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1 간질환환자에대한 의약품적정사용정보집 식품의약품안전청

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3 간질환환자에대한의약품적정사용정보집 발간에도움을주신 전문가 학회 중앙약사심의위원회의약품적정사용정보소분과위원회위원 ( 가나다순 ) 구본기 ( 인제대일산백병원약제부 ) 신현택 ( 숙명여대약대임상약학 ) 김정수 ( 전북대의대소아과 ) 이민호 ( 한양대서울병원소화기내과 ) 김홍수 ( 순천향대천안병원소화기내과 ) 최원희 ( 건강보험심사평가원 ) 간질환환자에대한의약품적정사용정보집 자문학회 ( 가나다순 ) 대한간학회 대한암학회 대한간암연구학회 대한약사회 대한심장학회 대한의사협회 의약품적정처방안내서 : 간질환 연구용역 ( 연구책임자 : 서울대학교의과대학정신과권준수 ) ( 공동연구자 : 서울대학교내과김윤준, 서울대병원신경정신과신용욱 ) - 연구용역자문위원 ( 가나다순 ) 김용진 ( 서울대의대순환기내과 ) 김남중 ( 서울대의대감염내과 ) 박홍우 ( 서울대의대알레르기내과 ) 오국환 ( 서울대의대신장내과 ) 유경상 ( 서울대의대약리학교실 ) 이은봉 ( 서울대의대류마티스내과 ) 임석아 ( 서울대의대혈액종양내과 ) 임재준 ( 서울대의대호흡기내과 ) 조영만 ( 서울대의대내분비내과 ) - 연구용역자문학회 ( 가나다순 ) 대한간학회 대한내과학회

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5 발간사 이정보집은간질환환자에대한의약품적정사용정보를제공하기위하여마련되었으며, 노인, 임부, 소아 및 신질환자 에대한의약품적정사용정보집과맥을같이하고있습니다. 간질환환자는여러가지약물들의대사에가장중심적인역할을하는간장의생리 생화학적변화로인해약물의약동학적및약력학적변화가초래되어간질환을갖고있지않은환자에서보다부작용빈도가높은것으로알려져있습니다. 또한약물의사용으로인해초래되는간손상 (drug-induced liver injury) 은간질환의주요원인중하나이기도합니다. 이러한이유로간질환을기저질환 (underlying disease) 으로갖고있는환자에서약물을사용할필요가있을때, 간질환환자에서투여금기나신중투여의약품은아닌지, 용량조절이필요하지는않은지, 약물사용으로인한간손상을초래할가능성이있는지등을세심히고려해야할필요가있습니다. 의사와약사는간질환환자에서약물의효과가바람직하지않게변화되거나약물유해반응위험이증가될수있다는원칙을잘알고있고, 간질환환자에서의약물사용시주의사항, 약물유인성간손상등에대하여의약품제품설명서, 관련책자및논문등여러가지정보원을통해확인 숙지하여처방및조제를하고있지만, 방대한개별의약품에대하여필요할때마다체계적이고신속하게찾아볼수있는정보원 (resource) 의필요성이제기되었습니다. 이러한필요성에따라, 국내의허가사항과외국의가이드라인및최신문헌등을참고하여 간질환환자에서의의약품적정사용정보집 을발간하게되었습니다. 정보집의구성은총론에서간에서의약물대사, 간질환의진단 평가및약물유인성간질환, 간질환환자에서의약동 약력학의변화및특성, 간질환환자에서처방 조제시주의사항에대한개괄적정보를제공하고, 각론에서는간질환환자에있어서용량조절등주의가필요한의약품중다빈도로투약되는약물에대한의약품적정사용정보를제공하고자하였습니다.

6 본정보집이의 약사들이간질환환자에게의약품처방 조제시투약오류를최소화하고부작용을예방할수있는적절한투약량조절등귀중한정보를제공함으로써치료의질향상에보탬이되기를기대합니다. 본정보집은학술연구용역사업을실시하여간질환환자와관련된국내외자료를수집 분석한후, 의 약학분야학회, 관계전문가및중앙약사심의위원회자문등을통해의 약학분야종사자의공통된의견을반영하고자노력하였습니다. 그러나, 본정보집은참고자료이며, 간질환환자의의약품적정사용량을정하기위해서는간질환뿐아니라개별환자의다른임상상태에대한종합적인고려가필요하다고사료됩니다. 마지막으로본정보집이국내간질환환자를위한안전한의약품사용정보집으로널리활용되고, 향후국내간질환환자에대한학계의임상연구및임상전문가의검토결과가지속반영되어개정을거듭할수록의료현장에서널리활용되는안내서로성장하기를기대합니다 식품의약품안전청장

7 목 차 Ⅰ. 개요 1 1. 간질환환자에대한의약품적정사용정보의필요성 1 2. 정보집수록의약품선정및정보집구성 2 II. 간장의약물대사기능 4 1. 간장에서의약물대사 4 2. 정상인의간에서약물대사를결정하는요인 5 III. 간질환의진단 평가및약물유인성간질환 8 1. 간질환의진단 8 2. 간기능의평가 약물유인성간질환 19 IV. 간질환환자에서의약동학 약력학적변화및특성 간질환에서의해부학및혈액학적변화 간질환환자에서약동학의변화 간질환환자에서약력학의변화 간질환환자에서약물부작용에대한감수성의변화 34 V. 간질환환자에게처방 조제시주의사항 간질환환자에대한약물투여시일반지침 간질환환자에대한사용상의주의사항의정보 간질환환자에서의약물투여의실제 38

8 VI. 의약품별적정사용상세정보 39 VII. 수록의약품목록 ( 성분명별 ) 442

9 Ⅰ 개요 1. 간질환환자에대한의약품적정사용정보의필요성간은여러가지약물들의대사에가장중심적인역할을하고있으므로, 간질환환자에서는간장의생리 생화학적변화로인해약물의약동학적및약력학적변화가초래되어간질환을갖고있지않은환자에서보다부작용빈도가높은것으로알려져있다. 또한약물의사용으로인해초래되는간손상 (drug-induced liver injury) 은간질환의주요원인중하나이기도하다. 이러한이유로간질환을기저질환 (underlying disease) 으로갖고있는환자에서약물을사용할필요가있을때, 간질환환자에서투여금기나신중투여의약품은아닌지, 용량조절이필요하지는않은지, 약물사용으로인한간손상을초래할가능성이있는지등을세심히고려해야할필요가있다. 실제로의약품제품설명서의투여금기항 (contraindication, ' 다음환자에는투여하지말것 ), 신중투여항 (caution, ' 다음환자에는신중히투여할것 ) 및사용상의주의사항에주의를요구하는기저질환 (underlying disease) 으로서신장질환자와함께간장질환자의빈도가상당히높다. 의사와약사는간질환환자에서약물의효과가바람직하지않게변화되거나약물유해반응위험이증가될수있다는원칙을잘알고있고, 간질환환자에서의약물사용시주의사항, 약물유인성간손상등에대하여의약품제품설명서, 관련책자및논문등여러가지정보원을통해확인 숙지하여처방및조제를하고있지만, 방대한개별의약품에대하여필요할때마다체계적이고신속하게찾아볼수있는정보원 (resource) 의필요성이제기되었다. 이러한필요성에따라, 국내의허가사항과외국의가이드라인및최신문헌등을참고하여 간질환환자에서의의약품적정사용정보집 을발간하게되었다. 본정보집이의 약사들이간질환환자에게의약품처방 조제시투약오류를최소화하고부작용을예방할수있는적절한투약량조절등귀중한정보를제공함으로써치료의질향상에보탬이되기를기대한다

10 2. 정보집수록의약품선정및정보집구성총론에서간에서의약물대사, 간질환의진단 평가및약물유인성간질환, 간질환환자에서의약동 약력학의변화및특성, 간질환환자에서처방 조제시주의사항에대한개괄적정보를제공하였다. 먼저약물대사에서가장중요한역할을하는간장의대사기능에대해간략히기술하였다. 간질환환자에서의약물대사의변화를이해하기위해서는약물대사에서간장의역할의중요성, 간기능이정상인상태에서의약물대사에대한이해가우선되어야하기때문이다. 배경지식으로서간질환에대하여개괄하였다. 간질환의원인진단, 정도 (grade) 및병기 (stage) 확인등일반적인진단절차와간경변에대하여간략히기술하고, 임상에서활용가능한간기능의평가방법을소개하였다. 다음으로간질환의주요원인중하나인약물유인성간손상에대하여간략히기술하였다. 약물대사와간질환에대한배경적지식을바탕으로간질환환자에서의약동학 약력학의변화, 약물유해반응에대한감수성의변화등제반특성에대하여개략하였다. 마지막으로간질환환자에서처방 조제시일반지침과간질환환자에서의약품처방 조제의실제를계열별로개괄하였다. 각론에서는간질환환자에있어서용량조절이필요하거나약물유인성간손상을초래할가능성이있는의약품중다빈도사용의약품총 168개성분에대한의약품별적정사용상세정보를수록하였다. 이약물들은식품의약품안전청용역연구결과보고서 ( 의약품적정처방안내서 : 간질환, 서울대학교의과대학권준수 ) 에수록된의약품을바탕으로, 관련학회의자문및내부검토를거쳐최종확정하였다. 간질환의치료및관리를효능 효과로하는의약품은 ( 예, B형간염바이러스치료제등 ) 본정보집에서는제외하였다. 이들의약품에대해서는원인별간질환약물치료지침등을통하여정보를얻을수있을것이다. 즉, 본정보집은약물-간질환상호작용 (drug-liver disease interaction) 에중점을두어작성되었다. 의약품별적정사용상세정보로는 의약품등분류번호에관한규정 ( 식품의약품안전청예규제196호, ) 및 ATC code를제시하였고, 국내의 - 2 -

11 허가사항을토대로투여경로, 효능 효과, 용량 용법을작성하였고, 간질환환자에서의투여금기 신중투여및용량조절, 약물유인성간손상가능성, 간질환과관련되는약물상호작용등을요약하여제시하였다 ( 의약품민원사이트 자료검색기간 : ~ ) 외국의약품집의내용또는기타참고자료 (Drug Information Handbook, Geriatric Dosage Handbook, Micromedex) 등도참조하였다. 기본적으로이정보집은, 전신효과를나타내는경구제및주사제의약품을대상성분으로하여작성하는것을원칙으로하였다. 국내에서허가되었으나현재제조회사가품목허가를취하하여제품생산이중단되었거나, 약사법시행규칙 제21조제1항제8호및식품의약품안전청고시 의약품의품목허가 신고 심사규정 ( 제 호, ) 제54조에따른 안전성 유효성문제성분 에해당되어제품유통이중지된의약품은대상에서제외하였다

12 II 간장의약물대사기능 간은여러가지약물들의대사에가장중심적인역할을담당하고있다. 약물대사에있어서간의기능은지용성인약물을수용성인물질로변화시켜서담즙이나소변으로배설되도록하는것이다. 그러므로간의기능이저하되는급성혹은만성간질환환자들에서간을통하여대사되는약물들의비활성화혹은제거에이상이초래될수있음은쉽게예측할수있다. 실제로간질환환자에서약물부작용의발생빈도가높음은잘알려져있다. 그러나유감스럽게도현재까지어떤환자에서간의약물대사장애가쉽게나타날지또는어느정도의심한장애가초래될지에대한간단한예측지표가제시되어있지않다. 다시말해서신기능장애가있는환자를관리할때에는혈중요소질소 (blood urea nitrogen), 크레아티닌 (creatinine) 혹은사구체여과율 (GFR; glomerular filtration rate) 등을기초로투여용량이나투여간격을비교적용이하게조절할수있으나, 간질환환자에서는투여용량혹은간격을어느한지표에의존해서조절하기는어려운상황이다. 1) 그러므로정상간에서의약물대사의기본원리와간질환의종류에따른약물대사기능의변화를이해하고이에근거하여간질환에서개개약물의약동학 (pharmacokinetics) 과약역학 (pharmacodynamics) 의변화, 그리고약물부작용에대한감수성의변화등을고려하여투여용량과간격을조절해야한다. 2) 본장에서는간질환환자에서의약물대사의변화를이해하기위해서, 약물대사에서의간장의역할의중요성, 간기능이정상인상태에서의약물대사에대한이해를우선살펴보기로한다. 1. 간장에서의약물대사약물대사는주로약물대사에관여하는효소계가있는간에서일어난다. 따라서혈장내에분포하는약물은먼저간세포막을통과하여간세포로들어간후, 세포질의수용단백으로이행하여세포내소기관에서대사된다. 1) 노형근등. 간기능장애환자에서의적정약물요법. In: 임상약리학. 서울대학교출판부, 1995; p ) 이효석. 간질환에서의약물사용지침. In: 김정룡소화기계질환. 제 3 판. 서울 : 일조각, 2011: p

13 약물의대사과정은간세포내로유입, 간세포내대사및간세포밖으로유출되는 3가지과정으로나눌수있다. 간세포로의유입과유출과정에는세포막수송단백질이관여한다. 간세포내에서일어나는대사과정은 I상반응 (phase I reaction) 과 II상반응 (phase II reaction) 이있으며대사된물질을수송단백질을통해간세포밖으로유출시키는과정을 III상반응 (phase III reaction) 이라한다. I상반응에는산화, 환원및가수분해가있는데이중간세포의세포질내망계 (endoplasmic reticulum) 에존재하는 Cytochrome P450 (CYP) 효소군에의해물질을산화시켜 hydroxyl기를만드는반응이대표적이다. I상반응의대사산물은극성물질로서대부분작용이약하게되거나없어지지만반대로불활성물질이활성물질로되기도한다. II상반응은약물또는대사산물이내인성물질과결합하는과정으로서 uridine 5'-diphosphate (UDP) glucuronosyltransferase, sulfotransferase, glutathione S-transferase (GST), epoxide hydrolase 등에의해 glucuronic acid, sulfate, glutathione 등을포합시키는반응등이며대부분의약제는이에의해친수성물질이된후간세포막에존재하는수송단백질에의해안전하게제거된다. 일반적으로간세포의약물대사는인체의해독반응의일환으로간주된다. 즉, 약물은 cytochrome P450계에의해그약효를잃지만, 일부약물은대사후처음으로약효를가질경우도있다. 단, 어느쪽이든약물은대사후극성이높은수용성화합물이되어, 담도 ( 膽道 ) 계또는신장에서체외로배설된다. 3) 2. 정상인의간에서약물대사를결정하는요인정상인에서약동학의변화는두가지요소의변화즉, 혈역학의변화와간의내인성청소율 (intrinsic clearance) 의변화중어느한가지혹은모두의작용에의하여설명할수있다. 간에서단위시간당제거되는약물의양인간청소율 (hepatic clearance: Cl H ) 은간에도달하는혈류량 (Q) 과간을한번통과할때마다제거되는비율인추출률 (extraction ratio) 의곱과같다. 3) 김윤준. 약물유인성간염의진단및치료. In: 간염. 제 2 판. 서울 : 군자출판사, 2005:

14 Cl H = Q x E Cl H : 간청소율 Q : 간혈류량 E : 간추출률즉, 간의청소율은간의혈류량과간의혈관을지나면서약물이제거되는비율에의해서결정된다. 간추출률은간의내인성청소율을나타내며, 이는간의약물대사에관여하는효소활성을의미한다. Cl H = Q x E 라는공식에따라서, 어떤약물 ( 예 : propranolol) 이간에서매우효과적으로제거된다면 ( 즉, 간추출률이 1에가까우면 ) 간청소율은간혈류량과동일하게된다. 이러한약물을혈류-제한성약물이라고한다. 반면에간의내인성청소율이매우낮으면 ( 즉, 간추출률이 0에가까우면, 예 : diazepam) 간청소율은간혈류량에영향을받지않고, 내인성청소율인약물대사효소의활성에따라결정된다. 그러므로이러한약물을효소-제한성약물이라고한다. 급 만성간질환에서는그병의진행정도에따라서약물대사효소활성이주로감소하는경우와혈류량이주로변하는경우로구분된다. 그러므로간질환에서나타나는각약물의약동학의변화를이해하기위해서는약물들이간청소율에따라서표1과같이분류됨을알아야할뿐만아니라, 급 만성간질환에서나타나는간추출및혈류량의변화를이해해야한다

15 < 표 1> 내인성간청소율에따른약물의분류 약물 내인성청소율 고내인성청소율 (high intrinsic clearance) lidocaine 0.75 morphine 0.60 pentazocine 0.60 propranolol 0.65 저내인성청소율 (low intrinsic clearance) cefoperazone 0.04 chlordiazepoxide 0.02 diazepam 0.02 diphenylhydantoin 0.03 fenoprofen 0.13 naproxen rifampin 0.11 tolbutamide 0.02 valproic acid 0.02 warfarin antipyrine 0.05 caffeine 0.04 cyclophosphamide 0.08 theophylline 0.05 중간내인성청소율 (intermediate intrinsic clearance) acetaminophen 0.30 chloramphenicol 0.28 chlorpromazine 0.30 erythromycin 0.30 isoniazid 0.27 meperidine 0.50 nafcillin 0.27 quinidine 0.27 ranitidine

16 III 간질환의진단 평가및약물유인성간질환 간질환은원인에따라다양한종류가있지만 < 표2>, 급성혹은만성간질환환자들에서간의기능이저하되므로, 신기능장애지표와같은정량적인간기능장애평가지표가개발되어있지않은상황에서, 간질환환자에서약물투여시의일반적지침을이해하기위해서는간질환에대한배경지식이필요하다. 이장에서는간질환의진단및간기능의평가와여러가지원인별간질환중약물유발성간질환에대해개략하고자한다. 1. 간질환의진단간질환은만성간염에서부터간경변증에이르기까지종류와심한정도가다양하고, 증상도전혀없는경우에서부터심한경우에이르기까지다양하다. 간질환의특징적인증상으로는황달, 피로감, 소양증, 우상복부동통, 복부팽만, 위장관출혈등이있다. 그러나최근에는아무증상이없더라도정기신체검사, 헌혈, 건강검진, 입사신체검사등에서실시한생화학적간기능검사에서이상이발견되어진단받는환자들이많다. 다양한간기능검사들을쉽게이용할수있게되면서간질환의존재를쉽게찾을수있게되었을뿐만아니라, 간질환을의심한환자에서그가능성을배제할수도있게되었다. 간질환을일으키는원인은다양하지만임상적으로는크게간세포성질환과담즙정체성질환으로분류된다. 바이러스성간염또는알코올성간질환등의간세포성질환은간손상, 염증, 괴사등이두드러지는반면에, 담석증, 악성종양으로인한담도폐쇄, 원발성담즙성간경변증, 일부약물에의한간질환등의담즙정체성질환은담즙흐름이막혀서나타나는증상들이우선적으로나타난다. 담즙정체성바이러스성간염과여러약물성간손상같이간세포성과담즙정체성손상이모두나타나는혼합형도있다. 간질환환자를평가할때는 (1) 원인질환을진단하고, (2) 질환의심한정도 (grade) 를파악하며, (3) 질환의병기 (stage) 를결정하는데초점을맞춰야한다. 진단에있어서는우선질환의범주, 즉간세포성질환인지또는담즙정체성질환인지를분류한후에특정원인을찾아내야한다. 질환의정도는병의중증도또는활동성을평가하는 - 8 -

17 것으로활동성, 비활동성또는경증, 중등도, 중증으로나눌수있다. 병기는질환의 자연경과중현재의위치를평가하는것으로급성또는만성초기또는말기전경변기, 경변기, 말기등으로구분할수있다. 4) < 표 2> 다양한종류의간질환들 간질환들 선천성고빌리루빈혈증 전신성질환에의한간침범 길버트증후군 사르코이드증 (sarcoidosis) 크리글러-나자르증후군, I형및 II형 유전분증 (amyloidosis) 두빈-존슨증후군 글리코겐저장성질환들 로터증후군 소아지방변증 (celiac disease) 바이러스성간염 결핵 A형간염 비정형성결핵 (Mycobacterium intracellulare) B형간염 담즙정체성질환 C형간염 양성수술후담즙정체증 D형간염 패혈증과관련된황달 E형간염 경정맥영양과관련된황달 기타 ( 단핵세포증가증, 헤르페스, 아데노바이러스간염 ) 임신성담즙정체증 원인불명간염 담관염및담낭염 면역성혹은자가면역성간질환들 간외담도폐쇄 ( 담석, 협착, 암성 ) 원발성담즙성간병변 담도기형 ( 담도협착, Caroli's disease) 자가면역성간염 약제에의한간질환 경화성담관염 간세포손상형 (isoniazid, acetaminophen) 중복증후군 담즙정체형 (methyltestosterone) 이식편대숙주질환 혼합형 (sulfonamides, phenytoin) 동종이식거부반응소수포성및대수포성지방간 (methotrexate, fialuridine) 유전성간질환들 혈관질환 α1-항트립신결핍증 간정맥폐쇄질환 혈색소증 버드-키아리증후군 윌슨병 허혈성간염 양성재발성간내담즙정체 (BRIC) 간접울혈 가족성간내담즙정체 (FIC), I-III형 문맥혈전증 기타 (galactosemia, tyrosinemia, cystic fibrosis, 결절성재생성괴형성증 Newman-Pick disease, Gaucher's disease) 종괴성병변들 알코올성간질환 간세포암 알코올성지방간 담관세포암 알코올성급성간염 선종 알코올성간경변 국소결절성과형성 (focal nodular hyperplasia) 비알코올성지방간 전이암 지방간 농양 지방간염 낭종 급성임신성지방간 4) 서동진. 간질환환자에대한진단적접근. In: 해리슨내과학 (Harrison's Principles of Internal Medicine), 제 17 판, 2008, - 9 -

18 1) 간질환진단의일반적절차대부분의간질환은세심한병력청취와신체검사및몇가지의검사실검사를통해정확하게진단할수있다. 일반적인간질환진단절차는그림 1과같다. 임상병력청취및진찰소견, 생화학적간기능검사, 의심질환별진단적검사, 간조직생검등의조합을통해원인별간질환을진단한다. 1 임상병력청취및진찰소견간질환의증상 ( 특성, 발현양상, 진행정도 ) 과위험인자에초점을맞추어병력청취및진찰을한다. 간질환의증상으로는비특이적피로감, 무력감, 허약, 오심, 식욕감소등을비롯하여좀더특이적인증상들인황달, 진한소변색, 회색변, 소양증, 복통, 헛배부름등이포함된다. 간질환의주요위험인자들은음주력, 약물복용력 ( 한약, 피임약을비롯한기타일반약제들 ), 개인적인습관, 성생활, 여행, 황달환자나고위험군환자와의접촉, 주사약물남용여부, 최근의수술, 과거의수혈, 직업, 혈액이나주사바늘에의노출여부, 간질환의가족력등이있다. 특징적인간질환의신체검사소견에는황달, 간종대, 간동통, 비장종대, 거미상혈관종, 수장홍반, 표피박리등이있다. 진행된간질환의경우에는근위축, 복수, 부종, 복부정맥의확장, 간성구취, 의식혼미및혼수등이나타날수있다. 간경변, 특히알코올성간경변을가진남성에있어서여성형유방, 고환위축, 남성형체모분포의소실등이관찰될수있다. 2 생화학적간기능검사간기능검사 (liver function test; LFT) 로불리는생화학적검사는흔히혈청알라닌, 아스파라긴산아미노전이효소 (alanine aminotransferase; ALT, aspartate aminotransferase; AST), 알칼리성포스파타아제 (alkaline phosphatase, ALP), 직접형및총빌리루빈, 알부민, 프로트롬빈시간측정등의조합을포함한다. 일반적으로아미노전이효소들은간세포손상을예민하게반영하며, 간염과같은급성간세포성질환을인지하는데가장도움이된다. 알칼리성포스파타아제, gamma glutamyl transpeptidase (GGT) 등은담즙정체를나타내는효소들이다. 혈청빌리루빈은간의포합능과배설능을반영하고, 혈청알부민과프로트롬빈시간은단백질합성능을나타낸다. 프로트롬빈시간 (prothrombin time; PT) 은혈액응고검

19 사이지만간질환의중증도를반영하는중요한지표이다. 그런데, 이런생화학적간기능검사에는몇가지단점이있다. 즉심각한간질환을가진환자가정상검사소견을보일수있으며, 간을침범하지않은질환에서비정상소견을보이는경우도있다. 혈청 AST, ALT 및 ALP의상승은간기능의부전정도를반영하는지표라기보다는간손상의표지자로서의의미를가지며, 혈청알부민과빌리루빈농도, 프로트롬빈시간도여러간외적인인자들에의해영향을받기때문에 간기능검사 라는용어는다소비특이적명칭이라할수있다. 선별검사 (screening test) 로시행한간기능검사에서이상소견이발견되는경우는매우흔하여약 30% 까지보고되지만, 임상적으로의미있는간질환이있는경우는그중약 1% 에불과한것으로알려져있다. 따라서선별검사에서나타난이상소견을바로간기능장애로해석하거나고가의정밀검사를즉시시행하는것보다는논리적으로비용-효과적측면을고려하여접근하는것이중요하다. 또한이상이발견되었을때는검사오차나실수를배제하기위해반복검사를해볼필요가있다. 이러한단점에도불구하고이들검사는 (1) 간질환의존재여부를발견하고, (2) 간질환의종류를분류하며, (3) 간손상의정도를평가하고, (4) 치료에대한반응을평가하는데이용될수있다. 생화학적검사만으로특정질환을바로진단할수있는경우는거의없지만, 이들지표들의이상소견의경향은 ( 즉, 특정검사치의특징적상승, 검사치들간의비율등 ) 간세포성질환, 담즙정체성질환, 혼합형으로구분할수있게할뿐만아니라, 급성과만성, 간경변및간부전의여부를알아보는데도움을준다. 3 진단적검사생화학적간기능검사에서급성, 만성이나간세포성, 담즙정체성, 또는혼합형등으로분류가되면, 의심되는원인에따라실험실적검사, 초음파검사와같은영상진단등진단적검사를실시한다. 흔한간질환의진단에중요한검사들을표 3에나타내었다. 진단적검사에대한상세한내용은이정보집의범주를벗어나므로생략한다. 4 간조직생검간질환이급성이고병력과간기능검사그리고방사선학적검사결과로진단이

20 명확치않으면간조직생검이진단에도움이된다. 그러나, 간조직생검은침습적이어서합병증이발생할수있으므로, 환자의관리와치료결정에도움이되는경우에만시행해야한다. 즉, 급성간질환에서간조직생검은면밀한임상적, 실험실적검사등으로도진단이불분명한경우가아니라면일반적으로시행하지는않는다. 간조직생검은약물유인성간질환과급성알코올성간염의진단에도움이될수있다. 간질환이만성이라면간조직생검은진단 ( 원인, 정도와병기결정 ) 에도움을줄뿐만아니라, 치료방법을결정하고예후를평가하는데도움을준다. 간생검이간섬유화 (fibrosis) 의병기를측정하는기준으로인정되어왔으나, 침습적이라는단점을갖고있기때문에, 간생검을대체하기위한노력으로서새로운비침습적방법이지속적으로연구 개발되고있다. 이들은서로다른그러나상호보완적인두가지접근법에의존하는데, 섬유화에대한혈액생체지표에기반하는 생물학적 접근과간탄력도검사 (transient elastography, TE) 를이용하여간의경직성 (stiffness) 을측정하는 물리적 접근이그두가지이다. 비침습적방법의발전으로간생검의필요성이줄어들고는있으나, 간생검을완전히대체할것으로기대되지는않으며, 간생검과통합시스템으로서사용될것이다. 5) 2) 간질환의원인, 정도 (Grade) 와병기 (Stage) 의평가원인 : 급성간질환의가장흔한원인은바이러스성간염 ( 특히 A, B, C형간염 ), 약물유인성간손상, 담관염, 알코올성간질환이다. 만성간질환의가장흔한원인으로는만성 B, C형간염, 알코올성간질환, 비알코올성지방간염, 자가면역성간염, 경화성담관염, 원발성담즙성간경변, 혈색소증, 윌슨병등이있다. 대부분의간질환에서엄격한진단기준이마련되어있지는않지만, 자가면역성간염, 원발성담즙성간경변, 비알코올성지방간염, 윌슨병등에서는간조직생검이진단에중요한역할을한다. 정도 : 정도 (grading) 는간질환의중증도또는활동성을평가하는것으로급성또는만성, 활동성또는비활동성, 경증, 중등증, 중증등으로나누는것을말한다. 간조직생검은특히만성간질환에서가장정확하게병의중증도를평가하는방법이다. 5) Castera L. Invasive and non-invasive methods for the assessment of fibrosis and disease progression in chronic liver disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol Apr;25(2):

21 혈청아미노전이효소치는간편하고비침습적으로질환의활동성을추적할수있는방법이지만질환의활동성을정확히평가하는데에는신뢰도가떨어지는검사방법이다. 알코올성및비알코올성지방간염에서는아미노전이효소값이질병의중증도를반영하는데에매우부정확하다. 이런경우에간조직생검이치료방침을결정하는데도움을줄수있는데만성바이러스성간염처럼치료방법이어렵고기간이길며비용이많이드는경우에는더욱도움이된다. 만성간질환의활동성정도를평가하는데에는몇개의수식화된잘검증된척도들이있는데흔히사용되는것으로조직학적활동도지표 (histology activity index) 와 Ishak 조직척도가있다. 병기 : 병기 (staging) 는수십년에걸쳐간경변과말기간질환으로진행할수있는만성간질환에서주로이용된다. 임상적, 생화학적검사와간영상검사법들은병기결정에도움을줄수있으나간경변의중기나말기정도가되어야비로소이상소견을보이기시작한다. 진행성섬유화를시사하는비침습적검사방법들은빌리루빈의경한증가, 프로트롬빈시간연장, 혈중알부민의경한감소, 경한혈소판저하증등이있다. 초기간경변은오직간조직생검에의해서만진단할수있다. 병기결정에서간섬유화정도는정량적방법으로측정할수있어서 0~4+( 조직학적활동도지표 ) 또는 0~6+(Ishak 척도 ) 로나타내게된다. 병기결정을하는중요성은주로예후와관련이되어있으며, 합병증치료에대해안내를하기위함이다. 간경변증을가진환자들은식도정맥류나간암에대한선별검사및감시를위한대상자들이다. 진행성섬유화를가지지않은환자들은선별검사를필요로하지않는다

22 < 그림 1> 간질환진단을위한알고리듬 < 표 3> 흔한간질환의진단에중요한검사들 질환 A형간염 B형간염급성만성 C형간염 D형간염 ( 델타 ) E형간염자가면역성간염원발성담즙성간병변원발성경화성담관염약인성간질환알코올성간질환 비알코올성지방간염 진단적검사 Anti-HAV IgM HBsAg 및 anti-hbc IgM HBsAg 및 HBeAg 또는 HBV DNA Anti-HCV 및 HCV RNA HBsAg 및 anti-hdv Anti-HEV ANA 또는 SMA, IgG치의상승, 부합되는조직소견항미토콘드리아항체, IgM치의상승, 부합되는조직소견 P-ANCA, 담관조영약제복용의병력알코올과용의병력및부합되는조직소견 초음파또는 CT 검사소견에서지방간의증거, 부합되는조직소견 α1- 항트립신병 α1-항트립신치감소,pizz 혹은 PiSZ 표현형 윌슨병 저하된혈청 ceruloplasmin치및상승된요구리배설량 혈색소증 상승된철포화도 (iron saturation) 및혈청 ferritin치 HFE 유전자 변이에대한유전학적검사 간암 상승된알파태아단백 (α-fetoprotein) 치 (>500); 초음파및 CT 검사소견에서종괴의확인

23 3) 간경변 (Liver Cirrhosis) 간경변증이란광범위한간세포괴사가장기간진행된결과섬유화가초래되고이광범위한섬유화가정상적인간소엽을둘러쌈으로써정상구조가파괴된대신재생결절이생기는간질환이다. 여러가지원인이관여하나간에최종적으로나타나는해부학적병변은대동소이하다. 간경변증은형태학적모양, 발병원인, 진행상태, 활동도및합병증등에따라분류할수있으나어느것도만족스럽지않다. 병인에따른분류도진단당시에는병인을확실하게반영하지않는수가많아부적당하다. 현재는소결절성경변증, 거대결절성경변증, 혼합결절성경변증등의형태학적분류가보편적으로쓰이고있다. 6) 원인 : 간경변증의원인은여러가지이지만세계적으로가장흔한것은알코올의과다섭취와 B형및 C형간염바이러스의만성적인감염이다. 원인이어떠하든지진행된간경변증의형태는거대결절성을보이는괴사후성간경변증이다. 우리나라간경변증환자에서는 63~73% 가 B형간염바이러스표면항원 (HBsAg) 양성으로 B형간염이가장흔한원인이다. 다음은 C형간염 (20%) 에기인한간경변증으로최근증가하는추세이며 D형간염바이러스감염에의한현증감염은우리나라에는없다. 임상증상 : 간경변증에서는여러가지증상이나징후가나타날수있는데, 간경변증의임상증상은만성간염증상의연장이며간경변증이오래경과할수록, 간손상이심할수록다양한임상증상이나타난다. 실제로간경변증환자는초기에증상이없는수가많다 (30~40% 는무증상이라는외국의보고도있다 ). 간경변증이진행되었을때의주요임상증상은간부전에의한것과문맥압항진증 (portal hypertension) 및그후유증에의한것이다. 간질환이있는환자에서 60% 정도가문맥압항진증을갖고있으며, 문맥압항진증이있으면, 비장비대, 복수, 간성뇌증후군및식도정맥류가나타난다. 합병증이없는경우 대상성 (compensated)' 이라고하고한가지이상의합병증이있으면 비대상성 (decompensated) 이라고한다. 간경변의병기 (stage): 간경변의병기를임상적으로분류하는것에신뢰할수있는방법으로는 Child-Pugh 분류법이있는데, 병기를 5~15점까지점수로표시하며 5~6점은 A로 ( 대상성간경변 ), 7~9점은 B로, 10~15점은 C로나눈다 ( 표 4). 6) 서동진. 간경변증 : 간섬유화및문맥압항진증. In: 김정룡소화기계질환. 제 3 판. 서울 : 일조각, 2011:

24 Child-Pugh 분류법은처음에는문맥압감압수술을받을환자의수술위험도를계층화하기위해고안되었다. Child-Pugh 점수는많은간질환에서신뢰할수있는예후인자이며정맥류출혈과자발성세균성복막염같은간경변의중요합병증을예측하는지표이기도하다. 이는간경변의예후를예측하기위해사용되었으며간이식대기를위한표준기준 (Child-Pugh B) 을제공하고있다. < 표 4> 간경변의 Child-Pugh 분류법 항목 단위 혈청빌리루빈 umol/l <34 34~51 >51 mg/dl < ~3.0 >3.0 혈청알부민 g/l 35 30~35 30 g/dl ~3.5 3 프로트롬빈시간 second prolonged 0~4 4~6 6 INR < ~2.3 >2.3 복수 None Easily Poorly controlled controlled 간성뇌병증 None Minimal Advanced * Child-Pugh 점수는위다섯가지항목의점수를모두더하여산출됨 (5~15점) Child-Pugh 분류 : A: 5~6 점, B: 7~9 점, C: 10 점이상. 일반적으로 " 비대상성 " 간경변은 Child-Pugh 점수 7 점이상을말하며, 간이식대기자로등록되는요건이된다. 예후 : 간경변증의예후 (prognosis) 는원인, 임상상및검사소견, 조직소견의심한정도및치료제유무에따라달라질수있으나, 일반적으로간경변증의예후는불량하다. 아직까지도완벽하게예후를결정짓는지표는없는실정이나간경변의병기및중등도를평가하기위해예전부터쓰이던 Child-Pugh 분류시스템에근거하여예후를예측하는것이일반적이다 ( 등급 C로갈수록예후가나쁘고, 생존율이낮다 ). 최근에는간경변증환자의예후를보기위하여말기간질환모델 (model for end-stage liver disease, MELD 점수 ) 이많이이용되고있다. 6) 간경변증의주요임상증상인문맥압항진증의임상적결과인간문맥-체순환단락 (portosystemic shunts; 경직장 Thallium-201 test로측정된 heart-to-liver uptake ratio) 으로간경변의예후와생존율을예측하는비침습적방법도제안되고있으나 7), 비침습적방법이중증문맥압항진증은잘진단하나, 중등도의문맥압항진증진단에는아직더개발되어야할단계이므로추가적인연구가필요하다. 8) 7) Urbain D, Muls V, Makhoul E, Ham HR. Prognostic value of thallium-201 per rectum scintigraphy in alcoholic cirrhosis. J Nucl Med May;35(5): ) Thabut D, Moreau R, Lebrec D. Noninvasive assessment of portal hypertension in patients with cirrhosis. Hepatology Feb;53(2):

25 2. 간기능의평가 (Assessment of Hepatic Function) 간질환 (hepatic disease) 환자에서약동학 (pharmacokinetics) 및안전성 유효성에변화가초래된다는다수의연구논문들이있다. 그러나특정간질환에서간기능에미치는영향은잘알려져있지않으며, 간기능에미치는영향의정도도매우다양하다. 신장에서주로대사 배설되는의약품의용량조절을위해서는크레아티닌청소율과같은측정치가성공적으로사용되어져왔는데, 간기능에대해서도비슷한측정법을찾으려는지속적인노력이있어왔다. 빌리루빈이나알부민과같이간에의해서영향을받는내인성물질을이용하거나, 프로트롬빈시간과같은기능적측정치, 혹은간이 antipyrine 9), indocyanine green 7), monoethylglycine-xylidide(megx) 10) 나 galactose 11) 를대사하는능력등을측정하는것들이그예이다. 임상적변수들도또한연구되었다. 이들은복수 (ascites), 뇌병증 (encephalopathy), 영양상태, 말초부종, 섬유화 (fibrosis) 의조직학적증거등이며, 이들임상변수들의조합을이용하는것으로서, 알코올성간경변이나문맥압항진증의 Child-Pugh 분류법 12)13), 원발성담즙성간경변이나원발성경화성담관염의 Mayo risk scores 14)15), 급성알코올성간염의 Maddrey-Carithers discriminant function 16)17) 등이있다. 9) Figg WD, Dukes GE, Lesesne HR, Carson SW, Songer SS, Pritchard JF, Hermann DJ, Powell JR, and Hak LJ, Comparison of quantitative methods to assess hepatic function: Pugh's classification, indocyanine green, antipyrine, and dextromethorphan, Pharmacother 15: , ) Testa R, Caglieris S, Risso D, et al., Monoethylglycinexylidide formation measurement as a hepatic function test to assess severity of chronic liver disease, Am J Gastroenterol 1997; 92: ) Tang H-S, Hu OY-P, Assessment of liver function using a novel galactose single point method, Digestion 1992; 52: ) Zakim D and Boyer TD, Hepatology, A Textbook of Liver Disease, W.B. Saunders Company, Philadelphia, ) Pugh RNH, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R, Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices, Brit J Surg 1973; 60: ) Dickson ER, Grambsch PM, Fleming TR, Fisher LD, Langworthy A, Prognosis in primary biliary cirrhosis: model for decision making, Hepatology 1989; 10: ) Wiesner RH, Grambsch PM, Dickson ER, Ludwig J, MacCarty RL, Hunter EB, et al., Primary sclerosing cholangitis: natural history, prognostic factors and survival analysis, Hepatology 1989; 10: ) Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, Weber FLJr, Mezey E, White RI, Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis, Gastroenterology 1978; 75: ) Carithers RL, Herlong HF, Diehl AM, Shaw EW, Combes B, Fallon H, Maddrey WC, Methyl-prednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis, Ann Intern Med 1989; 110:

26 대대적인노력에도불구하고, 특정환자에서간장애 (hepatic impairment) 가의약품의약동학이나약력학에어떠한영향을미칠지를예상할수있을만큼임상적으로활용될수있는단일혹은그룹측정방법은확보되지못했다. 18) 비록약동학이나약력학을예상할수있는간기능측정치로서임상적으로유용한것은없지만, 대부분의의약품개발과정에서간장애환자를대상으로하는임상시험이수행되며, 초기용량결정에도움이되는정보를제공한다. 이들정보는특정환자에서적정용량을찾기위해서는신중한관찰과용량적정 (dose titration) 이매우중요하다는이해와함께적절히활용될수있을것이다. 미국 FDA의 guidance 에서는위에언급한 1) Child-Pugh 분류법, 2) Maddrey discriminant function, 3) Mayo Survival Model for Primary Biliary Cirrhosis, 4) Antipyrine, 5) Indocyanine Green (ICG), 6) Monoethylglycinexylidide (MEGX), 7) Galactose Single Point (GSP) Method 등을소개하고있는데, Antipyrine, ICG, MEGX를이용한간기능평가법은 Child-Pugh 분류법과상관관계가높다고알려져있다. 간질환환자에서약물동태학및약물동력학연구를수행할때, Child-Pugh 분류법을이용하여경증 (mild), 중등도 (moderate), 증증 (severe) 그룹으로나누어수행하는경우가대부분이다. 미국 FDA에 1995년부터 1998년사이에신약승인을위해신청된간질환환자에서수행된 57개의약물동태연구에서 55% 가간부전평가를위해 Child-Pugh 분류법을사용하였다. 2003년개발된미국 FDA의지침서에서도다른방법으로간기능부전을평가하는것도가능하나, 이경우에도 Child-Pugh 분류를포함하도록권고하고있다. 18) 간경변에서는간세포부전 (hepatocellular impairment) 과문맥순환장애 (portal circulation disturbances) 가모두나타나는데, Child-Pugh 분류법은이두가지양상의조합을나타내며, 질환의종합적인중증도 (global severity) 의좋은지표가되므로그제한점에도불구하고임상적으로많이사용되는것이다. 19) 18) Food and Drug Administration (2003). Guidance for Industry: Pharmacokinetics in Patients with Impaired Hepatic Function: Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling. Available at: 19) Urbain D, Muls V, Makhoul E, Ham HR. Prognostic value of thallium-201 per rectum scintigraphy in alcoholic cirrhosis. J Nucl Med May;35(5):

27 3. 약물유인성간질환 (Drug-induced Liver Disease) 제2장 1절간질환의표 2에서보듯이약제의사용은간질환의주요원인중하나이다. 현재사용되는대부분의약제에의해간효소치의상승이가능한것으로알려져있고 600여개이상의약제에서간기능이상이보고되어있는실정이다. 20) 하지만개개의약제에의해일어나는간장애의정확한기전에대해서는잘알려져있지않고 95% 이상이이상반응 (idiosyncracy) 에의한것이어서예측이어려우며약제를사용한사람에서실제간장애가일어나는빈도수가높지않아 ( 표 5), 임상에서모든환자에대해이를예측하고간기능검사를추적관찰하는데에는무리가있어서조기진단과치료가어렵다. 또한간기능이상을조기에발견하더라도여러약제를동시에사용하는경우가많아원인약제를찾는데어려움이있다. 하지만지역사회에서발생하는급성간염이나황달의약 5% 가약제에의한것으로알려져있고병원에입원하는간염환자의경우에는약 10~40% 가약제에의한것으로알려져있어적지않은부분을차지하며, 이러한환자의조기진단과원인약제의조기중단이환자의예후에지대한영향을미치므로임상에서치료제의선택에있어간장애의가능성에대해숙지하는것이반드시필요하다. 따라서이장에서는지금까지알려진약인성간장애의분류, 진단, 치료, 흔히사용되는각약제들에의한간질환의임상양상등에대해기술하고자한다. < 표 5> 약제에의한간이상반응의빈도 빈도 약제 5~20/1,000 Isoniazid, chloropromazine, dantrolene 1~2.5/10,000 Estrogen 0.5~20/10,000 Ketoconazole 1~10/100,000 Diclofenac, sulindac, phenytoin, flucloxacilline 0.5~3/100,000 Amoxicillin-clavulanate, nitrofurantoin, terbinafin, dicloxacillin 1~10/1,000,000 Minocycline 1) 약물유인성간손상의분류 약제로인한간독성은크게예측이가능한내인성간독성약제 (intrinsic hepatotoxin) 와예측하기어려운특이체질형간독성약제 (idiosyncratic hepatotoxin) 20) Chitturi S, Farrel GC. Drug-induced liver disease. In: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, ed. Schiff's diseases of the liver, vol 2, 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003:

28 로분류된다. 내인성간독성약제는일반적으로용량의존적으로투여용량에따라간독성이증가하며간손상을유발하는데필요한용량또한일정하다. 또한재현이가능하고예측가능한경과를취한다. 약제를투여한후간독성이발생하기까지의잠복기간이비교적짧고약물에따라일정한것이특징이다. 21) 약제중에서노출된환자들중극소수에서만예측치못했던간손상을초래하는경우가있는데이러한예에서는약제자체의간독성보다는그약제에대한환자의감수성에원인이있다고볼수있다. 이러한특이체질형은간손상을예측하기어려우며용량과의상관관계가없고잠복기가일정하지않으며약물투여중이나투여후어느때나일어날수있는점들이특징이다. 22) 특이체질형간독성은피부발진, 발열및호산구증가등의과민반응의유무에따라서각각면역학적 (immunoallergic, hypersensitivity) 과대사성 (metabolic) 특이반응으로분류할수있는데, 일부약제에서는두가지기전이모두작용하기도한다. 면역적특이반응 (immunologic idiosyncrasy) 은약물알러지 (drug allergy) 라고도표현하는과민반응 (hypersensitivity) 으로이로인한간손상을 알러지-면역성간염 (immune-allergic hepatitis) 이라한다. 이와달리, 어떠한약물로부터정상인보다많은양의독성산물을생산하거나, 생산되는독성산물을제거하지못하는사람들에서관찰되는대사성특이반응 (metabolic idiosyncrasy) 이있는데, 약물대사효소계의결함으로인하여발생하며약물대사효소계의결함은유전자수준의이상으로인한선천적인예와효소유도를초래하는알코올이나다른약제의병합사용에의한후천적인예가있다. 각각의임상적특성은표 6과같다. 임상에서약물유인성간손상은발병시기 (onset) 에따라급성과만성, 간효소수치의양상에따라간세포성 (hepatocellular), 담즙정체성 (cholestatic), 혼합성 (mixed) 으로분류하거나조직학적소견또는중증도에따라분류할수있다. ALT치가정상상한의 2배이상혹은 ALT/AP 비율이 5이상일때에는급성간세포손상으로정의하며약물유인성간손상중가장흔한형태이다. 원인약제로수백가지의종류가알려져있으며한약재, cocaine, amphetamine 과관련된약물들의간손상도이유형이다. 21) Aaron J. Pugh, DO, Ashutosh J. Barve, MD, PhD, Keith Falkner, PhD, Mihir Patel, MD, Craig J. McClain, MD, Drug-induced hepatotoxicity or drug-induced liver injury, Clin Liver Dis 2009;13: ) 안병민, 약인성간손상의진단과치료, 대한간학회지 차연수강좌

29 < 표 6> 특이반응약제에의한간장애-면역학적및대사성특이반응의비교 특성 면역학적특이반응 대사성특이반응 빈도성별잠복기약제중단후경과재투여시의반응발열발진, 관절통, 임파선종대호산구증가 - 혈액 - 조직육아종자가항체 10,000명당 1명미만여성 > 남성 2~10주, 비교적일정함. 즉각적인호전 12~72시간내발현흔함흔함 20~70% 흔함, dominant cell type 흔히관찰됨간혹발견됨 0.1~2% 여성 > 남성 4~24주, 매우다양함서서히호전됨. 일부더악화됨수일혹은수주지나서발현간혹나타남매우드묾 <10% 관찰될수있으나, minor cell type 매우드묾매우드묾 2) 약물유인성간손상감수성에영향을주는인자첫번째인자로나이가있으며 isoniazid, halothane, nitrofurantoin 의경우노령에서더잘발생하는것으로알려져있으나 valproic acid, salicylates 의경우는소아에서더잘발생한다. Aspirin은주로소아에서소수포성지방변증 (microvesicular steatosis), 레이증후군 (Reye s syndrome) 을일으킨다. 성별도영향을주는데여성은 diclofenac, isoniazid, nitrofurantoin 간독성이자주발생하는반면 azathioprine 은남성에서자주발생한다. 비만은 halothane 간독성과관련이있고, NASH는 methotrexate 의간독성과관련이있다. GSH 결핍과관련되어금식, 영양실조환자에서 acetaminophen 간독성이호발한다. 임산부에서 IV tetracycline 은 microvesicular steatosis를일으킨다. 알코올에의해유도된 CYP2E1은 acetaminophen 으로부터 N-acetyl-p-quinone imine을형성하여 glutathione 을고갈시키기때문에중간대사물에의한간독성에취약하다. Rifampicin-isoniazid 의경우한약제에의해유도된효소가다른약제의분해를도와독성중간대사산물을더많이만들어낸다. Phenobarbital 의경우비슷한기전으로항우울제의간독성을조장한다. 그리고갑상선기능항진증에서 halothane 간독성의위험이높아지고 HIV 감염자에서 cotrimoxazole 에대한간독성의위험이증가한다. 기저간질환이있을때에는약인성간손상에대한감수성이정상인에비해높을것으로알려져있으나현재로는근거가없다. 그렇지만만성간질환이있는환자에게약인성간손상이초래되면훨씬심각한상태가초래되기쉬운것은분명하다. 18)

30 3) 약물유인성간손상의진단 약인성간손상의진단에있어서이를위한특이한검사법이나진단기준은없 다. 18) 현재까지인정되는약인성간손상의가장좋은진단방법은재투여시의악화 유무인데이는윤리적으로불가능하다. 따라서, 임상적으로의심하여철저한약제복 용력을조사하고혈청학적소견, 조직소견을종합하여인과관계를규명하고자하는 노력이가장중요한진단법이라고하겠다. 약인성간손상을진단하기위해서는바이러스성, 허혈성, 알코올성, 자가면역 성간질환과월슨씨병과같은대사성간질환, 담도폐쇄의원인이되는다른질환등 을배제하는것도중요하다. 약인성간손상의진단에가장중요한것은약제섭취와증상발현의시간적관 계인데 23)24)25) acetaminophen 과같이용량의존간독성의경우는약제섭취후수시 간에서수일내에간기능의이상이나타나게되나면역학적이상반응에의한간염, 육아종성간염, 약제에의한담즙정체등에서는 3/4 이상의경우에서 2 주내지 10 주 의잠복기를가지며때로는 amoxicillin-clavulanate 에서보이는것처럼약제를끊고 6 주가지난뒤증상이나타나기도한다. 대사성이상반응에의한간손상의경우에는 이보다잠복기가더길수있어서약제를처음섭취한지 6 주내지 26 주가지난뒤 증상이발현될수있고만성간염이나지방간염, 혈관손상에의한간질환의경우에 는증상발현까지 6 개월에서 1 년이걸리기도하므로진단에유의하여야한다. 대부 분의약제유발성간질환은약제를끊으면수일에서수주내에간기능의호전을보 이나 ketoconazole, triglitazone, coumarol, etretinate, amiodarone, minocycline 과같 은일부약제는간기능의호전에수개월이걸리기도한다. 부족한진단의객관성을보완하기위해 1989 년 Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) 의주최로열린 International Consensus Meeting 에서인과관계추정을위한 scoring system 이발표되었고 ( 표 7) 19) 이후 CIOMS 를보완한 Maria and Victorino 척도라는또다른진단기준이발표되었다. 23) Benichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international consensus meeting. J Hepatol. 1990;11(2): ) Kaplowitz N. Causality assessment versus guilt-by-association in drug hepatotoxicity. Hepatology. 2001;33(1): ) Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs--i. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries.j Clin Epidemiol. 1993;46(11):

31 ( 표 8) 26) 그내용을보면이러한기준역시약제투여후증상이발현하는시간적관계와약제중단후호전되는정도, 면역학적이상반응을시사하는간외증상, 약제재투여시의반응, 다른원인질환의배제등이그기준으로이전에임상적으로사용하던방법과다르지않다. 임상적으로약제에의한간독성으로확진된환자를대상으로두기준을각각적용한연구에따르면환자의약 13% 와 34% 가 " 가능성희박 (unlikely) 또는진단배제 (excluded)" 로판정되어, 27) 이기준들이임상에서널리사용되기에는아직보완할부분이있는실정이나현재로서는확률적인판정을내리는방법으로이두척도가가장널리쓰이고있는것또한현실이다. CIOMS 척도에의하면간손상과약제사용의인과관계판정은가능성높음 (suggestive), 가능성있음 (compatible), 가능성희박 (incompatible) 의 3가지로분류하며, 각각다음과같은세가지요소로구성된다. 첫번째시간적기준으로간세포성간손상일경우, 약제투여후간손상이나타나기까지의기간이있는데 5~90 일사이이면 suggestive 로, 5일미만이거나 90일이상인경우는 compatible로, 그리고약제투여전에간손상이증명된경우는 incompatible 로정의한다. 이미그약제에노출되어감작이되어있는경우라면재노출시 5일이내의잠복기만에증상이출현할수있고 90일이후의장기간이라도흔하지는않지만증상이출현하는경우가존재하기에 compatible로판정한다. 간선종, 간혈관손상의경우와같은만성간질환의경우에는몇년의잠복기를거쳐발병하는경우도있기는하나급성간손상의경우에는 1년이초과한경우는매우드물기때문에급성간손상의경우에는 unlikely로판정한다. 이미중단한약제중에서원인약제로의심이되는경우에는약제를끊은지 15일이내에증상이생긴경우를 compatible하며, 15일이후에증상이나타나면 incompatible로한다. 두번째기준으로는약제를중단한후간기능이회복되는데까지걸리는기간이있는데임상증상이수일이내에소실되고 8일이내에 ALT치가 50% 이상감소하고 1 달내에다시상승하지않을경우는 very suggestive 로, 30일이내에 50% 이상감소한경우는 suggestive로정의한다. 그리고이러한경우에해당하지않는경우를 suggestive 하지않은것으로정의한다. 26) Maria VA, Victorino RM. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology. 1997;26(3): ) Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ, Perez-Sanchez CJ, Sanchez De La Cuesta F. Comparison of two clinical scales for causality assessment in hepatotoxicity. Hepatology. 2001;33(1):

32 세번째요소는원인약제재투여시의반응으로서약제를재투여하여 ALT치가 2배이상상승하는경우는양성이고, 전과같은방식으로약제를재투여하였음에도불구하고 ALT치가정상상한치이상으로증가하지않는경우는음성이다. 인과관계규명을위하여약제를재투여해보는것은비윤리적이며, 면역학적특이반응증례의경우에는특히위험하므로일부러원인약제를재투여하지는않는다. 간손상을모르고우연히재투여하였을때사용할수있는판정기준이다. 담즙정체성및혼합형간손상의경우진단기준은간세포성간손상의경우와근본원리는동일하나기간이조금다르다. 약제투여후 5~90일사이에간손상이나타나면 suggestive 로, 잠복기가 5일미만이거나 90일을초과한경우는 compatible 로, 그리고약제투여이전에간손상이증명된경우는 incompatible로정의한다. 약제를끊은지 1달이내에간손상이나타나면 compatible로, 1달을초과하면 incompatible 로정의한다. 두번째로약제를끊고난후간손상이회복하는데걸리는기간을보는기준으로서약제를끊은후 6개월이내에 AP 혹은총빌리루빈 (TB) 치가 50% 이상감소하면 suggestive로, 6개월이내에 AP 혹은총빌리루빈치가감소하지만그정도가 50% 를넘지못하면 intermediate 로, AP 혹은총빌리루빈치가감소하지않는경우는 inconclusive 로정의한다. 세번째요소는약제재투여시의반응으로서약제를재투여하여 AP치가 2배이상상승하는경우는양성이고, 전과같은방식으로약제를재투여하였음에도불구하고 AP치가정상상한치이상으로증가하지않는경우는음성이다

33 < 표 7> Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) 에의한진단척도 간세포형담즙정체형과혼합형평가 1. 증상발현까지시간점수증례 합당치않음 투여시작전증상발현 종료 15 일후증상발현 ( 서서히대사되는약제제외 ) 투여시작전증상발현 종료 30 일후증상발현 ( 서서히대사되는약제제외 ) 관련없음 알수없음증상발현까지의시간에대한정보가없을때불충분한자료 투여시작부터시간최초투약재투약최초투약재투약 a. 시사적임 5~90 일 1~15 일 5~90 일 1~90 일 +2 b. 합당함 <5 일, >90 일 >15 일 <5 일, >90 일 >90 일 +1 투여종료부터시간최초투약재투약최초투약재투약 a. 합당함 15 일이하 15 일이하 30 일이하 30 일이하 경과 ALT 최고치와 ULN 과의차이 AP(TB) 최고치와 ULN 과차이 약물투여종료후 a. 대단히시사적임 8 일이내에 50% 이상감소적용사항없음 +3 b. 시사적임 30 일이내에 50% 이상감소 180 일이내에 50% 이상감소 +2 c. 합당함적용사항없음 180 일이내에 50% 미만감소 +1 d. 결정하기힘듬정보가없거나 30 일이후 50% 이상감소지속되거나증가또는정보없음 0 e. 약제역할에반함 30 일이후에 50% 미만감소또는재증가적용사항없음 -2 투여지속시결정불가모든상황모든상황 0 3. 위험인자알코올 ( 존재, 결여 ) 알코올또는임신 ( 존재, 결여 ) +1, 0 4. 동반투여약물 환자나이 55 세 ( 이상, 미만 ) 환자나이 55 세 ( 이상, 미만 ) +1, 0 동반약물에대한정보가없거나증상발현시점과맞지않는시간적간격 0 동반약물이있으며증상발현과시사적이거나합당한시간적간격 -1 간독성이알려진동반약물이며증상과는시사적이거나합당한시간적간격 -2 동반약물이있으며간독성역할의증거가밝혀짐 ( 양성재투여반응및기타증거 ) 약물이외의간손상원인조사 1 군 (6 대원인 )=IgM anti HAV, IgM anti HBc Ab, anti HCV Ab, 담도폐쇄, 알콜리즘, 최근저혈압 2 군 = 기저질환의합병증 ;CMV,EBV,HSV 의시사소견 6. 약물의간독성에대해알려진기정보 1 군과 2 군을전부배제 +2 1 군의 6 대원인을배제 +1 1 군의 4~5 원인을배제 0 1 군의 4 가지미만의원인배제 -2 비약물성원인의강력의심시 -3 제품에간독성에대한경고가표시되어있을때 +2 간독성에대한문헌보고는있으나제품에표시되지않았을때 +1 간독성에대해알려진바가없을때 0 7. 재투여에대한반응 양성반응약제로 ALT 가 2 배이상상승약제로 AP(TB) 가 2 배이상상승 +3 합당한소견첫투약시보다 2 배이상상승첫투약시보다 2 배이상상승 +1 음성반응상승폭이 N 이나일차시보다적을때상승폭이 N 이나일차시보다적을때 -2 미실시또는해석불가모든상황모든상황 0 # 판정 ; 확정적 (definitive) 9, 가능성높음 6~8, 가능성있음 3~5, 가능성희박 1~2, 진단배제

34 < 표 8> Maria and Victorino scale (CDC) 진단척도 1) 약제투여와임상양상과의시간적관련성 A. 약제투여후첫증상혹은간기능검사치이상까지의기간 4 일에서 8 주 ( 재투여시에는 4 일이내 ) : 3 점 4 일이내혹은 8 주를초과한경우 : 1 점 B. 약제투여중단후부터첫증상혹은간기능검사치이상까지의기간 0 에서 7 일까지 : 3 점 8 에서 15 일까지 : 0 점 15 일을초과한경우 : -3 점 C. 약제투여중단후부터간기능검사치호전까지의기간 6 개월 ( 담즙정체성혹은혼합형 ) 혹은 2 개월 ( 간세포성 ) 이내 : 3 점 6 개월 ( 담즙정체성혹은혼합형 ) 혹은 2 개월 ( 간세포성 ) 초과 : 0 점 간기능검사치의호전은 ALT 치 ( 간세포성손상의경우 ) 혹은 AP 치 ( 담즙정체성혹은 혼합형손상의경우 ) 가정상상한치의 2 배이하로감소하는경우로정의하였다. 2) 약제이외의다른원인배제 바이러스성간염 (HAV, 알코올성간질환 담도폐색 기존의간질환 기타 ( 임신, 급격한혈압강하등 ) 모든가능성이배제된경우 : 3 점 일부만배제된경우 : 0 점 HBV, HCV, CMV, EBV) 다른원인에의한간손상의가능성이있는경우 : -1 점 다른원인에의한간손상이강력히의심되는경우 : -3 점 3) 간외증상의유무 : 발진, 발열, 관절통, 호산구증가 (>6%), 세포감소증 4 개이상 : 3 점 2~3 개 : 2 점 1 개 : 1 점 모든증상이없는경우 : 0 점 4) 의도적혹은우연한재투여시의재현성유무 양성 : 3 점 음성혹은재투여하지못한경우 : 0 점 5) 기존의동일한약제에의한간손상의보고유무 있는경우 : 2 점 없는경우 ( 약제가시판된후 5 년이내인경우 ) : 0 점 없는경우 ( 약제가시판된후 5 년을초과한경우 ) : -3 점 이상모든점수의합산에따른진단기준은다음과같다. Definite (>17); Probable (14~17); Possible (10~13); Unlikely (6~9); Excluded (<6)

35 4) 약물유인성간손상의예방및치료약제에의한간장애를예방하기위해서는우선꼭필요한경우에만적절한용량의약물을사용하여야하고가능하면여러약제를동시에투여하는것을피해야한다. 간독성이있는약제를장기간사용할때주기적인간기능검사를추천할수있으나이에의해심한약제유발간질환이예방되었다는증거는거의없다. 주기적인검사의비 ~ 용과불편함, 4주마다시행하는검사가약제유발간질환을예방하기에는너무길다는측면외에도약제를중단하는기준치가확립되어있지않아서일반적으로적용하기에는무리가있다. 그럼에도불구하고 methotrexate, isoniazid, etretinate, synthetic retinoid, ketoconazole, 항암제, minocycline 등일부약제는간기능검사가추천되며일반적으로 ALT치가정상상한의 5배를넘거나 ( 약 250 U/L) 혈청 bilirubin 또는 albumin 치의이상, prothrombin 시간의이상이있을때에약제를중단할것이추천된다. 약제유발간장애의치료에서가장중요한것은조기진단과원인약제의중단이다. Acetaminophen, 중금속, 독버섯의경우처럼흡수되지않은위내약제의제거를위해위세척을시행할수있으나독버섯의경우를제외하면 charcoal, 삼투성하제등은도움이되지않는다. 또한 charcoal column을통한혈액투석이나이뇨제에의한이뇨, chelating resin등도도움이되지않는것으로알려져있다. 현재약제유발간장애에특이한해독제로알려진유일한것은 acetaminophen 독성에사용하는 N-acetylcystein 이며이외에사용할수있는치료제로는 corticosteroid 와 Ursodeoxycholic acid (UDCA) 가있다. 하지만 corticosteroid 와 UDCA의명확한사용지침은아직없는실정이다. corticosteroid 의경우 allopurinol, sulfonamide 에의한혈관염관련간질환과일부만성간염에효과적이라는보고가있으며 UDCA의경우는 amoxicillin-clavulanate, flucloxacillin, flutamide, cyclosporin 의사용시나타나는담즙정체성간질환에효과적이었다는보고가있다. 5) 흔히쓰이는약물에서의약물유인성간질환 흔히쓰이는약물중약물유인성간질환을초래할가능성이있는것들은각론 에서자세히다룰것이다

36 IV 간질환환자에서의약동 약력학변화및특성 우리몸은각종질환상태에서질병이없는정상신체에서와는다르게약물의약동학 (pharmacokinetics) 및약력학 (pharmacodynamics) 에변화가생길수있다. 특히간은약물의주된대사기관이기때문에간질환환자에서는간기능의저하정도에비례하여약물의간장을통한대사가감소되어약동학및약력학에변화가초래된다. 간질환환자에서의처방 조제시의고려사항을이해하기위해서는간질환환자에서의제반변화사항을이해하여야한다. 1. 간질환에서의해부학및혈액학적변화제 II장 2절에서보았듯이정상간에서의약물의제거가 1 혈류량의변화와 2 간세포의약물대사효소활성에의하여결정되므로, 급, 만성간질환에서의약물대사의이상을이해하기위해서는각질환들에서나타나는해부학및혈역학적변화를우선이해하여야한다. 급성간손상 : 급성간손상, 특히전격성간염일때는약물제거능의장애등을포함하여전반적인대사기능의감소가초래된다. 급성간손상에서는간의미세순환의변화보다는세포손상에의한대사의장애가약물제거능감소의주된원인으로작용한다. 따라서약물을대사하는효소활성의감소로인하여간추출률이낮은약물의제거가감소된다. 간경변증이동반되지않은만성간손상 : 만성간질환과연관된간기능의장애는경미한것에서부터아주심한정도까지있을수있으며, 이결과다양한정도의약물대사의장애가초래된다. 간경변증 ( 문맥압항진증 ) 이동반되지않은만성바이러스성간염의경우세포손상은보통경하고그범위도간내에서균일하지않아서약물의제거가일반적으로잘유지된다. 간경변증이동반된만성간손상 : 간경변증환자에서약물의제거가일반적으로상당히저하되어있음은잘알려져있다. 간경변증에서각간세포의기능은정상이나그절대숫자는감소되어있어간의내인성청소율이감소하며, 또한간내및간외문맥-전신단락으로인하여혈역학적변화도초래되어있다

37 2. 간질환환자에서약동학의변화만성간질환, 특히간경변증환자에서는간혈류량과내인성청소율이같이감소하기때문에제II장제2절에서기술한정상간기능환자에서의약동학이변한다. 간내, 간외단락이있는경우, 초회통과효과 (first-pass effect) 가있는약물즉, 간추출률이높은약물을복용하면약물제거에현저한장애가초래되고, 그결과로복용직후혈중농도가비정상적으로상승하며반감기도길어지게된다. 한편간추출률이낮은약물의경우에는간청소율이각약물의단백질과의결합능력과정상기능을가진간세포수에의하여결정된다. Cl H = Q x F UB x Cl int Cl H : 간청소율 Q : 간혈류량 F UB : 단백질과결합하지않은분율 Cl int : 내인성청소율간의내인성청소율을예측하기위해많은검사가시도되었지만현재까지임상에적용할만큼유용한검사는없는실정이다. 따라서간혈류량과내인성청소율이정상인과다른간질환환자에게약물을투여할때는각환자의간질환의중증도, 개개약물의대사경로, 약물의투여경로등을고려하여투여약물의종류, 용량, 투여간격등을결정하여야한다. 1) 간질환의중증도 : 만성간질환에서약물제거의장애는병이진행되면서나타나기때문에약물용량의조절이요구된다. 임상소견과검사실성적에근거하여간경변의중증도를평가하는것은신기능장애가있는환자에서사구체여과율을측정하고약물을조절하는것에비하면상대적으로부정확한방법이다. Child-Pugh 분류법은간기능장애의중증도를평가하기위해가장널리사용해왔던방법으로환자의예후와생존율을예측하는데에도유용한지표로사용되어왔었다. 이방법은또한간경변증환자에서약물용량조절을하는데유용하게사용될수있는데, 약물청소율장애정도를정확하게평가하는데는한계가있으나대략적으로평가할수있게한다. 합병증이없는즉, Child-Pugh 등급 A의간경변증환자는간의내인성청소율의감소가아주적기때문에간추출률이낮은약물은정상적인용량의투여가가능하지만, 간추출률이높은약물은복용후에혈중농도가현저히증가할수있으므로

38 주의를요한다. 심한간질환환자즉, Child-Pugh 등급 C의환자에게간으로대사되는약물을투여할때는혈중농도와반감기등이모두증가하므로최초용량은상용량의최소한 50% 이상의감량을고려하여야하고, 임상적인반응이나혈중약물농도에따라투여용량의수정이요구된다. 2) 약물의대사경로 : 간부전이있을때간으로대사되는모든약물은간청소율이감소하리라고여겨지지만최근에몇가지예외가밝혀졌다. Oxazepam, lorazepam, temazepam, chloramphenicol 등이그예이다. 이러한약물의간청소율은간질환이있음에도불구하고정상이다. 이러한약물의공통점은 cytochrome P450을매개로한산화성대사과정 (oxidative metabolism) 보다는 glucuronic acid와의포합 (conjugation) 을통해대사된다는것이다. 이러한현상의정확한기전은아직밝혀지지않았지만포합과정에관여하는효소가세포의미세소체 (microsome) 깊숙이위치하고있어서간손상에덜민감하거나, 간질환이있을때간외에서 glucuronic acid 포합반응이상당부분일어날수있을가능성이제시되고있다. 그러나이러한현상에도예외가있어서간경변증환자에서 acetaminophen 과 zomepirac의 glucuronic acid 포합반응은감소되어있다고보고되고있다. 그럼에도불구하고간질환에서 glucuronic acid 포합반응의선택적보존은직접임상적으로응용이가능하여, 간경변증환자에서 oxazepam과 lorazepam 같은진정제는간청소율이정상이기때문에다른 benzodiazepine 보다선호될수있다. 만성간질환에서개개의 CYP450 활성은다양한정도로감소하며이는간혈류량감소와는상관성이없었다. 간기능저하가특정약물의청소율에미치는영향은정상상태에서약물을대사시키는개개의효소를파악하고질병과정에의하여그효소가어느정도의영향을받는지민감성을알게되면예측할수있다. 몇몇연구에서만성간질환에서서로다른 CYP효소활성이선택적으로조절됨이분명하게나타났지만그기전에대해서는아직알려진바가없다. 28) 간경변환자에서복수가없더라도실질적인신장혈류와사구체여과율 (GFR) 이감소하는것은잘알려져있다. 반면에간경변환자에서는크레아틴생성이저하되고골격계근육이감소하여혈청크레아티닌이낮게측정되는경향이있어혈청크레아티닌을이용하여사구체여과율을계산하면실제신기능보다높게나올수 28) Roger K. verbeeck, Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction, Eur J Clin Pharmacol (2008) 64:

39 있다. 같은이유로 Cockcroft 공식을사용하여크레아티닌청소율을계산하면사구체여과율이높게측정될수있다. 일반적으로간경변환자에서는사구체여과율이감소되어있기때문에주로신장으로배설되고치료역 (therapeutic range) 이좁은약물은주의해서용량을조절해야한다. 담즙정체는 CYP2C와 CYP2E1과같은몇몇 CYP 효소활성을손상시킬수있다. 따라서담즙정체가있는환자에서는 CYP에의하여대사되는약물의청소율이감소하여용량조절이필요할수있다. 담즙정체성간질환자에서수송체 (transporter) 가감소하는것도간의분비기능을손상시킬수있다. 3) 약물의투여경로 : 가경정맥주입 : 어떤약물이경정맥으로주입된경우에는주입된전량이몸전체에이용가능하여모든장기에동일량이관류된다고생각할수있다. 그러므로일반적으로간에서의추출률이높은약물이경정맥으로주입된경우에는일차통과효과의영향을받지않으므로경구투여시보다도투여직후의혈중농도가높고따라서작용시간도길어진다. 더구나만성간질환으로간문맥-체순환단락이있는경우에는더욱길어진다. 한편간추출률이낮은약물이경정맥으로주입되는경우에는경구투여와비교하여큰차이가없다. 나경구투여 : 간추출률이높은약물이정상인에경구투여된경우에는흡수된약물의전량이문맥을통하여간에관류되면서제거되므로전신순환으로들어가는양은매우적다. 그런데간경변증환자에게경구투여된경우에는흡수된양의상당부분이간문맥체순환단락을통하여직접전신순환으로들어가므로혈중농도가비정상적으로높아질수있다. 이러한소견은안전영역 (margin of safety) 이적고높은간추출률을가진약물의일회투여시, 투여직후에혈중농도과잉상승에의한위험이초래될수있음을의미한다 ( 그림 2, 좌측 ). 한편간추출률이낮은약물의경구투여시에는간에서의내인성청소율의저하로인하여반감기가길어진다 ( 그림 2, 우측 ). 그러므로반복투여시축적효과에의한혈중농도의상승에의하여위험이초래될수있다

40 < 그림 2> 간질환환자에서의경구복용후에혈중농도. 높은추출율을가진약물은복용후최대혈중농도가높아지나반감기는변화가없다 ( 왼쪽 ). 낮은추출율을가진약물은최대혈중농도는변화가없으나반감기가길어진다 ( 오른쪽 ). 높은추출율 낮은추출율 Log ( 혈중농도 ) 정상 간경변 Log ( 혈중농도 ) 정상 간경변 복용후시간 복용후시간 간경변증환자를대상으로간추출률과단백결합에따라다음과같이나누어약물용량조절을설명할수있다. 28) 간추출률이높은약물간추출률이높은약물은간에서초회통과 (first-pass effect) 를거치면서추출되는비율이높기때문에생체이용률 (bioavailability) 이 40% 이하가된다. 정상간기능을가진사람과비교하였을때간경변환자에서는간혈류량이감소하기때문에약물의제거가지연되며간문맥체순환단락 (porto-systemic shunt) 29) 이일어나다양한양의문맥혈류가간을통과하지않고바로전신순환으로들어가기때문에경구투여된약물의생체이용률이상당히증가하게된다. 따라서간경변환자에서경구로간추출률이높은약물을투여할경우초회량과유지량을모두감량해야한다. 주사로약물을투여할경우에는초회량은정상용량을투여하고내인성간청소율에따라유지량을감량해야한다. 29) 간문맥체순환단락정도는통상심장 / 간비율 (heart-to-liver uptake ratio) 로단락지수를표시하며, 경직장 Thallium-201 간스캔, (99m)Tc-MIBI (technetium-99m hexakis 2-methoxyisobutyl isonitrile) 등의방법으로측정함,

41 알부민결합률이낮고간추출률이낮은약물간추출률이낮은약물의생체이용률은간경변에의하여거의영향을받지않지만약물의청소율은간에서의약물대사및알부민과의결합정도에따라감소할수있다. 따라서초기용량은정상량으로시작하고유지용량은감량한다. 알부민결합률이높고간추출률이낮은약물 90% 이상이알부민과결합하고간추출률이낮은약물은간청소율이대사효소활성에의해주로결정되는법칙에서예외를보일수있다. 혈청알부민이감소하면약물의비결합분획 (free fraction) 이증가하게되어간경변환자에서오히려약물의대사속도가더빨라질수있다. 전체약물농도를고려하면이약물들의간청소율은변화가없거나오히려증가하였다고볼수있으나비결합분획 (free fraction) 만고려하면간청소율은내인성청소율에근접하게된다. 알부민과결합률이높은약물은저알부민혈증환자에서약물의비결합분획이정상범위에있어도알부민과결합한약물농도가감소하므로약물의전체혈장농도는감소하게된다. 따라서과다용량으로인한독성을피하기위하여약물의비결합분획농도를측정하여약물치료지침에사용하여야한다. 중간간추출률약물이약물들은간추출률이높은약물보다간문맥체순환단락 (porto-systemic shunt) 의영향을덜받으며대개간청소율이감소한상태이기때문에유지용량을조절하는것이필요하다. 초회용량은저용량의정상용량으로시작하고유지용량은조절하여야한다. 28) 간에서의제거율이큰약물은간문맥압이항진되어있는환자나간문맥-체순환단락 (portal-systemic shunt) 을가진환자에서초회통과효과 (first-pass elimination) 에장애가오므로고위험성 (high risk) 약물로, 간제거율이낮은약물의경우제한적위험성 (limited risk) 약물로, 그외간질환환자에서약물소실의변화가없는약물을저위험성 (low risk) 약물로구분한다. 1)

42 3. 간질환환자에서약력학의변화간질환환자는약동학의변화가없는데도불구하고약물치료효과의변화가나타날수있다. 만성간질환환자에게흔히처방되는세가지종류의약물즉, 이뇨제, 혈관수축제, 진정제 ( 특히 benzodiazepines) 에대하여임상적인약역학의변화가알려져있다. 고리이뇨제 (loop diuretic) 인 furosemide의약동학은간경변증환자에서크게변화하지않는다. 그러나복수를동반한환자에서요중 furosemide의농도가일정수준이하로떨어지게되면나트륨의배설속도도감소한다. 이러한현상은이뇨제에반응성이있는환자와그렇지못한환자에서모두나타난다. Angiotensin II, β-adrenergic agonist, atrial natriuretic peptide, endothelin 과같은여러종류의혈관수축제에대한반응성이간경변증환자에서는저하된다. 이러한현상에대하여수용체밀도의변화, nitric oxide synthase의상향조절 (upregulation), 평활근이온통로의변화, 신호전달 (signal transduction) 의변화, 세포막의생물리학적성질의변화등의여러가지설명이제시되고있으나아직까지구체적인원인은밝혀져있지않다. 그러나실제임상에서는환자가잘견디기만하면원하는반응을달성하기위하여혈관수축제의용량을적정화 (titration) 하면되기때문에이러한것은그다지문제가되지않는다. 간질환환자에서진정제는간성뇌병증을야기할수있기때문에주의하여사용하여야한다. 간경변증환자에서진정제에대한약동학의변화가있는것은명백하고, 간경변증환자에서 benzodiazepine 의작용에대한뇌의감수성도증가되어있다는보고들도있다. 4. 간질환환자에서약물부작용에대한감수성의변화간질환환자에게간독성의잠재력이있는약물을처방하게되는경우가흔히있는데몇몇약물을제외하고는만성간질환환자가간독성에더감수성이있는것은아니다. 예를들면, isoniazid가만성간질환환자에서간독성의빈도가더높은것은아니므로, 만성간질환환자에게결핵때문에 isoniazid를사용하는것이적응

43 이된다면그약물을사용해도무방하다. 단, 간효소유도물질 (ripamfin 등 ) 과동시사용시간독성이나타나면정상인에서보다도심하게발현되므로, 간효소치를더자주측정하고, 만일간효소치의상승이있으면간질환이없는경우보다더일찍해당약물을끊는것이바람직하다. 한편 acetaminophen 의경우는다르다. 만성간질환특히, 그원인이알코올성인경우에는 glutathion의저장이감소되어있어, acetaminophen 의간독성에더민감하다. 알코올을많이섭취하는환자에서는알코올에의해유발된 cytochrome P4502E1의효소활성의증가로인하여 acetaminophen 의독성대사산물의생성이증가하는것도추가적인간독성의원인이된다. 그러므로간효소치가높은알코올성간질환환자에서는 acetaminophen 의이와같은합병증이있음을알고주의해야한다. 이것을모르고위와같은환자에게투여할때는사망률이무려 20% 에달한다. 금식도특히, 소아에서는 acetamonophen 을치료용량으로투여하더라도간독성의위험요인이된다. 간질환은 β-lactam 항생제유발성호중구감소증, pefloxacin 유발성경련, aminoglycoside 관련성신독성의위험인자가될수도있다. Aminoglycoside 관련성신독성의경우에는간질환에서그위험성이무려 32배나증가한다. Aminoglycoside 는특히폐색성황달에서더욱독성이강하여서혈청빌리루빈이부작용의주요한예견인자가된다

44 Ⅴ 간질환환자에게처방 조제시주의사항 1. 간질환환자에대한약물투여시일반지침이상간질환환자에서의약동 약력화의변화와부작용에대한감수성의변화등약물을투여할때고려해야할점들을설명하였다. 이제결론적으로간질환환자에게안전하게약물을투여할수있는다음과같은몇가지지침을제시하고자한다. (1) 간질환환자에게는특이한적응증이없는한약물의사용을금한다. (2) 가능하다면주로신장으로배설되는약물을투여한다. (3) 간기능검사로는약동학의변화를정확히예측할수없다. (4) 투여약제의약동학과독성에친숙하여야하고, 투여시에는독성증상을주의깊게관찰한다. (a) 간추출률이높은혈류-제한성약물투여시에는부하용량 (loading dose) 과유지용량 (maintenance dose) 모두를조절해야한다 ; 초회통과효과가큰약물은경구투여시상당량의용량감소가필요하다. (b) 간추출률이낮은효소-제한성약물투여시에는유지용량을조절해야한다. (5) 용량은필요에따른최저량으로하나또한약효를가질수있는충분량을투여한다. 이를위해서는약효의적정성과부작용의유무를자주임상적으로평가하여용량을적정화할필요가있다. 안전영역이좁은약물을투여할때는약물의혈중농도를측정할것을고려한다. (6) 간질환에서는약동학의변화뿐만아니라약역학및부작용에대한감수성의변화에의해서도독성이발현될수있음도숙지하여야한다. (7) 작용시간이긴약제를선택할때는주의한다. (8) 투여의초기에특히간질환의발생이나악화가있는지유의한다. (9) 투여기간은가급적단기간으로한다

45 2. 간질환환자에대한사용상의주의사항의정보미국 FDA의 간질환환자에서의약물동태학연구 : 연구설계, 자료분석, 및용량과사용상의주의사항 에관한지침 (guidance) 에서는모약물 (parent drug) 이나활성대사체의상당부분이 ( 흡수된의약품의 20% 이상 ) 간을통해대사되거나배설되는경우에간기능부전환자를대상으로한약물동태연구를수행하도록권고한다. 또한 20% 이하가간을통해대사 배설되더라도치료역이좁은경우에는간기능부전환자를대상으로한약물동태연구를수행하도록권고한다. 의약품의대사과정이알려져있지않거나간을통한제거가미미하다는정보가부족한경우에는간을통해대사 배설되는것으로간주하도록권고한다. 한편, 어떤의약품은용량조절이필요할만큼약물동태를변화시키지않을것으로예상되는데, 이러한예측을확인하기위한연구는일반적으로중요하지않다. 다음과같은의약품이이에해당한다 ; 1) 의약품이간에는관계되지않고전적으로신장으로대사 배설되는경우, 2) 간을통한대사가적고 (20% 이하 ) 치료역이넓어서간을통한배설이중등도부전이있더라도직접적으로독성을초래하거나혹은다른의약품과의상호작용을통해독성이증가하지않을경우, 3) 의약품이기체상이거나휘발성이어서의약품이나그대사활성체가주로폐를통해제거되는경우등이다. 단회투여를위한의약품의경우도임상적으로우려가있지않는한간기능부전환자를대상으로한연구는일반적으로필요하지않다. 간기능부전전반에대한용량권고량을제공하기위해서는 Child-Pugh 분류의경증, 중등도, 중증환자와대조군을모두포함하여각군마다최소 6명이상으로하여수행하는것이필요하다 (Full Study Design). 정상간기능환자와 Child-Pugh 분류의중등도등급환자만포함하여수행하는연구도일반적으로인정될수있다 (Reduced Study Design, 이경우에는각군당최소 8명 ). 이경우중등도환자에서관찰된사항은중등도환자에게적용되는것이며, 증증환자에서는투여금기가될가능성이높다. 연구의목적상대조군은젊고건강한자원자가아닌의약품의적응증에해당하는질환을갖고있으나간기능이정상인환자로하여야하며, 연령, 체중, 성별, 그외필요한경우식이, 흡연, 음주, 함께복용하는의약품, 인종등특성이비슷

46 하여야한다. 유전적다형성을보이는대사효소 ( 예, CYP450, 2D6, or 2C19) 에의해대사되는의약품의경우에는환자의대사상태도고려해야한다. 연구를수행하기전에간혈류량 (hepatic blood flow) 및내인성청소율 (intrinsic clearance) 을적절한마커를이용하여측정하는것이필요하다. 간질환환자를포함하는약물동태연구를수행하여, 간기능부전이약물동태에미치는영향이없을때는수행한연구에대한간략한기술과함께간기능부전환자에서용량조절이필요하지않다고사용상의주의사항에기재하여야하며, 간기능부전이약물동태에미치는영향이뚜렷할때도수행한연구에대한간략한기술과함께어느정도의간기능부전에서용량조절이필요하며, 어떤간기능부전에서는투여금기인지에대하여기재하여야한다. 간질환환자에서의약물동태연구가필요하지않다고판단되는경우에는연구를수행하지않았음을명시하고그사유를제시하여야한다. FDA 지침서에서는각각의상황에대한예시문구도제공하고있다. 하지만, 사용상의주의사항에간기능부전정도에따른용량조절에대한내용이포함된의약품의수는매우제한적이다. 30) 또한 Child-Pugh 분류의중증 (C) 에해당하는환자를포함하는연구의수는더욱제한적이다. 그러므로, 사용상의주의사항에간질환환자에서의용량정보등이없을때에는앞서기술한일반적지침을숙지하여처방 조제하여야할것이다. 3. 간질환환자에서의약물투여의실례개별의약품에대한적정사용정보는각론에서상세히다룰것이다. 간질환자에서투여금기이거나신중투여인약물, 용량조절이필요한약물등을중심으로선정되었다. 30) Sprary JW, Willett K, Chase D, Sindelar R, Connelly S (2007). Dosage adjustment for hepatic dysfunction based on Child-Pugh scores. Am J Health-Syst Pharm 64(7);

47 VI 의약품별적정사용상세정보 < 상세내용예시 > 적정사용정보 국내허가사항 ATC code 세계보건기구 (WHO) 가개발한국제적, 치료제군별의약품분류코드를제시함 ATC = Anatomical Therapeutic Chemical 분류번호복지부분류코드를언급함 투여경로투여경로 ( 경구및주사, 전신작용을나타내는기타경로 ) 를언급함 효능효과 용량용법 투여경로란에제시된제형중, 주로경구제및주사제의국내허가사항상명시된효능및효과를제시함 국내허가사항상명시된용량및용법을표시함 qd = 1 일 1 회투여 bid = 1 일 2 회투여 tid = 1 일 3 회투여 qid = 1 일 4 회투여 qod = 2 일 1 회 ( 격일투여 ) hs = 취침전투여 q12hr = 매 12 시간마다투여 PO = 경구투여 IV = 정맥주사 IV infusion = 점적정맥주사 IM = 근육주사, SC = 피하주사 참고사항 간질환자특이사항 약동학적 특성 특이사항 간질환시약물용량 흡수, 분포, 대사, 배설등약물의약동학적특성에대한간략한정보제공 CYP = cytochrome P450 Vd = Volume of distribution Vss : Volume of at steady state 간질환환자에서주의해야할사항및간질환자에게나타날수있는특이사항제시함 ULN = upper limit of the normal range ( 정상상한치 ) 간질환환자에서추천되는용량및용법을제시함, 참고자료는각주로서제시함 ULN = upper limit of the normal range ( 정상상한치 ) 약물상호작용 : 국내허가사항에명시된내용을제시함 상호작용약물 병용투여시상호작용이발생하는의약품 상호작용결과상호작용시나타나는부작용, 임상상태, 권고사항또는주의사항등을서술함

48 1. Acetaminophen 적정사용정보 [N02BE] ANALGESICS ATC code / OTHER ANALGESICS AND ANTIPYRETICS / Anilides 분류번호 [01140] 해열, 진통, 소염제 국내 허가 사항 투여경로경구, 좌제, 주사 효능효과 [ 경구 : 속방성제제, 액제, 현탁액 ] 감기로인한발열및동통, 두통, 신경통, 근육통, 월경통, 염좌통 치통, 관절통, 류마티양동통 [ 경구 : 서방성제제 ] 해열및감기에의한동통 ( 통증 ) 과두통, 치통, 근육통, 허리동통 ( 통증 ), 생리통, 관절통의완화 [ 좌제 ] 감기로인한발열및동통 [ 주사 ] 통증이나고열로인하여신속하게정맥투여할필요가있거나다른경로로투여 할수없는경우의중등도의통증 ( 특히수술후 ) 또는발열의단기간치료 [ 경구 : 속방성제제 ] 성인 : 0.3~1.0g tid or qid, 1 일최대투여량 4g 소아 : 다음 1 회용량을 tid or qid 11~14세 7~10세 3~6세 1~2세 3개월 ~1세미만 200~400mg 150~300mg 100~200mg 60~120mg 30~60mg [ 경구 : 액제, 현탁액 ] 소아 : 10~15mg/kg q4~6hr 필요시복용, 1 일최대투여량 5 회 (75mg/kg) ( 몸무게를아는경우에는몸무게에따른용량으로복용하는것이더적절함 ) 용량용법 연령 몸무게 (kg) 아세트아미노펜으로서용량 1회용량 (3.2g/100mL) 만 12세 43kg 이상 640mg 20mL 만 11세 38.0~42.9kg 480mg 15mL 만 9~10세 30.0~37.9kg 400mg 12.5mL 만 6~8세 21.0~29.9kg 320mg 10mL 만 4~5세 16.0~20.9kg 240mg 7.5mL 만 2~3세 12.0~15.9kg 160mg 5mL 12~23개월 10.0~11.9kg 120mg 3.5mL 4~11개월 7.0~ 9.9kg 80mg 2.5mL [ 경구 : 서방정 650mg] 12 세이상의소아및성인 : 2 정 q8hr, 최대투여량 24 시간동안 6 정 [ 좌제 ]

49 성인 : 0.5~1.0g bid~tid 직장내깊이삽입 소아 : 다음 1회용량을 bid~tid 직장내깊이삽입 11~14세 7~10세 3~6세 1~2세 3개월 ~1세미만 400~500mg 300~400mg 200~300mg 100~200mg 100~150mg 참고 사항 약동학적 특성 1) [ 주사 ] IV, 성인, 청소년, 체중 33kg( 약 11세 ) 이상인어린이에한함 50kg 이상인성인 : 1,000mg qid, 투여간격은최소 4시간, 1일최대용량은 4g 33kg( 약 11세 ) 이상의어린이, 청소년, 50kg 미만인성인 : 약 15mg/kg, 투여간격은최소 4시간, 1일최대투여량 60mg/kg 또는 4g 흡수 : 주로소장흡수되며, 흡수율은위내용배출에의존적, 위에서최소흡수 분포 : 치료효과있는용량에서 1 L/kg 단백결합 : 치료농도에서 10~25%, 독성농도에서 8~43% 대사 : 정상적인치료용량에서 sulfate와 glucuronide 포합체로간대사됨소량 CYP2E1 의해고활성중간대사물 N-acetyl-p-benzoquinone imine(napqi) 로대사되며빠르게 glutathione과포합되어독성이없는 cysteine과 mercapturic acid conjugates로포합됨독성용량에서 NAPQI 농도가증가하여 glutathione 포합이충분히이루어지지않으면간세포괴사가일어날수있음경구투여는초회통과효과받기쉬움 제거반감기 : 독성용량에서연장, 신생아 7시간 (4~10시간), 영아 4시간 (1~7 시간 ) 어린이 3시간 (2~5시간 ), 청소년 3시간 (2~4시간 ), 성인 2시간 (2~3시간 ) 중증신부전시약간연장될수있음 (Clcr<30 ml/min) 2~5.3시간 배설 : 미변화체 5% 미만, glucuronide 대사체 60~80%, sulphate 대사체 20~30%, cysteine과 mercapturic acid metabolite 8% 소변배설됨 특이사항 2) 간장애또는그병력이있는환자 : 신중투여 간질환자특이사항 간질환시 약물용량 심한간장애환자 : 투여하지말것 2) 간손상시용량조절 : 주의사용 1) - 제한된, 저용량치료는대개간질환 / 간경변환자에서허용됨 - 4g/day(1일최대용량 ) 에서간독성보고됨 - 간장애시만성적인사용피함 약물상호작용상호작용약물상호작용결과바르비탈계약물, 삼환계항우울제 이약물들을투여받은자는다량의이약을대사시키는능력이및알코올감소되어이약의혈장반감기가증가될수있음 1) Drug Information handbook 20th Edition, p. 25 2) 국내허가사항

50 리튬 치아짓계이뇨제 알코올은이약과량투여의간독성을증가시킬수있음 다른 NSAID( 인도메타신, 이부프로펜등 ) 를리튬과병용투여시리튬의혈중농도를상승시켜리튬독성이나타났다는보고가있으므로관찰을충분히하고신중히투여 다른 NSAID( 인도메타신등 ) 가치아짓계이뇨제의작용을감소시킨다는보고가있음

51 2. Alfuzosin Hydrochloride 적정사용정보 국내 허가 사항 참고 사항 간질 환자 특이 사항 ATC code [G04CA] UROLOGICALS / DRUGS USED IN BENIGN PROSTATIC HYPERTROPHY / Alpha-adrenoreceptor antagonists 분류번호 [02590] 기타의비뇨생식기관및항문용약 투여경로경구 효능효과 용량용법 약동학적 / 약력학적 특성 3) 간질환시 약물용량 양성전립선비대증의기능적증상의치료 양성전립선비대증과관련된급성요폐에서카테터에대한보조요법 권장용량 : 10mg qd 저녁식후복용, 깨물어먹지말고반드시한번에삼켜야함 양성전립선비대증과관련된급성요폐에서카테터에대한보조요법으로투여 시권장용량은 10mg qd, 카테터삽입첫날부터식사후복용, 카테터를삽입한 동안 2~3일간복용, 카테터제거후 1일에복용하여총 3~4일간복용 흡수 : 공복상태에서 50% 감소 분포 : Vd 3.2 L/kg 단백결합 : 82~90% 대사 : CYP3A4 통해 oxidation, O-demethylation, N-dealkylation 대사거쳐 비활성대사체로간대사됨 생체이용률 : 식사후 49% 제거반감기 : 10 시간 배설 : 69% 대변, 24% 소변 ( 미변화약물로 11%) 배설 간기능부전환자 : 투여하지말것 4) 간장애시용량조절 3) - 경증간장애시 : 연구되지않음 - 중등도 ~ 중증간장애시 (Child-Pugh classes B and C) : 제거율이 1/3~1/4 로 감소하여혈청농도 3~4 배로증가, 사용하지말것 약물상호작용 상호작용약물 상호작용결과 알파차단제 항고혈압제 ( 프라조신, 저혈압효과증가할수있음 우라피딘, 미녹시딜 ) 심한기립성저혈압초래할수있음 항고혈압제 항고혈압제의효과증가시켜기립성저혈압의위험을증가시킬수있음 니트레이트제제 병용투여시주의 강력한 CYP3A4 억제제 ( 케토코나 이약의혈중농도를증가시킴졸, 이트라코나졸, 리토나비어등 ) 3) Drug Information handbook 20th Edition, p. 61 4) 국내허가사항

52 3. Alprazolam 적정사용정보 [N05BA] PSYCHOLEPTICS ATC code / ANXIOLYTICS / Benzodiazepine derivatives 분류번호 [01170] 정신신경용제투여경로경구 불안장애의치료및불안증상의단기완화 우울증에수반하는불안효능효과 정신신체장애 ( 위 십이지장궤양, 과민성대장증후군, 자율신경실조증 ) 의불안 긴장 우울 수면장애 공황장애국내 성인 : 증량이필요할경우부작용피하기위해천천히증량함허가 1) 개시요법 : 0.25~0.5mg tid, 최대용량 4mg/day 사항 - 개시용량에서부작용이나타나면감량 2) 정신신체장애 : 1.2mg/day div tid, 최대용량 2.4mg/day div tid~qid 용량용법 - 고령자개시요법 0.4mg qd~bid. 최대용량 1.2mg/day 3) 공황장애 : 초회량 0.5mg으로치료반응에따라 3~4일간격으로 1mg이하로증량하여평균 5~6mg/day div tid~qid * 치료중지하고자할경우에는보통 3일간격으로 0.5mg이하로감량하거나더낮은용량이요구되는경우도있음 흡수 : 서방성은속방성제형보다상대적으로느리게흡수되며투여후 5~11 시간후유지농도에도달 분포 : Vd 0.9~1.2 L/kg 단백결합 : 80%, 주로알부민과결합 참고사항간질환자특이사항 약동학적 특성 5) 대사 : CYP3A4 를통하여두종류의 4-hydroxyalprazolam, α-hydroxyalprazolam 활성대사체를형성하며간대사됨 생체이용률 : 90% 제거반감기 : 성인 11.2시간 ( 속방성 6.3~26.9시간, 서방성 10.7~15.8시간 ), 노인 16.3시간 (9~26.9시간), 비만 21.8시간 ( 시간), 알코올성간질환 19.7시간 (5.8~65.3시간) 배설 : 미변화체와대사체로소변배설 특이사항 6) 간장애환자 : 신중투여 ( 배설이지연될수있음 ) 중증의간부전환자 : 투여하지말것 6) 간질환시 간장애환자, 고령자및쇠약환자개시요법 : 0.25mg bid~tid 6) 약물용량 간경변이있을시용량의 50~60% 감량하거나사용을피함 5) 5) Drug Information handbook 20th Edition, p. 68 6) 국내허가사항

53 약물상호작용 상호작용약물페노치아진계약물, 바르비탈계약 상호작용결과 물, MAO 저해제및기타항우울 이약의중추신경억제작용이증강될수있으며이경우투여 약, 진정최면제, 마약성진통제, 마 를중지하는것이바람직하나부득이할경우신중투여 취제, 항히스타민제, 알코올 제시된약물들의정상상태혈장농도가 4mg/day까지의용량으이미프라민, 데시프라민로각각평균 31% 및 20% 가증가보고가있음아졸계항진균제 ( 케토코나졸, 이트 CYP3A로대사되는아졸계항진균제와병용시이약의대사가 라코나졸 ) 네파조돈, 플루복사민, 시메티딘 플루세틴, 프로폭시펜, 경구피임제, 저해되어작용이증강될수있으므로병용투여않음 CYP3A를저해하여이약의농도와활성을증가시킬수있으 므로병용투여할경우신중히투여해야하여용량감소고려 세르트랄린, 딜티아젬, 에리스로마 CYP3A를저해하여이약의농도와활성을증가시킬수있으 이신, 트로린도마이신과같은마크 로라이드계항생제 HIV 프로티아제저해제 ( 리토나비어 ) 카르바마제핀 시사프리드 벤조디아제핀계약물 므로병용투여할경우신중히투여 이두약물의상호작용은복잡하고시간의존적임 저용량리토나비어는이약의청소율에장애를초래하여소실 반감기가연장되고임상효과가증가됨 장기간리토나비어투여시 CYP3A 효소유도로이러한저해효 과가상쇄되므로이경우에는이약의용량을조절하거나투여 를중단할것 병용에의해이약의작용이감소되었다는보고가있음 벤조디아제핀계 (PO) 의흡수촉진으로진정효과증강이가능하 므로신중투여 병용투여하는것은약물의존성의위험성을증가시킬수있음

54 4. Amikacin 적정사용정보 국내 허가 사항 참고 사항 간질 환자 특이 사항 ATC code 분류번호 투여경로주사 효능효과 용량용법 약동학적 특성 7) [J01GB] ANTIBACTERIALS FOR SYSTEMIC USE / AMINOGLYCOSIDE ANTIBACTERIALS / Other aminoglycosides [06120] 주로그람음성균에작용하는것 [06130] 주로항산성균에작용하는것 패혈증, 기관지확장증 ( 감염시 ), 폐렴, 폐농양 중추신경계감염증 ( 수막염등 ) 골및관절감염증 화상및수술후감염증 복막염 피부및연조직의중증감염증 중증복합감염및재발성요로감염증 IM - 성인, 소아, 유아 : 15mg( 역가 )/kg/day div 2~3 회주사, 1 일최대투여량 1.5g( 역가 ) - 신생아및미숙아 : 초회량 10mg( 역가 )/kg, 이후 12 시간마다 7.5mg( 역가 )/kg 주사 - 평균치료기간 7~10 일이며치료기간중 1 일총최대투여량 15mg( 역가 )/kg - 감수성균주에의한단순감염경우권장량에서 24~48 시간이내반응있어야함, 3~5 일이내뚜렷한임상반응나타나지않으면치료중단, 감수성재확인 - 단순요로감염증경우 1 회 250mg( 역가 ) bid IV - IM 과투여량동일 - 희석후성인및유아의경우 30~60분간, 유아경우 1~2시간에걸쳐 IV infusion 흡수 : IM 빠르게흡수, 경구거의흡수되지않음 분포 : Vd 0.25L/kg 단백결합 : 0~11% 제거반감기 : 1~3 일저체중영아 7~9 시간, 생후 7 일이상영아 4~5 시간, 어린이 1.6~2.5 시간, 정상신기능성인 1.4~2.3 시간, 무뇨증 / 말기신질환자 28~86 시간 배설 : 94~98% 소변배설 특이사항 8) 간장애환자 : 신중투여 간질환시 약물용량 9) 복수가있는알콜성간경변환자용량 : 분포용적의증가를반영하기위해 lean body weight 보다 whole body weight 에기초하여설정 7) Drug Information handbook 20th Edition, p. 83 8) 국내허가사항 9) MICROMEDEX 2.0 (DOSING INFORMATION-DRUGDEX Evaluation, Amikacin Sulfate)

55 약물상호작용상호작용약물상호작용결과 혈액대용제의신독성을증가시킬수있으므로병용않는것이신장애가능성있는혈액대용제바람직 ( 덱스트란, 아르긴산나트륨, 히드록 병용시아미노글리코사이드계약물이혈중에축적되고근위세시에칠전분등 ) 뇨관상피세포의공포변성이나타날수있음 신장애가나타난경우투여중지, 적절한처치함마취제, 근이완제 ( 투보쿠라린, 브롬화판크로늄, 브롬화베크로늄, 톨 쿠라레유사작용 ( 신경근접합부차단작용 ) 에의해호흡억제가페리손, A형보툴리누스독소, 석시능성있으므로신중투여닐콜린, 에테르, 할로탄, 데카메토늄등 ) 항응고활성의증가가보고 감염성질환 ( 그리고염증성과정을동반한 ), 환자의연령과일반항응고제적인상태는위험요소임 INR 모니터링을실시하고, 필요시경구용항응고제의용량을적절히조절루프이뇨제 ( 에타크린산, 푸로세미 신독성및청각기독성증강될수있으므로병용투여하지않는드, 아조세미드등 ) 것이바람직다른아미노글리코사이드계항생물질, 세팔로스포린계, 바이오마이신, 폴리믹신 B, 콜리스틴, 백금함유항악성종양제 ( 시스플라틴, 신장애또는제8뇌신경장애를일으킬수있는약과병용투여카르보플라틴, 네다플라틴등 ), 하지않는것이바람직반코마이신, 엔비오마이신, 사이클로스포린, 암포테리신 B, 타크로리무스, 메톡시플루란등인도메타신 신생아에서이약의혈중농도증가가능

56 5. Amiloride Hydrochloride 적정사용정보 [C03DB] DIURETICS ATC code / POTASSIUM-SPARING AGENTS / Other potassium-sparing agents 분류번호 [02130] 이뇨제투여경로경구 울혈성심부전효능효과 신장기능이정상인고혈압국내 복수를수반한간경변허가사항 단독투여할수있으나치아짓또는칼륨배설성이뇨제와병용이바람직 성인 : 용량용법 - 울혈성심부전 : 염산염으로서 5~10mg/day - 고혈압 : 이약으로서 5~10mg/day, 혈압강하제와병용투여 - 복수를수반한간경변 : 이약으로서 5mg/day와다른이뇨제저용량병용투여 참고사항간질환자특이사항 약동학적특성특이사항 12) 간질환시약물용량 흡수 ( 경구 ) : 15~25% 10) 분포 : Vd 350~380 L 10) 단백결합 : 23% 10) 대사 : 활성대사체없음, 10) 간에서대사되지않음 11) 반감기 : 정상신기능시 6~9시간, 말기신질환자 8~144시간 10) 제거 : 소변및대변으로미변화체로배설 10) 간경변환자 : 신중투여 - 간성혼수나타날수있음 이약또는다른이뇨제투여받은환자에서고칼륨혈증관찰되었고이로인한사망예가고령자및중증의간경변환자, 심혈관계부종을앓고있는환자에게서보고된바있으므로신중히모니터함 복수를수반한간경변 : 이약 5mg/day 저용량과다른이뇨제저용량병용투여 12) 간부전시약물조절필요하지않음 13) 10) Geriatric dosage handbook 13rd Edition, p ) MICROMEDEX 2.0 (PHARMACOKINETICS-DRUGPOINT Summary, Amiloride) 12) 국내허가사항 13) MICROMEDEX 2.0 (DOSING INFORMATION-DRUGDEX Evaluation, Amiloride)

57 약물상호작용 리튬 이뇨제 상호작용약물 상호작용결과 신장을통한리튬배설이감소되어리튬에의한심독성및신경독성증가될수있으므로병용투여피함 저나트륨혈증, 저칼륨혈증및저염소혈증나타날수있음 특히복수수반한간경변환자및대사성알칼리증, 부종환자는다른이뇨제와병용하는경우에는혈중요산상승할수있음 혈중요산및전해질농도모니터함 ACE 저해제및칼륨함유식품 고칼륨혈증의위험증가하므로저칼륨혈증환자에게이러한약 물병용시혈중칼륨농도신중히모니터함 치아짓계이뇨제및클로르프로파미드 저나트륨혈증위험증가 NSAID 메트포르민 요오드함유물질 이약의이뇨작용이감소되므로주의 메트포르민에의한젖산혈증의위험이있으므로혈중크레아티닌치가남성 1.5mg/dL이상, 여성 12mg/dL이상일경우에는병용하지않음 이뇨제에의한체액감소환자에게병용할땐투여전에수분을공급함

58 6. Amiodarone Hydrochloride 적정사용정보 [C01BD] CARDIAC THERAPY ATC code / ANTIARRHYTHMICS, CLASS I AND III / Antiarrhythmics, class III 분류번호 [02120] 부정맥용제투여경로경구, 주사 [ 경구 ] 심방성 심실성부정맥, 기타다른부정맥용제로치료되지않는재발성중증부정맥 협심증등기초심질환을수반하는부정맥효능효과 [ 주사 ] 심방성 심실성부정맥, 기타다른부정맥용제로치료되지않는재발성중증부정맥신속한반응이요구되거나경구투여가불가능한경우국내 [ 경구 ] 허가 성인 : 염산염으로서초기에 600mg/day을 8~10일간투여하며증상에따라사항 800~1,000mg으로증량할가능, 유지량은 200~400mg/day, 1주에 5일간투여 [ 주사 ] 포화요법 : 성인은염산염으로서 5mg/kg을포도당주사액 250mL에희석하여 20 용량용법분 ~2시간에걸쳐천천히투여, 24시간내동일용량을 2~3회반복투여가능 유지요법 : 10~20mg/kg을포도당주사액 250mL에희석하여 2~3일간투여 (1일평균투여량은 600~800mg, 1일최대투여량은 1,200mg) IV 개시 1일째, 600mg/day로치환시키며, 800~1,000mg/day까지증량가능 포도당주사액 500mL에이약 300mg 이하농도로혼합한용액은불안정하므로사용하지않으며포도당주사액외에는혼합하여투여하지않음 흡수 : 느리고가변적임 분포 : Vd 66 L/kg(18~148 L/kg) 단백결합 : 96% 참고사항간질환자특이사항 약동학적 대사 : CYP2C8, 3A4에의해활성형 N-desethylamiodarone으로간대사, 특성 14) 특이사항 15) 간내순환가능 생체이용률 ( 경구 ) : 35~65% 제거반감기 : Terminal 40~55일 (26~107일), 어린이에서짧아짐 배설 : 대변, 미변화체로 1% 미만소변배설 급성간장애 ( 중증의간세포기능부전및간부전포함하며때때로치명적임 ) 및만성간장애가투여후첫 24시간이내발생가능 - 이약투여개시후가능한한빠른시간내, 치료기간동안정기적으로간기능검사 ( 트랜스아미나제 ) 를면밀히모니터링 수개월이상투여시혈중트랜스아미나제가중등도로상승할경우에도만성간질환으로진단함 [ 경구 ] 중증의간장애환자 : 신중투여