Clinical Symposium 1 The use of drug in patient with chronic liver disease Sung Bum Cho Department of Internal Medicine, Chonnam National University M

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1 Clinical Symposium 1 Sung Bum Cho Department of Internal Medicine, Chonnam National University Medical School, Gwang ju, Korea The liver plays a centrol role in the pharmacokinetics of drugs. Liver dysfunction may not only reduce the blood clearance of drugs eliminated by hepatic metabolism or biliary excretion, it can also affect plasma protein binding and/or portosystemic shunting, which could influence the processes of distribution and elimination. Although many clinicans remain hesitant to use hepatotoxic drug in chronic liver disease, the clinical inform of use of hepatotoxic drug is limited. Most medication can be used safely in patient with chronic liver disease with appropriate monitering. But special attention is need to use of some drug including antituberculosis drug, NSAID, Acetaminophen, statin, etc. There is to evaluate the use of potential hepatotoxic durgs including pharmacokinetic changes and to recommend the appropriate drug method in patients with chronic liver disease. Keywords: Drug induced liver injury; Hepatic dysfunction; Drug dosage adjustment 간을전공하는임상의입장에서환자는물론타과협진내용으로가장많이문의받는것중하나는만성간질환환자에서약물안정성에대한질문이다. 대부분약물대사가간을중심으로이루어지는것을감안할때만성간질환환자에서약물유인성간손상으로인한간질환악화뿐아니라약물대사장애로인한예측치못하는부작용은임상의사가만성간질환환자에서약물사용을신중하게판단해야하는중요요인이된다. 실제로모든약물부작용의 9% 정도가간손상과연관이있으며일부에서는급성간부전등치명적간손상을일으킬수있다. 1,2 또한우리나라정서상한약이나건강식품이나민간약제등이널리퍼져있어이로인한간손상환자가비교적흔하다는사실은추가적인간손상으로치명적결과를초래할수있는만성간질환환자에게임사의사가약물사용을주저하는중요한이유가된다. 하지만통상처방되는용량에서간손상을비롯한약물부작용이일반인에비해만성간질환환자에서실제로위험성이증가하는지에대한연구는많지는않으며, 일부약물을제외하고는잘알려지지않았다. 만성간질환환자에서부작용우려로인하여필요한약물을사용하지못하고, 반대로약물부작용이예상되는사용에서어떤약물을사용해야될지에대한판단은실제임상에서쉽지않다. 이번시간을통하여만성간질환에서약물대사변화과정을이해하고간손상이증명이된약물과대처법을조사하여실제임상에서만성간질환환자에서약물사용에도움을주고자하였다. 간손상정의와분류 간손상정의는간기능검사에서 ALT > 3x ULN (upper limit of normal), alkaline phosphtase (ALP) > 2x

2 조성범 ULN 또는 total bilirubin > 2x ULN (ALT나 ALP 상승동반한경우 ) 중하나라도보이는경우이다. 간손상은간세포성 (heptocellular), 담즙정체성 (cholestatic) 그리고혼합형 (mixed) 간손상으로분류할수있으며 ALT/ALT정상상한치 /ALP/ALP정상상한치값에따라분류된다. 간세포성간손상은 ALT 단독으로 2배이상상승하거나 ALT/ALP 활성도비가 5이상일때, 담즙정체성간손상은 ALP 단독으로 2배이상상승하거나 ALT/ALP 활성도비가 2 이하일때, 혼합형은 ALT/ALP 활성도비가 2-5사이인경우로정의된다. 만성간질환을가지고있는환자에서간세포성간손상의감별진단에세포파괴시유리되는 LDH 값을이용할수있으며 ALT/LDH 활성도비가 4 이상인경우는바이러스성간염, 약인성간염은 ALT/LDH 활성도비가 1.5 이하, 저산소성간염은 ALT/LDH 활성도비가 0.8 이하인경우가많다. 약인성간손상기전과진단 약물의간대사산물에의해주로간독성이발생하며, 기전에따라내인성간독성약물 (intrinsic hepatotoxin or direct toxin) 과특이반응약물 (idiosyncratic hepatotoxin) 로분류된다. 내인성간독성약물은약물용량에비례하여간독성이발생하며, 실험동물에서간독성이쉽게유발되며잠복기가비교적짧고일정한것이특징이며 Acetaminophen, Carbn tertrachloride가대표적인약물이다. 특이반응약물은용량과관계가없으며, 실험동물에서재현성이부족하며, 잠복기가일정하지않고발열, 발진, 관절통, 호산구증가등알레르기반응을동반할수있으며, 대부분의약물이이에해당하고그중대표적인약물은 Isoniazid, Halothane, Chloropromazine, Ketoconazole, Erythromycin 등이다. 약인성간손상의확진은약물재투여에의한간손상을증명하는것이나이는윤리적으로나현실적으로불가능하다. 따라서진단은바이러스간염, 알콜성간염등간손상의다른원인을배제하고알려진투여약물의간독성가능성, 약물복용시점과간손상까지시기, 약물종료후간수치최고치상승후감소속도등약물과간손상의인과관계를증명함으로서진단할수있다. 약인성간손상의표준화된진단을위해서는 RUCAM (Roussel Ucalf Causality Assessment Method) 척도가가장많이이용되고있다. 이는약물과의인과관계에따라 7가지로나누어항목에따라점수를정하여 9점이상은확정적, 6-8점은가능성높음, 3-5점은가능성있슴, 1-2점은가능성희박, 0점이하는진단배제로규정하였다. 하지만 RUCAM은급성간부전등심한간손상환자나한약이나민간약제에의한간손상에서는저평가되거나적합하지않는부분이있어추후우리나라실정에맞는진단기준이필요하다. 만성간질환환자에서간손상위험성을증가시킨다고알려진약물 약물에의한간손상기전은매우다양하며여러가지인자가관여되어있어간손상을예측하고인과관계를밝히기는매우어렵다. 간손상기전에는 cytochrome P 450 다형성, HLA type, allergic status 등환자의유전적감수성과약물용량, 복용법등약물관련성및환자연령, 성별, 동반질환등환자감수성등많은인자들이관여한다. 3 대부분의약물의간손상기전은내인성간독성보다는예측하기어

3 2012 년대한간학회추계학술대회 Table 1. Agents reported to have increased risk of hepatotoxicity in patients with chronic liver disease Drug Underlying liver disease Methotrexate Alcoholic liver disease, steatohepatitis Rifampin Primary biliary cirrhosis HAART Hepatitis B/C Ibuprofen Hepatitis C Anti-TB medications Hepatitis B/C Oral contraceptives Women with liver tumors, jaundice during pregnancy Methimazole Hepatitis B Vitamin A Alcoholic liver disease 려운특이반응기전에의해간손상이발생한다. 일반적으로특이반응약물인경우용량과관계없이발생할수있다고알려져있으나일부연구에의하면간손상과연관된가장중요한부분은특이반응약물일지라도약물용량이가장중요하다. 예를들어특이반응기전에의한간손상이알려진구강제재를상용용량이 10mg 으로가정했을때 10mg 복용환자에비해 50 mg 복용환자에서간손상이유의하게많다는연구가있다. 4 이러한결과는특히간경변환자에서사용하는약물종류도중요하지만약물용량에대한임상의사의각별한주의가필요하며꼭필요한약물인경우약물대사를고려하여약물사용법을참조하여적절한용량으로조절하여사용하는것이중요하다. 만성간질환환자에서간손상위험성을증가시킨다고증명이된약물은표 1과같다. 흔히부딪히는만성간질환환자에서약물사용법 1. 결핵치료결핵이흔한우리나라에서는만성간질환환자가결핵치료를받아야하는경우가있다. 대표적인결핵치료제인 isonizid는 20% 이상환자에서간손상을초래할수있는대표적인특이반응약물이다. 또한 rifampin, pyrazinamide 도간독성을가지고있다. 일반적으로고령, 만성음주자, 임산부, 영양결핍환자, 다른결핵약과혼합사용시간손상위험성이증가한다. Hepatic N-acetyltreansferase (NAT2) 유전적다형성과 glutathione S transferase의 M1 Null mutation이최근연구에서 isonizid 간독성의중요기전으로알려져있다. 5 간질환상태에따라간손상을최소한으로할수있는결핵치료법을선택해야한다. ATS 지침에따르면 ALT or AST가정상상한치 3배이상증가된만성간염환자는 pyrazinamide(pza) 를제외한 INH, RIF, EMB 3제요법으로 9개월치료가권유된다. 보상성간경변증환자는 INH, PZA를제외하고 EMB, RIF과함께 levofoxacin, moxifloxacin 등 qunolone 제재또는 cycloserin을추가하여 12-18개월치료가권유된다. 간성혼수등비보상간경변증환자는 EMB와함께 fuoroquinolone, cyscloserin, capreomycin or aminoglycoside 를 18-24개월치료가권유되며 INH, RIF, PZA 사용이제한된다. 만성음주자, 이전간수치증가자, 임신부, 다른간손상우려약물같이복용자등간손상이우려되는고위험환자에서는

4 조성범

5 2012 년대한간학회추계학술대회 INH, RIF, EMB, PZA 4제요법 2개월과 INH, RIF, EMB 3제요법 4개월치료가권유된다. 정기적으로간수치검사가필요하며간수치가정상 3-5 배이상상승하거나황달동반시약제중단이필요하며, ALT 가 2배이하로감소하면 RIF, EMB 부터다시재투여하고 ALT가정상화된이후 3-7일이후에 INH 재투여한다. PZA 는재투여시재간손상우려가있어재투여시특별한이유가없으면제외한다 (Table 2) Non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAIDs) NSAIDs는간손상을일으킬수있는대표적인약제로특히만성간질환환자에서간손상뿐아니라신장애를유발하여간신증후군과위장점막손상으로위장관출혈의위험성을높일수있다. NSAIDs는다양한기전에의해간손상을초래할수있다. diclofenac 은 UGT2B7의유전적다형성등과관련하여간세포성간손상을일으키며특히고령여성골관절염환자에서간손상의위험성이증가한다고알려져있다. 7 sulidac은특별한위험요인없이과민성기전에의해담관정체성손상을일으키는것으로알려져있다. 8 COX 2 inhbitor는기존 NSAIDs에비해신장애나위점막손상의부작용을줄일수있어만성간질환환자에서더선호되지만실제로간손상을줄일수있는지에논란이많다. NSAIDs에대한간손상은널리알려진부작용이지만실제임상에서짧은기간, 상용용량 NSAIDs 사용으로문제가되는경우는드물다. 하지만만성간질환환자에서 NSAIDs를사용해야하는경우반드시주기적인간수치추적관찰이필요하며장기간사용이필요할경우신장애나위점막손상을줄일수있는 COX 2 inhibitor 사용이바람직하다. 3. Acetaminophen (AAP) Acetaminophen은내인성간독성에기전에의해용량과비례하여간손상을일으키며, 급성간부전의가장흔한원인중하나이다. AAP 간손상은주로용량에비례하여나타나며단일용량으로는 g 이상복용시간손상위험성이높아지며, 전격간부전은대부분 25 g 이상의고용량 AAP 이필요하다. 약물복용 4시간후혈중 AAP 농도가간손상정도를예측하는데도움이될수있으며 150 ug/ml 이하인경우는간손상가능성이낮으며 300 ug/ml 이상인경우는심한간손상을예측할수있다. AAP은간내에서 cytochrome P 450 (CYP2E1, CYP1A3, CYP3A4) 에의해독성대사산물 (NAPQI) 이생성되고 gluthathione 에의해비독성대사산물로분해가되므로 cytochrome P 450 효소계항진을일으킬수있는약물이나만성음주자를비롯하여 gluthathione 이결핍되어있는영양불량자나만성질환자등에서간독성위험성이증가된다. 건강한성인에서하루 4 g의용량으로 2주간사용시경미하게간수치증가되는경우가 31-44% 였다는연구가있다. 9 하지만 AAP간독성은용량비례하여간손상을일으키므로짧은기간동안규정된용량으로복용시우려와는달리만성간질환자이더라도간손상의위험성은거의없다. 간경변환자경우에는 AAP 사용으로간손상을비롯하여정맥류출혈, 감염의위험성을높일수있다는연구가있으나하루 2 g 이하용량으로 2주이내로복용했을경우약물에의한부작용이거의없어 FDA에서는간경변환자에서 AAP 사용시하루최고용량을 2 g으로제시하고있다. 10 따라서만성간질환환자라할지라도 AAP은기간과용량을준수하여사용할경우임상적

6 조성범 인문제를유발하는경우는거의없으며, 간경변이나만성음주자등고위험환자에서는 2주이내, 하루 2g 이하사용이바람직하며장기간사용이필요한경우는주기적인간수치추적관찰을통해조심스럽게사용해야한다. 4. Cholesterol lowering agent 최근성인병의관심이높아지고고혈압이나고지질혈증환자가증가하면서이를치료하기위한약물사용이증가하고있다. 이들약제는대부분평생장기간사용해야하므로안정성이중요한문제이며특히 statin 계통약물은많은연구에서간손상가능성이잘알려져있다. 따라서실제임상에서만성간질환환자가고지질혈증을보일경우 statin 계통약물사용에주의가필요하다. 하지만최근 statin 계통약물연구에서간수치가 3배이상상승되는경우는 1-7.5% 까지보고되고있으나이는대조군에비해차이가없으며오히려간수치상승이대조군보다낮은연구도있다. 11 간수치상승이 statin 계통의약물의직접적인간손상가능성보다고지질혈증환자에서지방간염으로인해간수치가상승하는경우가많다는것을의미한다. 따라서만성간질환환자라할지라도고지질혈증을동반하고있어치료에이득이있는경우 statin 계통약물로인한간손상가능성으로주저하는것보다는정기적인간수치추적관찰을하면서주의깊게사용하는것이임상적으로는바람직하다. 결론 약물로인한간손상은적절한시기에발견하지못하고약물을지속적으로사용하게되면심각한간손상이발생할수있으므로, 많은약물을사용하게되는임상의는간손상에대한예견및조기발견에항상관심을기울여야한다. 대부분약물은만성간질환이있더라도규정된용량과기간을준수하면서간수치추적관찰을통해비교적안전하게사용할수있다. 하지만항결핵약을비롯한간독성이잘알려진약제는특별한주의가필요하며사용시적절한대처법을숙지하여야한다. 또한만성간질환을가지고있는환자는약물로인한추가적인간손상으로인해간부전등치명적인결과를초래할수있으므로약물뿐아니라한약제, 민간약제복용에각별한경각심이필요하다. 참고문헌 1. NK Gupta, JH Lewis. the use of potentially hepatotoxic drugs in patients with liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2008;28: Lewis JH. Drug-induced liver disease. Med Clin North Am 2000;84: Rodighiero V. Effects of liver disease on pharmacokinetics. An update. Clin Pharmacokinet 1999;37: Lammert C, Einarsson S, Saha C, et al. Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic druginduced liver injury: search for signals. Hepatology 2008;47: Huang YS, Su WJ, Huang YH, et al. Genetic polymorphisms of manganese superoxide dismutase, NAD(P)H: quinone oxidoreductase, glutathione S-transferase M1 and T1, and the susceptibility to drug-induced liver injury. J Hepatol 2007;47: Saukkonen JJ, Cohn DL, Jasmer RM,et al. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:

7 2012 년대한간학회추계학술대회 7. Aithal GP. Diclofenac-induced liver injury: a paradigm of idiosyncratic drug toxicity. Expert Opin Drug Saf 2004; 3: Tarazi EM, Harter JG, Zimmerman HJ,et al. Sulindac associated hepatitic injury. Anaylsis of 91 cases reported to the Food and Drug Administriation. Gastroenterology 1993;104: Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, et al. Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296: Bartels S, Sivilotti M, Crosby D, et al. Are recommended doses of acetaminophen hepatotoxic for recently abstinent alcoholics? A randomized trial. Clin Toxicol 2008;40: Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, Murray MD, Hall SD. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology 2004;126:

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<30382EC0C7C7D0B0ADC1C22E687770> 대한내과학회지: 제 76 권 제 2 호 2009 의학강좌-개원의를 위한 모범처방(Current Clinical Practice) 간기능검사의 이해와 적용 인제대학교 의과대학 일산백병원 내과학교실 김 경 아 Understanding and application of liver function tests Kyung-Ah Kim, M.D. Department of