간세포성간손상일때담즙정체성이나혼합형간손상보다위중한경과를보인다. 특히간세포형간손상에서황달을동반하는경우사망할확률이높다. 담즙정체형에서간질환보다기존질환이악화되어사망하는경우가많다. Acetaminophen, HIV 약물, troglitazone, 항전간제 (valproate), 진통제, 항생제및항암제는간손상의위험이높은약물이므로이러한약물을 1 가지이상투여할때주의를기울어야한다. 8. 스테로이드치료의효과와적응증은? 치료에도움이된다는확실한근거는없지만면역과민반응에의한간손상이면서황달이장기간지속되는경우일부환자에서호전을보이는경우가있다. 결 비스테로이드성항염증제에의한간손상은대체로드물게발생하는것으로알려져있고투여가금기시되는간질환이투약가이드라인으로제시되어있지는않다. 하지만비스테로이드성항염증제에의한간독성은임상에서항상당면할수있는문제이며조기에의심을가지고진단한다면간손상으로인한위험을낮출수있을것이다. 특히우리나라처럼약물을비롯한몸에좋다는건강보조식품, 민간요법, 한약을남용하는상황에서간손상이발생할수있다는사실을항상염두에두어야하며다른약제들의병용투여시간손상의위험성이증가할수있음을숙지해야할것이다. 내과적으로는최근활발히연구되고있는약물유전체학, 약물후생유전학과더불어생체표식자의개발로약물에의한간손상을조기에진단하고예방할수있을것으로기대되고있으며추후이에대한연구가비스테로이드성항염증제에의한간손상을예방하는데에도도움을줄수있을것으로평가된다. 론 참고문헌 01. Garcĺa Rodrĺguez LA, Pérez Gutthann S, Walker AM, Lueck L. The role of non-steroidal anti-inflammatory drugs in acute liver injury. BMJ. 1992; 305:

25 간질환환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점 / Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, Abraha I, Menniti-Ippolito F, Venegoni M. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ. 2003; 327: de Abajo FJ, Montero D, Madurga M, Garcĺa Rodrĺguez LA. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study. Br J Clin Pharmacol. 2004; 58: Rubenstein JH, Laine L. Systematic review: the hepatotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: Rostom A, Goldkind L, Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hepatic toxicity: a systematic review of randomized controlled trials in arthritis patients. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3: Laine L, Goldkind L, Curtis SP, Connors LG, Yanqiong Z, Cannon CP. How common is diclofenac-associated liver injury? Analysis of 17,289 arthritis patients in a long-term prospective clinical trial. Am J Gastroenterol. 2009; 104: Garcĺa Rodrĺ guez LA, Williams R, Derby LE, Dean AD, Jick H. Acute liver injury associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the role of risk factors. Arch Intern Med. 1994; 154: Manoukian AV, Carson JL. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatic disorders. Incidence and prevention. Drug Saf. 1996; 15: Walker AM. Quantitative studies of the risk of serious hepatic injury in persons using nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum. 1997; 40: Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H, Allard C, Guilleminet C, Lenoir C, Lemoine A, Hillon P. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology. 2002; 36: Zimmerman HJ. The Adverse Effects of Drugs and Other Chemicals on the Liver, 2nd ed. Philadelphia : Lippincott WIliams & Wilkins; 1999: Bénichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international consensus meeting. J Hepatol. 1990; 11: Banks AT, Zimmerman HJ, Ishak KG, Harter JG. Diclofenacassociated hepatotoxicity: analysis of 180 cases reported to the Food and Drug Administration as adverse reactions. Hepatology. 1995; 22: Aithal PG, Day CP. The natural history of histologically proved drug induced liver disease. Gut. 1999; 44: Rabinovitz M, Van Thiel DH. Hepatotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Gastroenterol. 1992; 87: O Connor N, Dargan PI, Jones AL. Hepatocellular damage from non-steroidal anti-inflammatory drugs. QJM. 2003; 96: Bareille MP, Montastruc JL, Lapeyre-Mestre M. Liver damage and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: case non-case study in the French Pharmacovigilance Database. Therapie. 2001; 56: Lammert C, Einarsson S, Saha C, Niklasson A, Bjornsson E, Chalasani N. Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals. Hepatology. 2008; 47: Drug-induced liver injury: Standardization of Nomenclature and Causality Assessment. NH workshop, December 1-2, 2008, Bethesda, MD. 20. Takikawa H, Onji M. A proposal of the diagnostic scale of druginduced liver injury. Hepatol Res. 2005; 32: Kovalenko VM, Bagnyukova TV, Sergienko OV, Bondarenko LB, Shayakhmetova GM, Matvienko AV, Pogribny IP. Epigenetic changes in the rat livers induced by pyrazinamide treatment. Toxicol Appl Pharmacol. 2007; 225: Zimmerman HJ. Editorial: Aspirin-induced hepatic injury. Ann Intern Med. 1974; 80: Russell AS, Sturge RA, Smith MA. Serum transaminases during salicylate therapy. Br Med J. 1971; 2: Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, Laine L. MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) study program: cardiovascular outcomes with etoricoxib versus diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am Heart J. 2006; 152: Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, Krum H, Kaur A, Bolognese JA, Reicin AS, Bombardier C, Weinblatt ME, van der Heijde D, Erdmann E, Laine L. MEDAL Steering Committee. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006; 368: Guldenschuh I, Hurlimann R, Muller A, Ammann R, Mullhaupt B, Dobbie Z, Zala GF, Flury R, Seelentag W, Roth J, Meyenberger C, Fried M, Hoppeler T, Spigelman AD, Scott RJ. Relationship between APC genotype, polyp distribution, and oral sulindac treatment in the colon and rectum of patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum. 2001; 44: Boelsterli UA. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide. Drug Saf. 2002; 25:

26 54 / 조남수 이상현 황상필 28. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, Makuch R, Eisen G, Agrawal NM, Stenson WF, Burr AM, Zhao WW, Kent JD, Lefkowith JB, Verburg KM, Geis GS. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Longterm Arthritis Safety Study. JAMA. 2000; 284: Farrell GC. Drug-induced liver disease. Edinburgh: Churchill Livingstone, Lee SM, O Brien CJ, Williams R, Whitaker S, Gould SR. Subacute hepatic necrosis induced by piroxicam. Br Med J (Clin Res Ed). 1986; 293: Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: What is the actual risk of liver damage? World J Gastroenterol. 2010; 16: 국문초록 비스테로이드성항염증제는정형외과영역에서가장흔히처방되고있는약제중하나로써항생제와함께약제에의한간손상을일으키는대표적약제이다. 일반적으로비스테로이드성항염증제사용시간손상을일으킬확률은 100,000명당 1-8예정도로낮은것으로알려져있다. 하지만이런결과와비교해간과관련하여입원할위험성은보다높은것으로조사되고있다. 비스테로이드성항염증제는무증상, 일과성, 고아미노전이효소혈증으로부터전격성간부전에이르기까지다양한양상의간손상을보일수있다. 그러나무증상의경한간손상이거나간기능검사상일과성변화를보이는경우정확히보고되지않고, 또한약인성간손상을확진할진단기준의미흡및역학연구에있어서의오류등의문제로인해비스테로이드성항염증제가실제간에미치는영향에대해서는아직많은연구가진행되어있지는않다. 이미여러비스테로이드성항염증제, 즉 bromfenac, ibufenac 및 benoxaprofen은간독성으로시장에서퇴출되었고, nimesulide도시장에서퇴출되거나일부나라에서는아예출시조차되지못했다. 아직까지도비스테로이드성항염증제사용시발생되는실제간손상에대하여많은논란이있는실정이다. 이에비스테로이드성항염증제사용중발생할수있는간손상에대해알아보고기존의간질환이있는환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점에대해정리해보고자한다. 색인단어 : 비스테로이드성항염증제, 부작용, 전격성간부전, 담즙정체, 간손상, 간염, 간독성.

27 원 저 대한정형통증의학회지제 3 권제 2 호 2012 J Orthop Pain Society 2012;3:55-58 고관절 - 슬관절연관통 남호진 김태인 김정만 1 대전선병원정형외과, 동작경희병원정형외과 1 Referred pain of hip and knee joint Ho-Jin Nam, M.D., Tai-In Kim, M.D., Jung-Man kim M.D., Ph.D. 1 Department of Orthopaedic Surgery, DaeJeon Sun Hospital, DongJak Kyunghee Hospital 1, Seoul Purpose: To verify whether referred pain of the hip joint and the knee joint cross each other and which portion of the joint lesion could produce referred pain to the other joint. Materials and Methods: Twenty fractures in and around the knee joint, consiststed of 10 intracapsular fracture (5 patellar fractures and 5 intercondylar femoral) and 10 extracapsular supracondylar femoral fractures, and twenty fractures in around the hip joint consisted of 10 intaarticular fractures (subcapital and midcervical fractures) and 10 extraarticular fractures (base of neck & subtraochanteric fracture) were involved in this study.whether the pain localized to the fracture site or referred to the other joint was investigated. Results: There was no ascending referred pain from the knee joint to the hip joint. All intracapsular and extracapsular fractures of the hip resulted in localized proximal thigh pain,. Six of 10 intracapsular fracture (60%) showed referred pain to the knee joint. The extracapsular fractures of the hip showed no referred pain to the knee joint. Coclusion: The intracapsular fracture of the hip joint may cause referred pain to the knee joint. Special attention should be paid to the hip pathology although knee pathology may coexists. Key Words: Fracture, Hip, Knee, Referred pain 서 슬관절동통이있을때발견된슬관절의병변을완벽하게치료하여도통증이남는경우를가끔경험한다. 인공슬관절전치환술후지속되는통증의원인의하나로요추와고관절의연관통을제외시키는것이중요하다고하였다 1). 또고관절골관절염의 47% 가슬관절밑으로연관통을일으킨다는보고도있다 7). 이와같이고관절의동통이슬관절로연관통을일으킨다는보고는많으며, 이는같은신경지배를받기때문이라는믿음이있다. 그런데슬관절병변시도 론 고관절로연관통을일으키는지불분명하다. 또관절의어느부위의병변이연관통을일으키는지명확한연구결과를찾을수없었다. 이에본연구에서는고관절과슬관절의골절을관절내골절과관절외골절로나누고두관절간에연관통이발생하는지와이들이상호교차하는지를관찰하였고, 해부학적으로관절의어느부위의병변일때연관통이발생하는지를알고자하였다. 대상및방법 62 세부터 81 세사이의슬관절및고관절주위골절 통신저자 : 남호진대전광역시중구목동 10-7 대전선병원정형외과 Tel: , Fax: clark76@hanmail.net Address reprint request to Ho-Jin Nam, M.D. Department of Orthopaedic Sugery, DaeJeon Sun Hospital, 10-7 Mok-dong, Jung-gu, Dae-jeon , Korea Tel: , Fax: clark76@hanmail.net 55

28 56 / 남호진 김태인 김정만 40 예를대상으로하였다남성이 12 명, 여성이 28 명이었다. 고관절관절간격의협소화나연골하골경화, 무혈성괴사등병변이방사선소견상증명이되지않는고관절골절과슬관절병변이증명되지않는예들을대상으로하였다. 류마티스관절염등다발성관절염은배제하였고, 병력상평소에요추부로부터의하지방사통을호소한경력이있거나심한슬관절동통으로치료를받은환자는대상으로부터제외하였다. 슬관절주위골절 20 예과고관절주위골절 20 예을비교하여통증부위를조사하였다. 고관절은관절내인대퇴골경부골절 10 예와관절외골절인전자간골절 10 예를대상으로하였으며, 슬관절은관절내골절로슬개골골절 5 예와대퇴과간골절 5 예를대상으로하였고, 관절외골절로대퇴골과상부골절 10 예등을대상으로하였다. 이들의동통이골절이있는관절에국한되는지다른관절로연관통을유발하는지를관찰하였다. 통계는 Fisher s Exact test 로하였으며, 유의수준은 5% 미만으로하였다. 결 과 슬관절골절환자들은슬관절만의동통을호소하였 으며고관절로상향연관통을유발하는예는없었다. 고관절골절에서는고관절과대퇴상부동통은전예에서호소하였다. 그중관절막내 (intracapsular) 골절은 10 예중 6 예 (60%) 에서는슬관절의통증을호소하였으나슬관절전방부의통증만을호소하였다 (Fig. 1). 슬관절이하로의통증을호소하는예는없었다. 관절외골절은고관절주위와대퇴부근위부골절부의동통만호소하였고, 슬관절로의연관통은호소하지않았으나대퇴부의중간부위까지는통증을호소하였다. 통계검정결과전체고관절과슬관절의연관통은유의한차이가있었으며 (P=0.0202) 관절내골절만비교하였을때고관절과슬관절의타관절로의연관통의빈도사이에서도유의한차이를보였다 (P= )(Table 1). 고 고관절과슬관절의골관절염을동반하고있는경우양관절의동통을같이호소하는예들이 58% 에이르며어느한관절의치료를잘했다하더라도다른관절의통증을고려하여야한다고한다 6). 한편고관절질환의치료에서고려되어야할가장 찰 Fig. 1. A 77 years old woman underwent total knee arthroplasty of the left knee (left). Three Weeks after the surgery she suddenly complained of pain in the anterior portion of the knee without trauma history. There was no sign of infection in the operated site. Mild pain in the left hip with motion was also noted. So x-rays of the left hip was taken and it turned out to be the subcapital fracture of the ipsilateral femur (right) cause by tribial injury on the bed.

29 고관절 - 슬관절연관통 / 57 Table 1. Referred pain of hip and knee joint Hip Referred from Hip to Knee Knee Referred from Knee to Hip IC Fx 10 6 IA Patellar Fx 5 0 IA F Ic Fx 5 EC Fx 10 0 EA F Sc Fx 10 0 ToTal IC: intracapsular, EC: extracapsular, Fx: fracture, IA: intraarticular, EA extraarticular, F: femur, Ic: intercondylar, Sc: supracondylar 중요한점은손상된해부학적구조물의위치가가장중요하다. 고관절의신경은고신경, 좌골신경, 폐쇄신경인데이들은여러가지형의연관통을일으킬수있기때문이다. 대개는서혜부, 둔부, 대퇴외측, 요추부로통증을일으키며 3,9) 다리를지배하는신경이기도하기때문에슬관절앞쪽의통증도일으킨다 5). 또슬관절의통증을일으키는다른원인으로비교적흔한것은천장관절병변이다 11). 이와같이근위부의병변이슬관절로의연관통을발생시킨다는보고는많다. 고관절의동통이어디로연관통을일으키는지에대한연구에서투시하고관절내 bupivacaine 4 cc와 triamcinolone 2 cc의혼합액을주사하였을때일어나는가장흔한연관통은둔부였고 (71%,) 슬관절이하 (22%), 슬관절 (2%), 발 (6%) 까지도연관통을발생시켰으나종전에믿는바와같이서혜부 (55%) 나대퇴부 (57%) 로의연관통은절반을조금상회하는정도에그쳤으며요추부로의상향연관통은발생하지않았다. 설명할수없는슬관절동통의원인으로고관절로부터의연관통을고려해야한다는보고도있고 12), 소아에서고관절후방탈구시슬관절로의연관통을일으켰다는보고도있다 4). 고관절인공관절치환술전증상을분석하였을때고관절통증은 41% 에불과하고슬관절이 32%, 대퇴부동통이 27% 였다는보고도있고 10), 고관절골관절염의 47% 가슬관절밑으로연관통을일으킨다는보고도있다 7). 쥐의고관절내에 fluoro-gold를주사하고슬관절피부에 1,1 -dioctadecyl-3,3,3,3 -tetramethyl indocarbocyanine perchlorate를발랐을때 dorsal root ganglion neuron에서상기두물질의동시표지가발견된것이제 2-4 요추에서만발견되는것으로보아고관절과슬관절에나누어지는이중표지뉴론이연관통의기전에작용할것이라는실험 연구도있다 8). 슬관절의구조물의병변이어디로연관통을일으키는지에대한연구결과는찾을수없었으나슬관절의슬개골하지방대에긴장과다 (hypertonic) 생리식염수를주사했을때슬관절전방부의동통밖에일으키지않았다는보고로미루어볼때 2) 고관절로의상향성연관통은발생하지않는것으로보인다. 이연구의제한점은환자의통증을기록하는데자각증상만으로는정확성이결여될수있다는것으로써대퇴부의통증이슬관절의통증과구분이어려운경우도있고압통이공존하지않기때문에객관성이없어애매한경우도있었으므로반복적인질문으로처리하였다. 노인에서는다소간의슬관절골관절염이나다른병변이있을수있어반드시고관절로부터의연관통이아닐수도있다고생각되나환자가침상에누워있는관계로체중부하없이는통증이심하지않을것이라는가정하에무시하고판단하였다. 고관절에서슬관절로의연관통이왜항상일어나지않는지, 또왜슬관절동통이고관절로상향연관통을발생하지않는지에대한설명은향후연구하여야할과제이다. 그러나이연구결과를토대로임상에서주의하여야할점은슬관절동통이슬관절병변없이고관절로부터연관통의형태로발생할수있음을염두에두어고관절병변을놓치지않도록하여야할것이다. 결 고관절의관절내골절은슬관절연관통을발생시킬수있으므로슬관절병변에대한치료와더불어고관절의병변유무를살펴보아야한다. 론 참고문헌 01. Al-Hadithy A, Rozati H, Sewell WD, Dodds AL, Brooks P,

30 58 / 남호진 김태인 김정만 Chatoo M. Causes of painful total knee arthroplasty. Are patients still receiving total knee arthroplasty for extrinsic pathologies? Int Orthop; 2012: DOI /s Bennel K, Hodges P, Mellor R, Bexander C, Souvlis T. The nature of anterior knee pain following injection of hypertonic saline into the infrapatellar fat pad. J Orhtop Res.2004; 22: Fernandez E, Gastaldi P. Hip pain from the orthopaedic point of view. Eur J Radiol. 2011doi : /j.ejrd Hetsroni I, Weigl D. Referred knee pain in posterior dislocation of the hip. Clin Pediatr. 2006; 45: Hickman JM, Peters CL. Hip pain in the young adults: Diagnosis and treatment of disorders of the acetabular labrum and acetabular dysplasia. Am J Orthop. 2001; 30: Hoogerboom TJ, den Broder AA, Swierstra BA, de Bie RA, van den Ende CH. Joint-pain comorbidity, health status, and medication use in hip and knee osteoarthritis: a cross-sectional study. Arthritis Care Research. 2012; 64: Kahn AM, McLoughlin E, Giannakas K, Hutchinson C, Andrew JG. Hip osteoarthritis: Where is the pain? Ann R Coll Surg Engl. 2004; 86: Miura Y, Ohtori S, Nakajima T, Kishida S, Harada Y, Takahashi K. Dorsal root ganglion neurons with dichotomizing axons projecting to the hip joint and the knee skin in rats: Possible mechanism of referred knee pain in hip joint disease. J Orhtop Sci. 2011; 16: Prather H, Hunt D, Fournie A, Clohisy JC. Early intra-articular hip disease presenting with posterior pelvic and groin pain. Am Acad Physi Med Rehab. 2009; 1: Street J, Lenehan B, Flavin R, Beale E, Murray P. Do pain referral patterns determine patient outcome after total hip arthroplasty? Acta Orthop Belg. 2005; 71: Vaughn DW. Isolated knee pain: A case report highlighting regional interdependence. J Orhotp Sports Physic Ther. 2008; 38: Zhai G, Blizzard L, Srikanth V, Ding C,cooley H, Ciccuttini F, Jones G. Correlates of knee pain in older adults: Tasmanian older adult cohort study. Arth Rheum. 2006; 55: 국문초록 목적 : 고관절과슬관절의연관통이상호교차하는지와관절의어느부위의병변으로다른관절로의연관통이유발되는지를알고자하였다. 대상및방법 : 고관절병변이방사선소견상증명이되지않는슬관절주위골절 20예와슬관절병변이없는고관절주위골절 20예를비교하여통증부위를조사하였다. 고관절은관절내인대퇴골경부골절 10예와관절외골절인전자간골절 10예를대상으로하였으며, 슬관절은관절내골절인슬개골골절 5예, 대퇴과간골절 5예, 관절외대퇴골과상부골절 10예등이었다이들의동통이골절이있는관절에국한되는지다른관절로연관통을유발하는지를살펴보았다. 결과 : 슬관절골절이고관절로상향연관통을유발하는예는없었으며, 고관절골절은대퇴상부동통은전례있었고관절막내골절 10예중 6예 (60%) 에서는슬관절의통증을호소하였으나, 관절외골절은대퇴부근위부골절부의동통만호소하였다. 결론 : 고관절의관절내골절은슬관절로의연관통을유발할수있으므로슬관절병변이있는경우라도동반된고관절병변유무를살펴보아야한다. 색인단어 : 골절, 고관절, 슬관절, 연관통

31 원 저 대한정형통증의학회지제 3 권제 2 호 2012 J Orthop Pain Society 2012;3:59-63 MRI상연골연화증과반월상연골판파열을동반한슬관절골관절염환자에서증식치료의효과 이준환 노준모 문준기 황규태 김이석 김영호 김종헌 한양대학교의과대학정형외과학교실 The Effect of Prolotherapy in Patients with Osteoarthritis of Knee Associated with Chondromalacia and Meniscal Tear in MRI Joon-Hwan Lee, M.D., June-Mo Noh, M.D., Jun-ki Moon, M.D., Kyu-Tae Hwang, M.D., Yee-Suk Kim, M.D., Young-Ho Kim, M.D., Jong-Heon Kim, M.D. Department of Orthopedic Surgery, Guri Hospital, College of Medicine, Hanyang University, Korea Purpose: To investigate efficiency of prolotherapy for the patients suffering from osteoarthritis of knee associated with chondromalacia and meniscal tear in MRI, and also to analyze causative factors for the failures in prolotherapy Materials and Methods: 165 Patients (173 cases) enrolled in our hospital during the period of June of 2010 to November of 2011 were targeted in this research, for whom prolotherapy had been performed due to knee pain and osteoarthritis associated with chondromalacia and meniscal tear in MRI. Among them, 140 patients (148 cases) were finally investigated, excluding the 19 cases that couldn t be followed up and the 6 cases that had pains on injection sites. Chondromalacia was classified based on modified outerbridge grading. The patients were given prolotherapy injection more than 3 times, every 2 or 4 weeks. Changes in visual analogue scale (VAS) were assessed according to the number of prolotherapy injection. The improvement of VAS score over 4 after more than 3 times of prolotherapy was defined to be success, and the improvement of VAS score below 3 to be failure. Results: VAS score was enhanced from the initial score of 8.08±1.06 at the 1 st hospital visit to the final score of 3.56 ±1.92 (P=0.005). Increase in VAS score according to the number of prolotherapy was observed as follows: 2.19± 1.61 (1 time), 2.84±1.66 (2 times), 3.49±1.53 (3 times), 3.33±1.82 (4 times), 3.60±1.67 (5 times), 3.72±1.77 (6 times). Change in VAS score based on MRI grade after prolotherpay was 4.54±0.96 (Modified Outerbridge grade I), 3.71±1.43 (grade II), 3.69±1.01 (grade III), 1.90±1.10 (grade IV), respectively. There were 118 cases of success and 30 cases of failure after prolotherapy. The major causative factor for the failures in prolotherapy was revealed to be MRI grade of chondromalacia (grade IV) (P<0.05). Conclusion: The prolotherapy injection resulted in clinically and statistically significant improvements for the patients suffering from knee osteoarthritis with chondromalacia and meniscal tear. It was observed that repeated prolotherapy had more positive effectiveness. However, as the patients with grade IV chondromalacia in MRI show less effective after prolotherapy, we should explain limitation of prolotherapy injection and other treatment should be considered in such grade of chondromalacia. Key Words: Knee joint, Chondromalacia, Meniscal tear, Prolotherapy 통신저자 : 김종헌경기도구리시교문동 한양대학교의과대학구리병원정형외과 Tel: , Fax: jhkim111@hanyang.ac.kr Address reprint request to Jong-Heon Kim, M.D. Department of Orthopaedic Surgery, Guri Hospital, College of Medicine, Hanyang University, Kyomun-dong, Guri , Kyunggi-do, Korea Tel: , Fax: jhkim111@hanyang.ac.kr 59

32 60 / 이준환 노준모 문준기 황규태 김이석 김영호 김종헌 서 증식치료는최근만성근골격계통증에대해흔히사용되는치료방법의하나로서, 만성적으로손상된건혹은인대를강화하기위해인체의정상적인치유기전을자극하는최소침습적주사요법이다. 증식치료가주관절외상과염 1,2) 및족저근막염 3), 아킬레스건염 4), 슬관절내인대이완 5,6), 대퇴부통증 7), 만성하부요통 8-10) 등에서좋은결과를나타내었다는연구들이있으나슬관절골관절염에관련한보고는충분하지않다. 또한슬관절골관절염에서증식치료를시행한후통증이나부종의호전이있다는보고는있었으나 11) 세분화된슬관절의병적상태를언급하지않았으며, 통증호전이없었던경우그에대한원인파악이부족한실정이다. 이에저자들은골관절염의병적상태를세분화하여구분하고, 자기공명영상검사상연골연화증과반월상연골파열을동반한슬관절골관절염환자에서증식치료의효과를분석하고치료실패에영향을미치는요소에대해알아보고자하였다. 론 대상및방법 2010 년 6 월부터 2011 년 11 월까지슬관절통증으로본원외래에내원한 512 명중에서 Kellgren- Lawrence 의분류 12) IV 를제외한등급 I-III 에해당되는골관절염환자를대상으로하였으며, 이중자기공명영상검사상연골연화증과반월상연골파열 이동반된환자 140 명, 148 예를연구대상으로하였다. 추시가불가능하였던 19 예와주사부위통증으로인하여증식치료의지속이불가능하였던 6 예는제외하였다. 평균추시기간은 12.6 개월 (8 개월 ~20 개월 ) 이었으며평균나이는 58.9 세였다. 남자는 28 명, 여자는 112 명이었고평균체질량지수는각각 26.23, kg/m 2 이었다. 자기공명영상검사상연골연화증의정도는 Modified Outerbridge 등급 13) 으로분류하였으며, I 등급은 T2 영상에서신호증가가있으나연골소실이없는경우, II 등급은연골소실이 50% 이하인경우, III 등급은 50% 이상연골소실이있으나연골하골은노출되지않은경우, IV 등급은완전연골소실이있는경우로나누어분류하였으며, 정상연골을보이는환자는제외하였다. 자기공명영상검사상 Modified Outerbridge 분류에서 I 등급 44 예, II 등급 24 예, III 등급 35 예, IV 등급 45 예이었다 (Table 1). 50% dextrose 와 0.5% lidocaine, normal saline 을각각 2 ml 씩혼합하여그중 5 ml 를이환된슬관절관절강내에주사하였으며, 2 주또는 4 주간격으로적어도 3 회이상주사하였고, 증상호전이관찰되면최대 7 회이상주사하였다. 환자들이방문할때마다설문지를사용하여 VAS 점수를평가하고, 마지막주사 4 주또는 8 주후에최종평가하였다. 3 회이상증식치료후 VAS 점수가 3 이하의호전을보인경우를치료실패 (fail) 로, 4 이상의호전을보인경우를치료성공 (success) 으로정의하였고, 치료실패에영향을미치는요소로서나이, 성별, 체 Table 1. Demographic Features of Study Patients Characteristics Prolotherapy (n=140) Age, mean (SD) 58.9 (12.8) Gender (%) Male (20)000 0 Female 0112 (80)0 00 Mean follow-up duration, month (range) 12.6 (8-20) 0 BMI, kg/m 2 (range) Male ( ) Female 24.8 ( ) Modified outerbridge classification (%) Grade IV 44 (29.7) Grade III 24 (16.2) Grade III 35 (23.6) Grade IV 45 (30.4) SD: standard deviation

33 MRI 상연골연화증과반월상연골판파열을동반한슬관절골관절염환자에서증식치료의효과 / 61 질량지수및자기공명영상검사상연골연화증의정도에대하여조사하였다. 결과의유의성은 t-test, ANOVA test, 카이제곱검정 (chi-square test) 을이용하였다. 결 VAS 점수는내원당시 8.08±1.06 에서최종추시시 3.56±1.92 으로호전되었다. 투여횟수에따른증식치료후 VAS 점수의호전정도는 1 회 (2.19±1.61), 2 회 (2.84±1.66), 3 회 (3.49±1.53), 4 회 (3.33±1.82), 5 회 (3.60±1.67), 6 회 (3.72±1.77) 로나타났다. 자기공명영상검사상연골연화증등급에따른 VAS 점수의호전정도는 Modified Outerbridge I 등급에서 4.54±0.96, II 등급에서 3.71±1.43, III 등급에서 3.69 ±1.01, IV 등급에서 1.90±1.10 로관찰되었다. 치료성공인경우가 118 예 (79.7%), 치료실패한경우가 30 예 (20.3%) 이었다. Modified Outerbridge 분류에서각등급별실패율은각각 I 등급 7.6%, II 등급 7.8%, III 등급 11.4%, IV 등급 42.9% 이었다. 치료실패에영향을미치는요소로나이, 성별, 체질량지수는통계적으로유의한차이를보이지않았으며, 자기공명영상검사상 IV 등급의연골연화증은통계적으로유의한연관성을보였다 (P<0.001). 고 증식치료는주사제를건혹은인대부위에주사하여인위적으로조직에염증을일으키는중간물질을방출시켜상처치유를유도하는치료방법으로, 만성적으로손상받은연부조직을강화하거나재구성시키고, 염증반응을조절하여통증을감소시키는것으로알려져있다 14). 이는 1953 년에 Hackett 15) 등에의해시작된이후다양한방법으로시도되었으며, 여러약물재료와중간물질, 성장인자들을이용하여그에대한연구결과들이보고된바있다 16-19). 증식치료를시행하게되면주변세포의내용물이삼출되어과립구 (granulocyte) 와단핵구 (monocyte), 대식세포 (macrophage) 가침윤하게되며, 섬유아세포 (fibroblast) 를활성화시키는 IGF-1, IGF-2, TGF-B1, PDGF-B 가유리되어섬유아세포가활성화된다. 이로인해새로운콜라겐미소섬유 (collagen fibril) 를함유한세포간질 (matrix) 을분비하여손상된인대와건을치유하게된다. 이전연구에서는증식치료가주관절외상과염 1,2) 및 과 찰 족저근막염 3), 아킬레스건염 4), 슬관절내인대이완 5,6), 대퇴부통증 7), 만성하부요통 8-10) 등에서좋은효과를보이는것으로보고된바있다. Scarpone 등 1) 은다른보존적치료에반응하지않는 24 명의주관절외상과염환자를대상으로증식치료를시행한후최소 10 개월이상을추적관찰하였을때, 치료 16 주이후통증이유의하게감소되었고치료 52 주이후에도 60% 의환자에서효과가유지되었다고보고하였다 년 Cusi 등 20) 은 25 명의천장관절의통증 (SI joint pain, deficient stability of the SI joint) 을가진환자를대상으로한증식치료 (50% Dextrose/1% bupivicaine/isovue (iopamidol)) 의전향적연구에서, 모든환자들에서양호한임상적결과를보였다고하였다. 또한증식치료가슬관절의골관절염에서도효과가있다는연구가보고되었으며그예로, Fullerton 등 21) 은 10% dextrose 를슬관절골관절염에주사하여임상적으로의미있는효과를보고하였고, 15% dextrose 와 0.3% lidocaine 을골관절염이있는슬관절에주사하여건과인대, 반월상연골에조직증식을자극하여, 정상형태로복원되는것을초음파와자기공명영상검사로확인하여보고하였다. Rabago 등 11) 은 36 명의슬관절골관절염환자를대상으로 52 주간추시한연구에서, 15% dextrose 를슬관절주변에주사하고 25% dextrose 를슬관절내주사하여통증과기능, 경직정도에서의미있는호전을보였다고보고하였다. 또한 Reeves 등 5) 이 27 명의환자를대상으로 12 개월간추시한연구에서, 10% dextrose 를슬관절골관절염에서슬관절내주사후통증, 부종, 잠김, 골곡각도, 외측슬개대퇴연골두께에서임상적으로의미있는호전이있었다고보고한바있다. 그러나이전연구에서는슬관절골관절염의상태에따라서어떠한통증호전의차이를보였는지에관한내용은언급되지않았다. 또한대상환자진단의모호성, 다양한주사용량, 적은수의대상환자등으로그효과를명확히해석하는데제한점이있다. 본연구에서는이러한점을보완하기위해자기공명영상검사를통하여정확한진단을확인하였고, 슬관절골관절염의병적상태를세분화하였다. 그리고골관절염환자중에서도자기공명영상검사상반월상연골파열과연골연화증이동반된환자에국한하여증식치료를시행하였으며단일술자에의해일정한주사용량을사용하여결과를평가하였으므로, 이러한제한점을해결하였을것으로생각된다. 본연구에서는증식치료후 VAS 점수가통계적으로유의하게호전되었으며, 증식치료의횟수가증가함에따

34 62 / 이준환 노준모 문준기 황규태 김이석 김영호 김종헌 라통증의호전정도도증가하는결과를보였다. 슬관절골관절염이있는환자중자기공명영상검사상 IV등급의연골연화증이동반될경우에는증식치료의효과가현저히감소되는결과를보였다. 또한 Modified Outerbridge 분류에서각등급별실패율은등급이증가할수록실패율이증가하는경향을보여 Modified Outerbridge 분류와증식치료의효과간에유의한관련이있음을확인할수있었다. 그러므로슬관절골관절염환자중, 단순방사선소견상골관절염의정도가심하지않으나통증이심하여증식치료를시행할경우에는, 치료전자기공명영상검사를시행하여 Modified Outerbridge 연골연화증의등급을확인하는것이증식치료의결과를예측하고효과적인치료방법을선택하는데유용할것으로사료된다. 증식치료후합병증은현재까지문헌보고상드문것으로알려져있으며, 가장흔한합병증은주사부위의통증으로보고되었다 22,23). 본연구에서증식치료를시행한환자중 6예에서주사부위의통증이발생하였으며이로인해증식치료를지속할수없어연구대상에서제외하였다. 본연구의제한점은후향적연구로서대조군을선정하지못하였고, 슬관절연골과반월상연골판손상의호전여부를영상으로확인하지못했다는점이있으며임상적결과를통증호전정도에만국한하여분석한점을들수있다. 그러나본연구는연골연화증과반월상연골파열이동반된슬관절골관절염이라는제한된환자군에서비교적많은환자를대상으로증식치료의추시결과가양호함을보여주어임상적의의가있을것으로생각되며, 추후전향적연구를통하여증식치료의효과를확인해야할것으로사료된다. 결론 MRI 상연골연화증과반월상연골파열을동반한슬관절골성관절염환자에서의증식치료는증상호전의결과를나타내었다. 증식치료는투여횟수에따라환자의통증호전정도가증가하였다. 그러나 MRI 상 IV 등급연골연화증이동반된경우증식치료의효과가적으므로시술전충분한설명과다른치료방법에대한대책이필요할것으로사료된다. 참고문헌 01. Scarpone M, Rabago DP, Zgierska A, Arbogast G, Snell E. The efficacy of prolotherapy for lateral epicondylosis: a pilot study. Clinical journal of sport medicine: official journal of the Canadian Academy of Sport Medicine. 2008; 18: Rabago D, Best TM, Zgierska AE, Zeisig E, Ryan M, Crane D. A systematic review of four injection therapies for lateral epicondylosis: prolotherapy, polidocanol, whole blood and platelet-rich plasma. British journal of sports medicine. 2009; 43: Ryan MB, Wong AD, Gillies JH, Wong J, Taunton JE. Sonographically guided intratendinous injections of hyperosmolar dextrose/lidocaine: a pilot study for the treatment of chronic plantar fasciitis. British journal of sports medicine. 2009; 43: Yelland MJ, Sweeting KR, Lyftogt JA, Ng SK, Scuffham PA, Evans KA. Prolotherapy injections and eccentric loading exercises for painful Achilles tendinosis: a randomised trial. British journal of sports medicine. 2011; 45: Reeves KD, Hassanein KM. Long-term effects of dextrose prolotherapy for anterior cruciate ligament laxity. Alternative therapies in health and medicine. 2003; 9: Reeves KD, Hassanein K. Randomized prospective double-blind placebo-controlled study of dextrose prolotherapy for knee osteoarthritis with or without ACL laxity. Alternative therapies in health and medicine. 2000; 6: 68-74, Topol GA, Reeves KD, Hassanein KM. Efficacy of dextrose prolotherapy in elite male kicking-sport athletes with chronic groin pain. Archives of physical medicine and rehabilitation. 2005; 86: Kim SR, Stitik TP, Foye PM, Greenwald BD, Campagnolo DI. Critical review of prolotherapy for osteoarthritis, low back pain, and other musculoskeletal conditions: a physiatric perspective. American journal of physical medicine & rehabilitation / Association of Academic Physiatrists. 2004; 83: Hooper RA, Ding M. Retrospective case series on patients with chronic spinal pain treated with dextrose prolotherapy. J Altern Complement Med. 2004; 10: Dagenais S, Mayer J, Haldeman S, Borg-Stein J. Evidenceinformed management of chronic low back pain with prolotherapy. The spine journal: official journal of the North American Spine Society. 2008; 8: Rabago D, Zgierska A, Fortney L, et al. Hypertonic dextrose injections (prolotherapy) for knee osteoarthritis: results of a singlearm uncontrolled study with 1-year follow-up. J Altern Complement Med. 2012; 18: Kellgren JH, Lawrence JS. Radiological assessment of osteoarthrosis. Annals of the rheumatic diseases. 1957; 16: Curl WW, Krome J, Gordon ES, Rushing J, Smith BP,

35 MRI 상연골연화증과반월상연골판파열을동반한슬관절골관절염환자에서증식치료의효과 / 63 Poehling GG. Cartilage injuries: a review of 31,516 knee arthroscopies. Arthroscopy: the journal of arthroscopic & related surgery: official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. 1997; 13: Carayannopoulos A, Borg-Stein J, Sokolof J, Meleger A, Rosenberg D. Prolotherapy versus corticosteroid injections for the treatment of lateral epicondylosis: a randomized controlled trial. PM & R: the journal of injury, function, and rehabilitation. 2011; 3: Hoksrud A, Ohberg L, Alfredson H, Bahr R. Ultrasound-guided sclerosis of neovessels in painful chronic patellar tendinopathy: a randomized controlled trial. The American journal of sports medicine. 2006; 34: Di Paolo S, Gesualdo L, Ranieri E, Grandaliano G, Schena FP. High glucose concentration induces the overexpression of transforming growth factor-beta through the activation of a plateletderived growth factor loop in human mesangial cells. The American journal of pathology. 1996; 149: Fukuda K, Kawata S, Inui Y, et al. High concentration of glucose increases mitogenic responsiveness to heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in rat vascular smooth muscle cells. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 1997; 17: Oh JH, Ha H, Yu MR, Lee HB. Sequential effects of high glucose on mesangial cell transforming growth factor-beta 1 and fibronectin synthesis. Kidney international. 1998; 54: Murphy M, Godson C, Cannon S, et al. Suppression subtractive hybridization identifies high glucose levels as a stimulus for expression of connective tissue growth factor and other genes in human mesangial cells. The Journal of biological chemistry. 1999; 274: Cusi M, Saunders J, Hungerford B, Wisbey-Roth T, Lucas P, Wilson S. The use of prolotherapy in the sacroiliac joint. British journal of sports medicine. 2010; 44: Fullerton BD. High-resolution ultrasound and magnetic resonance imaging to document tissue repair after prolotherapy: a report of 3 cases. Archives of physical medicine and rehabilitation. 2008; 89: Dagenais S, Ogunseitan O, Haldeman S, Wooley JR, Newcomb RL. Side effects and adverse events related to intraligamentous injection of sclerosing solutions (prolotherapy) for back and neck pain: A survey of practitioners. Archives of physical medicine and rehabilitation. 2006; 87: Hauser RA. Punishing the pain. Treating chronic pain with prolotherapy. Rehab management. 1999; 12: 26-8, 30.

36 원 저 대한정형통증의학회지제 3 권제 2 호 2012 J Orthop Pain Society 2012;3:64-68 견봉하점액낭염의감별진단 남호진 김태인 김정만 1 대전선병원정형외과, 동작경희병원정형외과 1 Differential Diagnosis of Subacromial Bursitis Ho-Jin Nam, M.D., Tai-In Kim, M.D., Jung-Man kim M.D., Ph.D. 1 Department of Orthopaedic Sugery, DaeJeon Sun Hospital, DongJak Kyunghee Hospital 1, Seoul Purpose: To know the differential points between the subacromial bursitis and the adhesive capsulitis on initial physical examination. Materials and Methods: Sixty six cases were divided into 13 subacromial bursitis and 13 adhesive capsulitis. Initial tenderness of the bicipital groove, impingement signs (Neer, Hawkins-Kennedy) and limitation of glenohumeral joint between two group were observed. The results were analyzed statistically using Fisher s exact test with the significance level at 5%. Results: In adhesive capsulitis bicipital groove tenderness was noted only in 5 cases (38.5%) and was recovered in only 1 cases (20.0%), and the impingement signs were not improved 2 weeks after triamcinolone injectin into the sbacromial bursa. In subacromial bursitis 10 of 13 cases (76.9%) showed bicipital groove tenderness which was recovered in all cases after injection. Before injection internal rotation reached above T10 in subacromial bursitis which was recovered completely after injection, but was below L3 in adhesive capsulitis, and was not improved even after injection. Before injection external rotation was limited in all cases but exceed 50 in subacromial bursitis with terminal range pain, which was recovered after injection. In adhesive capsulitis it was limited to less than 45 before injection and was not changed after injection. Conclusion: The differences between the two diseases before injection was range of internal and external rotation. Key Words: Subacromial bursitis, Adhesive Capsulitis, Differential Diagnosis 서 견봉하점액낭염은견관절의전방부동통과견관절의운동제한을가져오는질환으로비협착충기전으로인한회전근개질환 (rotator cuff disease) 의일환이다 17). 오구견봉궁 (coracoacromial arch) 과상완골두사이의간격과활주가비정상적이면동통성궁후군 (painful arc syndrome) 이발생한다. 유착성관절낭염은견관절통증과장해를일으키기 론 로유명한질병으로써 Codman 이처음으로동결견 (frozon shoulder) 라고명명하였으며 4), Neviaser 가유착성관절낭염이라고명명하면서상완와관절의활액막의병리를기술하였다 12). Bunker 와 Anthony 는병리적상태로써활동적인섬유아세포 (fibroblast) 의증식을기술하였으며 3), Uhthoff 와 Boileau 는전방부관절막의구축 (contracture) 이주병변이라고기술하였다 19). 이두질환의초기증상은동통과견관절운동제한 통신저자 : 남호진대전광역시중구목동 10-7 대전선병원정형외과 Tel: , Fax: clark76@hanmail.net Address reprint request to Ho-Jin Nam, M.D. Department of Orthopaedic Sugery, DaeJeon Sun Hospital, 10-7 Mok-dong, Jung-gu, Dae-jeon , Korea Tel: , Fax: clark76@hanmail.net 64

37 견봉하점액낭염의감별진단 / 65 이동반되므로비슷한경우가많이있으며예후와치료방법이다르므로처음내원시감별진단을정확히하는것이중요하다. 이에두질환으로명확히구분되어진예들에서초진시감별점이무엇인가를알고자하는것이이연구의목적이다. 대상및방법 2010 년 5 월부터 2012 년 12 월사이에본원외래에내원하였던견관절환자중견관절동통과굴곡및외전장애등을호소하는 26 의환자를대상으로하였다. 년령은 42 세부터 65 세사이로남성이 5 례, 여성이 21 례였다. 이두구 (bicipital groove) 의압통, 관절운동범위, 충돌징후 (impingement sign; Neer, Hawkins-Kennedy) 등을검사하였다. 확진은 6 개월이상의장기적인추시로하였으며, 단기적으로는초음파감시하의견봉하관절 triamcinolone-lidocaine 혼합물주사에대한 2 주후의반응과경과를관찰하였다. 견봉하점액낭염이 13 예, 유착성관절낭염이 13 예였다. 초진시압통과내측및외측회전을포함한전방위운동범위의차이등으로두질병의감별진단이가능한지조사하였다. 견관절의내회전은 Apley scratch test 로측정하였는데, 즉이환된팔을신전시키고주관절을최대굴곡시켜서등위로밀어올릴때엄지손가락끝이도달하는척추의수준을기록하였다. 외회전은팔을몸에부착시키고전완을외회전시키는방법으로하였다. 각각의예에서내회전은제 12 흉추이하로제한된것은심하게제한된것으로하였고, 외회전은 50 도이하이면제한이심한것으로분류하여갯수를계산하였다, 통계는 fisher s exact test 를이용하였으며, 유의수준은 5% 미만으로하였다. 결 전예전방거상 ( 굴곡 ), 외전, 내전, 외전, 내회전, 외회전의제한이있었다. 압통은견봉하점액낭염에서는 13 예중 10 예 (76.9%) 에서이두구의압통이있 과 었으나유착성관절낭염에서는 5 예 (38.5%) 에서만압통을보였다 (Table 1). 두질병의감별점은견봉하점액낭에의 triamcinolone 주사후압통, 관절운동범위의완전회복을보았을때견봉하점액낭염은전예회복을보였으나, 유착성관절염에서는압통은 5 예중 1 예 (20.0%) 만호전되었고다. 주사에도불구하고충돌징후는호전되지않았다. 주사전관절운동범위에서내회전은견봉하점액낭염에서는전예에서제 10 흉추이상상승하였으나, 유착성관절낭염에서는제 12 흉추이하였다. 견관절내전상태에서의외회전시두질병모두동통을호소하였으나, 유착성관절낭염에서는전예가 450 이하로제한이심했고견봉하점액낭염에서는외회전마지막부분에서통증은호소하였으나제한은없었다. 두군사이에압통, 관절운동범위제한의차이가모두유의하였다 (P=0.0001, P<0.0001, respectively). 고 유착성관절낭염의자연경과는길고, 때로는잔여동통이 50% 환자에게서남을수있으며, 운동범위의감소도 60% 의환자에게서볼수있으므로조기에감별하여적절한치료를하는것이중요하다 16). 그러나초기에다른질환과감별하기는쉽지않다. 이에유착성관절낭염과의감별진단이어려운경우가있으며, 그감별점을알아보고자한다. 감별해야할질병으로는흔히견봉쇄골간관절염, 자가면역질환이두박근건초염, 관절와상완관절염, 종양, 회전근개건병, 또는파열, 경추간판퇴행성변화, 견봉하점액낭염등이거론된다 5). 견봉하충돌증후군은견관절질환중매우흔한것으로 10) 그원인은견봉하점액낭염, 회전근개건병이나파열을들을수있으며이둘의병리가서로상호작용하기때문에구별하기가어렵다 18). 회전근개의건증은반복적으로머리위로팔을들어올리거나무게훈련중생기는회전근개건에의급성, 또는만성스트레스때문에발생하며, 삼각근하점액낭염 ( 또는 찰 Table 1. Symptom and sign 2 weeks after subacromial injection of Triamcinolone-lidocaine Disease No Tenderness Night Pain Limited Motion of GH joint SB AC

38 66 / 남호진 김태인 김정만 견봉하점액낭염 ) 도외상또는만성과사용으로발생한다. 이들에게는 Neer, Hawkins 검사같은충돌증후군검사가모두양성으로나타난다 18). 견관절의스테로이드주사는주로견봉하점액낭염과유착성관절낭염에시행하고있으며그효과는단기적이다 1). 유착성관절낭염의대부분에서견봉하점액낭염이동반되므로주사가일부유용하고견봉하점액낭치료용주사의가장흔한네가지적응증은삼각건하점액낭염 (subdeltoid bursitis), 회전근개충돌 (rotator cuff impingement), 회전근개건증 (rotator cuff tendinosis), 그리고유착성관절낭염이다 18). 견관절질환시견봉하점액낭에의 lidocaine 주사는회전근개건증이나충돌증후군과관절와상완관절의골관절염, 견봉쇄골간관절의골관절염, 관절와순또는회전근개파열등다른질환과의감별을위해유용하다 18). 동통이있는견봉하충돌증후군에서콜티코스테로이드와 xylocaine 의점액낭내주사는충돌로인한통증, 건염, 점액낭염모두에게효과적이며효과가없을경우회전근개의파열을의심하여야한다고하였으며 20), 본연구에서는견봉하점액낭에의스테로이드주사로견봉하점액낭염과유착성관절낭염의감별진단의한방법으로이용하였는데이렇게구별된두질환의내원초기의진찰소견상감별진단에이용할수있는소견을찾고자하는것이이연구의목표였다. 유착성관절낭염과견봉하점액낭염은모두견관절의미만성의통증과압통을호소한다는점에서단기간의관찰로는감별하기가쉽지않다. 그러나견봉하점액낭염은염증이점액낭자체과그주위의회전근개등에염증이국한되어있으므로주사를통하여감별할수있다고생각된다. 그래서두질환의감별은 6 개월이상의장기추시로하였지만단기적으로는이러한점액낭에로의주사로하였다. 유착성관절낭염은증상이수개월에걸쳐서서히시작하며다른어떤견관절질환보다도늦게진행된다. 또동통은삼각근의기시부로연관통을일으키기때문에부위가명확하지않은것이특징이다 13). 유착성관절낭염에서는운동범위의제한이항상오는데전방, 측방거상과더불어내회전, 외회전의제한이오며후기에는전방위로제한이온다 5). 그러나견봉하점액낭염도견관절에불명확한부위의동통을수반하며거의모두관절운동범위의감소를보이고외전제한이굴곡보다심하며내, 외회전도 50 도이상가능하기는하나제한을보인다 1). 그러므로이두 질환을진찰소견만으로감별하기는어려운경우가많다. 유착성관절낭염에서압통은견관절의앞, 뒤로넓은부위에걸쳐있게되며, 특정부위의압통은드물다. 간혹이두구의압통이오는데이는관절와상완관절과상완이두건의활액막이합류하기때문으로본연구에서견봉하관절의 triamcinolne 주사로도잘소실이되지않는이유이다 12). 본연구에서는견봉하점액낭염에서는이두구의압통이더빈번하였는데이것은이두박건의병리때문일수있겠으나견봉하점액낭염때문이었던것으로보이며, 점액낭내로의스테로이드주사로모두소실되었는데이는이두구동통이이두건의병변이없이도올수있고이경우견봉하점액낭으로부터온연관통이라는저자들의연구와일치한다 8). 유착성관절낭염에서는압통은현저하지않으나때로관절와상완관절과이두박근의활액막이연결되어있으므로이두구의압통이있을수있다 12). 이것이본연구에서견봉하점액낭에스테로이드주사를하여도반응이없었던이유일것으로생각된다. 충돌증후군의진찰소견중여러가지검사법이알려져있으나그중대표적인것이 Neer impingement sign 으로써환자가서있으면서술자가견갑골을안정화시킨상태에서환자의팔을전방거상할때통증의유무로진단하는방법이라고기술하였으며견봉하점액낭에주사를함으로써부위를알수있다고하였다 11). Hawkins-Kennedy impingement sign 도흔히시행되는검사로서환자를세운상태로팔을 90 도들어올리고강하게내측으로회전시킬때통증이생기는것이라고기술하였다 7). 이두검사는매우예민한 (sensitive) 검사이기는하지만특이적인 (specific) 것은아니다 14). 그러나주사후이검사가음성으로변하면주사가효과가있었다는것을알수있다. 그러므로견봉하점액낭염에서는점액낭의스테로이드주입으로염증이사라지면서이런징후들이음성화되는것으로보인다. 또관절운동범위도정상화되는것으로보인다. 왜냐하면운동제한이동통으로인한것이고조직의구축으로인한것이아니기때문이다. 유착성관절낭염에서는운동범위의제한이항상오는데전방, 측방거상과더불어내회전, 외회전의제한이온다 5). 병리해부학적관점에서보면관절막과인대들이염증성구축을일으켜관절내용적이적어지고관절와상완관절의운동범위가감소한다. 사체검사에서관절막의부분들이서로겹쳐져있는것을볼수있다. 특히전상부관절막이팽팽히당김으로인하여팔을몸에

39 견봉하점액낭염의감별진단 / 67 붙인상태에서도외회전의감소가일어나며, 전하부관절막의팽팽함으로인하여견관절외전시에도외회전이감소하는데이러한외회전의감소가이질병의가장큰특징이다. 또후상부관절막의팽팽함으로인하여내회전의감소가오며이는질병이좀진행된후에발생한다. 강직보다동통이선행하며이는염증이생긴후에섬유화가오기때문이다 15). 그러나수동적운동제한이어느기에나있으며, 그중두드러진것이팔을몸에붙인상태에서의외회전이다 13). 본연구의증례들이내원하였을때는이미상당기간경과하여염증기를지나섬유화단계에이른후이기때문에전예에서내, 외회전의감소가온것으로생각되며내회전의감소정도여부가섬유화진행의정도와관련이있을것으로추정된다. 동통은주관적인것이므로측정에정확성이없으나내, 외회전은객관적으로측정이가능하기때문에진단에적절하다 15). 특히외회전은내회전보다조기에제한이오므로이것이진단에가장효용가치가크다고볼수있다. 견봉하점액낭염에서는스테로이드주사로관절운동범위가정상화되는것이자명하나유착성관절낭염이견봉하점액낭에의스테로이드주사로쉽게회복이안되는이유는이질병에서는관절내구조물의유착뿐아니라관절주위구조물의변화도초래하기때문이다. 그예로오구상완인대 (coracohumeral ligament) 의두께도증가하며자기공명영상으로구별된다 6,9). 본연구에서유착성관절낭염과견봉하점액낭염의주사전초진시진찰감별점으로서가장확실한것은내, 외회전의정도가유의한차이가있었고, 또이것이주사후에도계속되면유착성관절염이고호전되면견봉하점액낭염이라는결론을얻었다. 본연구의제한점은견봉하점액낭염과회전근개건증의구별이쉽지않고동반되는경우가많아같은부류로취급하였다는것과유착성관절낭염의병리적기를정확히한기로맞추지못하였다는점이다. 결 두질병의주사전감별점은외회전, 내회전의차이로알수있었다. 론 참고문헌 01. Ardic A, Kahraman Y, Kacar M, Kahraman MC, findikoglu G. Yorgancioglu ZR. Shoulder impingement syndrome. Relationship b etween clinical, functional, and radiologic findings. Am J Physical Med Rehab. 2006; Buchbinder R, Green S, Youd JM. Corticosteroid injections for shoulder pain. Intervention review. The Cochrane Database Syst Rev. 2003; CD004016, Review. 03. Bunker TD, Anthony PP. The pathology of frozen shoulder. J Bone Joint Surg Br 1995; 77: Codman EA. The shoulder. Edited. Boston: Thomas Todd; Ewald A. Adhesive capsulitis: A review. Am Acad Family Physicans. 2011; 83: Harrison AK, Flatow EL. Subacromial impingement syndrome. Review article. J AAOS. 2011; 19: Hawkins RJ, Kennedy JC. Impingement syndrome in athletes. Am J Sports Med. 1980; 8: Kim JM, Ra KH, Nam HJ, Kang MK. Causes of the biciptal groove and coracoids tenderness. J Korean Orthop Pain Soc ;1: Lee SY, Park J, Song SW. Correlation of MR arthrographic findings and range of shoulder motions in patients with frozen shoulder. Am J Roent. 2012; 198: Michener LA, McClure PW, Karduna AR. Anatomical and biomechanical mechanisms of subacromial impingement syndrome. Clin Biomech. 2003; 18: Neer CS 2nd. Impingement lesions. Clin Orthop Relat Res. 1983; 173: Neviaser JS. Adhesive capsulitis of the shoulder. A study of pathological findings in periarthritis of the shoulder. J Bone Joint Surg Am. 1945; 27: Neviaser A, Neviaser R. Adhesive capsulitis of the shoulder. Review article. J AAOS. 2011; 19: Park HB, Yokoda A, Gill HS, El Rassi G, McFarland EG. Diagnostic accuracy of clinical tests for the different degrees of subacromial impingement syndrome. J Bone Joint Surg Am. 2005; 87: Robinson CM, Seah KTM, Chee YH, Hindle P, Murray IR. Frozen shoulder. J Bone joint Surg Br. 2012; 94: Shaffer B, Tibone JE, Kerlan RK. Frozen shoulder: A long term follow-up. J Bone Joint Surg Am. 1992; 74: Steinfeld R, Rock MG, Younge DA, Cofield RH. Massive subacromial bursitis with rice bodies. Clin Orthop. 1994;301: Tallia AF, Cardone DA. Diagnostic and therapeutic injection of the shoulder region. Am Family Physic. 2003; 67: Uhthoff HK, Boileau P. Primary frozen shoulder: global capsular stiffness versus localized contracture. Clin Orthop Relat Res. 2007;

40 68 / 남호진 김태인 김정만 456: Yu CM, Chen AH, Liu HT, Dai MH, Wang IC, Wang KC. Subacromial injections of corticosteroids and xylocaine for painful subacromial impingement syndrome Chang Gung Med J. 29: 국문초록 목적 : 견봉하점액낭염과유착성관절낭염의진찰소견상의감별점을알고자하였다. 대상및방법 : 견관절동통과굴곡및외전장애등을호소하는 26의환자를대상으로이두건구, 오구돌기압통, 관절운동범위, 충돌징후 (Neer, Hawkins-Kennedy) 를보았으며확진은 6개월이상의경과관찰과단기적으로는초음파감시하의견봉하관절 triamcinolone-lidocaine 혼합물주사에대한 2주후의반응을참고로하였다. 견봉하점액낭염이 13예, 유착성관절낭염도 13예였다. 진단전압통과운동범위만으로두질병의감별진단이되는지조사하였다. 결과 : 유착성관절염에서는압통은 13예중 5예 (38.5%) 에서만발견되어이중 1예 (20.0%) 에서만호전호전되었다. 견봉하점액낭염에서는 13예중 10예 (76.9%) 에서있었으며주사후모두소실되었다. 충돌징후는견봉하점액낭염에서는주사후모두호전되었으나유착성관절낭염에서는주사에도불구하고호전되지않았다. 주사전관절운동범위에서내회전은견봉하점액낭염에서는제 10흉추이상상승하였으나, 유착성관절낭염에서는제 3흉추이하였다. 외회전은두질병모두동통을호소하였으나, 견봉하점액낭염에서는 50도이상이었고주사후정상화되었으나유착성관절낭염에서는 450 이하로제한이심했고주사후에도호전이없었다. 결론 : 두질병의주사전감별점은외회전, 내회전의차이로알수있었다. 색인단어 : 견봉하점액낭염, 유착성관절낭염, 감별진단

41 증 례 대한정형통증의학회지제 3 권제 2 호 2012 J Orthop Pain Society 2012;3:69-74 중족관절 Charcot 관절병증에대한한국형 CROW 보조기를이용한치료 차성무 서진수 인제대학교의과대학일산백병원정형외과학교실 Treatment of Midfoot Charcot Arthropathy Using the Korean CROW Brace Seong-Mu Cha, M.D., Jin-Soo Suh, M.D. Department of Orthopedic Surgery, Inje University, Ilsan Paik Hospital, Goyang, Korea The number of the incidence of Charcot arthropathy is increasing due to the rising incidence of diabetes mellitus andincreasing average life expectancy. Charcot arthropathy of midfoot was treated conservatively with short leg cast in traditional way. However, many problems can be produced by prolonged applying of short leg cast. We have the good results of midfoot Charcot arthropathy which was treated with Korean CROW (Charcot Restraint Orthotic Walker). The Korean CROW is a useful option in treatment of the midfoot Charcot arthropathy. Key Words: Midfoot, Tarsometatarsal, Charcot, Diabetic, Neuropathy, CROW, Orthotic walker. 서 Charcot 관절병증은 1868 년매독환자에서보고된뒤나병환자를통해많이알려져왔으나근세기들어위생상태및항생제의발달로급감하게되었다. 그러나최근당뇨환자의폭발적증가와더불어평균연령의증가로당뇨병에기인하는당뇨병성신경병증이점증하고있다. 자율신경의파괴로통증을느끼지못하면서우리몸을방어하는주요기능인유해자극에대한반응을떨어뜨려관절파괴가진행하며당뇨로인한섬유화현상이이러한골관절파괴를촉진하게되어치료가어려운것으로알려져왔다. 치료의대원칙은일차적으로보존적치료로서석고고정등이흔히사용되나워낙장기간의치료기간으로석 론 고를유지하기도힘들며체중부하등을견뎌내기도힘든문제점이있다. 저자들은한국형 Charcot restraint orthotic walker (CROW) 보조기를개발하여중족부 Charcot 관절병증환자에대하여적용하여치료하였는바그결과를문헌고찰과함께보고하고자한다. 대상및방법 2007 년 1 월부터 2011 년 12 월까지본원에서중족관절의 Charcot 신경병증으로진단되고 CROW 를이용하여치료를시행한 6 례 (6 명 ) 의의무기록을후향적으로분석하였다 (Table 1). 평균연령은 54(40-67) 세이었다. 이환된족부는좌측이 4 례, 우측이 2 례이었다. Charcot 신경병증이선행질환으 통신저자 : 서진수경기도고양시일산서구대화동 2240 인제의대일산백병원정형외과 Tel: , Fax: sjs0506@paik.ac.kr Address reprint request to Jin-Soo Suh, M.D. Department of Orthopedic Surgery, Inje University Ilsan Paik Hospital, 2240 Daehwa-dong, Ilsan-seo-gu, Goyang-si,Gyeounggi-do, Korea Tel: , Fax: sjs0506@paik.ac.kr 69

42 70 / 차성무 서진수 로 5 례에서당뇨였고, 평균이환기간은평균 11.4(5-15) 년으로 3 례에서말기신장부전증이동반되었고, 1 례에서급성심근경색의병력이있었고, 전증례에서당뇨병성망막병증이동반되어안과진료를병행하는중이었다. 1 례에서는신경매독이선행질환으로확인되었고, 이환기간은 17 년이었으며, 10 년전동측슬관절의 Charcot 신경병증으로인공슬관절치환술을시행한병력이있었다. 명확한외상력은 1 례의환자만기억하고있었으며, 내원시증상은족부의부종을모두호소하였으며, 2 례에서국소열감을호소하였고, 각각 1 례에서경한통증, 발바닥의궤양, 발의변형을호소하였다. 최초증상이발현하고평균 3.4 개월 (2 주 ~12 개월 ) 에외래에내원하였다. 내원당시중족관절의골절및탈구를동반한중족관절의 Charcot 관절병증으로 2 례에서전접촉석고고정을우선시행하고부종이빠진후저자가제작한 CROW 를착용하게하였고, 1 예에서는족부내측열의발바닥의골돌출에의한궤양으로내측열절단술을시행하였고, 2 예에서는 Lisfranc 관절의심한골절 - 탈구로관혈적정복술및내고정술을시행하였고, 1 예는족근관절, 거골하관절, 거주상관절, 종입방관절이심하게붕괴되어경골 - 거골 - 종골유합술을시행하였으며, 수술을시행한 3 례의증례에서는단하지석고부목으로 4 내지 8 주정도의단기간 고정한후창상회복이보이고종창이다소감소하면 CROW 를착용시켰다. 최종추시의방사선검사와전화상담으로최종의 AOFAS midfoot score 를측정하였다. 1. 증례 1 10 년전당뇨로진단받고인슐린투약중으로당뇨망막합병증이있는 67 세남자환자가특별한외상의병력없이시작된우측족부의종창및경미한통증을주소로내원하였다. 내원당시방사선검사상내측설상골과제 1 번중족골기저부의골절 - 탈구및 2, 3, 4, 5 번중족골경부의전위된골절이관찰되었다 (Fig. 1). 심하게불안정한중족부와내측돌출부로인한피부궤사의우려가있어내측설상골과 1 번중족골사이의관절유합술을시행하였고, 수술후 6 주간단하지석고고정을하며체중부하를금지하였다. 6 주부터는 CROW 를착용하며전체중부하를하도록하였고 (Fig. 2), 28 주간착용하였으며, 후반부 6 주는서서히단계적으로착용시간을줄여나갔다. 수술후 18 주에방사선검사에서경화소견을확인할수있었다 (Fig. 3). Table 1. Demographics of patient data. Case Age Cause of Duration of Concomitant Previous Location of /Sex Charcot Disease (Yrs) disease operation Hx. fracture 1 40/F DM 05 MCB (with subluxation 1st CRF, HT None TMT) Retinopathy 2, 3, 4 th BMT 2 41/M DM 12 CRF Retinopathy None 1 st MT, 2, 3, 4, 5 th NMT 3 67/M DM 10 Retinopathy None MCB, 1 st BMT 2, 3, 4, 5 NMT 4 62/M DM 15 2, 3, 4 th BMT CRF, AMI None ICB, LCB (with Retinopathy dislocation) 1, 2, 3, 4 th BMT 5 52/M DM 15 Retinopathy None ICB, LCB (with dislocation) 6 62/F Neuro- Ipsilateral Navicular, Cuboid 17 Retinopathy syphilis TKA Talus, Calcaneus DM: diabetes mellitus, CRF: chronic renal failure, AMI: acute myocardiac infact, MCB: medial cuneiform bone, ICB: intermediate cuneiform bone, LCB: lateral cuneiform bone, BMT: base of metatarsal bone, NMT: neck of metatarsal bone, TMT: tarsometatarsal joint.

43 중족관절 Charcot 관절병증에대한한국형 CROW 보조기를이용한치료 / 71 A B C Fig. 1. A 67 year old male patient visited to our hospital due to the prolonged swelling and mild pain of right foot. Fracture-dislocation of medial cuneiform and base of first metatarsal were seen. In addition, the fractures of other metatarsal neck were seen on the initial radiograph. 하고, 이후 CROW 를착용하여전체중부하를하도록하였다. CROW 착용초기에입방골의발바닥부위의돌출로인하여그부위의발적및변색이관찰되었으나, 2 주간전체중부하를피하며깔창의눌리는부위를깍아서교정하고서는해결되었고, 총 18 주간착용하였으며, 수상후 14 주에방사선검사상경화소견이관찰되었다 (Fig. 5). 결 과 Fig. 2. The CROW was applied 6 weeks after the operation. The patient was allowed to do full weight bearing while wearing the CROW. 2. 증례 2 5 년전당뇨로진단되어인슐린투약중이며, 현재말기신부전으로인해혈액투석중인 40 세여자환자가 2 개월전부터시작된좌측족부의종창을주소로내원하였다. 방사선검사상내측설상골골절및내측설상 - 제 1 중족관절의아탈구및 2, 3, 4 번중족골기저부에서전위된골절이있었다 (Fig. 4). 우선 4 주간의단하지석고고정을하며체중부하를금지 CROW 착용초기는주단위혹은격주간격으로발적이나궤양등의합병증을자주관찰하였으며임상경과에따라점진적으로추시기간을조심스럽게늘려나갔으며전례에서일정기간후경화 (consolidation) 를얻을수있었다. 이후 CROW 보조기는점진적으로착용시간을줄여제거하였다. 전체환자의 CROW 의평균착용기간은 22(17-28) 주이었으며, 관절병증의경화에걸린시간은평균 15(12-18) 주이었다. 1 례에서는 CROW 착용초기에중족부발바닥면의피부가눌려발적및변색이시작되는증상이관찰되었으나, 보행을중단하고 CROW 내측의깔창부분을다시제작하여교정한후증상이개선된경우가있었다. AOFAS midfoot score 는평균 69(52-77) 점이었으며, 1 예의환자는사망으로인해최종임상결과를확인할수없었다 (Table 2).

44 72 / 차성무 서진수 고 Charcot 관절병증은당뇨병이나비당뇨병성신경병증을가진환자에서골절과탈구로인해영구적인발의변형과궤양으로인한절단이필요한상태가될수있는심각한질환이다 1). 신경병적인상태에서관절의파괴적인형태의변화는 Charcot 에의해처음기술된이래로여러보고가있었고, 특히이러한병변이발에발생할경우에는다른관절보다중족관절에흔하다고보고되었다 2). 아직까지 Charcot 관절병증의치료는어려운문제인것은사실이나, 이미많은저자들이이질병의빠른발견과함께장시간의보호가치료에중요하다는것을이미제안하였고 3,4), 궤양이조절하기어렵거나지속적일때, 혹은발이나 찰 발목의불안정성이나변형이심해보존적치료가어려울때는수술적치료를권유하고있다 3). Charcot 관절병증의치료는관절병의골파괴가진행하고염증이심한기간동안에는발에안정성을부여하고체중부하로인한계속적인함몰을막아보호하고이후에는정상적인보행을가능하게하는것이중요한데, 단하지보조기 (AFO), 제작형신발, 제작형깔창등의형태로도보호를할수있으나, 이런보조기구는 Charcot 관절병증과같이매우불안정한상태에서관절의움직임을적절히막고안정성을충분히부여하기어렵고, 더이상의외상으로부터발을보호하는것이힘든형태이다. 또한, 기존의전접촉석고고정으로는단기간에는유용한치료가될수있으나 Charcot 관절병증에서는워낙장기간의치료기간으 Table 2. Demographics of treatment and results Case Surgery Duration of Duration of AOFAS midfoot before Consolidation (wks) cast (wks) CROW (wks) scale (recent) CROW 1 None None OR IF st ray TMT amputation unckeckable 5 OR IF TTC fusion A Fig. 3. The complete bone consolidation was seen 18 weeks after the operation. B

45 중족관절 Charcot 관절병증에대한한국형 CROW 보조기를이용한치료 / 73 로석고를유지하기도힘들며 1~2 주에한번씩창상관찰을위해석고를교체해야하는번거로움도있고 5), 체중부하등을견뎌내기도힘든문제점이있다. 이에반해 Sella 등 6) 은관절의탈구가보이고변형이있는 Charcot 관절병증의환자에 CROW 를적용하였을때족부를안정화시키고, 변형의진행을억제하며이에더해모든환자에서치료기간중에도보행이가능하였다고했다. CROW 는족부의추가적인외상으로부터보호나보행이가능한장점이있다. 그리고 Charcot 관절병증의치료에있어종창의치료가중 요한점으로꼽히고있으며, 적절하지못한종창치료는당뇨병성족부질환에서족부의조직괴사가심해지고, 염증이더진행되도록하는것으로알려져있는데 7,8), 전접촉석고고정은아무리패딩을잘한다고해도급성으로부종이증가하거나급성감염이의심될때환자스스로풀고확인하기어려운문제점이있다. 이에비해 CROW는스스로탈착이가능하여때로환자의순응도 (compliance) 를떨어뜨리는단점이되기도하나 9) 충분히환자를교육하고동기부여를함으러써순응도를올릴수있으며급한상황이 A B Fig. 4. A 40 year old female patient visited to our hospital for swelling of left foot. The fractured medial cuneiform and subluxation of 1st tarsometarsal joint were seen. The fracture-dislocation of 2, 3, 4th metatarsal base were seen on the initial radiograph. A B Fig. 5. The bony consolidation was seen 14 weeks after the conservative treatment with the CROW which was followed by applying short leg cast in short period of time.