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1 대한내과학회지 : 제 82 권제 3 호 특집 (Special Review) - 결핵 결핵의치료지침 단국대학교의과대학내과학교실 박재석 Korean Guidelines for the Treatment of Tuberculosis Jae Seuk Park Department of Internal Medicine, Dankook University College of Medicine, Cheonan, Korea Tuberculosis (TB) is prevalent and remains a major public health problem in South Korea. Joint committee for the development of Korean guidelines for TB has published a guideline for the treatment of TB recently. The aim of this guideline is to provide evidence based practical recommendations to clinicians caring TB patients in South Korea. Treatment regimen for the newly diagnosed TB is divided into 2 months of initial intensive phase (isoniazid, rifampin, ethambutol, pyrazinamide) followed by 4 months of maintenance phase (isoniazid, rifampin, ethambutol). Ethambutol may be dropped from the regimen after 2 months of treatment if bacilli is susceptible to isoniazid and rifampin (2HREZ/4HR). Because stopping medical treatment by the patient is most serious problem in the treatment of TB, this guideline emphasizes education and supervision of the patients to ensure patient's adherence to taking medicines. (Korean J Med 2012;82: ) Keywords: Tuberculosis; Treatment; Guideline 서론결핵은전염병이고결핵치료를위해서는많은숫자의항결핵제들을 6개월이상장기간복용해야하므로각국가에서는정부차원에서결핵관리사업을수행하고있으며각국가의실정에맞게다양한형태의결핵진료지침을개발하여보급하고있다. 우리나라는질병관리본부와대한결핵및호흡기학회에서우리나라현실에맞게결핵진료지침을개발하여발표한 바있으며 2011년에는질병관리본부와민간결핵전문가들이결핵진료지침개발위원회를구성하여공공과민간합동으로결핵진료지침을개발하여발표하였다 [1]. 결핵균은세균이지만다른세균들과구별되는독특한특성때문에일반적인항생제에잘듣지않고치료방법또한일반적인세균감염과다르다. 본종설에서는최근에발표된결핵진료지침을중심으로결핵의치료에관한최신지견을알아보고자한다. Correspondence to Jae Seuk Park, M.D. Department of Internal Medicine, Dankook University College of Medicine, 119 Dandae-ro, Dongnam-gu, Cheonan , Korea Tel: , Fax: , jspark@dankook.ac.kr

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 82, No. 3, 본론항결핵제지금까지 10여가지의항결핵제들이개발되어사용되고있는데항결핵효과와작용기전에따라 5개군으로나눌수있다 (Table 1). 항결핵효과가좋을뿐아니라부작용이적어서결핵초치료에사용되는약제들을일차항결핵제라고하며초치료에실패했을때 ( 일차항결핵제에내성이생겼을때 ) 사용하는약제들을이차항결핵제라고부르며 2군, 3군, 4군에해당하는약제들이이에속한다. 5군에속하는약제들은항결핵효과와안전성이입증되지않았기때문에다른약제들로효과적인치료처방을구성할수없을경우에만제한적으로사용하여야한다. 항결핵제들의투여용량과방법, 그리고부작용은표 2와같다. 일차항결핵제는최대효과를위해서나누어서복용하는것보다하루치용량을한번에복용하는것이좋다. 리팜핀은고지방식이에의해흡수가억제될수있으므로식사 Table 1. Classification of anti-tuberculosis drugs Group Drugs Group 1 (oral first line drugs) Isoniazid (H) Rifampin (R) Ethambutol (E) Pyrazinamide (Z) Group 2 (injectable drugs) Kanamycin (Km) Amikacin (Amk) Capreomycin (Cm) Streptomycin (S) Group 3 (quinolones) Levofloxacin (Lfx) Moxifloxacin (Mfx) Ofloxacin (Ofx) Group 4 (oral second line drugs) Prothionamide (Pto) Cycloserine (Cs) p-aminosalicylic acid (PAS) Group 5 Clofazimine (Cfm) Linezolid (Lzd) Amoxicillin/clavulanate Clarithromycin Imipenem Table 2. Dosage and side effect of anti-tuberculosis drugs Drugs Dosage (maximum dose) Side effects Isoniazid 5 mg/kg (300 mg) qd Heptotoxicity, peripheral neuritis Rifampin Ethambutol Pyrazinamide Kanamycin Amikacin Streptomycin 10 mg/kg (600 mg) qd 450 mg (< 50 kg) qd, 600 mg (> 50 kg) qd 800 mg (< 60 kg) qd 1,200 mg (60-80 kg) 1,600 mg (> 80 kg) 1,000 mg (< 50 kg) qd 1,500 mg (50-70 kg) qd 2,000 mg (> 70 kg) qd < 50 yr, 15 mg/kg (1.0 g) > 50 yr, 10 mg/kg (750 mg) Hepatotoxicity, flu-like syndrome, thrombocytopenia Optic neuritis Hepatotoxicity, arthralgia Ototoxicity, nephrotoxicity, circum-oral numbness Levofloxacin 500-1,000 mg qd Nausea, indigestion, arthralgia Moxifloxacin 400 mg qd Nausea, indigestion, arthralgia Cycloserine 250 mg bid Psychosis Prothionamide 250 mg bid Nausea, hepatotoxicity PAS 10 g/d (3.3 g tid) (12 g) Nausea, epigastric distress, hepatotoxicity PAS, para-aminosalicylic acid

3 - Jae Seuk Park. Korean guidelines for the treatment of tuberculosis - 30분전또는식사 2시간후와같은공복시에복용하는것이바람직하지만위장장애가있을경우식후또는취침전에복용할수있다. 이소니아지드 (INH) 의경우우리나라에서는전통적으로하루에 400 mg을복용하여왔으나새로바뀐지침에서는외국지침과같이 300 mg을복용하는것이권고한다 [2,3]. 아미노글리코시드계약제는주사로투여하여야하기때문에환자가힘들어하지만다른이차항결핵제들에비해항결핵효과가우수하므로다제내성결핵등이차항결핵제로재치료처방을구성할때우선적으로선택하여야한다. 치료초기에는 1주에 5-7일간하루에한번씩주사하다가 2-4개월후또는균음전등임상적으로호전된소견이보이면 1주에 2-3회로주사간격을줄인다. 퀴놀론계약제의경우과거에는시프로플록사신, 오플록사신이결핵치료에사용되었으나최근연구에의하면레보플록사신, 목시플록사신이항결핵효과가더좋은것으로알려져이들약제가주로사용된다 [3]. 결핵치료의원칙결핵치료실패의가장중요한원인은결핵균이항결핵제에대한약제내성을획득하는것이다. 약제내성이발생하는기전은각약제의작용기전에관여하는유전자의돌연변이때문이며각약제에따라일정한비율로발생한다. 그러므로한가지약제만으로치료하면감수성을보이는대부분의결핵균은사멸하여일시적인호전을보이지만내성을보이는극소수의결핵균은지속적으로증식하여종국에는치료에실패하게된다. 그러므로결핵치료를위해서작용기전이다른여러가지약제들을동시에복용하면 ( 다제복합요법 ) 어떤약제에내성을보이는결핵균이존재하더라도다른약제에는감수성을보이므로대부분치료에성공하게된다. 결핵균은다른세균들에비해증식속도가매우느릴뿐아니라일부는간헐적으로증식한다 (intermittent growth). 항결핵제들은결핵균의대사과정에관여하여항균효과를보이므로대사를중단한결핵균에는효과가없다. 그러므로간헐적으로증식하는결핵균까지모두살균하기위해서는 6개월이상의장기간치료가필요하다. 결핵초치료처방결핵초치료는 6개월표준요법으로치료하는데 2개월의 초기집중치료기에는이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드를동시에복용하여급속히증식하는대부분의결핵균을신속히제거하고, 이어지는 4개월의유지치료기에는이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨을동시에복용하여간헐적으로증식하는결핵균을제거하여재발을방지한다 (2HREZ/ 4HRE). 이소니아지드와리팜핀에감수성인것이확인된다면치료 2개월후부터에탐부톨의사용을중단할수있다 (2HREZ/4HR). 초치료시피라진아미드를사용할수없을경우이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨을 9개월동안지속적으로사용할수있다 (9HRE). 치료전검사및경과관찰병력청취를통해서간질환과같이항결핵제에의한부작용이발생할위험성이큰기저질환이있는지알아보고일반혈액검사 (CBC) 와간기능검사, 신장기능검사등을시행한다. 가임여성의경우임신여부를확인한다. 치료중간독성과같은부작용이있는지관찰하여의심이될경우간기능검사등의추구검사를시행한다. 결핵치료중치료효과를판정하는가장확실한방법은추구객담검사에서균음전을확인하는것이다. 그러므로균양성결핵의경우균음전이될때까지매월객담결핵균도말및배양검사를시행하여야한다. 흉부 X-선검사는쉽고바로결과를알수있을뿐아니라, 폐병변의정도를잘보여주기때문에치료경과관찰에널리이용되고있지만섬유화가많이진행된경우방사선소견이늦게호전되거나뚜렷하지않을수있으며다른질환과감별이어려운경우가많다. 특히결핵치료도중에치료실패가아니면서면역반응에의하여일시적으로임상증상및방사선소견이악화되는역설적반응 (paradoxical reaction) 이발생할수있는데객담결핵균검사없이방사선소견만으로진단할경우결핵치료실패로오진할위험성이있으므로주의하여야한다. 간질환환자의결핵치료기존에간질환이있는환자에게간독성이있는항결핵제를투여하여간독성이생기면간부전과같은치명적인상황으로진행할수있으므로간질환이있는결핵환자를치료할때특별히주의하여야한다

4 - 대한내과학회지 : 제 82 권제 3 호통권제 619 호 일차항결핵제중에서결핵치료에핵심적인이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드모두간독성을일으킬수있다. 이차항결핵제중에는프로치온아미드, 파스가간독성을보일수있으나일차항결핵제에비해경미한편이며, 주사제와퀴놀론그리고시클로세린은간독성을잘보이지않는다. 그러므로간질환환자에서결핵치료시간질환의정도와결핵의심각도에따라항결핵제를선택하고중증간질환을가진경우간독성이적은약제들을위주로결핵치료를한다. 그러나항결핵효과가가장좋은이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드모두간독성의위험성이있지만이들약제를모두제외하고치료처방을구성할경우치료실패의위험성이크기때문에간질환이심하지않으면이들약제를한두가지추가하여치료하면서간독성에대해서주의깊게모니터할수있다. 결핵치료중간독성의증상이있는지주의깊게추구관찰하여야하며간기능이악화되는경우원인약제를찾아중단하여야한다. 임신및수유시결핵치료결핵치료전가임여성은임신여부를확인하여야한다. 항결핵제를복용중인환자는치료가끝난후로임신을미루는것이권고된다. 리팜핀을포함한항결핵제로치료받을경우경구피임제의효과가리팜핀으로인해떨어지므로차단법 ( 콘돔 ) 등의다른피임방법을사용해야한다. 임산부에서결핵이발병하였을때치료를하지않을경우산모와태아에게더위험하므로임산부에서결핵이상당히의심되는경우에는치료를미루지않아야한다. 일차항결핵제인이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨및피라진아미드는모두태반을통과하지만태아에기형을유발하지는않는다. 세계보건기구 (WHO) 는임산부에서피라진아미드를포함하는표준치료를추천하고 [2], 미국에서는피라진아마이드의안전성에대한우려로인해이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨 9 개월요법을추천하고있지만 [3] 우리나라의지침에따르면두가지모두사용할수있다. 또한, 피라진아미드를포함한일차항결핵제로결핵치료중임신사실이밝혀지더라도유산을권고해서는안된다. 임산부가다제내성결핵환자일경우치료방법은임신주수와내성결핵의중증도 (severity), 치료에대한위험-이익 (risk-benefit) 을고려하여결정해야한다. 아미노글리코시드 는태아에게청력이상을일으킬수있고프로치온아미드는동물실험에서태아의성장발달을저해하는것이밝혀져있어임신시에는사용하지말아야한다. 재발결핵의치료원칙대로초치료를시행하고치료를종결한후에도결핵이재발할수있다. 이경우재발한결핵균은대부분감수성균이므로이전에사용하였던표준요법으로다시치료를시작하면된다. 초치료후 1-2년이내에재발한경우처음치료시치료기간이불충분하였기때문에재발한것으로보고치료기간을 3개월연장한다 (2HREZ/7HRE). 초치료실패결핵의재치료결핵초치료시항결핵제를복용함에도불구하고치료 4 개월후에시행한객담에서결핵균이계속자랄경우치료실패로진단한다. 결핵치료실패의가장중요한원인은결핵환자가항결핵제를불규칙하게복용해서결핵균이복용중인약제에대해내성이발생한것이지만드물게처음부터약제내성결핵균에감염되어발생하기도한다. 그러므로치료에실패하여객담에서결핵균이배양되면약제감수성검사를시행하여이후치료약제의선정에이용한다. 초치료중치료실패로진단되면치료약제를바꾸는것이원칙이다. 이때가장기본적인원칙은새로운항결핵제를한가지씩추가하지않아야한다는것이다. 이경우추가한약제에대한새로운내성이발생하여더욱치료가어렵게되기때문이다. 약제감수성검사결과를알수없을경우다제내성결핵의치료와같이이전에사용하지않았던새로운약제를최소한 4제이상사용하여재치료를시작한다. 이러한경험적치료에는퀴놀론제, 주사제, 그리고나머지경구용이차항결핵제를포함하여구성하도록한다. 나중에약제감수성검사결과가확인되면이를고려하여처방을조정할수있다. 약제내성결핵의치료단일약제내성의경우이소니아지드단독내성이가장흔히관찰되는데이소니아지드를중단하고리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드를 6-9개월치료한다 [4]. 다제내성결핵 (multi-drug resistant tuberculosis, MDR-TB)

5 - 박재석. 결핵의치료지침 - 은결핵치료의근간이되는이소니아지드와리팜핀에동시내성이있는결핵균에의해결핵이발생한경우를말한다. 다제내성결핵을치료하기위해서는주사제와부작용이많은이차항결핵제들을균음전이된이후최소한 18개월동안치료해야하므로다제내성결핵의치료는치료경험이많은전문가에게의뢰하는것이권고된다. 환자관리결핵을완치하기위해서는여러종류의항결핵제들을 6 개월이상장기간복용해야한다. 그러나대부분의결핵은항결핵제들을수주만복용하여도증상이호전되므로결핵환자는항결핵제들을불규칙하게복용하거나조기에중단하기쉽다. 특히항결핵제의부작용이발생할경우결핵환자의치료순응도 (compliance) 는더욱떨어진다. 결핵환자가항결핵제들을불규칙하게복용하거나조기에중단하면결핵균이다시증식하여치료에실패하고약제내성결핵으로진행하기쉽다. 그러므로결핵치료에있어항결핵제의처방못지않게중요한것은환자가정해진기간동안항결핵제들을꾸준히복용하도록관리하여최종적으로완치시키는것이다. 우리나라의경우과거에는대부분의결핵환자들이보건소에서치료받았지만경제발전과함께민간의료수준이향상됨에따라민간의료기관에서치료받는결핵환자들의비율이꾸준히증가하여현재는전체환자의 80% 이상이민간의료기관에서치료받고있다. 보건소에서치료받는결핵환자는결핵관리간호사에의해치료가끝날때까지관리를받지만민간의료기관은별도의결핵관리간호사가없으므로결핵환자가치료를도중에중단하는경우가많고이로인해치료실패율도높았다 [5]. 정부는민간의료기관에서치료받는결핵환자관리를위해결핵관리간호사를양성하여민간의료기관에파견하여결핵환자교육과관리를수행하는민간- 공공협력 (private-public mix, PPM) 사업을추진하고있다 [6]. 그러므로결핵환자를진료하는의사는결핵환자를진단하면지체없이신고하고 결핵관리간호사가결핵환자를관리할수있도록협조하여야한다 [7]. 결 결핵의치료는다른세균감염과다르므로진료지침에따라원칙에맞게치료하여야한다. 또한완치를위해서는많은숫자의결핵약들을장기간복용하여야하므로환자가자의로치료를중단할위험성이크므로환자관리를위한민간-공공협력사업에적극적으로협조하여야한다. 중심단어 : 결핵 ; 치료 ; 지침 론 REFERENCES 1. Joint Committee for the Development of Korean Guidelines for Tuberculosis, Korea Centers for Disease Control and Prevention, Korean Guidelines for Tuberculosis. Seoul: MEDrang Inc., World Health Organization. Treatment of Tuberculosis Guidelines. 4th ed. Geneva: World Health Organization, Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: Lee JH, Chang JH. Drug-resistant tuberculosis in a tertiary referral teaching hospital of Korea. Korean J Intern Med 2001;16: Hong YP, Kim SJ, Lee EG, Lew WJ, Bai JY. Treatment of bacillary pulmonary tuberculosis at the chest clinics in the private sector in Korea, Int J Tuberc Lung Dis 1999;3: Kim HJ, Bai GH, Kang MK, et al. A public-private collaboration model for treatment intervention to improve outcomes in patients with tuberculosis in the private sector. Tuberc-Respir Dis 2009;66: Park JS. Increasing the treatment success rate of tuberculosis in a private hospital through public-private mix (PPM) project. Tuberc Respir Dis 2011;70:

간행사 대한결핵 및 호흡기 학회 회원 여러분 안녕하십니까? 저희 학회가 금년 봄 100회째의 학술대회를 성공적으로 마침에 때 맞추어 우리나라 호흡기 질환 중에서도 비교 적 흔한 폐결핵, 폐렴, 천식과 COPD의 진료지침서를 발간하게 됨을 매우 뜻 깊게 생각합니다. 이러

결핵의 진료지침 대한결핵 및 호흡기학회 결핵 진료지침 위원회 위원장 : 류우진 (결핵연구원) 위원 : 고원중 (성균관대학교) 김영삼 (연세대학교) 박인원 (중앙대학교) 심태선 (울산대학교) 용석중 (연세대학교) 임재준 (서울대학교) 장철훈 (부산대학교) 조동일 (국립의료원) 간행사 대한결핵 및 호흡기 학회 회원 여러분 안녕하십니까? 저희 학회가 금년 봄 100회째의