Korean Guidelines for Tuberculosis Third Edition, 2017 Joint Committee for the Revision of Korean Guidelines for Tuberculosis Korea Centers for Diseas

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2 Korean Guidelines for Tuberculosis Third Edition, 2017 Joint Committee for the Revision of Korean Guidelines for Tuberculosis Korea Centers for Disease Control and Prevention 발간등록번호 ISBN (93510) 책자 (95510) 전자파일 [비매품] 본 결핵 진료지침은 다음 학회 및 단체의 승인을 받았다. 한국소아감염병학회

3 머리말 결핵은인류의역사만큼이나오래된전염병으로예나지금이나우리건강을위협하고있습니다. 결핵의진단과치료에관한지침을대한결핵및호흡기학회가 1966년에처음발표하였고, 이후 2005년까지 4차에걸쳐결핵진료지침을개정하여발간한바있습니다. 그동안우리나라는결핵환자진료와관리환경이많이변화하였습니다. 특히결핵환자들대부분이민간병 의원에서치료받고있기때문에, 정부가의료기관의결핵환자관리를위해결핵관리전담간호사를지원해주는 민간 공공협력 (Private-Public Mix, PPM) 결핵관리사업 약칭 PPM사업 이시행되고있습니다. PPM사업 을포함한국가결핵관리사업의효율성을높이기위해서는결핵환자의진료와관리, 교육, 홍보등이합리적으로이루어져야합니다. 이를위해민간및공공영역을아우르고전국에서공통적으로적용할수있는진료지침의개발필요성이대두되었습니다. 이에질병관리본부가후원하고대한결핵및호흡기학회주관으로, 결핵유관학회및기관을대표하는결핵전문가들로결핵진료지침개발위원회를구성하여 2011년에결핵진료지침 (Korean guidelines for tuberculosis) 초판을발표하였고, 이후내용을보완하여 2014년에개정판을발간하였습니다. 최근다제내성결핵치료신약의도입에따른다제내성결핵치료방법의변화, 국가결핵관리사업에서잠복결핵감염검사와치료대상자의확대등으로결핵진료지침의재개정필요성이제기되었습니다. 따라서대한결핵및호흡기학회의 민간 공공협력 (PPM) 결핵관리사업단 이주관하고질병관리본부후원으로, 결핵유관학회및기관의결핵전문가들로구성된결핵진료지침개정위원회가개정안을개발하였고, 공청회를통한의견수렴과정을거쳐결핵진료지침개정 3판을발간하게되었습니다. 결핵진료지침개정사업에참여하신결핵진료지침개정위원회위원님들의노고에감사드리며, 본결핵진료지침이우리나라결핵관리사업의효율성을높이는데기여할수있기를기대합니다. 2017년 5월대한결핵및호흡기학회 민간ㆍ공공협력 (PPM) 결핵관리사업단장문화식

4 인사말 결핵은인류의역사만큼이나오래된질병이지만여전히우리인류는결핵으로고통받고있습니다. 오늘날에도전세계적으로매년 1천만명이상의결핵환자가발생하고우리나라의경우도매년약 3만명이상의결핵환자가발생하고약 2천3백명이결핵으로사망하고있습니다. 질병관리본부는결핵퇴치를위하여 2013년에 제1기국가결핵관리종합계획 ( ) 을수립하고 2020년까지결핵발생률을현재의절반수준 ( 인구 10만명당 50명 ) 으로감소시키고자가족접촉자검진, 집단시설역학조사, 입원명령지원사업등철저한결핵환자관리를위하여공격적으로사업을추진하고있습니다. 또한, 결핵환자를조기에발견하고치료하는수준을넘어, 잠복결핵단계부터선제적으로발견과치료를통해결핵발병자체를근원적으로차단하기위해지난해 결핵안심국가실행계획 을마련하고올해부터본격적으로추진하고있습니다. 이러한노력과더불어결핵퇴치사업의성공적수행을위해서는무엇보다치료성공률의제고가우선되어야합니다. 이를위해서는표준화된진단및치료방법이기본이되어야할것입니다. 이에지난 2011년우리나라현실에가장적합한결핵진료및관리방법을제시하기위하여 결핵진료지침 을개발하였습니다. 이후새로운결핵의진단및치료방법들이도입됨에따라일부내용을현실에맞게수정하여 2014년에 2차개정판을발표하였고, 최근에는다제내성결핵치료신약의도입에따른다제내성결핵치료방법의변화, 집단시설종사자의결핵및잠복결핵검진의무화에따른검진사업확대등의내용을추가하여 결핵진료지침 3차개정판 을올해발표하게되었습니다. 결핵진료지침이일선의료현장에서결핵환자를치료하는데유익하게활용될것으로기대하며, 이번지침서발간을위해노력해주신 결핵진료지침개정위원회 와지침을검토하고인증한여러학회및관계기관의모든분들께감사를드립니다 년 5 월 질병관리본부장정기석

5 차례 서론 i 결핵진료지침개정위원 iv 약어목록 (List of abbreviation) vi I. 결핵의진단 1 1. 결핵의증상 1 2. 흉부 X선검사 3 3. 검사실진단 항산균도말검사 항산균배양검사 결핵균핵산증폭검사 약제감수성검사 전통적인방법 신속내성검사 Xpert MTB/RIF 조직학적진단 기타검사 흉부전산화단층촬영 면역학적진단 ( 결핵균감염검사 ) 투베르쿨린검사 인터페론감마분비검사 19

6 6. 폐결핵의진단과정 도말양성이면서결핵균핵산증폭검사양성인경우 도말양성이면서결핵균핵산증폭검사음성인경우 도말음성이면서결핵균핵산증폭검사양성인경우 도말음성이면서결핵균핵산증폭검사음성인경우 21 II. 결핵의치료 항결핵제 항결핵제의용량과투약방법 이소니아지드 (isonicotinic acid hydrazide, INH, H) 리파마이신 (rifamycin) 에탐부톨 (ethambutol, EMB, E) 피라진아미드 (pyrazinamide, PZA, Z) 주사제 (injectable drugs) 퀴놀론 (fluoroquinolones) 치오아미드 (thioamide) 시클로세린 (cycloserine, CS) 파스 (p-aminosalicyclic acid, PAS) 리네졸리드 (linezolid, Lzd) 델라마니드 (delamanid, Dlm) 베다퀼린 (bedaquiline, Bdq) 클로파지민 (clofazimine, Cfz) 아목시실린과카바페넴 (amoxicillin-clavulanic acid, carbapenem) 마크로라이드계 (macrolides) 결핵치료의원칙 34

7 3. 결핵초치료 초치료처방 결핵초치료대상자 결핵초치료처방 초치료기간의연장 치료중경과관찰 치료전검사 추구검사 치료중단시대처방법 치료판정및보고 결핵치료중부작용의발생시대처방법 위장장애 간독성 피부부작용 관절통 약제열 (drug fever) 47 III. 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 결핵의재치료 (Retreatment) 재발결핵의치료 초치료실패결핵의재치료 치료실패의진단 치료실패의원인 치료실패결핵의재치료 50

8 2. 다제내성결핵이외약제내성결핵의치료 이소니아지드단독내성결핵의치료 리팜핀단독내성결핵의치료 여러일차항결핵제에내성이있지만다제내성이아닌결핵의치료 다제내성 (multidrug-resistant: MDR) 결핵의치료 치료대상의정의 항결핵제의분류 치료의일반원칙 치료처방의구성원칙 치료기간 다제내성결핵의수술적치료 단기다제내성결핵치료처방 (Shorter MDR-TB treatment regimen) 광범위약제내성결핵의치료 광범위약제내성결핵의치료 만성배균자의치료 72 IV. 특수한상황에서의결핵치료 임신및모유수유시결핵치료 임산부에서의결핵치료 모유수유중의결핵치료 간질환환자의결핵치료 개의간독성약제를포함한치료 개의간독성약제를포함한치료 간독성약제를포함하지않는치료 신부전환자의결핵치료 86

9 V. 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵 HIV 감염인의결핵치료 항레트로바이러스치료를받고있는환자 항레트로바이러스치료를받고있지않는 HIV 감염인 항레트로바이러스약제와항결핵제의부작용과약제상호작용 면역재구성염증증후군 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) HIV 감염인의잠복결핵감염 잠복결핵감염의진단 잠복결핵감염의치료 96 VI. 폐외결핵 폐외결핵의특징 결핵성흉막염 기관지결핵 림프절결핵 결핵성수막염 복부결핵 좁쌀결핵 골및관절결핵 비뇨생식기결핵 결핵성심낭염 120

10 VII. 소아청소년결핵 소아및청소년결핵의특징 소아폐결핵 소아폐외결핵 주산기결핵 청소년결핵 소아및청소년결핵의진단 증상 방사선학적검사 항산균도말및배양검사 결핵균핵산증폭검사 Xpert MTB/RIF 결핵균감염검사 ( 면역학적검사 ) 소아청소년결핵의치료 항결핵제의용량 소아결핵치료용법 스테로이드 추적조사 항결핵제의부작용 소아청소년잠복결핵감염 소아청소년잠복결핵감염의중요성 잠복결핵감염검사의적응증 잠복결핵감염검사방법 소아청소년접촉자관리및잠복결핵감염의치료 146

11 5. 비씨지 (BCG) 접종 우리나라의비씨지및관리지침의변화 비씨지접종의결핵예방효과 비씨지접종의적응증 비씨지접종이지연된경우 비씨지접종방법 ( 피내접종 ) 비씨지접종후경과및이상반응 비씨지의보관및처리 156 VIII. 잠복결핵감염 잠복결핵감염의정의및국내현황 잠복결핵감염진단방법 잠복결핵감염검사의적응증 잠복결핵감염진단방법 잠복결핵감염의치료대상자선정 전염성결핵환자의접촉자검진대상자가아닌경우 전염성결핵환자의접촉자검진대상자인경우 잠복결핵감염의치료 잠복결핵감염의치료약제및기간 나이, 흉부 X선, 간독성위험인자및치료제에따른 LTBI 치료 잠복결핵감염치료중의환자감시및부작용에대한대처 특수상황에서의잠복결핵감염의치료 잠복결핵감염의재치료 잠복결핵감염치료중발생한활동성결핵에대한치료 177

12 5. TNF 길항제관련잠복결핵감염의진단및치료 TNF 길항제치료예정자에서잠복결핵감염의진단 TNF 길항제치료예정자에서잠복결핵감염및활동성결핵의치료 TNF 길항제치료중결핵검사및치료 장기이식환자에서잠복결핵감염진단및치료 의료기관종사자에서잠복결핵감염진단및치료 188 IX. 환자관리 결핵환자신고및보고 접촉자검진 (contact investigation) 결핵환자의전염성 (infectivity) 접촉자의결핵감염위험성 접촉자의결핵발병위험성 접촉자검진대상자선정 접촉자검진방법 차접촉자검진 신생아의접촉자검진 다제내성결핵환자와접촉한접촉자의검진 결핵환자관리 결핵환자관리의중요성 국가결핵관리사업에서보건소의역할 결핵환자관리를위한민간-공공협력 (Private-Public Mix, PPM) 결핵관리사업 의료기관에서의결핵감염관리 전염성결핵환자조기발견 전염성결핵환자의격리 202

13 4.3. 외래진료실에서결핵관리 의료기관종사자들에대한결핵감염관리 204 부록 비결핵항산균폐질환 우리나라의결핵현황 ( 역학 ) 국가결핵관리사업 결핵진료지침개정 3판의주요개정사항 결핵환자등신고서식 229

14 서론 결핵은우리나라에서가장심각한전염병으로우리나라는결핵의발생률과사망률에있어서 OECD 참여국가중에서가장높은불명예를안고있습니다. 결핵은진단이어려운경우가많고장기간치료로인하여치료에실패하는경우가많기때문에각국가는정부차원에서결핵관리사업을수행하고있으며각국가의실정에맞게다양한형태의결핵진료지침을개발하여보급하고있습니다. 이에우리나라도우리나라의현실에맞는근거중심의결핵진료지침을개발하여진료현장에보급하여결핵환자를진료하고관리하는의료인들을도와주기위하여대한결핵및호흡기학회, 대한감염학회, 한국소아감염병학회등결핵유관학회들과질병관리본부가협력하여결핵진료지침 (Korean guidelines for tuberculosis) 을개발하여 2011년발표하였고, 2014년에는초판의내용을보완하여개정 2판을발표하였습니다. 결핵진료지침개정 2판을발표한이후새로운향결핵제의도입과함께다제내성결핵치료방법의변화등결핵진료지침개정의필요성이제기되어 2016년대한결핵및호흡기학회 PPM 결핵관리사업단이중심이되어결핵유관학회및질병관리본부가추천한결핵전문가들로결핵진료지침개정위원회를구성하고결핵진료지침을개정하여결핵진료지침개정3판을발표하게되었습니다. 1) 결핵진료지침개정방법 2014년발표한결핵진료지침개정 2판의기본틀을유지하면서최근에발표된국외의결핵진료지침들과최근의연구결과들을우리나라의현실에맞게수용개작 (adaptation) 하는방법으로진료지침을개정하였습니다. 본지침의범위는결핵의진단, 치료, 예방, 폐외결핵, 소아청소년결핵, 잠복결핵감염그리고환자관리등결핵환자의진료와관리에필요한모든영역들에대해서권고안을제시하였습니다. 진료지침개정을원활히하기위하여주제별로 5개의세부위원회를구성하여 ( 진단, 치료, 소아청소년결핵, 잠복결핵감염, 환자관리 ) 지침을개정하였습니다. 각세부위원회별로세부위원장주도하에결핵환자진료에서논란이되는주요이슈들에대해서국외지침들과문헌고찰, 전문가회의를통하여우리나라현실에맞는권고안을도출하였습니다. 세부위원장들을중심으로구성된편집위원회에서각세부위원회에서제출한지침개정안들의내용및중복성검토, 용어정리등을시행하여결핵진료지침개정 3판을완성하였습니다진료지침의부록 i

15 으로결핵환자진료에도움이되는비결핵항산균폐질환, 국가결핵관리사업과함께결핵진료지침개정 3판의주요개정사항을수록하였습니다. 진료지침의목적이결핵환자를진료할때흔히부딪히는일반적인사항들에대하여권고안을제시하는것이므로드물게관찰되는사항, 병태생리와같은원론적인내용은생략하였습니다. 의학용어는의학용어집 5판 ( 대한의사협회, 2009) 을참고하여최대한한글화하였으나관행적으로사용하여익숙한용어는한자용어와영어를그대로사용하였습니다. 2) 근거수준과권고수준의정의근거수준 (quality of evidence) 이란특정의료행위가어느정도의과학적근거를가지고있는지를나타내는것이고권고수준 (strength of the recommendation) 이란이러한의료행위를어느정도의강도로권고할것인가를나타냅니다. 개정된지침은지침초판에서채택한미국흉부학회 (ATS) 에서채택한권고방법을따랐습니다. 근거수준 (Quality of evidence supporting the recommendation) I. 하나이상의잘고안되고해석된무작위배정임상시험 (At least one properly randomized trial with clinical end point) II. 무작위배정되지않았거나다른집단에서시행된임상시험 (Clinical trials that either are not randomized or were conducted in other populations) III. 전문가의견 (Expert opinion) 권고수준 (Strength of recommendation) A. 일반적으로권고되어야한다 (Preferred: should generally be offered) B. 대체방법으로권고될수있다 (Alternative: acceptable to offer) C. 일반적또는대체방법으로권고된방법을쓸수없을경우권고될수있다. (Offer when preferred or alternative regimens cannot be given) D. 일반적으로권고되지않아야한다 (Should generally not be offered) E. 절대로권고되지않아야한다 (Should never be offered) ii

16 3) 개정된결핵진료지침의승인및활용결핵진료지침개정위원회에서마련한결핵진료지침개정안에대해공청회를개최하여개정과정에참여하지않은결핵전문가들의의견들을듣고이를반영하여결핵진료지침개정3판을완성하였습니다. 그리고결핵진료지침개정3판에대해결핵유관학회및단체의승인을얻었습니다. 개정된결핵진료지침은기존의결핵관련지침들과최근의연구결과들을토대로우리나라의현실에가장적합한결핵진료및관리방법을제시하고자하였습니다. 그러나개별환자에대한진료행위는담당의사가환자의여러상황을고려하여최종적으로결정하여야하며본지침이결핵환자를진료하는의료인의의료행위를제한하는기준이되어서는안됩니다. 4) 지원본결핵진료지침개정3판은 2016년도국민건강증진기금민간경상보조사업의지원으로이루어졌습니다. 지침개정에참여한위원들은정부기관, 제약회사, 병원단체및다른이익단체의영향을받지않았습니다. 2017년 5월결핵진료지침개정위원회 iii

17 결핵진료지침개정위원 위원장박재석 ( 단국의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 결핵의진단위원장고원중 ( 성균관의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 위원류연주 ( 이화의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 윤영순 ( 동국의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 김창기 ( 한양의대, 대한진단검사의학회 ) 이혁민 ( 연세의대, 대한진단검사의학회 ) 결핵의치료위원장임재준 ( 서울의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 위원권용수 ( 전남의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 김이형 ( 경희의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 전두수 ( 부산의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 김성한 ( 울산의대, 대한감염학회 ) 박상원 ( 서울의대, 대한감염학회 ) 소아청소년결핵위원장은병욱 ( 을지의대, 대한소아감염학회 ) 위원김예진 ( 성균관의대, 대한소아감염학회 ) 김종현 ( 가톨릭의대, 대한소아감염학회 ) 조은영 ( 충남의대, 대한소아감염학회 ) 조혜경 ( 가천의대, 대한소아감염학회 ) 최수한 ( 한림의대, 대한소아감염학회 ) iv

18 양현종 ( 순천향의대, 대한소아알레르기호흡기학회 ) 윤종서 ( 가톨릭의대, 대한소아알레르기호흡기학회 ) 잠복결핵감염위원장심태선 ( 울산의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 위원류지원 ( 순천향의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 이승헌 ( 고려의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 조경욱 ( 울산의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 최재철 ( 중앙의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 환자관리위원장김양기 ( 순천향의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 위원강지영 ( 가톨릭의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 이성순 ( 인제의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 김희진 ( 대한결핵협회 ) 기현균 ( 건국의대, 대한의료관련감염관리학회 ) 박기호 ( 경희의대, 대한감염학회 ) 진혜영 ( 아주대학교병원, 대한감염관리간호사회 ) 최영선 ( 순천향대학교부천병원, 결핵관리전담간호사 ) 박옥 ( 질병관리본부 ) 간사함진실 (PPM 결핵관리사업단, 대한결핵및호흡기학회 ) v

19 약어목록 (List of abbreviation) 항결핵제 이소니아지드 (isoniazid, INH, H) 리팜핀 (rifampin, rifampicin, RIF, R) 에탐부톨 (ethambutol, EMB, E) 피라진아미드 (pyrazinamide, PZA, Z) 스트렙토마이신 (streptomycin, S) 카나마이신 (kanamycin, Km) 아미카신 (amikacin, Am) 시클로세린 (cycloserine, Cs) 프로치온아미드 (prothionamide, Pto) 파스 (p-aminosalicylic acid, PAS) 레보플록사신 (levofloxacin, Lfx) 목시플록사신 (moxifloxacin, Mfx) 리파부틴 (rifabutin, Rfb) 리파펜틴 (rifapentin, RPT) 카프레오마이신 (capreomycin, Cm) 리네졸리드 (linezolid, Lzd) 델라마니드 (delamanid, Dlm) 베다퀼린 (bedaquiline, Bdq) 클로파지민 (clofazimine, Cfz) 이미페넴 (imipenem, Ipm) 메로페넴 (meropenem, Mfm) 아목시실린 (amoxicillin/clavulanate, Amx-Clv) vi

20 기타 광범위약제내성결핵 (extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB) 다제내성결핵 (multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB) 면역재구성염증증후군 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) 비결핵항산균 (nontuberculous mycobacterium, NTM) 사람면역결핍바이러스 (human immunodeficiency virus, HIV) 인터페론감마분비검사 (interferon-gamma releasing assay, IGRA) 잠복결핵감염 (latent tuberculosis infection, LTBI) 투베르쿨린검사 (tuberculin skin test, TST) 항레트로바이러스치료 (antiretroviral therapy, ART) Adenosine deaminase (ADA) Private-public mix (PPM) vii

21 I. 결핵의진단 결핵은다양한임상소견을보이기때문에진단이어려운경우가많다. 결핵이의심되는병변에서얻은검체로부터항산균이검출되고결핵균으로동정되면결핵으로진단할수있지만결핵균을검출할수없는경우가많고결핵균배양검사의경우많은시간이소요되기때문에임상소견과방사선소견, 그리고여러가지검사방법들을종합하여진단하게된다. 따라서결핵의진단에도움이되는흉부 X선검사, 항산균도말검사, 배양검사, 분자생물학검사, 약제감수성검사들을살펴보고, 도말양성및도말음성폐결핵의진단방법을살펴보고자한다. 이번단원에서는성인폐결핵의진단을중심으로살펴보고폐외결핵과소아청소년결핵의진단은폐외결핵과소아청소년결핵단원을참조한다. 1. 결핵의증상 권고요약. 뚜렷한원인없이 2-3주이상기침등의호흡기증상이있으면결핵을의심하고이에대한검사를시행해야한다 (IIIA).. 임상소견상결핵이의심되면결핵의과거력, 결핵환자와의접촉여부에대해서물어보아야한 다 (IIIA). 성인에서의결핵은결핵의침범부위에따라다양한증상이나타난다. 초기결핵의경우에는무증상인경우도많으며시간이지나면서증상이발생하게된다. 폐결핵에서가장흔한증상은지속되는기침이며, 전신증상이수반되어체중감소, 야간발한 (night sweat), 발열, 전신무력감, 식욕부진등이발생할수있다. 1 호흡곤란은진행된결핵이나흉수를동반한경우에발생하며, 결핵성흉막염을제외하고흉통은흔하지않다. 공동을형성한폐결핵이나기관지결핵인경우객혈이발생할수있다. 폐결핵에서는증상뿐만아니라증상의기간또한중요하여증상기간의정도와도말양성의정도가관련이있다. 따라서, 뚜렷한원인없이 2-3주이상기침등의호 1

22 흡기증상이있으면결핵의가능성을고려하여이에대한검사를시행해야한다. 2,3 임상소견상결핵이의심되면 결핵의과거력, 결핵환자와의접촉여부에대해서물어보아야한다. 참고문헌 1. Zumla A, Raviglione M, Hafner R, von Reyn CF. Tuberculosis. N Engl J Med 2013;368: World Health Organization. International standards for tuberculosis care, 3rd edition Migliori GB, Zellweger JP, Abubakar I, Ibraim E, Caminero JA, De Vries G, et al. European union standards for tuberculosis care. Eur Respir J 2012;39: 결핵의진단

23 2. 흉부 X 선검사 권고요약. 흉부 X 선검사는결핵의유용한진단방법이지만 (IA), 흉부 X 선검사단독으로결핵을진단하지않 는다 (ID).. 흉부 X 선소견상결핵이의심되는병변이있으면가능한과거에시행한흉부 X 선사진과비교해 보아야한다 (IIA).. 흉부 X 선검사에서결핵이의심되면객담결핵균검사를실시하여결핵을확진하도록노력해야 한다 (IIIA). 흉부 X선검사는호흡기증상이있는경우결핵을진단하기위한첫번째검사이다. 흉부 X선검사는결핵의진단과병의경과를평가하는데유용하며, 폐결핵이아닌다른질환과의감별진단에도도움이된다. 하지만흉부 X선검사만으로결핵을진단하는데는주의를요한다. 전통적으로폐결핵의흉부 X선소견은결핵균감염부터발병까지의시간에따라다르다고여겨졌다. 결핵균감염후 1-2년이내에주로소아에서발생하는일차결핵 ( 초감염결핵 ) 은흉부 X선에서아래쪽에주된병변을보이며 (lower lung zone disease) 폐문부나종격동의림프절비대, 무기폐, 흉수가비교적흔하게동반되고, 이에반해잠복결핵감염상태로있다가수년혹은수십년이후성인에서발생하는이차결핵 ( 재활성화결핵 ) 은주로상엽의첨분절또는후분절, 하엽의상분절에경계가불명확한증가음영으로나타나며주위위성결절들로파급되고시간이지나면서뚜렷한결절성병변으로진행하며공동을형성한다고생각했다 (upper lobe cavitary disease). 1,2 하지만최근연구를통하여흉부 X선소견은결핵균감염부터발병까지의시간이아닌환자의면역상태와관련이있다는것이밝혀졌다. 면역상태가정상인환자에서는상엽에공동을동반하는형태의폐결핵이주로발생하고, 면역저하자에서는폐하엽을침범하며림프절염과흉막염을동반하는폐결핵이주로발생한다. 3,4 폐결핵환자의 1/3까지비전형적인방사선학적소견을보일수있으며, 초기에종종폐렴으로오인하여항생제치료를하게된다. 흉부 X선검사에서폐렴이의심되어적절한항생제치료를했음에도불구하고흉부 X선검사에서병변이지속되거나재발하는경우폐결핵을의심하고객담결핵균검사와같은추가적인검사를시행해야한다. 결핵의진단 3

24 흉부 X선검사는결핵의유용한진단방법이지만결핵의활동성유무를흉부 X선검사만으로는평가하기에는제한적이다. 그러므로흉부 X선소견상활동성결핵이의심되는병변 ( 폐상부나폐첨부의증가된음영과공동형성등 ) 이있으면가능한과거에시행한흉부 X선검사와비교해보아야하고객담결핵균검사를실시하여결핵을확진하도록노력해야한다. 참고문헌 1. Jeong YJ, Lee KS. Pulmonary tuberculosis: up-to-date imaging and management. AJR Am J Roentgenol 2008;191: Rozenshtein A1, Hao F, Starc MT, Pearson GD. Radiographic appearance of pulmonary tuberculosis: dogma disproved. AJR Am J Roentgenol 2015;204: Jones BE, Ryu R, Yang Z, Cave MD, Pogoda JM, Otaya M, Barnes PF. Chest radiographic findings in patients with tuberculosis with recent or remote infection. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: Geng E, Kreiswirth B, Burzynski J, Schluger NW. Clinical and radiographic correlates of primary and reactivation tuberculosis: a molecular epidemiology study. JAMA 2005;293: 결핵의진단

25 3. 검사실진단 1. 항산균도말검사 권고요약. 폐결핵이의심되는환자는객담을최소한 2 회, 가능한 3 회채취하여항산균도말및배양검사를 시행해야한다 (IA).. 항산균도말검사는가능한빨리시행하고, 도말양성결과는 24 시간이내에통보해야한다 (IIIA). 결핵균 (Mycobacterium tuberculosis) 은호기성간균으로세포벽에지방화합물이많아염료가잘침투하지못하기때문에염료를석탄산과혼합해야균을염색할수있다. 일단염색된균의염료는산으로도탈색되지않아항산균 (acid fast bacilli, AFB) 이라고도불린다. 항산균염색은이러한결핵균의특성을이용한검사법이며 carbol fuchsin 을사용한 Ziehl-Neelsen (ZN) 염색및 Kinyoun 염색과형광염료를사용한형광염색이있다. ZN 염색은광학현미경을사용하여 1,000배의배율로관찰한다. 형광염색은 auramine O나 auraminerhodamine을이용한염색법으로형광현미경을이용해 배혹은 배에서관찰한다. 형광염색은 ZN 염색에비해 10% 정도민감도가높으며검사자의업무량이더적은장점이있어검사량이많은기관에서사용을권고한다. 형광염색판독에사용하는형광현미경은가급적 LED (Light-emitting diode) 형식을사용하도록권고한다. 1 항산균도말검사의민감도는배양과비교시 25-80% 정도로낮은편이나역학적으로중요한전염력이높은환자를신속하게검출할수있는장점이있다. 3개객담검체로검사하였을경우첫객담이 83-87% 를검출하고두번째객담이 10-12% 를더검출하며세번째객담에서추가로 3-5% 를검출한다. 2 그러나최근의연구결과에의하면 2회의즉석객담을기존의방법과비교하였을때, 결핵진단의민감도와특이도가기존과큰차이를보이지않았고, 검사낙오율까지고려하면경우에따라서는 2회의객담채취도유용하다는보고가있어, 3,4 폐결핵이의심되는환자는최소한 2회가능한 3회의객담검체 ( 즉석및집에서아침식사전채담, 1차객담수집은즉석채담하는것을원칙 ) 를수집하여도말및배양검사를시행한다. 폐외결핵의경우결핵이발생한부위에서검체를채취하는것이원칙이다. 검체용기는충격에안정한재질이어야하며검체가유출되지않도록마개가있어야한다. 채취한검체는가능한빨리검사실로보내야한다. 집에서받은객담도가능하면빨리병원에검체를제출하며, 바로가져올수없는경우에한해냉장고에보관한다. 병의원혹은보건소에가져올때는객담통을종이로감싸서햇빛에노출이되지않도록한다. 결핵의진단 5

26 치료를시작하지않은상태에서채담시전염위험이있으므로즉석채담시에는외부와환기가잘되는채담실에서실시해야한다. 채담실이없을경우, 그리고집에서객담을모을때에는주위에사람이없고환기가잘되는실외에서시행해야한다. 환자는심호흡과기침을반복하여최대한많은양의객담을받아서제출해야한다. 객담배출이어려운환자의경우유도객담 (induced sputum) 이나기관지내시경검사, 그리고소아의경우위세척술을통하여검체를얻을수있다 ( 소아청소년결핵단원참조 ). 항산균도말검사는가능한빨리시행하고, 도말양성결과는 24시간이내에통보해야한다. 그런데도말검사는결핵균뿐만아니라비결핵항산균 (nontuberculous mycobacteria, NTM) 도양성으로나올수있으므로도말양성이지만결핵균핵산증폭검사가음성인경우는비결핵항산균을의심해야한다. 참고문헌 1. World Health Organization. Fluorescent light-emitting diode (LED) microscopy for diagnosis of tuberculosis: policy statement. Geneva: World Health Organization, Harries A. What is the additional yield from repeated sputum examinations by microscopy and culture? In: Frieden TR, editor. Toman s tuberculosis. Case detection, treatment and monitoring 2nd ed: World Health Organization; World Health Organization. Same-day diagnosis of tuberculosis by microscopy: WHO policy statement. Geneva: World Health Organization, Davis JL, Cattamanchi A, Cuevas LE, Hopewell PC, Steingart KR. Diagnostic accuracy of same-day microscopy versus standard microscopy for pulmonary tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2013;13: 결핵의진단

27 2. 항산균배양검사 권고요약. 결핵균검사를위해의뢰된검체는항산균도말및배양검사를동시에시행해야한다 (IA).. 검체는고체배지와액체배지에각각접종해야한다 (IIA).. 항산균증식이확인되면신속하게결핵균과비결핵항산균감별검사를시행하여결과를통보 해야한다 (IIIA). 결핵균배양검사는결핵을확진하기위한가장중요한검사이다. 1 배양검사는결핵균을분리, 동정함으로써 1) 결핵을확진하고, 2) 항결핵제에대한감수성검사를시행할수있고, 3) 역학적연구에도움을줄수있다는장점이있는반면다른검사방법에비해결과를얻는데시간이오래걸리고, 검사과정이복잡한단점이있다. 배양은매우적은수의세균만존재하더라도검출할수있는민감도가높은방법이므로, 성공적으로배양검사가이뤄지기위해서는검사전단계에서부터주의가필요하다. 배양을위한검체는호흡기검체가가장흔하며이외에도감염부위에따라조직, 체액및소변등도검체가될수있는데혈액과뇌척수액을제외한모든검체는검사실에보내기전에냉장보관하여야한다. 검체는상재균 (normal flora) 의오염이예상되는검체와그렇지않은검체로나뉘는데전자의경우객담, 소변등이있고, 검체전처리를통해오염균을제거해야하며후자의경우뇌척수액이나, 흉수, 농양등이있다. 검사실내에서의교차오염또한오염의원인이될수있으므로각검사실은이를막기위하여주의를기울여야한다. 2 혈액의경우면역력이극도로저하된환자를제외하면결핵균배양을시행할필요가없다. 배양에사용되는배지는크게고체배지와액체배지의두종류로나눌수있다. 고체배지는계란성분배지인 Lowenstein-Jensen 배지가표준배지이며 Ogawa 배지도널리쓰이고있다. 고체배지배양법은오래전부터사용하던방법이라안정적이지만, 결핵균의배양여부를확인하기위하여 3-8주의오랜시간이걸리고일부항산균이증식할수없는단점이있다. 최근 BACTEC MGIT960 (BD) 과 BacT/ALERT (biomerieux) 와같은상품화된액체배양시스템의사용이늘고있다. 액체배지배양법은 2주정도가지나면결핵균의배양여부를알수있으므로고체배지에비해결과보고가빠르고, 양성률이높은장점이있으나환경에있는비결핵항산균과상재균등에의한오염가능성이높다. 그리고고체배지에서만결핵균이자라는경우도있으므로배양검사의민감도를높이기위하여고체배지와액체배지를동시에이용하는것을권고한다. 3-5 국내항산균배양양성중비결핵항산균의비율이증가하고있으므로동정을통해배양된균이결핵균인지비결핵항산균인지구별해서통보해야한다. 과거에는고체배지에자란균집락의형태를관찰하거나생화학적방법을이용하여결핵균과비결핵항산균을구별하였으나, 최근분자생물학적검사법이나항원검출법과같은 결핵의진단 7

28 방법을이용하는경우가많다. 균집락의형태를관찰하거나생화학적방법은표준화가힘들고검사기간이오래걸려더이상권고하지않는다. 검사실은배양된균주를 6개월간보관하여약제감수성검사등추가적인검사에대비한다. 비결핵항산균으로확인된경우에는정확한임상적의미를평가하기위해비결핵항산균동정검사를시행해야하며, 이에대비하여배양된균주를 6개월간보관한다. 참고문헌 1. Long R, Ellis E. Introducing the sixth edition of the Canadian Tuberculosis Standards. Can J Infect Dis Med Microbiol 2007;18: Long R. Canadian Tuberculosis Standards. 6th ed. Ottawa: Canadian Lung Association and Public Health Agency of Canada, Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Laboratory detection and identification of mycobacteria. Document M48-A. CLSI, Wayne, PA., Leber AL. Clinical microbiology procedures handbook, 4th ed. ASM Press, Washington, DC., Jorgensen JH, Pfaller MA. Manual of clinical microbiology. 11th ed. ASM Press, Washington DC., 결핵균핵산증폭검사 권고요약. 결핵이의심될때도말및배양검사와함께결핵균핵산증폭검사를시행해야한다 (IIIA). 결핵균핵산증폭검사 (M. tuberculosis-polymerase chain reaction, TB-PCR) 결핵균에만특이하게존재하는핵산 (DNA) 의특정염기서열을증폭하여확인하는검사이다. 핵산증폭검사가기존의도말과배양검사를전적으로대체할수는없지만특이도가매우높고, 결과를얻기까지의시간이짧으며, 도말검사보다높은민감도를보이는등의장점이있으므로결핵이의심되는경우에유용하다. 1 그러나도말검사에비해비용이많이들고제품및검체의상태에따라민감도와특이도가차이가있을수있다. 8 결핵의진단

29 결핵이의심되는모든환자에서결핵균핵산증폭검사를시행해야한다. 다만결핵균핵산증폭검사에서위양성의가능성도있기때문에결핵이의심되지않는경우핵산증폭검사를시행하는것은권고하지않는다. 1 도말양성객담에서결핵균핵산증폭검사가결핵균을검출하는민감도와특이도는 % 로매우높으나, 도말음성객담에서결핵균핵산증폭검사의민감도는상대적으로낮다. 2 따라서, 폐결핵이의심되나도말결과가음성인환자에서결핵균핵산증폭검사를시행하여결과가양성이면결핵으로진단할수있으나, 결과가음성일지라도폐결핵을진단에서배제할수는없다. 최근객담에서비결핵항산균이검출되는경우가많으므로도말양성을보인검체에서결핵균핵산증폭검사가음성이면비결핵항산균을의심할수있다 ( 부록. 비결핵항산균폐질환단원참조 ). 폐외결핵의진단을위한결핵균핵산증폭검사의유용성에대해서는아직결론을내기위한자료가충분하지않은상황이다. 폐외결핵이의심되는병소에서얻은검체에서결핵균핵산증폭검사에서양성을보일경우결핵을진단할수있지만, 민감도가낮아서흉수나뇌척수액, 소변검체에서결핵균핵산증폭검사가음성이라하더라도결핵을배제할수는없다. 3 결핵균의검출을위해서는전처리와농축이끝난검체를이용하여야하며오염에의한위양성을방지하여야한다. 미정 (indeterminate) 으로판정된경우에는재검을하여야한다. 분자생물학검사는검사키트 (kit) 의제조자에따라나눌수있는데, 식품의약품안전처의공인을받은상용화된방법과, 각검사실에서직접검사를위한키트를만들어사용하는방법으로크게나눌수있다. 검사실에서직접검사를위해제조한키트는표준화가되지않았으므로진단을위한목적으로사용하지않아야한다. 참고문헌 1. Long R. Canadian Tuberculosis Standards. 6th ed. Ottawa: Canadian Lung Association and Public Health Agency of Canada, American Thoracic Society. Diagnostic standards and classification of tuberculosis in adults and children. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: British National Institute for Health and Clinical Excellence. Tuberculosis. NICE guideline. London, UK: NICE, 결핵의진단 9

30 4. 약제감수성검사 결핵균은유전자의자연돌연변이 (spontaneous mutation) 에의해약제내성이발생하는데각약제별로 에하나정도로변이빈도가매우낮다. 1 그러나부적절한약제로치료하거나환자가약제를꾸준히복용하지않을경우항결핵제의선택압력 (selective pressure) 하에서감수성균은감소하고내성균은증식하게된다. 이와같이치료중내성균의비율이증가하여발생하는내성을획득내성 (acquired resistance) 이라고하며, 약제내성결핵균의감염으로발생한내성을일차내성 (primary resistance) 이라고한다. 2 역학적관점에서는과거결핵치료를받지않았거나 1개월미만치료를받은환자에서발생한신환자내성과과거 1개월이상항결핵제를처방받은환자에서발생한재치료환자내성으로구분한다. 2 세계보건기구에서는신환자중다제내성결핵비율이 3% 를넘을경우모든배양양성환자에대해서감수성검사를시행할것을권고하고있다. 3 국내신환자중다제내성비율은 2004년 2.7% 에서 2008년 2.9% 로증가하였으며현재 3% 가넘었을것으로추정된다. 4,5 이소니아지드의경우 2004년조사에서내성률이신환자에서 9.9%, 재치료환자에서 24.1% 로일차약제중가장높았다. 4 약제내성은결핵관리에서가장중요한이슈중하나이다. 왜냐하면대부분의약제내성결핵은잘못된결핵관리로인하여발생하기때문이다. 또한내성결핵은감수성결핵에비해치료가어려워조기진단을통해확산을방지하는것이중요하다. 약제감수성검사는내성결핵을진단하고치료약제를선정하는데있어필수적인검사이다. 1) 전통적인방법 권고요약. 모든결핵환자의첫배양균주에대해항결핵제에대한약제감수성검사를실시해야한다 (IA).. 3 개월이상치료에도배양양성이거나임상적으로치료실패가의심되는경우에약제감수성검사 를다시시행해야한다 (IA).. 신속내성검사, Xpert MTB/RIF 혹은액체배지감수성검사에서약제내성이검출된경우주요일차, 이차항결핵제에대한감수성검사를시행하여야한다 (IIIA). 전통적인약제감수성검사는기준농도 (critical concentration) 의항결핵제가포함된배지와항결핵제가포함되지않은배지에결핵균을접종하여결핵균의증식여부를보고약제내성여부를판정한다. 일반적으로내성결핵균의비율이 1% 를넘을경우약제내성이라고판단한다. 5 고체배지를이용한비율법 (proportion method), 절대농도법 (absolute concentration method), 내성비법 (resistant ratio method) 이널리사용되었고, 최근자동 10 결핵의진단

31 화액체배양시스템을감수성검사에이용하는검사실이늘고있다. 고체배지를이용한약제감수성검사는대부분의항결핵제에대해서검사가가능한데검사시간이 3-4주로길다. 반면액체배지를이용할경우결과보고가 2주이내에가능하며고체배지를이용할때보다유용성이높다. 현재일차항결핵제 (first-line drug) 에대해서만상품화된시약이있으나주요이차항결핵제 (second-line drug) 에대한감수성검사내성기준농도가설정되어있다. 검사방법이나배지에따라약제기준농도가다르며세계보건기구에서권고하는기준농도에따라검사해야한다. 최소한리팜핀과이소니아지드에대해약제감수성검사를시행해야한다. 신속내성검사, Xpert MTB/RIF 또는액체배지약제감수성검사에서리팜핀또는이소니아지드에내성이확인된경우반드시나머지일차항결핵제와퀴놀론제및 2주사제에대한약제감수성검사를시행해야한다. 그외이차항결핵제는약제감수성검사의정확성이떨어지므로필요한경우에만시행하는것이권장된다. 항결핵제에대한약제감수성검사에오류가있을경우환자가부적절한치료를받게된다. 따라서질관리가잘되며숙련도가우수한상위검사실에서약제감수성검사를시행하는것이권장된다. 아울러약제감수성검사는결핵균감염위험성이높기때문에검사실은적절한생물안전시설과지침을갖추어야한다. 약제감수성검사결과가간혹임상반응과일치하지않을수있다. 특히이차항결핵제는유효혈중농도와최소억제농도 (minimal inhibitory concentration, MIC) 간에큰차이가없기도하다. 6,7 따라서이차항결핵제는감수성으로보고되더라도실제로는내성인경우가적지않으므로약제감수성검사를전적으로신뢰하지말고항결핵제의복용력을확인하여임상적으로내성약제인지검토해야한다. 또한 3개월이상치료에도배양검사에서양성이거나임상적으로치료실패가의심되는경우약제감수성검사를다시시행한다. 2) 신속내성검사 권고요약. 재치료등다제내성결핵이의심되는경우도말양성검체혹은배양된결핵균주를대상으로리팜핀과이소니아지드에대한신속내성검사를시행해야한다 (IA).. 그외상황에서다제내성결핵을검출하기위해신속내성검사를초기검사로시행할수있다 (IIB). 전통적인약제감수성검사는배양법을이용하기때문에 2-4주정도의시간이소요되고결핵균감염의위험성이높아생물안전시설과장비가필요하다. 또한감수성검사의질관리가어려워상위검사실에서시행하는것이권장된다. 반면분자생물학적방법을이용할경우약제내성을유발하는결핵균의유전자변이를검출하여내성을신속하게확인할수있다. 검사의생물안전위험이높지않아일반결핵검사실에서도시행할수있는장 결핵의진단 11

32 점이있다. 다제내성결핵진단을위해서리팜핀과이소니아지드에대한신속내성검사가도입되었는데위내성가능성때문에주로약제내성가능성이높은환자를대상으로시행하는것이권장되었다. 하지만최근여러비교연구를통해신속내성검사의유용성이높다고알려졌고, 미국에서는재치료환자뿐만아니라한국과같이결핵발생률이 10만명당 20명이상인국가또는초치료환자에서다제내성결핵유병률이 2% 이상인국가에서태어나거나 1년이상거주한경우, 다제내성결핵환자와접촉력이있는경우, 인체면역결핍바이러스 (human immunodeficiency virus, HIV) 감염자에서호흡기검체도말양성또는핵산증폭검사양성인경우신속내성검사를추가로시행하도록최근권고하고있다. 8 또한세계보건기구다제내성결핵진료지침에서도신속내성검사를결핵진단시점에사용하는것을최근권고하고있다. 9 유전자염기서열을직접분석하는것이표준검사법이지만, line probe assay (LPA) 법을이용하여관련유전자변이를검출하는키트가주로이용된다. 신속내성검사는도말양성인임상검체와배양된균주로시행할수있으며, 약제감수성검사에비해검사시간을크게단축시킬수있어치료처방을결정하는데많은도움이된다. 리팜핀에대한약제내성은 rpob 유전자의돌연변이를확인하는데, 95% 이상의리팜핀내성균에서 rpob 유전자의돌연변이를보이며대부분의변이가짧은구간 (hot spot) 에서발생하므로검출이용이하고검사정확성이높다. 1 이소니아지드의경우에는 katg (50-95%), inha (20-35%), ahpc (10-15%) 등의여러유전자변이가내성과관련이있어이들유전자의돌연변이를확인함으로써이소니아지드의내성을진단할수있다. 10 현재사용중인신속내성검사시약은이소니아지드내성과관련된유전자중에서일부만검사하기때문에리팜핀보다민감도가낮다. 유전자변이에따라약제내성정도와교차내성패턴이달라지는데예를들어 rpob 유전자의 S531L 변이는리팜핀고도내성을유발하며아울러리파부틴에도내성이다. 리팜핀저도내성을유도하는드문돌연변이가있을경우약제감수성검사에서는감수성으로보고될수있다. 11 또한 inha 유전자변이가있을경우프로치온아미드에교차내성이있다. 따라서단순히내성여부만보고하는것이아니라유전자변이에따른해석적보고 (interpretative reporting) 가진료에도움이된다. 리팜핀과이소니아지드외의약제에대해서도내성관련유전자가잘알려져있으며퀴놀론과주사제내성을검출할수있는신속내성검사가개발되었다. 최근세계보건기구에서는리팜핀내성혹은다제내성결핵이확인된경우이차약제신속내성검사를초기검사로시행할수있다고권고하였다. 12 국내에서진단되는다제내성결핵환자에서퀴놀론또는주사제에대한내성률이 25-33% 에이르는점을고려하면, 광범위약제내성결핵을신속하게진단하는것이중요하다. 따라서다제내성결핵의효과적인치료를위해서리팜핀내성혹은다제내성결핵으로진단된환자에대해서퀴놀론약제와주사제에대한신속내성검사를시행하는것이권장된다. 12 결핵의진단

33 참고문헌 1. Zhang Y, Yew WW. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009;13: Caminero JA, ed. Guidelines for the clinical and operational management of drug-resistant tuberculosis. Paris, France: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, World Health Organization. Treatment of tuberculosis: guidelines, 4th ed. WHO/HTM/ TB/ , Bai GH, Park YK, Choi YW, Bai JI, Kim HJ, Chang CL, et al. Trend of anti-tuberculosis drug resistance in Korea, Int J Tuberc Lung Dis 2007;11: Park YS, Hong SJ, Boo YK, Hwang ES, Kim HJ, Cho SH, et al. The national status of tuberculosis using nationwide medical records survey of patients with tuberculosis in Korea. Tuberc Respir Dis (Seoul) 2012;73: Mitchison DA. Drug resistance in tuberculosis. Eur Respir J 2005;25: Kim SJ. Drug-susceptibility testing in tuberculosis: methods and reliability of results. Eur Respir J 2005;25: Lewinsohn DM, Leonard MK, LoBue PA, Cohn DL, Daley CL, Desmond E, et al. Official American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America/Centers for Disease Control and Prevention Clinical Practice Guidelines: Diagnosis of tuberculosis in adults and children. Clin Infect Dis 2017;64:e1-e World Health Organization. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis: 2016 updates, Ramaswamy S, Musser JM. Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance in Mycobacterium tuberculosis: 1998 update. Tuber Lung Dis 1998;79: Van Deun A, Aung KJ, Hossain A, de Rijk P, Gumusboga M, Rigouts L, de Jong BC. Disputed rpob mutations can frequently cause important rifampicin resistance among new tuberculosis patients. Int J Tuberc Lung Dis. 2015;19: World Health Organization. Policy guidance: The use of molecular line probe assays for the detection of resistance to second-line anti-tuberculosis drugs, 결핵의진단 13

34 5. Xpert MTB/RIF 권고요약. 재치료와같이다제내성결핵의가능성이높은경우초기진단검사로 Xpert MTB/RIF 를시행할 수있다 (IA).. 중증결핵이나 HIV 감염인에서발생한결핵처럼약제내성여부를신속하게확인해야하는경우 Xpert MTB/RIF 검사를시행할수있다 (IA).. 그외상황에서다제내성결핵을검출하기위해 Xpert MTB/RIF 검사를초기검사로시행할 수있다 (IIB).. 리팜핀내성가능성이낮은상황에서내성으로나오면재검을시행하거나다른감수성검사법으 로확인한다 (IIB).. 신속한결핵진단을위해서초기검사로 Xpert MTB/RIF 를시행할수있다 (IIB). Xpert MTB/RIF ( 이하 Xpert) 는자동화된실시간중합효소연쇄반응 (real-time PCR) 검사시스템으로 DNA 추출, 유전자증폭그리고판정이통합되어검사과정이단순하고검체채취후약 2시간내에결과를확인할수있다. 1 Xpert는결핵균의존재와리팜핀내성여부를동시에검사할수있다. 따라서결핵환자발견과다제내성결핵진단에모두사용될수있다. 다제내성은리팜핀과이소니아지드에모두내성을의미하며, 정의상리팜핀내성이곧다제내성을의미하지는않는다. 하지만국내에서는리팜핀단독내성결핵이매우드물어 Xpert 검사에서리팜핀내성은추후약제감수성검사에서확인될때까지다제내성결핵으로간주하는것이합리적이다. 도말결과에상관없이시행할수있으며, 객담검체는물론뇌척수액등비호흡기검체에대해서사용이가능하다. 2 기존신속내성검사와달리도말결과에상관없이검사가가능하며배양양성균주에대해서는적용하지않는다. 또한개별유전자변이형을알수없고리팜핀내성여부만알수있다. 기존에발표된 Xpert 평가연구를체계적문헌고찰한결과도말및배양양성검체에서민감도는 98%, 도말음성및배양양성검체에서는 68% 로기존핵산증폭검사와유사하였다. 리팜핀내성검출민감도와특이도는각각 94% 와 98% 로보고되었다. 3 리팜핀내성검출정확성이높은편이지만리팜핀내성률이낮은상황에서 Xpert를시행할경우양성예측도 (positive predictive value) 가낮은문제점이있다. 국내재치료환자와같이리팜핀내성률이 15% 이면 Xpert의양성예측도는 90% 를넘지만초치료환자처럼리팜핀내성률이 5% 인경우 70% 아래로감소한다. 1 따라서리팜핀내성률이낮은상황에서시행된 Xpert 검사에서리팜핀내성이보고된경우에는재검을시행하거나다른감수성검사법으로확인해야한다. 2 리팜핀내성이검출되면반드시다제내성결핵치료에필요한약제에대한감수성검사를시행하도록한다 결핵의진단

35 신속내성검사와마찬가지로 Xpert 검사도과거에는주로약제내성가능성이높은환자를대상으로시행하는것이권장되었다. 최근미국에서는재치료환자뿐만아니라한국과같이결핵발생률이 10만명당 20명이상인국가또는초치료환자에서다제내성결핵유병률이 2% 이상인국가에서태어나거나 1년이상거주한경우, 다제내성결핵환자와접촉력이있는경우, HIV 감염자에서호흡기검체도말양성또는핵산증폭검사양성인경우신속내성검사를추가로시행하도록최근권고하고있다. 4 또한세계보건기구다제내성결핵치료지침에서도신속내성검사또는 Xpert 검사를결핵진단시점에사용하는것을권고하고있다. 5 그리고그외상황에서도 Xpert를결핵초기진단에이용할수있다. 실제결핵진단역량이부족하거나검사실네트워크가취약한국가나지역에서 Xpert가결핵환자발견에유용성이증명되었다. 우리나라의경우검사실인프라가잘갖춰져있지만역학조사나환자격리여부를빨리결정해야하는상황에서 Xpert가도움이될수있다. 참고문헌 1. Weyer K, Mirzayev F, Migliori GB, Van Gemert W, D'Ambrosio L, Zignol M, et al. Rapid molecular TB diagnosis: evidence, policy making and global implementation of Xpert MTB/ RIF. Eur Respir J 2013;42: World Health Organization. Policy update: Automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in adults and children, Steingart KR, Schiller I, Horne DJ, Pai M, Boehme CC, Dendukuri N. Xpert MTB/RIF assay for pulmonary tuberculosis and rifampicin resistance in adults. Cochrane Database Syst Rev 2014 Jan 21;(1):CD Lewinsohn DM, Leonard MK, LoBue PA, Cohn DL, Daley CL, Desmond E, et al. Official American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America/Centers for Disease Control and Prevention Clinical Practice Guidelines: Diagnosis of tuberculosis in adults and children. Clin Infect Dis 2017;64:e1-e World Health Organization. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis: 2016 updates, 결핵의진단 15

36 4. 조직학적진단 권고요약. 결핵진단을위하여조직검사를시행할경우조직검체에대해항산균배양검사와결핵균핵산증 폭검사를시행해야한다 (IIA). 결핵이의심되는병변에서얻은조직검체에서건락성괴사를동반한육아종염증소견, 거대세포혹은상피모양세포, 항산균등결핵의특징적인소견이관찰되면결핵의진단에도움이된다. 1 특히폐외결핵의경우병변부위에결핵균수가비교적적어검체에서항산균이관찰되지않는경우가많아조직소견이결핵을진단하는데많은도움을준다. 하지만이러한소견은비결핵항산균감염, 진균감염, 브루셀라증, 매독등에서도나타날수있어진단에주의를요한다. 결핵의진단을위한조직검사를할때조직검체에대해항산균배양검사를함께시행한다. 조직검체는멸균식염수에담아야하고, 검사실에보내기전에는냉장보관한다. 조직검체로배양검사를의뢰하면배양까지 2-6주의시간을요하기때문에보조적인진단방법으로조직검체에서결핵균핵산증폭검사를시행하는것이빠른진단에도움을줄수있다. 2,3 폐외결핵은치료에대한반응을평가하기위한결핵균검사를하기어렵고, 역설적반응 (paradoxical response) 의빈도가폐결핵보다높아치료반응을평가하기어렵다. 따라서치료에반응이없을경우에내성여부를판단하기위해서초기진단을위한술기를시행할때조직검체로배양검사를시행해야한다. 4 참고문헌 1. Jagirdar J, Zagzag D. Pathology and insights into pathogenesis of tuberculosis. In: Rom WN, Garay SM, editors. Tuberculosis. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; p Park JS, Kang YA, Kwon SY, Yoon HI, Chung JH, Lee CT, et al. Nested PCR in lung tissue for diagnosis of pulmonary tuberculosis. Eur Respir J 2010;35: Lee HS, Park KU, Park JO, Chang HE, Song J, Choe G. Rapid, sensitive, and specific detection of Mycobacterium tuberculosis complex by real-time PCR on paraffin-embedded human tissues. J Mol Diagn 2011;13: Golden MP, Vikram HR. Extrapulmonary tuberculosis: an overview. Am Fam Physician 2005;72: 결핵의진단

37 5. 기타검사 1. 흉부전산화단층촬영 권고요약. 도말음성폐결핵의경우흉부 X 선검사로활동성여부를판단하기어려울때흉부전산화단층촬 영을고려한다 (IIIB).. 결핵과다른원인질환의감별이어려울경우흉부전산화단층촬영을고려한다 (IIIB). 결핵의진단에는흉부 X선검사가중요한역할을한다. 그러나활동성결핵환자에서흉부 X선검사로병변유무를정확히판별하기어려운경우가종종있고, 병변이보이지만다른질환들과의구별이어려운경우도있다. 1-8 이경우흉부전산화단층촬영 (computed tomography, CT) 이결핵의진단에많은도움을준다. 1 흉부 X선검사에서흔히놓치는결핵병변은폐문및종격동림프절비대, 경한폐침윤, 반흔에둘러싸여있어비활동성병변으로오인되는활동성상엽병변등이다. 1 폐전체에퍼져있는속립성결핵의경우에도음영이미약하면흉부 X선검사에나타나기어려울수있다. 3-5 이러한병변이흉부 CT에서는잘보여, 흉부 CT는흉부 X선검사에비해결핵의진단에보다높은정확성을보인다. 1-8 폐결핵이의심되는환자에서흉부 X선검사에음영이있지만객담도말검사에서음성인경우흔히영상의학적소견에근거하여치료시작여부를결정하게되는데이러한환자의결핵활동성판정여부에도흉부 CT는흉부 X선검사보다높은정확성을보인다. 즉, 흉부 CT에서는흉부 X선검사와비교하여공동이더잘발견되고소엽중심성소결절 ( 나뭇가지발아모양 ; tree-in-bud appearance) 등기도를통한폐결핵파급소견이뚜렷하게보이며, 폐실질뿐아니라흉수, 농흉, 기관지흉막루 (bronchopleural fistula) 등흉부 X선검사에서분명하지않았던흉막성합병증들이잘보인다. 이러한흉부 CT 소견들을근거로활동성결핵과비활동성결핵을보다정확하게구별할수있다. 2 폐암등다른폐질환들과폐결핵을감별할때도흉부 CT가유용하다. 흉부 CT는림프절비대가있을때에도감별에도움을주는데림프절결핵은흉부 CT에서괴사부위가테모양의조영증강부위에둘러싸인모양으로나타나는경우가많아, 림프절결핵을악성종양의림프절침범이나사르코이드증등과구별하는데도움이된다. 1,8-10 따라서, 결핵의진단및타질환과의감별, 그리고결핵관련합병증의평가및치료과정의의사결정에있어흉부 CT는흉부 X선검사의약점을보완하는역할을한다. 하지만흉부 CT에서비교적명확한활동성폐결핵의소견이있을때에도결핵의확진과내성결핵의진단을위해결핵균검사를시행해야한다. 결핵의진단 17

38 참고문헌 1. Woodring JH, Vandiviere HM, Fried AM, Dillon ML, Williams TD, Melvin IG. Update: the radiographic features of pulmonary tuberculosis. AJR Am J Roentgenol 1986;146: Im JG, Itoh H, Shim YS, Lee JH, Ahn J, Han MC, et al. Pulmonary tuberculosis: CT findingsearly active disease and sequential change with antituberculous therapy. Radiology 1993;186: McGuinness G, Naidich DP, Jagirdar J, Leitman B, McCauley DI. High resolution CT findings in miliary lung disease. J Comput Assist Tomogr 1992;16: Oh YW, Kim YH, Lee NJ, Kim JH, Chung KB, Suh WH, et al. High-resolution CT appearance of miliary tuberculosis. J Comput Assist Tomogr 1994;18: Kwong JS, Carignan S, Kang EY, Müller NL, FitzGerald JM. Miliary tuberculosis: diagnostic accuracy of chest radiography. Chest 1996;110: Im JG, Itoh H, Han MC. CT of pulmonary tuberculosis. Semin Ultrasound CT MR 1995;16: Kim WS, Moon WK, Kim IO, Lee HJ, Im JG, Yeon KM, et al. Pulmonary tuberculosis in children: evaluation with CT. AJR Am J Roentgenol 1997;168: Pastores SM, Naidich DP, Aranda CP, McGuinnes G, Rom WN. Intrathoracic adenopathy associated with pulmonary tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. Chest 1993;103: Suwatanapongched T, Gierada DS. CT of thoracic lymph nodes. Part II: diseases and pitfalls. Br J Radiol 2006;79: Im JG, Song KS, Kang HS, Park JH, Yeon KM, Han MC, et al. Mediastinal tuberculous lymphadenitis: CT manifestations. Radiology 1987;164: 면역학적진단 ( 결핵균감염검사 ) 권고요약. 결핵감염검사인투베르쿨린검사와인터페론감마분비검사는활동성결핵과잠복결핵감염을구별할수없으므로활동성결핵의진단을위해사용하는것은권고하지않는다 (ID).. 폐외결핵과같이임상적으로결핵이의심되지만결핵균검사가음성이고진단이어려운경우결핵균감염검사가활동성결핵의진단을위해보조적으로사용될수있다 (IB). 18 결핵의진단

39 결핵균감염여부를진단하는방법으로는전통적으로투베르쿨린검사 (tuberculin skin test, TST) 가이용되어왔지만최근인터페론감마분비검사 (interferon-gamma releasing assay, IGRA) 가도입되어함께이용되고있다. 1 HIV 음성인경우결핵균에감염된사람의약 10% 에서만활동성결핵으로진행하므로결핵균감염진단만으로활동성결핵을진단할수없다. 또한활동성결핵에서도 TST 또는 IGRA가음성인경우가있어결핵균감염검사에서음성이라고해서활동성결핵을배제할수없다. 일반인구에서결핵균감염율이 1% 미만인선진국의경우임상적으로결핵이의심되어시행한결핵균감염검사에서양성일경우활동성결핵의가능성이크지만우리나라와같이결핵감염률이높고비씨지가필수예방접종인나라에서는활동성결핵의진단에있어서결핵균감염검사의유용성은상대적으로떨어진다. 그러나폐외결핵과같이임상적으로결핵이의심되지만결핵균검사가음성이고진단이어려운경우결핵균감염검사가활동성결핵의진단을위해보조적으로사용될수있다. 2,3 TST에비해 IGRA가활동성결핵진단에민감도와특이도가높다는보고가있다. 4,5 체액에서 IGRA를시행한 22개연구의메타분석에서체액의종류에따라차이는있지만혈액보다체액을이용한 IGRA가민감도와특이도가높았다. 6 결핵균감염검사의적응증과해석은잠복결핵감염단원과소아청소년결핵단원을참조한다. 1) 투베르쿨린검사 TST는결핵균의배양액으로부터정제한 purified protein derivatives (PPD) 를피내에주사하여이전에결핵균에감작된 T 림프구에의한지연과민반응이발생하는지확인하여결핵균감염여부를진단하는검사법이다. TST 검사법은 Mantoux법이표준진단법이다. 자세한검사법과해석은소아청소년결핵단원을참조한다. 2) 인터페론감마분비검사전통적으로 TST가결핵균감염을진단하는유일한진단법이었다. 하지만 2000년대이후에 IGRA가결핵감염을진단하는새로운방법으로개발되었다. 7 이검사법은과거결핵균에감작된 T 림프구에결핵균항원을자극하여분비되는인터페론감마를측정하여결핵균감염유무를진단하게된다. 현재사용되고있는검사법은 QuantiFERON-TB Gold In-Tube (Qiagen) 와 T-SPOT.TB (Oxford Immunotec) 가있다. QuantiFERON-TB Gold In-Tube 방법은결핵균항원 (ESAT-6, CFP-10, TB7.7) 이들어있는튜브, 음성대조튜브 (Nil), 양성대조튜브 (Mitogen) 에환자의말초혈액을첨가하여 시간동안자극하여 enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) 를통하여인터페론감마를측정한다. 인터페론감마농도가 0.35 IU (international unit)/ml 이상일경우양성으로판정하고, 환자의면역상태와관련된양성대조항원이 0.5 IU/ ml 이하인경우에는미정 (indeterminate) 으로판단한다. T-SPOT.TB 의경우에는전혈을채취하여그중말초 결핵의진단 19

40 단핵구를추출하여 ESAT-6와 CFP-10 항원으로자극한후 enzyme-linked immunospot (ELISPOT) 방법으로 spot의숫자를세어서진단하는방법이다. TST에비해 IGRA의장점은첫째, TST는결과판독을위해 48-72시간후에한번더방문해야하지만 IGRA 는한번의방문으로진단이가능하므로환자가편리하다. 둘째, TST는비씨지백신이나비결핵항산균감염에의해서도위양성반응을보일수있지만 IGRA는결핵균항원만이용하므로 TST보다위양성률이낮다. 그러나 IGRA 또한위양성과위음성을보일수있으며 TST와비교하여기술적으로복잡하고고가인점을고려해야한다. 또한 TST와마찬가지로잠복결핵감염과활동성결핵을구별할수없다. 8,9 참고문헌 1. Mazurek GH, Jereb J, Vernon A, LoBue P, Goldberg S, Castro K, et al. Updated guidelines for using interferon gamma release assays to detect Mycobacterium tuberculosis infection - United States, MMWR Recomm Rep 2010;59: Feng Y, Diao N, Shao L, Wu J, Zhang S, Jin J, et al. Interferon-gamma release assay performance in pulmonary and extrapulmonary tuberculosis. PLoS One 2012;7:e Fan L, Chen Z, Hao XH, Hu ZY, Xiao HP. Interferon-gamma release assays for the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. FEMS Immunol Med Microbiol 2012;65: Sester M, Sotgiu G, Lange C, Giehl C, Girardi E, Migliori GB, et al. Interferon-gamma release assays for the diagnosis of active tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2011;37: Yan L, Xiao H, Han M, Zhang Q. Diagnostic value of T-SPOT.TB interferon-gamma release assays for active tuberculosis. Exp Ther Med. 2015;10(1): Zhou XX, Liu YL, Zhai K, Shi HZ, Tong ZH. Body fluid interferon-gamma release assay for diagnosis of extrapulmonary tuberculosis in adults: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2015;5: Mazurek GH, LoBue PA, Daley CL, Bernardo J, Lardizabal AA, Bishai WR, et al. Comparison of a whole-blood interferon gamma assay with tuberculin skin testing for detecting latent Mycobacterium tuberculosis infection. JAMA 2001;286: Dheda K, Barry CE 3rd, Maartens G. Tuberculosis. Lancet 2016;387: Pai M, Behr MA, Dowdy D, Dheda K, Divangahi M, Boehme CC, et al. Tuberculosis. Nat Rev Dis Primers 2016;2: 결핵의진단

41 6. 폐결핵의진단과정 호흡기증상으로내원한환자의임상소견상폐결핵이의심되면먼저흉부 X 선검사와객담항산균도말및 배양검사그리고결핵균핵산증폭검사를시행하고그결과에따라다음과같이폐결핵을진단한다. 1. 도말양성이면서결핵균핵산증폭검사양성인경우 ㆍ폐결핵으로진단하고결핵치료와경과를관찰한다. ㆍ재치료등다제내성결핵이의심되는경우 Xpert MTB/RIF 검사를시행하거나, 도말양성객담을대상으로리팜핀과이소니아지드에대한신속내성검사를시행한다. ㆍ추후배양검사결과를확인하여결핵균이확인되면약제감수성검사를시행한다. 2. 도말양성이면서결핵균핵산증폭검사음성인경우 ㆍ폐결핵이아닌비결핵항산균폐질환으로잠정진단하고추후비결핵항산균배양을확인하고균동정검사 를시행한다 ( 부록. 비결핵항산균폐질환단원참조 ). 3. 도말음성이면서결핵균핵산증폭검사양성인경우 ㆍ폐결핵으로진단하고결핵치료후경과를관찰한다. ㆍ추후배양검사결과를확인하여결핵균이확인되면약제감수성검사를시행한다. 재치료등다제내성결핵이의심되는경우배양된결핵균주를대상으로리팜핀또는리팜핀과이소니아지드에대한신속내성검사를시행한다. 4. 도말음성이면서결핵균핵산증폭검사음성인경우 환자의임상증상또는방사선학적소견에서폐결핵이의심되지만, 객담도말검사와결핵균핵산증폭검사가음성이면서, 항결핵효과가없는광범위항생제치료에반응이없고, 진료의사가전기간의결핵치료를시행하기로결정한경우를도말음성폐결핵이라정의한다. 도말음성폐결핵으로진단하여결핵치료중인환자에서배양결과가양성인경우에는결핵으로확진이가능하다. 그러나, 배양결과가음성이더라도결핵치료로임상 결핵의진단 21

42 증상및방사선학적소견이호전을보이면진료의사가임상적으로판단하여배양음성폐결핵으로최종적으로진단할수있다. 임상증상또는흉부 X선검사소견 ( 과거흉부 X선사진과비교 ) 에서결핵이의심되나항산균도말음성인경우다음과같은방법으로도말음성폐결핵을진단한다. ㆍ퀴놀론과아미노글리코시드등의항결핵효과를보이는항생제를제외한광범위항생제 (broad-spectrum antibiotics) 에대한치료반응을살펴본다. 광범위항생제에반응이있을때에는결핵치료를하지않고배양결과를기다린다. ㆍ흉부 CT, 유도객담검사, 기관지내시경검사, 조직검사등을시행할수있으며이러한검사에서활동성결핵을시사하는소견이있을때도말음성폐결핵으로진단할수있다. ㆍ추후배양검사결과를확인하여결핵균이배양되면약제감수성검사를시행한다. 재치료등다제내성결핵이의심되는경우배양된결핵균주를대상으로리팜핀또는리팜핀과이소니아지드에대한신속내성검사를시행한다. 2, 3 (TB-PCR) AFB (+) TB-PCR (+) AFB (+) TB-PCR ( ) AFB ( ) TB-PCR (+) AFB ( ) TB-PCR ( ) NTM 그림 1. 폐결핵의진단과정. TB-PCR = M. tuberculosis-polymerase chain reaction, AFB = acid-fast bacilli, NTM = nontuberculous mycobacteria. 22 결핵의진단

43 II. 결핵의치료 결핵균은다른세균들과구별되는독특한특성때문에대부분의항생제에듣지않고치료방법또한일반적인세균감염과다르다. 지금까지 10여가지의항결핵제들이개발되어사용되고있으며결핵초치료의경우이들약제들을적절히병합하여정해진기간동안꾸준히복용하면대부분에서완치가가능하다. 그러나초치료에실패하여내성이증가하여다제내성결핵이되면치료가매우어려워질뿐만아니라치료성공률또한낮다. 그러므로결핵환자를치료하는의사는결핵균의특성을이해하고치료원칙에따라철저히치료하여초치료에서결핵을완치하도록최선을다해야한다. 결핵을치료하기위해서는여러종류의항결핵제들을 6개월이상장기간복용하여야하므로결핵환자는항결핵제들을불규칙하게복용하거나도중에복용을중단하기쉽다. 그러므로결핵환자를치료하는의사의역할은적절한항결핵제들을처방하는것만으로충분하지않고치료가끝날때까지환자가처방받은항결핵제들을꾸준히복용하도록관리하여야한다. 결핵은전염병이므로치료목적은 1) 질환의완치로환자의삶의질및생산성을회복시키는것뿐만아니라, 2) 활동성결핵의전염을감소시키며 3) 결핵의재발과약제내성의발생및전파를예방하는것이다. 1. 항결핵제 항결핵제는 1940년대에스트렙토마이신 (streptomycin, S), 파스 (p-aminosalicylic acid, PAS) 가결핵치료에처음도입되었고, 이후이소니아지드 (isoniazid, H), 피라진아미드 (pyrazinamide, Z), 에탐부톨 (ethambutol, E) 리팜핀 (rifampin, R) 등효과적인항결핵제들이차례로개발되어이들약제들을적절히조합하여치료하면대부분의결핵이완치가가능하게되었다. 항결핵제는일반적으로일차항결핵제 (first-line drug) 와이차항결핵제 (second-line drug) 로구분된다. 항결핵효과가좋을뿐아니라부작용이적어서초치료결핵에사용되는약제들을일차항결핵제라고하며, 이 23

44 에비하여항결핵효과가낮고부작용이많아일차항결핵제를내성이나부작용으로사용할수없을경우에만 주로사용되는약제들을이차항결핵제라고부른다. 1 일차항결핵제에는이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피 라진아미드가포함된다 ( 표 1). 스트렙토마이신은표준초치료과정에서제외되었으나, 국제보건기구 (WHO) 의광범위약제내성결핵 (extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB) 정의에서스트렙토마이신을이 차항결핵주사제로포함시키지않으므로정의상일차항결핵제로분류한다. 그러나, 리핌핀내성혹은다제 내성결핵 (multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB) 의치료에서이차항결핵주사제인아미노글리코시드 (aminoglycosides) 나카프레오마이신 (capreomycin, Cm) 을사용할수없고, 약제감수성결과에서내성이없는 경우에이들약물의대체제로사용될수있으며, 이경우스트렙토마이신은이차항결핵제로분류한다. 2 이차항결핵제의경우, 최근국제보건기구는결핵분야의신약개발과더불어누적된연구결과들을바탕으로 2016 년다제내성결핵진료지침을발표함과동시에항결핵제를 4 개의군 (A-D 군, D 군은다시 D1, D2, D3 로 표 1. 항결핵제의분류 * 분류및그룹 ( 군 ) 항결핵제종류 1군 초치료환자에서우선적으로선택되는경구용항결핵제 이소니아지드 (Isoniazid, INH, H) 리팜핀 (Rifampin, RIF, R) 에탐부톨 (Ethambutol, EMB, E) 피라진아미드 (Pyrazinamide, PZA, Z) 리파부틴 (Rifabutin, RFB*) 2군 주사제 카나마이신 (Kanamycin, Km) 아미카신 (Amikacin, Am) 카프레오마이신 (Capreomycin, Cm) 스트렙토마이신 (Streptomycin, S) 3군 퀴놀론계항결핵제 레보플록사신 (Levofloxacin, Lfx) 목시플록사신 (Moxifloxacin, Mfx) 4군 경구용이차항결핵제 프로치온아미드 (Prothionamide, Pto) 시클로세린 (Cycloserine, Cs) 파스 (p-aminosalicyclic acid, PAS) 5군 내성결핵의치료에서적절한약제구성이불가능한경우 리네졸리드 (Linezolid, Lzd) 델라마니드 (Delamanid, Dlm) 선택되는약제들로베다퀼린 (Bedaquiline, Bdq) 전문가자문이필요한약제클로파지민 (Clofazimine, Cfz) 이미페넴 (Imipenem/cilastatin, Ipm), 메로페넴 (Meropenem, Mpm) 아목시실린 (Amoxicillin/clavulanate, Amx-Clv) 고용량이소니아지드 (High dose isoniazid, H h# ) * 항레트로바이러스약제를사용중인 HIV 감염인에서결핵초치료시선택 # mg/kg/day 24 결핵의치료

45 세분화 ) 으로새롭게분류하였다. 2 그러나, WHO의약제분류는각나라의개별약제들의가용성을충분히반영하고있지못하며그분류의근거가미약하다는점에서본지침은추가적인연구들을통해새로운분류법에대한근거가명확할때까지기존의 5군분류의틀을유지하면서최근연구결과를바탕으로일부약제에대한내용을수정보완하였다 ( 표 1). 결핵을치료하기위해서는여러종류의항결핵제들을동시에그리고 6개월이상장기간투여하여야하므로부작용이발생하기쉬울뿐아니라어떤약에의한부작용인지구별하기어려운경우가많다. 그러므로결핵환자를진료하는의료진은항결핵약제들의종류및효과, 그리고부작용에대하여숙지하고있어야하며치료기간동안부작용이발생하는지면밀히관찰하여야한다. 1. 항결핵제의용량과투약방법 항결핵제의투여용량과부작용은표 2와같다. 비만증환자에서는과용량의위험이있으므로이상체중 (ideal body weight) 을고려하여용량을감량할수있다. 일차항결핵제는최대효과를위해서나누어서복용하는것보다하루치용량을한번에복용하는것이좋다. 리팜핀은고지방식이에의해흡수가억제될수있으므로식사 30분전또는식사 2시간후와같은공복시에복용하는것이바람직하지만위장장애가있을경우식후또는취침전에복용할수있다. 표 2. 항결핵제의용량과부작용 ( 매일요법 )* 항결핵제용량 ( 최대용량 ) 투여방법주요부작용 Isoniazid 5 mg/kg (300 mg) 하루한번, 공복시 300 mg Rifampin 10 mg/kg (600 mg) 하루한번, 공복시 450 mg (<50 kg) 600 mg ( 50 kg) Rifabutin 5 mg/kg (300 mg) 하루한번, 공복시또는식후 300 mg Ethambutol mg/kg 하루한번, 공복시또는식후 (1,600 mg) Pyrazinamide mg/kg (2,000 mg) 하루한번, 공복시또는식후 1,000 mg (<50 kg) 1,500 mg (50-70 kg) 2,000 mg ( 70 kg) 간독성, 말초신경병증, 피부과민반응간독성, 독감양증후군 (flu-like syndrome), 피부과민반응, 혈소판감소증, 위장장애, 체액색조변화간독성, 호중구감소증 시신경병증 ( 시력저하및색각의변화 ) 간독성, 관절통, 위장장애 결핵의치료 25

46 표 2. Continued 항결핵제용량 ( 최대용량 ) 투여방법주요부작용 주사제 Kanamycin Amikacin Streptomycin Capreomycin 퀴놀론 Levofloxacin Moxifloxacin 50 세미만 : 15 mg/kg (1,000 mg) 50 세이상 : 10 mg/kg (750 mg) 750-1,000 mg 400 mg 근육주사또는정맥주사 이독성, 신독성, 입주위저린증상 하루한번, 공복시또는식후위장장애, 두통, 어지러움, 관절통 Linezolid 600 mg 하루한번, 경구혹은정맥주사 골수억제, 말초신경염, 시신경염, 위장장애 Clofazimine mg 2개월간하루 200 mg 복용후, 하루 100 mg 유지 Cycloserine Prothionamide Bedaquiline 15 mg/kg (1,000 mg) 15 mg/kg (1,000 mg) 하루 2회, 공복시 500 mg (<50 kg) 750 mg (50-70 kg) 750-1,000 mg ( 70 kg) 하루 2회, 공복시또는식후 500 mg (<50 kg) 750 mg (50-70 kg) 750-1,000 mg ( 70 kg) 첫 2주간하루 400 mg, 이후 22주동안 200 mg을주 3회복용 Delamanid 200 mg 100 mg 하루 2회, 음식과함께복용 PAS (p-aminosalicylic acid) 150 mg/kg (12 g) 하루 3 회, 식후 3.3 g (pack), 3 회 피부색조변화, 체액색조변화, 피부광과민증, 위장장애, 우울증, 정신장애 간독성, 위장장애 심전도이상 (QT간격연장 ), 간독성, 위장장애, 두통, 관절통위장장애, 심전도이상 (QT간격연장 ), 어지러움오심, 구토, 복부불쾌감, 식욕부진, 간독성 Imipenem-cilastatin 1,000 mg, 하루 2회, 정맥주사 설사, 울렁거림, 경련발작 Meropenem 1,000 mg, 하루 2회, 정맥주사, 설사, 울렁거림, 구토 하루 3-4회 125 mg의 clavulanate를동시에사용한다. Amoxicilinclavulanate Amoxicillin 1,000 mg과 clavulanate 125 mg을하루 2회 설사, 울렁거림, 구토, 복통 *Modified from reference 2. 최대량이표시되지않은경우는권고량이최대용량임. 소아용량은소아청소년 결핵단원참조 26 결핵의치료

47 2. 이소니아지드 (isonicotinic acid hydrazide, INH, H) 활발히증식하는결핵균에가장강력한살균작용 (bactericidal effect) 을보이므로항결핵제중에서치료초기에핵심적인약제이다. 한국인은 70% 이상이이소니아지드에대한신속대사형 (rapid acetylator) 에속하기때문에우리나라에서는전통적으로체중 50 kg 이상일때, 하루 400 mg을복용하도록권고하였지만, 이외에하루 400 mg에대한명확한근거는없다. 또한우리나라에서시행한임상연구에서하루 300 mg으로치료한군과 400 mg으로치료한군사이에서치료성적에차이가없었으므로 3 외국지침과같이하루 300 mg으로처방하는것을권고한다 (IIA). 1,4 이소니아지드의복용은피리독신 (pyridoxine: vitamin B6) 부족을초래하여말초신경병증 (peripheral neuropathy) 을일으켜서손과발이저린느낌 (tingling sensation) 이발생할수있다. 그러므로말초신경병증의위험성이큰환자에서는예방을위해서피리독신 (10-50 mg/day) 을같이처방한다. 말초신경병증의위험성이큰경우로는임신, 영양실조, 알코올중독, 노인, 간질의기왕력, 만성신부전, 당뇨병등이있다. 간독성이중요한부작용이므로간염의기왕력과증상이있을경우주의하여야한다 ( 특수상황의결핵치료단원참조 ). 3. 리파마이신 (rifamycin) 리파마이신에는리팜핀 (rifampin, RIF), 리파부틴 (rifabutin, Rfb) 및리파펜틴 (rifapentine, RPT) 이있다. 이가운데가장흔히사용되고중요한것은리팜핀으로이는강력한살균효과를보이며이소니아지드와함께결핵치료의가장핵심적인약제이다. 리팜핀은약의색깔때문에약을복용하고소변을보면오렌지색으로변색되어환자가놀랄수있으므로미리이야기해주어야한다. 드물지만콘택트렌즈도변색시킬수있다. 리팜핀은 cytochrome P-450 system의여러효소의강력한유도체 (inducer) 로작용하여같이복용하는약제의대사를증가시켜혈중농도를떨어뜨린다. 그러나리팜핀이동반약에미치는영향은개인차가심하므로모든약제의혈중농도를지속적으로측정할필요는없지만치료역 (therapeutic margin) 이좁은약제에대해서는모니터링이필요하다. 리팜핀과같이복용시용량을증가시키고주의해야할약제들로는항부정맥약 (quinidine, phenytoin), 와파린 (warfarin), 경구피임약, 스테로이드 (glucocorticoids), 인슐린, 경구용혈당강하제 (sulfonylurea) 등이있다. 항응고제인와파린을복용하고있는환자에서리팜핀을추가하면 prothrombin time을모니터링하면서와파린의용량을조절하여야하는데, 용량을 2-3배까지증가해야하는경우도있다. 리팜핀이스테로이드의대사를항진시켜조직에도달하는양은 50% 가량감소되므로스테로이드와리팜핀을같이사용할경우스테로이드의용량을 2배로증량한다. 경구피임약또한리팜핀에의해대사가항진되므로경구피임약을복용하고있는가 결핵의치료 27

48 임여성이리팜핀을복용할경우피임에실패할위험이증가함으로다른피임방법을고려하여야한다. 리팜핀이 cytochrome P-450 system에미치는효과는리팜핀을투여한지수일이내에나타나며리팜핀을중단해도 7-14일가량지속된다. 그러므로리팜핀과상호작용으로다른약제의용량을증가시켰을경우, 리팜핀투여종료 2주이내에늘렸던용량을다시줄여야한다. 리파부틴은리팜핀과같은계열의약제로리팜핀에비해약제상호작용이적은장점이있어항레트로바이러스치료중인 HIV 감염인에서치료시약제상호작용이발생할위험성을감소시키기위하여리팜핀보다우선적으로사용된다. 리팜핀과리파부틴사이에교차내성이있는경우가매우흔하므로 (>80%), 리팜핀내성결핵에서리파부틴의일률적인사용은권고되지않고약제감수성검사에서리팜핀내성이지만리파부틴에감수성을보인경우에치료에사용할수있다. 리파펜틴은리팜핀과의교차내성이 100% 에이르기때문에리팜핀내성혹은다제내성결핵에사용해서는안된다. 4. 에탐부톨 (ethambutol, EMB, E) 에탐부톨은시신경병증 (optic neuropathy) 이가장심각한부작용이다. 대부분양측성으로오며증상으로는시력저하, 적녹색맹 (red-green blindness) 등이있다. 시신경부작용은대부분투약 2개월이후에발생하지만드물게투약초기에발생하기도한다. 투약을중지하면시력장애가서서히회복이되는것으로알려져있지만그렇지않은경우도있다. 시신경부작용은용량과투여한기간과직접적인관련이있으며 15 mg/kg/day 이하의용량을투여하는경우에는시신경병증이거의발생하지않으나, 고용량의에탐부톨을투약하거나 (25 mg/ kg/day) 신장기능저하환자 (renal insufficiency patient) 에서위험성이증가한다. 시력측정이어려운환자에서는꼭필요한경우가아니면에탐부톨을사용하지않는것이좋으며시력장애발생시에탐부톨의복용을즉시중단하고의료진과상담하도록교육하여야한다. 5. 피라진아미드 (pyrazinamide, PZA, Z) 피라진아미드는초기염증성병변 (early inflammatory site) 과건락성괴사부위 (caseous foci) 와같은산성환경 (acid environment) 에있는결핵균에가장강력한살균작용을보이므로치료초기에피라진아미드의효과가가장강력하다. 그러므로초치료표준요법에서는처음 2개월만피라진아미드를복용하기를권고하고있다. 피라진아미드복용시주로문제가되는부작용은간독성과관절통이다. 관절통은매일피라진아미드투약을받은환자의 40% 까지발생하는것으로알려져있으며주로어깨관절, 무릎관절, 손관절등대소관절모 28 결핵의치료

49 두다통증을일으킨다. 관절통은치료 2개월이내에주로나타나며대부분증상이심하지않고비스테로이드소염제 (nonsteroid anti-inflammatory drug) 등으로대증적치료 (symptomatic therapy) 가가능하다. 그러나대증적치료에도불구하고관절통이심하면피라진아미드의용량을줄이거나다른약제로교체해야한다. 피라진아미드는 pyrazinoic acid로대사가되는데이물질이신장에서의요산의배출을방해하여고요산혈증 (hyperuricemia) 을흔히초래하지만급성통풍발잘 (acute gouty arthritis) 이발생하는경우는드물다. 기타부작용으로는안명홍조 (flushing) 가있으며드물게피부의과민반응과광선과민증반응 (photosensitivity) 에의하여태양노출부위의피부가검붉게변할수도있다. 식욕부진이나소화장애, 구역등이생길수있지만구토는흔하지않다. 6. 주사제 (injectable drugs) 아미노글리코시드 (aminoglycosides) 계항생제는결핵균의단백합성을저해하여살균작용을보인다. 아미노글리코시드계항생제중에서카나마이신 (kanamycin), 아미카신 (amikacin), 스트렙토마이신 (streptomycin) 이항결핵효과가있는것으로알려져있고가장많이사용되고있다. 카프레오마이신 (capreomycin) 은폴리펩타이드 (polypeptide) 계주사제약물로아미노글리코시드계항생제와유사한작용기전을가지며부작용또한유사하다. 카프레오마이신은국내에서생산되지않지만, 한국희귀의약품센터를통해구입할수있다. 이들 4가지항생제의결핵균에대한 MIC (minimal inhibitory concentration) 가비슷하므로용량또한비슷하다. 아미노글리코시드계및카프레오마아신약제들사이에교차내성을보이는경우가흔하다. 그러나약제감수성검사에서한가지약제에내성을보이지만다른약제에감수성을보일경우감수성인약제를선택할수있다. 아미노글리코시드계약제는주사로 ( 정주혹은근주 ) 투여하여야하기때문에환자가힘들어하지만다른이차항결핵제들에비해효과가우수하므로다제내성결핵등이차항결핵제들로재치료처방을구성할때우선적으로선택하여야한다. 아미노글리코시드계주사제는치료초기에는 1주에 5-7일간하루에한번주사하다가 2-4개월후또는균음전등임상적으로호전의소견이보이면 1주에 2-3회로주사간격을줄인다. 가장중요한부작용은이독성 (cochlear toxicity, vestibular toxicity), 신독성 (nephrotoxicity) 및과민반응이있다. 일과성인어지러움증이나입주위의감각이상 (circumoral paresthesia), 두통등이있을수있는데, 증상이심한경우에는용량을감량하여야한다. 이독성이나신독성의위험성은나이가많을수록, 용량이증가할수록증가한다. 결핵의치료 29

50 7. 퀴놀론 (fluoroquinolones) 퀴놀론계항생제는결핵균의 DNA 복제를억제하여항결핵효과를보인다. 퀴놀론계약제들은다른이차항결핵제들에비해항결핵효과가좋고부작용이적으므로내성결핵치료처방에서우선적으로선택된다. 과거에는시프로플록사신 (ciprofloxacin), 오플록사신 (ofloxacin) 이결핵치료에사용되었으나최근연구에의하면퀴놀론계항생제중에서레보플록사신 (levofloxacin) 의항결핵효과가오플록사신에비해더좋은것으로알려져이들약제가주로사용되며, 시플록사신은더이상사용하지않을것을권고한다. 5 최근연구에서는레보플록사신과목시플록사신을퀴놀론계항생제에감수성을보인다제내성결핵환자에서비교한결과, 3개월균음전율및치료성공률에서차이가없었다. 6,7 퀴놀론계항생제의경우, 교차내성이흔히있는데최근연구에의하면오플록사신내성균주의약 30% 는여전히목시플로사신등에감수성을보였고, 이경우목시플록사신을투여했을때더우수한임상결과를보여주어, 8 약제감수성검사에서오플록사신에내성이더라도다른퀴놀론계항생제에감수성일경우사용할수있다. 소아에서장기간사용시뼈, 연골의발육에안정성이확립되지않았지만다제내성결핵의경우부작용의위험성보다치료효과가더크다고판단되면소아에서도사용할수있다 (IIIB). 1 퀴놀론계약제는유제품, 제산제에의해흡수가저하되므로 2시간이상간격을두고복용하여야한다. 레보플로사신은신기능저하환자에서용량조절이필요하나, 목시플로사신은신기능저하환자에서도용량조절없이사용이가능하다. 반면에간기능이저하되어있는환자의경우에는레보플록사신이목시플록사신에비해조금더안전한것으로알려져있다. 5 또한, 레보플록사신과목시플록사신은 QT 간격의연장을일으킬수있으므로 QT간격연장을초래할수있는약제와함께사용시주의가필요하다. 8. 치오아미드 (thioamide) 치오아미드계약제는결핵균의 mycolic acid 합성을방해하여항결핵효과를보인다. 치오아미드계약제로는에치온아미드 (ethionamide) 와프로치온아미드 (prothionamide) 가있는데항결핵효과가유사하지만프로치온아미드가에치온아미드보다부작용이적기때문에프로치온아미드가주로사용되며국내에서는프로치온아미드만사용가능하다. 부작용으로위장장애가주로나타나며약 30% 에서나타난다. 입안의금속냄새 (metallic taste), 구역, 구토, 식욕감퇴, 복통을일으킬수있으며식사와함께투약하거나자기전에투약하면증상이완화될수도있다. 위장장애가심하면하루 250 mg씩수일사용해보고괜찮으면 250 mg씩하루 2회로증량하는방법을시도해볼수 30 결핵의치료

51 있다. 복용하기힘들어하면오렌지쥬스나우유와함께복용하면좋은경우가있다. 갑상선기능저하증이발생 할수있으며, 특히파스 (p-aminosalicylic acid, PAS) 와함께복용시빈도가증가한다. 이는대부분이가역적이다. 9. 시클로세린 (cycloserine, CS) 시클로세린은결핵균의세포벽합성을억제하여항결핵효과를보인다. 중추신경계장애가가장흔한부작용으로두통, 어지러움, 불안증을일으킬수있으며심한경우정신병, 간질증상을일으키기도한다. 중추신경계부작용은알코올중독, 우울증, 불안증, 정신병, 간질발작및신기능의장애가있는환자에서더자주발생한다. 그러므로부작용의위험성이큰사람에서사용시주의가필요하다. 또한치료중가족들에게환자가어떠한우울증이나성격이상을보이면즉시의료진에게알리도록교육하여야한다. 시클로세린은이소니아지드와마찬가지로피리독신길항제로작용하므로시클로세린의신경계부작용을예방하거나치료하기위해피리독신을같이복용하여야한다 (50 mg/250 mg of cycloserine). 10. 파스 (p-aminosalicyclic acid, PAS) 파스는통상복용용량이많고식욕감퇴, 오심, 구토와복부불쾌감, 설사등의위장관부작용이흔하다. 과거에 사용되었던정제보다과립형 (granular form) 이위장장애를줄여주어복용하기가훨씬편하므로현재는과립형 으로투약한다. 일반적으로하루 10 g 을 3 회에나누어음식과함께또는식후에복용한다. 11. 리네졸리드 (linezolid, Lzd) 리네졸리드는 oxazolidinone계항생제로정균제이지만결핵균에도우수한항균력을보임이밝혀지고최근광범위약제내성결핵환자들을대상으로한임상연구등에서우수한치료효과를보여주었다 적절한용량과사용기간은아직확립되지않았으나부작용과치료효과를고려하여주로하루 600 mg이사용되지만, 최근에는하루 300 mg을사용할경우부작용은더줄이면서비슷한치료효과를얻을수있다는결과들도보고되었다. 10,12,13 그러나, 결핵치료에있어서리네졸리드의용법, 용량및부작용에대한임상연구가진행중에있으며고가의약제비용과부작용등으로장기간사용이제한되고있다. 따라서광범위약제내성결핵환자들에서다른약제들의조합으로충분한효과를보기힘든경우리네졸리드를추가해볼수있고이경우전문가에게의뢰하는것을권고한다. 결핵의치료 31

52 리네졸리드사용시발생할수있는부작용에대한주의깊은관찰및적절한치료가필요하다. 가장중요한부작용은골수억제와말초신경병증및시신경병증이다. 골수억제는리네졸리드를 10일이상사용한경우에흔하게발생할수있으며백혈구감소증, 빈혈, 혈소판감소증이모두생길수있으나, 가역적이어서투약을중단하면대분분회복된다. 말초신경병증이나시신경병증은장기간투여한경우에발생할수있으며, 투약을중단한경우에도회복되지않을수있으므로이에대한주의가필요하다. 최근국내광범위약제내성결핵환자를대상으로하루 300 mg의리네졸리드를투약했을때, 비교적저용량에도불구하고 27% 의환자가말초신경병증및시신경병증으로인해중도에리네졸리드투여를중단해야했다. 13 이밖에흔한부작용으로는오심, 구토, 설사, 두통등이있으며수면장애, 변비, 발진, 현기증및드물게횡문근융해증이발생할수있다. 리네졸리드를복용중인환자에게는피리독신을함께투여할수있다. 투석환자나신기능이저하된환자에서도용량조절을하지않는다. 12. 델라마니드 (delamanid, Dlm) 델라마니드는 nitro-dihydro-imidazooxazole 계통의약제로결핵균세포벽을구성하는 mycolic acid의합성을억제하여작용한다. 다제내성결핵환자들을대상으로한무작위 2상임상시험에서델라마니드를기존의표준치료와병용하였을때, 2개월째객담배양음전율이유의하게향상되는결과를보여주었다. 14 델라마니드에대한임상연구는아직까지많이부족한실정이나최근국제보건기구는이약제의사용을위한지침을발표한바있다. 15 용법은 100 mg을하루 2회, 6개월 (24주) 동안음식과함께복용한다. QT간격연장이발생할수있어투여하기직전과복용기간동안이에대한검사및모니터링이필요하다. 금기증으로는혈청알부민이 2.8 g/dl 미만인경우와강력한 cytochrome 3A 유도제 (carbamazepine, rifampin 등 ) 복용자이다. Cytochrome 3A 유도효과가리팜핀보다약한리파부틴의경우델라마니드와함께사용가능할지는아직확실하지않다. 13. 베다퀼린 (bedaquiline, Bdq) 베다퀼린은 diarylquinoline계중항결핵효과가가장강력한약제로 ATP synthase의기능을억제한다. 베다퀼린은 2012년다제내성결핵의치료에사용할수있도록미국 FDA 승인을받은항결핵제로, 2013년세계보건기구는다제내성및광범위약제내성결핵치료에서베다퀼린사용에대한임시지침을제시하였다. 16 최근무작위 IIb 임상연구등을통해그효과가입증되었으며일반적으로기존의약제로충분히효과적인약제의조합을구성하기어려운경우에사용된다. 용량은하루 400 mg으로매일 2주간사용후하루 200 mg 주 3회로 22주간유지하여최대 6개월 (24주) 간사용하며음식과함께복용할때흡수가좋다. 32 결핵의치료

53 부작용으로 QT 간격연장등부정맥, 간기능장애등이발생할수있어주의가필요하다. 경증및중등도의신 기능저하환자에서는용량조절이특별히필요하지않으나, 중증의신기능저하환자에서의사용은주의를요한다. 14. 클로파지민 (clofazimine, Cfz) 클로파지민은한센병치료제로 in vitro 연구와동물모델연구에서다제내성결핵균에대한항결핵효과를보여주었다. 그러나, 항결핵효과에대한임상연구자료가상대적으로부족하므로다른항결핵제로효과적인치료처방을구성할수없을경우에사용할수있다. 최근발표된다제내성결핵환자를대상으로한무작위임상연구에서는클로파지민을투여받은환자에서더좋은치료효과를보여주었다. 17 항결핵제로서의적정용량은아직확립되어있지않으나, 통상 100 mg/day로사용한다. 부작용으로위장장애와심한피부변색이있으며, 햇빛에대한민감도가증가하므로 (photosensitivity) 햇빛노출을최소화하는노력이필요하다. 국내에서는최근생산이간헐적으로만이루어지고있어별도의주문이필요하다. 15. 아목시실린과카바페넴 (amoxicillin-clavulanic acid, carbapenem) 베타락탐계항생제는결핵균의 beta-lactamase에의해급속히가수분해되지만, beta-lactamase 억제제인 clavulanic acid와함께사용될때가수분해가억제되며, 18 카바페넴계항생제는생체내외의실험을통해일정부분항결핵효과가있는것으로알려져있다. 최근연구에서는메로페넴과 beta-lactamase 억제제인 clavulanic acid가동시에사용되었을때, 다제내성결핵과광범위약제내성결핵에서효과가있음을보여주었다. 19,20 현재 clavulanic acid는 amoxicillin을함유한약제의형태로만사용이가능하다. 따라서필요한경우라면 amoxicillin-clavulanic acid와카바페넴을함께사용할것을권고한다 마크로라이드계 (macrolides) 결핵균은내재적으로마크로라이드계항생제에저항성을보이며, 21 아지스로마이신 (azithromycin) 과클라리스로마이신 (clarithromycin) 으로대표되는이계열의약물은결핵균에효과가없음이입증되었다. 22 또한이약제들은 QT 간격연장을일으킬수있으므로, 델라마니드, 베타퀼린, 퀴놀론계, 클로파지민과같은유사한효과를일으킬수있는약제와함께사용될경우, 그위험성이더욱증가할수있다. 그러므로마크로라이드계항생제는더이상결핵치료를위한약제에포함되지않는다. 결핵의치료 33

54 2. 결핵치료의원칙 결핵치료실패의가장중요한원인은결핵균이항결핵제에대해약제내성을획득하는것이다. 약제내성이발생하는기전은각약제의작용기전에관여하는유전자의돌연변이때문이다. 약제내성을유발하는돌연변이는각약제에따라일정한비율로발생한다. 예를들어결핵균이이소니아지드에대해내성이발생할확률은약백만분의일 (10-6 ) 정도이다. 그러므로한가지약제만으로결핵환자를치료할경우대부분의약제감수성결핵균은사멸하여일시적으로호전을보이지만소수의약제내성균은지속적으로증식하여치료에실패하게된다 ( 획득내성, acquired resistance). 그러나작용기전이다른여러가지항결핵제들을동시에복용하면 ( 병합요법 ) 한가지약제에내성을보이는결핵균이있다고하더라도다른약제에는감수성을보이므로대부분에서치료에성공하게된다. 병합요법의또다른효과는인체내에서결핵균이증식하는형태와각각항결핵제의특이적작용기전에근거한다. 즉, 산소분압이높은세포밖에서신속하게증식하는결핵균에는살균 (bactericidal) 능력이높은이소니아지드가효과적이다. 이소니아지드는질환초기의감염력을감소시키며내성발현을억제한다. 결핵균이천천히증식하는산소분압이낮은세포내에서는피라진아미드가, 섬유화병변에서는리팜핀이가장효과적이다. 그러므로서로다른기전으로작용하는항결핵제들을병합하면, 초기에신속하게결핵균을제거하고, 내성발생을예방하며, 재발의위험을감소하는효과를기대할수있다. 결핵균은다른세균들에비하여특징적으로증식속도가매우느릴뿐아니라일부는간헐적으로증식하기도한다 (intermittent growth). 항결핵제들은결핵균의대사과정에관여하여항균효과를나타내므로대사를중단한 ( 증식하지않는 ) 결핵균에는효과가없다. 그러므로간헐적으로증식하는균까지모두살균하기위해서는 6개월이상장기간의치료가필요하다. 그러므로불규칙하게항결핵제들을복용하거나치료도중에복용을중단하면결핵균이다시증식하여치료에실패하기쉽다. 결핵병소에소수의결핵균은휴지기상태 (dormant state) 에있을수있으며이들은항결핵제에듣지않는다. 그러므로결핵치료를종결하고오랜기간이지난뒤에휴지가상태에있던결핵균이재활성화되어결핵이재발할수있다. 그러므로결핵치료는다음과같은원칙하에시행되어야한다. 1) 내성발현을예방하기위해서적어도 3가지이상의여러항결핵제들의병합요법이필요하다. 2) 충분한항결핵효과를얻기위하여정확한용량으로항결핵제들을처방해야하며, 일차항결핵제의경우최고혈중농도가중요하므로 1 일 1회복용하여야한다. 3) 환자는처방된항결핵제들을규칙적으로 6개월이상장기간복용하여야한다. 34 결핵의치료

55 3. 결핵초치료 권고요약. 결핵초치료의표준처방은 2HREZ/4HR(E) 이다. 약제감수성결과이소니아지드및리팜핀에감 수성결핵으로확인된경우에는치료 2 개월후부터에탐부톨의중단을고려한다 (IIB).. 결핵초치료환자에서치료시작시흉부 X 선에서공동이있고, 치료 2 개월후시행한객담배양이 양성인경우에는유지치료기간의연장을고려할수있다 (IIB). 1. 초치료처방 1) 결핵초치료대상자 결핵치료는세균학적또는임상적으로결핵으로진단된환자에게서시작한다. 1) 이전에결핵치료를받은적 이없거나, 2) 1 개월미만의결핵치료를받은환자를초치료환자 (new patient) 로분류한다. 2) 결핵초치료처방결핵초치료는 2개월의초기집중치료기 (initial intensive phase) 와 4개월의후기유지치료기 (maintenance phase) 로구분된다 (2HREZ/4HR(E)). 2개월의초기집중치료기에는이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드 (HREZ) 를동시에복용하여급속히증식하는대부분의결핵균을신속히제거하여균음전과임상증상의호전을가져온다. 이어지는 4개월의유지치료기에는이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨 (HRE) 을동시에복용하여천천히간헐적으로증식하는결핵균의집단을제거하여재발을예방한다. 초치료시피라진아미드를사용하지못하는경우이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨을 9개월동안지속적으로사용할수있다 (9HRE). 1,23,24 결핵치료는여러가지약들의병합요법이필요하기때문에복용해야할약의개수가많다. 이는복용의불편함을초래하여투약의순응도를떨어뜨릴수있다. 최근국내에서도이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드의 4가지약제들의고정용량복합제 (fixed dose combination) 와이소니아지드, 리팜핀의 2가지약제로구성된고정용량복합제가생산판매되고있다. 국내에서현재사용가능한 4제고정용량복합제는 1정에 75 mg 의이소니아지드, 150 mg의리팜핀, 275 mg의에탐부톨, 400 mg의피라진아미드가포함되어있다. 이에비해 2제고정용량복합제 1정은 150 mg의이소니아지드와 300 mg의리팜핀으로구성되어있다 ( 표 1). 최근고정용량복합제를사용한연구들에서기존의복용방법에비해열등하지않은결과를보여주어 25,26 복용약의개수로인해투약순응도가떨어지는환자에게있어서고정용량복합제를고려할수있다. 27 결핵의치료 35

56 표 1. 체중에따른 4 제고정용량복합제의처방 이소니아지드 (75 mg), 리팜핀 (150 mg), 에탐부톨 (275 mg), 피라진아미드 (400 mg) 복합제수량 2 정 3 정 4 정 5 정 환자체중 (kg) >70 3) 초치료기간의연장일반적인폐결핵의초치료기간은 6개월 (2HREZ/4HR(E)) 이며, 대부분의경우완치가된다. 치료기간의연장을요하는명확한기준은없다. 주 2-3회의간헐요법을시행한국외연구결과에서치료전흉부 X선에서공동이있고동시에집중치료기 2개월완료시점에서시행한객담배양검사가양성인경우에는재발률이증가하므로유지치료기를 3개월연장하여총 9개월치료를제시한바있다. 1 최근국내연구에서흉부 X선에서공동이있고동시에 2개월치료후시행한객담배양양성이유의한치료종료 1년이내의재발에대한위험인자로보고되었다. 28 그러나이연구는단일기관의후향적연구이며, 재발환자수가많지않고, 3개월연장치료를한경우에대한결과가없다. 따라서본지침에서는흉부 X선에서공동이있고동시에 2개월치료후시행한객담배양양성인경우유지치료기간의연장을고려할수있지만, 치료기간에대해서는개별환자의상황을감안하여신중히결정해야한다고권고한다 (IIB). 2. 치료중경과관찰 결핵을치료하기위해서는여러종류의항결핵제들을장기간복용하여야하므로결핵환자를치료하는의사는항결핵제의부작용에대해서숙지하고있어야하며환자교육과적절한부작용감시를통해부작용발생시조기에진단하여적절히조치하여한다. 특히환자의낮은치료순응도 (compliance) 가치료실패의가장중요한원인이므로모든결핵환자는신고와함께적절하게관리받을수있도록조치하여야한다 ( 환자관리단원참조 ). 36 결핵의치료

57 1) 치료전검사 권고요약. 결핵치료전병력청취를통해항결핵제에의한부작용발생위험을평가하고시력검사등의기 저검사를시행하여야한다 (IIIA).. 치료전에일반혈액검사, 간기능검사, 신장기능검사등을확인하고가임여성의경우임신여부를 확인하여야한다 (IIIA). 결핵치료전병력청취를통하여간질환과같이항결핵제에의한부작용의위험성이높은기저질환이있는지알아보고현재사용하고있는약제중항결핵제와상호작용을일으킬수있는지확인해야한다. 음주력이있거나흡연중이면금주와금연을권고한다. 이전에결핵치료를받았던경우에는그당시항결핵제의부작용이있었는지알아보아야한다. 치료전에일반혈액검사, 간기능, 신장기능검사등을시행한다. 간기능이상혹은간염의과거력이있는경우 B형과 C형간염검사등을시행한다. 또한 HIV 감염의위험요소가있는환자의경우 HIV 감염검사를시행하고, 가임여성의경우임신여부를확인한다. 환자의기저질환과상황에따라필요한추가검사를시행한다. 에탐부톨을사용하는경우환자에게시각장애유무를확인하고, 이상이있는경우안과검사 ( 시력, 색각 ) 를실시한다. 청각이나균형감각에장애가있는환자가아미노글리코시드계항결핵제를사용해야할경우청력과균형검사를시행한다. 2) 추구검사모든환자는치료반응과약제부작용에대한평가가정기적으로이루어져야하며, 이러한평가를통해약제부작용을조기에발견하고치료를잘종결할수있다. 몸무게는매달측정하여몸무게에맞게항결핵제의용량을조절해야한다. 결핵의치료 37

58 (1) 객담검사및약제감수성검사 권고요약. 결핵균양성 ( 도말혹은배양양성 ) 폐결핵환자의경우, 치료시작후도말과배양검사가 2 회 연속음성이나올때까지매달객담도말및배양검사를시행하고, 치료종결시점에마지막객담 검사를시행하여야한다 (IIIA).. 임상적으로치료실패가의심되는경우객담도말및배양검사를추가로시행하여야한다 (IIIA).. 치료시작시얻은배양양성결핵균에대해약제감수성검사를시행하여야한다 (IIIA).. 치료실패시얻은배양양성결핵균에대해약제감수성검사를추가로시행하여야한다 (IIIA). 결핵치료중치료효과판정의가장확실한방법은추구객담검사에서균음전을확인하는것이다. 결핵균양성 ( 도말혹은배양양성 ) 폐결핵환자의경우치료시작후도말과배양검사가 2회연속음성으로나올때까지매달객담도말및배양검사를시행하고 1 치료종결시점에마지막객담검사를시행한다 (IIIA). 결핵치료도중균음전이되었더라도임상적으로치료실패가의심되는경우에객담도말및배양검사를추가로시행한다. 치료중객담도말및배양검사에서항산균이검출될때비결핵항산균의가능성을고려하여야한다. 결핵치료중객담에서비결핵항산균이간혹검출되는데대부분은오염균 (contamination) 이나상재균 (colonizer) 이다. 29 그러므로폐결핵은치료가잘되고있는환자에서객담에서비결핵항산균이검출된경우를결핵균으로오해하여치료실패로진단하는오류를범해서는안된다. 치료 3개월후에도배양양성이지속되거나, 배양음성에서양전되는경우에는약제감수성검사를반복시행하는것을권고한다. 이경우 4개월치료후시행한객담검사에서배양양성으로치료실패로진단될경우재치료의처방에도움을받을수있기때문이다. 치료 2개월치료후시행한객담배양이양성인경우치료실패의위험성이커지므로다음과같은경우를확인해보아야한다. 1,23 첫째, 집중치료기에환자가항결핵제들을적절히복용하지않았다. 둘째, 환자가광범위한공동형성과균양이많아호전이느리다. 셋째, 순응도를떨어뜨리거나반응을방해할만한동반질환이있다. 넷째, 일차항결핵제에반응하지않는약제내성균을환자가가지고있다. 38 결핵의치료

59 (2) 흉부 X 선검사 권고요약. 흉부 X 선검사단독으로치료반응을평가하지않는다 (ID). 흉부 X선검사는검사가쉽고폐병변의정도를잘보여주고결과를바로알수있기때문에폐결핵의경과관찰방법으로널리이용되고있다. 그리고균음성폐결핵 (radiologically active tuberculosis) 의경우경험적으로치료를시작하고 1-2개월후에흉부 X선소견이호전되면폐결핵으로진단하는데도움이된다. 그러나흉부 X선검사만으로결핵치료에대한반응을평가하지않는다. 1,23,24 결핵치료로결핵균은사라졌으나섬유화가많이진행된경우방사선소견이늦게호전되거나뚜렷하지않을수있고, 결핵이외의원인 ( 동반된폐암, 폐렴, 기관지확장증, 공동성병변의출혈, 과민반응등 ) 으로임상소견과방사선소견이호전되지않거나악화될수있다. (3) 역설적반응 (paradoxical reaction) 결핵치료를하는도중에치료실패가아니면서면역반응이증가되어일시적으로임상증상및방사선소견이악화될수있는데이를역설적반응이라고부른다. 이러한반응은 HIV 감염인에서잘나타나지만 HIV에감염되지않은결핵환자에서도관찰될수있다. 고열, 림프절염의악화또는새로운림프절염의발생, 중추신경계병변의악화, 폐결핵병변의악화, 흉수의증가등이일시적으로나타나며시간이지나면소실되며치료방침을바꿀필요가없다. 환자가항결핵제들을적절히복용하고있고추구객담도말및배양검사에서음성이고다른질환의가능성이거의없을경우역설적반응으로잠정진단하고결핵치료처방을변경하지말고임상경과를관찰할수있다. 1 최근에시행된 458명의흉막결핵을대상으로한국내의다기관연구에따르면흉막결핵의 16% 에서역설적반응이나타나고발생시기는결핵치료 2개월이후이며기존흉수의악화가가장흔한형태인것으로보고하였다. 30 림프절결핵의역설적반응에대해서는폐외결핵단원을참고한다. (4) 검사실검사치료전검사실검사에서이상소견을보이지않고임상적으로약제부작용이의심되지않으면반복적인혈액검사가필수적이지않다. 그러나비정상소견이관찰되면치료초기에는자주반복적으로검사하고검사소견이안정되면검사간격을늘려서확인하도록한다. 또한기저간기능검사상이상이있거나 B형간염바이러스항원양성자혹은간질환발생위험이높은환자는치료초기에는자주검사하고안정적인경우검사기간간격을늘려서간효소수치를확인하여야한다. 1 결핵의치료 39

60 3) 치료중단시대처방법항결핵제의부작용이발생하거나, 환자가자의로복용을중단하는등여러가지이유로결핵치료도중치료가중단될수있다. 이경우빨리치료가중단된원인을찾아서해결해주고치료를다시시작해야한다. 치료중단후치료를다시시작하는환자는대부분원래의감수성을그대로유지하고있으므로치료를처음부터다시시작하든지치료기간을연장한다. 이런결정은치료가중단된기간, 결핵균의양, 치료중단시기에따라달라진다. 치료중단환자의치료지침은아직까지근거가부족하므로환자에따라개별화하여적용해야한다. 다음은미국흉부학회에서제시한가이드라인 1 을수정적용한것으로초치료환자가 6개월표준요법으로치료하던중치료가중단된경우의치료방법이다. (1) 초기집중치료기때중단치료중단기간이 14일미만이면약물치료를계속유지하면서초기집중치료기간동안복용해야하는약제 들을모두복용한후유지기로넘어간다. 그러나치료중단기간이 14 일이상이면처음부터치료를다시시작한다. (2) 유지기때치료중단총유지기용량의 80% 미만을복용한후에중단하였고중단기간이 2개월미만이면유지기를연장해서남은용량을모두복용하고중단기간이 2개월이상이면처음부터다시치료를시작한다. 충유지기용량의 80% 이상을복용하였다면치료시작시도말음성이었으면치료를종결하고도말양성이면유지기의남은용량을모두복용하고종결한다. 치료중단후다시치료를시작하게되면, 약제내성 ( 획득내성 ) 이발생하여치료에실패할위험성이증가하므로반드시객담배양검사와약제감수성검사를시행해야한다. 특히결핵치료초기 ( 결핵균의양이많은시기 ) 에중단되거나치료중단을자주할수록약제내성균이선택적으로증식하여치료에실패할위험성이더욱증가한다. 4) 치료판정및보고결핵치료에서치료성공혹은실패의가장중요한지표는균음전여부이다. 본진료지침에서는치료결과의판정을국제보건기구 (WHO) 의정의를기준으로따르며 31 초치료환자의치료결과의정의는 ( 표 2) 를참조한다 ( 내성결핵및다제내성결핵환자의경우는표 2의판정기준에서제외됨 ). 치료실패 (treatment failed) 는치료개시후 4개월후또는그이후에시행한배양이지속적으로양성인경우를의미한다. 초치료중간에약제감수성결과에서다제내성결핵이확인된경우는더이상치료실패로판정 40 결핵의치료

61 하지않는다. 치료종결시, 마지막달에시행한객담배양이음성이고, 그전에적어도 1 회이상균배양이음성 인경우를완치 (cured) 로정의한다. 반면에치료를종료했으나, 치료실패의기준에맞지않고치료종결시마 지막달의도말및배양이음성인결과가없으면서그전에적어도 1 회이상도말및배양인경우를치료완료 (treatment completed) 로정의한다. 일반적으로완치와완료인경우를치료성공 (treatment success) 으로판정 한다. 진단이되었으나치료를시작하지않았거나, 2 달연속치료가중단된경우는추적방문중단 (lost to follow up) 으로정의한다. 한편, 치료결과를알수없거나다른기관으로전출 (transferred out) 된경우는평가미정 (not evaluated) 으로판정한다. 표 2. 초치료결과의분류 완치 치료종결후 ( 마지막달 ) 시행한객담배양이음성이며그전에한번이상 배양이음성이었던경우 완료 치료를종결하였지만치료실패의증거가없고, 치료종결후 ( 마지막달 ) 의 객담도말및배양음성결과가없지만이전의도말및배양검사가적어도 1회이상음성인경우 실패 치료 4개월후또는그이후시행한배양이양성인경우 사망 어떤이유로든치료시작전혹은도중에사망한경우 추적방문중단 치료를시작하지않았거나연속하여 2달이상치료가중단된경우 평가미정 다른기관으로전출되었거나, 치료결과를알수없는경우 치료성공 완치혹은완료된경우 참고문헌 1. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: WHO. WHO Treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis, 2016 update Park IN HS, Oh YM, Lim CM, Lee SD, Koh Y et al. Comparison of Effectiveness and Adverse Reactions between Isoniazid 300mg and 400mg in Korean Patients with Pulmonary Tuberculosis. Tuber Lung Dis 2006; 60:5 4. Treatment of tuberculosis guideline, fourth edition (WHO) Drug-Resistant Tuberculosis, 3rd Edition, CURRY INTERNATIONAL TUBERCULOSIS CENTER Koh WJ, Lee SH, Kang YA, et al. Comparison of levofloxacin versus moxifloxacin for 결핵의치료 41

62 multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: Kang YA, Shim TS, Koh WJ, et al. Choice between Levofloxacin and Moxifloxacin and Multidrug-Resistant Tuberculosis Treatment Outcomes. Ann Am Thorac Soc 2016; 13: Jo KW, Lee SD, Kim WS, et al. Treatment outcomes and moxifloxacin susceptibility in ofloxacin-resistant multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2014; 18: Lee M, Lee J, Carroll MW, et al. Linezolid for treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2012; 367: Cox H, Ford N. Linezolid for the treatment of complicated drug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16: Agyeman AA, Ofori-Asenso R. Efficacy and safety profile of linezolid in the treatment of multidrug-resistant (MDR) and extensively drug-resistant (XDR) tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2016; 15: Park IN, Hong SB, Oh YM, et al. Efficacy and tolerability of daily-half dose linezolid in patients with intractable multidrug-resistant tuberculosis. J Antimicrob Chemother 2006; 58: Koh WJ, Kang YR, Jeon K, et al. Daily 300 mg dose of linezolid for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: updated analysis of 51 patients. J Antimicrob Chemother 2012; 67: Gler MT, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, et al. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 2012; 366: The use of delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance Tang S, Yao L, Hao X, et al. Efficacy, safety and tolerability of linezolid for the treatment of XDR-TB: a study in China. Eur Respir J 2015; 45: Hugonnet JE, Blanchard JS. Irreversible inhibition of the Mycobacterium tuberculosis betalactamase by clavulanate. Biochemistry 2007; 46: Payen MC, De Wit S, Martin C, et al. Clinical use of the meropenem-clavulanate combination for extensively drug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16: Tiberi S, Payen MC, Sotgiu G, et al. Effectiveness and safety of meropenem/clavulanatecontaining regimens in the treatment of MDR- and XDR-TB. Eur Respir J 2016; 47: 결핵의치료

63 21. Andini N, Nash KA. Intrinsic macrolide resistance of the Mycobacterium tuberculosis complex is inducible. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: Winters N, Butler-Laporte G, Menzies D. Efficacy and safety of World Health Organization group 5 drugs for multidrug-resistant tuberculosis treatment. Eur Respir J 2015; 46: World Health Organization. Treatment of tuberculosis: Guidelines 4th edition National Institute for Health and Clinical Excellence(NICE). Tuberculosis Aseffa A, Chukwu JN, Vahedi M, et al. Efficacy and Safety of 'Fixed Dose' versus 'Loose' Drug Regimens for Treatment of Pulmonary Tuberculosis in Two High TB-Burden African Countries: A Randomized Controlled Trial. PLoS One 2016; 11:e Nunn AJ, Cook SV, Burgos M, et al. Results at 30 months of a randomised trial of FDCs and separate drugs for the treatment of tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2014; 18: Chang KC, Yew WW, Sotgiu G. Clinical research in the treatment of tuberculosis: current status and future prospects. Int J Tuberc Lung Dis 2015; 19: Jo KW, Yoo JW, Hong Y, et al. Risk factors for 1-year relapse of pulmonary tuberculosis treated with a 6-month daily regimen. Respir Med 2014; 108: Huang CT, Tsai YJ, Shu CC, et al. Clinical significance of isolation of nontuberculous mycobacteria in pulmonary tuberculosis patients. Respir Med 2009; 103: Jeon K, Choi WI, An JS, et al. Paradoxical response in HIV-negative patients with pleural tuberculosis: a retrospective multicentre study. Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16: WHO. Definitions and reporting framework for tuberculosis-2013 revision (updated December 2014) 결핵의치료 43

64 4. 결핵치료중부작용의발생시대처방법 권고요약. 증상의유무와관계없이혈청알라닌아미노전달효소수치가정상상한치의 5 배이상증가했거나 간염의증상이동반되면서정상상한치의 3배이상증가한경우에는즉시간독성이의심되는항결핵제들을중단해야한다 (IIIA).. 혈소판이감소된경우에는리팜핀의과민반응이가장가능성있는원인이므로리팜핀을중단하고주기적으로혈소판수치를검사해야하며정상으로회복되더라도리팜핀을재투여하지말아야한다 (IIIA).. 피라진아미드에의한관절통은투약을계속하면서비스테로이드소염제를투여할수있으나통풍이발생하면피라진아미드를중단하여야한다 (IIIA). 결핵을치료하기위해서는여러약제들을장기간복용해야하므로항결핵제들로인한부작용이발생할위험성이크고이로인하여환자가항결핵제의복용을중단하거나불규칙하게복용하기쉽다. 그러므로항결핵제의부작용발생및이에대한적절한처치가치료의성패를결정하는중요한요소중의하나이다. 일반적으로결핵의치료에는여러가지항결핵제들을병합하여사용하고, 일부부작용은복용중인여러항결핵제들이동시에유발할수있으므로원인약제를찾기가쉽지않은경우도있고, 부작용발생시계속항결핵제들을투여할지아니면중단하여야할지를결정하기쉽지않을수도있다. 따라서흔하게발생하는항결핵제들의부작용에대한대처방법을숙지하는일은결핵을치료하는의사들에게매우중요하다. 어떤환자에서부작용이발생할지그리고치료중언제부작용이발생할지예측할수없는경우가대부분이다. 그러므로환자에게부작용의증상과부작용이발생하였을때대처방법에대하여교육하여야한다. 특히에탐부톨을 2개월이상복용하는환자의경우시력이상시즉시상담하도록교육하여야한다. 중증부작용이발생한경우에는전문가에게의뢰하는것이안전하다. 1. 위장장애 가장흔히나타나는부작용으로항결핵제복용후수시간정도속이불편하고미식거리는증상을호소하는 경우가많다. 증상이심하지않고항결핵제를복용할때만증상이있으면복용방법을바꾸어주거나 1 주정도 경과를관찰할수있지만오심, 구토, 식욕저하등의증상이심하거나지속될경우간기능검사를시행해야한 44 결핵의치료

65 다. 간독성과관련없이위장장애가발생한경우에는항결핵제들을중단하지말고식후 30분후에복용하는방법, 취침전에복용하는방법, 약제들을아침저녁으로나누어복용하는방법 ( 같은성분의약은동시에복용하여야함 ) 등과위장관계약제를같이복용하는방법등을고려할수있다. 리팜핀은고지방식이에의해흡수가억제될수있으므로식사 30분전또는식사 2시간후와같은공복시에복용하는것이바람직하지만공복시위장장애가있을경우식후또는취침전에복용할수있다. 2. 간독성 간독성은복용중인항결핵제들을중단하거나다른약제로변경하여야하는가장흔한부작용이다. 일차항결핵제중에서이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드가간독성을유발할수있다. 간독성이잘발생하는위험인자로는고령, 알코올중독, 간염의기왕력등이있다. 특히기존의간질환이있는환자에서간독성이발생하면치명적일수있으므로주의하여야한다 ( 특수상황에서의결핵치료단원참조 ). 약제부작용으로발생하는간독성의확인을위해서검사하는혈청간효소수치는알라닌아미노전달효소 (alanine aminotransferase, ALT) 가근육, 심장, 신장등의질환이있을때에도상승할수있는아스파르테이트아미노전달효소 (aspartate aminotransferase, AST) 보다정확하다. 1 따라서간독성에사용하는간효소수치는 ALT 를기준으로한다. 1 항결핵제에의한간독성은경미한간효소수치의상승으로부터전격성간염으로인한간부전으로사망에이르기까지다양하다. 증상은전신쇠약감, 구역, 구토가발생하며시간이지남에따라우측상복부불쾌감, 가려움증, 황달의소견이관찰된다. 약제유발성간염은투약초기에주로나타나지만수개월후에발생하기도한다. 2 그러므로환자에게간염의증상을주지시키고간염이의심되는증상이발생할경우즉시항결핵제의복용을중단하고의료진과상의하도록교육하여야한다. 결핵치료중일시적으로경미하게간효소수치가상승하는경우가많으므로무증상이면서간효소수치가정상상한치의 5배이하로상승한경우항결핵제를그대로사용하면서조심스럽게임상소견과간효소수치의변화를관찰할수있다. 일차항결핵제로치료받은환자의약 20% 에서증상없이간효소수치가일시적으로상승하며대부분간효소수치가저절로정상치로회복된다. 그러나증상의유무와관계없이 ALT 가정상상한치의 5 배이상증가하거나간염의증상이동반되면서정상상한치의 3배이상증가한경우에는즉시간독성이있는항결핵제들의투여를중단해야한다. 간손상의다른원인이있을가능성을배제하기위하여 A형, B형, C형간염바이러스검사, 간독성을유발할수있는다른약제복용력, 특히음주력이나한약제의복용여부등을확인하여야한다. ALT 수치가정상상한치의 2배이하로감소하면한가지약제씩재투여한다. 기존에간질환이동반된환자에서 ALT 수치가상승했던경우에는 ALT 수치가거의정상으로된후에재투여를시도한다. 재투여시도 결핵의치료 45

66 기간이길고획득내성의발생이우려될경우간독성이문제되지않는 3가지이상의약제 ( 에탐부톨, 시클로세린, 퀴놀론, 아미노글리코시드등 ) 를투여하면서한가지약제씩재투여를시도한다. 일반적으로리팜핀이이소니아지드나피라진아미드보다간독성을덜유발하고항결핵효과가좋은약제이므로재투여시가장먼저투여한다. 리팜핀투여후 ALT 수치가상승하지않으면이소니아지드를추가로투여한다. 만약증상이재발하거나 ALT 수치가상승하면마지막으로추가한약제를중단해야한다. 일차항결핵제중에서피라진아미드가간염의빈도가가장높으므로초치료에서간독성이심한경우피라진아미드재투여를시도하지않고나머지 3제로 9개월동안치료할수있다. 재투여간격은 1주마다한가지씩추가하면서간기능검사를시행하지만입원환자의경우 3일간격으로약제의추가투여여부를결정할수있다. 재투여용량은저용량으로점차증가시키나 ( 이소니아지드의경우 mg) 간독성이심하지않았던경우에는 300 mg을처음부터투여할수있다. 3. 피부부작용 모든항결핵제는피부부작용을유발할수있으며단순가려움증, 피부발진, 피부가검어지는증상, 여드름, Stevens-Johnson 증후군등다양한형태로나타날수있다. 피부발진이국소부위에발생하고가려움증이동반된다면항결핵제를지속적으로투여하면서항히스타민제를사용하여증상완화를시도할수있으며대부분의경미한발진은저절로소실된다. 그러나호전되지않고견디기어려울경우원인약제를찾아서다른약으로대체하여야한다. 리팜핀을복용하고있는환자에서자반이나점상출혈을동반한발진이발생하면혈소판감소증을시사하는소견이므로혈소판수치를확인하여야한다. 혈소판이감소된경우에는리팜핀과민반응의가능성이가장크므로리팜핀을중단하고혈소판수치가정상으로회복될때까지주기적으로검사해야하며리팜핀은재투여하지말아야한다. 전신에홍반성발진이있으면서점막의침범, 발열등의증상이동반되면 (Stevens-Johnson 증후군 ) 모든약제를즉시중단하여야한다. 치료를중단하기어려운중증결핵환자에서는기존에투여하던약제들을중단한동안일시적으로 3가지의다른항결핵제들을투여해야한다. 발진이호전되면중단했던약제를 2-3 일간격으로한가지씩재투여한다. 투여순서는리팜핀-이소니아지드-피라진아미드순으로시도한다. 발진이다시발생하면마지막에추가했던약을중단해야한다. 46 결핵의치료

67 4. 관절통 피라진아미드는근육통이나관절통의가장흔한원인약제로투약후첫 2개월이내에어깨, 무릎등에다발성관절통이생길수있다. 통풍의과거력이있는환자에서피라진아미드를사용할경우급성통풍발작을일으킬수있으므로통풍이있는환자에서는피라진아미드사용시주의하여야한다. 피라진아미드에의한관절통은투약을계속하면서비스테로이드소염제를투여하면증상을감소시킬수있으나통풍이발생하면피라진아미드를중단하여야한다. 5. 약제열 (drug fever) 결핵환자에서발열의원인은결핵자체때문일수도있고, 항결핵제때문일수도있다. 결핵자체에의한발열은표준요법으로치료할경우대부분 2주이내에소실되지만일부에서는수개월간지속되기도한다. 수주동안항결핵제들을복용하는환자에서, 특히방사선검사및균검사소견이호전되었음에도불구하고반복적으로발열이발생하면약제열이아닌지의심하여야한다. 발열은결핵치료경과중에종종발생하는역설적반응의소견일수도있으며특히 HIV 감염인에서잘발생한다. 3 항결핵제에의한약제열이의심되는경우에는우선적으로중복감염또는결핵이악화되었는지확인하여야한다. 이두가지가능성이배제되면일단모든약을중단해야한다. 대부분은약제중단후 24시간이내에발열이소실된다. 발열이호전되면약제를재투여하여약제열을일으킨원인약을찾아야하는데그방법은발진이발생한경우와동일하다. 참고문헌 1. Saukkonen JJ, Cohn DL, Jasmer RM, Schenker S, Jereb JA, Nolan CM, et al. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174: Singh J, Garg PK, Tandon RK. Hepatotoxicity due to antituberculosis therapy. Clinical profle and reintroduction of therapy. J Clin Gastroenterol 1996;22: Narita M, Ashkin D, Hollender ES, Pitchenik AE. Paradoxical worsening of tuberculosis following antiretroviral therapy in patients with AIDS. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 결핵의치료 47

68 III. 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 1. 결핵의재치료 (Retreatment) 이전결핵치료에실패하였거나, 완치후재발되어다시치료하는경우, 최소 2개월간치료를중단하였다가다시치료하는경우를재치료라고한다. 과거결핵치료력은약제내성여부를예측할수있는가장중요한인자이다. 국내에서는 2008년건강심사평가원의자료를이용한연구에서재치료환자의 9.3% 가다제내성결핵으로, 이는초치료환자의 2.9% 와비교시월등히높다. 1 간혹환자가과거결핵치료와관련된병력을숨기는경우도있으므로, 치료를시작하기전에모든환자에게이전의결핵치료유무를세밀하게확인해야한다. 초치료환자와마찬가지로모든재치료환자는반드시배양된결핵균에대해약제감수성검사를해야한다. 이소니아지드와리팜핀에대한신속내성검사는배양된균주뿐만아니라도말양성검체를대상으로도직접검사가가능하다. 따라서재치료환자에서치료를시작한후, 신속내성검사결과에따라조기에치료약제를재조정할수있다. 1. 재발결핵의치료 권고요약. 과거에원칙대로결핵초치료를시행하고치료를종결한후에결핵이재발한경우과거에치료 했던약제로재치료를시행한다 (IIIA).. 초치료종결후 2 년이내에재발한경우재치료기간을 3 개월연장하는것을권고한다 (IIIA).. 결핵균이동정되면신속내성검사를시행하여다제내성결핵여부를빨리확인하고, 이결과에 따라처방을재조정하는것을권고한다 (IIIA). 원칙대로초치료를시행하고치료를종결한후에도결핵병소에남아있던감수성결핵균이재활성화되어결 핵이다시발생할수있다 ( 재발 ). 결핵의재발은치료종료후언제든지발생할수있으나 3-6 개월후에가장흔 48

69 히발생한다. 이경우재발한결핵균은대부분감수성균이므로처음에사용하였던항결핵제들로다시치료하면된다. 초치료표준요법으로꾸준히치료하였음에도불구하고재발한약제감수성결핵의경우는처음치료시에치료기간이불충분하였기때문에재발한것으로보고재치료시치료기간을연장하는것이타당하다. 따라서초치료후 1-2년이내에재발한경우치료기간을 3개월연장하는것을권고한다 (2HRZE/7HR(E)). 그러나수십년전에결핵을앓았다가최근결핵이다시발생한경우에정의상으로는재발이지만같은균에의한재발인지아니면새로운감염에의한재발인지확실치않다. 따라서이경우에는초치료표준치료를원칙으로하고개별적인상황에따라연장치료를고려하여야한다. 2. 초치료실패결핵의재치료 권고요약. 치료실패의원인을찾기위한자세한병력을청취하여야한다 (IIIA).. 치료실패가발생하면일차항결핵제와이차항결핵제에대한약제감수성검사를시행하고, 이소니아지드와리팜핀에대한신속내성검사를하여야한다 (IIIA).. 치료실패후재치료처방에새로운항결핵제를한가지씩추가하지않아야한다 (IIIE).. 치료실패결핵의재치료는전문가에게의뢰하는것을권고한다 (IIIA). 1) 치료실패의진단결핵치료를위해항결핵제들을복용함에도불구하고결핵균이계속증식하여치료에실패할경우현재사용중인약제가효과가없다는뜻으로매우심각한상황이다. 그러나결핵치료과정에서결핵균이사라졌으나결핵이외의원인 ( 동반된폐암, 폐렴, 기관지확장증, 공동성병변의출현, 역설적반응등 ) 으로임상소견과방사선소견이호전되지않거나악화될수있으므로방사선소견과임상증상만으로치료실패를진단해서는안된다. 특히결핵치료중결핵균은음전되었지만새로운병변이생기거나이전의병변이악화되는역설적반응 (paradoxical reaction) 이발생할수있다. 이러한반응은 HIV 감염인에서잘나타나지만 HIV에감염되지않은결핵환자에서도관찰될수있다. 주로치료초기에림프절염의악화, 폐결핵병변의악화, 새로운흉수의발생등임상증상및방사선소견의악화가일시적으로나타나며, 시간이지나면소실되므로치료실패여부는신중히진단되어야한다. 일차항결핵제로초치료를시작한환자의경우 3개월치료후에도배양양성이면치료실패를의심해야하고 ( 배양결과는 4-5개월에확인 ), 4개월치료후에도배양양성인경우에 ( 배양결과는 5-6개월에확인 ) 치료실패 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 49

70 라고진단한다. 결핵치료중비결핵항산균이검출되는경우가있으므로치료실패를진단할때배양된항산균이결핵균임을 반드시확인하여야한다. 2) 치료실패의원인담당의는치료실패의원인규명을위해환자가규칙적으로항결핵제들을잘복용하였는지, 잘복용하였음에도지속적인구토증상이있어서흡수에문제가있었는지, 과거위, 소장등의수술적치료나병용약물로인해항결핵제의흡수에문제가있지않은지, 검사실실수의가능성이있는지자세히조사하여야한다. 결핵치료도중치료실패의가장중요한원인은결핵환자가항결핵제들을처방한대로규칙적으로복용하지않아서약제내성결핵이발생한것이다 (poor compliance). 대부분의약제내성균의발생기전은결핵환자가항결핵제들을불규칙하게복용하여약제내성균이선택적으로증식하여발생하는경우이지만 ( 획득내성 : acquired resistance), 처음부터약제내성균에감염되어치료에실패한경우도있다 ( 일차내성 : primary resistance). 그러므로치료에실패하여결핵균이배양되면일차항결핵제와이차항결핵제에대한약제감수성검사를시행하여이후치료약제선정에이용하도록한다. 전통적약제감수성검사는시간이많이소요되므로이소니아지드와리팜핀에대한신속내성검사를동시에실시하는것을권고한다. 3) 치료실패결핵의재치료치료실패결핵을재치료할때가장기본적인원칙은새로운항결핵제들을한가지씩추가하지않아야한다는것이다. 치료실패한처방에한가지씩새로운약제에추가하면, 추가한약제를대한새로운내성이발생하여더욱치료를어렵게하기때문이다. 치료실패일경우에는치료약제를바꾸는것이원칙이다. 환자의질병상태가심하지않은경우신속내성검사등감수성검사결과를확인할때까지기존의약제를계속사용할수있지만질병정도가심각한경우, 지속적으로도말양성인경우에는다제내성결핵의치료에서와같이이전에사용하지않았던새로운약제를최소한 4제이상사용하여재치료를시작한다. 이러한경험적치료에는퀴놀론제, 주사제 ( 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 스트렙토마이신 ), 나머지경구용이차항결핵제 ( 시클로세린, 파스, 프로치온아미드 ) 를포함하여구성하도록한다. 나중에약제감수성검사결과가확인되면이를고려하여처방을조정한다. 치료실패결핵의가장중요한원인이약제내성결핵이므로, 재치료가어려울뿐만아니라치료실패의위험이크므로결핵치료의경험이많은전문가에게의뢰하는것을권고한다. 50 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

71 2. 다제내성결핵이외약제내성결핵의치료 Monoresistance는일차항결핵제중한가지에만내성인경우, polydrug resistance는일차항결핵제중 2가지이상의약제에내성이지만다제내성이아닌경우로정의한다. 2 이들은다양한내성패턴으로인해스트렙토마이신을제외하고는적절한치료처방에대한무작위혹은비교임상시험이없다. 표 1은실험실내연구, 관찰연구, 전문가의견등을근거로 Curry 국제결핵센터에서제시된권고처방으로, 3 처방시점에새로운추가내성이획득되지않았고약제감수성검사결과를신뢰할수있다는전제하에서적용할수있다. 1. 이소니아지드단독내성결핵의치료 권고요약. 이소니아지드를중단하고리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드 (REZ) 를유지하여 6-9 개월간치료한 다 (IIIA).. 병변의범위가넓고심한경우퀴놀론계약제를추가하는것을고려한다 (IIIB).. 초치료표준요법 (HREZ) 으로치료를시작한후피라진아미드를중단한시점에서이소니아지드 단독내성으로확인되면이소니아지드를중단하고리팜핀, 에탐부톨 (RE) 을사용하여총 12개월간치료하는것을고려한다 (IIIB). 2004년조사에따르면국내폐결핵환자에서이소니아지드단독내성률은초치료환자에서 5%, 재치료환자에서 7% 이다. 4 이소니아지드단독내성에서이소니아지드를포함한표준 4제요법을그대로시행하여도 95% 이상의치료성공률을보여이를근거로표준치료를유지해도된다는의견도있지만, 이소니아지드에감수성이있는환자에비해서는재발률이 2배높고이소니아지드단독내성은표준단기화학요법의치료실패와밀접하게관련되어있다는보고도있어 5 미국흉부학회에서는이소니아지드내성이있는경우이소니아지드를중단하고리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드를 6-9개월치료하기를권고하고있다. 6 또한이소니아지드단독내성치료에대한한후향적연구에서 2HREZ/10RE, 2HREZ/4REZ, 2HREZ/7RE의치료성공률을 92% (36/39), 치료실패를 8% (3/39) 로보고하였는데, 치료실패환자들은모두흉부방사선사진에서공동및양측성폐침윤을보이는도말양성환자였다는관찰을바탕으로 WHO 및미국흉부학회지침은병변의범위가넓고심한환자들에게퀴놀론을추가할수있다고하였다. 6,7 우리나라에서보고된단일기관후향적관찰연구에서퀴놀론약제를포함한처방으로치료한군에서치료성공률이보다높게나타났다 (97.3% vs 84.6%, P=0.007). 8 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 51

72 한편, 초치료표준요법 (HREZ) 으로치료를시작한후 2 개월이경과해피라진아미드를중단하고 HRE 만복용 하고있는상황에서이소니아지드단독내성이확인되는경우가있는데, 이경우에는이소니아지드를중단하 고, 리팜핌과에탐부톨 (RE) 을유지하여총 12 개월간치료하는것을고려한다. 2. 리팜핀단독내성결핵의치료 권고요약. 리팜핀을중단하고이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드와퀴놀론을사용하여총 12-18개월간치료한다 (PZA는 2개월이상사용한다 ) (IIIA).. 병변의범위가넓고심한경우주사제를함께사용하는것을고려한다 (IIIB). 리팜핀내성은전통적인약제감수성검사나신속내성검사에서내성이확인된경우를모두포함한다. 2 국내폐결핵환자에서리팜핀단독내성결핵은초치료환자에서 0.8%, 재치료환자에서 2.1% 로매우드물고, 리팜핀내성인경우다제내성인경우가대부분이다. 따라서분자생물학적방법인신속내성검사에서이소니아지드내성유전자가발견되지않고, 리팜핀내성유전자만발견된경우에는 ( 즉, 리팜핀에만내성이라고보고된경우에는 ) 전통적인약제감수성검사결과를통해모든약제에대한감수성결과를확인할때까지는다제내성으로간주하고치료하는것이안전하다. 전통적약제감수성검사결과리팜핀내성이확인되면리팜핀을중단하고이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드와퀴놀론을사용하여총 12-18개월간치료한다. 단피라진아미드는 2개월이상사용한다. 병변의범위가넓고심한경우주사제를함께사용하는것을고려한다. WHO 2016년개정지침에서는리팜핀단독내성, 리팜핀 polydrug resistance, 다제내성결핵을리팜핀내성결핵으로범주화하여모두다제내성결핵의권고처방으로치료할것을권고하였다. 9 이때이소니아지드내성이동반되지않았거나혹은확인되기전까지이소니아지드를치료처방에추가하여치료할것을권고하였다. 이러한권고는신뢰할수있는전통적약제감수성검사를시행할수없고 Xpert 검사에만의존하여내성결핵을진단하는지역의현실까지고려한일반적권고이며, 서로다른처방의효과를비교한연구결과에근거하지않았다. 최근개정된 Curry 센터지침에서는이러한점을고려하여리팜핀단독내성결핵치료에서 WHO 권고대신기존의권고처방을유지하고있다. 3 본지침에서는전통적약제감수성검사에서진단된리팜핀단독내성결핵의치료는추후연구결과가있을때까지이전지침의권고를유지하도록하였다. 52 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

73 3. 여러일차항결핵제에내성이있지만다제내성이아닌결핵의치료 다양한내성패턴에대한권고처방은표 1과같다. 이러한권고처방을적용할때반드시고려해야할점은새로운추가내성의획득가능성이다. 7 일반적으로한달이상단일약제로치료하였거나혹은치료실패처방에포함되어단일약제로기능하였다면추가내성획득을의심해야한다. 현재임상에서객담채취로부터약제감수성검사결과보고까지약 3개월이소요되는데, 이기간동안치료에실패한처방에포함되어실질적으로단일약제로작용하였다면결과보고시점에서는추가내성이새롭게획득되었을가능성이높다. 또한효과적인 2가지약제를사용하더라도추가내성이획득될수있다. 예를들면, 피라진아미드는내성방지효과가적기때문에표준일차약제로치료하던중치료전의뢰한검체에서이소니아지드와에탐부톨에대한동시내성이보고되었다면, 리팜핀에대한내성이추가로획득되었을가능성을고려해야한다. 치료기간은내성약제와처방에포함된약제에의해결정될수있다. 10 만약리팜핀이포함된다면치료기간은 9개월, 여기에피라진아미드가함께포함된다면 6개월까지단축할수있다. 리팜핀을사용할수없다면일반적으로최소 18개월간의총치료기간이필요하다. 표 1. 다제내성결핵이외약제내성결핵에대한권고처방 3 내성패턴 권고처방 최소치료기간 ( 개월 ) 광범위질환에서적용 H (±S) R,E, Z (± FQ) 6-9 FQ를사용할수있다. H, Z R,E, FQ 9-12 보다오랜기간치료해야한다 H, E R,Z, FQ 9-12 보다오랜기간치료해야한다 R H,E,FQ, Z( 최소 2개월 ) 주사제를사용할수있다. R, E (±S) H,Z,FQ, 주사제 ( 최소 2-3개월 ) 18 보다오랜기간 (6개월) 주사제를사용할수있다. R, Z (±S) H,E,FQ, 주사제 ( 최소 2-3개월 ) 18 보다오랜기간 (6개월) 주사제를사용할수있다. H, E, Z (±S) R, FQ, 2 차경구용약제, 주사제 ( 초기 2-3 개월 ) 18 보다오랜기간 (6 개월 ) 주사제를사용할수있다. H = isoniazid; R = rifampin; E = ethambutol; Z = pyrazinamide; S = streptomycin, FQ = fluroquinolon 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 53

74 3. 다제내성 (multidrug-resistant: MDR) 결핵의치료 결핵치료의근간이되는가장중요한두가지약제인이소니아지드와리팜핀에동시에내성이있는결핵균에의해발생한결핵을 다제내성결핵 이라고한다. 다제내성결핵은감수성결핵에비해오랜치료기간과많은비용이듦에도불구하고여전히치료성공률이낮다. 다제내성결핵환자의치료성공률은 2009년발표된메타분석연구에서 62%, 년발간된 WHO 보고서에서는 50% 로보고되었다. 12 국내의치료성공률은 2011 년까지발표된연구들에서 44-66% 로다양하게보고되었지만, ,407명의환자가포함된다기관후향적코호트연구에서 45% 의치료성공률과 32% 의치료중단율을보여국내다제내성결핵관리의심각성과문제점을보여주었다 년발표된 2개의단일기관후향적코호트연구에서치료성적이점차향상되고있으며이는후세대퀴놀론계 (later generation fluroquinolone) 약제와리네졸리드사용이주요한원인으로제시되었다. 18, 년발표된국내전향적다기관연구에서퀴놀론감수성다제내성결핵환자의치료성공률은 82.1% 로보고되었다. 20 개정배경 2014년국내지침개정이후진료현장에서다제내성결핵의진단과치료와관련한많은변화들이있었다. 리팜핀내성을조기진단할수있는분자생물학적진단법이실제진료에널리이용되고있고, 최근엔퀴놀론계약제와이차주사제에대한내성을조기진단할수있는신속진단법이상용화되었다. 치료에있어서는리네졸리드, 클로파지민등 repurposed drugs의효용성에대한임상연구결과들이발표되면서실제진료에사용되고있고, 새로운항결핵제인베다퀼린과델라마니드가급여화되었다. 이제다제내성결핵은분자생물학적진단법을이용한신속한진단과즉각적이고개별화된치료로그패러다임이빠르게변화하고있어이러한현실을반영한국내지침개정이필요하게되었다. WHO는그간의성취와연구결과들을근거로 2016년다제내성결핵진료지침을개정하였다. 9 주된변화는단기다제내성결핵치료처방 (shorter MDR-TB treatment regimen, 이후 단기치료처방 ) 의도입, 결핵약제들의새로운분류, 이를근거로한기존의통상적처방 (conventional regimen) 을구성하는원칙의개정이다. WHO 2016년개정지침의주된근거자료는 2011년지침의근거가되었던 Ahuja 등 21 의개별환자자료를이용한메타분석과이후발표된연구들이다. 개정지침은현재시점에서이용할수있는최선의근거들에기반한권고사항이지만, 주로후향적관찰연구들을근거로하고있기에대부분의권고사항들은근거수준이낮다. 또한, 개별국가의다양한결핵상황을모두고려하지못한일반적인권고라는점에서개별약제들의가용성 (availability) 등국내실정에맞지않는점들이있고, 새로운항결핵제의역할은아직근거가부족하여이전지침의권고를유지하고있다. 54 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

75 이에본지침은 WHO 2016 년지침을주로참조하였지만이를전폭적으로수용하지않았고, 그간의국내외 연구결과들과국내실정을함께고려하여지침을개정하였다. 1. 치료대상의정의 다제내성결핵은약제감수성검사를통해진단하며, 이러한약제감수성검사는전통적방법 (conventional, phenotypic method) 과분자생물학적방법 (molecular, genotypic method) 을모두포함한다. 9 다제내성결핵 권고처방으로치료해야하거나고려해야하는대상은아래와같이분류할수있다. 1) 확진된다제내성결핵 (confirmed MDR-TB) 전통적약제감수성검사혹은분자생물학적방법으로이소니아지드와리팜핀에동시내성으로진단된결핵. 2) 추정되는다제내성결핵 (presumptive MDR-TB) 약제감수성검사로진단되지못하였거나혹은진단되기전이지만, 임상적으로다제내성결핵으로판단되는결핵. 1 신속내성검사에서리팜핀내성유전자변이만확인된결핵 : 신속내성검사에서리팜핀내성유전자변이가확인되었지만동반된이소니아지드내성이없거나확인할수없는결핵. 2 확진된다제내성결핵환자와밀접접촉한환자에서발생한결핵 : 확진된다제내성결핵환자와밀접한접촉력을가진가족 ( 특히소아 ), 혹은학교등의집단시설에서발생한결핵. 3 표준일차약제치료에실패한결핵 : 이소니아지드와리팜핀이포함된처방으로충분한기간동안규칙적으로치료하였지만치료에실패하여, 임상적으로다제내성결핵이의심되지만약제감수성검사를통해진단되지못한결핵. 추정되는다제내성결핵환자는신속내성검사, 세균학적검사, 전통적약제감수성검사를시행하여내성여부를진단하고그결과가확인되기전까지다제내성결핵권고처방으로치료한다. 다제내성결핵환자와밀접접촉한환자에서발생한결핵은지표환자 (index case) 의내성패턴을참조하여처방을구성한다. 만약, 신속내성검사와전통적약제감수성검사를통한내성확인이어렵다면임상의사의판단에따라전기간다제내성결핵으로치료할수있다. 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 55

76 2. 항결핵제의분류 항결핵제는효과와안정성, 임상경험, 약제계열등을근거로제1군부터 5군까지의 5개군으로분류한다 (24 페이지, 표 1. 항결핵제의분류참조 ). WHO는 2016년개정지침에서새로운항결핵제분류를제시하였지만, 9 이를국내에그대로수용하기에는약제들간효과와안정성에대한비교연구가아직부족하고국내실정에맞지않는제한점이있다. 이에본지침에서는 WHO 2016년지침의약제분류를수용하지않고, 추후보다많은근거가확보될때까지이전지침의약제분류를유지한다. WHO 2016년개정지침의새로운항결핵제분류 WHO는 2016년개정지침에서그간의연구결과들을통해축적된효과와안정성을근거로항결핵제들을새롭게분류하였다 ( 표 2). 9 새로운약제분류는다제내성결핵환자의치료처방을구성하는약제들에대한분류로서크게핵심이차약제 (core second-line agent) 와추가약제 (add-on agent) 로분류한다. 핵심이차약제는 A 군-퀴놀론계약제, B군-이차주사제, C군-이외핵심이차약제로분류되고, 추가약제군인 D군은각각 D1, D2, D3군으로분류된다. 2014년국내지침과주된차이점은제3군약제였던퀴놀론계약제가 A군으로, 제2군약제였던이차주사제는 B군으로분류되어우선순위가바뀌었다. 제5군약제였던리네졸리드와클로파지민은 C군으로분류되어핵심이차약제군에새롭게포함되었다. 반면, 제4군약제였던파스는 D3군으로분류되어핵심이차약제에서제외되었다. 제5군약제에포함되었던베다퀼린과델라마니드는추가약제군중 D2군으로따로분류되었고, 클라리스로마이신은항결핵제분류에서제외되었다. 새로운항결핵제분류는효과와안정성을고려한분류이지만, 처방약제를선정하는일반적인순서로참조하기에는아직근거가부족하고국내실정에맞지않는점들이있다. 특히리네졸리드, 클로파지민은 C군으로분류되어 D2군인베다퀼린, 델라마니드보다우선권고되지만, 이들약제들간효과와안정성을비교할수있는연구결과들이부족하다. 새로운항결핵제인베다퀼린, 델라마니드는장기효과와안정성에대한자료가부족하여여전히추가약제로분류되고있지만, 추후우선순위가변화될가능성이높다. 리네졸리드는우수한항결핵효과에도불구하고말초신경염과혈구세포저하등의심각한부작용발생의위험이높다. 국내에서항결핵제로허가되지않은비급여약제로, 2011년부터난치성다제내성결핵환자에게입원명령하에서 100/100 형식으로국비에서약제비전액을지원하고있지만이러한조건에해당하지않는환자들에게는경제적문제로사용이제한될수있다. 클로파지민은아직항결핵효과에대한근거자료가부족하며, 국내환자에게거의모두나타날수있는피부색소침착등의부작용에대한우려가있다. 그러므로, 다양한내성패턴과중증도를지닌환자들에게이들약제를사용할때는개별환자에게미치는이익과위험을충분히고려한개별화된선정이필요하며 56 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

77 아직일반화된순서로권고하기에는근거가부족하다고할수있다. 최근발표된 endtb 진료지침에서는이러 한점을고려하여베다퀼린과델라마니드에대한 WHO 의과도기적지침 (interime guidance) 이추후개정될때 까지기존의약제분류를유지할것을제시하고있다. 22 표 2. 세계보건기구에서제시한새로운항결핵제분류 9 Group A. Fluoroquinolones Levofloxacin Moxifloxacin Gatifloxacin Group B. Second-line injectable agents Amikacin Capreomycin Kanamycin (Streptomycin) Group C. Other core second-line agents Ethionamide/prothionamide Cycloserine/terizidone Linezolid Clofazimine Group D. Add-on agents (not part of the core MDR-TB regimen) D1 Pyrazinamide Ethambutol High-dose isoniazid D2 Bedaquiline Delamanid D3 p-aminosalicylic acid Imipenem-cilastatin Meropenem Amoxicillin-clavulanate (Thioacetazone) 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 57

78 3. 치료의일반원칙 권고요약. 효과있는약제를선정하기위해과거결핵치료력과약제감수성검사를동시에고려해야한다 (IIIA).. 약제를선정할때약제감수성검사를참조해야하지만, 에탐부톨, 피라진아미드, 제 4 군, 5 군에포 함된약제에대한약제감수성검사는전적으로신뢰하지는말아야한다 (IIIE).. 신속내성검사에서리팜핀내성유전자변이가확인되면전통적약제감수성검사결과가나오기 전까지다제내성결핵권고처방으로치료한다 (IIIA).. 항결핵효과가강력한군에포함된약제부터순차적으로선정하여야한다 (IIIA).. 효과가없는약제의조합에새로운약제를한가지만추가해서는안된다 (IIIE).. 다제내성결핵의치료는경험이많은전문가에게의뢰하는것을권고한다 (IIIA). 1) 효과있는약제를선정하기위해과거결핵치료력과약제감수성검사를동시에고려해야한다. 치료약제의효과여부를판단하는데있어아래사항들을고려해야하며, 아래조건이많이충족될수록효과 적일가능성이높다고간주한다. 1 과거치료실패한처방에포함되지않았던약제 2 약제감수성검사에서감수성이증명된약제 3 약제내성결핵환자와의접촉력 4 약제간교차내성가능성 5 지역사회의내성패턴 치료처방을구성하기전세심한병력청취를통해환자의과거치료력을파악하고객관적인과거의무기록을확보해야한다. 일반적으로과거치료실패한처방에한달이상포함되었다면 ( 일부에선한달미만의치료로도내성획득이가능하다 ) 비록약제감수성검사에서감수성을보여도내성가능성이있는약제로간주한다. 약제감수성검사는약제선택에중요한정보를제공하지만, 에탐부톨, 피라진아미드, 제4군, 5군약제들에대해서는신뢰성과재현성이떨어지므로전적으로신뢰하지말아야한다. 약제감수성검사결과를해석할때또한가지고려해야할점은객담채취에서보고시점까지투여된약제들에대해이미새로운추가내성이획득되었을가능성이있다는점이다. 58 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

79 2) 신속내성검사에서리팜핀내성유전자변이가확인되면전통적약제감수성검사결과가나오기전까지다제내성결핵권고처방으로치료한다. 신속내성검사는약제내성결핵을조기에진단함으로써즉각적이고효과적인치료를할수있게되어예후를개선시키고타인에대한전염기간을줄이며추가내성획득을방지할수있다. 신속내성검사에서리팜핀내성유전자변이가확인되면전통적약제감수성검사를시행하고그결과가나오기전까지다제내성결핵권고처방으로치료한다. 이때리팜핀내성유전자변이만확인된경우임상의사의판단에따라이소니아지드를추가할수있다. 퀴놀론계약제와이차주사제에대한신속내성검사를추가로시행하면조기에보다효과적인처방을구성하는데도움이된다. 추후전통적약제감수성검사결과를참조하여처방을재조정한다. WHO 2016년지침에서는 Xpert 검사에서리팜핀내성유전자변이가확인되면추후검사에서이소니아지드내성이확인되기전까지혹은확인할수없는경우이소니아지드를정규적으로처방에추가할것을권고하였다. 9 그러나국내에서는리팜핀단독내성결핵이매우드물고, 전통적약제감수성검사가정규적으로시행되기때문에이소니아지드를정규적으로추가하는것을권고하지않는다. 3) 항결핵효과가강력한군에포함된약제부터순차적으로사용해야한다. 처방을구성하기위한약제를선정할때는약제의효과와안정성을고려하여제2군, 3군, 4군순서로순차적으로약제를선정하여처방을구성한다. 이차항결핵제들중가장우선적으로포함시켜야할핵심약제는퀴놀론계약제와이차주사제이다. 제4군약제는프로치온아미드, 시클로세린, 파스의순서로약제를선정하는데, 이러한순서는 Ahuja 등 21 의메타분석에서개별약제들이치료성공에기여하는효과차이에근거한다. 이러한순서로효과적인권고처방이구성되지않는다면제5군약제를추가한다. 4) 효과가없는약제의조합에새로운약제를한가지만추가해서는안된다. 치료도중균음전에실패한처방에감수성이있을것으로예상되는약제라도한가지만을추가해서는안된다. 균음전에실패한처방에포함된약제들에이미내성이발생하였을가능성이높기때문에, 한가지약제만을사용하는것과같은상황이되어결국새로추가한약제에도내성이획득되게된다. 5) 다제내성결핵의치료는치료경험이많은전문가에게의뢰하는것을권고한다. 적절한약제선정이치료결과에결정적인영향을미친다는점과장기간사용해야하는이차항결핵제들이다양한부작용이있다는점을고려하면, 다제내성결핵의치료는치료경험이많은전문가에게의뢰하는것을권고한다. 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 59

80 4. 치료처방의구성원칙 권고요약. 집중치료기처방은최소 5 가지효과적인항결핵제들로구성하며, 이는효과적인이차약제 4 가지 ( 주사제포함 ) 와피라진아미드로구성한다 (IIIA).. 집중치료기권고처방은최소한피라진아미드, 퀴놀론계약제 1 가지, 이차주사제 1 가지, 프로 치온아미드, 시클로세린을포함해야하며, 파스는시클로세린을사용할수없을때대체하여사용할수있다 (IIIA).. 이차항결핵제와피라진아미드로효과적인권고처방이구성되지않는다면약제를추가하여최소 5가지약제로처방을구성한다 (IIIA).. 퀴놀론계약제는반드시사용해야하며, 레보플록사신혹은목시플록사신을우선적으로사용한다 (IIIA).. 베다퀼린과델라마니드는기존의항결핵제들만으로효과적인권고처방이구성되지않을때치 료처방에포함한다 (IIIA). 1) 개정배경국내 2014년지침, WHO 2011년지침에서는효과적인이차항결핵제 4가지와피라진아미드로집중치료기처방을구성할것을권고하였다. 이는 Ahuja 등 21 의메타분석에서집중치료기의효과적인약제수가 4개일때치료성공률이높았다는결과에근거하였다. 피라진아미드는약제의중요성과약제감수성검사의신뢰도가낮다는점을고려하여약제감수성검사결과에관계없이치료처방에포함할것을전문가의견으로권고하였다. 지침발표이후집중치료기처방에포함된약제수, 피라진아미드의내성여부가치료성적에미치는영향을분석하는다수의코호트연구결과들이발표되었다. 이들연구들에서집중치료기처방에포함된효과적인약제수가최소 5가지일때 4가지에비해치료성공률이높았고, 사망률과재발률이감소되었다 또한피라진아미드에대한약제감수성검사결과가치료성적에유의한영향을주었고, 28 내성으로확인된피라진아미드가포함되었을때감수성피라진아미드가포함된군에비해사망률이더욱증가하였다. 29 이러한연구결과들을근거로 WHO는 2016년지침에서집중치료기처방을 5가지효과적인약제로구성할것과, 피라진아미드가내성혹은부작용으로인해사용할수없다면처방에서제외할수있고다른약제를추가하도록지침을변경하였고, 본지침에서는이러한근거를수용하였다 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

81 2) 처방의구성원칙집중치료기처방은최소 5가지효과적인항결핵제들로구성하며, 이는피라진아미드와효과있을것으로추정되는 4가지이차항결핵제들로구성한다. 집중치료기의권고처방은최소한피라진아미드, 퀴놀론계약제 1가지, 이차주사제 1가지, 프로치온아미드, 시클로세린을포함해야하며, 파스는시클로세린을사용할수없을때대체하여사용할수있다. 퀴놀론계약제는반드시사용해야하며, 레보플록사신혹은목시플록사신을우선적으로사용한다. 만약이러한권고처방이구성되지않는다면약제를추가하여최소 5가지약제가되도록처방을구성한다. 피라진아미드는집중치료기처방에정규적으로포함시켜야하지만, 약제감수성검사에서내성이거나임상적으로내성을의심할수있는충분한이유가있는경우, 그리고심각한부작용이있을때는제외할수있고이때다른약제를추가해야한다. 약제내성과부작용등의이유로효과적인권고처방을구성할수없다면약제를추가하여최소 5가지약제가되도록처방을구성한다. 제5군에서우선적으로선정할수있는약제는리네졸리드, 베다퀼린, 델라마니드이다. 리네졸리드는우수한항결핵효과에도불구하고심각한부작용발생의위험이높고고가의비급여약제이다. 베다퀼린과델라마니드는새로운항결핵제로효과와장기안정성에대한자료가아직부족하여, 기존의항결핵제들만으로효과적인권고처방이구성되지않을때치료처방에포함한다. 리네졸리드, 베다퀼린, 델라마니드중에서우선순위를권고하기에는효과와안정성을비교할수있는근거가부족하다. 그러므로, 이들약제들은개별환자에게미치는위험과이득, 약제사용과관련된국내실정을함께고려하여개별적으로선정한다. 클로파지민은국내환자대부분에서피부색소침착의부작용이발생할수있어위험대비이익을잘고려하여선정해야한다. 3) 치료처방에서개별약제의선택 (1) 제1군피라진아미드는산성환경에분포하는균주에효과있는약제로살균력은낮지만멸균력이뛰어나치료기간단축에기여한다. 리팜핀이포함된처방에서는리팜핀의멸균력으로인해피라진아미드를 2개월이상사용하더라도추가이득이없지만, 리팜핀을사용할수없는다제내성결핵치료에서피라진아미드는초기수개월을지나멸균효과가지속될가능성이있다. 10 WHO 2011년지침에서는이러한피라진아미드의중요성과약제감수성검사의신뢰도가낮은점을함께고려하여약제감수성검사결과에관계없이치료전기간처방에포함시킬것을전문가의견으로권고하였다. 그러나, 지침발표이후피라진아미드내성이치료성적에유의한영향을준다는연구결과들이발표되었다. 28,29 이에피라진아미드는처방에정규적으로포함해야하지만, 약제감수성검 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 61

82 사에서내성이거나임상적으로내성을의심할수있는충분한이유가있을때, 그리고심각한부작용이있을때는처방에서제외할수있고이때다른약제를추가하여처방을구성해야한다. 에탐부톨은 Ahuja 등 21 의메타분석에서치료성적을향상시키지못하였고오히려미약하지만불량한예후와연관이있었다. 이는에탐부톨자체의해로운효과라기보다는여러고려되지못한요소들이영향을미쳤을가능성이높지만, 그효과가크지않음을의미한다. 과거에는전통적약제감수성검사결과를확인하기까지최소 3 개월이걸렸고이기간동안에탐부톨이포함된일차항결핵제들로치료하였다면보고시점에서에탐부톨이감수성이어도이미내성이획득되었을가능성이높았다. 그러나, 신속내성검사를이용하여조기에다제내성결핵권고처방으로치료했다면에탐부톨에대한추가내성획득가능성은적다. 그러므로, 에탐부톨은전통적약제감수성검사에서감수성을보이고이전사용력이없거나단기간사용하였다면처방을강화하기위해사용할수있고, 이때효과적인핵심이차항결핵제에포함시키지않는다. 리파부틴은감수성결핵치료에서리팜핀과거의동일한효과가입증되었지만다제내성결핵치료에있어역할은잘알려져있지않다. 리파부틴은 WHO 2016년지침의약제분류에서언급되지않았지만, 다제내성결핵의치료에도움이될가능성이있다. 실험실내연구들에서리팜핀내성균주의 10-30% 는리파부틴에감수성을보였다. 또한일부후향적코호트연구들에서리파부틴을포함한처방으로치료하였을때다제내성결핵의치료성적이보다향상되었다. 30,31 전통적약제감수성검사에서리팜핀에내성을보이고리파부틴에감수성을보이는균주는 rpob 내 516 codon의유전자변이와연관된다는보고들이있다. 32 그러므로, 리파부틴은전통적약제감수성검사에서감수성이거나혹은분자생물학적검사결과를근거로제한적으로사용할수있고, 이때효과적인핵심약제에포함시키지않는다. (2) 제2군 : 이차주사제주사제는금기가없는한집중치료기동안반드시사용해야하는핵심적인약제이다. 주사제중어떤약제가효과면에서우월한지에대한비교임상연구는아직없다. 카프레오마이신은고가이고국내에서생산, 유통이제한되어있다. 그러므로카나마이신과아미카신을우선사용할것을권고한다. 스트렙토마이신은일차항결핵제로장기간사용되어상대적으로내성률이높고이독성의발생빈도가높다. 또한약제감수성검사의신뢰도가낮기때문에비록감수성으로나오더라도우선적으로추천되지않는다. 그러나, 내성등의이유로카나마이신이나아미카신을사용할수없는환자에서스트렙토마이신에감수성을보이고과거사용한적이없다면이차주사제를대체하여처방에포함시킬수있다. 9 카나마이신과아미카신은상호교차내성률이매우높지만, 스트렙토마이신은카나마이신, 아미카신과교차내성률이상대적으로낮다. 62 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

83 (3) 제3군 : 퀴놀론계약제퀴놀론계약제는효과가우수하고부작용이적어치료성공에기여하는핵심약제이기때문에금기가없는한반드시사용해야한다. 퀴놀론계약제중우선적으로추천되는약제는레보플록사신과목시플록사신이다. 레보플록사신은반드시하루 750 mg 이상을처방해야한다. 시프로플록사신은미약한항결핵효과로인해항결핵제에서제외되었고오플록사신역시효과가적어다제내성결핵치료에는사용하지말것을권고한다. 우리나라에서시행된전향적무작위대조군연구에서목시플록사신과레보플록사신의효과와부작용은비슷한것으로나타났다. 20,33 그러므로, 목시플록사신과레보플록사신중약제를선택할때는발생할수있는부작용을고려할수있다. 레보플록사신은목시플록사신에비해 QT 간격연장의위험이덜하기때문에, QT 간격연장의위험이있는다른약제들 ( 베다퀼린, 델라마니드등 ) 과병용시에는레보플록사신을우선적으로사용한다. 7 만약목시플록사신을 QT 간격연장의위험이있는약제들과병용해야한다면심전도등주의깊은모니터링이필요하다. 레보플록사신은신기능저하시에감량해야하지만, 간기능이저하된경우에는비교적안전하게사용할수있다. 반면, 목시플록사신은신기능저하시에용량조절이필요하지않지만, 드물게간손상을야기할수있기에간기능이저하된환자들에게사용할때는보다주의를기울여야한다. 퀴놀론계약제간의교차내성은흔하지만약제들간에서로다양한것으로알려져있다. 실험실연구에서오플록사신내성균주의약 30% 는목시플록사신에감수성을보였다. 이러한실험실연구결과를실제임상에서그대로적용할수있을지에대해서는아직근거가부족하다. 그러나, 후향적관찰연구를통해후세대퀴놀론계 (later generation fluroquinolone) 약제가오플록사신내성다제내성결핵환자에서효과적일가능성이제시되고있다. Yew 등 34 의연구에서오플록사신내성환자에서레보플록사신을사용하였을때치료성적이개선되었고, Jacobson 등 35 의메타분석에서광범위약제내성결핵환자에서후세대퀴놀론계약제를사용하였을때치료성공률이보다높게나타났다. 우리나라와대만에서각각시행된후향적연구에서오플록사신에내성이지만목시플록사신에감수성을보이는다제내성결핵환자들에게목시플록사신을사용하였을때치료성공률이보다높게나타났다. 36,37 그러므로, 아직근거가충분하지않지만, 오플록사신에내성이라도레보플록사신과목시플록사신에감수성을보인다면이들약제를처방에포함할수있고, 이때효과적인핵심이차항결핵제로간주하지않는다. (4) 제4군 : 경구용이차항결핵제제4군약제는프로치온아미드, 시클로세린, 파스의순서로처방에포함시킬것을권고한다. 이러한순서는 Ahuja 등 21 의메타분석에서치료성공에기여하는개별약제들의효과차이에근거한다. 프로치온아미드는치료성공과가장큰연관을보였기에금기가없는한반드시처방해야하며, 파스는시클로세린을사용할수없을때대체하여사용할수있다. 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 63

84 프로치온아미드는 inha 유전자변이를공유하여이소니아지드와교차내성을가진다. 그러므로, 분자생물학 적검사에서 inha 유전자변이가확인되면, 프로치오나미드를처방에포함할수있지만핵심이차항결핵제로 간주하지않는다. 7 (5) 제5군 리네졸리드리네졸리드는소규모사례연구들, 메타분석연구, 제2상무작위대조군연구를거치며난치성다제내성결핵의치료에효과가입증되었다. 최근중국에서시행된광범위약제내성결핵환자 65명을대상으로한무작위대조군연구에서, 기존처방에리네졸리드를추가한군에서대조군에비해치료성공률이높게보고되었다 (69.7% vs 34.4%). 38 우리나라에서시행된광범위약제내성결핵환자 41명을대상으로한제2상연구에서, 실패한기존처방에리네졸리드를추가하였을때 87% (34/39) 의환자에서치료 6개월째 ( 중앙값, 75일 ) 배양이음전되었고, 39 치료를종결한환자에서 1년간추적관찰했을때재발은없었다. 40 이연구에서 82% 의환자에서임상적으로의미있는부작용이발생하였고, 이러한부작용은 600 mg 투여군에서 300 mg 투여군에비해 2.7배높게발생하였다. 2개메타분석연구에서하루 600 mg 이하로투여한군에서 600 mg보다많은용량으로투여한군에비해치료효과는비슷하면서전반적인부작용의빈도가적었다. 41,42 리네졸리드를하루 300 mg으로투여한연구에서말초신경병증의발생빈도는 27% 로다른연구들에비해낮게보고되었다. 43 이러한연구결과를근거로리네졸리드는하루 600 mg 이하용량으로사용할수있다. 리네졸리드는우수한효과에도불구하고심각한부작용발생의위험이높아위험과이득을잘고려하여대상환자를선택해야한다. 리네졸리드를사용할때빈혈, 혈소판감소증, 젖산혈증, 말초및시신경병증등의부작용에대해주의깊은관찰과대처가필요하다. 베다퀼린, 델라마니드베다퀼린과 44 델라마니드는 45 다제내성결핵환자들을대상으로한제2상무작위위약대비연구에서기존치료처방에추가하여사용하였을때각각 6개월과 2개월째배양음전율을향상시켰다. WHO는이연구결과를토대로 18세이상성인의다제내성폐결핵에서기존의항결핵제로효과적인치료처방을구성할수없을때권고처방과병용하여사용할것을권고하면서이에대한사용지침을발표하였다. 46,47 WHO 2016년개정지침에서는이두가지약제의사용에대한기존의지침을그대로유지하고있다. 국내에서는 2014년베다퀼린, 2015년델라마니드가 WHO에서권고한동일한적응증으로승인되어급여화되었다. 베다퀼린과델라마니드는 18세이상성인의다제내성폐결핵환자에서기존의항결핵제들로효과적인치료처방을구성할수없을때, 효과있을것으로추정되는최소 3제이상의항결핵제와병용요법으로사용할것을권고한다. 기존의항결핵제들로효과적인치료처방을구성할수없을경우란다제내성결핵환자에서약제 64 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

85 내성, 약제부작용, 약제가용성등의이유로지침에서권고한치료처방을구성할수없는경우이다. 광범위약제내성결핵, 주사제또는퀴놀론약제를사용할수없는경우, 피라진아미드와제4군약제중에서 2가지이상사용할수없는경우등이이에해당된다. 피라진아미드와제4군약제중한가지약제를사용할수없는경우에는, 베다퀼린혹은델라마니드가포함되지않으면치료실패의위험이높은군 ( 예, 병변의범위가넓거나균이다량배출되는상태, 처방에포함된약제들이부작용과내약성등으로사용하기어렵거나다른임상적인이유로효과가충분하지않다고판단되는경우등 ) 에서사용을고려할수있다. 아직폐외결핵, 잠복결핵감염, 약제감수성결핵, 비결핵항산균폐질환의치료와 24주를초과한사용은효과와안정성에서근거가부족하여허가사항에해당되지않는다. 실패한처방에베다퀼린과델라마니드만단독으로추가해서는안되며, 24주투여후에도효과적인병용약제처방이유지되어야한다. 베다퀼린의종말반감기는 5.5개월, 델라마니드는 38시간으로길기때문에유지기처방이효과적이지않다면투약이중지된상태에서도내성이획득될수있다. 베다퀼린과델라마니드중한가지약제만을사용하는것으로효과적인처방구성이되지않을때두가지약제의동시사용혹은순차적인사용을고려할수있다. 두가지약제를동시에사용하는것에대한효과와안정성에대한근거는아직제한적임으로엄격한복약관리와부작용발생에대한신중한모니터링이필요하다. 두가지약제의순차적사용을고려할경우반감기를감안하여델라마니드사용후 5일, 베다퀼린사용후 6개월간약제세척기 (washout period) 를가지는것이안전하다. 7 두가지약제모두 QT 간격을연장시킬위험이있고, 이는 torsade de pointes와같은심각한부정맥과급사의위험인자여서주기적인심전도검사를통한모니터링이필요하다. QT 간격을연장시킬수있는다른약제들과병용하면이러한위험이더욱증가될수있어더욱주의깊은모니터링이필요하다. 퀴놀론계약제와병용해야할때는 QT 연장의위험이높은목시플록사신보다는레보플록사신사용을우선고려한다. 7 치료중 QT 간격이 500 msec 이상이되거나의미있는심실성부정맥이발생한다면약제를일시중단해야한다. 델라마니드는주로알부민에의해대사되어저알부민혈증 (albumin <2.8 g/dl) 이있을때 QT 간격이연장될위험이있어주의해야한다. 7 아직두가지약제의효과에대한비교임상연구는없기때문에, 약제를선택할때는약제상호작용, 가능한부작용과기저질환등을함께고려하여선택한다. 베다퀼린은클로파지민과의교차내성이보고되어과거클로파지민을사용한적이있다면델라마니드를우선선택한다. 저알부민혈증이있다면 QT 연장의위험때문에베다퀼린을우선선택하고, HIV 감염자에서는항레트로바이러스치료제와의약제상호작용을고려하여델라마니드를우선선택한다. 베다퀼린과델라마니드는아직장기효과와안정성에대한근거자료가부족하고, 부적절하게사용하면새로운약제에대한내성이발생할위험이있다. 그러므로, 이들약제는이익과위험을신중히고려하여적절한환자 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 65

86 에게사용하고, 치료기간중체계적인복약관리와환자관리, 주의깊은모니터링이필요하다. 클로파지민클로파지민은 WHO의 단기치료처방 에포함된핵심약제이며, 피라진아미드가효과적이지않은처방에서멸균작용에기여할것으로기대되고있다. 9 최근중국에서시행된무작위대조군연구에서기존처방에클로파지민을추가한군이대조군에비해치료성공률이높게나타났다 (73.6% vs 53.8%). 48 이연구에서클로파지민을투여받은환자의 94.3% 에서피부색소침착이발생하였지만, 이로인한치료중단은없었다. 메타분석연구에서다제내성결핵치료에서비교적우수한항결핵효과와안정성이보고되었지만, 49,50 효과가약하다는보고가 51 함께있어추후연구들이필요하다. 클로파지민은아직효과에대한근거가부족하고특히우리나라환자에서거의대부분발생할수있는피부색소침착등의부작용으로인해내약성에대한우려가있다. 그러므로, 클로파지민은위험과이득을잘고려하여대상환자를선택해야하고, QT 간격을연장시킬위험이있으므로같은효과를지닌약제들과병용투여할때주의해야한다. 고용량이소니아지드고용량이소니아지드 (16-18 mg/kg) 는이소니아지드에대한저농도내성을보이는결핵균주에서효과가있을가능성이있다. 이소니아지드내성에관여하는주된유전자변이는 katg와 inha 변이이다. 이중 katg 변이는이소니아지드에대한고농도내성, inha 변이는이소니아지드에대한저농도내성과프로치온아미드에대한교차내성과연관된다. 인도에서시행된이중맹검위약대비연구에서기존처방에고용량이소이나지드를추가한군이위약군에비해 6개월째배양음전율이 2.37배높게나타났다. 52 고용량이소니아지드는전통적약제감수성검사에서저농도내성 (0.2 mg/ml) 을보이거나분자생물학적검사법에의해 katg 변이없이 inha 변이만확인된경우처방을강화하기위해사용할수있다. 7 그외약제카바페넴계항생제를 β-lactamase inhibitor (clavulanate) 와병용하여사용하였을때다제내성결핵의치료에도움이된다는연구결과들이발표되고있다 카바페넴항생제를결핵치료목적으로사용할경우반드시 clavulonate가함유된 amoxicillin/clavulanate 복합제와함께사용해야한다. 66 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

87 5. 치료기간. 집중치료기는최소 8 개월을권고한다 (IIIA).. 총치료기간은과거다제내성결핵치료력이없는환자에서최소 20 개월을권고한다 (IIIA). 1) 집중치료기는최소 8개월을권고한다. 그간주사제의적절한사용기간에대한비교임상연구는없었고, 여러지침들에서도각기다른기간들이제시되었다. 미국흉부학회에서는 1994년과 2003년지침에서스트렙토마이신은부작용을고려하여누적용량 120 g까지사용할수있음을권고하였고다른주사제에대해서는언급하지않았다. 6 WHO는배양음전시기를중요한지표로삼았는데, 1997년지침에서는최소 3개월혹은배양음전시까지, 2006년과 2008년지침에서는최소 6개월과배양음전후 4개월을모두충족하는기간을권고하였다. 2011년개정지침에서는과거지침과달리배양음전후기간에대한언급없이최소 8개월을권고하였다. 이는지침개정의근거가된 메타분석 에서집중치료기기간이치료성공과유의한연관을보였고 8개월이치료성공이최대가되는기간으로나타났으나, 배양음전후최소기간에대해선따로분석하지못했기때문이다. 그러므로, 주사제사용기간은최소 8개월을권고한다. 주사제는치료초기에는 1주에 5-7일간하루에한번주사하다가 2-4개월후또는배양음전이되면 1주에 2-3회로주사간격을줄인다. 다만, 개별환자에서배양음전시기, 치료반응, 포함된약제들의효과등을고려하여그기간을변경할수있다. 10 예를들어주사제가제외되는유지치료기의처방에퀴놀론계를포함하여효과있는약제가 3가지이상포함된다면, 주사제사용기간은배양음전시점을기준으로보다단축할수있다. 그러나유지치료기의처방에퀴놀론계약제가포함되지않거나효과있는 3가지약제를구성하지못한다면주사제를더오랜기간사용할수있다. 주사제를오랜기간사용할경우이독성, 신독성등의부작용발생여부를주의깊게관찰해야한다. 2) 과거다제내성결핵치료력이없는환자에서총치료기간은최소 20개월을권고한다. WHO는 2008년지침에서배양음전후최소 18개월을총치료기간으로권고하였고, 2011년개정지침에선배양음전후최소치료기간에대한언급없이최소 20개월을총치료기간으로권고하였다. 배양음전이주로치료시작수개월이내에일어난다는점을고려하면과거지침과총치료기간에서는차이가크지않다. 총치료기간은배양음전시기와그외치료반응에따라변경할수있다. 또한과거다제내성결핵치료력이있는환자, 광범위약제내성결핵환자는총치료기간을개별화하여연장할수있다. 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 67

88 6. 다제내성결핵의수술적치료 권고. 약제에반응하지않는다제내성결핵의경우, 병변이국소적이며환자의전신상태가양호한경우, 그리고감수성약제가 2-3 개남아있는경우병변의수술적제거를권고한다 (IIIA).. 치료시작 2-3 개월후수술여부를결정하여시행해야한다 (IIIA).. 병변이성공적으로제거되더라도균음전후 개월간의항결핵제의투여가필요하다 (IIIA). 비교임상시험은없으나, 여러코호트연구를통해내과적치료로치료실패가예상되는다제내성결핵환자의수술적치료의성공률이약 80-90% 정도로높게보고되어왔다. 56 그러나수술대상환자들을신중하게선정하는것이매우중요한데, 환자의전신상태가폐절제술을견딜수있어야하는것은물론이고, 폐병변이국소적이어서수술을통해모든공동을제거할수있는지여부가수술의성공에가장중요하다. 57 또한감수성이있는약제가 ( 특히퀴놀론계 ) 2-3개정도는남아있어야수술후남아있는병변을호전시킬수있다. 그러나, 다제내성결핵환자들에게적용할수있는수술에대한일률적인적응증은없으므로, 수술적제거여부는개별화하여결정하여야한다. 다제내성결핵환자의폐절제술의시기선정도중요한데, 치료시작 2-3개월후수술여부를결정하고시행하여야한다. 약제사용만으로치료에성공한환자들의경우대개치료시작 60일전후에배양음전이되며, 58 몇개월의약제투여를통해절제할병변주위조직의결핵균수를줄이는것이치료성공률을높일수있기때문이다. 최근 Fox 등 59 은 4,238명의개별환자자료를이용한메타분석을시행하여다제내성결핵치료에서수술의역할에대한근거를찾고자하였다. 이연구에서여러동반조건들을충분히고려하지못한제한점이있지만, 부분폐절제술 ( 쐐기절제술, 폐엽절제술 ) 은치료성적을유의하게향상시켰고폐절제술 (pneumonectomy) 은치료성적의향상을보여주지못하였다. 또한배양음전이후수술을시행하였을때치료성공률이보다높게나타났다. WHO는 2016년지침에서이러한메타분석결과를토대로부분폐절제술을다제내성결핵의보조적치료법으로고려할수있다는근거중심의권고안을새롭게제시하였다 단기다제내성결핵치료처방 (Shorter MDR-TB treatment regimen) 권고. 단기다제내성결핵치료처방은표준치료처방으로권고하지않는다 (IIIE). 68 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

89 1) 배경단기다제내성결핵치료처방 (shorter MDR-TB treatment regimen, 이후 단기치료처방 ) 은 2010년방글라데시에서시행된후향적코호트연구결과가발표되면서주목받게되었다. 60 이연구에서 206명환자를 9개월간표준화된단기치료처방으로치료하였을때 88% 라는높은완치율, 60 이후같은코호트의 515명환자에서 84.4% 라는높은완치율이보고되었다. 61 이러한 단기치료처방 의효과를검증하고자 WHO와항결핵연맹은전향적무작위배정연구 (STREAM 1) 와함께아프리카와아시아지역 11개국가에서전향적코호트연구를동시에시행하였다. 무작위배정연구는 2015년피험자등록을완료하였고 2018년에그결과가발표될예정이다. 나이지리아와 62 카메룬에서 63 시행된전향적관찰연구에서각각 89.2%, 89% 라는높은완치율이보고되었다. WHO는 단기치료처방 으로치료한 1,205명의치료성적을분석하여일관된높은치료성공률과안정성을확인하였다. WHO는이러한후향적, 전향적관찰연구결과들을근거로 2016년개정지침에서 단기치료처방 을기존의통상적처방과함께다제내성폐결핵치료의정규처방으로권고하게되었다. 2) 치료처방구성 WHO에서권고하는 단기치료처방 은방글라데시에서사용되었던표준화된치료처방에서가티플록사신을목시플록사신으로대체한처방이다. 이처방은 7가지약제로 4개월간치료하는집중치료기와 4가지약제로 5개월간치료하는유지치료기로구성된다. 집중치료기간은배양음전등치료반응에따라 6개월까지연장할수있어총치료기간은 9-12개월이다. 단기치료처방을구성하는약제들은아래표 3과같다. 4-6 Km-Mfx-Pto-Cfz-Z-H high-dose -E / 5 Mfx-Cfz-Z-E 표 3. 단기다제내성결핵치료처방에사용되는약제의종류와용량 Drug Weight group Less than 30 kg 30 kg to 50 kg More than 50 kg Gatifloxacin 400 mg 600 mg 800 mg Moxifloxacin 400 mg 600 mg 800 mg Claofazimine 50 mg 100 mg 100 mg Ethambutol 800 mg 800 mg 1,200 mg Pyrazinamide 1,000 mg 1,500 mg 2,000 mg Isoniazid 300 mg 400 mg 600 mg Prothionamide 250 mg 500 mg 750 mg Kanamycin 15 mg per kilogram body weight (Maximum 1g) 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 69

90 3) WHO 사용지침 WHO는 2016년지침에서 단기치료처방 을과거이차항결핵제를사용하지않았던환자중퀴놀론과주사제에내성이없거나없을것으로추정되는환자에서기존의통상적인치료처방을대신하여사용할수있다고권고하였다. 9 적합한대상환자는처방에포함된모든약제들에대한내성이없어야한다. 그러나, 에탐부톨, 프로치온아미드, 클로파지민에대한약제감수성검사는신뢰성이적으므로최소한퀴놀론계약제와주사제, 그리고가능한피라진아미드에대한약제감수성검사를시행하여내성을배제할것을권고하였다. WHO는이러한환자선택이실제가능할수있도록퀴놀론과주사제에대한내성유전자변이를조기에확인할수있는신속내성검사법의시행을동시에권고하였다. 4) 국내권고 단기치료처방 은치료기간을단축시켜효율적인환자관리를가능하게하고비용이적게든다는점에서국가결핵관리에기여할것으로기대된다. 그러나, 단기치료처방 은이차항결핵제에대한내성률이비교적낮은지역에서시행되었고, 임상연구라는엄격한환자관리하에서시행되었다는점에서국내도입을고려할때주의를기울여야한다. 우리나라는이차항결핵제에대한내성률, 특히핵심약제인퀴놀론계약제, 이차주사제, 피라진아미드에대한내성률이높다. 부산, 울산, 경남지역에서 년기간동안진단된다제내성결핵환자 378명중피라진아미드는약 1/3 (35.7%), 퀴놀론계약제는 1/4 (26.2%), 이차주사제는 1/5 (19.3%) 에서내성이동반되어있었다. 66 또한핵심약제인클로파지민은거의모든환자들에게나타나는피부색소침착으로인해내약성에대한우려가있다. 직접감시하복약과같은환자관리제도가미비한상태에서처방되었을때많은약제수로인한치료중단과이로인한추가내성획득에대한우려가있다. 이러한점들을고려하여, 단기치료처방 은현재시점에서국내의다제내성결핵치료의표준처방으로권고하지않는다. 단기치료처방 은위험과이익을고려하여개별환자에게사용할수있지만, 적절한환자선택과주의깊은환자관리가필요하다. 70 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

91 4. 광범위약제내성결핵의치료 권고요약. 광범위약제내성결핵은경험이많은전문가가치료하는것을권고한다 (IIIA).. 다제내성결핵및광범위약제내성결핵의치료실패로인한만성배균자의경우의료진, 환자, 가 족의동의후결핵치료를중단하고보존적치료를유지하는것을고려한다 (IIIB). 1. 광범위약제내성결핵의치료 광범위약제내성결핵은배양된결핵균이약제감수성검사에서이소니아지드와리팜핀에내성이고한가지이상의퀴놀론계약제와 3가지주사제 ( 카프레오마이신, 카나마이신, 아미카신 ) 중한가지이상의약제에내성을보이는경우로정의한다. 광범위약제내성결핵은치료가더어렵고사망률이높은다제내성결핵의변종이다. 2010년발표된메타분석에서치료성공률은 44%, 사망률은 21% 로보고되었다. 35 우리나라에선 75명의광범위약제내성결핵환자가포함된후향적코호트연구에서치료성공률은 29% 에머물렀고사망률은 49% 에이르렀다. 15 치료처방을구성하는원칙은일반적인다제내성결핵의원칙과크게다르지않지만, 복잡한과거치료력과광범위한내성으로인해효과적인처방구성이어렵다. 환자의과거치료력과약제감수성검사결과를신중하게검토하여이차약제중효과가기대되는모든약제를선정하고, 이후제5군약제들을추가한다. 또한, 보조적치료로서수술을적극고려해야한다. 광범위약제내성결핵은비록퀴놀론계약제에내성이있지만, Jacobson 등 31 의메타분석에서후세대퀴놀론계약제를사용하였을때치료성공률이보다높게나타났다. 그러므로, 오플록사신에내성이지만레보플록사신이나목시플록사신에감수성을보인다면이들약제를처방에포함해야한다. 주사제는감수성이있다면부작용에유의하며 8개월보다더오랜기간사용해야한다. 스트렙토마이신에대한약제감수성검사결과는신뢰성이낮다고알려져있지만, 감수성으로보고되고이전사용한적이없다면처방에적극포함시킨다. 효과있을것으로추정되는제4군약제를가능한모두사용하고, 제5군약제중리네졸리드, 클로파지민, 베다퀼린, 델라마니드사용을적극고려한다. 전통적약제감수성검사에서이소니아지드에대한저농도내성이확인되거나분자생물학적검사에서 katg 변이없이 inha 변이만확인된다면고용량이소이나지드 (16-18 mg/kg) 사용을고려한다. 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 71

92 광범위약제내성결핵은일반적으로다제내성결핵치료에비해보다많은약제수와오랜치료기간이권고되지만, 적절한약제수와치료기간에대해선아직정립되지않았다. Falzon 등 64 의개별환자자료를이용한메타분석에서집중치료기에최소 6가지, 유지치료기에최소 4가지약제를사용했을때치료성공률이가장높게나타났다. 2016년개정된 Curry 센터지침에서는집중치료기에최소 6가지, 유지치료기에최소 4가지약제를사용하며총치료기간은배양음전후최소 24개월치료할것을권고하였다. 3 광범위약제내성결핵의치료는복잡하고어려우며치료실패의위험이크기때문에경험이많은전문가에게의뢰하기를권고한다. 또한, 주위사람들에게전염시켰을때심각한문제가초래될수있으므로엄격한감염관리가필요하다. 2. 만성배균자의치료 대부분의광범위약제내성을포함하여, 다제내성결핵환자중에서치료에도불구하고지속적으로균양성인환자들을만성배균자라고하며다제내성결핵에대한치료실패군이라고할수있다. 다제내성결핵치료를위한모든약제의사용이검토되었으나효과가없고, 수술적치료또한가능하지않은상태에서치료실패라고판단되면의료진, 환자, 가족의동의후결핵치료를중단하고 (suspending therapy) 보존적치료를권해볼수있다. 65 결핵치료를중단하고보존적치료 (supportive measure) 로전환하는데에는크게두가지고려점이있는데, 부작용이심한다제내성결핵치료약제를지속적으로복용함으로써오는부작용과고통을경감시킬수있는점과치료실패상태에서지속적으로이차항결핵제들을포함한치료를유지함으로써발생할수있는고도내성균의발현과전파를방지하는것이다. 보존적치료방법으로는통증조절과증상완화, 산소치료, 영양공급, 보조약물의투여 ( 우울증, 불안증에대한치료 ), 감염관리등이있다. 72 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

93 표 4. 이차항결핵제로치료한리팜핀내성 / 다제내성 / 광범위약제내성결핵환자의치료결과분류 2 치료결과 완치국내지침에따라실패없이치료를완료한환자로, 집중치료기이후최소 30일간격으로연속하여시행한배양검사에서 3회이상음성인경우완료국내지침에따라실패없이치료를완료하였으나균배양음성기준이완치를충족하지못하는경우실패아래이유들중하나로치료가종료되었거나최소 2가지이상항결핵제의영구적인처방변경이있는경우 - 집중치료기종료시음전실패 - 유지치료기동안세균학적인양전 - 퀴놀론계약제혹은주사제에추가로내성이획득된경우 - 약제부작용사망어떤이유로든치료도중사망한경우추적방문중단연속하여 2달이상치료가중단된경우평가미정위의치료결과에해당되지않는경우 ( 다른의료기관으로전원되어치료결과를알수없는경우를포함한다.) 치료성공완치와치료완료를합한경우집중치료기 : 집중치료기와유지치료기의구분이분명하지않는치료처방의경우 8개월을기준으로한다. 음전 (conversion): 최소 30일간격으로시행한배양검사에서 2회연속음성인경우, 이때첫번째배양음성인검체의채취일을음전일로간주한다. 양전 (reversion): 첫음전이후최소 30일간격으로시행한배양검사에서 2회연속양성인경우. 치료실패를정의하기위하여유지기에일어난경우만을양전으로간주한다. 정의 참고문헌 1. Park YS, Hong SJ, Boo YK, Hwang ES, Kim HJ, Cho SH, et al. The national status of tuberculosis using nationwide medical records survey of patients with tuberculosis in Korea. Tuberc Respir Dis 2012;73: World Health Organization. Definitions and reporting framework for tuberculosis? 2013 revision. Geneva. World Health Organization, Curry International Tuberculosis Center and California Department of Public Health. Drugresistant tuberculosis: a survival guide for clinicians, third edition. San Francisco, Curry National Tuberculosis Center and California Department of Health Services, Bai GH, Park YK, Choi YW, Bai JI, Kim HJ, Chang CL, et al. Trend of anti-tuberculosis drug resistance in Korea, Int J Tuberc Lung Dis 2007;11: 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 73

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100 IV. 특수한상황에서의결핵치료 1. 임신및모유수유시결핵치료 권고요약. 결핵치료전가임여성에대해임신여부및임신계획을확인하여야한다 (IIIA).. 임신한결핵환자의초치료시이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨및피라진아미드의표준치료 (2HREZ/4HRE) 또는이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨 9 개월치료 (9HRE) 를권고한다 (IIIA).. 일차항결핵제로치료하는산모는모유수유를중단할필요가없으며산모와수유부에게이소니 아지드를사용할시에는피리독신을같이복용하여야한다 (IIIA). 1. 임산부에서의결핵치료 결핵치료전가임여성에대해임신여부및임신계획을확인하여야한다. 리팜핀을포함한항결핵제로치료받을경우경구피임제의효과가리팜핀으로인해떨어지므로차단법 ( 콘돔 ) 등의다른피임방법을사용해야한다. 임신으로인한피로감및식욕저하와같은증상이결핵의전신증상과유사하고임신으로인한면역반응의변화로결핵의진단이늦어질수있다. 1,2 임산부에서결핵이발병하여효과적으로치료되지못할경우, 조기출산, 저체중신생아와주산기사망가능성이증가하고이는결핵의중증도에비례하므로임산부에서결핵이의심될경우에는진단을위한검사와치료를미루지않아야한다. 3,4 일차항결핵제인이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨및피라진아미드는모두태반을통과하지만태아에기형을유발하지는않는다. 임산부에서의결핵치료는비임신여성의경우와동일하다. 세계보건기구 (WHO) 는임산부에서피라진아미드를포함하는표준치료를추천하지만, 5 미국에서는피라진아미드의안전성에대한우려로인해이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨 9 개월요법을추천하고있다. 6 본지침에서는 2가지를모두권고한다. 또한, 피라진아미드를포함한일차항결 80

101 핵제로결핵치료중임신사실이밝혀지더라도유산을권고해서는안된다. 임신기간에결핵치료를위해이소니아지드를복용하는경우, 말초신경염이발생할가능성이증가하므로이를예방하기위해피리독신 ( 비타민 B6) 을하루 mg 투여한다. 임신중이차항결핵제의효능과안정성및치료결과에대한대규모연구결과는매우부족하다. 7 따라서, 임산부가다제내성결핵환자일경우치료방법은임신주수와내성결핵의중증도 (severity), 치료약제의위험-이익 (risk-benefit) 을고려하여결정해야하며전문가에게의뢰하는것을권고한다. 아미노글리코시드는태아에게청력이상을일으킬수있고프로치온아미드는동물실험에서태아의성장발달을저해하는것이밝혀져있어임신시에는사용하지말아야한다. 또한파스의경우출생시여러이상이보고된바있어사용시신중을기해야한다. 퀴놀론, 시클로세린, 리파부틴은안전성에대해검증되지않았으므로다른약을선택할수없을경우에만사용할수있다. 최근개발되어다제내성결핵치료를위해사용중인베다퀼린과델라마니드는안전성에대한임상자료가부족하여사용을권고하지않는다. 클로파지민은안전성에대한임상자료가부족하여사용을권고하지않는다. 8 결핵치료를시작한후치료에대한반응도, 약제부작용, 치료순응도및신생아로의결핵감염및발병을평가하기위한추적관찰이필요하다. 특히임신으로인한증상 ( 특히오심, 구토 ) 이항결핵제유발간염에서보일수있는증상과유사하고임신자체가 cytochrome P450을유도하여항결핵제로인한간손상을증가시킬가능성이있어이에대한세심한관리가필요하다. 간독성발생시항결핵제의중단원칙은비임산부와동일하다. 2. 모유수유중의결핵치료 일차항결핵제로치료중인산모가모유수유를해도소량만이아기에게전달되기때문에결핵치료때문에모유수유를중단할필요는없다. 결핵의치료를위해이소니아지드를사용하는수유부에서는피리독신 ( 비타민 B 6 ) 을하루 mg씩같이투여한다. 약제내성결핵으로이차항결핵제로치료중인산모의모유를통해노출된소량의항결핵제가아기에게어떤영향을줄것인지에대해서는알려진바가없으므로가능하다면모유수유대신분유로영양공급을대체하는것을권고한다. 임신기간중충분한치료를받고아기를출산한경우에는제한없이모유수유를하고, 산모와아기를격리할필요는없다. 그러나임신기간중충분한결핵치료를받지못하고아기가출생하는경우전염성이있는기간동안에는산모와아기를격리하고, 직접모유수유를하지않는것을권고한다. 특수한상황에서의결핵치료 81

102 참고문헌 1. Kothari A, Mahadevan N, Girling J: Tuberculosis and pregnancy--results of a study in a high prevalence area in London. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology 2006, 126(1): Cheung JY, Shim SS, Kim Y: Infectious respiratory diseases in pregnancy--results of a 15- year study in Seoul. Clinical and experimental obstetrics & gynecology 2011, 38(4): Jana N, Vasishta K, Saha SC, Ghosh K: Obstetrical outcomes among women with extrapulmonary tuberculosis. The New England journal of medicine 1999, 341(9): Jana N, Vasishta K, Jindal SK, Khunnu B, Ghosh K: Perinatal outcome in pregnancies complicated by pulmonary tuberculosis. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics 1994, 44(2): WHO: Treatment of tuberculosis guideline. Fourth edition Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, Friedman LN, Fujiwara P, Grzemska M, Hopewell PC, Iseman MD et al: American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. American journal of respiratory and critical care medicine 2003, 167(4): Mathad JS, Gupta A: Tuberculosis in pregnant and postpartum women: epidemiology, management, and research gaps. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2012, 55(11): WHO. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drugresistant tuberculosis 특수한상황에서의결핵치료

103 2. 간질환환자의결핵치료 권고요약. 간질환환자에서결핵치료시간질환및결핵의중증도에따라항결핵제를선택한다 (IIIA).. 간손상이심하지않은만성간질환이있는결핵환자는간기능을정기적으로주의깊게관찰하면 서 9 개월간이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨로 (9HRE) 치료할수있다 (IIIA).. 중증간질환및불안정한간기능의변화를보이는만성간질환이있는결핵환자는전문가에게 의뢰할것을권고한다 (IIIA). 기존에간질환이있는환자에게간독성이있는항결핵제를투여하여간독성이생기면간부전과같은치명적인상황으로진행할수있으므로간질환이있는결핵환자를치료할때특별히주의하여야한다. 결핵치료중간독성의증상이있는지주의깊게추구관찰하여야하며간기능이악화되는경우원인약제를찾아중단한다 ( 치료중부작용발생시대처단원참조 ). 간질환환자에서결핵치료시간질환의정도와결핵의심각도에따라항결핵제를선택하고중증간질환을가진경우간독성이적은약제들을위주로결핵치료를한다. 일차항결핵제중에서결핵치료에핵심적인이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드모두간독성을일으킬수있다. 이차항결핵제중에는프로치온아미드, 파스가간독성을보일수있으나일차항결핵제에비해경미한편이며, 주사제와퀴놀론그리고시클로세린은간독성을잘보이지않는다. 한편, 결핵자체가간을침범할수있고이로인해간기능의이상을초래할가능성도고려해야한다. 이경우결핵치료를통해간기능이호전될수있다. 베다퀼린과델라마니드는경증이나중등도의간질환에서용량조절은필요없으나중증의간질환에서적정용량및간독성에대해서알려진바가적어이익이위험성보다크다고판단될경우사용을고려한다. 1 클로파지민은부분적간대사가일어나기때문에안전하지만중증의간질환에서는주의해서사용한다. 1 다음은간질환의중증도에따른항결핵제선택에대한권고안이다. 그러나현재까지이에대한임상적연구결과는부족하다. 1) 만성간질환의임상적증거가없는간염바이러스보균자, 급성간염의과거력, 알코올중독자의결핵치료 : 간질환이없는환자와같이표준요법으로치료하면서간기능변화에대한세심한관찰이필요하다. 알코올중독자는금주시킨다. 2) 간손상이심하지않은만성간질환환자의결핵치료 : 일차항결핵제중에서피라진아미드가간독성의위험성이가장크므로피라진아미드를제외하고이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨로총 9개월간 (9HRE) 치료한다. 특수한상황에서의결핵치료 83

104 3) 중증간질환및불안정한간기능의변화를보이는만성간질환환자의결핵치료 : 중증간질환이있는환자 ( 예, Child-Pugh Class B 이상의간경변환자 ) 및 ALT 가 3 배이상인불안정한간기능변화를보이는만성 간질환환자의결핵치료는전문가에게의뢰하는것을권고하며정기적인간기능검사가필요하다. 항결핵효과가가장좋은이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드모두간독성의위험성이있지만이들약제를모두제외하고치료처방을구성할경우치료실패의위험성이크기때문에간질환이심하지않으면이들약제를한두가지추가하여간독성에대해서주의깊게모니터링하면서치료할수있다. WHO와미국흉부학회는다음과같은항결핵제조합을제시하고있다. 2-4 그러나이와같은항결핵제조합의효능에대한연구결과는부족하다. 1. 2개의간독성약제를포함한치료 WHO와미국흉부학회는 9개월간이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨 (9HR(E)), 6-9개월간리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드 (6-9REZ) 을공통적으로제시하고있으며 WHO는그밖에도주사제를포함한 2개월간의이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨과스트렙토마이신, 이후 6개월간이소니아지드과리팜핀 (2HRES/6HR) 의조합도추가적으로제시하고있다. 2. 1개의간독성약제를포함한치료 WHO에서는 2개월간스트렙토마이신을포함한총 12개월의이소니아지드와에탐부톨 (2HES/10HE) 을권고하고있고, 반면미국흉부학회는 12-18개월의리팜핀과에탐부톨 (12-18RE) 사용을추천하면서경우에따라이조합에퀴놀론과같이간독성효과가적거나없는다른약제의추가적사용을제시하고있다. 3. 간독성약제를포함하지않는치료간성혼수가있거나과거에있었던경우처럼매우심한간질환을가지고있는환자에서는에탐부톨, 주사제, 퀴놀론, 시클로세린의조합으로 개월간치료할수있다. 결핵자체혹은결핵치료와관련이없는급성간염 ( 예, 급성 A 형바이러스간염 ) 이동시에있는경우에는급성간염이회복될때까지간기능을모니터링하면서잠정적으로결핵치료를보류하는것이가능하며치료보류기간동안격리가필요하다. 2 그러나, 결핵의중증도가심하고항결핵제의투여개시까지의기간이길경우에간기능을모니터링하면서간독성이문제되지않는 3가지이상의약제 ( 에탐부톨, 아미노글리코시드, 퀴놀론등 ) 를투여할수있다. 84 특수한상황에서의결핵치료

105 참고문헌 1. WHO. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drugresistant tuberculosis WHO. Treatment of tuberculosis guideline. Fourth edition Saukkonen JJ, Cohn DL, Jasmer RM, et al. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy. American journal of respiratory and critical care medicine. Oct ;174(8): Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. American journal of respiratory and critical care medicine. Feb ;167(4): 특수한상황에서의결핵치료 85

106 3. 신부전환자의결핵치료 권고요약. 신기능저하가있는경우이소니아지드, 리팜핀및목시플록사신은용량조절및투여간격의 변화없이사용가능하며기타약제의경우신장기능에따라투약간격을늘리거나일일투여량을변경한다 (IIIA).. 투석중인환자는모든항결핵제를투석직후투여한다 (IIIA). 신기능의저하및투석, 신장이식은모두결핵의발생가능성을증가시킨다. 1 또한신기능이저하된환자에서항결핵제는신기능이정상인환자에비해항결핵제에의한부작용이발생할가능성이높다. 2 항결핵제중에서일부는신장을통해서배설되고일부는혈액투석으로제거되므로신장기능이저하되어있는환자에서항결핵제를투여할때약제의혈중농도의증가로인한부작용뿐만아니라불충분한혈중농도로인한치료효과의감소를가져올수있으므로주의하여야한다. 그러므로신부전환자에서결핵치료시각약제의부작용과치료효과를면밀히관찰하여야한다. 신기능이저하된환자에서항결핵제의용량을감량해서투여할경우혈중농도의최고치가떨어져치료효과가떨어지므로대부분의항결핵제는용량을감량하여투여하지말고투여간격을늘려투여한다. 신기능저하환자의항결핵제용량에관한자료들은비교적적은숫자의임상실험을기초로하였고문헌마다조금씩내용이다르다. 3,4 일차항결핵제가운데이소니아지드와리팜핀은간에서대사되기때문에신기능에상관없이일반적인용량을사용하며 5 에탐부톨은약 80% 가신장에의해제거되므로 6 신기능이저하된환자에서는체내축적이될가능성이있다. 피라진아미드는간에서대사되나피라진아미드의대사산물이신기능이저하된환자에서체내축적이될수있다. 따라서, 일차항결핵제중이소니아지드와리팜핀은신기능에상관없이일반적인용량을사용하며에탐부톨과피라진아미는크레아티닌청소율이 30 ml/ 분미만인경우에주 3회투여한다. 리팜핀은혈액투석에의해제거되지않지만, 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드, 파스그리고시클로세린등은투석에의해약제들이제거되기때문에모든항결핵제는혈액투석직후에복용해야한다. 복막투석을하는경우에대한지침은없으므로혈액투석시의지침에따라투여하는것이일반적이다. 표 1은미국 ATS/CDC/IDSA 에서제시한일, 이차항결핵제의처방지침이다. 3 신기능저하환자중에서크레아티닌청소율이 30 ml/ 분이상인경우에사용할수있는표준적인지침은없다. 베다퀼린과델라마니드는경증이나중등도의신질환에서용량의조절은필요없으나중증의신질환에서적정용량및신독성에대해서는알려진바가적어이익이위험성보다크다고판단될경우사용을고려한다 특수한상황에서의결핵치료

107 또한신기능저하환자에게이소니아지드를투여하는경우말초신경염예방을위해피리독신을반드시같이투여하여야한다. 리팜핀은약제상호작용이높은약이므로신이식환자에서거부반응의위험도를증가시킬수있어 mycophenolate, tacrolimus, cyclosporine, glucocorticoids의용량조절이필요하다. 4 일부지침에서는신기능저하환자에서약제들로인한독성및효능저하에대한가능성을고려하여혈중약제농도측정을권고하기도하나, 3,4 그근거수준이매우낮고국내실정을고려하여본지침에서는신기능이저하된결핵환자에서의항결핵제의혈중약제농도측정을권고하지않는다. 표 1. 신기능저하와혈액투석을받는환자에서의항결핵제의투여방법 1 약제명 투여간격의변화 크레아티닌청소율 (CCl) 이 30 ml/ 분이하인경우와혈액투석을받는환자에서항결핵제의투여 이소니아지드 필요없음 하루한번 300 mg* 리팜핀 필요없음 하루한번 600 mg* 피라진아미드 필요함 mg/kg 주 3회투여 에탐부톨 필요함 mg/kg 주 3회투여 레보플록사신 필요함 750-1,000 mg 주 3회투여 * 목시플록사신 필요없음 하루한번 400 mg* 시클로세린 필요함 하루한번 250 mg으로감량혹은주3회 500 mg* 프로치온아미드 필요없음 하루한번 mg으로감량 * 파스 필요없음 3.3 g씩하루두번 * 스트렙토마이신 필요함 mg/kg 주 2회혹은 3회투여 카프레오마이신 필요함 mg/kg 주 2회혹은 3회투여 카나마이신 필요함 mg/kg 주 2회혹은 3회투여 아미카신 필요함 mg/kg 주 2회혹은 3회투여 * 체중 60 kg 기준으로다른체중의경우결핵의치료단원의항결핵제용량참조. 참고문헌 1. The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Clinical diagnosis and management of tuberculosis and measures for its prevention and control Ormerod LP, Horsfield N: Frequency and type of reactions to antituberculosis drugs: observations in routine treatment. Tubercle and lung disease : the official journal of the International Union against Tuberculosis and Lung Disease 1996;77(1): 특수한상황에서의결핵치료 87

108 3. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, Friedman LN, Fujiwara P, Grzemska M, Hopewell PC, Iseman MD et al: American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. American journal of respiratory and critical care medicine 2003;167(4): British Thoracic Society Standards of Care C, Joint Tuberculosis C, Milburn H, Ashman N, Davies P, Doffman S, Drobniewski F, Khoo S, Ormerod P, Ostermann M et al: Guidelines for the prevention and management of Mycobacterium tuberculosis infection and disease in adult patients with chronic kidney disease. Thorax 2010;65(6): Ellard GA: Chemotherapy of tuberculosis for patients with renal impairment. Nephron 1993;64(2): Strauss I, Erhardt F: Ethambutol absorption, excretion and dosage in patients with renal tuberculosis. Chemotherapy 1970;15(3): WHO. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drugresistant tuberculosis 특수한상황에서의결핵치료

109 V. 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵 결핵은 HIV (human immunodeficiency virus) 감염인에서발생하는주요한기회감염질환중의하나로서, 우리나라의경우 HIV 감염인의기회감염질환중 11-25% 를차지한다. 1-3 우리나라에서 HIV와결핵의동시감염률은 2005년인구 100,000명당 0.095였고, 년사이에조사한 HIV 감염인에서결핵발생률은 100 환자-년 (patient-year) 당 1.19였는데, 5 효과적인항레트로바이러스치료 (antiretroviral therapy, ART) 로인하여발생률이낮아지고있는것으로생각된다. HIV 감염인에서결핵발생은 CD4 림프구수와밀접하게연관되어있으며면역상태가낮을수록발생빈도가증가한다. 결핵의임상발현양상도 CD4 림프구수가낮을수록폐외결핵이더흔하고발열과같은전신증상이많으며, 폐결핵의경우에는정상인에서의결핵과다른비전형적인영상소견을보일수있다. 면역억제상태가심할수록결핵감염에서전형적으로관찰되는육아종 (granuloma) 이잘생성되지않거나완전히생성되지않을수도있다. 면역억제상태가진행된 HIV 감염인에서염증반응의저하로인하여초기에증상이명확하지않던결핵이 ART를시작한후면역기능이회복됨에따라임상증상을보이는결핵으로진단될수있다 (unmasking TB). 결핵의발생이 HIV 질환에나쁜영향을미칠수있는데, 결핵을가지고있는 HIV 감염인의경우 HIV의혈중농도가더높아지고 HIV 질환이더빠르게진행될수있다. 89

110 1. HIV 감염인의결핵치료 권고요약. HIV 감염인에서발생한결핵의치료는 HIV 에감염되지않은환자에서의결핵치료와동일하다.. HIV 감염인에서결핵이진단되었을경우에는즉시결핵치료를시작한다.. 결핵이진단된 HIV 감염인에서의 ART 시작시기는다음과같다. 1 CD4 림프구수 <50/mm 3 인환자 : 가능한빨리시작하며늦어도결핵치료시작 2 주내에는 ART 를시작한다. 2 CD4 림프구수 50/mm 3 인환자 : 결핵치료시작 8 주이내에 ART 를시작한다. 3 HIV 감염임신부 : 가능한빨리 ART를시작한다. 4 결핵성수막염환자 : ART를조기에투여하면부작용과사망의위험이높아지므로 8주후투여를고려한다. HIV 감염인에서결핵치료는 HIV비감염자와같은원칙에따라시행한다. 6,7 결핵이발생한 HIV 감염인에서 ART를시작할때에는다음과같은요소들의고려가필요하다. 1 치료시작시기, 2 rifamycin과항레트로바이러스약제사이에상호작용이발생할가능성, 3 항레트로바이러스약제와항결핵제들을동시에투여할때간독성과신경병증과같은약제독성이추가적으로발생할위험성, 4 ART 시작후에면역재구성염증증후군 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) 의발생. 1. 항레트로바이러스치료를받고있는환자 ART 를받고있는환자에서결핵이진단될경우즉시적절한결핵치료를시작한다. 6,7 결핵치료를시작할시 점에 ART 를시행받고있는환자는 rifamycin 과항레트로바이러스약제사이에상호작용에주의해서혈중 HIV 억제가잘유지될수있도록항레트로바이러스약제의종류와용량을선택한다. 90 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵

111 2. 항레트로바이러스치료를받고있지않는 HIV 감염인 면역저하상태에서의결핵은빠르게진행하여치명적일수있으므로 HIV 감염인에서임상적으로나영상학적으로결핵에합당할경우필요한진단적미생물학검사를시행후즉시경험적결핵치료를시작하여야한다. 6,7 결핵치료를시작한후에몇일또는몇주이내에 ART 를시작하는것은이보다더늦게 ART 를시작하는경우에비하여 IRIS의발생위험을증가시킨다. 8 ART를시작하는시점은환자의면역학적, 임상적인요소들을고려하여결정한다. 결핵이진단된 HIV 감염인에서결핵치료기간중에 ART 를동시에투여하는것이생존율을향상시키며, 9 조기에 ART를시작함으로써추가적인기회감염의위험성을줄이고, 10 항바이러스효과를극대화시킬수있으며, 11 결핵치료의결과를향상시킬수있다. 12 최적의 ART 시작시점을평가하기위한무작위연구들을통해서, 9-11,13 CD4 림프구수 <50 mm 3 인경우에는 ART 의시작을가능한빨리하되늦어도 2주이내에하는것이에이즈와관련된합병증이나사망률을유의하게낮출수있다. CD4 림프구수 50 mm 3 인경우에는결핵치료시작 2주내에 ART를시작하는것이 8-12주에시작하는것에비해서더효과적이지는않았으나, 조기에투여하는것이부가적인위해를일으키지않았고조기에 ART 를투여하는것의장점이많기때문에결핵치료시작후 8주이내에 ART를시작하도록권고한다. 7 그러나, 결핵성수막염의경우결핵으로진단받은지 1주이내에 ART를시작한군과 8주이후에 ART를시작한군을무작위로비교한연구에서조기에 ART 를시작한군에서 IRIS에의한신경학적이상소견이유의하게많이나타났기때문에 14 CD4 림프구수가낮은결핵성수막염의경우는조기에 ART를시작하는경우에는합병증에대한주의가필요하며가능하다면시기를항결핵제사용 8주이후로늦추는것을권고한다. 활동성결핵이있는모든 HIV 감염임신부는가능한조기에 ART 를시작해야하는데, 임신부의 HIV 치료뿐만아니라태아로의 HIV 전파를막기위해필요하다. ART 의선택은임신에서의효과와안정성에기반해서항레트로바이러스제와 rifamycin의약제상호작용을고려해야한다. 3. 항레트로바이러스약제와항결핵제의부작용과약제상호작용 권고요약. Rifamycin 은 ART 를시행받는환자들에서가능한 1 차결핵치료약제로포함하도록한다.. Rifamycin (rifampin, rifabutin, rifapentine) 은항레트로바이러스제와약제상호작용의가능성 이높으므로사용하고자하는개별약제사이의상호작용의정도및조절방법을검토해야한다. HIV 감염인에서항결핵제들과관련된독성은다양한빈도로보고되고있지만, 대부분의항결핵제들의이상 반응이발생하는빈도는 HIV 비감염인과유사하다. 일부약제는 HIV 치료제와상호작용이있어주의가필요 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵 91

112 하다. 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴같은 rifamycin 계열의항결핵제는결핵치료에필수적인약제이다. 그러나, rifamycin이 cytochrome P450과 UGT1A1 효소의활성을유도하기때문에항레트로바이러스약제중특히단백분해효소억제제 (protease inhibitor, PI) 와중요한약제상호작용을일으킬수있다. 이러한약제상호작용이발생할수있음에도불구하고 rifamycin은 ART를시행받는환자들에서 1차치료제로포함되어야한다. 항레트로바이러스약제와 rifamycin을동시에사용할때두약제의종류선택과용량조절에대한고려가필요하다. 리파부틴은 CYP3A4 효소의활성유도가상대적으로낮으므로 PI 또는인테그라제염색분체전달억제제 (integrase strand transfer inhibitor) 를포함하는 ART를시행하는경우리팜핀대신사용할수있다. 리팜핀은 PI, elvitegravir, etravirine, rilpivirine, 또는 tenofovir alafenamide의혈중농도를현저하게낮추므로동시에투여하는것은권고하지않는다. 리팜핀은 raltegravir 또는 dolutegravir와같이사용하는경우두약제의혈중농도를낮추므로두약제의용량을올리는것을권고한다. 긴반감기를가지는리파펜틴은 CYP3A4 효소를유도하기때문에항레트로바이러스약제의대사에큰영향을주므로 efavirenz 또는 raltegravir를기반으로하는요법외에는권고하지않는다. Efavirenz와리팜핀사이에는약제상호작용이드물게발생하기때문에리팜핀을근간으로하는결핵치료를받고있는 HIV감염인에서 efavirenz 사용이선호되며, efavirenz를포함한항레트로바이러스약제를투여하고있는경우리팜핀의사용을고려할수있다. 4. 면역재구성염증증후군 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) 권고요약. 면역재구성염증증후군 (IRIS) 이발생하더라도결핵치료와 ART 는지속적으로유지되어야한다.. IRIS 의증상이경미한경우에는비스테로이드소염제를사용하고, 증상이심한경우에는스테로 이드사용을고려한다. HIV 감염인에서결핵과관련된 IRIS는 2가지로나눌수있는데, ART를받지않았던 HIV 감염인의결핵에서결핵치료를시작한후연이어 ART를시작한경우대략 3개월이내에증상이오히려악화되어보이는 paradoxical TB-associated IRIS 와, 결핵이진단되지않은상태에서 ART 를시작한후수주이내에면역반응이증가되면서초기임상발현이미약하였던결핵이활발한염증반응에의해완연한활동성결핵으로발현되어활동성결핵으로진단되는 unmasking TB-associated IRIS 로구분할수있다. 15 HIV 감염인에서 ART 시작후에발생할수있는 IRIS는 ART에의하여결핵항원에대한면역반응이회복되어발생하는것으로서, HIV에감염된결핵환자의 8-40% 에서발생하는것으로보고되고있다. 8,16,17 그러나, IRIS가발생하였을경우결핵치료실패의가능성을반드시배제하여야한다. IRIS가발생할예측인자로는기저 CD4 림프구수가 50/mm 3 미만, 92 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵

113 ART 시작후의높은 CD4 림프구수상승, ART 시작전후혈청 HIV 역가감소가현저한경우, 중증의결핵, 결핵치료와 ART를시작한시점이 30일이내인경우가알려져있다. 8,16,17 IRIS가경증또는중등도로발생한환자에서는결핵치료와 ART가지속되어야하며, 증상을완화하기위하여비스테로이드소염제를사용할수있다. 중증의 IRIS가발생한경우에는고용량의스테로이드 (prednisone, 1 mg/kg/day) 를용량을줄이면서 1-4주동안사용하는것이임상적인호전을일으킬수있으며, 증상이호전되는양상에따라서스테로이드의사용기간과감량정도를조절할수있다. 참고문헌 1. Oh MD, Park SW, Kim HB, Kim US, Kim NJ, Choi HJ, et al. Spectrum of opportunistic infections and malignancies in patients with human immunodeficiency virus infection in South Korea. Clin Infect Dis. 1999;29(6): Kim JM, Cho GJ, Hong SK, Chang KH, Chung JS, Choi YH, et al. Epidemiology and clinical features of HIV infection/aids in Korea. Yonsei Med J. 2003;44(3): Kim YJ, Woo JH, Kim MJ, Park DW, Song JY, Kim SW, et al. Opportunistic diseases among HIV-infected patients: a multicenter-nationwide Korean HIV/AIDS cohort study, 2006 to Korean J Intern Med Lee CH, Hwang JY, Oh DK, Kee MK, Oh E, An JW, et al. The burden and characteristics of tuberculosis/human immunodeficiency virus (TB/HIV) in South Korea: a study from a population database and a survey. BMC Infect Dis. 2010;10: Hwang J-H, Choe PG, Kim NH, Bang JH, Song K-H, Park WB, et al. Incidence and risk factors of tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. J Korean Med Sci. 2013;28(3): Kaplan JE BC, Holmes KH, Brooks JT, Pau A, Masur H. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep 2009;58(RR04): Adolescents DoHaHSPoAGfAa. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents available at adult-and-adolescent-oi-prevention-and-treatment-guidelines/325/tb (accessed at August 2016). 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵 93

114 8. French MA. Disorders of immune reconstitution in patients with HIV infection responding to antiretroviral therapy. Curr HIV/AIDS Rep. 2007;4(1): Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, Padayatchi N, Baxter C, Gray A, et al. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy. N Engl J Med. 2010;362(8): Havlir DV, Kendall MA, Ive P, Kumwenda J, Swindells S, Qasba SS, et al. Timing of antiretroviral therapy for HIV-1 infection and tuberculosis. N Engl J Med. 2011;365(16): Blanc FX, Sok T, Laureillard D, Borand L, Rekacewicz C, Nerrienet E, et al. Earlier versus later start of antiretroviral therapy in HIV-infected adults with tuberculosis. N Engl J Med. 2011;365(16): Nahid P, Gonzalez LC, Rudoy I, de Jong BC, Unger A, Kawamura LM, et al. Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(11): Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, Padayatchi N, Baxter C, Gray AL, et al. Integration of antiretroviral therapy with tuberculosis treatment. N Engl J Med. 2011;365(16): Torok ME, Yen NT, Chau TT, Mai NT, Phu NH, Mai PP, et al. Timing of initiation of antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus (HIV)--associated tuberculous meningitis. Clin Infect Dis. 2011;52(11): Meintjes G, Lawn SD, Scano F, Maartens G, French MA, Worodria W, et al. Tuberculosisassociated immune reconstitution inflammatory syndrome: case definitions for use in resource-limited settings. Lancet Infect Dis. 2008;8(8): Manosuthi W, Kiertiburanakul S, Phoorisri T, Sungkanuparph S. Immune reconstitution inflammatory syndrome of tuberculosis among HIV-infected patients receiving antituberculous and antiretroviral therapy. J Infect. 2006;53(6): Lawn SD, Myer L, Bekker LG, Wood R. Tuberculosis-associated immune reconstitution disease: incidence, risk factors and impact in an antiretroviral treatment service in South Africa. AIDS. 2007;21(3): 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵

115 2. HIV 감염인의잠복결핵감염 권고요약. HIV 감염인은잠복결핵감염을진단하기위해 IGRA 혹은 TST 를시행하여야한다.. HIV 감염인의경우 TST 에서 5 mm 이상의경결을보이면양성으로판정한다. 만약 CD4 림프구 수가 200/mm 3 미만이고 TST 결과가음성이면 CD4 림프구수가 200/mm 3 이상으로증가한후 에검사를반복하는것을고려한다.. HIV 감염인에서결핵감염검사양성이고활동성결핵이아니면서결핵의과거력이없다면 LTBI 에 대한치료를시행한다.. LTBI 에대한치료법으로 isoniazid 1 일 1 회 9 개월요법, 또는 isoniazid/rifapentine 주 1 회 12 주 병합요법을고려한다.. Rifamycin 약제를잠복결핵치료제로선택할경우환자에게동시에투여되는항레트로바이러스 약제와의상호작용을반드시고려해야한다. HIV에감염되지않은사람이잠복결핵감염 (LTBI) 상태라면일생동안 5-10% 에서활동성결핵이발생한다. 반면 HIV 감염인이 LTBI 상태라면해마다 10% 에서활동성결핵이발생한다. 1,2 HIV 감염인에서 LTBI를진단하고치료하는것은활동성결핵의발생을예방할수있고, 결핵의전파를줄일수있는데, 잠복결핵감염을치료함으로써활동성결핵을 62% 감소시키고사망률을 26% 감소시킬수있었다 잠복결핵감염의진단 HIV 감염이진단된모든사람에게 LTBI를진단하기위해결핵감염검사를권고한다. 결핵감염검사로 IGRA 혹은 TST를시행한다. TST의경우 48-72시간후에피부경결의직경이 5 mm 이상이면양성으로판정한다. HIV 감염인에서면역기능이심각하게저하되면 IGRA, TST와같은잠복결핵감염을진단하기위한검사에위음성을보일수있다. 그러므로검사시기의 CD4 림프구수가 200/mm 3 미만이고검사결과가음성이었다면 CD4 림프구수가 200/mm 3 이상으로증가한후에검사를반복하는것을고려한다. 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵 95

116 2. 잠복결핵감염의치료 HIV 감염인중에서다음의조건을만족하면 LTBI 의치료를권고한다. 1 잠복결핵감염검사결과양성을보이고활동성결핵의증거가없는 HIV 감염인 2 결핵감염검사결과와상관없이전염성결핵환자와밀접접촉한 HIV 감염인 잠복결핵의치료에있어 HIV 환자에서는약제에대한부작용의가능성이높고 HIV 관련치료제와의상호작용이있으므로 HIV 비감염자와비해주의가필요하다. 치료제로는우선 isoniazid 1일 1회 9개월요법을권고한다. Isoniazid 단독요법은오랜임상경험으로인하여그효과가잘알려져있으며항레트로바이러스약제와의상호작용이미미하다. 말초신경병증의예방을위해 pyridoxine 25 mg을같이투여한다. 9개월투여가어려운경우에는 6개월투여로단축할수있으나효과의감소를보일수있다. Isoniazid/rifapentine 1주 1회 12주간의병합투여는 isoniazid 9개월요법과동등한효과를보였고, 3 투여기간이짧아서투약의순응도를높을수있다. Isoniazid에부작용이있거나, isoniazid 내성균의가능성이있는경우에는 rifampin 또는 rifabutin 4개월요법을고려한다. Isoniazid/rifampin 1일 1회 3개월병합요법도고려할수있는데 isoniazid 6개월요법에상응하는효과를기대할수있다. 4,5 잠복결핵감염의치료에서도 rifamycin 계열의약제를사용하는경우에는약제상호작용에대한고려가반드시필요하다. Isoniazid/rifapentine 병합요법은약제상호작용이크지않은 efavirenz나 raltegravir를기반으로하여 abacavir/lamivudine (ABC/3TC) 또는 tenofovir alafenamide/emtricitabine (TAF/ FTC) 와병합하는경우에만사용한다. 참고문헌 1. Akolo C, Adetifa I, Shepperd S, Volmink J. Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons. The Cochrane database of systematic reviews. 2010(1):Cd Organization WH. Guidelines for intensified tuberculosis case finding and isoniazid preventive therapy for people living with HIV in resource constrained settings available at appswhoint/iris/bitstream/10665/44472/1/ _engpdf (accessed at August 2016). 96 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵

117 3. Sterling TR, Scott NA, Miro JM, Calvet G, La Rosa A, Infante R, et al. Three months of weekly rifapentine and isoniazid for treatment of Mycobacterium tuberculosis infection in HIVcoinfected persons. AIDS. 2016;30(10): Whalen CC, Johnson JL, Okwera A, Hom DL, Huebner R, Mugyenyi P, et al. A trial of three regimens to prevent tuberculosis in Ugandan adults infected with the human immunodeficiency virus. Uganda-Case Western Reserve University Research Collaboration. N Engl J Med. 1997;337(12): Martinson NA, Barnes GL, Moulton LH, Msandiwa R, Hausler H, Ram M, et al. New regimens to prevent tuberculosis in adults with HIV infection. N Engl J Med. 2011;365(1): 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵 97

118 VI. 폐외결핵 결핵은인체의모든장기에서발생할수있다. 대부분의결핵이폐에서발생하므로폐이외의장기에서결핵이발생한것을폐외결핵 (extra-pulmonary tuberculosis) 또는비호흡기결핵 (non-respiratory tuberculosis) 이라고부른다. 기관지결핵은폐결핵의한형태이지만임상양상이다른폐결핵과다른부분이많으므로이번단원에서다룬다. 1. 폐외결핵의특징 권고요약. 폐외결핵의진단을위해조직검사를시행할때멸균식염수에담아조직배양을의뢰하여야한다 (IIA).. 폐외결핵은약제내성유무를판단하기위해서는초기진단시체액및조직생검검체로배양검사를시행하여야하고배양양성인경우약제감수성검사가필요하다 (IIA). 폐외결핵은초감염결핵이나재발성결핵의형태모두로나타날수있다. 국내폐외결핵의현황은결핵신고신환자율로볼때전체결핵의약 11-17% 를차지하고, 2001년부터보고자수와전체결핵에서차지하는비율이점차증가하고있다. 1 그러나폐외결핵은폐결핵에비해상대적으로진단이쉽지않고보고율이낮아실제보다저평가되었을가능성이있다. 결핵정보통합관리시스템 ( 으로 2009년에신고된결핵환자를조사한결과국내폐외결핵의호발장기는흉막, 림프절, 복부, 골및관절, 중추신경계, 비뇨생식기, 기도, 심낭순이었다. 2 폐외결핵의증상을분석한한보고에따르면전신증상을호소하는경우보다국소증상을호소하는경우가더많고, 국소증상중에서감염부위의통증을호소하는경우가가장많았다. 전신증상중발열이가장흔하고, 전신무력감, 식욕부진, 체중감소, 발한등이있지만골및관절결핵에서는 2.4% 에서만발열이있었고좁쌀 98

119 결핵에서는대부분의환자에서발열이있었다. 3 국내폐외결핵환자중에서만성신부전, 혈액투석, 장기간스테로이드사용, 간경변등의면역저하기저질환이있는경우는 24% 로그비율이낮았는데, 그이유로면역기능저하상태에서초감염으로폐외결핵이발생하는구미에비해국내는어린나이에결핵에이환되는환자수가많고기저질환이없는상태에서도폐외결핵이호발하는것으로설명하고있다. 3 폐외결핵의경우결핵병변에결핵균수가비교적적어서검체에서결핵균이검출되지않는경우가많고, 일부폐외장소는검체를얻기가어려워서폐결핵에비해미생물학적으로결핵균이증명되는비율이낮다. 4,5 조직병리학적으로건락성괴사 (caseation necrosis) 를동반한육아종염증소견, 거대세포혹은상피모양세포, 항산균등이관찰되지만환자의면역기능이저하되어있으면화농성반응이많아지고, 육아종이잘형성되지않을수있다. 따라서항산균이나육아종소견이관찰되지않는다고해서결핵을배제할수없다. 또한육아종소견은비결핵항산균감염, 진균감염, 브루셀라증, 매독등에서도나타날수있어해석에주의가필요하다. 최근 interferon-gamma releasing assay (IGRA) 가폐외결핵환자의진단에보조적인진단방법으로도움을줄수있다는보고가있다. 최근에 20개의폐외결핵환자에서 IGRA를시행한연구를메타분석한자료에따르면 QFT-G 또는 GIT와 T-SPOT.TB의민감도가각각 72%, 90% 이고, 특이도가각각 82%, 68% 로보고하였다. 6 그러나, 림프절결핵이나골관절결핵과같은만성경과를거치는결핵의경우는민감도가더욱높고, 결핵성수막염과같은급성경과를거치는결핵의경우는민감도가더욱낮다는보고도있어서해석에주의가필요하다. 7 또한, 최근에개발된 Xpert MTB/RIF 검사를폐외결핵의여러검체에서적용했을때전체적으로민감도, 특이도가각각 81%, 99% 로보고하여폐외결핵의빠른진단에도움이될가능성이있다. 8 최근우리나라에서시행한연구에서도폐외결핵에서민감도 68%, 특이도 98% 로보고하였다. 9 일반적으로체액흡인보다조직생검에서결핵균배양양성률이더높다. 조직검사후검체를포르말린에넣으면결핵균은파괴되어배양을시행할수없으므로폐외결핵을의심하여진단술기를시행할경우멸균식염수에담아조직배양을의뢰하여야한다 (IIA). 4,5 폐외결핵은약제내성유무를판단하기위해서는초기진단시체액및조직생검검체로배양검사를시행하여야하고배양양성인경우약제감수성검사가필요하다 (IIA). 폐외결핵에서약제감수성검사가중요한이유는치료에대한반응을평가하기위해결핵균검사를추적하기어렵고, 치료에반응이없을경우폐결핵과달리역설적반응이 20-30% 에서발생할수있기때문이다. 10 약제감수성검사는역설적반응과내성결핵에의한치료실패를감별하는데도움이된다. 폐외결핵환자에서약제내성률은제한적이지만연구에따라서다르게보고된다. 외국에서시행한연구에서는폐결핵환자에서약제내성률보다더낮다는보고도있고, 11 폐결핵환자와비슷하다는보고도있다. 12 최근국내의한대학병원에서시행한폐외결핵환자에서항결핵제내성률에관한연구에따르면한가지약제이상에내성인경우가 8.9% 이고다제내성인경우가 1.8% 로보고하여 13 국내전체환자에서약제내성률과비교해본다면비슷하거나다소낮은것으로나타났다. 폐외결핵 99

120 폐외결핵의치료원칙은폐결핵과같다. 폐외결핵이의심되고중증혹은급격히진행하는경우미생물학적증거가없더라도치료를시작하고추후결과에따라수정할수있다. 스테로이드보조요법은결핵성수막염에서도움이될수있다. 폐외결핵은폐결핵과는달리수술중재가필요할수있고, 일반적으로진단을위한검체를얻거나합병증관리를위해시행한다. 폐외결핵의치료경과에대한평가도배양등세균학적인검사결과보다는임상증상과영상의학적소견에근거하여판단해야하는어려움이있다. 참고문헌 1. Korea Centers for Disease Control & Prevention 결핵관리지침 ; Korea tuberculosis information management system. Available at: main/main.dm Accessed 27 June Yoon HJ, Song YG, Park WI, Choi JP, Chang KH, Kim JM. Clinical manifestations and diagnosis of extrapulmonary tuberculosis. Yonsei Med J 2004;45: Long MD, Ellis E. Canadian tuberculosis standards. 6th ed. Minister of Health; Golden MP, Vikram HR. Extrapulmonary tuberculosis: an overview. Am Fam Physician 2005;72: Fan L, Chen Z, Hao XH, Hu ZY, Xiao HP. Interferon-gamma releasing assays for the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis: a systemic review and meta-analysis. FEMS Immunol Med Microbiol 2012;65: Cho OH, Park KH, Kim SM, et al. Diagnostic performance of T-SPOT.TB for extrapulmonary tuberculosis according to the site of infection. J Infect 2011;63: Tortoli E, Russo C, Piersimoni C, et al. Clinical validation of Xpert MTB/RIF for the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis. Eur Respir J 2012;40: Kim YW, Kwak N, Seong MW, et al. Accuracy of the Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of extra-pulmonary tuberculosis in South Korea. Int J Tuberc Lung Dis 2015;19: Choi OH, Park KH, Kim T, Song EH, Jang EY, Lee EJ, et al. Paradoxical responses in non-hivinfected patients with peripheral lymph node tuberculosis. J Infect 2009;59: Peto HM, Pratt RH, Harrington TA, et al. Epidemiology of extrapulmonary tuberculosis in the United States, Clin Infect Dis 2009;49: Yang H, Field SK, Fischer DA, Cowie RL. Tuberculosis in Calgary, Canada, : site of disease and drug susceptibility. Int J Tuberc Lung Dis 2005;9: 조오현, 박기호, 박성연등. 폐외결핵환자에서항결핵제내성. 감염과화학요법 2011;43: 폐외결핵

121 2. 결핵성흉막염 권고요약. 일측성흉수를동반한모든환자에서결핵성흉막염의가능성을의심해야한다 (IIIB).. 결핵성흉막염이의심되는환자에서도적극적으로객담도말및배양검사를시행해야한다 (IIA).. 림프구가우세염증세포인삼출성흉수에서흉수 adenosine deaminase (ADA) >40 IU/L 이고, ADA 가증가할수있는다른동반질환이없다면결핵성흉수의가능성이크다 (IIA).. 결핵성흉막염은폐결핵과동일하게 6 개월표준치료가권고된다 (IIA).. 결핵성흉막염환자에서흉수의배액이반드시필요한것은아니지만, 흉수의양이많아호흡곤란 이심하거나방형성흉수가있는환자에한하여증상의조기완화와치료종료후흉막비후를감소시키기위해흉수의배액과섬유용해제의사용을고려해볼수있다 (IIC). 결핵성흉막염은흉막부근에위치한미세한결핵병변이파열되어결핵성항원이흉막강으로유입될때발생하는지연형과민반응과이로인한흉막의육아종성염증과흉수를특징으로하는질환이다. 증상은주로흉막성흉통, 마른기침, 호흡곤란과발열등이며대부분급성으로나타나수일에서수주동안지속된다. 주로 20 대젊은환자에서초감염결핵으로발생하지만재발성결핵으로나타날수있고고령환자에서도발생할수있으므로일측성흉수를동반한모든연령대의환자에서결핵성흉막염의가능성을의심해야한다 (IIIB). 결핵성흉막염은객담과흉수또는흉막조직에서결핵균이확인되면진단할수있다. 흉부 X선검사에서폐실질의결핵병소는 20-50% 에서만발견되고객담항산균도말검사에서음성인경우가흔하여전통적으로전염력이떨어질것으로생각되었다. 그러나최근연구에의하면결핵성흉막염환자에서유도객담검사를시행하였을때결핵균도말양성은 12%, 배양양성은 52% 였고이중흉부 X선검사에서폐실질에병소가없는환자의 55% 가배양양성이었다. 1 따라서, 결핵성흉막염이의심되는환자에서도객담도말및배양검사를적극적으로시행하여야한다 (IIA). 흉수검사는결핵성흉막염을진단하는데가장중요한검사이다. 결핵성흉수는삼출성흉수로맑고노란빛을띠지만드물게탁하거나혈성인경우도있다. 흉수염증세포검사에서대부분림프구가우세염증세포이지만, 발병초기 2주까지호중구가우세염증세포일수있다. 흉수에서항산균도말양성률은 10% 미만이고배양검사의양성률은 30% 미만이며액체배지에흉수천자후즉시검체를주입할경우민감도가더높고고체배양보다빠른시간내에결과를얻을수있다. 2 흉수결핵균핵산증폭검사의민감도는 20-90%, 특이도는 % 로보고되고있으나배양양성인경우결핵균핵산증폭검사의양성률이거의 100% 인반면배양음성인경우 30-60% 에불과하며실험실오염이나사균에의한위양성가능성도있다. 3 따라서, 결핵성흉막염이의심되는 폐외결핵 101

122 환자에서흉수항산균도말및배양검사와결핵균핵산증폭검사가음성일지라도결핵성흉막염의가능성을배제해서는안된다. 림프구가우세염증세포인삼출성흉수에서흉수 adenosine deaminase (ADA) >40 IU/L이고 ADA가증가할수있는다른동반질환이없다면결핵성흉수의가능성이크다 (IIA). ADA는민감도와특이도가각각 92% 와 90% 로매우높으며저렴하면서도덜침습적이고비교적빠른시간내에결과를얻을수있는장점이있어결핵성흉막염진단에흔히이용되는검사이다. 결핵유병률이높은국가에서 ADA 수치가 >70 IU/L일경우결핵성흉막염의가능성을강력히시사하며 <40 IU/L일경우결핵성흉막염의가능성은매우떨어진다. 그러나 ADA는류마티스관절염, 림프종, 만성림프구성백혈병, 농흉, 중피종, 세기관지폐포암, 폐흡충증, 미코플라스마폐렴, 클라미디아폐렴에서도증가할수있어이에대한감별진단이필요하다. 또한, 암성흉수와감별하기위해흉수에서세포진검사 (cytology) 를시행할필요가있다. 흉수에존재하는림프구를이용하여 IGRA 검사를시행하려고하는시도가있지만현재까지발표된자료에의하면진단적가치가높지않은것으로알려져있다. 4 결핵성흉막염은흉막조직검사를시행하여특징적인육아종을관찰하거나조직에서결핵균을직접확인하고배양하여진단할수있다. 조직검사는 Cope needle 또는 Abrams needle을이용하거나흉강경을이용하여시행하는데, 최소한 6개이상의조직을얻어야하고이중한개는결핵균배양검사를시행하도록한다. 조직검사에대한민감도는약 40-80% 로조직채취의적절성여부에따라다양하지만육아종을관찰할수없는조직에서도약 10% 에서결핵균을검출할수있으며흉막조직검사와조직배양검사를동시에시행할경우진단율이 90% 에이르므로, 5 결핵성흉막염의진단이애매하거나다른질환이의심되는환자에서는흉막조직검사와조직배양검사등의추가적인검사가감별진단에도움이된다. 결핵성흉막염의치료는폐결핵과마찬가지로 6개월표준치료가권고된다 (IIA). 6 치료종료후흉막비후와폐기능의감소를줄이기위한스테로이드의추가적인투여에따른이점은아직까지입증되지않았다. 지금까지보고된 3개의무작위대조연구에서스테로이드는치료종료후흉막비후와폐기능의감소를줄이지못했으며, 7-9 최근보고된메타분석에서도스테로이드는사망, 폐기능, 8주치료후잔존흉수량, 흉막유착의감소에도움이되지못했다. 10 결핵성흉막염으로진단된모든환자에서흉관을삽입하여흉수를배액할필요는없다. 결핵성흉수의조기배액에관한무작위대조연구에서흉수의배액은호흡곤란을조기에완화시켰으나흉막비후와노력성폐활량의감소를줄이지못했다. 11 그러나최근방형성흉수 (loculated pleural effusion) 환자에서흉관삽입후우로키나제 (urokinase) 를사용하여효과적으로배액을시행한환자에서치료종료후흉막비후가항결핵제만투여한환자에비해적었다는보고가있었다 11. 따라서, 흉수의양이많아호흡곤란이심하거나방형성흉수가있는환자에한하여흉수의배액과섬유용해제의사용을고려해볼수있다 (IIC). 102 폐외결핵

123 참고문헌 1. Conde MB, Loivos AC, Rezende VM, Soares SL, Mello FC, Reingold AL, et al. Yield of sputum induction in the diagnosis of pleural tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: Maartens G, Bateman ED. Tuberculous pleural effusions: increased culture yield with bedside inoculation of pleural fluid and poor diagnostic value of adenosine deaminase. Thorax 1991;46: Gopi A, Madhavan SM, Sharma SK, Sahn SA. Diagnosis and treatment of tuberculous pleural effusion in Chest 2007;131: Zhou Q, Chen YQm Qin SM, Tao XN, Xin JB, Shi HZ. Diagnostic accuracy of T-cell interferongamma releasing assays in tuberculous pleurisy: a meta-analysis. Respirology 2011;16: Kirsch CM, Kroe DM, Azzi RL, Jensen WA, Kagawa FT, Wehner JH. The optimal number of pleural biopsy specimens for a diagnosis of tuberculous pleurisy. Chest 1997;112: Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, Friedman LN, et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: Wyser C, Walzl G, Smedema JP, Swart F, van Schalkwyk EM, van de Wal BW. Corticosteroids in the treatment of tuberculous pleurisy. A double-blind, placebo-controlled, randomized study. Chest 1996;110: Galarza I, Canete C, Granados A, Estopa R, Manresa F. Randomised trial of corticosteroids in the treatment of tuberculous pleurisy. Thorax 1995;50: Lee CH, Wang WJ, Lan RS, Tsai YH, Chiang YC. Corticosteroids in the treatment of tuberculous pleurisy. A double-blind, placebo-controlled, randomized study. Chest 1988;94: Engel ME, Matchaba PT, Volmink J. Corticosteroids for tuberculous pleurisy. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD Lai YF, Chao TY, Wang YH, Lin AS. Pigtail drainage in the treatment of tuberculous pleural effusions: a randomised study. Thorax 2003;58: Kwak SM, Park CS, Cho JH, Ryu JS, Kim SK, Chang J. The effects of urokinase instillation therapy via percutaneous transthoracic catheter in loculated tuberculous pleural effusion: a randomized prospective study. Yonsei Med J 2004;45: 폐외결핵 103

124 3. 기관지결핵 권고요약. 기관지결핵에서기관지협착의예방을위해조기진단과치료가중요하다 (IIIA).. 모든기관지결핵환자에서일괄적으로스테로이드를투여하는것은권고되지않지만 (IID), 주기 관지를침범하여기관지협착이발생하였을때폐기능의장애가심각할것으로예상되고기관지협착의발생가능성이높은소견을보일경우기관지협착을예방하기위해스테로이드투여를고려할수있다 (IIIC).. 기관지협착이진행된환자에서증상과폐기능의개선을위해중재시술을고려할수있다 (IIIB). 기관지결핵은기관과기관지의활동성결핵감염으로폐결핵환자의약 10-50% 에서동반되는것으로알려져있으며, 주로젊은여자에서많이발생하지만고령에서도발생할수있다. 기관지결핵의발병기전은 1) 말초공동부위로부터기관지내로상행성전파, 2) 기관지에인접한림프절결핵으로부터기관지벽을뚫고전파, 3) 혈행성전파, 4) 상부결핵으로부터하행성전파, 5) 직접감염등이추정된다. 기관지결핵의임상양상은비특이적이어서증상으로다른호흡기질환과감별이되지않는다. 환자는주로심한기침과객혈, 호흡곤란, 발열, 전신쇠약감과체중감소등을호소하며간혹천식으로오진되기도한다. 진찰소견상병변이있는부위에서만단일음의천명 (monotonous wheezing) 이들리는경우가많고흉부 X선검사에서이상소견을동반하지않는경우가많으므로단일음의천명이청진되거나약물치료에반응이없는호흡곤란환자인경우기관지결핵의가능성을의심하여객담항산균도말및배양검사와기관지내시경검사등을고려해야한다. 기관지내시경검사는기관과기관지결핵병변을직접관찰하고조직검사와결핵균검사를시행할수있어기관지결핵의진단에서가장중요한검사이다. 기관지결핵의내시경소견은점막의부종과충혈, 과립상, 궤양, 염증성용종등으로보일수있으며조직검사에서전형적인육아종을관찰하거나결핵균이검출되면기관지결핵을확진할수있다. 기관지결핵의치료는일반적인폐결핵의치료와동일하다. 기관지협착은매우심각한합병증으로예방을위해조기진단과치료가가장중요하다 (IIIA). 기관지협착예방을위해스테로이드를투여하는것은아직까지논란의여지가있다. 소아에서시행한 2개의전향적무작위대조연구에서림프절결핵에의한기관지협착에대해스테로이드투여군이우월한치료성적을보였으나, 1,2 34명의성인환자를대상으로시행한전향적무작위대조연구에서스테로이드는기관지병변과폐기능의호전에대해추가적인이득을보이지못했다. 3 그러나성인기관지결핵환자에서스테로이드의유용성에대한연구결과가부족하고전문가들사이에서도이견이 104 폐외결핵

125 분분한실정이며, 실제진료현장에서는 1) 심한부종과발적을동반하거나, 2) 건락성궤사를동반하거나, 3) 용종을형성하여기관지협착이발생할가능성이높은환자들에서협착의예방을위해스테로이드의경험적인투여가흔히이루어지고있다. 4 따라서, 스테로이드의효과를입증할수있는좀더명확한연구결과가나올때까지모든기관지결핵환자에서일괄적으로스테로이드를투여하는것은권고되지않지만 (IID), 주기관지를침범하여기관지협착이발생하였을때폐기능의장애가심각할것으로예상되는환자에서내시경소견상기관지협착의발생가능성이높은소견을보이는경우에한하여제한적으로경구스테로이드의투여를고려해볼수있다 (IIIC). 이미진행한기관지협착의경우결핵치료와스테로이드치료는효과가없다. 이경우기관지협착이나폐쇄로인해심한호흡곤란을호소하는환자에서협착부위에대한레이저치료, 냉동치료, 알곤플라즈마응고술 (Argon plasma coagulation), 풍선확장술및스텐트삽입술등중재시술이도움이될수있다 (IIIB). 그러나, 중재시술은시술과정에서기관지점막의손상과출혈, 기관지천공및파열등의합병증을유발할수있고, 시술후기침과다량의객담형성, 객혈등의합병증이동반되거나재협착으로인해반복적인시술이필요할수있다. 중재시술로인한장기적인합병증에대한연구는아직까지부족하다. 참고문헌 1. Nemir RL, Cardona J, Vaziri F, Toledo R. Prednisone as an adjunct in the chemotherapy of lymph node-bronchial tuberculosis in childhood: a double-blind study. II. Further term observation. Am Rev Respir Dis 1967;95: Toppet M, Malfroot A, Derde MP, Toppet V, Spehl M, Dab I. Corticosteroids in primary tuberculosis with bronchial obstruction. Arch Dis Child 1990;65: Park IW, Choi BW, Hue SH. Prospective study of corticosteroid as an adjunct in the treatment of endobronchial tuberculosis in adults. Respirology 1997;2: Shim YS. Endobronchial tuberculosis. Respirology 1996;1: 폐외결핵 105

126 4. 림프절결핵 권고요약. 림프절결핵을진단하기위해서세침흡인등으로검체를얻고병리검사와함께배양검사를시행 하며, 결핵균이배양된경우는약제감수성검사를시행하는것을권고한다 (IIA).. IGRA 검사에음성인경우는림프절결핵진단을배제하는데도움이되는경우가있지만 (IIC), IGRA 검사만으로림프절결핵을진단또는배제할수없으므로조직학적검사와배양검사를통하여최종적으로림프절결핵을진단해야한다.. 림프절결핵의치료약제는폐결핵과동일한원칙으로사용하며, 치료기간은 6개월을권고한다 (IA).. 림프절을수술적으로제거하는것은특수한경우 ( 예, 진단적목적, 적절한약물치료에도호전이없는경우, 림프절이커지거나물렁물렁해지면서심한불편감을초래하는경우 ) 에한하여제한적으로시행하는것을권고한다 (IIIC). 림프절결핵은경부에서가장호발하여약 90% 에서경부림프절을침범한다. 1 그외에종격동림프절, 복강내림프절, 겨드랑이림프절, 서혜부림프절등을침범하기도한다. 1 진단은림프절생검을통하여조직학적인검사와미생물학적인검사를통하여이루어진다. 림프절생검방법은세침흡인 (fine-needle aspiration, FNA), 초음파유도중심-바늘총생검 (ultrasound-guided core-needle gun biopsy), 절개생검 (excisional biopsy) 등을이용할수있다. 특히, 총생검 (gun biopsy) 의경우외부에서촉지되지않는경부림프절생검에흔히이용된다. 또한, 종격동림프절또는복강내림프절과같이통상적인방법으로접근이불가능할때는기관지내시경초음파 (endobronchial ultrasound, EBUS) or 내시경초음파유도생검 (endoscopic ultrasound (EUS)-guided biopsy) 으로도움을받을수있다. 2 림프절결핵환자의조직검사에서건락성괴사를동반한만성육아종과같은병리소견은 50-80% 에서관찰되며, 조직에서항산균도말양성률은 30-60% 미만이며, 조직에서결핵균핵산증폭검사양성률은 70-80% 로보고된다. 1,3 조직에서결핵균배양양성률은 20-80% 이지만, 배양까지는보통 2-6주정도의시간이소요되므로신속진단에도움을주지못한다. 그러나, 림프절결핵진단에배양검사는아주중요한검사이며, 이러한배양검사에서결핵균이배양된경우는약제감수성검사를시행하는것을권고한다 (IIB). 림프절결핵에서약제감수성검사가중요한이유는폐외결핵치료시에폐결핵과달리역설적반응 (paradoxical response) 이약 20-30% 정도발생할수있기때문에, 4 이때약제감수감수성검사는역설적반응과내성결핵에의한치료실패를감별하는데중요하기때문이다. 106 폐외결핵

127 그외에신속진단에도움을줄수있는보조적인검사법으로투베르쿨린검사 (TST) 와인터페론감마분비검사 (IGRA) 가있다. 최근국내에서시행한몇몇연구에따르면, 림프절결핵이의심되는환자에서 TST의민감도와특이도는각각 65% 와 81%, IGRA의민감도와특이도는각각 86%-94% 와 81%-87% 로, 특히다른폐외결핵에비해서림프절결핵에서민감도가다소높은것으로보고하였다. 3,5 즉, IGRA 음성인경우는림프절결핵진단을배제하는데도움이되는경우가있지만 (IIC), IGRA 검사만으로림프절결핵을진단또는배제하는것에이용할수없으므로조직학적검사와배양검사를통하여최종적으로림프절결핵을진단해야한다. 림프절결핵에서 6개월과 9개월요법간에무작위투여연구결과양군간에예후에큰차이가없으므로림프절결핵의치료는폐결핵과동일하게 6개월치료가권고된다 (IA). 6,7 림프절을수술적으로제거하는것은특수한경우 ( 예, 진단적목적, 적절한약물치료에도호전이없는경우, 임파선이커지거나물렁물렁해지면서심한불편감을초래하는경우 ) 에한하여제한적으로시행하는것을권고한다 (IIIC). 림프절결핵을치료하는도중에림프절이다시커지는경우가있는데, 이러한경우역설적반응, 내성결핵, 치료순응도저하로환자가결핵약을적절하게복용하지않은경우, 3가지의감별이필요하다. 치료도중발생하는역설적반응은림프절결핵의약 20-30% 정도발생하는것으로알려져있고, 4 폐결핵의경우는이러한역설적반응이 5% 미만에서발생하는것으로보고하고있어이유는불확실하지만폐외결핵에서이러한역설적반응이호발하는것으로알려져있다. 8 이러한역설적반응은치료후 2주에서 8개월까지나타날수있지만, 대개치료후 12주이내에호발한다. 4 그러나, 항결핵제를사용한지 4개월이지난후에도발생하는경우가있다. 한연구에따르면림프절결핵환자의 2/3는 4개월이내에발생하지만 1/3은 4개월이후에발생하는것으로보고하였다. 9 또한, 적절한치료를완결한후에, 세균학적인치료실패나재발의증거가없으면서도, 림프절이오히려더커지거나때로는새로운림프절이나타나는경우도있는데이를치료후역설적반응 (post-therapy paradoxical response) 라고한다. 10 최근한연구에따르면림프절결핵에서치료후역설적반응의발생률은 100 person-years당 9명이며, 조직검사를시행했을때육아종은 52%, 결핵균핵산증폭검사양성률은 48%, 항산균도말양성률은 17% 로나타났지만, 임상적으로치료후역설적반응으로판단하여항결핵제를쓰지않고호전되었음을보고한연구가있다. 10 따라서이러한경우는재발과감별이필요하며, 재발인경우는재치료를해야하지만, 치료후역설적반응이라면항결핵제를다시사용하지않고경과관찰을시도해볼수있다. 그러나, 임상적으로재발과치료후역설적반응을구별하기는쉽지않으므로재치료결정은환자의임상상, 이전치료력, 이전에배양결과및약제감수성검사결과등을종합적으로고려하여판단하여야한다. 역설적반응이나타난경우는자발적으로피부가얇아지면서배농되기도하지만, 바늘흡인및압축이나절개배농을고려할수있다. 그러나, 림프절결핵에서역설적반응이나타났을때스테로이드사용이도움이되는지에대해서는연구가부족하여임상적유용성에대해서는논란이있다. 폐외결핵 107

128 참고문헌 1. Schlossberg D. Tuberculosis & nontuberculous mycobacterial infections. 5th ed. 2. Kim JB, Lee SS, Kim SH, et al. Peripancreatic tuberculous lymphadenopathy masquerading as pancreas malignancy: a single-center experience. J Gastroenterol Hepatol 2014;7: Kim SH, Choi SJ, Kim HB, et al. Diagnostic usefulness of a T-cell based assay for extrapulmonary tuberculosis. Arch Intern Med 2007;167: Cho OH, Park KH, Kim T, et al. Paradoxical responses in non-hiv-infected patients with peripheral lymph node tuberculosis. J Infect 2009;59: Cho OH, Park KH, Kim SM, et al. Diagnostic performance of T-SPOT.TB for extrapulmonary tuberculosis according to the site of infection. J Infect 2011;63: Campbell IA, Ormerod LP, Friend JA, et al. Six months versus nine months chemotherapy for tuberculosis of lymph nodes: final results. Respir Med 1993;87: Yurn APW, Wong SHW, Tam CM, et al. Prospective randomized study of twice weekly six-month and nine-month chemotherapy for cervical tuberculous lymphadenopathy. Otolaryngol Head Neck Surg 1997;116: Cheng SL, Wang HC, Yang PC. Paradoxical response during anti-tuberculosis treatment in HIV-negative patients with pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2007;11: Yu SN, Cho OH, Park KH, et al. Late paradoxical lymph node enlargement during and after anti-tuberculous treatment in non-hiv infected patients. Int J Tuberc Lung Dis 2015;19: Park KH, Lee MS, Lee SO, et al. Incidence and outcomes of paradoxical lymph node enlargement after anti-tuberculosis therapy in non-hiv patients. J Infect 2013; 67: 폐외결핵

129 5. 결핵성수막염 권고요약. 결핵성수막염이의심되는경우최소 6 ml 이상의뇌척수액을채취하여항산균도말및배양검 사를시행하는것을권고한다 (IIA). 또한, 이러한진단이의심되는경우반복적인뇌척수액검사를권고한다 (IIB).. 결핵성수막염의빠른진단을위해서결핵성수막염이의심되는모든환자에서뇌척수액에서결핵균핵산증폭검사가권고된다 (IIA). 그러나, 결핵균핵산증폭검사의낮은민감도로인하여결 핵성수막염을임상적으로배제하는것에활용하는것은권고되지않는다 (IID).. 결핵성수막염치료시일차항결핵제용량은폐결핵과동일한용량이권고된다 (IIB).. 결핵성수막염치료에서첫 2 개월동안은이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨로처방 하고, 약제감수성결핵으로확인되면이소니아지드와리팜핀두가지약제를 7-10개월동안유지하는것이권고된다 (IIB).. 모든단계의결핵성수막염환자에서스테로이드사용은권고된다 (IA). 결핵성수막염 (tuberculous meningitis) 은전체결핵의약 1% 정도를차지하지만, 1 적절하게치료하여도사망률이높고신경학적후유증이남는경우도흔하다. 1 그러므로, 임상적으로의심하고빠른진단적검사와적절한결핵치료가예후에중요하다. 뇌척수액에서결핵균을동정하는것이가장확실한진단방법이지만, 3-8주정도의배양시간이필요하고배양양성률도 30-80% 로다른결핵에비하여낮다. 2 CT 또는 MRI로추가적인진단에도움을받는경우가있다. 또한, 파종성결핵의한형태로나타나는경우가많으므로다른부위에서결핵의증거를찾는것도진단에도움이된다. 임상소견상결핵성수막염이의심되면뇌척수액검사를시행하는데이는결핵성수막염의진단에서가장중요한검사이다. 결핵성수막염환자의뇌척수액소견상백혈구가증가되어있으며 (100-1,000 cells/ml) 림프구증가를보이는경우가많다. 당감소 (<50 or 40 mg/dl 또는 ratio of CSF to blood glucose < ), 단백증가 ( mg/dl) 의소견을보이는경우가흔하다. 결핵성수막염의뇌척수액검사상비전형적인소견을보이는경우가많으므로특징적인뇌척수액검사소견이없다고결핵성수막염을배제하기는어렵다. 결핵성수막염환자의뇌척수액에는결핵균의양이적기때문에일반적으로다른장기의결핵에비해서항산균도말및배양양성률은낮다. 뇌척수액을 6 ml 이상채취하여항산균도말및배양검사를시행했을때양성률이높아질수있음을보고하였고, 3 또한반복적뇌척수액검사를시행하는것이검사양성률을높이는것에도움을줄수있다. 그러므로, 결핵성수막염이의심되는경우최소 6 ml이상의뇌척수액을채취하여항산균도말 폐외결핵 109

130 및배양검사를시행하는것이권고된다 (IIA). 또한, 이러한진단이의심되는경우반복적인뇌척수액검사가권고된다 (IIB). 최근에발표된메타분석에따르면결핵성수막염진단에서결핵균핵산증폭검사의민감도는 56%, 특이도는 98% 였다. 4 그러므로, 빠른진단을위해서결핵성수막염이의심되는모든환자에서뇌척수액결핵균핵산증폭검사가권고된다 (IIA). 그러나, 결핵균핵산증폭검사로결핵성수막염을임상적으로배제하는것에활용하는것은권고되지않는다 (IID). 최근에개발된 Xpert MTB/RIF 검사를뇌척수액에적용한연구는제한적으로보고되지만, 최근 698명의환자를대상으로뇌척수액에서 Xpert MTB/RIF의민감도를분석했을때 55% 로진단을배제하는데는제한적임을보고하였다. 5 Adenosine deaminase (ADA) 는 5-10 IU/L를결정점으로했을때민감도가 %, 특이도가 % 로연구에따라서다양하게보고되고있다. 6 그러나, 뇌척수액에서 ADA는신경브루셀라증, 신경리스테리아증, 림프종등에서도상승할수있어위양성이문제가될수있으므로해석이주의가필요하다. 최근개발된 IGRA는결핵성뇌수막염환자에서는다른폐외결핵에비해서민감도떨어지기때문에해석에주의가필요하다. 7 또한, 뇌척수액에존재하는림프구를이용하여 IGRA 검사를시행한연구가보고되고있는데, 뇌척수액에국소화된림프구에의해서 IGRA 검사가양성인경우는특이도가높기때문에진단에도움이되지만이검사역시민감도가떨어지기때문에주의깊은해석이필요하다. 8 결핵성수막염에서일차항결핵제용량은폐결핵과동일한용량을권고한다 (IIB). 이소니아지드용량의경우 5 mg/kg 이상사용을추천하는경우도있지만, 통상적인이소니아지드용량으로뇌척수액에서결핵의 MIC 에 10-15배이상이유지되고, 9 고용량의이소니아지드를사용했을때결핵성수막염환자의예후가향상된다는연구가부족하다. 결핵성수막염의급성기에는수막의염증이심하기때문에항결핵제들이혈액뇌장벽 (blood brain barrier) 을잘통과할수있지만, 염증이소실되면일부약제들은통과를하지못하여효과가떨어지는것으로알려져있다. 이소니아지드와피라진아미드는혈액뇌장벽을잘통과하며, 리팜핀과스트렙토마이신은혈액뇌장벽을잘통과하지못하지만수막에염증이있을때는치료수준에도달한다. 목시플록사신의경우혈액뇌장벽을비교적잘투과한다. 최근결핵성수막염에대한임상 2상연구를통해서고용량의리팜핀 (13 mg/kg) 과목시플로사신을무작위로정맥으로투여했을때, 목시플록사신의경우사망률의차이가없었지만고용량의정맥리팜핀의경우통상용량의리팜핀 (10 mg/kg) 과비교해서사망률을낮춘다는결과가있으므로중환환자에서투여를고려해볼수있다. 10 리팜핀정맥투여제제는한국희귀의약품센터를통해구입할수있다. 그러나, 최근또다른연구에서처음 2개월간고용량의경구리팜핀 (15 mg/kg) 과레보플록사신을투여했을때, 통상용량의리팜핀 (10 mg/kg) 과비교해서예후에차이가없는것으로확인되었다. 11 그러므로, 아직고용량의리팜핀의적절한용량및사용기간에대해서는논란이있다 (IB). 110 폐외결핵

131 결핵성수막염의기본적인치료처방은항결핵제에감수성이라면폐결핵과동일하지만치료기간의연장이권고된다. 즉첫 2개월동안은이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨을처방하고약제감수성결핵으로확인된환자에서는이소니아지드와리팜핀두가지약제를 7-10개월동안유지하는것이권고된다 (IIB). 한편, 스테로이드보조치료의이득에대해서는논란이있지만, 최근베트남에서시행한결핵성수막염에서스테로이드사용에대한무작위대조연구에서스테로이드사용의이득이증명되면서모든단계의결핵성수막염환자에서스테로이드사용이권고된다 (IA). 12 특히의식변화, 정신착란, 국소적신경장애, 하반신마비증세등이있거나 CT에서뇌부종의증거가있을경우에는적극적인스테로이드사용이권고된다. 용량은성인에게는 dexamethasone 12 mg/day or 0.4 mg/kg/day 용량으로첫 3주동안투여하고, 그후 3-5주동안에증상의호전을보아가면서서서히감량한다. 참고문헌 1. Schlossberg D. Tuberculosis & nontuberculous mycobacterial infections. 5th ed. 2. Kim SH, Cho OH, Park SJ, et al. Rapid diagnosis of tuberculous meningitis by T cell-based assays on peripheral blood and cerebrospinal fluid mononuclear cells. Clin Infect Dis 2010;50: Stewart SM. The bacteriological diagnosis of tuberculous meningitis. J Clin Pathol 1953;6: Pai M, Flores LL, Pai N, et al. Diagnostic accuracy of nucleic acid amplification tests for tuberculous meningitis: a systemic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2003;3: Pink F, Brown TJ, Kranzer K, et al. Evaluation of Xpert MTB/RIF for detection of Mycobacterium tuberculosis in cerebrospinal fluid. J Clin Microbiol 2016;54: Rock RB, Olin M, Baker CA, et al. Central nervous system tuberculosis: pathogenesis and clinical aspects. Clin Microbiol Rev 2008;21: Kim SH, Cho OH, Park SJ, et al. Rapid diagnosis of tuberculous meningitis by T cell-based assays on peripheral blood and cerebrospinal fluid mononuclear cells. Clin Infect Dis 2010;15: Park KH, Lee MS, Kim SM, et al. Diagnostic usefulness of T-cell based assays for tuberculous meningitis in HIV-uninfected patients. J Infect 2016;72: 폐외결핵 111

132 9. Kaojarern S, Supmonchai K, Phuapradit P, et al. Effect of steroids on cerebrospinal fluid penetration of antituberculous drugs in tuberculous meningitis. Clin Pharmacol Ther 1991;49: Rusalmi R, Ganiem AR, Dian S, Apriani L, Achmad TH, van der Ven AJ, Borm G, Aarnoutse RE, van Crevel R. Intesified regimen containing rifampicin and moxifloxacin for tuberculous meningitis: an open-label, randomized controlled phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2013;13: Heemskerk AD, Bang ND, Mai NT, et al. Intensified antituberculous therapy in adults with tuberculous meningitis. N Engl J Med 2016;374: Thwaites GE, et al. Dexamethasone for the treatment of tuberculous meningitis in adolescents and adults. N Engl J Med 2004;351: 폐외결핵

133 6. 복부결핵 권고요약. 결핵성복막염이의심되는환자에서복강경을통한복막생검이권고된다 (IIB).. 결핵성복막염과장결핵의치료는폐결핵치료에사용되는 6 개월표준처방에준해서치료한다 (IIA). 결핵성복막염은전체결핵환자의약 0.5-1% 에서발생한다. 1 복수검사에서는 95% 이상의환자에서단백 gm/dl 이상이면서혈청-복수알부민농도차이 (serum ascites albumin gradient, SAAG) 가 1.1 이하이다 % 에서림프구증가형태로나타나지만, 복막투석환자에서는호중구증가형태로나타날수있다. 결핵성복막염에는복수에결핵균의양이적기때문에항산균도말및배양양성률은낮다. 복강경을이용한복막생검의경우 85-90% 에서진단을확진할수있다. 2 그러므로, 결핵성복막염이의심되는환자에서복강경을통한복막생검이권고된다 (IIB). 그외에 ADA는최근 12개의전향적연구를분석한메타분석에서결정점을 IU/L로했을때민감도가 100%, 특이도가 97% 로결핵성복막염진단에유용하게활용할수있음을보고하였다. 3 특히, 간경화환자에서는 ADA를 27 U/L로결정점을낮추었을때민감도가 100%, 특이도가 93% 로유용하게활용할수있다는보고가있다. 4 그러나, 간경화환자, HIV 감염자에서위음성이흔하고, 결핵성흉막염또는결핵성수막염보다임상적으로더유용하지않다는주장도있으므로보다추가적인연구가필요하다. 결핵성복막염의치료는폐결핵치료에사용되는 6개월표준처방에준해서치료한다 (IIA). 결핵성복막염에서스테로이드보조치료의역할에대한연구자료가충분하지않다. 최근에소규모의연구결과에의하면스테로이드를추가한군에서는장폐색과같은합병증이대조군에비해서적게나타나는것으로보고하였지만, 대조시험이부족한상황이어서통상적인사용을권고하기는어렵다. 장결핵은증상이비특이적인경우가많고국내에서크론씨병과감별이중요하다. 진단은내시경을통한생검과조직에서배양및결핵균핵산증폭검사가중요하다. 장결핵은내시경적호전이 3개월째 93% 에서나타난다는보고가있으므로치료시작후 2-3개월째추적내시경이치료반응판단에도움을줄수있다. 5 치료는결핵성복막염의치료원칙과동일하다. 최근에장결핵에서 6개월요법과 9개월요법을무작위투여했을때두군간에예후에유의한차이가없다는연구가발표되었다. 6 그러므로. 결핵성복막염과장결핵의치료는폐결핵치료에사용되는 6개월표준처방에준해서치료한다 (IIA). 폐외결핵 113

134 참고문헌 1. Schlossberg D. Tuberculosis & nontuberculous mycobacterial infections. 5th ed. 2. Wolfe JHN, et al. Tuberculous peritonitis and role of diagnostic laparaoscopy. Lancet 1979;1: Riquelme A, Calvo M, Salech F, Valderrama S, et al. Value of adenosine deaminase (ADA) in ascitic fluid for the diagnosis of tuberculous peritonitis: a meta-analysis. J Clin Gastroenterol 2006;40: liao YJ, Wu CY, Lee SW, et al. Adenosin deaminase activity in tuberculous peritonitis among patients with underlying liver cirrhosis. World J Gastroenterol 2012;18: Youn JE, Park IB, Kwon SY, et al. Follow-up colonoscopy at 3 months of therapy in patients with tentative diagnosis of intestinal tuberculosis. Korean J Med 1996;50: Park SH, Yang SK, Yang DH, et al. Six-month versus 9-month therapy for intestinal tuberculosis: a prospective randomized trial. Antimicrob Agent Chemother 2009;53: 폐외결핵

135 7. 좁쌀결핵 권고요약. 좁쌀결핵은폐결핵치료에사용되는 6 개월표준처방에준해서치료한다 (IIA). 좁쌀결핵 (miliary TB) 은결핵균이혈행으로전신에파급되어폐또는다른장기에 1-2 mm 정도의수많은결핵에의한결절이관찰되는경우를말한다. 1 한편파종성결핵 (disseminated TB) 은서로인접하지않은 2 개이상의장기에결핵이발생한경우를말한다. 1 진단은흉부 X선또는 CT 소견으로전형적인 miliary pattern의병변이있으면의심하게된다. 경우에따라서는전형적이지않은 bilaterial diffuse reticulonodular 형태의병변으로나타날수있다. 또한, 이러한 miliary pattern의영상소견은다른질환 (sarcoidosis, cancer 등 ) 에서도나타날수있는소견이어서추가적인검사로결핵의증거를찾아야한다. 최근국내에서시행한연구에서는 miliary nodules이있는환자의약절반에서만좁쌀결핵으로최종진단되었다. 2 임상적으로의심되어확진하기위해서는주로기관지내시경을통한경기관지폐생검을할경우 65%-100% 에서결핵에합당한병리소견을확인할수있다. 확진을위한미생물학적검사로객담배양검사의경우민감도 (60-80%) 가높지만오래시간이걸려서치료를결정하는시점에도움을주지못하는경우가많다. 객담도말검사의경우는민감도가 20-40%, 결핵균핵산증폭검사는 60-80% 로알려져있다. 1 최근에는기관지세척액에서 Xpert MTB/RIF을시행한경우도말음성결핵진단율이향상된다는보고가있지만, 3 아직좁쌀결핵이의심되는경우이검사의민감도에대한연구는부족하다. 일반적으로속립성결핵에서는투베르쿨린검사음성인경우가많은것으로알려져있다. 최근개발된 IGRA 검사의경우한연구에서는 QuantiFERON-TB Gold In-Tube test (QFT-GIT) 의민감도가 68% 로만족스럽지못한것으로보고하였지만, 4 다른연구에서 T-SPOT.TB test의민감도가 90-93% 로높게나타나서진단을배제하는데유용할수있다고보고하였다. 5,6 그러므로, 어떤좁쌀결핵에서는 IGRA 종류에따라서민감도에차이가있을수있으므로해석에주의가필요하다. 좁쌀결핵의치료는폐결핵치료에사용되는 6개월표준처방에준해서치료한다 (IIA). 그러나, 좁쌀결핵또는파종성결핵의경우중추신경계에도균이파종되었을가능성이높다고생각하고 9-12개월로치료를연장하는보수적인방법 (conservative approach) 을추천하기도하지만근거는부족하다. 좁쌀결핵또는파종성결핵에서급성호흡부전을동반한경우스테로이드사용을주장하는전문가도있지만이를지지할수있는연구는제한적이다. 폐외결핵 115

136 참고문헌 1. Schlossberg D. Tuberculosis & nontuberculous mycobacterial infections. 5th ed. 2. Jin SM, Lee HJ, Park EA, et al. Frequency and predictors of miliary tuberculosis in patients with miliary pulmonary nodules in South Korea: a retrospective cohort study. BMC Infect Dis 2008;8: Boehme CC, Nabeta P, Hillemann D, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin resistance. N Engl J Med 2010;363: Kim CH, Lim JK, Yoo SS, et al. Diagnostic performance of the QuantiFERON-TB Gold In-Tube assay and factors associated with nonpositive results in patients with miliary tuberculosis. Clin Infect Ds 2014;58: Lee YM, Park KH, Kim SM, et al. Diagnostic usefulness of a T-cell-based assay in patients with military tuberculosis compared with those with lymph node tuberculosis. Clin Infect Dis 2013;56:e Yu SN, Jung J, Kim YK, et al. Diagnostic usefulness of IFN-gamma releasing assays compared with conventional tests in patients with disseminated tuberculosis. Medicine 2015;94:e 폐외결핵

137 8. 골및관절결핵 권고요약. 골및관절결핵은 6-9 개월의치료가권고된다 (IIA). 그러나, 보다장기치료를선호하는의견도 있으므로필요에따라서치료기간을연장할수있다.. 골및관절결핵치료중약제에반응이없고감염이진행하는증거가있거나, 신경손상증상이 있으면수술을고려한다 (IIB). 대부분의골및관절결핵은골중혈액공급이가장풍부한부위인뼈끝연골 (growth plate, 성장판 ) 내육아종병소에서골수염으로시작한다. 뼈끝연골이나뼈몸통끝 (metaphysic, 골간단 ) 이관절근처부위이기때문에감염은관절공간등주위로퍼져결핵성관절염을일으킨다. 골및관절주위의통증, 연조직집적 (soft tissue collection), 저온농양 (cold abscess) 이나타나고전신증상은비교적흔하지않다. 척추결핵 ( 포트병 [Pott s disease]) 이골및관절결핵의약반을차지하는데성인이되어도척추뼈몸통 (vertebral body) 은혈관이풍부하기때문이다. 1,2 흉추에서가장많이발생한다. 3 감염은척추뼈몸통의앞아래면에서시작하여추간판 (intervertebral disc) 과인접한척추뼈를파괴한다. 주위조직이나표면으로퍼져척추옆및요근농양 (psoas abscess) 이발생할수있고국소통증, 전신증상, 척수압박으로인한양측마비등의증상이나타난다. 경막외농양에의한척수압박, 척추뼈허탈 (collapse) 등의심각한합병증이동반될수있다. 4 관절결핵은주로고관절이나무릎관절등체중부하관절에단일관절성으로서서히진행하고 15-20% 에서는다발성병변이있을수있다. 5 통증, 관절종창, 운동범위감소등이서서히나타나고만성인경우배출굴 (draining sinus) 과농양이관찰된다. 전신증상은대개없다. 척추외결핵성골수염은어느골에서도나타날수있고인접구조물을침범하여손목굴증후군 (carpal tunnel syndrome), 건초염, 얼굴신경마비등의증상이발생한다. 3 흉추를침범한골수염이나세균배양음성인단관절성감염성관절염이있으면결핵을의심하여검사를진행한다. 결핵성관절염환자에서관절천자로윤활액 (synovial fluid) 결핵배양검사양성이 80% 까지보고되고있다. 윤활막생검으로조직병리및배양검사를시행하는것이도움이된다. 5 결핵성골수염에서골생검이필요할수있고 CT-유도생검을이용할수있다. 서서히진행하는특징이있어진단하는데시간이많이걸리고영상의학적검사는비교적비특이적이다. 척수압박이있는지평가하기위해 MRI가도움이될수있다. 1 최근에 IGRA 검사가골관절결핵과같이만성경과를거치는결핵환자에서는민감도가높다는보고가있으므로골관절결핵이의심되는환자에서진단을배제하는데유용하게활용될수있다. 6 표준치료로미생물학적및임상적완치가될수있지만장기간 (9-12개월) 치료를선호하는경우가있는데, 이는치료반응에대한평가가어렵고골조직내약제투과율이낮을수있다는우려때문이다. 1-3 그러나, 현재까지 폐외결핵 117

138 9개월치료가 6개월치료보다우월하다는증거는부족하다. 그러므로, 골및관절결핵은 6-9개월의치료가권고된다 (IIA). 7 그러나, 보다장기치료를선호하는의견도있으므로필요에따라서치료기간을연장할수있다. 항결핵제에반응이없고감염이진행하는증거가있거나, 신경손상증상이있으면수술을고려한다. 1 직접적으로척수를침범한소견 ( 예, 척수결핵종 ) 이있으면결핵성수막염에준해서치료한다. 4 또한치료중에도영상의학적소견은초기에오히려진행하는것으로보일수있으므로영상의학적소견만으로는항결핵제를조기에바꾸지말아야한다. 3 참고문헌 1. Long MD, Ellis E. Canadian tuberculosis standards. 6th ed. Minister of Health; Turgut M. Spinal tuberculosis (Pott s disease): its clinical presentation, surgical management, and outcome. A survey study on 694 patients. Neurosurg Rev 2001;24: Golden MP, Vikram HR. Extrapulmonary tuberculosis: an overview. Am Fam Physician 2005;72: The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Tuberculosis: clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control. London, Royal College of Physicians, NICE (National Institutes for Health and Clinical Excellence), Watts HG, Lifeso RM. Tuberculosis of bones and joints. J Bone Joint Surg Am 1996;78: Cho OH, Park SJ, Park KH, et al. Diagnostic usefulness of a T-cell-based assay for osteoarticular tuberculosis. J Infect 2010;61: Nahid P, Dorman SE, Alipanah N, et al. Official American Thoracic Society/Centers for Diseases Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America clinical practice guidelines: treatment of drug-susceptible tuberculosis. Clin Infect Dis 2016;63: 폐외결핵

139 9. 비뇨생식기결핵 권고요약. 비뇨생식기결핵치료기간은폐결핵과같이 6 개월이권고된다 (IIA). 신장결핵은대개혈행성전파를통해, 요관이나방광결핵은신장결핵의하행성감염으로유발된다. 생식기결핵은대부분혈행성이며일부가요로결핵으로부터전파된다. 1,2 15년간 142명의비뇨생식기결핵환자를보고한국내연구에서빈도는신장또는요관 (75.4%), 부고환또는고환 (16.9%), 방광 (6.3%), 전립선 (1.4%) 순이었다 % 에서원발병소를확인할수있었고폐, 장, 척추등이었다. 3 일반적항생제요법에도지속되는요로감염, 원인균이발견되지않는농뇨, 방광자극증상과동반된부고환의경결, 골반통증, 불임증, 질출혈등이비뇨생식기결핵을시사하는증상으로알려져있다. 1,2 아침첫소변을농축하여항산균도말과배양검사를 3-6회반복하는것이진단에도움이된다 (1회검사로는 30-40% 만이양성 ). 1 비뇨기계결핵은배양검사로 80-90% 확진할수있다. 농축뇨항산균도말검사단독으로는믿을만하지않고, 세균뇨가동시에있다고해서결핵을배제할수없다. 생식기결핵은수술후진단되기도한다. 정맥신우조영술 (IVP), 초음파, CT, MRI 등의검사가필요할수있다. 항결핵제치료에잘반응하고 6개월치료로대개충분하지만타장기와달리비뇨기과적수술요법이필요한경우가많다. 국내연구에서는 63% 에서수술이필요했다고보고하였다. 3 신장절제술은대개필요하지않지만무기능신이거나고혈압, 신우요관협착을동반하여신실질전체를침범한신장결핵, 신세포암이동반된경우시행하고있으며, 부분신장절제술은항결핵제에반응하지않는국소신병변이나석회화병변이점점커져신실질을점차파괴하는경우시행한다. 그외요관협착, 방광위축, 고환및부고환농양혹은누공등이있을때수술이필요할수있다. 참고문헌 1. Long MD, Ellis E. Canadian tuberculosis standards. 6th ed. Minister of Health; Golden MP, Vikram HR. Extrapulmonary tuberculosis: an overview. Am Fam Physician 2005;72: Yi JW, Lee SJ, Lee CH, Kim JI, Chang SG. Clinical characteristics and treatment on genitourinary tract tuberculosis. Infect Chemother 2005;37: 폐외결핵 119

140 10. 결핵성심낭염 권고요약. 결핵성심낭염은 6 개월표준치료가권고된다 (IIA).. 결핵성심낭염에서통상적으로스테로이드보조사용은추천되지않는다 (ID). 결핵성심낭염은종격동림프절, 폐, 척추, 흉골등인접장기에서전파되거나혈행전파되어발생한다. 1 증상은갑자기혹은서서히시작되어흉통, 호흡곤란, 발목부종등이발생하고, 심장비대, 빈맥, 발열, 심장막마찰음, 모순맥박 (pulsus paradoxus), 목정맥확장이관찰된다. 초기증상으로장액혈액성 (serosanginous) 심낭삼출액이발생하고수주에걸쳐자연적으로사라지기도하지만협착성심낭염 (constrictive pericarditis), 심장압전 (cardiac tamponade) 등의심각한후유증이발생할수있다. 1-5 진단은심낭액흡인혹은심낭생검으로항산균도말, 배양, 조직병리검사를시행한다. 국내심낭삼출액환자들을대상으로한연구에서결핵성심낭염의진단방법으로결핵균핵산증폭검사는민감도 75%, 특이도 100%, 양성예측치 100%, 음성예측치 95% 였고, ADA는 40 U/L를기준으로했을때민감도 83%, 특이도 78%, 양성예측치 46%, 음성예측치 96% 로보고하였다. 6 또한메타분석에서심낭액 ADA는민감도 88%, 특이도 83% 이었고, 결핵이외에류마티스관절염, 사코이드증, 일부농흉에서도 ADA 수치가증가할수있다. 7 결핵성심낭염의경우치료가늦어지면협착성심낭염등심각한합병증이발생할수있으므로진단이의심되면확진되기전이라도경험적치료를고려하여야한다. 2 항결핵제투여로협착성심낭염의발병률을줄일수있다. 메타분석에서 6개월표준치료가효과적이었다. 1,5 그러므로, 결핵성심낭염은 6개월표준치료가권고된다 (IIA). 스테로이드보조요법은이전에는통상적으로사용을추천하였으나, 최근 1,400명을대상으로시행한무작위투여연구에서사망, 심장압전, 협착성심낭염의유의한차이를증명하지못하였다. 6 또한, 최근다른논문에서도유사한결과를보고하였다. 7 그러므로, 결핵성심낭염에서통상적으로스테로이드보조사용은추천되지않는다 (ID). 다만, 다량의심낭액이있는경우이거나협착성심낭염의조기징후가있는경우와같은염증성합병증의위험이높은경우선택적으로스테로이드사용을고려할수있다. 8 참고문헌 1. Golden MP, Vikram HR. Extrapulmonary tuberculosis: an overview. Am Fam Physician 2005;72: 폐외결핵

141 2. Long MD, Ellis E. Canadian tuberculosis standards. 6th ed. Minister of Health; The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Tuberculosis: clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control. London, Royal College of Physicians, NICE (National Institutes for Health and Clinical Excellence), Trautner BW, Darouiche RO. Tuberculos pericarditis: optimal diagnosis and management. Clin Infect Dis 2001;33: Mayosi BM, Burgess LJ, Doubell AF. Tuberculous pericarditis. Circulation 2005;112: Mayosi BM, Ntsekhe M, Bosch J, et al. Prednisolone and Mycobacterium indicus pranii in tuberculous pericarditis. N Engl J Med 2014; 371: Reuter H, Burgress LJ, Louw VJ, et al. Experience with adjuvant corticosteroids in mananing tuberculous pericarditis. Cardiovasc J S Afr 2006; 17: Nahid P, Dorman SE, Alipanah N, et al. Official American Thoracic Society/Centers for Diseases Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America clinical practice guidelines: treatment of drug-susceptible tuberculosis. Clin Infect Dis 2016; 63: 폐외결핵 121

142 VII. 소아청소년결핵 소아는, 후천성면역결핍바이러스감염에걸리지않은일반적인성인에서재감염또는재활성화에의한결 핵질환으로발생하는것과는달리, 초감염결핵이잘발생하고자연경과와임상양상또한성인과비교하여현 저히다르다. 1. 소아및청소년결핵의특징 결핵균에감염된사람의일부에서만균이지속적으로증식하여병 ( 결핵 ) 이발생하고 ( 초감염결핵 : primary tuberculosis) 대부분은면역기전에의해결핵균이억제되어잠복결핵감염 (latent tuberculosis infection, LTBI) 상태로오랜시간이지난뒤에면역기전이약해지면억제되었던결핵균이다시증식하여결핵이발생하게된다 ( 재활성화결핵 : reactivation tuberculosis). 결핵감염이후에질병으로발전할위험 ( 취약성 ) 은소아의연령과면역상태에의해주로결정된다. 정상면역능을가진큰소아, 청소년및성인은결핵감염이결핵으로진행할위험이낮은반면 ( 평생에걸쳐결핵이발생할위험률이 5-10%), 1 5세미만특히 2세미만의소아는결핵으로진행할위험이높다 ( 평생위험률 40-50%). 결핵에걸린소아는대부분초감염후 12개월이내에결핵이발생하며이중 60-80% 가폐결핵으로발병한다. 결핵성수막염의경우 5세미만소아에서주로발생하는데결핵감염후 2-6개월이내에발병하는경우가많다 (139페이지표 2 참조 ). 대부분의소아는결핵에걸린가족, 특히부모또는양육자와의밀접한접촉에의해감염된다. 심지어성인전염성결핵환자 (index case) 가도말음성인경우에도가족내소아로의전파가 30-40% 가되는것으로보고되었다

143 1. 소아폐결핵 폐실질결핵과연관된흉강내림프절종대가소아결핵의가장흔한발현양상이며 3 대부분투베르쿨린검사 (tuberculin skin test, TST) 양성이다. 결핵에걸린어린소아는다른소아또는성인을감염시키는일은드물다. 이는폐결핵에걸린소아의기관지분비물에결핵균이희박하고, 기침이없거나알맞은크기의감염입자를부유시키는데필요한기침의힘이부족하기때문이다. 하지만공동 (cavity) 을동반하거나기관지결핵에걸린소아와청소년은결핵균을전파시킬수있다. 2. 소아폐외결핵 소아는전체결핵의 25-35% 가폐외결핵으로성인 (10-15%) 보다폐외결핵의빈도가더높다. 미국의경우 HIV 감염이크게유행한이후로폐외결핵이전체결핵중차지하는비율이증가하였다. 후천성면역결핍증후군유행이있기전인 1985년자료를보면폐외결핵부위에있어소아와성인의몇몇중요한차이를볼수있다. 우선, 성인은폐외결핵의 25% 가림프절을침범하는것에반해소아는약 70% 가림프절을침범했다. 둘째로, 결핵성수막염이소아폐외결핵의 13% 를차지하는데비해성인의경우 4% 만차지했다. 비뇨생식기침범이성인폐외결핵의 16% 에서발생하지만, 소아에서는드물었다. 표재성림프절결핵은소아폐외결핵의거의 50% 를차지한다. 가장흔한감염경로는혈행감염이다. 발열, 피로, 성장부전과같은전신증상은소아림프절결핵환자의 50% 이상에서나타난다. 결핵성흉막염은청소년에서더흔히발생하고취학전소아에게는드물게나타나며, 흉수는우측에발생하는경우가더흔하고양측성으로생기는경우는 5% 미만이다. 속립성결핵은모든결핵예의 1-2% 를차지하며, 영아와 5세미만의소아, 면역저하환자에게서더흔하게발생한다. 속립성결핵은림프혈행성전파에기인하고, 다기관침범이흔하다. 3. 주산기결핵 주산기결핵은생명을위협하는감염이다. 선천또는신생아결핵의사망률은약 50% 이다. 선천결핵은매우드물며산모의결핵성자궁내막염또는속립성결핵과관련된경우가가장흔하다. 태반과제대정맥을통해혈행성으로획득되거나태아가감염된양수를흡인또는섭취함으로써획득될수있다. 선천결핵의증상이출생시부터있을수있으나더흔하게는생후 2-3주에시작된다. 흔한증상과징후는호흡곤란, 열, 간비대, 비장비대, 수유량감소, 처짐, 보챔, 저체중등이다. 선천결핵이의심되면 TST, HIV 검사, 흉부 X선, 척추천자, 배양 ( 혈액과호흡기검체 ) 및산모의태반조직검사 ( 항산균도말및배양검사를포함 ) 등을시행한다. 소아청소년결핵 123

144 이경우신생아에게시행된 TST 결과는대체로음성이다. 대부분의영아는흉부 X선이비정상소견을보이며, 속립양상이가장흔하다. 선천결핵의빠른진단을위한가장중요한단서는산모또는가족의결핵병력이다. 산모가임신기간동안, 임신직전또는직후에원인이밝혀지지않은폐렴, 기관지염, 흉막삼출, 수막염, 또는자궁내막염이있었다면더의심해야한다. 신생아결핵은산모의분무된호흡기분비물에노출된신생아에게서발생한다. 이는선천결핵보다더흔하며신생아결핵진단을통해그전에인지하지못한산모의결핵이진단될수도있다. 또한신생아실간호사, 산후조리원근무자또는가족으로부터획득될수있다. 4. 청소년결핵 결핵환자가줄어듦에따라소아기에결핵감염의빈도가줄어들고청소년결핵이상대적으로더중요해졌다. 청소년의급성장기 (growth spurt) 가가장위험한시기이다. 반면, 5-14세사이의연령군은성인을포함한다른연령군에비해결핵의빈도가가장낮다. 청소년결핵은어린소아에서발생하는것과똑같이생길수있으며또한소아기결핵의특징인폐문림프절침범이남아있는상태에서전형적인원발성복합체가폐결핵으로급격히진행할수있다. 청소년은어린소아보다공동형폐결핵으로발현할가능성이더높다. 결핵성흉막염은소아보다청소년에서더흔히발생한다. 어린소아, 특히 1세미만은속립성결핵또는결핵성수막염의위험이상대적으로높은데반해, 청소년기에는그러한위험이그다지높지는않다. 소아는증상이비특이적이고미생물학적확진이힘들지만, 청소년은소아보다특이적증상을보이는경우가많아상대적으로진단이더쉽다. 참고문헌 1. Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Beyers N, Donald PR, Starke JR. Childhood pulmonary tuberculosis: old wisdom and new challenges. Am J Respir Crit Care Med 2006;173: Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, et al. The clinical epidemiology of childhood pulmonary tuberculosis: a critical review of literature from the pre-chemotherapy era. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8: Perez-Velez CM, Marais BJ. Tuberculosis in children. N Engl J Med 2012; 367: 소아청소년결핵

145 2. 소아및청소년결핵의진단 소아결핵의진단은증상, 징후및검사소견을토대로이루어지며, 배양검사가양성이면확진된다. 그러나, 객담채취가어려운경우가많아결핵균도말및배양검사가적절하게수행되지못하거나, 결핵균도말및배양검사가음성인경우가많아증상, 방사선학적이상소견, 결핵감염의확인, 성인활동성결핵환자와의접촉력등에근거하여진단하는경우가많다. 일반적인결핵진단방법은결핵의진단단원을참조하고이번단원에서는성인및청소년결핵과다른소아결핵의특징적인부분만언급한다. 1. 증상 권고요약. 성인활동성결핵환자와의접촉력을확인하여야한다.. 상기도감염및폐렴등기침의원인이밝혀지지않은상태로 2 주이상지속되는기침을보이는 경우결핵을의심하여야한다 (IIIA). 소아결핵의진단에있어우선시되어야할것은최근활동성결핵환자와의접촉력유무이다. 활동성결핵환자와접촉이있으면서, 달리설명되지않는 2주이상지속되는기침등의증상을보이는경우결핵을의심하여야한다. 활동성결핵환자와접촉력이있으면서, 방사선학적검사결과결핵을시사하는소견이있다면증상이없어도추가적인검사가필요하다. 반면활동성결핵환자와접촉력이없는경우다음의증상을보이면결핵을의심하여야한다. 소아결핵에서흔하게볼수있는증상으로는항생제에반응하지않는 2주이상지속되는기침, 발열, 그리고체중감소또는발육부진, 처짐, 활동저하등이있다. 그렇지만원발폐결핵소아환자의약절반에서는이러한전형적인증상을보이지않으므로주의하여야한다. 한편 2주이상지속되는기침의원인으로는천식, 이물질흡입, 위식도역류, 백일해, 습관성기침등의다양한원인이있으므로이에대한감별을요한다. 2개월미만의영아인경우원인모를폐렴또는설명되지않는간ㆍ비종대, 또는패혈증유사질환으로나타나기도한다. 참고로진료목적보다증례조사시, 발열은객관적으로확인된 38도이상의발열이일주일이상지속될때로정의하며, 체중감소는 3개월이내원인모를체중감소가 5% 이상발생했을때또는 3개월동안성장곡선에서분명히벗어날때로정의한다. 1 소아청소년결핵 125

146 2. 방사선학적검사 권고요약. 성인에비해결핵균검출률이낮기때문에접촉병력, TST 와더불어, 흉부 X 선검사는소아결핵 진단에필수적인검사이다 (IA).. 흉부 X 선검사단독으로소아폐결핵을진단하지않으며, 흉부 X 선소견으로치료반응을평가하 는데는주의하여야한다 (ID).. 폐결핵이의심되지만흉부 X 선소견이모호한경우에는흉부전산화단층촬영을고려한다 (IIIB). 소아결핵은성인결핵과비교하여결핵균검출률이낮기때문에, 소아결핵진단에서접촉병력, TST와더불어흉부 X선검사소견이중요하다. 2 또한, 치료과정중질병악화와동반될수있는합병증을흉부 X선검사로확인할수있다. 하지만, 적절한항결핵제치료에도불구하고방사선소견이역설적으로악화 (paradoxical reaction) 될수있으며, 방사선학적호전에수개월이상소요된다는점을고려할때, 흉부 X선검사로치료반응을평가하는데는주의가필요하다. 3 흉부 X선소견에서폐문부림프절종대는소아폐결핵환자의약 2/3 이상에서관찰되는가장흔한소견이며, 폐실질병변으로는간질성침윤 (33%), 경화 (25%), 혹은혼재된 (confluent) 형태 (20%) 가관찰된다. 림프절종대에의해서무기폐가발생할수있으며, 성인과비교하여흉막삼출은흔하지않다. 3,4 석회화병변도 10세이하소아의특징적인병변은아니다. 연장아 (4-15세) 들과비교할때, 3세이하소아에서는림프절종대의빈도는높고폐실질병변의빈도는낮다. 적절한치료시, 폐실질병변이림프절병변보다먼저호전되며, 대부분 1-2년이내는방사선학적으로관해된다. 4,5 임상적으로폐결핵이의심되지만흉부 X 선소견이모호한경우에, 흉부전산화단층촬영을고려할수있다. 6,7 흉부전산화단층촬영으로흉부 X선검사에서관찰되지않는폐문및종격동의림프절종대를확인할수있으며, 소량의흉막삼출과속립성결핵의진단에도활용된다. 6-8 흉부전산화단층촬영은폐침윤동반없이림프절종대만보이는면역저하환자혹은 1세이하영아들의폐결핵진단에유용한검사이며, 진균감염, 육아종질환, 종양등의감별진단에도적용될수있다. 7 또한, 흉부전산화단층촬영은결핵과연관된합병증을평가하고기관지내시경혹은수술여부를결정하는데필요한검사이기도하다. 126 소아청소년결핵

147 3. 항산균도말및배양검사 권고요약. 활동성결핵환자와접촉력이있고, 흉부 X 선검사상결핵이의심될경우객담항산균검사를적 극적으로시행해야한다 (IIIA).. 소아연령에따라객담수집을위한적절한방법을선택한다.. 검체는고체배지와액체배지에각각접종하여야한다 (IIA). 소아는성인과달리객담배출이어렵고, 소아폐결핵의경우성인보다결핵균수가적으므로객담채취를통한결핵균의확인이어려운경우가많다. 그러나, 병변에서결핵균검출이결핵을확진할수있는방법일뿐만아니라약제내성여부를확인할수있으므로결핵균검사를적극적으로시행해야한다. 폐결핵이의심되는경우객담항산균도말및배양검사를최소 2회, 가급적 3회시행하여야한다. 가급적자연배출되는객담을이용하며, 이른아침에객담을뱉도록한다. 자연배출되는객담의수집이어려울경우유도객담혹은위세척액채취를고려한다. 유도객담은고장성식염수분무 (aerosolized hypertonic saline) 를흡입함으로써기침을자극하여객담을얻는방법으로연장아에게적용되는방법이다. 9 분무액을 nebulizer에서 o C로덥힌후환아에게 15-30분간흡입하도록한후객담을뱉도록유도한다. 위세척액을채취하는것과비교하여양성률뿐아니라환자의수행도또한좋다. 9,10 최근에는좀더어린소아들에게서도효과적으로시행되고있다. 11,12 위세척액채취는객담을뱉지못하는소아에게 3일간연속해서시행한다. 영유아의경우약 70-75% 의양성률을보이는것으로보고되고있지만, 소아의경우 30-40% 의양성률을보인다. 13,14 채취시주의점은다음과같다. 수면중기도의점막섬모운동에의해결핵균을포함하는점액이구강으로이동된후소아가점액을삼키면서객담이위내로이동한다. 따라서, 위세척액은최소한수면 6시간경과후, 위가비워지기전에채취되어야한다. 환자는밤사이에위가비워지는것을방지하기위해물을마시거나식사를하지않도록한다. 위운동을촉진시킬수있기때문에가능한음식에대한시각적및후각적자극을회피하도록한다. 가장적합한시간은기상직후로환아가활동을시작하기전에검사를시행하도록한다. 위내용물을먼저흡인한후 50 ml 이하의증류수를위내에넣어주고, 다시흡인하여첫번째검체에수집한다. 수집된검체는검체량과동량의중탄산나트륨용액을더해중성으로 ph를조정하여보관하도록하는데, 이는산성환경이세균에악영향을미치기때문이다. 이러한과정이 4시간이내시행되도록한다. 소아청소년결핵 127

148 4. 결핵균핵산증폭검사 소아에서의민감도는 25-83%, 특이도가 % 이기때문에, 그사용이제한적이다. 따라서, 결핵균핵산증폭검사는폐결핵이의심되나도말검사가음성인경우, 면역저하소아환자의폐결핵의진단, 소아폐외결핵의진단에보조적인방법으로활용될수있다. 그러나이는결핵균배양검사를대체할수는없으며배양검사와동시에시행해야한다. 핵산증폭검사는신속내성검사에활용될수있다. 현재널리이용중인핵산증폭검사는 Mycobacterium tuberculosis complex에대한검사로 M. bovis, M. bovis BCG에대해서도양성으로검출된다. 따라서 M. bovis BCG에의한감염이의심될경우 ( 예, BCG를접종받은소아가활동성결핵환자와접촉력이없이파종결핵이나골결핵이발생 ) 에는아형을구분하기위한핵산증폭검사를따로시행해야한다. 5. Xpert MTB/RIF 자동화된실시간중합효소연쇄반응 (real-time PCR) 검사시스템으로환자의임상검체에서 M. tuberculosis의유전자존재여부및리팜핀내성여부를 2시간이내에알수있는검사방법이다. 결과를빨리알수있고도말검사보다민감도가높다는장점이있으나비용이많이드는것이단점이다. 소아폐결핵진단시민감도가배양검사보다낮은 ( 특히, 균의농도가낮은도말음성검체인경우 ) 반면, 특이도가높다 (>98%). 소아림프절결핵및결핵수막염진단시민감도가높아 ( 림프절결핵 100%, 결핵수막염 75%) 사용을고려할수있다 (IIIB) 결핵균감염검사 ( 면역학적검사 ) 권고요약. TST 또는 IGRA 양성은결핵균감염을의미하며잠복결핵감염과활동성결핵을감별하지못하므로활동성결핵을진단하기위해사용하는것은권고하지않는다. TST와 IGRA 결핵균감염여부를진단하기위한방법으로활동성결핵과잠복결핵감염 (LTBI) 을구분하지못한다 ( 소아잠복결핵감염단원참조 ). 그러나소아의경우결핵균검출이어렵고결핵균감염률이낮기때문에임상적으로결핵이의심되지만결핵균이검출되지않을경우결핵균감염검사가결핵의감별진단에도움이된다. 반면, 활동성결핵에서도투베르쿨린검사또는인터페론감마분비검사가음성 ( 위음성 ) 인경우가있어결핵감염검사에서음성이라고해서활동성결핵을배제할수없다. 128 소아청소년결핵

149 IGRA 는비씨지접종에영향을받지않는장점이있어 TST 가위양성으로의심되는경우시도할수있으나소 아결핵의진단에서 IGRA 의유용성에대한자료가아직은불충분한점을고려하여야한다. 참고문헌 1. Stephen M. Graham, Tahmeed Ahmed, Farhana Amanullah, Renee Browning, et al. Evaluation of Tuberculosis Diagnostics in Children: 1. Proposed Clinical Case Definitions for Classification of Intrathoracic Tuberculosis Disease. Consensus From an Expert Panel The Journal of Infectious Diseases 2012;205:S Starke JR. New concepts in childhood tuberculosis. Curr Opin Pediatr 2007;19: Agrons GA, Markowitz RI, Kramer SS. Pulmonary tuberculosis in children. Semin Roentgenol 1993;28: Lamont AC, Cremin BJ, Pelteret RM. Radiological patterns of pulmonary tuberculosis in the paediatric age group. Pediatr Radiol 1986;16: Gillman A, Berggren I, Bergstrom SE, Wahlgren H, Bennet R. Primary tuberculosis infection in 35 children at a Swedish day care center. Pediatr Infect Dis J 2008;27: Andronikou S, Joseph E, Lucas S, Brachmeyer S, Du Toit G, Zar H, et al. CT scanning for the detection of tuberculous mediastinal and hilar lymphadenopathy in children. Pediatr Radiol 2004;34: Kim WS, Moon WK, Kim IO, Lee HJ, Im JG, Yeon KM, et al. Pulmonary tuberculosis in children: evaluation with CT. AJR Am J Roentgenol 1997;168: de Charnace G, Delacourt C. Diagnostic techniques in paediatric tuberculosis. Paediatr Respir Rev 2001;2: Carr DT, Karlson AG, Stilwell GG. A comparison of cultures of induced sputum and gastric washings in the diagnosis of tuberculosis. Mayo Clin Proc 1967;42: Shata AM, Coulter JB, Parry CM, Ching'ani G, Broadhead RL, Hart CA. Sputum induction for the diagnosis of tuberculosis. Arch Dis Child 1996;74: Zar HJ, Hanslo D, Apolles P, Swingler G, Hussey G. Induced sputum versus gastric lavage for microbiological confirmation of pulmonary tuberculosis in infants and young children: a prospective study. Lancet 2005;365: Iriso R, Mudido PM, Karamagi C, Whalen C. The diagnosis of childhood tuberculosis in an 소아청소년결핵 129

150 HIV-endemic setting and the use of induced sputum. Int J Tuberc Lung Dis 2005;9: Vallejo JG, Ong LT, Starke JR. Clinical features, diagnosis, and treatment of tuberculosis in infants. Pediatrics 1994;94: Burroughs M, Beitel A, Kawamura A, Revai K, Ricafort R, Chiu K, et al. Clinical presentation of tuberculosis in culture-positive children. Pediatric Tuberculosis Consortium. Pediatr Infect Dis J 1999;18: Rapid diagnostic tests for tuberculosis: what is the appropriate use? American Thoracic Society Workshop. Am J Respir Crit Care Med 1997;155: Jensen PA, Lambert LA, Iademarco MF, Ridzon R. Guidelines for preventing the transmission of Mycobacterium tuberculosis in health-care settings, MMWR Recomm Rep 2005;54: Noordhoek GT, Kolk AH, Bjune G, Catty D, Dale JW, Fine PE, et al. Sensitivity and specificity of PCR for detection of Mycobacterium tuberculosis: a blind comparison study among seven laboratories. J Clin Microbiol 1994;32: Montenegro SH, Gilman RH, Sheen P, Cama R, Caviedes L, Hopper T, et al. Improved detection of Mycobacterium tuberculosis in Peruvian children by use of a heminested IS6110 polymerase chain reaction assay. Clin Infect Dis 2003;36: Gomez-Pastrana D, Torronteras R, Caro P, Anguita ML, Lopez-Barrio AM, Andres A, et al. Comparison of amplicor, in-house polymerase chain reaction, and conventional culture for the diagnosis of tuberculosis in children. Clin Infect Dis 2001;32: Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in children: a systematic review and meta-analysis.lancet Respir Med June;3: New Diagnostics for Childhood Tuberculosis. Infect Dis Clin North Am. 2015;29: World Health Organization. Automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in adults and children. Policy update 소아청소년결핵

151 3. 소아청소년결핵의치료 권고요약. 소아결핵환자는성인결핵환자와접촉력이있는경우가많으므로감염원이약제내성결핵이아 닌지반드시확인하여야한다 (IIIA). 13세미만의소아에서는성인과는달리공동형성이드물고 (6% 이하 ), 폐병변에서균의수가적으며성인에비해폐외결핵의비율이상대적으로높다. 이러한적은균수와질환의유형은치료결과에도영향을미치는데, 일반적으로소아결핵은성인보다치료성적이좋은것으로알려져있다. 따라서, 파종성질환으로진행될가능성이높은면역저하상태에서도치료성적이비교적양호하다. 항결핵제와관련된부작용의위험도성인보다낮다. 1,2 1. 항결핵제의용량 결핵치료는집중기 (intensive phase) 와유지기 (continuation phase) 로나뉜다. 집중기의목적은많은수의균을신속하게제거하고, 약제내성의출현을예방하는데있다. 따라서집중기에는유지기보다더많은수의항결핵제가사용된다. 유지기의목적은간헐적으로증식하는나머지소수의균을박멸하는것이다. 대부분의균이제거된상태라서약제내성이나타날가능성이낮기때문에, 유지기에는집중기보다적은수의항결핵제가사용된다. 국내소아에서는매일요법을권장하며, 일차항결핵제의권장량은표 1과같다 (IIA). 3-6 각각의항결핵제에대한세부적인내용은 23페이지항결핵제단원을참조한다. 표 1. 소아에서의일차항결핵제의권장량 ( 매일요법 ) 항결핵제 용량및범위 (mg/kg) 최대량 (mg) 이소니아지드 a 10 (10-15) 300 리팜핀 15 (10-20) 600 에탐부톨 b 20 (15-25) 1,600* 피라진아미드 35 (30-40) 2,000* a 이소니아지드를 10 mg/kg/day를초과하는용량으로리팜핀 과병용할때는간독성의위험이증가한다. b 성인보다혈중농 도의최고치가낮은약동학적특징때문에권장량이성인보다 높다. *ATS/CDC/IDSA 지침참고 (2016년) 4 소아청소년결핵 131

152 약제대사의차이로인해 5세이하소아에서는동일한체중당용량을투여하더라도연장아또는성인과같은혈중약제농도에도달하기어렵다. 따라서 5세이하의소아연령에서는제시된약제용량범위의높은기준을적용한다. 3,7 에탐부톨은 20 mg/kg 이하의용량에서는정균작용을가지며멸균작용을위해서는 mg/ kg 투여가필요하다 소아결핵치료용법 1) 초치료국내의소아결핵치료는대부분아래와같은범주로나누어치료할수있다 ( 표 2). 3 결핵초치료의시작은이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨 (HRZE) 을복용하는 4제요법을원칙으로한다. 약제감수성검사결과에서이소니아지드와리팜핀에모두감수성을보이는경우, 유지치료기에에탐부톨의중단을고려한다. 결핵성수막염과골관절결핵을제외한폐외결핵치료에는폐결핵치료와같은치료요법을사용한다. 골관절결핵과결핵성수막염의경우에는통상적인 6개월폐결핵치료보다는긴치료기간이권장된다. 1,3,4 항결핵제투여용량은폐결핵치료요법과같은용량을사용한다. 소아결핵의경우성인결핵환자와접촉력이있는경우가많으므로감염원이약제내성결핵이아닌지확인해보아야한다. 만약감염원이약제내성결핵일경우에는약제감수성결과를바탕으로치료요법을결정해야하며전문가에게의뢰하는것을권고한다. 표 2. 소아결핵의초치료시진단적범주에따른치료용법치료용법진단적범주집중치료기유지치료기 폐결핵또는폐외결핵 ( 결핵성수막염및골관절결핵제외 ) 비고 2HRZE 4HR(E) 약제감수성검사결과에서약제내성이 없는것으로확인된경우에는유지 치료기에 E을중단하고 HR로시행 골관절결핵 2HRZE 4-7HR(E) 결핵성수막염 2HRZE 또는 2[HRZ + AG 또는 Pto] 7-10HR(E) E; ethambutol, H; isoniazid, R: rifampin, Z; pyrazinamide, AG, aminoglycoside, Pto; prothionamide 골관절결핵의경우치료반응에대한평가가어렵고골조직내약제투과율이낮을수있다는우려때문에장기간치료를선호하는데 1 6개월치료보다장기간치료가우월하다는증거는부족하다. 4,6,8 그러나척수를침범한직접적인소견이있거나중추신경계침범과관련된징후나증상이있는경우에는결핵성수막염에준하여치료한다. 6,8 132 소아청소년결핵

153 결핵성수막염의치료에대한연구자료는제한적이나여러국외지침들에서첫 2개월동안은이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨을사용하고, 약제감수성결핵으로확인되면이소니아지드와리팜핀두가지약제를 7-10개월 ( 캐나다 2014) 6 또는 10개월 (WHO 2014, 영국 2016) 3,8 치료를권장하고있다. 미국 AAP 지침 (2015) 에서는결핵성수막염의경우 HRZ 및에치온아미드 (ethionamide) 또는아미노글리코시드 (aminoglycoside) 로치료시작을권유하고있다. 약제감수성검사결과가확인되면그에따라에치온아미드또는아미노글리코시드를중단할수있다. 약제내성이없으면피라진아미드는총 2개월투여하고, 이소니아지드와리팜핀은총 9-12개월투여한다. 5 치오아미드 (thioamide) 계약제인에치온아미드는현재국내에서사용할수없고같은치오아미드계약제인프로치온아미드 (prothionamide) 를사용할수있다. 사용할수있는아미노글리코시드계약제로는아미카신 (amikacin), 카나마이신 (kanamycin), 스트렙토마이신 (streptomycin) 이있다. 스트렙토마이신은상대적으로내성률이높아우선적으로권고되지않으며아미카신투여를우선적으로고려한다. 3 결핵성수막염의치료는소아결핵감염전문가에게반드시의뢰하는것을권고한다. 2) 재치료소아결핵에서치료실패나재발의경우가능한모든원인을찾도록노력해야한다. 따라서모든재치료환자에서결핵균의배양검사와배양이양성인경우감수성검사를시행해야한다. 치료실패결핵의재치료는전문가에게의뢰하는것을권고한다. 3) 단독약제내성결핵의치료이소니아지드에대한단독약제내성이확인된경우리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드를 9개월사용한다. 결핵병변이광범위할경우퀴놀론을추가하고치료기간도 9개월이상연장하는것을고려하여야한다. 3,9 리팜핀에대한단독약제내성결핵의경우이소니아지드, 에탐부톨, 퀴놀론을최소 12-18개월까지투여하여야하며초기집중기에는적어도 2개월동안피라진아미드도추가하여치료한다. 3 하지만리팜핀에단독내성을보이는경우는드물며, 리팜핀내성인경우다제내성인경우가대부분이다. 따라서신속내성검사에서리팜핀내성을보이는경우에는전통적인약제감수성결과를확인할때까지다제내성으로간주하고치료하는것이권고된다. 3,9 4) 다제내성결핵의치료소아결핵에서다제내성결핵균은대부분성인감염원으로부터전파된것이므로전염력이있는다제내성결핵환자와의접촉력이없는경우에는대개의심되지않는다. 다제내성결핵은치료가어려우므로경험이많은전문가에게의뢰하는것을권고한다. 소아청소년결핵 133

154 다제내성결핵치료의기본원칙은다음과같다. 1,3-5 1) 실패한치료요법에한가지약제를추가하여사용하지않는다. 2) 소아환자에서결핵균을분리하지못한경우감염원으로부터분리된결핵균의약제감수성에따라치료한다. 3) 감수성을보이는약제로적어도네가지이상의항결핵제들을동시에사용한다 ( 그림 1, 표 3). 4) 항결핵제의매일투여용법만사용한다 ( 간헐적치료는사용하지않는다 ). 5) 임상적, 방사선학적, 미생물학적추적조사가매우중요하다. 6) 연속적인 3회의결핵균음전이확인될때까지매달결핵균도말검사및배양검사를시행하고이후 2-3 개월마다결핵균배양검사를시행한다. 7) 치료기간은결핵치료의반응에따라결정하되집중기는최소 8개월 ( 주사제사용기간 ), 총치료기간은최소 20개월이권장된다. 그림 1. 소아청소년다제내성결핵치료요법선택 3,9 a 약제내성결핵에서멸균작용을위해에탐부톨용량 mg/kg 투여가요구되며시신경병증발생에대한주의깊은모니터링이필요하다. 2,5 WHO 지침에서는에탐부톨의의한시신경병증에대한모니터링이어려운소아에게 15 mg/kg 로사용하는것을권고하고있다. 3,8 b 5 군약제는 24 페이지표 1 과본문내용참조. 134 소아청소년결핵

155 표 3. 소아청소년다제내성결핵치료를위한이차항결핵제 2,3 항결핵제 용량및범위 a (mg/kg) 최대용량 (mg/day) 흔한부작용 주사제 ( 정맥또는근육주사 ) 아미카신카나마이신카프레오마이신 ,000 1,000 1,000 이독성, 신독성 퀴놀론레보플록사신목시플록사신 관절병증, 위장관장애, 두통, 불면 프로치온아미드 (1일 2회분복 ) 시클로세린 (1일 1-2회분복 ) 파스 150 (1일 2-3회분복 ) 1,000 위장관장애, 갑상선저하증, 간독성 1,000 정신장애, 신경장애 12,000 위장관장애, 갑상선저하증, 간독성 a 가능한한허용용량범위의최대기준을적용하여투여하는것을권장함. 3. 스테로이드 스테로이드사용의적응증으로는결핵성수막염이해당된다. 진행된결핵성수막염에서스테로이드는신경학적후유증과사망률을감소시키므로모든경우권고한다 (IIIA). 통상적으로 prednisone을매일 2 mg/ kg의용량 ( 중증의경우 4 mg/kg/ 일 ) 으로하루최대 60 mg, 4주간투여한다. 중단하기전까지 1-2주에걸쳐단계적으로용량을감량한다. 3 그외, 림프절결핵으로인한기도폐쇄, 결핵성심낭염, 중증의속립성결핵등에서스테로이드사용을고려해볼수있다. 4. 추적조사 소아결핵환자는적어도치료시작 2주후, 집중기가끝날때, 치료종료시까지 2개월마다규칙적인추적조사가필요하다. 추적조사시에는최소한증상, 치료순응도, 부작용, 체중등의평가가포함되어야한다. 체중변화시항결핵제의용량을다시조절해야한다. 첫진단시도말양성이었던소아는치료시작 2개월후다시객담도말과배양검사를시행한다. 소아의경우방사선학적으로호전되는속도가느리므로흉부 X선검사는자주시행하지않는다. 만일결핵치료에대해반응이없는경우에는약제내성결핵, 폐결핵의합병증, 다른원인의폐질환, 치료순응도의문제등의가능성이있으므로보다세밀한평가와치료를위해전문가에게의뢰한다. 3 소아청소년결핵 135

156 간혹, 치료시작후에새로운증상이출현하고, 증상이악화되며, 방사선학적으로병변이증가되는등임상적으로악화되는것처럼보이는수가있는데 ( 역설적반응 ), 이는결핵치료로염증반응을일으킬수있는면역능력이회복되어나타나는현상이다. 이러한면역회복은영양이좋아지거나결핵치료자체만으로도발생할수있다. HIV에감염된결핵환자에서는항바이러스제투여시작후면역회복이이루어지면서임상적악화양상을보이는것을면역재구성염증증후군 (immune reconstitution inflammatory syndrome) 이라한다. 어느경우든결핵치료는지속되어야하며스테로이드로조절하기도한다 항결핵제의부작용 소아에서는항결핵제에의한부작용이성인보다드물다. 권장되는치료요법으로치료한소아환자에서심각한부작용의위험성은매우낮다. 가장중요한부작용은이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드등에의한간독성이다. 항결핵제를복용하는동안일시적으로경미한간효소 (ALT) 수치의증가가발생할수있다. 그러므로증상이없는경우에는간효소수치가정상치의 5배이내로증가하거나, 구토, 복통, 황달, 피로등의증상이있을때는정상치의 3배이내로증가하였을경우치료를지속하면서간독성의발생을조심스럽게관찰할수있다. 필요시추구간기능검사를시행하고, 간부위의압통, 간비대, 황달등이발생하면반드시간효소수치를측정하고, 간효소수치에따라즉시간독성약제의중단을결정해야한다. 간독성발생시환자는간염의다른원인에대해서도조사받아야하며, 간효소수치가정상화될때까지간독성약제가재투여되어서는안된다. 중증결핵으로치료가계속되어야한다면, 간독성이없는항결핵제 ( 예를들어에탐부톨, 아미노글리코시드, 퀴놀론의병합요법 ) 를사용하여야한다. 이소니아지드는특히고도의영양실조와항레트로바이러스치료 (ART) 를받고있는 HIV 감염인에서피리독신결핍증상을나타낼수있다. 따라서영양부족인소아, HIV 감염인, 모유수유중인영아, 임신중인청소년등에게는피리독신 (5-10 mg/ 일 ) 을보충해야한다. 과거에에탐부톨은시력검사를시행할수없는소아에는금기였으나, mg/kg의용량으로치료받은소아에서안과적부작용은드문것으로보고되었다. 10 그러나, 에탐부톨을사용하는경우, 시신경염 ( 대부분가역적 ), 적색-녹색의색구분 (color discrimination) 감소등이발생할수있으므로협조가가능한연령의소아의경우매달안과적인검진을시행하는것을권고한다 소아청소년결핵

157 참고문헌 1. Cherry JD, Harrison GJ, Kaplan SL et al. Tuberculosis. In: Feigin and Cherry s Textbook of PEDIATRIC INFECTIOUS DISEASES. 7th Edition.Philadelphia, PA: Saunders, 2014: Schaaf HS, Garcia-Prats AJ, Donald PR. Antituberculosis drugs in children. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(3): World Health Organization. Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. 2nd Edition (WHO/HTM/TB/ ) Official American Thoracic Society/Centers for DiseaseControl and Prevention/Infectious Diseases Society ofamerica Clinical Practice Guidelines: Treatment ofdrug-susceptible Tuberculosis. Clinical Infect Dis. 2016;63:e147-e American Academy of Pediatrics.Tuberculosis. In: Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, Long SS, eds. Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2015: Canadian Tuberculosis Standards, 7th Edition, Thee S et al. Pharmacokinetics of isoniazid, rifampin, and pyrazinamide in children younger than two years of age with tuberculosis: evidence for implementation of revised World Health Organization recommendations. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2011;55: National Institute for Health and Clinical Excellence. Tuberculosis: Prevention, diagnosis, management and service organization World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis (WHO/HTM/TB/ ) WHO. Ethambutol efficacy and toxicity.literature review and recommendations for daily and intermittent dosage in children.(who/htm/tb/ ) 소아청소년결핵 137

158 4. 소아청소년잠복결핵감염 잠복결핵감염 (latent tuberculosis infection, LTBI) 은결핵균이체내에존재하나질병의증거가없는경우로투베르쿨린검사 (tuberculin skin test, TST) 나인터페론감마분비검사 (interferon-γ releasing assay, IGRA) 와같은결핵균감염검사에서양성이지만증상이없고, 신체검사도정상이며, 흉부 X선검사에서정상또는치유된증거 ( 예, 폐또는폐문림프절의석회화 ) 가있는상태로정의한다. LTBI는인간의면역체계와결핵균사이에균형을이루고있는상태로, 이균형이깨지면결핵균의숫자가증가하여활동성결핵으로발전될가능성이높아진다. 1 따라서 LTBI를진단하고치료하는것은후일감염원으로작용할활동성결핵의발생을근본적으로없애는방법이므로결핵관리에있어필수적이다. 잠복결핵감염의치료를과거에는 예방요법 (prophylaxis) 또는 예방적치료 (prophylactic treatment) 라는용어로사용하던것을 잠복결핵감염의치료 (treatment of LTBI) 로전환하려는것은한국가의성공적인결핵관리를위해서 LTBI 치료의중요성을더욱강조하는전략이다. 1. 소아청소년잠복결핵감염의중요성 LTBI를진단하는대상은성인과소아 청소년에서차이가있다. 성인에서는호흡기결핵환자와의최근접촉자도 LTBI 진단대상이되지만주로활동성결핵으로발전할위험군 (HIV 감염, 2차면역저하, 신질환, 당뇨병등 ) 인데반해소아청소년에서는주대상의대부분이호흡기결핵환자와의최근접촉자이다. 결핵접촉자조사와관련된용어정의는표 1을참조한다. 2-4 표 1. 결핵접촉자조사와관련된용어용어 결핵질환 (= 활동성결핵 ) 전염성결핵 지표환자 (index case) 근원환자 (source case) 정의및설명 결핵균에감염된사람에서질병이발생한상태로임상적증상과징후를가짐. 세균학적으로균이확인되지않을수도있음. 다른사람에게결핵균을전파할수있는호흡기결핵. 폐결핵, 기관지결핵및인후두결핵이포함됨. 어떤집단에서처음으로확인된결핵환자로접촉자조사에서기준이되는환자. 다른사람에게결핵감염 ( 잠복결핵감염또는결핵질환 ) 을전파시킨전염성결핵환자. 지표환자가반드시근원환자라고할수없음. 근원환자로부터전염된환자가먼저발견되어지표환자가되고접촉자조사를통하여근원환자가나중에밝혀지는경우도있음. 접촉자 (contact) 지표환자 ( 또는전염성결핵환자 ) 와밀폐된실내공간에서접촉한적이있는사람. 가족접촉자 (household contact) 지표환자가결핵치료를시작하는시점을기준으로 3 개월이전부터같은주거공간에서숙식하면서생활한접촉자. 138 소아청소년결핵

159 표 1. Continued 용어 밀접접촉자 (close contact) 일상접촉자 (casual contact) 정의및설명가족접촉자가아닌사람중에서지표환자가결핵치료를시작하는시점을기준으로 3개월이전부터학교나직장등의밀폐된실내공간을같이사용하며장시간접촉한적이있는사람. 밀폐된실내공간의경우방, 교실등좁은공간에서주로전염이발생하며대형강의실, 복도등넓은공간에서는실제적전염의가능성은상대적으로낮음. 접촉자중가족접촉자또는밀접접촉자가아닌접촉자 LTBI의치료대상도성인과소아에서차이가있다. 국가마다그기준이다르지만성인에서는처한상황에따라치료여부가결정되는반면에소아와청소년에서는잠복결핵으로진단되면모두치료를받아야한다. 그이유는소아와청소년에서는성인에비해최근감염일가능성이높고, 치료약제에보다안전하며, 미래에결핵으로진행하여감염원으로작용할수있는삶의기간 ( 여명 ) 이더길기때문이다. 5 또한결핵균에감염되어질병으로발전될위험은초감염의시기가어릴수록높아서건강한성인은 5-10% 인반면에영아는 50% 이며, 사망까지도초래할수있는결핵성수막염과속립성결핵과같은파종성결핵의발생확률도영아에서더높다 ( 표 2). 6 표 2. 결핵균초감염후질병으로진행될연령별위험률 초감염시연령 속립성결핵 / 결핵성수막염 폐결핵 잠복결핵감염상태 <12개월 10-20% 30-40% 50% 12-23개월 2-5% 10-20% 70-80% 2-4세 0.5% 5% 95% 5-10세 <0.5% 2% 98% 11세 <0.5% 10-20% 80-90% 소아청소년결핵 139

160 2. 잠복결핵감염검사의적응증 권고요약. LTBI 검사는전염성결핵환자와의접촉자에게시행하고, 사람면역결핍바이러스감염자, 결핵 발병의위험성이높은환자군에서면역억제치료를시작하기전에반드시시행한다 (IA).. 전염성결핵환자에게노출된가족접촉자, 밀접접촉자, 일상접촉자중면역억제자및 5 세미만 소아는가능한빨리검사를시행하고, 결과가음성인경우 8 주후에검사를반복한다 (IA).. 5 세이상의일상접촉자중에서비씨지를접종받은건강한소아청소년인경우에는 LTBI 검사를 감염원과의접촉후 8 주가경과된시점에 1 회만시행할수도있다 (IIB). LTBI는결핵균에감염되었지만활동성결핵상태가아닌경우이므로 LTBI 검사란결핵균감염여부를확인하는검사와함께활동성결핵이아닌것을확인하는과정도포함한다. LTBI 검사는전염성결핵환자와접촉력이있거나사람면역결핍바이러스 (HIV) 의감염자, 결핵발병의위험성이높은환자군에서면역억제치료를시작하기전에반드시시행한다. 결핵발병의위험성이높은환자군은당뇨, 만성신부전, 영양결핍, 선천또는후천적면역결핍, tumor necrosis factor (TNF) 길항제를투여받는환자등이다. 면역억제치료에는장기간의전신적코티코스테로이드투여, 장기이식, TNF-α 길항제또는억제제투여등이다. 4-7 병원에입원할때나입학등단체생활전에감염자를찾기위한집단적선별검사로 LTBI검사를시행하지않는다. 효과측면에서그가치가떨어지고, 감염가능성이높지않은상황에서 TST의위양성결과로치료를받을가능성도있기때문이다. 다만의료기관, 산후조리원, 학교, 유치원, 어린이집, 아동복지시설등특정집단시설내에서결핵발병사례가많은상황을고려하여이를예방하기위한방법으로대상자를선정하여선별검사를시행하기도한다. 결핵균감염시결핵균항원에대한지연과민반응은결핵균에감염된후 2-8주에형성되므로전염성결핵환자와접촉을하고 8주가경과되지않은경우 LTBI에대한검사결과가음성이나올수있다. 비씨지를접종받은 5세이상의건강한소아청소년은결핵균감염후파종성결핵으로의발전확률이극히낮고전염성결핵환자와의일상적접촉인경우는긴밀접촉을한경우에비해감염의가능성도상대적으로낮다. 따라서일상접촉자의경우처음검사시점이마지막접촉일로부터 8주에가까운경우에는 LTBI 검사를지연과민반응이완성되는시점인결핵환자와마지막접촉후 8주가경과된시점까지기다렸다가 1회검사로감염여부를확인할수도있다. 5,6 140 소아청소년결핵

161 3. 잠복결핵감염검사방법 현재까지 LTBI 진단에는두가지방법이사용되고있다. 과거수십년전부터사용되고있는 TST와다른하나는비교적최근에사용되기시작한 IGRA이다. 두검사모두결핵균의항원에대한면역학적반응을평가하는방법으로활동성결핵과 LTBI를구분할수는없다. 또한 LTBI에대한표준검사법이없으므로두검사의결과가다를때어떤검사의결과가정확한것인지단정지을수없다. 따라서추후명쾌한결론이있기전까지는두검사의장단점 ( 표 3) 을고려하여검사를시행해야한다. 그러나파종성결핵의발생확률이상대적으로높은 5세미만에서는 IGRA의민감도가 TST에비해떨어지므로사용하지않는것을권고한다. 5-9 표 3. 투베르쿨린검사와인터페론감마분비검사의장단점 투베르쿨린검사 인터페론감마분비검사 장점 1) 축적된임상자료가많음 2) 체내검사로서검사자와검사환경에의한결과오류의가능성이적음 3) 질병으로진행하는위험도예측의근거가충분 4) 저렴한비용 1) 이론적으로위양성의가능성이적음 ( 검사의특이도가높음 ) 2) 1회방문으로간편 3) 재검사시의증폭효과가없음 4) 체외검사로이상반응의우려가없음 단점 1) 위양성문제 (BCG, 비결핵항산균감염등 ) 2) 2 회방문으로번거로움 3) 재검사시의증폭 (boosting) 효과 4) 체내검사로서이상반응의위험 1) 비용이더많이듬 2) 장비가구비된검사실이필요 3) 림프구의생명력유지를위해검체취급에유의해야함 4) 소아에서는축적된임상자료가아직부족 5) 소아연령에서의위음성문제 ( 낮은민감도 ) 1) 투베르쿨린검사 권고요약. 2 TU 의 PPD RT 23 을피내주사하고 시간후에판독한다.. TST 판독시과거 1 세이전에접종한비씨지접종력은고려하지않는다.. 판독기준은경결이 10 mm 이상이면양성으로판독한다. 단, 접촉자검진시경결이 10 mm 미만이어도이전결과보다 6 mm 이상증가하였으면양전으로판정하는경우가있다 ( 본문참조 ). 또한비씨지를접종받지않은신생아의경우경결이 5 mm 이상이면양성으로판독한다.. 3개월미만의영아에서는감염이있더라도 TST 결과가음성으로나올가능성이높다는점을 숙지해야한다. 소아청소년결핵 141

162 TST에이용하는결핵균항원을 PPD (purified protein derivatives) 라고부르며결핵균배양액의단백질침전으로제조한다. 피내주사 (intradermal injection) 용량은 5 TU (tuberculin unit) 의 PPD-S (PPD-standard) 또는 2TU의 PPD RT 23이며국내에서는 2 TU PPD RT 23이사용되고있다. 피내주사 48-72시간후에형성되는지연과민반응 (delayed hypersensitivity) 을관찰하여판독한다. 결핵균에감염시결핵균항원에대한지연과민반응은결핵균에감염된후 2-8주에형성되며적절한치료후에도대부분평생지속된다. 수두나 MMR 같은생백신접종과동시에시행할수있다. 그러나, 시간을두고따로하는경우는생백신접종에의해서 TST 반응이억제될수있기때문에접종을하고적어도 4주가경과한후에 TST를실시해야만한다. 5,6 (1) 투베르쿨린검사방법검사는주로사용하지않는팔의팔꿈치 10 cm 아래의전박안쪽피부에피내주사한다. 주사부위에긁힌자국, 부종, 화상, 습진, 발진이있거나정맥이보이는곳은피한다. 주사할부위는알코올로닦고말린다. 27-Gauge 주사기에 2 TU PPD RT ml를주입시킨후주사침의입구는위로향하고, 주사침을피부의 5-15도각도로찌른후흡인하지말고그냥주사한다. 이때직경 6-10 mm의팽진이생겨야한다 ( 그림 1). 팽진의크기가검사수기의정확도를판단하는것은아니나 PPD가밖으로많이흘러나왔거나팽진이전혀생기지않았다면반대쪽전박이나같은쪽전박의이전주사부위에서 5 cm를띄어다시실시한다. 피가한방울나오더라도이것은정상이다. 피는거즈로닦을수있으나주사부위를문지르지는말아야한다. 1회용반창고를붙이면안되고, 가렵더라도긁지말도록교육시킨다. 샤워나목욕등은평소대로해도무방하다. 그림 1. 투베르쿨린검사의주사방법. (2) 투베르쿨린검사판독 PPD 주사후 48-72시간사이에 TST 판독의경험이있는의료인에의해판독하는데자가판독을하게해서는안된다. 전박장축의수직방향으로경결 (induration) 의가장긴직경을손가락끝으로촉지해서 mm로표시하는데, 이때발적의크기는고려하지않는다. 142 소아청소년결핵

163 환자의상태에따라 ( 예, 면역저하자 ) 양성기준이달라질수있으므로단순히양성, 음성으로표시하지말고실제크기를기록한다 ( 예, 0 mm, 12 mm). 만약물집이보인다면강양성으로같이기록한다 ( 예, vesicle의첫자인 V로표시 ). 검사자에따른측정오차를줄이기위하여손가락끝으로촉지하여판독하는대신중간굵기의볼펜으로밖에서안으로선을그어경결로인한양측의저항부위의크기로판독하는방법 (ball-point pen method) 도사용할수있다. PPD에의한지연과민반응이 1주일까지지속되기도하나, 검사후 72시간이상이경과하여판독이어려우면 TST를즉시다시시행한다. TST의양성기준은각나라의결핵발생빈도와맞물려차이가있으나대부분의국가에서경결크기 10 mm 이상을양성으로정하고있다. 10 결핵발생빈도가중등도이고 BCG를국가예방접종으로실시하고있는점을감안하면우리나라도 10 mm 이상을양성기준으로정할수있다. 비씨지백신접종자와비결핵항산균감염자에서 TST 위양성이나타날수있다. 하지만메타분석연구결과에의하면 TST의양성기준을 10 mm 이상으로정의했을때비씨지피내접종을 1세이전에시행하면위양성률은 6.3% 이며, 비씨지접종후 10년이상이경과되면위양성률은 1% 에불과하였다. 비결핵항산균감염으로인한위양성률또한 2% 에불과하였다. 그러나비씨지를 1세이후에접종하면위양성률은 40% 이며, 10년이상경과되어도위양성률이 20% 로보고되어이경우에는 TST의진단적가치는많이떨어진다. 10 경결이 15 mm 이상이거나물집이생긴경우는강양성으로판독하며결핵균감염의강한증거로간주될수있다. 5 TST 반응은 72시간이지난후에도계속될수있어 72시간이경과한후에음성에서양성기준으로전환된다면양성으로판독한다. TST에서위음성반응이나타나는경우로는 1) 검사당시피하주사또는너무적은양의항원성분을주사하는등 PPD를잘못투여한경우와 PPD를잘못보관한경우, 2) 약독생백신을접종하고 4주이상경과되지않았을때, 3) 무력증 (anergy), 면역저하및면역결핍이있는경우, 4) 스테로이드 (prednisolone) 를하루에 kg 당 0.5 mg 이상사용시, 5) 어린연령, 6) 홍역, 수두, 인플루엔자감염등일시적면역저하상태를유발할수있는바이러스감염시, 7) 최근의결핵감염으로아직면역반응을보이지않고있는경우, 8) 파종성결핵등이있다. 활동성결핵이있어도초기에는면역기능이정상인소아에서약 10-40% 가위음성결과가나올수있는데, 특히파종성질환인결핵성수막염과속립성결핵이있는경우는위음성결과의확률이더욱높다. 5 (3) 연속적인투베르쿨린검사 (serial TST) - 접촉자검진호흡기를통하여결핵균이침범하면 2-8주에걸쳐결핵균에대한세포매개성면역반응이형성된다. 결핵감염검사에이용되는 TST는결핵균에대한세포매개성면역반응을확인하여간접적으로결핵감염여부를확인하는방법이다. 그러므로전염성결핵환자와접촉하여결핵균에감염되어도 8주이내로는결핵감염검사에 소아청소년결핵 143

164 서음성결과를보일수있으므로전염성결핵환자와마지막으로접촉한지 8주가지나지않은기간 (window period) 에결핵감염검사를시행하였을때위음성이나올수있다. 그러므로접촉직후에시행한결핵감염검사결과가음성이더라도활동성폐결핵환자와접촉한지 8주가경과하지않았다면마지막으로접촉한지 8주후에 TST를다시시행해서 (serial TST) 음성결과를다시확인해야결핵균에감염되지않았다고판단할수있다. 소아청소년의전염성결핵환자와의접촉자검진에서첫번째 TST 결과가 5 mm 미만인경우두번째 TST 결과가 10 mm 이상이면양전된것으로판정한다. 그러나접촉한감염원이전염력이높은경우, 접촉자가감염원과긴밀하게또는장기간접촉한경우, 접촉자가 5세미만이거나면역저하자인경우등에서는이전결과보다 6 mm 이상증가하면양전된것으로간주할수있다 ( 예, 3 mm 9 mm). 첫번째 TST 결과가 5-9 mm인경우는두번째 TST 결과가 6 mm 이상증가하였을때양전으로판정한다. (4) 연속적인투베르쿨린검사 (serial TST) - 결핵균에지속적인노출위험이있는사람에서정기적검진결핵균을다루는검사실또는결핵환자와접촉이많은환경에서일하는사람들에대해서최근결핵감염여부를알아보기위해일정기간마다 ( 예를들어 1년에한번씩 ) 정기적으로 TST를시행할때이전의 TST 결과가 5 mm 미만인경우다음 TST 결과가 10 mm 이상일때양전으로판정하고, 이전의 TST 결과가 5-9 mm인경우는이전보다 6 mm 이상증가하였을때양전으로판정하며, 이는최근감염을의미한다. *2단계투베르쿨린검사 (two-step TST) 결핵균에감염된지오랜기간이경과된사람에게 TST를시행하면처음에는음성결과로나올수있다. 그런데두번째 TST를 1-4주후에시행하면 (2단계 TST) 첫번째검사로인해기억면역반응이자극되어양성결과로전환되는데이를증폭효과 (booster effect) 라한다. 즉이경우는이미 LTBI가존재함을의미하는것이므로이후의주기적인 TST는무의미하다. 만약이경우에 2단계 TST를시행하지않았다면일정기간이경과한후에다시시행한다음번의 TST 양성결과는새로운결핵감염에의한양전으로오인되게된다. 따라서이러한 2단계 TST 는접촉자조사에는사용하지않으며, 의료종사자나교정기관종사자등결핵균에지속적인노출위험이있어일정기간마다주기적으로 TST가필요한사람들의기저검사로단 1회만시행한다. 첫번째 TST에서음성으로나와서 2단계 TST를시행했는데음성이면주기적으로 TST를시행하고, 2단계 TST에서양성이면과거결핵감염, 비씨지접종또는비결핵항산균감염때문에발생할수있는증폭효과에의한양전 ( 음성 양성 ) 이므로이후주기적인 TST를시행하지않는다. 144 소아청소년결핵

165 2) 인터페론감마분비검사 (IGRA) 권고요약. 만 5 세미만연령에서는 LTBI 검사방법으로 IGRA 를사용하지않아야한다 (IID) 세소아청소년에서 LTBI 검사방법으로특별한상황을제외하고 IGRA 단독사용또는 TST/IGRA 동시사용은권장하지않는다 (IID).. 비씨지를 1 세이후에접종받았거나, 2 회이상접종받은경우는 5 세미만연령을포함한전연령 에서 TST 를실시하지않고 IGRA 로만결핵감염여부를확인한다 (IIA).. 전염성결핵환자의가족접촉자또는밀접접촉자에서 TST 검사결과가 10 mm 이상이면결핵 감염으로진단하고추가적인 IGRA 사용을권장하지않는다 (IIID).. 중 고등학교내집단결핵발생시접촉자조사에서 TST 결과가 mm 로양성인경우에는 추가적인 IGRA 검사를고려할수있으며 (IIIB), TST 결과가 15 mm 이상인경우에는결핵감염으로진단하고추가적인 IGRA 검사를시행하지않는다 (IIID) 세의일상접촉자를대상으로단체로조사를시행하는경우는 IGRA 단독사용을고려해볼 수있다 (IIIB). 현시점에서 LTBI를확진할수있는방법은없으므로 LTBI에대한 TST나 IGRA의명확하고완전한민감도와특이도를결정하는것은불가능하다. 따라서국가에따라 LTBI 검사에서 IGRA 사용지침이다르며, IGRA를사용하는경우에는어린연령에서의낮은민감도때문에일반적으로 5세이상연령에서의사용을권하고있다. 8,9 TST와마찬가지로 IGRA도결핵균감염및결핵의위험이낮은사람에게사용되지말아야한다. 전염성결핵환자와접촉한 5-18세소아청소년에서 IGRA 단독사용또는 TST와 IGRA 동시사용은일반적으로권장하지않는다. 국내에서는비씨지를접종받았던 5세이상소아청소년에서 TST 결과가위양성의가능성이높을경우 ( 예, 활동성호흡기결핵환자와의접촉력없이다른이유로우연히검사한 TST에서 mm의경결을보인경우 ), TST 결과가음성이나결핵감염의위험도가높거나결핵질환으로진행할가능성이높고불량한예후를초래할수있는경우나결핵질환이강력히의심되는상황에서는 IGRA를추가적으로사용할수있다. 접촉력여부와무관하게 TST 검사에서경결의크기가 15 mm 이상인경우는 IGRA를추가적으로시행할필요는없으며결핵감염으로진단할수있다. 특별한상황을제외하고 TST 시행없이 IGRA만의단독사용에의한진단은권하지않는다. 여기서특별한상황이란비씨지를 1세이후에접종받았거나 2회이상접종받아 TST 결과가위양성확률이높은경우, 또는학교와같이검사의대상자수가매우많거나 TST의수행이어려운상황에서의접촉자조사를의미한다. 소아청소년결핵 145

166 국내에서시행된최근두연구에서중 고등학교내집단결핵발생으로인한접촉자조사시 TST 결과가양성 (10-14 mm) 인경우 IGRA를추가로실시하여그결과에따라 LTBI 치료여부를결정하는 TST/IGRA 2단계검사를시행하였다. 11,12 치료받지않은 TST 양성접촉자들을장기추적관찰하였으며, IGRA 결과가음성인접촉자들에서 IGRA 양성인경우와비교할때결핵질환발생률이유의하게낮았다. 따라서 TST 양성접촉자에서추가적인 IGRA 검사는 LTBI 치료대상선별에효율성을줄수있을것으로결론을제시하였다. 이를근거로중 고등학교내집단결핵발생시접촉자검진에서 TST/IGRA 2단계검사를고려할수있다. 또한중 고등학교에서의접촉자조사시같은반이아닌일상접촉자는감염위험이같은반보다는상대적으로낮으므로 TST 없이 IGRA 단독사용도고려해볼수있다. 선천적또는이차적원인으로면역결핍이있는소아청소년에서 LTBI 진단을위한첫검사는 TST로시행한다. 이경우만약 TST 결과가음성이라면 IGRA를추가로시행할수있다. IGRA를위한혈액채취는 TST를시행하고 4일이상이경과되면 IGRA의양성결과를증가시킨다고알려져있으므로 TST를판독하는날에시행하는것이이상적이다 소아청소년접촉자관리및잠복결핵감염의치료 1) 소아청소년잠복결핵감염치료의적응증 권고요약. 5 세미만의연령에서전염성결핵환자와의접촉자검진에서는 TST 로 LTBI 를검사하고양성이면 치료한다 (IIA) 세소아청소년에서전염성결핵환자와의접촉자검진시와면역저하자의검사에서 TST 또는 IGRA 중한가지라도양성이면 LTBI 로진단하고치료한다 (IIA). 과거국내의 LTBI 치료는결핵성수막염을포함한파종성결핵의위험이높은 5세미만으로한정되어있었다. 그러나적극적인 LTBI 치료없이그동안추구해왔던성인결핵환자의조기진단및치료정책으로는결핵의발생을감소시키는데한계가있으므로모든소아청소년의 LTBI는반드시치료하는것을권고한다. 면역이정상인 5-18세소아청소년에서활동성호흡기결핵환자와의접촉력없이우연히검사한경우는 TST 에서 15 mm 이상일때, 또는 TST에서 mm이면서 IGRA 양성인경우를결핵감염이라판정한다. 특별한상황이어서 TST를실시하지않고 IGRA만시행한경우결과가양성이면결핵감염이라판정한다. 146 소아청소년결핵

167 앞서언급한바와같이중 고등학교에서의집단결핵발생으로인한접촉자조사시에는국내의최근두연구결과를근거로 TST/IGRA 2단계검사를시행하여 IGRA 결과가양성인경우만치료하는것을고려할수있다. 12,13 그러나이방법은진단의민감도보다는특이도에중점을두는것으로결과가 TST 양성 /IGRA 음성인대상자들에대해서는임상적으로결핵이발병하는지긴밀한관찰이필요하다. 이같은진단및치료기준은중 고등학교에서의접촉자조사시에만적용되는것으로가족내접촉자검진에적용시켜서는안된다. TST나 IGRA 결과와무관하게흉부 X선사진에결핵으로인한반흔이존재하나제대로항결핵제치료를받은병력이없을때는활동성결핵을배제한후 LTBI에대한치료가필요하다. TST 또는 IGRA 결과가음성이더라도두검사모두위음성결과의가능성이있으므로결핵균에의한감염이나질환이완전히배제된것으로판단해서는안되며, 특히 5세미만의어린연령에서는더욱주의를요한다. IGRA에서미정 (indeterminate) 결과는결핵감염유무상태를판정할수없음을의미한다 ( 결핵의진단단원참조 ). 2) 소아청소년잠복결핵감염의치료방법 권고요약. 18세이하의연령에서는이소니아지드 9개월요법이표준치료 (IA) 이나이소니아지드와리팜핀병합 3개월요법으로도치료할수있다 (IIB).. 12세이상의연령에서는이소니아지드 / 리파펜틴간헐적 12회 ( 주 1회, 총 12주 ) 요법도선택적으로사용할수있는치료법이다 (IIB). LTBI 치료시작전에는 LTBI 진단이정확해야하며 ( 활동성결핵배제 ), LTBI의감염원확인및감염원의원인결핵균의약제내성여부등이반드시고려되어야한다. LTBI의치료방법은국가마다달라서영국은이소니아지드 6개월 (6H), 미국과캐나다는이소니아지드 9개월 (9H) 을표준요법으로권장하며, 우리나라도이소니아지드 mg/kg ( 최대용량 300 mg/ 일 ) 9개월을권장한다. 이소니아지드와리팜핀 3개월병합요법 (3HR) 은영국과캐나다를포함한여러국가에서이미사용하고있으며, 6,7 효과면에서 9H와차이가없으므로, 14 약물순응도차원에서더적극적으로사용하자는주장도있다. 15 이때이소니아지드와리팜핀의용량은모두 10 mg/kg를사용한다. 12세이상의연령에서는이소니아지드, 리파펜틴 3개월간헐요법 (3H 1 P 1 ) 도고려해볼수있는데, 4-5 9개월이소니아지드요법과비교한전향적연구에서치료효과및부작용면에서차이가없고, 순응도는오히려높게나타났다. 16 치료방법은주 1회, 총 12 주간 12회복용하며직접감시하복약요법 (DOT) 가권고된다. 이소니아지드의용량은 15 mg/kg ( 최대용량 900 mg/ 일 ), 리파펜틴의용량은아래표 4와같다. 17 국내에는 2016년말에리파펜틴이긴급도입되어제한된범위에서사용가능하게되었다. 소아청소년결핵 147

168 표 4. 체중에따른리파펜틴용량 체중범위 (kg) 용량 (mg) > 이소니아지드내성환자와접촉한소아에서 LTBI로진단된경우리팜핀 4개월요법 (4R) 을권한다. 다제내성결핵환자와접촉후 LTBI로진단된경우아직까지효과가있는약제구성이밝혀져있지않아치료하지않고적어도 2년은경과를관찰해야하는데, 이때활동성결핵으로진행하면다제내성결핵일가능성이매우높으므로결핵전문가에게미리의뢰하여관찰하도록한다. 최소 2주간의항결핵제치료를받지않은활동성호흡기결핵환자 ( 산모혹은가족 ) 와긴밀하게접촉한신생아 ( 생후 4주까지 ) 는선천결핵이의심되지않는다면이소니아지드 10 mg/kg 를최소 3개월간복용한후 TST를실시한다. TST 결과의해석은비씨지를접종하지않은경우는양성기준을경결 5 mm 이상으로하고, 이미접종한경우는 10 mm 이상으로한다. TST 결과가양성이면활동성결핵유무를확인하고만약활동성결핵이아니라면 LTBI에대한치료를계속한다. TST 결과가음성이면이소니아지드복용을중단하고비씨지를접종한다 (IIIA)( 그림 1). > > 그림 1. 신생아에서의결핵접촉자검진및치료 148 소아청소년결핵

169 활동성호흡기결핵환자와긴밀한접촉을한비씨지를접종받은생후 4주이후부터 24개월미만의소아는 TST를시행하고경결이 10 mm 이상이면활동성결핵여부를확인해야하고, 만약없다면 LTBI에대한치료를시행한다. 경결이 10 mm 미만이면이소니아지드 10 mg/kg를투여하면서 (window period prophylaxis) 호흡기결핵환자와마지막으로접촉한시점으로부터 8주후에 TST를반복한다. 경결의크기가이전검사에비해 6 mm 이상증가하지않았다면더이상의조치는필요하지않다. 그러나경결의크기가이전검사에비해 6 mm 이상증가하였다면활동성결핵여부를확인하고, 만약없다면 LTBI에대한치료를계속한다 (IIA). 활동성호흡기결핵환자와긴밀한접촉을한 2세 (24개월)-18세소아청소년은 TST를시행하고경결이 10 mm 이상이면활동성결핵여부를확인해야하고, 만약없다면 LTBI에대한치료를시행한다. 경결이 10 mm 미만이라면호흡기결핵환자와마지막으로접촉한시점으로부터 8주후에 TST를반복한다. 단 BCG를접종하지않은 24-59개월연령에서는다음 TST까지이소니아지드 10 mg/kg를투여하면서기다린다. 다음 TST의경결크기가이전검사에비해 6 mm 이상증가하지않았다면더이상의조치는필요하지않다. 그러나경결의크기가이전검사에비해 6 mm 이상증가하였다면, 활동성결핵여부확인후없다면 LTBI에대한치료를계속한다 (IIIA)( 그림 2). 그림 2. 소아청소년에서의결핵접촉자검진및치료 소아청소년결핵 149

170 만약 LTBI 치료를거부하면결핵에대한안내및권장정보를제공하고, 결핵발병여부를관찰하면서 3 개월과 12 개월후에흉부 X 선사진을찍어보아야한다 (IIIA). 3) 소아청소년잠복결핵감염의치료시환자감시및부작용관리소아청소년연령에서의 LTBI 치료와관련된간염은 0.1% 미만으로매우드물게발생한다. 따라서기저간질환이있거나다른약제들을지속적으로복용하고있는경우 ( 예, 항경련제 ) 등간독성의위험인자가있지않다면간기능혈액검사 (aspartate transaminase [AST], alanine transaminase [ALT]) 를일률적으로시행할필요는없다. 다만간독성부작용이생기는경우도드물지만있으므로 1개월마다의임상적관찰 ( 식욕부진, 구역, 구토, 복부불쾌감, 이유없는피곤, 갈색소변, 노란공막또는황달과같은간염의증상및징후의발현여부확인 ) 은해야한다. 18 피리독신 (vitamin B6) 도이소니아지드투약중말초신경염이생겼거나, 잘생길수있는고위험군 ( 영양부족, 임신, 경련의과거력, 당뇨, 신부전등 ) 에게만투여하고그외의경우에는투여할필요가없다. 19 9H 요법은 1년이내에 270회, 6R 요법은 9개월이내에 180회, 4R 요법은 6개월이내에 120회, 3HR 요법은 4개월이내에 90회의복용을끝내는경우, 19 3H 1 P 1 요법은 16주내에 11회이상의약제를복용한경우 16 치료가완료되었다고정의할수있다. 그러나아직까지치료의완료를평가할수있는검사방법은없다. 참고문헌 1. Ellner JJ. Review: the immune response in human tuberculosis-implications for tuberculosis control. J Infect Dis 1997;176: World Health Organization. Guidelines on the management of latent tuberculosis infection, American Academy of Pediatrics. Tuberculosis. In: Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, Long SS, eds. Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2015: Public Health Agency of Canada, The Lung Association, Canadian Thoracic Society. Canadian Tuberculosis Standards, 7th Edition. Canada: Rigaud M, Borkowsky W. Tuberculosis in children. In: Rom WN, Garay SM, eds. Tuberculosis. 2nd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins Co.; 2004: Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Hesseling AC, Obihara CC, Starke JJ, et al. The natural history of childhood intra-thoracic tuberculosis: a critical review of literature from the prechemotherapy era. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8: 소아청소년결핵

171 7. National Institute for Health and Clinical Excellence. Tuberculosis: prevention, diagnosis, management and service organization. United Kingdom: Lewinsohn DA, Lobato MN, Jereb JA. Interferon-gamma release assays: new diagnostic tests for Mycobacterium tuberculosis infection, and their use in children. Curr Opin Pediatr 2010;22: Starke JR, Committee on Infectious Diseases. Interferon-gamma release assays for diagnosis of tuberculosis infection and disease in children. Pediatrics 2014;134:e Farhat M, Greenaway C, Pai M, Menzies D. False-positive tuberculin skin tests: what is the absolute effect of BCG and non-tuberculous mycobacteria? Int J Tuberc Lung Dis 2006;10: Song S, Jeon D, Kim JW, Kim YD, Kim SP, Cho JS, et al. Performance of confirmatory interferon-γ release assays in school TB outbreaks. Chest 2012;141: Kim HJ, Lee GH, Ryoo S, Oh SY, Lee JB, Kim JH, et al. Role of confirmatory interferon-gamma release assays in school outbreaks of tuberculosis in South Korea. Int J Tuberc Lung Dis 2015; 19: Banaei N, Gaur RL, Pai M. Interferon gamma release assays for latent tuberculosis: what are the sources of variability? J Clin Microbiol. 2016;54: Ena J, Valls V. Short-course therapy with rifampin plus isoniazid, compared with standard therapy with isoniazid, for latent tuberculosis infection: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2005;40: Spyridis NP, Spyridis PG, Gelesme A, Sypsa V, Valianatou M, Metsou F et al. The effectiveness of a 9-month regimen of isoniazid alone versus 3- and 4-month regimens of isoniazid plus rifampin for treatment of latent tuberculosis infection in children: results of an 11-year randomized study. Clin Infect Dis 2007;45: Sterling TR, Villarino ME, Borisov AS, Shang N, Gordin F, Bliven-Sizemore E, et al. Three months of rifapentine and isoniazid for latent tuberculosis infection. N Engl J Med. 2011;365: Villarino ME, Scott NA, Weis SE, Weiner M, Conde MB, Jones B, et al. Treatment for preventing tuberculosis in children and adolescents: a randomized clinical trial of a 3-month, 12-dose regimen of a combination of rifapentine and isoniazid. JAMA Pediatr 2015;169: Centers for Disease Control and Prevention. Latent tuberculosis infection: a guide for primary health care providers; Centers for Disease Control and Prevention. Core curriculum on tuberculosis: what the clinician should know; 소아청소년결핵 151

172 5. 비씨지 (BCG) 접종 1. 우리나라의비씨지및관리지침의변화 현재국내에서사용되고있는것은피내접종하는 Dannish-1331 균주비씨지 (Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark) 와경피접종하는 Tokyo-172균주비씨지 (Japan BCG Laboratory, Tokyo, Japan) 가있다. 초등학교 1학년반흔조사는 2008년결핵전문가국제회의시, 우리나라결핵규모상의미가없다는결론을얻어예방접종심의위원회의결 (2008년 12월 ) 후 2009년부터폐지되었다 결핵관리지침까지는 6세이상 ~ 12세미만연령군에미접종자혹은무반응자가원하는경우접종하도록하였으나 2012 결핵관리지침에서는위지침이삭제되었다. 1,2 2. 비씨지접종의결핵예방효과 비씨지는 Calmette와 Guérin에의해우형결핵균 (Mycobacterium bovis) 을약독화시켜개발된것으로 1921 년부터사용되어왔으며 1960년대이후에는많은국가에서결핵예방을위해사용되고있다. 3 현재국내에서사용되고있는것은피내접종하는 Dannish-1331 균주비씨지 (Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark) 와경피접종하는 Tokyo-172균주비씨지 (Japan BCG Laboratory, Tokyo, Japan) 가있다. 1990년대수행된비씨지백신의효과에대한메타분석에서결핵발생예방효과는 51%, 결핵으로인한사망예방효과는 71% 였다. 신생아및영유아대상의논문으로메타분석을수행하면결핵발생예방효과는무작위조사에서는 74%, 환자대조군조사에서는 52%, 조직검사로확인된결핵환자만이포함된조사에서는 83% 였고, 결핵으로인한사망예방효과는 65%, 결핵성수막염의예방효과는 64%, 파종성결핵의예방효과는 78% 였다. 4,5 서울에서조사된국내비씨지예방접종의결핵발병예방효과는도말양성폐결핵환자에노출된 5세미만소아에서 74% 였다. 6 신생아시기에접종한비씨지에대한결핵예방효과의지속기간은확실히알려진바는없지만, 점차감소하여 10-20년후에는유의한효과가없는것으로판단되고있다. 사우디아라비아의연구결과에의하면신생아시기에접종하고 20년이상폐결핵, 결핵성수막염및파종성결핵에대한예방효과는 15세미만소아에서는 82%, 15-24세에서는 67%, 25-34세에서 20% 였다. 7 비씨지는결핵균의감염보다는치명적인결핵예방에더효과가있다. 성인에서의폐결핵의빈도를줄이는데는크게기여하지못하며, 잠복결핵감염의재활성을예방할수없어결핵전파를줄이지는못한다. 그러나, 영유아및소아에서의결핵성수막염이나속립성결핵과같은치명적인결핵을예방할수있다. 152 소아청소년결핵

173 3. 비씨지접종의적응증 권고요약. 생후 4 주이내의모든신생아에대해서비씨지접종을시행한다 (IA).. 면역기능저하, 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염, 임신, TST 양성자에서는비씨지접종을시행 하지않는다.. 심한피부질환, 발열, 중등도이상의급성질환, 영양장애가있을경우비씨지접종을연기한다. 비씨지는생후 4주이내의모든신생아에게접종한다. 충분한치료를받고있지않는호흡기결핵환자와접촉한경우접종하지않아야한다 ( 접촉자검진단원참조 ). HIV 감염인, 선천성면역결핍환자, 백혈병, 림프종및기타종양질환과같이면역이저하된환자와스테로이드, 항암치료제, 방사선치료등과같이면역억제치료를받는환자, 임신부에는비씨지를접종하지않는다. 또한호흡기결핵환자에게노출되어시행한 TST에서양성반응인경우와결핵환자에게는비씨지접종이필요하지않다. 심한전신피부질환, 또는입원할정도의심한질환을앓고있는경우, 심한영양실조, 미숙아의경우는퇴원할때까지접종을연기한다. 신생아기에비씨지를접종받지못한경우, 논란의여지는있지만, 파종성결핵의고위험연령대로알려져있는 5세미만까지는접종을하는것이바람직하다 비씨지접종이지연된경우 비씨지접종이지연된경우생후 3 개월미만까지는 TST 확인없이접종한다. 8 생후 3 개월이상부터는 TST 음성을확인후접종한다. 이경우음성을확인한시점으로부터 3 개월이내에접종한다 비씨지접종방법 ( 피내접종 ) 권고요약. 접종방법중에서피내주사가투여되는접종량이일정하고정확하기에가장신뢰할수있는방법이다 (IIA).. 접종방법으로비씨지용액 0.05 ml(1세이후 0.1 ml) 를삼각근부위피내에주사하여 5-7 mm 의팽진이형성되도록한다. 소아청소년결핵 153

174 비씨지의접종방법은여러가지가있으나피내주사가가장정확한방법으로세계보건기구에서추천하고있다. 경구투여법은비씨지균이위장을통과하면서대부분불활성화되고효과도좋지않아지금은사용하지않는다. 경피주사방법은많은접종량이필요하여비용이많이들뿐아니라투여되는접종량이일정하지않은단점이있다. 10,11 1) 접종전준비사항 1.0 ml 주사기와 26 gauge, 1 cm 길이의바늘을사용한다. 냉동건조된비씨지를용해시킬때는동봉된용매를사용하여야하며 ( 비씨지균의역가가떨어질수있으므로 ) 용매가담긴병의고무마개는소독제나세제로닦지않는다. 백신은용해시키기전과후, 접종전에반드시육안으로이물질이없는지확인하여야한다. 소독된주사기를사용하여 1 ml의용매를냉동건조비씨지바이알에넣어용해시키는데, 이때바이알을심하게흔들어서는안되며조심스럽게위아래위치를바꾸어가면서용해시키도록한다. 다음도스 (dose) 를준비할때에도용해된비씨지가담긴바이알을조심스럽게흔들어서비씨지액이잘섞이도록한후주사기에옮겨야한다. 백신용액은균질하며약간불투명하면서무색을띠어야한다. 비씨지균은용해된후부터 4시간정도생존하므로용해된백신은수시간이내에사용하여야하며남은백신용액은즉시폐기하여야한다. 12,13 2) 비씨지접종방법비씨지의접종부위는전통적으로좌측팔의삼각근아래를권장한다. 삼각근아래약간뒤쪽으로접종을하면삼각근의다른부위보다반흔이최소화되며, 림프액이목보다는겨드랑이쪽으로배액되어경부림프절염의발생가능성이낮아지게된다. 주사할부위에는피부변색, 발진, 상처가없어야한다. 접종은주사할부위의피부를엄지와검지손가락으로편평하게긴장을준다음, 비씨지용액 (1세미만 0.05 ml, 1세이후 0.1 ml) 이들어있는주사기에부착된주사바늘의사면이위로향하게하여피부표면에 15도정도의각도로상피에서진피쪽으로 2 mm 정도삽입한다. 이때약간의저항감을느끼면서서서히주입하여피부가약간융기되는것을확인하며 5-7 mm의팽진이생기도록한다. 비씨지액주입시피부융기가확인이안된다면바늘이너무깊이들어간것이므로, 바늘을뒤로빼서올바른위치로삽입하여비씨지액을주사하도록한다. 만약주사후피부융기가없었다고해도비씨지를재차접종할필요는없다. 일반적으로피부융기는 10-15분내로사라지게된다. 비씨지접종부위는덮거나감싸지말아야한다. 154 소아청소년결핵

175 6. 비씨지접종후경과및이상반응 권고요약. 광범위한국소궤양형성및국소림프절염은피내접종후에오는가장흔한국소적이상반응이 며대부분자연치유되며약제투여는권고하지않는다. 경우에따라배농또는절제를고려한다 (IIB). 비씨지를접종하면 2-3주이내에구진이형성되고, 6주경에는구진의크기가직경 mm 정도로커진다. 그후구진은작은가피를형성하고가피가벗겨지면궤양이생기는데, 이때고름이동반되기도한다. 이궤양은대부분 3개월이내에아물게된다. 비씨지를접종받은대부분의사람들에게는접종받은부위에흉터가남는다. 그리고접종받은부위근처의림프절이동통없이커지기도하며석회화침착이되는경우도있다. 광범위한국소궤양형성및국소림프절염은피내접종후에오는가장흔한국소적이상반응으로면역이정상인접종자의 1% 미만에서나타나는데, 대개수주에서수개월사이에발생하며간혹수년후에나타나기도한다. 화농림프절염의위험성은연장아보다신생아에서더욱높으므로 1세미만의영아에서는 1세이후의소아보다절반의용량을사용한다. 8 비씨지접종후심각한이상반응은드문편이며, 접종후비씨지백신주가숙주내에서치명적또는전신적으로퍼졌던예는지금까지약 60예정도보고되었으며이들대부분은세포면역기전에결손이있었던경우였다. 심한이상반응인골염의경우비씨지를기본적으로모든신생아에접종하는나라에서 5/100,000 신생아빈도로발생할수있으며, 비씨지접종후 4개월에서 2년사이에발생할수있다. 비씨지의이상반응의정도는사용된균주의종류및접종방법에따라차이가있다. 현재우리나라에서피내용으로사용되고있는 Dannish-1331 균주비씨지의이상반응빈도에관한우리나라의자료는거의없으나외국의한보고에의하면 2,435명의비씨지 SSI 접종자중접종후 1년내에 17.8% 가이상반응을경험했으며, 직경이 10 mm 이상인경결, 농양, 궤양이각각 12.2%, 2.5%, 0.9% 였고, 국소림프절염은 0.1% 였다. 14 경피용 Tokyo-172균주비씨지접종후발생한이상반응은 96명접종자에서조사한자료에서보면정상적인국소반응을보였을뿐림프절종창이나화농염증및더심한상황은관찰되지않았다. 15 그러나최근경피용비씨지접종후화농림프절염의발생이드물지않게보고되고있다. 16 국소림프절염의올바른처치에대해서는다양한주장이있어왔으며아직까지도완전정립된것은아니지만약제투여는권고하지않는다. 세계보건기구에서는림프절염이보통저절로좋아지기때문에, 림프절염이피부에유착되지않으면 (non-adherent) 치료없이관찰하는것이바람직하며, 피부에유착되거나누공이형성된림프절은배농하거나항결핵제를국소적으로주입할수있다고하였다. 골염이발생한경우에는항결핵제치료로효과적으로치료할수있다. 17,18 소아청소년결핵 155

176 7. 비씨지의보관및처리 권고요약. 반드시냉장상태로보관또는운송해야한다.. 사용한후남은용해된백신은보관하지말고버리도록한다. 비씨지는생백신으로생균수비율이높아야역가가높은백신이다. 한때비씨지백신을액상으로생산공급한바있으나지금은모두냉동건조상태로생산하여공급한다. 동결건조백신을실온에한달동안두면생균수가 50% 감소하나, 10 o C 이하에보관하면생균수손실을크게막을수있어 12개월간유효하며, 반드시냉장상태로보관또는운송해야한다. 1% 의 sodium glutamate 가첨가되면실온에서도몇개월간유효하다. 빛 ( 특히자외선 ) 에매우약하여직사광에 5분간, 간접광에 15분간노출시키면 50% 가사멸하므로반드시차광하여보관한다. 용해된비씨지는직사광선이나열에약해지므로빛이나열로부터보호하여야하며냉장보관할경우용해한당일에는사용이가능하나, 냉장보관이나용해시간을제대로지키지못할수도있기때문에접종후비씨지용액이남아있더라도보관하지말고버리도록한다. 참고문헌 결핵관리지침 결핵관리지침 3. Zwerling A, Behr MA, Verma A, Brewer TF, Menzies D, et al. (2011) The BCG World Atlas: A Database of Global BCG Vaccination Policies and Practices. PLoS Med 8(3): e Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, Wilson ME, Burdick E, Fineberg HV, et al. Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis. Meta-analysis of the published literature. JAMA 1994;271: Rodrigues LC, Diwan VK, Wheeler JG. Protective effect of BCG against tuberculous meningitis and miliary tuberculosis: a meta-analysis. Int J Epidemiol 1993;22: Jin BW, Hong YP, Kim SJ. A contact study to evaluate the BCG vaccination programme in Seoul. Tubercle 1989;70: al-kassimi FA, al-hajjaj MS, al-orainey IO, Bamgboye EA. Does the protective effect of neonatal BCG correlate with vaccine-induced tuberculin reaction? Am J Respir Crit Care Med 1995;152: 소아청소년결핵

177 8. 대한소아과학회. 예방접종지침서. 제7판 [BCG (Bacille Calmette-Guerin) 백신 ], 서울, 대한소아과학회. 2012; WHO. Issues relating to the use of BCG in immunization programmes. WHO/V&B/ WHO. The immunological basis for immunization series : Tuberculosis. WHO/EPI/GEN/ UK guidance on best practice in vaccine administration Simpson G. BCG vaccine in Australia. Aust Prescr 2003;26: Dommergues MA, de La Rocque F, Guy C, Lecuyer A, Jacquet A, Guerin N, et al. Local and regional adverse reactions to BCG-SSI vaccination: a 12-month cohort follow-up study. Vaccine 2009;27: 전성수, 이경일, 이형신, 김상용, 한지환, 허재균, et al. 경피용건조 B.C.G. 백신 (Tokyo 172주 ) 접종후국소반응과투베르쿨린양전율에관한연구. 소아감염 2000;7: 권효진, 송두일, 김윤경, 장기영, 최병민, 이정화. BCG 림프절염의임상양상. 소아감염 2009;16: The role of BCG vaccine in the prevention and control of tuberculosis in the United States. A joint statement by the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis and the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Recomm Rep 1996;45: Cuello-García CA, Pérez-Gaxiola G, Jiménez Gutiérrez C. Treating BCG-induced disease in children. Cochrane Database Syst Rev 2013; 1:CD 소아청소년결핵 157

178 VIII. 잠복결핵감염 1. 잠복결핵감염의정의및국내현황 결핵균에감염되어체내에소수의살아있는균이존재하나외부로배출되지않아타인에게전파되지않으며, 증상이없고, 항산균검사와흉부 X선검사에서정상인경우를잠복결핵감염 (latent tuberculosis infection, LTBI) 이라고한다. 그러나체내에남아있는소수의균을직접확인할수없기때문에차선책으로결핵균의항원에대한면역학적반응을평가하는방법으로결핵감염을진단한다. 이러한제한점때문에치료된결핵도검사상으로는결핵감염으로판단된다. 따라서 LTBI의진단은결핵감염검사결과와함께활동성결핵이없다는임상소견을종합하여판단하여야한다. 과거에는 LTBI에서결핵발생을예방한다는의미에서 예방화학치료 라는용어로사용하였으나최근에는체내에생존해있는소수의균을치료한다는의미에서 LTBI의치료 라는용어를사용하여 LTBI 치료의중요성을더욱강조하고있다. 1,2 국가결핵관리에서 LTBI의치료가차지하는중요성은그나라의결핵역학상황및가용자원에따라달라진다. 국내결핵감염률은 1985년및 1995년전국결핵실태조사에서시행된투베르쿨린검사 (tuberculin skin test, TST) 결과 20-24세에서각각 74.5%, 59.3% 가양성이었으나, 3 최근연구에서는 18세-20세에서는 14.1%, 세에서는 22.8% 의 TST 양성률을보이고있다. 4 국내에서 LTBI의치료가국가결핵관리사업에추가된것은 1995 년부터이다 년도결핵관리지침에서는활동성결핵환자의접촉자에대하여흉부 X선검사와 TST 검사를권고하였었으나 2009년이후부터는새로이인터페론감마분비검사 (interferon-gamma releasing assay, IGRA) 의사용에대하여언급하고있다. LTBI의치료대상자도과거에는폐결핵환자와접촉한신생아와 6세미만의소아, 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염인만을언급하였다가이후학교집단발병에서의감염자및종양괴사인자 (TNF) 길항제사용예정자가대상에추가되었으며 2009년부터는결핵발병위험군을지정하여 LTBI 치료대상자로권고하고있다. 2016년에미국과영국의잠복결핵감염진료지침이확대변경되었는데, 국내에서는비용효과분석등의의학적근거가미비하나, 결핵유병률감소를위한잠복결핵감염진단및치료에대한의료적사회적합의가요구되고있다. 국내에서는최근의료인 LTBI 관리의강화, LTBI 검사및치료대상자연령기 158

179 준의확대, LTBI 치료약제인리파펜틴의도입등이큰변화라고할수있으며, 점차 LTBI에대한진단및치료가강화되고있다. 본장에서는성인에서의잠복결핵감염에대하여만언급하며, 소아청소년잠복결핵감염은소아청소년결핵단원을참고하면된다. 참고문헌 1. Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. MMWR 2000;49: Centers for Disease Control and Prevention. Controlling tuberculosis in the United States: recommendations from the American Thoracic Society, CDC, and the Infectious Disease Society of America. MMWR 2005;54: Hong YP, Kim SJ, Lew WJ, Lee EK, Han YC. The seventh nationwide tuberculosis prevalence survey in Korea, Int J Tuberc Lung Dis 1998;2: Lee SW, Oh SY, Lee JB, Choi CM, Kim HJ. Tuberculin skin test distribution following a change in BCG vaccination policy. PLoS One 2014;9:e Shim TS, Koh W-J, Yim JJ, Lew WJ. Treatment of latent tuberculosis infection in Korea. Tuberc Respir Dis 2008;65; 잠복결핵감염 159

180 2. 잠복결핵감염진단방법 1. 잠복결핵감염검사의적응증 권고요약. LTBI 검사는전염성결핵환자의접촉자, 결핵발병위험이높은군, 그리고결핵균감염의위험성이 높고, 결핵발병시환지에미치는영향이큰의료인에서시행한다. 결핵발병위험이낮은군에서는권고하지않는다.. 과거에활동성결핵혹은 LTBI로치료한환자혹은 LTBI 검사양성으로확인되었던자에서 LTBI 검사는유용하지않으므로시행하지않는다. LTBI 검사는결핵균에감염되었으나발병하지않은상태에서활동성결핵으로진행할위험이높아 LTBI의치료가유용할것으로판단되는개인또는집단을대상으로한다 (targeted TST). 1 현재이용되고있는 LTBI 검사는위양성률이높아불필요한치료가시행될수있으므로결핵발병위험이낮은군에서는 LTBI 검사는권고되지않는다. 다만의료인의경우에는결핵균감염의위험성이높고, 결핵발병시환자에미치는영향이크기때문에검사를시행한다. 또한과거에이미양성반응을보였거나과거결핵치료력이분명한환자에서도시행하지않는다. 현재검사방법으로는과거에 LTBI 치료혹은활동성결핵에대한치료를시행한경우새로이감염되었는지여부를확인할수없다. 이런경우에는환자의결핵발병위험정도를고려하여 LTBI 치료여부를결정하여야한다. 2. 잠복결핵감염진단방법 권고요약. LTBI는활동성결핵을배제한후 LTBI 검사로진단한다.. 활동성결핵을배제하기위해병력청취, 진찰, 흉부 X선을촬영하며, 결핵이의심되는증상및흉부 X선소견이있으면세균학적검사등추가검사를시행한다.. 정상면역인에서는 TST 단독, IGRA 단독혹은 TST/IGRA 2단계검사모두사용가능하다 (IIIB).. TST 를기본검사로사용할경우 BCG 접종력이있는경우 TST 위양성을배제하기위하여 IGRA를 추가로시행하며, BCG 접종력이없는경우 TST 단독으로 LTBI 를진단할수있다. 단, BCG 접종한 경우라도 TST 15 mm 이상인경우는 IGRA 검사없이 LTBI 양성으로진단할수있다.. 과거 TST 검사에서음성이확인된경우에는 TST 단독으로 LTBI 를진단한다. TST 양성기준은비씨지접종력, 기저면역상태와무관하게경결의크기 10 mm 이상이다. 단 HIV 감염인에서는예외로 5 mm 이상을양성으로판정한다. 160 잠복결핵감염

181 . 면역저하자에서는 IGRA 단독혹은두검사병합법을사용할수있으며 TST 단독으로 LTBI 음성 으로진단하는것은권고하지않는다. 두검사병합사용시두검사중하나라도양성일때결핵감염으로판정한다.. 결핵발병고위험군에서과거결핵치료력없이자연치유된결핵병변이존재하는경우 LTBI 검사결과와무관하게 LTBI로진단한다. 그외의경우 ( 결핵발병중등도위험군혹은위험인자없는정상인 ) 상기흉부 X선소견을보일경우결핵감염검사를시행하여야하며, 양성인경우 LTBI로진단하고치료한다. 단, 중등도위험군에서는결핵감염검사음성이라도 LTBI 치료를고려할수있다. 결핵감염은활동성결핵및 LTBI를포함한다. 현재결핵감염진단에이용되는 2가지검사는 TST와 IGRA이며두검사법모두활동성결핵과 LTBI를구분하지못한다. 2 그러므로 LTBI는결핵감염검사에서양성으로판정된자에서임상적으로활동성결핵을배제한후진단한다. 활동성결핵을배제하기위해기저검사로서병력청취 ( 과거결핵치료력, 결핵환자접촉력, 결핵의심증상 [ 기침, 객담, 혈담등의호흡기증상또는체중감소, 야간발한등의전신증상 ]), 진찰, 흉부 X선검사를함께시행한다. 임상소견에서활동성결핵이의심되는경우에는세균학적검사를비롯한추가검사로활동성결핵유무를확인한다. 일부연구에서 LTBI로진단된환자에서고해상도흉부단층촬영 (HRCT) 이활동성결핵진단의민감도를높였다고보고하였다. 3,4 비용-효과측면및방사선노출등을고려할때모든대상자에게시행하기는비현실적이지만결핵발병위험군과같이선택된대상자에서 HRCT 촬영을고려할수있겠으나아직연구자료가제한적이다. LTBI와활동성결핵의구분이불명확한경우전문가에게의뢰하거나확인될때까지검사혹은경과관찰하며그사이에최종진단은유보된다. 2단계투베르쿨린검사 (two-step TST) 및연속적인투베르쿨린검사 (serial TST) 방법을포함한 TST 검사방법과판독은소아잠복결핵감염단원을참조하고 IGRA 검사방법은결핵의진단단원을참조한다. 1) 정상면역인에서잠복결핵감염의진단적접근 ( 그림 1) 오랫동안 TST가유일한 LTBI 검사법으로시행되어왔으나, 최근 IGRA의유용성이입증되면서이를국가결핵관리에어떻게적용할지에대해서국가별지침은다양하다. 미국에서는잠복결핵진단을위해서 IGRA 또는 TST를사용할수있다고권고하되, 최근지침에서는 IGRA를우선권고하고있고, 5 영국은 TST를기본으로하되상황에따라 IGRA 단독또는추가검사를하도록권고하고있다. 6 TST/IGRA 2단계검사는비씨지접종에의해 TST에서위양성일가능성이증가하므로이를확인하기위해특이도가높은 IGRA를추가로시행하는방법이다. 7 TST 양성확인후에 IGRA를시행하는경우 TST에사용한 PPD가 IGRA 결과에영향을미칠수있으므로 8 TST 판독하는날이후에는 IGRA를시행하지않는것이바람직하다. TST 경결의크기가 15 mm 이상인경우에는실제결핵균감염일가능성이높으므로 IGRA 추가시행없이 LTBI 양성으로진단한다. 잠복결핵감염 161

182 비씨지접종은 TST 위양성을유발할수있다. 2회이상비씨지접종 ( 비씨지반흔이 2개이상이거나기록이있는경우 ) 한경우, 그리고 1살이후에비씨지접종한경우에는 TST 위양성의위험도가증가한다. 따라서과거비씨지접종력이확인되었거나 BCG 반흔이있는경우 TST 양성자는추가로 IGRA를시행하는것이위양성률을줄이는데유용하다. 5 단, BCG 접종력과무관하게과거 TST 검사에서음성이확인된군은 TST 단독으로 LTBI 양성여부를판단할수있다. TST를시행할수없거나, 환자의순응도가낮아 TST 시행시필요한 2회병원방문이어렵다고예상되는경우에는 IGRA 단독검사를시행할수있다. IGRA 검사역시제한점이있는검사로 100% 민감도, 특이도를보이지않기때문에재검시결과가불일치할수있다. 초회검사와재검결과가불일치할때어느검사결과가옳은지확인할수있는방법은없으므로 TST에서의원칙과마찬가지로 IGRA도양성의결과가나오면이후다시반복검사하지않도록권고한다. 종합하면, 정상면역성인에서 TST가 LTBI 진단의기본검사이지만상황에따라 TST/IGRA 병합법혹은 IGRA 단독법사용도가능하다 ( 그림 1). < > > 그림 1. 정상면역성인에서잠복결핵감염의진단. TST 단독 (A), TST/IGRA 2 단계검사 (B), IGRA 단독검사 (C) 중상황에따라적절한방법을선택할수있다. 162 잠복결핵감염

183 2) 면역저하자에서잠복결핵감염의진단적접근 ( 그림 2) 면역저하자에서 LTBI 진단을위해 IGRA 단독혹은 TST 와 IGRA 두검사를병합하여시행할수있다. TST 단독으로 LTBI 음성으로진단하는것은권고하지않는다. 영국 NICE 지침의경우면역저하자에서 LTBI의진단에 IGRA 단독혹은 IGRA/TST 병합법을권고하고있으며 (TST 단독은권고하지않음 ), 6 미국지침의경우에도면역저하자등의결핵발생고위험군에서는 IGRA와 TST 양검사모두시행하는것을고려할수있다고언급하고있다. 5 두검사중어느한검사라도양성인경우결핵감염으로간주하고, 활동성결핵이배제되면 LTBI로진단한다. 따라서 TST나 IGRA 어느한검사가양성이라면타검사를시행할필요는없다. 그러나 TST가음성인경우는 IGRA 검사를, IGRA 검사가음성인경우는 TST 검사를시행하여최종 LTBI 여부를확인한다. HIV 감염인을제외한기타면역저하자에서는정상면역인과마찬가지로경결의크기 10 mm 이상을 TST 양성의기준으로한다 9 ( 면역저하자에서의양성 TST의기준은국가마다다르지만 TST가 5 mm 이상, 10 mm 미만인비율이높지않고, IGRA 검사를같이시행하는경우민감도를높일수있으므로국내에서는잠정적으로 10 mm 이상을양성의기준으로한다 ). HIV 감염인에서의 LTBI 진단에관한자세한사항은 HIV 감염인의잠복결핵감염 단원을참조한다. 정상면역인에서는 TST 양성자에서 IGRA를시행하는 2단계방법을선호하나 6 면역저하자에서는적용되지않는다. 9 면역저하자에서는 LTBI 검사가음성이더라도과거결핵치료력없이자연치유된결핵병변이존재하는경우에는 LTBI 로간주한다. 면역저하자에서 IGRA 결과가판독불능 (indeterminate result) 인경우반복하여도다시판독불능인경우가흔하다. 10 따라서 IGRA 단독으로시행하여판독불능으로결과나온경우에는 TST 결과에따라 LTBI 여부를진단한다. > < 그림 2. 성인면역저하자에서잠복결핵감염의진단. TST/IGRA 병합검사 (A) 또는 IGRA 단독검사 (B) 중상황에따라적절한방법을선택할수있다. TST 단독으로잠복결핵감염음성판정은권고하지않으나 TST 양성이면잠복결핵감염으로진단한다. 잠복결핵감염 163

184 참고문헌 1. American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:S Mack U, Migliori GB, Sester M, Rieder HL, Ehlers S, Goletti D, et al. LTBI: latent tuberculosis infection or lasting immune responses to M. tuberculosis? A TBNET consensus statement. Eur Respir J. 2009;33: Lee SW, Jang YS, Park CM, et al. The role of chest CT scanning in TB outbreak investigation Chest 2010;137(5): T Hirama, K. Hagiwara, M. Kanazawa. Tuberculosis screening programme using the QuantiFERON-TB Gold test and chest computed tomography for healthcare workers accidentally exposed to patients with tuberculosis. Journal of Hospital Infection. 2011;77(3): Lewinsohn DM, Leonard MK, LoBue PA, Cohn DL, Daley CL, Desmond E, et al. Official American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America/Centers for Disease Control and Prevention Clinical Practice Guidelines: Diagnosis of Tuberculosis in Adults and Children. Clin Infect Dis 2016, doi: /cid/ciw National Institute for Health and Clinical Excellence. Clinical guideline 33. Tuberculosis. Clinical diagnosis and management of Tuberculosis, and Measures for its Prevention and Control. nice.org.uk/guidance/ng 결핵관리지침, 질병관리본부 8. van Zyl-Smit RN, Zwerling A, Dheda K, Pai M. Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing: a systematic review. PLoS One 2009; 4: e Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ, Rieder HL, Ehlers S, Milburn HJ, et al. The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. Eur Respir J 2010;36: Metcalfe JZ, Cattamanchi A, McCulloch CE, Lew JD, Ha NP, Graviss EA. Test variability of the QuantiFERON-TB Gold In-Tube assay in clinical practice. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 잠복결핵감염

185 3. 잠복결핵감염의치료대상자선정 LTBI 치료대상자의선정은향후활동성결핵으로발병할가능성, 실제발병했을때의위험성, 그리고해당지역의사회적상황과유병률, LTBI 치료의효과를고려해서결정한다. 그러므로 LTBI 치료대상자의임상상황과각나라의결핵역학및경제여건을고려하여개별적으로결정하여야한다 ( 접촉자검진단원참조 ). 그러므로이번단원에서는일반적인원칙만권고사항으로제시하고자한다. LTBI 검사상양성이라도과거에활동성결핵및 LTBI 에대하여적절히치료하고이후에재감염의상황증거가없다면 LTBI 치료는시행하지않는다. 1. 전염성결핵환자의접촉자검진대상자가아닌경우 권고요약. LTBI로판명된아래의경우에는 LTBI 치료를시행한다 ( 결핵발병고위험군 ). - HIV 감염인 (IA) - 장기이식으로면역억제제를복용중이거나복용예정자 (IIB) - TNF 길항제사용자혹은사용예정자 - 흉부 X선상과거결핵치료력없이자연치유된결핵병변이있는경우 ( 그림 3) - 모든연령에서최근 2년내감염이확인된경우 (TST 또는 IGRA 양전이확인된경우 ). LTBI로판명된아래의경우에는 LTBI 치료를고려한다 ( 결핵발병중등도위험군 ). - 규폐증 (IB) - 장기간스테로이드를사용중이거나사용예정자 (IIB) (15 mg/ 일이상 prednisone, 1달이상사용하는경우 ) - 투석중인만성신부전 (IIB) - 당뇨병 (IIB) - 두경부암및혈액암 - 위절제술혹은공회장우회술 (jejunoileal bypass) 시행혹은시행예정자 (IIB). 흉부 X선에서과거결핵치료력없이자연치유된결핵병변있으며아래의조건을만족하는경우에는 LTBI 검사결과와무관하게 LTBI 치료를시행한다 (IIA). - HIV 감염인 - 장기이식으로면역억제제를복용중이거나복용예정자 - TNF 길항제사용자혹은사용예정자 잠복결핵감염 165

186 . 흉부 X 선에서과거결핵치료력없이자연치유된결핵병변이있으며위의중등도위험군인경우 에는 LTBI 검사를시행하여야하며, 양성인경우 LTBI 치료를시행하고, 음성인경우라도 LTBI 치료를고려할수있다 (IIB). HIV 감염인은여러지침과문헌에서가장중요한결핵발병의위험인자로알려져있다 (HIV 감염인에서의결핵단원참조 ). AIDS 환자에서는상대위험도가일반인에비하여 배에달하며, 1,2 HIV 감염만으로도 배높다. 3,4 또, HIV 감염시에결핵에의한사망률도일반인구집단에서보다높다. 여러연구에서이들에게 LTBI 치료시의효과가입증되어있고, LTBI 치료시불필요하게치료대상이되는 (number to needed to treat) 대상자도다른질환에비해낮다. 신장, 심장, 폐, 간등을이식받고면역억제치료를하면, 결핵발병의상대위험도가 20-74배높게증가하고, 5-7 사망률도유의하게증가되며, LTBI 치료효과도비교적잘증명되어있다. 최근 2년이내에 TST 8 또는 IGRA가양전된경우에는 9 결핵발병의상대위험도가높으므로연령에무관하게치료를시행한다. 의료기관종사자 ( 표 1) 에서 LTBI가진단된경우는의료기관결핵관리안내의 2016년 2차개정판의지침에따른다. 10 즉, 1) 주기적 TST 또는 IGRA 검사에서양전이확인된경우, 2) 최근 2년내결핵환자와접촉력이있으면서 LTBI 검사가양성인경우, 3) 1, 2군대상자에서 LTBI 양성인경우에치료하도록권고하였다. 추가로 1군대상자도 LTBI 양성인경우치료하여야한다. 표 1. 질병관리본부기준에의한의료기관종사자분류 1 군결핵환자를검진 치료 진단하는의료인및의료기사등 ( 호흡기결핵환자와접촉가능성이높은종사자 ) 2 군면역이약하여결핵발병시중증결핵위험이높은환자와접촉하는종사자 3군그밖에호흡기감염이우려되는의료기관종사자 ( 호흡기결핵환자와접촉가능성이비교적낮은종사자 ) 4군기타의료기관종사자 ( 그밖의결핵감염위험도가낮은종사자 ) 호흡기내과외래병동, 기관지내시경실, 결핵균검사실, 폐기능검사실등감염내과외래병동, 내과중환자실, 응급실등소아호흡기알레르기클리닉등흉부영상촬영부서신생아실, 신생아중환자실등 1, 2차분만의료기관, 조산원등장기이식병동, 혈액암병동, 투석실, HIV 관련부서등 1군또는 2군에해당하지않는임상과의료인및의원급의료기관등 환자와의접촉가능성이낮은사무직종사자등 166 잠복결핵감염

187 규폐증이동반된경우결핵발병의상대위험도가 3배로높고, 11,12 결핵발병시사망률이유의하게높다고보고되었으나, 예방효과에대해서는논쟁이있다. 투석중인만성신부전, 당뇨병, 장기간스테로이드치료를받거나위절제술혹은공회장우회술을받은환자에서도결핵균감염시결핵발병위험이증가하므로 LTBI 치료를고려할수있다. 다만그상대위험도가위에서열거한질환에비해서낮고, LTBI 치료의효과가명확하지않아환자의임상상태를고려하여시행한다. 흉부 X선에서과거결핵치료력없이자연치유된결핵병변이있는경우결핵발병의상대위험도가 6-19배로비교적높다. 13,14 그러나흉부 X선에서비활동성결핵의소견은 1995년도전국결핵실태조사결과수검자의 3.2% 에서관찰될정도로흔한문제이다. 국내문헌보고에의하면위와같은흉부 X선소견이있을경우약 80% 에서 IGRA 검사양성을보였다. 15 흉부 X선상상기소견을보일경우활동성결핵을배제하는것이중요하다 ( 그림 3). 활동성결핵이배제된다면, 결핵발병고위험군인경우 LTBI 검사결과여부와무관하게 LTBI 치료를시행한다. 중등도위험군및위험인자가없는군에서는 LTBI 검사를시행하여야하며, 양성결과인경우에는 LTBI 치료를시행한다. 중등도위험군인경우에는 LTBI 검사음성이라도 LTBI 치료를고려할수있다. 의료기관종사자 ( 산후조리원및유치원종사자등 ) 도위의결핵발병위험도에따라동일한원칙을적용한다. 다만, 국내역학상상기흉부 X선소견을보일질환이결핵이외에는별로없고, 신생아, 골수이식환자등 ( 질병관리본부지침에의한의료기관종사자 2군 ) 을치료하는의료기관종사자에서결핵이발병할경우환자에미치는영향이큼을고려할때 2군의료기관종사자에서는 LTBI 검사음성이더라도상기흉부 X선소견을보일경우 LTBI 치료를고려할수있으나아직구체적인지침은제시되지못하고있다. 일반적으로진료시흉부 X선소견은영문으로판독되는것이국내현실이다. 따라서이러한흉부 X선소견을영문으로제시하면다음과같다 : calcified nodules, noncalcified nodules with distinct margins, discrete linear or reticular fibrotic scars with or without calcification, fibrotic scars with volume loss, pleural thickening or calcification, fibrotic linear opacity, calcified lymph nodes. 그러나위소견중에서칼슘침착된단순결절 (calcified granuloma) 및폐첨부와기저부의흉막비후는활동성결핵발생의위험도가낮으므로 LTBI 검사대상에서제외된다. 잠복결핵감염 167

188 그림 3. 흉부 X 선및 CT 상치유된결핵의심소견관찰될때의검사과정. 과거이미 LTBI 검사양성이었거나 LTBI 치료를시행한경우에는 LTBI 검사를반복하지않으며, 고위험군이아닌경우에는최근접촉자라하더라도일반적으로 LTBI 치료를반복하지않는다. * 칼슘침착된단순결절및폐첨부와기저부의흉막비후는제외된다. ** 고위험군 : HIV 감염인, 장기이식으로면역억제제를복용중이거나복용예정자, TNF 길항제사용자혹은사용예정자이다. LTBI 치료제의간독성빈도가나이에따라증가함을고려할때, 일반적으로는 65 세까지 LTBI 치료를시행하나, 리파펜틴포함한 12 회치료법은간독성의빈도가낮으므로 65 세초과나이의 LTBI 치료시사용을고려할수있다. 168 잠복결핵감염

189 2. 전염성결핵환자의접촉자검진대상자인경우 권고요약. LTBI 검사결과와무관하게 ( 접촉상황을고려하여 ) LTBI 치료를시행한다. - HIV 감염인 (IIA).. 첫 TST 가음성이어도잠정적으로 LTBI 치료를시행하며접촉종료 8 주후에 TST 를반복하여 LTBI 치료지속여부를결정한다. - 장기이식으로면역억제제를복용중이거나복용예정자 - TNF 길항제사용자혹은사용예정자. LTBI로판명되면치료를시행한다. - 65세이하 (3H 1 P 1 치료하는경우에는나이제한없이치료가능 ) - 학교, 군대, 요양시설, 교정시설등집단생활시설에서전염성결핵발병이확인된경우 (IIB) - 장기간스테로이드를사용중이거나사용예정자 (15 mg/ 일이상 prednisone, 1달이상사용하는경우 ) (IIB) - 투석중인만성신부전 (IIB) - 당뇨병 (IIB) - 두경부암및혈액암 - 위절제술혹은공회장우회술 (jejunoileal bypass) 시행혹은시행예정자 (IIB) - 규폐증 (IB) 전염성결핵환자와접촉한사람에서 LTBI 검사양성이면최근감염일가능성이높고, 최근감염은결핵발병의위험요소이므로결핵이발병할확률은접촉자가아닌경우보다훨씬더높다. 예를들어, 접촉자상황이아닌경우의당뇨병환자는중등도정도의결핵발병위험을갖고있으므로 LTBI 검사와치료의시행여부는의료진의판단에따라제한적으로권고하지만전염성결핵환자와접촉한당뇨병환자에서 LTBI 검사양성이면 LTBI 치료를더높은수준으로권고한다. 접촉자검진시활동성결핵및 LTBI 검사는모든연령에대하여시행한다. 이전지침에서 LTBI 검사는결핵발병의위험군이아닌경우에는 35세이하로한정하였었으며, 그이유는 35세초과에서는 LTBI 치료에의한이득보다간독성의발생에의한문제가더클가능성이있기때문이다. 16 그러나영국 NICE 지침도나이상한을 65 세로변경하였고, 17 새로이권고되는리파펜틴포함 12회치료법이간독성의빈도가낮음을고려하여 18 LTBI 치료시나이제한은잠복결핵감염의치료부분에서표 2와같이제시하였다. 다만, 고령에서의 LTBI 치료의근거가부족함을고려할때이는임시적인제안사항이며, 추후의연구결과에따라재조정이필요할것이다. 잠복결핵감염 169

190 표 2. 흉부 X선, 간독성위험인자, 치료제에따른 LTBI 양성치료나이상한제안위험인자간독성위험인자 9H/3HR/4R 3H 1 P 1 있음 65세이하고위험군나이상한없음없음나이상한없음있음 35세이하 65세이하결핵접촉자 ( 고위험군제외 ) 정상흉부 X선없음 65세이하나이상한없음중등도위험군있음 35세이하의료기관종사자이상흉부 X선 * 나이상한없음없음 65세이하 * 이상흉부 X선 : 과거결핵치료력없이흉부 X선상비활동성결핵소견이보이는경우. 접촉자검진대상자의선정의범위와방법은각나라의결핵역학및경제여건에따라다르게적용하고있다. 우리나라의경우모든호흡기결핵환자의밀접가족접촉자에대해서우선적으로실시하는것을권고한다 (IIA). 기타접촉자의경우접촉자검진시행여부와방법의결정은결핵환자와접촉자의임상상황을고려하여결정한다 ( 접촉자검진단원참조 ). 객담항산균도말양성검체중에서비결핵항산균이검출되는경우가증가하고있으므로임상적으로비결핵항산균의가능성이있으면도말양성검체에대해결핵균핵산증폭검사를시행하여폐결핵임을확인하고접촉자검진을시행하는것을권고한다 ( 결핵의진단단원참조 ). 과거적절한 LTBI 혹은활동성결핵의치료를받은자가최근전염성결핵환자와접촉하여접촉자검진대상이된경우에 LTBI 검사는무의미하며, 따라서임상적판단에따라 LTBI 치료여부를결정한다. 예로 HIV 감염인이라면 LTBI 치료를권고한다. 참고문헌 1. Guelar A, Gatell JM, Verdejo J, Podzamczer D, Lozano L, Aznar E, et al. A prospective study of the risk of tuberculosis among HIV-infected patients. AIDS 1993;7: Antonucci G, Girardi E, Raviglione MC, Ippolito G. Risk factors for tuberculosis in HIVinfected persons. A prospective cohort study. The Gruppo Italiano di Studio Tubercolosi e AIDS (GISTA). JAMA1995;274: Wood R, Maartens G, Lombard CJ. Risk factors for developing tuberculosis in HIV-1-infected adults from communities with a low or very high incidence of tuberculosis. J Acquir Immune Defic Syndr 2000;23: 잠복결핵감염

191 4. Selwyn PA, Hartel D, Lewis VA, Schoenbaum EE, Vermund SH, Klein RS, et al. A prospective study of the risk of tuberculosis among intravenous drug users with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1989;320: Sakhuja V, Jha V, Varma PP, Joshi K, Chugh KS. The high incidence of tuberculosis among renal transplant recipients in India. Transplantation 1996;61: Miller RA, Lanza LA, Kline JN, Geist LJ. Mycobacterium tuberculosis in lung transplant recipients. Am J Respir Crit Care Med 1995;152: Meyers BR, Halpern M, Sheiner P, Mendelson MH, Neibart E, Miller C. Tuberculosis in liver transplant patients. Transplantation 1994;58: Sutherland I. Recent studies in the epidemiology of tuberculosis, based on the risk of being infected with tubercle bacilli. Adv Tuberc Res. 1976;19: Machingaidze S, Verver S, Mulenga H, et al. Predictive value of recent QuantiFERON conversion for tuberculosis disease in adolescents. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186: 질병관리본부. 의료기관결핵관리안내. 2016년 8월 (2차개정판 ). 11. A double-blind placebo-controlled clinical trial of three antituberculosis chemoprophylaxis regimens in patients with silicosis in Hong Kong. Hong Kong Chest Service/Tuberculosis Research Centre, Madras/British Medical Research Council. Am Rev Respir Dis 1992;145: Cowie RL. The epidemiology of tuberculosis in gold miners with silicosis. Am J Respir Crit Care Med 1994;150: Nolan CM, Elarth AM. Tuberculosis in a cohort of southeast asian refugees. A five-year surveillance study. Am Rev Respir Dis 1988;137: Grzybowski S, Fishaut H, Rowe J, Brown A. Tuberculosis among patients with various radiologic abnormalities, followed by the chest clinic service. Am Rev Respir Dis 1971; 104: Jeong YJ, Yoon S, Koo HK, et al. Positive Tuberculin Skin Test or Interferon-Gamma Release Assay in Patients with Radiographic Lesion Suggesting Old Healed Tuberculosis. J Korean Med Sci. 2012; 27: National Institute for Health and Clinical Excellence. Tuberculosis. Clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control: National Institute for Health and Clinical Excellence, National Institute for Health and Clinical Excellence. Tuberculosis. Clinical diagnosis and 잠복결핵감염 171

192 management of tuberculosis, and measures for its prevention and control: National Institute for Health and Clinical Excellence, Bliven-Sizemore EE, Sterling TR, Shang N, et al. Three months of weekly rifapentine plus isoniazid is less hepatotoxic than nine months of daily isoniazid for LTBI. Int J Tuberc Lung Dis Sep;19(9): 잠복결핵감염

193 4. 잠복결핵감염의치료 권고요약. LTBI 치료를결정하기전에반드시활동성결핵의가능성을배제하여야한다.. LTBI 표준치료는이소니아지드 (5 mg/kg/ 일, 최대 300 mg/ 일 ) 9 개월요법 (9H) 을권고하나 (IA), 리팜핀 4개월요법 (4R, IIB), 3개월이소니아지드 / 리팜핀요법 (3HR, IIB) 및간헐적 12회이소니아지드 / 리파펜틴 (3H 1 P 1 ) 요법도선택적으로고려할수있다.. 접촉자조사상 LTBI 양성이고간독성의위험인자가없는경우 9H/4R/3HR은 65세이하에서치료가능하며, 3H 1 P 1 는나이상한없이사용가능하다. 간독성의위험인자가있는경우, 9H/4R/3HR은 35세이하, 3H 1 P 1 는 65세이하에서치료가능하나, 흉부 X선이상소견이있는경우 3H 1 P 1 는나이제한없이사용가능하다.. 최근전염성결핵환자의접촉자인경우약제선택시전염원 (index case) 의약제감수성검사결과를참고한다.. LTBI 치료전기저혈액검사를시행하고간독성의위험군에서는규칙적으로혈액검사를시행한다 (IIA).. LTBI 치료중활동성결핵이발생하면치료에사용중인약제를포함하여초치료표준처방으로치 료를시작한다 (IIIA) 년초현재국내에서가족접촉자조사검진에서상병코드 Z20.1 ( 결핵에접촉및노출 ) 을입력하면잠복 결핵감염검진비가지원되며, 상병코드 R76.80 ( 잠복결핵 ) 을입력하면잠복결핵감염치료비중요양급여본인 부담금전액 ( 비급여항목과건강보험 100 분의 100, 본인부담금은제외 ) 이지원된다. 1. 잠복결핵감염의치료약제및기간 1) 이소니아지드단독요법 1950년대에이소니아지드치료의결핵예방효과가기니픽에서밝혀진이후약 50년간이소니아지드는 LTBI 치료의근간이었다. 많은무작위 / 대조군연구에서이소니아지드치료의결핵예방효과가입증되어있으며치료경험이풍부하고, 저렴한장점이있는반면에치료기간이길어중단율이높고, 간독성의부작용이단점이다. 1980년대초까지는이소니아지드 12개월치료의무작위대조연구가대규모로진행되었다. 가정에서활동성결핵환자와접촉한 LTBI 환자를 12H로치료한후최장 10년까지추적했을때 1,000명당결핵발병률은위약군과치료군에서각각 15.4와 6.2였다. 1 Comstock 등은미국에서시행된여러연구결과를종합하여 12H가 6H 잠복결핵감염 173

194 보다는결핵예방에효과적이고 12개월이상치료할때추가적인이득은없어최적의이소니아지드치료기간은 9-10개월이라고결론내렸다. 2,3 9H 치료가권장되나 6H 치료도상당한치료효과가입증되었고비용-효과면에서우수하므로고려할수있다. 이소니아지드는 5 mg/kg/ 일로최대 300 mg/ 일까지투여한다. 피리독신은신경염발생위험이높은경우 25 mg/ 일로투여한다. 2) 리팜핀을포함한단기요법 (1) 리팜핀단독요법 TST 양성, HIV 음성규폐증성인에서무작위대조로 3R, 6H, 3HR 세군을위약군과비교하여, 순응도가좋은환자만대상으로분석했을때결핵발병예방률은각각 63%, 48%, 41% 로위약군보다모두효과적이었으나세군간유의한차이는없었다. 4 이후연구에서 4R은 9H보다치료완료율이우수하고간독성을포함한부작용이유의하게적음이보고되었다. 5,6 한연구에서이소니아지드내성결핵환자접촉자에서이소니아지드로치료한결과이소니아지드치료받지않은군에서와결핵발병률에차이가없었으나리팜핀이포함된치료를받은접촉자에서는결핵이발병하지않았다. 7 따라서 4R 요법은이소니아지드내성결핵접촉자의치료제로고려할수있으나드물게 4R 치료후리팜핀내성결핵이발생한보고가있으므로치료시작전활동성결핵을배제하는것이매우중요하다. (2) 이소니아지드 / 리팜핀병합요법 3HR은미국흉부학회권고안에서는제외되어있으나영국에서는 HIV 음성소아에서 3-4HR 요법을 10여년간사용했을때효과적이고안전했다는보고를바탕으로 3HR 사용을권고하고있다. 무작위연구를대상으로한메타분석결과 3-4HR은 6H와비슷한 LTBI 치료효과를보였다. 최근그리스에서 11년동안소아에서 9H와 3-4HR의효과를비교한논문이발표되었다 (HIV 감염률에대하여언급되어있지않으나주로 HIV 음성자로추정됨 ) 모든대상자에서최소한 3년이상관찰되었는데순응도는 3-4HR이 9H보다우수하였으며, 치료중흉부 X선상새로운병변이발생하여결핵치료로전환된예도 9H군에서유의하게높아서 (24% vs %) 3-4HR 이 9H 보다우수하다고보고하였다. 8 이연구에서 3HR과 4HR 사이에는차이가없었다. 35세미만의어른및소아 (HIV 감염에대한언급은없음 ) 에서 6H와 3HR의선택권을주었을때 78.7% 가 3HR을선택하였고, 약제의선택권을준경우와 3HR을사용한경우에치료완료율이더높았다. 9 (3) 12회간헐적이소니아지드 / 리파펜틴병합요법 2011년말에미국질병관리본부는이소니아지드, 리파펜틴 3개월간헐요법을 LTBI 치료의새로운요법으로 권고하였다. 10 리파펜틴은 rifamycin 계통의약물로리팜핀과항결핵효과는유사하다고알려져있으나반감기 174 잠복결핵감염

195 가길어서간헐요법에유리한약제이다. 이권고는 3개의전향적연구결과이소니아지드, 리파펜틴간헐요법이 9개월이소니아지드요법과비교하여치료효과에서차이가없고, 약물복용완료율은더우수했기때문이다 문헌보고에의하면리파펜틴포함치료의간독성부작용은이소니아지드단독치료와비교하여낮았지만, 독감양 (flu-like) 증상부작용의빈도는더높았다. 치료방법은주1회, 총 12주간 12회의약물복용으로종료되며, 11 약제의용량은 50 kg 이상의경우이소니아지드는 900 mg/ 일, 리파펜틴은 900 mg/ 일이다. 주 1회복용하기때문에반드시직접관찰하치료 (DOT) 가권고된다. 리파펜틴은식사와함께복용할때흡수가제일잘되고, 이소니아지드는일반적으로식사와같이복용하지않는다. 또한식사시간에맞추어 DOT를시행하는것도현실적으로쉽지않다. 따라서, 식사와무관한시간에 DOT에의하여두가지약제를복용할수있다. 현재미국에서는 DOT 없이자가복용하는방법이연구진행되고있다. 국내에는 2016년말에리파펜틴이긴급도입되어제한된범위에서사용가능하게되었다. 2. 나이, 흉부 X 선, 간독성위험인자및치료제에따른 LTBI 치료 흉부 X선소견, 간독성위험인자여부및치료제에따른 LTBI 치료상한나이관련하여서는지침마다내용이명확하지가않다. 새로이권고되는리파펜틴포함간헐치료는기존의치료보다간독성의빈도가낮음이보고된바있다. 국내결핵여건상고령에서결핵발병률이특히높아 ( 예, 80세이상에서는 10만명당 300명이상 ) 고령자에서의결핵발병을줄이지않고서는단기간에결핵발병률을줄이기는매우어렵다고판단된다. 따라서이러한점들을고려하여표 2와같은안을제시하였다. 그러나연령이증가함에따라 LTBI 치료에따른간독성의부작용이증가하므로, 간독성등의약물부작용에대한주기적모니터링이시행되어야한다. 13 항후이제안의적절성에대하여는추후연구결과를바탕으로검증되어야한다. 3. 잠복결핵감염치료중의환자감시및부작용에대한대처 LTBI 치료전기저검사로일반혈액검사 (CBC), aspartate transaminase (AST)/alanine transaminase (ALT), 빌리루빈검사를시행한다. 모든환자에게치료후발생가능한부작용에대해설명하고중증부작용발생시즉시항결핵제를중단하도록설명한다. 치료시작시점및매달병력청취및진찰을해야하며, 기저간기능검사에이상이있거나간질환의위험인자가있는경우에는매달간기능검사를시행한다. 간기능이상의증상이없는경우 AST 또는 ALT 가정상상한선의 5배를넘는경우, 증상이있는경우에는 3배를넘는경우약제투여를중단한다. 잠복결핵감염 175

196 LTBI 치료의결과를확인하기위한검사방법은없다. TST나 IGRA 검사모두적절한 LTBI 치료여부를확증하는검사가아니다. 다만, LTBI 치료완료율을평가하기위하여 9H는 12개월내에, 4R은 6개월내에, 그리고 3HR은 4개월내에정해진약제의 80% 이상을복용한경우치료완료한것으로평가할수있다. 3H 1 P 1 의경우 16주내에 11회이상의약제를복용한경우치료완료로간주한문헌이보고된바있다 특수상황에서의잠복결핵감염의치료 1) 임신일반적으로임신중 LTBI의치료는권고하지않으나활동성결핵으로진행할위험이높은임산부에서는임신때문에 LTBI 치료가연기되어서는안된다. 14 HIV 양성이거나활동성결핵환자와최근접촉한경우에는임신 1 기 (1st trimester) 에서부터, TST가최근 2년이내양성으로전환된경우에는임신 1기가지나서치료를시작한다. 임신중이소니아지드에의한간독성이증가된다는보고가있었으나근거가빈약하다. 현재까지임산부에서권장되는 LTBI 치료제는이소니아지드 9개월매일요법이다. 이소니아지드를복용하는임산부에게최소 1개월에한번병원을방문하여간염의증상및증후에대해주의깊게관찰한다. 말초신경염예방을위하여피리독신을매일복용하고, 엄마가이소니아지드치료중이며모유수유를받는영아에게는피리독신을보충해준다. 리팜핀은임신중에도안전하게투여할수있는약제이고, 4개월간매일투여를권고한다. 15 그러나임신중리팜핀을투여한연구가많지않아효과및안전성검증을위해추가연구가필요하다. 2) 다제내성결핵접촉자에대한치료원칙다제내성결핵환자와 1개월이상동거한 5세미만의소아에서 3-4개의약제로 6개월간치료했을때결핵예방효과가있었다는보고가있지만, 현재까지다제내성결핵환자와의접촉후감염된자 ( 이하다제내성결핵감염자 ) 에서 LTBI 치료효과를평가한무작위대조연구가없기때문에, 일반적으로치료가권장되지는않는다. 영국지침에서는다제내성결핵감염자의경우치료를권장하지않고있으나미국지침및전문가들은다제내성결핵감염자중에서결핵발병위험성이높은경우치료를권고하고있다. 16 이런경우전문가에게의뢰하는것이바람직하다. 다제내성결핵감염자는치료여부와관계없이최소 2년간추적하여발병여부를감시하여야한다. 3) 간독성위험인자있는경우의치료원칙기존의 LTBI 치료제는모두간독성의위험이있으므로간독성위험인자여부에따라치료여부를결정한다. 고령에서간독성의빈도가증가하므로간독성의위험인자가있는경우기존 LTBI 치료제 (9H/4R/3HR) 는 35세이하까지치료가능하며, 3H 1 P 1 는 65세이하까지치료가능하다. 다만, 흉부 X선상과거치료력없이보이는결 176 잠복결핵감염

197 핵병변이있을경우나이제한없이 3H 1 P 1 치료를고려할수있다. 35 세초과, 65 세이하에서간독성위험인자 가있는경우 9H/3HR/4R 의사용은위험과이득을고려하여사용하여야한다. 간독성의위험인자는간이 식, 과거중증간질환병력, B 형간염, C 형간염, 알코올성간염, 지방간, 간경화등이다. 5. 잠복결핵감염의재치료 결핵발병의위험군이전염성결핵환자와최근접촉한경우에는과거에적절한결핵치료또는 LTBI 치료를 성공적으로완료하였더라도 LTBI 에대한재치료를고려한다 잠복결핵감염치료중발생한활동성결핵에대한치료 LTBI 치료중활동성결핵발병률은치료대상자및치료약제등에따라다르다. 6-12H와 3HR용법으로 LTBI 치료를시행한 5개의무작위대조연구로메타분석을시행했을때활동성결핵발병률은양군에서약 4% 정도로차이가없었다. LTBI 치료중활동성결핵이발병한경우치료에사용중인약제를포함하여 1차표준치료로치료하는것이일반적이다. 균이배양되면반드시약제감수성검사를시행하여야한다. 참고문헌 1. Mount FW, Ferebee SH. The effect of isoniazid prophylaxis on tuberculosis morbidity among household contacts of previously known cases of tuberculosis. Am Rev Respi Dis 1962;85: International Union Against Tuberculosis Committee on Prophylaxis. Efficacy of various durations of isoniazid preventive therapy for tuberculosis: Five years of follow-up in the IUAT trial. Bull World Health Organ 1982;60: Comstock GW. How much isoniazid is needed for prevention of tuberculosis among immunocompetent adults? Int J Tuberc Lung Dis 1999;3: Hong Kong Chest Service/Tuberculosis Research Centre, Madras/British Medical Research Council. A double-blind placebo-controlled clinical trial of three antituberculosis chemoprophylaxis regimens in patients with silicosis in Hong Kong. Am Rev Respir Dis 1992;145: Aspler A, Long R, Trajman A, Dion MJ, Khan K, Schwartzman K, Menzies D. Impact of 잠복결핵감염 177

198 treatment completion, intolerance and adverse events on health system costs in a randomised trial of 4 months rifampin or 9 months isoniazid for latent TB. Thorax 2010;65: Ziakas PD, Mylonakis E: 4 months of rifampin compared with 9 months of isoniazid for the management of latent tuberculosis infection: a meta-analysis and cost-effectiveness study that focuses on compliance and liver toxicity. Clin Infect Dis 2009;49: Polesky A, Farber HW, Gottlieb DJ, Park H, Levinson S, O Connell O, et al. Rifampin preventive therapy for tuberculosis in Boston s homeless. Am J Respir Crit Care Med 1996;154: Spyridis NP, Spyridis PG, Gelesme A, Sypsa V, Valianatou M, Metsou F et al. The effectiveness of a 9-month regimen of isoniazid alone versus 3- and 4-month regimens of isoniazid plus rifampin for treatment of latent tuberculosis infection in children: results of an 11-year randomized study. Clin Infect Dis 2007;45: Rennie TW, Bothamley GH, Engova D, Bates IP. Patient choice promotes adherence in preventive treatment for latent tuberculosis. Eur Respir J 2007;30: Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for use of an isoniazidrifapentine regimen with direct observation to treat latent Mycobacterium tuberculosis infection. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2011; 60: Sterling TR, Villarino ME, Borisov AS, et al. Three months of rifapentine and isoniazid for latent tuberculosis infection. N Engl J Med. 2011;365: Martinson NA, Barnes GL, Moulton LH, et al. New regimens to prevent tuberculosis in adults with HIV infection. N Engl J Med 2011;365: Bliven-Sizemore EE, Sterling TR, Shang N, Benator D, Schwartzman K, Reves R, et al. Three months of weekly rifapentine plus isoniazid is less hepatotoxic than nine months of daily isoniazid for LTBI. Int J Tuberc Lung Dis 2015;19: Centers for Disease Control and Prevention: Tuberculosis elimination revisited: obstacles, opportunities, and a renewed commitment: recommendations of the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis. MMWR Recomm Rep 1999;48: Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. American Thoracic Society, Centers for Disease Control. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:S Centers for Disease Control and Prevention. Management of persons exposed to multidrugresistant tuberculosis. MMWR Recomm Rep 1992;41: Mwinga A, Hosp M, Godfrey-Faussett P, Quigley M, Mwaba P, Mugala BN, Nyirenda O, Luo N, Pobee J, Elliott AM et al: Twice weekly tuberculosis preventive therapy in HIV infection in Zambia. AIDS 1998;12: 잠복결핵감염

199 5. TNF 길항제관련잠복결핵감염의진단및치료 1. TNF 길항제치료예정자에서잠복결핵감염의진단 권고요약. TNF 길항제치료예정자는반드시활동성결핵및 LTBI 에대한검사를시행하여야한다 (IIA).. 기저검사로과거결핵치료력, 결핵환자접촉력, 현재결핵의심증상여부를확인하고흉부 X 선 을촬영하며, 활동성결핵이의심되는경우적절한검사를시행한다 (IIA).. LTBI 의진단은면역저하자에서의 LTBI 진단기준을따른다. IGRA 단독혹은두검사병합법을사 용할수있으며, TST 단독으로 LTBI 음성으로진단하는것은권고하지않는다. 두검사병합사용시두검사중하나라도양성일때결핵감염으로판정한다. TST 양성기준은경결의크기 10 mm 이상이다.. 과거결핵치료력없이자연치유된결핵병변이존재하면활동성결핵을배제한후결핵감염검사 없이 LTBI 로간주하고치료한다 (IIIA). 현재사용되고있는 TNF (tumor necrosis factor) 길항제는크게 TNF에대한단일클론항체인 infliximab (Remicade ) 와 adalimumab (Humira ) 와 TNF 수용체 fusion protein인 etanercept (Enbrel ) 로구분된다. TNF 길항제가류마티스관절염, 강직성척추염, 크론병등여러염증성질환에서치료효과가입증되어사용되고있으나결핵을포함한여러기회감염성질환의증가가주문제이다. 1 특히결핵은 LTBI를가진사람에서발병이증가함이알려짐에따라 TNF 길항제를사용하기전에활동성결핵뿐만아니라 LTBI 여부를진단하고치료하는것이전세계적인추세이다. 이는 TNF-α가항결핵방어기전에서육아종의형성등중요한역할을하는데 TNF 길항제가이과정을억제하기때문이다. 최근의자료에의하면 infliximab이나 adalimumab 사용시가 etanercept 사용시보다결핵발병률이더높았다. 2,3 TNF 길항제사용전검사시활동성결핵여부를확인하기위하여병력청취 ( 과거결핵치료력, 결핵환자접촉력, 결핵의심증상 [2주이상의기침, 객담, 객혈, 흉통, 체중감소, 미열, 야간발한. 쉬피로감, 전신무력감 ]) 및진찰을시행하고흉부 X선검사를시행한다. LTBI 평가를위하여 TST가기본으로시행되지만면역저하자에서위음성의빈도가높은것이단점이다. 최근에개발된 IGRA는결핵감염진단시특이도가높고민감도도높다는일부보고들이있으면서그사용이증가하고있다. 정상면역인에서는 TST 양성자에서 IGRA를시행하여결핵감염을확인하는 TST/IGRA 2단계검사를선호하나면역저하자에서는적용되지않는다. 4 TNF 길항제사용전일부환자들은면역억제제를복용하지않고있으나이를세밀하게구분하여 LTBI 진단기준을달리하는것은실제진료에서혼동을줄우려가있다. 따라서모두면역저하자로간주하고 LTBI 진단기준을적용한다. 따라서 IGRA 단독혹은두검사병합법을사용할수있으며 TST 단독 잠복결핵감염 179

200 으로 LTBI 음성으로진단하는것은권고하지않는다. 두검사병합사용시두검사중하나라도양성일때결핵감염으로판정하고, 활동성결핵이배제되면 LTBI로진단한다. IGRA 중에서 T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, Oxford, UK) 검사가 QuantiFERON (Cellestis limited, Carnegie Victoria, Australia) 계열검사보다면역저하자에서결핵감염진단의민감도가높다는보고가있으나아직확립된바는아니므로아직까지는 IGRA 중어느검사방법을사용해도무방하다. HIV 감염자를제외한면역저하자에서 TST 양성기준은경결의크기 10 mm 이상으로한다. 1 이는경결의크기가 5 mm 이상, 10 mm 미만인경우는대상자의약 10% 미만으로빈도가높지않고, TST 기준을 10 mm 이상으로정했을때결핵감염을진단하는민감도의손실이크지않기때문이다. 그러나 5 mm를기준으로제시하기도한다 5. 국내자료에의하면강직성척추염환자에서 TST 양성률 (10 mm 이상 ) 이 30-45% 로높고, 류마티스관절염환자들은나이가많음에도불구하고 15-25%, 크론병은약 10% 로낮은양성률을보이는등질환별로차이가있으나이러한질환별차이에따라 LTBI 진단기준을달리할지는아직정해진바없다. TST나 IGRA 결과와무관하게과거결핵치료력없이자연치유된결핵병변이존재하는경우에는결핵발병의위험이높다. 따라서이경우에는활동성결핵이배제되면 TST ( 혹은 IGRA) 검사가음성이라도 LTBI로간주한다. 그러나흉부사진상경계가명확한석회화된작은결절만있는소견과폐첨부와기저부의흉막비후소견은결핵발병의위험이높지않으므로일반 LTBI 진단기준에따른다. 6 과거에이미 TST 양성이확인된경우에는 TST를반복시행하는것은의미가없다. 과거에활동성결핵치료혹은 LTBI 치료를완료한경우에는이후새로운감염의상황적증거가없다면 LTBI 치료는불필요하다. 그러나과거에적절하게활동성결핵치료혹은 LTBI 치료를하였어도이후새로이전염성결핵환자에노출되었다면 ( 현재의방법으로는과거감염자가새로이중복감염되었음을확인할수있는방법은없다 ) 노출의정도및환자의면역저하정도를고려하여임상적판단으로 LTBI 치료시행여부를결정한다. TNF 길항제사용전 6개월이전에 LTBI 검사를시행하여음성이었던경우에는그사이에결핵환자접촉력이없더라도기저검사로다시 LTBI 검사를시행할수있다. 180 잠복결핵감염

201 2. TNF 길항제치료예정자에서잠복결핵감염및활동성결핵의치료 권고요약. 기저검사로활동성결핵이진단되면결핵치료를시작한다. 이경우 TNF 길항제치료는결핵치 료종료후시작하는것을권고하나 (IIIA), 항결핵치료반응이양호하고, 중증결핵이아니며약제감수성결핵인경우 2개월집중치료기이후 TNF 길항제시작을고려할수있다 (IIIB).. 기저검사로 LTBI가진단되면 LTBI 치료를시행한다 (IIA). 치료시작 3주후부터 TNF 길항제치료시작을권고하나 (IIIA), LTBI 치료시작과동시에시작하는것을고려할수있다 (IIIB).. 과거에적절하게항결핵치료가완료된경우에는새로운결핵감염이의심되지않는한 LTBI 치료는시행하지않는다 (IIIA).. LTBI의치료법은일반 LTBI 치료대상자들과동일하다. 기저검사에서활동성결핵이확인되면 TNF 길항제사용은연기하고활동성결핵에대한치료를시행한다. TNF 길항제치료는결핵치료종료이후에시작하는것을권고하나 TNF 길항제치료가시급한경우에는집중치료기 (4제요법 2개월 ) 이후약제내성의가능성을배제한상태에서시작할수있다. 이론적으로는적절한결핵치료가시행되면동반된면역저하상태가치료결과에큰영향을미치지않으며오히려균음전을빠르게한다는보고가있다. 7,8 따라서중증결핵이아닌경우항결핵치료를시작하고약제감수성검사로약제감수성을확인한경우라면결핵치료시작직후라도 TNF 길항제사용을고려할수있다 (AIDS 환자에서도적절한항결핵치료를하면대부분양호한치료결과를보인다 ). 그러나아직이에대한자료는부족하다. 기저검사에서 LTBI로진단되고과거치료력이없다면 LTBI 치료한다. 치료제는일반적으로권고되는 LTBI 치료법과동일하다. 다만리팜핀의경우면역억제제와의약제상호작용에주의한다. LTBI에서균은소수존재하므로 LTBI 치료시작후 TNF 길항제사용시까지오래기다릴필요는없을것으로여겨지며 3주이후부터사용가능하다는것이대다수전문가의의견이다. 그러나활동성결핵의치료에서언급한바와같이 TNF 길항제사용이시급한경우는 LTBI 치료시작과동시에 TNF 길항제사용을고려할수도있으나아직은근거가부족하다. 영국지침에서는과거결핵치료력없이자연치유된결핵병변이있어서 LTBI 치료하는경우에는 LTBI 치료종료후 TNF 길항제치료를시작하도록권고하고있다. 9 잠복결핵감염 181

202 3. TNF 길항제치료중결핵검사및치료 권고요약. TNF 길항제사용중결핵발병여부를세심히관찰하여야한다 (IIA).. TNF 길항제사용중전염성결핵환자와접촉시활동성결핵및 LTBI ( 기저검사가음성인경우 ) 에 대한검사를하여야한다 (IIA).. TNF 길항제사용중접촉자검진은면역저하환자에준하여시행한다. TST 음성인경우 8 주후에 TST 반복시행하며그사이에잠정적으로 LTBI 치료를시행한다.. 결핵이발병하면 TNF 길항제치료를중지하고결핵치료를시행한다 (IIIA). 결핵균양성이면반드 시약제감수성검사를시행한다.. 성공적결핵치료종료후 TNF 길항제를다시사용하는것을고려한다 (IIIB). 결핵치료반응이양 호하거나약제감수성임이확인되면집중치료기이후부터 TNF 길항제를재사용할수있다 (IIIC). TNF 길항제치료중정기적인결핵감염검사의필요성에대하여는아직자료가부족하다. 현재까지는정기적인흉부 X선검사보다는결핵의심증상발생시신속히검사하는방법이더선호된다. TNF 길항제사용중발생한결핵은폐외결핵, 비결핵항산균질환, 중증결핵의발생빈도가높으므로이에대한주의가필요하다. TNF 길항제사용중전염성결핵환자와접촉한경우, 기저 LTBI 검사가양성인경우는검사방법으로새로이감염되었는지여부를확인할수없으므로임상적판단에따라 LTBI 치료여부를결정한다. 기저 LTBI 검사가음성인경우에는면역저하자에서의 LTBI 진단법에따른다. TST를시행한경우음성이라면 8주후에 TST 반복시행하며그사이에잠정적으로 LTBI 치료를시행한다 ( 접촉자검진단원참조 ). TNF 길항제치료중활동성결핵이발병한경우 TNF 길항제치료는일반적으로중지하며균이확인되면약제감수성검사가필요하다 ( 가능하면신속내성검사 ). 영국지침은 TNF 길항제사용중발생한결핵에대하여 TNF 길항제치료를유지하면서항결핵치료를시행하도록권고하고있다. 9 TNF 길항제를중단하는경우면역재구성염증증후군 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) 이발생할수있으며, 드물지만역설적으로활동성결핵치료중발생한 IRIS를치료하기위하여 TNF 길항제를사용한보고도있다. 10 LTBI 치료중혹은치료후활동성결핵이발병하여도대부분은일차항결핵제에대한감수성을유지하므로표준치료가기본이다. TNF 길항제재치료가필요하면결핵치료종료후시작하는것이권고되나, 중증결핵이아니고, 항결핵치료반응이양호하거나약제감수성결핵인경우 2개월집중치료기이후 TNF 길항제시작을고려할수있다. 타생물학적제제사용시결핵발병위험성에대한자료는부족하다. 많은자료가확보되기까지는 TNF 길항제사용에준해서결핵에대한예방대책을세우는것이안전하다. 182 잠복결핵감염

203 참고문헌 1. Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ, Rieder HL, Ehlers S, Milburn HJ, et al. The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. Eur Respir J 2010;36: Tubach F, Salmon D, Ravaud P, Allanore Y, Goupille P, Breban M, et al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective French Research Axed on Tolerance of Biotherapies registry. Arthritis Rheum 2009;60: Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, Lunt M, Galloway J, Ustianowski A, et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tnf therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis 2010;69: National Institute for Health and Clinical Excellence. Tuberculosis. Clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control: National Institute for Health and Clinical Excellence, Saag KG, Teng GG, Patkar NM, Anuntiyo J, Finney C, Curtis JR, et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic diseasemodifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008;59: American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:S Wallis RS, Kyambadde P, Johnson JL, Horter L, Kittle R, Pohle M, et al. A study of the safety, immunology, virology, and microbiology of adjunctive etanercept in HIV-1-associated tuberculosis. Aids 2004;18: Mayanja-Kizza H, Jones-Lopez E, Okwera A, Wallis RS, Ellner JJ, Mugerwa RD, et al. Immunoadjuvant prednisolone therapy for HIV-associated tuberculosis: a phase 2 clinical trial in Uganda. J Infect Dis 2005;191: BTS recommendations for assessing risk and for managing Mycobacterium tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-tnf-alpha treatment. Thorax 2005;60: (pdf VIII_20 link) 10. Blackmore TK, Manning L, Taylor WJ, Wallis RS. Therapeutic use of infliximab in tuberculosis to control severe paradoxical reaction of the brain and lymph nodes. Clin Infect Dis 2008;47:e83-5. 잠복결핵감염 183

204 6. 장기이식환자에서잠복결핵감염진단및치료 권고요약. 장기이식으로면역억제제를복용중이거나복용예정자는활동성결핵및 LTBI 에대한검사를시 행하여야한다 (IIB).. 기저검사로과거결핵치료력, 결핵환자접촉력, 현재결핵의심증상여부를확인하고흉부 X 선 을촬영하며, 활동성결핵이의심되는경우적절한검사를시행한다 (IIA).. LTBI 진단은면역저하자에서 LTBI 진단기준을따른다. IGRA 단독혹은두검사병합법을사용할 수있으며 TST 단독으로 LTBI 음성으로진단하는것은권고하지않는다. 두검사병합사용시두검사중하나라도양성일때결핵감염으로판정한다. TST 양성기준은경결의크기 10 mm 이상이다.. 과거결핵치료력없이자연치유된결핵병변이존재하면활동성결핵을배제한후결핵감염검사없이 LTBI로간주하고치료한다 (IIIA).. 과거에적절하게항결핵치료가완료된경우에는새로운결핵감염이의심되지않는한 LTBI 치료는시행하지않는다 (IIIA).. LTBI 치료는이소니아지드 9개월요법을권고하나, 이식전면역억제제를사용하기전에치료완료할경우리팜핀 4개월요법, 이소니아지드 / 리팜핀 3개월요법및간헐적 12회이소니아지드 / 리파펜틴요법도선택적으로고려할수있다. 이소니아지드치료시피리독신 (25-50 mg/ 일 ) 을같이복용한다 (IIIA). 장기이식후결핵발병의위험도는지역과인구집단, 이식의종류에따라 20-74배까지다양하게보고되고있으며, 1 일반인구집단에비해높은발병위험도와사망률의유의한증가가잘알려져있다. 2 따라서이식전활동성결핵과잠복결핵감염을진단하고치료하는것이세계적인추세이다. 3,4 이식전검사시활동성결핵여부를확인하기위해병력청취 ( 과거결핵치료력, 결핵환자접촉력, 결핵의심증상 ) 및진찰을시행하고흉부 X선검사를시행한다. LTBI를평가하기위해 TST 를시행하지만면역저하자에서위음성의빈도가높고, 비씨지접종으로인한위양성의우려또한있다. 최근에는이식전환자를대상으로 IGRA를시행했을때민감도와특이도를높일수있다는보고들이있다. IGRA 검사시판독불능 (indeterminate result) 을줄이기위해서는가능한한면역억제제복용전에 LTBI 검사를시행하는것을권고한다. 정상면역인에서는 TST 양성자에서 IGRA를시행하여결핵감염을확인하는 TST/IGRA 2단계검사를선호하나이식환자에서는적용되지않는다. 국내에서 312명의신장이식전환자를대상으로 TST와 T-SPOT.TB 검사를시행하여 LTBI를진단하고치료한연구에서는 TST 음성인환자들에서 T-SPOT.TB 검사시행이활동성결핵발 184 잠복결핵감염

205 병을예측하는데유용함을보여주었다. 5 국내에서신장이식전환자들에서 TST와 IGRA 결과의일치도가 (QuantiFERON-TB Gold In Tube, T-SPOT.TB) 높지않음을고려할때, 6,7 이식예정자또는이식환자에서는 TST와 IGRA 두가지중어느한검사라도양성인경우는결핵감염양성으로평가하고활동성결핵이배제되면 LTBI 로진단한다. TST 양성기준은경결의크기 10 mm 이상으로한다. TST나 IGRA 결과와무관하게과거결핵치료력없이자연치유된결핵병변이존재하는경우에는결핵발병의위험이높다. 따라서이경우에는활동성결핵이배제되면 TST와 IGRA 검사결과와무관하게 LTBI로간주한다. 최근국내연구에서는흉부전산화단층촬영이흉부 X선에비해자연치유된결핵병소를민감하게진단할수있음을보고하기도하였다. 8 과거 TST 또는 IGRA 양성이확인된경우에는 LTBI 검사를반복할필요는없다. 활동성결핵에대한적절한검사와조치후 LTBI에대한치료를진행한다. 과거에활동성결핵치료혹은 LTBI 치료를완료한경우에는이후새로운감염의상황적증거가없다면 LTBI 치료는반복하지않는다. 그러나과거에적절하게활동성결핵치료혹은 LTBI 치료를하였어도이후새로운전염성결핵환자에노출되었다면노출의정도및환자의면역억제정도를고려하여임상적판단으로 LTBI 치료시행여부를결정할수있다. LTBI 치료는일반적으로권고되는 LTBI 치료법중이소니아지드 (5 mg/kg/ 일, 최대 300 mg) 9개월요법 (9H) 을권고한다. 이소니아지드치료시신경독성의예방을위해피리독신 (25-50 mg/ 일 ) 을반드시같이복용한다. 이소니아지드로인한간독성발생에대한우려가높지만, 최근신장이식환자들에서합병증없이 LTBI 치료가가능함이보고된바있다. 국내에서도 312명중이소니아지드 LTBI 치료를받은 40명의신장이식환자들중 3 명에서만초기간독성으로약제중단을보고한바있다. 5 특히간이식대상자의경우간독성에대한우려가있지만 9 이소니아지드를이용한 LTBI 치료의양호한성적이보고되고있고, 명의간이식환자들을대상으로한메타분석에서도이소니아지드로 LTBI 치료를받은 84명중 5명 (6%) 에서만간독성으로약제중단했음을보고한바있다. 11 LTBI 치료중리팜핀 4개월요법, 이소니아지드 / 리팜핀 3개월요법및간헐적 12회이소니아지드 / 리파펜틴요법은이식환자들에서면역억제제와의약물상호작용을고려할때, 이식후 LTBI 치료의일차요법으로는제한점이있으나, 장기이식전 LTBI 치료를완료할수있는경우선택적으로고려할수있다. 3 이식환자에서면역억제제와의상호작용을줄이기위해리팜핀의대체약물로리파부틴을고려해볼수있으나 12 경험과근거가미약하다. 잠복결핵감염 185

206 참고문헌 1. Munoz P, Rodriguez C, Bouza E. Mycobacterium tuberculosis infection in recipients of solid organ transplants. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. Feb ;40(4): Singh N, Paterson DL. Mycobacterium tuberculosis infection in solid-organ transplant recipients: impact and implications for management. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. Nov 1998;27(5): Subramanian AK, Morris MI, Practice ASTIDCo. Mycobacterium tuberculosis infections in solid organ transplantation. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. Mar 2013;13 Suppl 4: Bumbacea D, Arend SM, Eyuboglu F, et al. The risk of tuberculosis in transplant candidates and recipients: a TBNET consensus statement. The European respiratory journal. Oct 2012;40(4): Kim SH, Lee SO, Park JB, et al. A prospective longitudinal study evaluating the usefulness of a T-cell-based assay for latent tuberculosis infection in kidney transplant recipients. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. Sep 2011;11(9): Kim SH, Lee SO, Park IA, et al. Diagnostic usefulness of a T cell-based assay for latent tuberculosis infection in kidney transplant candidates before transplantation. Transplant infectious disease : an official journal of the Transplantation Society. Apr 2010;12(2): Kim SY, Jung GS, Kim SK, et al. Comparison of the tuberculin skin test and interferon-gamma release assay for the diagnosis of latent tuberculosis infection before kidney transplantation. Infection. Feb 2013;41(1): Lyu J, Lee SG, Hwang S, et al. Chest computed tomography is more likely to show latent tuberculosis foci than simple chest radiography in liver transplant candidates. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. Aug 2011;17(8): Jafri SM, Singal AG, Kaul D, Fontana RJ. Detection and management of latent tuberculosis in liver transplant patients. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. Mar 2011;17(3): 잠복결핵감염

207 10. Fabrega E, Sampedro B, Cabezas J, et al. Chemoprophylaxis with isoniazid in liver transplant recipients. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. Sep 2012;18(9): Holty JE, Gould MK, Meinke L, Keeffe EB, Ruoss SJ. Tuberculosis in liver transplant recipients: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. Aug 2009;15(8): Hickey MD, Quan DJ, Chin-Hong PV, Roberts JP. Use of rifabutin for the treatment of a latent tuberculosis infection in a patient after solid organ transplantation. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. Apr 2013;19(4): 의료기관종사자에서잠복결핵감염진단및치료 잠복결핵감염 187

208 7. 의료기관종사자에서잠복결핵감염진단및치료 권고요약. 의료기관종사자는위험군과무관하게모두신규고용시 LTBI 기저검사를받아야한다 (IIIB). 반 복검사가필요한경우 TST 는 2 단계 TST 검사 (two-step test) 가권장된다.. 과거에활동성결핵혹은 LTBI 로치료한자혹은 LTBI 검사결과양성으로확인되었던자는시행 하지않는다.. 질병관리본부기준 1, 2 군에속하는의료기관종사자는주기적 LTBI 검진을실시한다. 시행주기 는위험도에따라각기관에서결정한다. 주기적 LTBI 진단은 TST 혹은 IGRA 모두가능하나, 가능하다면기저검사와같은검사를이용한다 (IIIB).. LTBI 치료를시행하는경우는다음과같다. - LTBI 양성인질병관리본부기준 1, 2군의료기관종사자 - 주기적 TST 혹은 IGRA 검사결과가양전된경우 - 흉부 X선상과거치료력없이자연치유된병변이있으며 LTBI 검사양성인경우. LTBI 치료는일반 LTBI 치료대상자와동일하다. 의료기관종사자는여러지침과문헌에서중요한결핵발병의위험인자로알려져있으며직업적인노출위험으로인해상대위험도가일반인구집단에비해 3-10배가량높다는사실은국내연구를통해서도잘알려져있다. 1-3 또한의료기관종사자에서결핵이발생할경우병원과같은의료기관에서는밀폐된공간에서동료의료진및환자들이집단생활을하므로결핵균전염이상대적으로더쉽게발생하며, 면역저하환자들이많아결핵전염되었을경우활동성결핵으로진행할위험성이높다. 따라서의료기관종사자에서고용전에존재하거나입사후새롭게발생하는잠복결핵감염을진단하고치료하는것이세계적인추세이다. 4-5 의료기관종사자에서 LTBI 기저검사는고용전기저의잠복결핵감염상태확인을통해발병시환자에게미치는영향을고려하여필요한경우미리치료하여발병을사전에예방하고, 향후원내에서결핵환자접촉시감염상태를비교하여신규감염여부를판단하기위한기저검사로신규고용당시모든의료기관종사자가받아야한다. 4-5 또한의료기관종사자중결핵환자에노출될가능성이높거나결핵환자를직접진료하거나간호하는부서의직원, 결핵균에노출될위험이높은검사를시행하는직원의경우에는타부서의직원들에비하여지속적으로결핵에노출될가능성이높고이로인해결핵발생률도증가한다. 1,6-7 따라서질병관리본부기준 1군 ( 결핵환자를검진, 치료, 진단하는의료인및의료기사등 ) 및 2군 ( 신생아, 면역저하자등면역이약하여결핵발병시중증결핵위험이높은환자와접촉하는종사자 ) 에해당하는의료기관종사자의경우에는주기적 LTBI 검진을실시하여야한다 (166페이지표 1). 188 잠복결핵감염

209 IGRA 검사는주기적검사시양전의정의등이명확히제시되지못하고있으므로의료기관종사자에서의기본 LTBI 검사는 TST를사용한다. TST는증폭효과 (booster effect) 를확인하기위하여기저검사로는 2단계 TST 검사 (two-step TST) 가권고된다. 그러나비씨지접종률이높은국내현실에서 TST 위양성률이높고, 2,3,8 많은수의직원을대상으로하기에는 TST보다 IGRA 검사가더편리하다는장점이있으므로시행할검사의선택은해당기관의결정에의한다. 다만, IGRA 검사자체의한계로인한비특이적인양전이흔하다. 9 국내에서활동성결핵환자에노출된 49명의의료기관종사자를대상으로 1년간매달 IGRA를추적검사한연구에서 52% 에서일관성없는결과를보였으며 IGRA 양전판정의기준치를상승시켰을때일관성이증가함을보여주었다. 10 체계적문헌고찰에따르면주기적검사로서의 IGRA의유용성은아직그근거가부족하며해석에주의가필요하다. 11 따라서 IGRA는의료기관종사자에서주기적검사로반복하여검사하려면양전의해석에주의가필요하기때문에각의료기관별로양전의기준을명확히제시하여야한다. 주기적검사는가능하면같은검사로추적하는것을권고한다. 과거 TST 또는 IGRA 양성이확인된경우에는 LTBI 검사를반복할필요는없다. 과거결핵치료력없이자연치유된결핵병변이존재하는경우에는결핵발병의위험이 6-19배로높다. 12 따라서일반인은이러한흉부 X선소견을보이면서 LTBI 양성이확인된경우 LTBI 치료를시행하지만, 질병관리본부기준 2군 ( 신생아, 면역저하자등면역이약하여결핵발병시중증결핵위험이높은환자와접촉하는종사자 ) 의료기관종사자는결핵발병시환자에미치는영향이크기때문에 13 이러한흉부 X선소견이있으면서 LTBI 검사결과가음성일경우에도 LTBI 치료시행을고려할수있으나아직이에대한명확한지침은제시되어있지않다. LTBI 기저검사가양성인경우 LTBI 치료대상은질병관리본부기준 1, 2군의료기관종사자이며, 주기적검사에서양전된경우에는모든경우에 LTBI 치료대상이된다. 다만, 2군에속하는조산원종사자처럼일반인과비교하여결핵감염의위험도가더높지않음에도불구하고 LTBI 치료를강조하는것에대한근거는미약하다. LTBI의치료제는일반적으로권고되는 LTBI 치료법과동일하다. 참고문헌 1. Jo KW, Woo JH, Hong Y, et al. Incidence of tuberculosis among health care workers at a private university hospital in South Korea. Int J Tuberc lung Dis 2008;12: Jo KW, Hong Y, Park JS, et al. Prevalence of latent tuberculosis infection among health care workers in South Korea: a multicenter study. Tuberc Respir Dis 2013;75: 잠복결핵감염 189

210 3. Lee KJ, Kang YA, Kim YM, et al. Screening for latent tuberculosis infection in South Korean healthcare workers using a tuberculin skin test and whole blood interferon-gamma assay. Scand J Infect Dis 2010;42: World Health Organization. Guidelines on the management of latent tuberculosis infection. World Health Organization, National Institute for Health and Clinical Excellence. Tuberculosis. Clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control: National Institute for Health and Clinical Excellence, Kim SJ, Lee SH, Kim IS, et al. Risk of occupational tuberculosis in National Tuberculosis Programme laboratories in Korea. Int J Tuberc Lung Dis 2007;11: Jensen PA, Lambert LA, Iademarco MF, et al. Guidelines for preventing the transmission of Mycobacterium tuberculosis in health-care settings, MMWR Recomm Rep 2005;54: Kim SY, Park MS, Kim YS, et al. Conversion rates of an interferon-gamma release assay and the tuberculin skin test in the serial monitoring of healthcare workers. Infection 2013;41: John ZM, Adithya C, Charles EM. et al. Test Variability of the QuantiFERON-TB Gold In-Tube Assay in Clinical Practice. Am J Respir Crit Care Med;187: Park JS, Lee JS, Kim MY, et al. Monthly follow-ups of interferon-gamma release assays among health-care workers in contact with patients with TB. Chest 2012;142: Alice Z, Susan VH, Jerod S. et al. Interferon-gamma release assays for tuberculosis screening of healthcare workers: a systematic review. Thorax 2012;67: Linh NN, Marks GB, Crawford AB. Radiographic predictors of subsequent reactivation of tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2007;11: Sterling TR, Haas DW. Transmission of Mycobacterium tuberculosis from Health Care Workers. N Engl J Med 2006;355: 잠복결핵감염

211 IX. 환자관리 1. 결핵환자신고및보고 권고요약. 의료기관에서진료중인환자가결핵으로진단되거나사망한경우의료기관은지체없이인터넷 으로질병보건통합관리시스템에직접신고하거나결핵환자신고서식을작성하여팩스로의료기관의관할보건소로송부하여야한다.. 결핵으로신고한환자의치료결과를질병보건통합관리시스템또는결핵환자등신고 보고서를작성하여주소지관할보건소장에게보고하여야한다. 결핵은제3군법정감염병으로의료기관에서진료중인환자가결핵으로진단되거나 ( 폐외결핵포함 ) 사망한경우의료기관은지체없이인터넷으로질병보건통합관리시스템 ( 에직접신고 (notification) 하거나결핵환자신고서식을작성하여팩스로의료기관의관할보건소에송부하여야한다 ( 부록참조 ). 다른의료기관에서결핵으로진단받거나치료하던환자가해당의료기관으로옮겨치료하는경우에도신고해야한다. 잠복결핵감염으로치료하는환자와비결핵항산균감염증환자는신고하지않는다. 결핵으로신고한환자의치료결과를질병보건통합관리시스템또는결핵환자등신고 보고서를작성하여주소지관할보건소장에게보고 (report) 하여야한다. 191

212 2. 접촉자검진 (contact investigation) 권고요약. 호흡기결핵환자의밀접접촉자에대해접촉자검진을실시하는것을권고한다 (IIA).. 호흡기결핵환자의일상접촉자에대해전염성강도및감염가능기간에따라접촉자검진을실시 하는것을권고한다 (IIA). 결핵은공기를통하여전파되는전염병이므로결핵환자와가까이지냈던사람이결핵균에감염되거나결핵으로이환될가능성이높아진다. 최근미국의보고에따르면접촉자검진을받은사람의 1% 에서활동성결핵으로, 20-30% 에서잠복결핵감염으로진단되었다. 1 그리고접촉자중에서결핵으로진행한사람의반은접촉후 1년이내에결핵이발생하였다. 그러므로전염성결핵환자가발생하였을때접촉자검진을통하여결핵환자를조기에발견하여치료함으로써결핵균의전파를조기에차단하고, 결핵환자는아니지만결핵균에감염된사람 ( 잠복결핵감염 ) 중에서결핵발병의위험성이큰사람들에대해서잠복결핵감염치료를시행하여결핵의발생을예방하는것은매우중요하다. 1. 결핵환자의전염성 (infectivity) 결핵균은호흡기를통하여전염되므로폐결핵, 후두결핵, 또는기관지결핵과같은호흡기결핵환자가결핵균의전염원이다. 폐외결핵은접촉한사람들에게결핵균을전염시키지않으므로접촉자검진이필요없지만결핵성흉막염은폐실질의병변이동반된경우가많고객담항산균도말및배양검사에서양성으로나오는경우가많아접촉자검진을시행한다. 자세한내용은폐외결핵단원을참조한다. 호흡기결핵환자의전염성에관여하는요소는다음과같다. 첫째, 공동성결핵또는객담항산균도말양성환자들은기침할때결핵균의분출이많아전염성이높지만공동을동반하지않은도말음성환자는상대적으로전염력이떨어진다. 둘째, 기침과같은호흡기증상이있을경우전염성이높다. 셋째, 호흡기결핵환자라고하더라도항결핵제를복용하면전염력이급격히감소한다. 약제감수성폐결핵환자의경우치료개시 2일이내에결핵균이치료개시이전의 1/25로줄고, 다음 2-3주에걸쳐다시 1/100로감소한다. 1 전염성결핵환자의전염성소실시기로는 2주이상효과적인항결핵제들을복용하였고호흡기증상이소실되었고, 객담항산균도말검사에서음전 (negative conversion) 되었을때로판단한다. 호흡기결핵으로의심되었을시점에서얼마전부터전염성이있는지판단하는것은접촉자검진의대상을선정하는데중요하다. 일반적으로기침과같은증상이있거나, 객담도말양성이거나, 방사선소견상공동이있을경우이와같은소견이최초로관찰된시점에서 3개월전부터전염성이있을것으로판단하고이와같은소견이모두없을경우호흡기결핵으로의심된시점에서 4주전부터전염성이있을것으로판단한다 환자관리

213 2. 접촉자의결핵감염위험성 접촉자가결핵균에감염될위험성은전염성결핵환자와가까이지낸정도 (proximity of contact) 와기간에따라달라진다. 밀접접촉자는보통밀폐된공간에서전염성결핵환자와장시간접촉한사람을말하며밀접가족접촉자 (close household contacts) 와밀접비가족접촉자 (close non-household contacts) 로나눌수있다. 밀접가족접촉자는전염성결핵환자와같은집에서살면서숨쉬는공간을날마다같이사용하고있는자를말하고밀접비가족접촉자는집밖에서오랜시간동안환자와숨쉬는공간을공유하는자들로주로직장이나학교에서가까이지낸사람들을말한다. 2 결핵환자와가까이지낸기간이길었던밀접접촉자 (close contacts) 가결핵균에감염될위험성이크기때문에접촉자검진의우선순위가되고전염성환자와시간을자주보내지는않은일상접촉자 (casual contacts) 가다음우선순위가된다. 3. 접촉자의결핵발병위험성 결핵균에감염된경우정상면역인이라면평생에걸쳐서 10% 정도의확률로결핵이발생할위험성이있다. 그렇지만소아와면역억제환자의경우결핵이발생할위험성이증가할뿐아니라속립성결핵과같이심한결핵으로급속히악화될수있다. HIV 감염인이결핵균에감염될경우활동성결핵이발생할확률이매년 10% 정도로알려져있다. 그러므로결핵균에감염되었을때결핵으로진행할위험성이높은사람들에대해우선적으로접촉자검진을시행한다. 결핵균에감염되었을때결핵발병의위험성과잠복결핵감염의치료는잠복결핵감염단원을참조한다. 4. 접촉자검진대상자선정 전염성결핵환자 (index case) 의전염성 ( 도말양성여부, 기침, 가래와같은결핵의증상의유무 ), 접촉자와결핵환자와의접촉의정도와기간, 접촉자의면역억제정도, 나이등을고려하여접촉자검진의우선순위를정하고접촉자검진대상을선정한다. 접촉자검진대상자의선정의범위와방법은각나라의결핵역학및경제여건에따라다르게적용하고있다. 우리나라의경우호흡기결핵환자의밀접접촉자에대해접촉자검진을실시하는것을권고하지만 (IIA) 만 8세 (96개월) 이하소아결핵의경우폐외결핵이더라도접촉자검진을시행한다. 소아결핵의경우초감염결핵일가능성이높아가족중에전염원이있는지확인해야하기때문이다. 기타접촉자의경우접촉자검진시행여부와 환자관리 193

214 방법의결정은결핵환자와접촉자의임상상황을고려하여개별적으로결정한다. 결핵환자집단발병시역학조 사와접촉자검진의대상및방법은국가결핵관리지침 ( 질병관리본부 ) 에따른다 접촉자검진방법 접촉자검진대상자로선정되면초기검사로기침, 가래와같은결핵의증상이있는지확인하고흉부 X선을촬영한다. 결핵의증상이있거나흉부 X선소견상결핵이의심되면객담결핵균검사를포함하여추가적인검사를시행한다. 검진에서활동성결핵이아닐경우접촉자는최근감염에따른발병위험이높으므로결핵감염검사를시행하고양성이면잠복결핵감염치료를권고한다 ( 그림 1). 결핵감염검사방법으로는투베르쿨린검사와인터페론감마분비검사가있다. 소아청소년에서는투베르쿨린검사 (TST) 를원칙으로하고인터페론감마분비검사 (IGRA) 는필요한경우에만시행한다 ( 소아청소년잠복결핵감염단원참조 ). 19세이상의연령에서는 TST와 IGRA 모두단독으로사용할수있고 TST 양성자에대해서 IGRA로확인할수있다 (TST/IGRA 2단계검사, 잠복결핵감염단원참조 ). 면역저하자의잠복결핵감염진단은잠복결핵감염단원을참고한다. TST 결과를판정할때 4주이내의신생아를제외하고는이전에비씨지접종여부를고려하지않는다 ( 소아청소년잠복결핵감염단원참조 ). 결핵혹은잠복결핵감염으로치료받았거나결핵감염검사양성으로판정받은과거력이있는경우결핵감염검사는일반적으로권고되지않는다 ( 잠복결핵감염단원참조 ). 그림 1. 성인접촉자검진에서결핵검진및결핵감염검사방법. 194 환자관리

215 6. 2 차접촉자검진 호흡기를통하여결핵균이침범하면 2-10주에걸쳐결핵균에대한세포매개성면역반응이형성된다. 결핵감염검사에이용되는 TST와 IGRA는결핵균에대한세포매개성면역반응을확인하여간접적으로결핵감염여부를확인하는방법이다. 그러므로전염성결핵환자와접촉하여결핵균에감염되더라도 10주까지는결핵감염검사에서음성소견을보일수있다. 그러므로전염성결핵환자와마지막으로접촉한지 10주가지나지않은기간 (window period) 에는결핵감염검사를시행하였을때위음성이나올수있다. 그러므로 24개월미만의소아, HIV 감염자, 장기이식후면역억제제사용자, TNF 길항제사용자와같이결핵이발생할위험성이클뿐만아니라급속히악화될수있는사람들 ( 결핵발병고위험군 ) 에서는전염성결핵환자와마지막으로접촉한지 8주가경과하지않았다면초기검진에서결핵감염검사에서음성으로나오더라도잠복결핵감염치료를시행하고마지막으로접촉한지 8주후에결핵감염검사를다시시행해서이때도음성이면잠복결핵감염치료를중단하고양성이면잠복결핵감염치료를계속한다 ( 그림 2). 1 결핵발병고위험군을제외한사람들은전염성결핵환자와마지막으로접촉한지 8주가경과하지않았다면초기검진에서결핵감염검사에서음성으로나올경우잠복결핵감염치료를시행하지않고마지막으로접촉한지 8주후에결핵감염검사를다시시행해서이때도음성이면경과관찰하고양성이면최근감염으로진단하고잠복결핵감염치료를시작한다 ( 그림 2). 1 그림 2. 2 차접촉자검진. 환자관리 195

216 19세이상성인의경우첫번째 TST 결과와무관하게두번째 TST에서 10 mm 이상이면양성으로판정하나소아청소년은첫번째 TST 결과에따라 8주후에시행한 TST의양성여부를달리판정한다. 첫번째 TST 결과가 5 mm 미만인경우두번째 TST 결과가 10 mm 이상이면양전된것으로판정한다. 그러나접촉한전염원이전염력이높은경우, 접촉자가전염원과긴밀혹은장기간접촉한경우, 접촉자가 5세미만이거나면역저하자인경우등에서는이전결과보다 6 mm 이상증가하면양전된것으로취급할수있다 ( 예 : 3 mm 9 mm). 첫번째 TST 결과가 5-9 mm인경우는두번째 TST 결과가 6 mm 이상증가하였을때양전으로판정한다 ( 소아청소년잠복결핵감염단원참조 ). HIV 감염자의경우마지막으로접촉한지 10주후에시행한결핵감염검사에서음성이나오더라도잠복결핵감염치료를지속한다 ( 잠복결핵감염단원참조 ). 7. 신생아의접촉자검진 최소 2주간의항결핵제치료를받지않은활동성호흡기결핵환자 ( 산모혹은가족 ) 와긴밀하게접촉한신생아는선천결핵이배제되었다면이소니아지드 10 mg/kg를최소 3개월간복용한후 TST를실시한다. TST 결과의해석은비씨지를접종하지않은경우는양성기준을경결 5 mm 이상으로하고, 이미접종한경우는 10 mm 이상으로한다. TST 결과가양성이면활동성결핵유무를확인하고만약활동성결핵이아니라면이소니아지드로 9개월을채워치료한다. TST 결과가음성이면이소니아지드복용을중단하고비씨지를접종한다 ( 소아청소년잠복결핵감염단원참조 ). 8. 다제내성결핵환자와접촉한접촉자의검진 다제내성결핵환자의접촉자의경우접촉자검진의우선순위및방법에는약제감수성결핵환자의접촉자와 변동이없으나접촉했던결핵환자의약제감수성검사를확인하는것이접촉자의향후치료를위해서도움이된 다. 다제내성결핵환자의접촉자의치료는전문가에게의뢰하는것을권고한다 환자관리

217 참고문헌 1. Guidelines for the investigation of contacts of persons with infectious tuberculosis. Recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC. MMWR Recomm Rep 2005;54: National Institute for Health and Clinical Excellence. Clinical guideline 33. Tuberculosis. Clinical diagnosis and management of Tuberculosis, and Measures for its Prevention and Control 국가결핵관리지침. 오송 : 질병관리본부 ; 환자관리 197

218 3. 결핵환자관리 권고요약. 보건소는관할지역내결핵환자들의진단과치료과정을모니터하고적절하게치료받도록관리 하여야한다.. 결핵환자를진료하는의료기관은보건당국이치료중인결핵환자들을모니터하고관리하는데 협조하여야한다.. 보건당국은치료비순응결핵환자관리를강화하여치료실패를예방하여야한다. 1. 결핵환자관리의중요성 결핵을완치하기위해서는여러종류의항결핵제들을 6개월이상장기간복용해야한다. 그러나대부분의결핵환자들은항결핵제를수주만복용해도증상이호전되므로환자는항결핵제를계속해서복용해야할필요성을느끼지못하여항결핵제들을불규칙하게복용하거나조기에중단하기쉽다. 특히항결핵제의부작용이발생할경우결핵환자들의치료순응도는더욱떨어진다. 결핵환자가항결핵제를불규칙하게복용하거나조기에중단하게되면결핵균이다시증식하여치료에실패하거나약제내성결핵이발생하기쉽다. 치료에실패한결핵환자들은치료가더욱어려워질뿐아니라주위사람들에게결핵균을지속적으로전파하여결핵퇴치를더욱어렵게만든다. 그러므로결핵치료에있어서항결핵제의처방못지않게중요한것은환자가정해진기간동안항결핵제들을꾸준히복용하도록관리하여최종적으로완치시키는것이다. 그러므로대부분의국가들은국가차원에서결핵관리계획 (national tuberculosis control program) 을수립하여결핵환자들을관리하고있다. 우리나라도 2020년까지결핵발생률을인구 10만명당 50명으로줄인다는목표로다양한국가결핵관리사업을추진하고있다. 2. 국가결핵관리사업에서보건소의역할 결핵은전염병이므로보건소는관할지역내주민들을결핵으로부터보호하기위한결핵관리계획을수립하고수행하여야한다. 우리나라의경우과거에는대부분의결핵환자들이보건소에서치료및관리를받았으나경제발전과함께민간의료기관의의료수준이향상됨에따라민간의료기관에서치료받는결핵환자들의비율은꾸준히증가하여 198 환자관리

219 지금은 90% 이상의결핵환자들이민간의료기관에서치료받고있다. 민간의료기관은보건소에비해결핵환자관리가체계적으로이루어지지않아치료중단및실패의위험성이크다. 그러므로보건소의결핵관리의사와결핵관리담당자는보건소에서치료받는결핵환자의진료와관리뿐만아니라보건소관할지역내결핵환자들이민간의료기관들에서적절한치료와관리를받고있는지모니터하고결핵환자들이적절히치료받도록관리하여야한다. 3. 결핵환자관리를위한민간 - 공공협력 (Private-Public Mix, PPM) 결핵관리사업 결핵치료에서환자관리가중요하지만민간의료기관스스로결핵환자관리를체계적으로수행하기어렵기때문에세계보건기구 (WHO) 는한나라의결핵을퇴치하기위해공공과민간이서로협력하여결핵환자관리사업을전개해나갈것을권고하고있다. 1 우리나라도질병관리본부와결핵환자들을치료하고있는민간의료기관들이협력하여결핵환자들을치료하고관리하는민간-공공협력 (Private-Public Mix, PPM) 결핵관리사업을추진하고있다. 질병관리본부는인터넷을기반으로결핵환자를관리하는질병보건통합관리시스템 ( is.cdc.go.kr) 을구축하고민간의료기관에결핵관리전담간호사를지원하여결핵환자교육, 항결핵제부작용상담, 내원독려등을통하여치료순응도를높이고결핵치료과정을모니터하고있다일부결핵환자들은결핵관리전담간호사의교육과관리에도불구하고치료가중단되거나불규칙하게항결핵제를복용하는치료비순응 (non-adherence to treatment) 이발생할수있다. 치료비순응의원인들로는연락두절, 알코올중독과같이결핵치료에대한의지부족, 거동장애, 경제적어려움, 항결핵제부작용등이있다. 결핵치료비순응은치료실패를초래하고치료에실패한환자들은주위사람들에게결핵균을지속적으로전파할수있다. 비록치료비순응환자숫자가전체결핵환자의일부에불과하지만치료비순응환자를방치한다면결핵퇴치가불가능하다. 그러므로결핵퇴치를위해서는치료비순응환자관리가중요하다. 치료비순응의원인들중에서의료기관의노력만으로해결할수없는경우질병보건통합관리시스템의비순응환자관리등록을통하여환자주소지보건소에통보하고보건당국은의료기관과협력하여치료비순응의원인을해결하여결핵환자가항결핵제를꾸준히복용할수있도록관리하여야한다. PPM 결핵관리사업이효과적으로추진되기위해서는보건당국과민간의료기관의긴밀한협조가필수적이다. 그러므로보건당국은민간결핵전문가들과협력하여우리나라현실에적합하고민간의료기관들이수용할수있는방법으로 PPM 결핵관리사업계획을수립하고추진하여야한다. 민간의료기관과의사들또한 PPM 결핵관리사업을중심으로한국가결핵관리사업에적극협조하여야한다. 환자관리 199

220 직접감시하복약요법 (directly observed therapy, DOT) 는결핵환자가항결핵제를복용하는것을직접관찰하는방법으로관리비용이증가하지만약제부작용의조기발견이가능하고, 복용중단시즉각대응하여치료순응도를높일수있어치료에효과적이다. WHO 또한 DOT를기반으로환자관리를하도록권고하고있으며대부분의국가에서채택하고있다. 2,3 우리나라에서도약제내성결핵환자와치료비순응환자들을중심으로 DOT를우선적으로적용하고있지만점진적으로전염성결핵환자까지확대적용하는것이권고된다. 결핵치료비순응환자중에서연락이두절되거나의료진과보건당국의설득에도불구하고치료를계속거부할경우전염병인결핵으로부터지역사회를보호하기위해결핵환자의개인정보, 거주이동자유의권리등이제한될수있다. 이경우의학적으로타당한절차와규정에따라야하며환자를위한보완대책또한마련되어야한다. 미국의경우폐결핵으로진단되면전염성이있을동안에는거주이동을제한할수있고치료에불응하는자는보건당국이강제로입원시켜치료할수있다고법으로규정하고있다. 4 참고문헌 1. World Health Organization. Public-private mix for DOTS. Global progress. Report of the second meeting of PPM subgroup for DOTS expression. Geneva, Chaulk CP, Kazandjian VA. Directly observed therapy for treatment completion of pulmonary tuberculosis: Consensus statement of the public health tuberculosis guidelines panel. JAMA. 1998;279: What is DOTS? 4. Tuberculosis control and laws and policies: A handbook for public health and legal practitioners. The centers for Disease Control and Prevention (CDC) http // gov/tb/programs/tblawpolicyhandbook.pdf 200 환자관리

221 4. 의료기관에서의결핵감염관리 결핵환자는의료기관에서진단과치료가이루어지며병원과같은의료기관에는밀폐된공간에서환자들이집단생활을하므로공기매개성전염병인호흡기결핵환자가발생할경우주위사람들에게결핵균의전염이쉽게발생할수있다. 또한의료기관에입원해있는환자들은여러가지이유로면역기전이억제되어있는경우가많으므로이들환자가결핵균에감염될경우결핵으로진행할위험성이커질뿐아니라중증결핵이발생할위험성도증가한다. 그러므로결핵환자를진료하는의료기관은결핵환자로부터주위사람들에게결핵균이전파되는것을차단하기위한결핵감염관리지침을만들고준수하여야한다. 결핵감염관리지침에는 1) 결핵감염관리의사와간호사의업무, 2) 전염성결핵환자진단과치료지연을예방하기위한대책, 3) 호흡기결핵환자의격리및호흡기결핵의심환자의선제격리와결핵전염예방대책, 4) 직원들의결핵및잠복결핵감염검진과치료, 5) 직원과입원중인환자에서결핵발생시접촉자검진과관리대책, 6) 직원들의결핵전염예방교육등에관한내용을포함하여야한다. 결핵감염관리의사와간호사는결핵환자들이결핵진료지침에따라적절하게치료받도록관리하고보건당국의결핵환자모니터와관리사업에협조하여야한다. 본지침은전염성결핵환자를진료하는의료기관에서결핵균의전파를예방하기위한일반적인지침을제시하고일반적인병원내감염관리는대한의료관련감염관리학회에서권고한지침에따라야한다 전염성결핵환자조기발견 호흡기결핵이의심되는환자가발견되면빠른시간내에객담결핵균검사를시행하고균양성 ( 도말 / 배양 / 결핵균핵산증폭검사 ) 인경우그결과는즉시담당의사에게보고되어야한다. 객담채취를위하여기침을할때결핵균이공기중으로많이배출되므로객담채취는음압시설을갖추거나외부와환기가잘되는별도의장소 ( 채담실 ) 혹은실외에서시행하며검사자는 N95 마스크를착용하도록한다. 환자관리 201

222 2. 전염성결핵환자의격리 권고요약. 결핵환자를입원진료하는의료기관은공기매개성전염병의전파를차단할수있는격리병실을 갖추어야한다 (IIIA).. 전염성결핵이의심되면확진이되기전이라도격리조치하여야한다 (IIIA).. 격리치료중인도말양성결핵환자의격리해제를위해서는최소 2 주간의결핵치료를시행하여 야하고, 임상적으로호전을보여야하며, 추구객담도말검사에서 3회이상항산균이검출되지않아야한다 (negative smear conversion).. 의료기관에서격리치료를받고있는전염성결핵환자라할지라도임상소견이호전되어퇴원이가능할경우객담항산균도말검사에서음전되지않아도퇴원하여집에서균이음전될때까지격리치료할수있다 (IIIB).. 리팜핀내성, 다제내성또는광범위약제내성결핵환자의경우도말검사에서연속 3회이상항산균이검출되지않을때까지입원격리를하여야하고, 이상적으로는한번이상의객담배양검사에서음성확인후격리해제하는것이권고된다.. 전염성결핵환자또는전염성결핵이의심되는환자를진료하는의료진은적절한호흡기보호구 (N95마스크) 를착용한후진료및시술에임해야한다. 결핵환자를입원진료하는의료기관은공기매개성전염병의전파를차단할수있는음압시설을갖춘격리병실, 또는음압시설을갖추지않았지만별도의화장실, 세면실을갖추고외부와환기가잘되는 1인병실을갖추고있어야한다. 모든환자는입원당시부터전염성결핵환자일가능성을평가하여해당되는경우즉각적으로격리하여야하며, 입원환자가전염성결핵이의심되면확진이되기전이라도격리조치하여야한다 (IIIA). 공기매개주의 (airborne precaution) 지침을적용하고재원기간중에도수시로격리필요성을재평가해야하며전염성질환및격리표식을하여결핵환자로부터타환자, 직원, 방문객을보호하여야한다. 격리병실문은출입시를제외하고는항상닫아두어야하며격리병실은음압유지가잘되고있는지모니터하여야한다. 격리병실을출입할때에는환자를제외한모든사람은격리병실출입시적절한보호장구 (N95마스크 ) 를착용하여야한다. 병실밖으로환자의이동은가능한한제한하며, 공기주의격리실밖으로나갈필요가있을경우, 환자에게수술용마스크를착용하게하고기침예절을지키도록교육하여야한다. 202 환자관리

223 격리병실을청소하는직원은격리병실에들어가기전에 N95마스크를착용하고기관에서승인한소독제를이용하여가구등의표면을깨끗이닦도록한다. 환자퇴실후병실은적절한시간동안비워놓으며일반적으로 1시간정도비운다. 전염성결핵환자로진단되어의료기관에서격리치료를받고있는환자가격리를해제하고일반병실로전실하기위해서는다음조건을만족하여야한다. 1) 도말음성환자의경우최소 1주간의결핵치료를시행하여야하고, 임상적으로호전을보여야한다. 2) 도말양성환자의경우최소 2주간의항결핵치료를시행하여야하고, 임상적으로호전을보여야하며, 추구객담도말검사에서연속 3회이상항산균이검출되지않아야한다 (negative smear conversion). 3) 리팜핀내성, 다제내성또는광범위약제내성결핵환자의경우최소 2주간의항결핵치료를시행하여야하고 1주일간격으로시행한추구객담도말검사에서연속 3회이상항산균이검출되지않아야하는데이상적으로는한번이상의객담배양검사에서음성을확인하여야한다. 의료기관에서격리치료를받고있는전염성결핵환자라할지라도임상소견이호전되어퇴원이가능할경우객담항산균도말검사에서음전되지않아도다음조건을만족하면퇴원하여집에서격리치료할수있다 (IIIB). 1) 결핵관리전담간호사와연계되어외래에서적절하게결핵치료가가능해야한다. 2) 환자의집에 6세미만의소아또는에이즈와같은면역억제환자가없어야한다. 3) 환기가잘되는독립된공간이있어야한다. 전염성결핵환자중에서재택격리가어려운경우, 리팜핀내성, 다제내성, 또는광범위약제내성결핵환자의경우입원격리를고려하여야한다. 3. 외래진료실에서결핵관리 외래진료실에전염성결핵이의심되는환자가방문하면환자에게수술용마스크를착용시키고호흡기계위생 / 기침에티켓을준수하도록안내한다. 가능하다면다른환자들과거리를두거나격리공간에대기하도록한다. 격리공간은가능한음압이유지되는격리실을사용하도록하며격리실에들어가는직원은반드시 N95마스크를착용한다. 호흡기계관련검사를시행하는검사실 ( 기관지경검사실, 폐기능검사실등 ) 은음압을유지하고, 매일음압이유지되는지모니터하여야한다. 전염성결핵환자또는전염성결핵이의심되는환자를진료하는의료진은적절한호흡기보호구 (N95마스크) 를착용한후진료및시술에임해야한다. 환자관리 203

224 외래에서전염성결핵으로진단되더라도동반된질환으로인해입원치료가필요한경우가아니면입원을시키지않고재택격리와외래에서치료할수있다. 재택격리치료중인환자는전염성이없어질때까지외출을자제해야하며의료기관을방문할때에는수술용마스크를착용하여야한다. 결핵으로진단된환자는의무기록에전염정보표시등으로관리하도록하여대기시간이나진료및시술동안다른환자나직원에게결핵균이전파되지않도록적절한조치를취하도록한다. 4. 의료기관종사자들에대한결핵감염관리 권고요약. 결핵환자를검진, 치료하는의료인등의료기관종사자들은정기적인결핵검진및잠복결핵감염 검진을받아야한다 (IIIA). 결핵환자를진료하는의료기관에근무하는종사자들은결핵균에전염될위험성이높다. 국내한대학병원종사자들을대상으로결핵발병률을조사한결과에따르면결핵환자와접촉위험성이큰부서 ( 응급실, 내과계중환자실, 호흡기병동 ) 에서근무하는간호사에서일반인에비해결핵의발생률이 5.1배더높았다. 3 그러므로결핵환자와접촉이많은의료기관종사자들은주기적으로결핵에대한검진을받아야한다. 의료기관종사자가결핵에노출된경우접촉자검진을받아야한다. 의료기관종사자는결핵균에전염될위험이높을뿐더러결핵이발병하게되면면역기전이취약한환자들에게결핵균을전파할수있으므로잠복결핵검진과치료를시행하여야한다. 의료기관종사자들의잠복결핵감염검진대상과방법은잠복결핵감염단원을참고한다. 204 환자관리

225 참고문헌 1. 병원감염관리 : 대한병원감염관리학회지침서, 대한병원감염관리학회. 3판, National Institute for Health and Care Excellence. Tuberculosis: prevention, diagnosis, management and service organisation (NICE guideline 33) ng Jo KW, Woo JH, Hong Y, Choi CM, Lee SD, Shim TS, et al. Incidence of tuberculosis among health care workers at a private university hospital in South Korea. Int J Tuberc Lung Dis 2008;4: 환자관리 205

226 부록 1. 비결핵항산균폐질환 1. 서론 비결핵항산균 (nontuberculous mycobacteria; NTM) 은결핵균과나병균을제외한항산균을말한다. NTM은현재까지 150여종이넘는균종이알려져있으며계속새로운균종이밝혀지고있다. NTM으로인한질환은 (1) 폐질환, (2) 림프절염, (3) 피부, 연조직, 골감염증, (4) 파종성질환 (disseminated disease) 등 4가지특징적인임상증후군으로분류된다. 이중폐질환은 NTM으로인한질환의 90% 이상을차지하는가장흔한형태이며, 국내에서도최근임상검체에서 NTM이분리되는빈도와 NTM 폐질환으로진단, 치료받는환자들이증가하고있다. 2. 역학 대부분의 NTM은자연수와토양등자연환경에널리분포하고있으며, 병원성이낮은균이다. 사람과사람사이에서의전염은일반적으로없으며, 따라서 NTM에감염된환자를격리할필요는없다. NTM 폐질환은주위환경에존재하는균이공기를통해호흡기에감염되어발생하며, 소아에서주로발생하는 NTM 림프절염과후천면역결핍증후군환자에서발생하는파종성질환은경구를통한오염된물의섭취가질병발생에중요한것으로여겨지고있다. NTM 폐질환을일으키는원인균의분포는국가에따라그리고국가내에서도지역에따라다양하다. 국내에서는 1981년 Mycobacterium avium complex 폐질환증례가처음으로보고된이후 1990년대다양한원인균에의한 NTM 폐질환증례가보고되었다. NTM 폐질환의국내역학자료는 2000 년이후많이발표되었는데현재까지국내연구결과를종합하면우리나라에서도 NTM 폐질환의원인균으로가장흔한균은 M. avium complex 이다. 두번째로흔한균은 M. abscessus complex이다. M. kansasii 폐질환은국내에서환자수가조금씩증가하 206 고있지만아직까지는상대적으로드물게발생하고있다.

227 3. 진단기준 자연계에감염보유숙주가없는결핵균과달리 NTM은토양과자연수등자연환경에정상적으로널리분포하고있다. 따라서객담과기관지세척액등호흡기검체에서 NTM이분리되었다고해서이것이 NTM 폐질환의증거라고할수없다. 또한균종에따라질환을일으키는발병력 (virulence, pathogenic potential) 이달라, M. kansasii, M. avium complex, M. abscessus complex 등은상대적으로발병력이크고, M. fortuitum은상대적으로발병력이낮다. M. gordonae는대표적인검사실내오염균으로간주되고있다. 이는호흡기검체에서 NTM 이분리되었을때, NTM이분리되었다는사실자체보다는정확한균동정이더욱중요하다는것을의미한다. M. avium complex, M. abscessus complex 등 NTM 폐질환의흔한원인균이호흡기검체에서분리되었을때약 40-50% 의환자가 NTM 폐질환으로진단된다. 따라서객담등호흡기검체에서 NTM이분리되었을때오염균또는집락균과폐질환의원인균과의구별을위해서는정확한균동정과함께적절한임상적, 방사선학적, 미생물학적기준에따른진단이필요하다 년미국흉부학회 (American Thoracic Society) 와미국감염학회 (Infectious Diseases Society of America) 에서발표한진단기준이현재전세계적으로사용되고있다. 진단기준은임상적으로호흡기증상을가지고있으면서, 방사선학적으로흉부 X선검사에서결절성또는공동성병변이있거나고해상도전산화단층촬영에서다병소의기관지확장증혹은이에동반된다발성소결절을가진환자에적용된다. 미생물학적으로도말결과와는상관없이첫째, 최소한 2회객담검사에서배양양성을보이거나둘째, 최소한기관지세척액 1회에서배양양성인경우그리고셋째, 경기관지폐생검등조직배양이양성이거나또는조직검사에서육아종등항산균감염의병리학적증거가있으면서 1회이상객담또는기관지세척액에서배양이양성이어야한다 ( 표 1). NTM 폐질환은방사선학적이상소견의변화속도가매우느리다. 따라서객담에서 NTM이분리되었을때그임상적의의를평가하기위해서는충분한추적관찰기간이매우중요하다. 수개월간격을두고얻은방사선촬영소견이변화가없다고하여 NTM 폐질환이아니라고할수는없다. NTM 폐질환의진단이지연되는경우는흔히발생하며, 방사선학적소견의변화가수년이지난후에발견되는경우도많다. 폐조직검사를시행하지않는상황에서객담에서분리된 NTM의임상적의의를정확히평가하기위해서는수년이상의임상적, 방사선학적, 미생물학적추적관찰이필요할수도있다. 이는특히발병력이상대적으로큰 M. kansasii, M. avium complex, M. abscessus complex 등이분리되었을때더욱그러하다. 부록 207

228 표 1. 비결핵항산균폐질환의진단기준 (American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America, 2007) Clinical (both required) 1. Pulmonary symptoms, nodular or cavitary opacities on chest radiograph or a high-resolution computed tomography scan that shows multifocal bronchiectasis with multiple small nodules and 2. Appropriate exclusion of other diagnoses Microbiologic 1. Positive culture results from at least two expectorated sputum samples. If the results from (1) are nondiagnostic, consider repeat sputum AFB smears and cultures or 2. Positive culture result from at least one bronchial wash or lavage or 3. Transbronchial or other lung biopsy with mycobacterial histopathologic features (granulomatous inflammation or AFB)and positive culture for NTM or biopsy showing mycobacterial histopathologic features (granulomatous inflammation or AFB)and one or more sputum or bronchial washings that are culture positive for NTM 4. Expert consultation should be obtained when NTM are recovered that are either infrequently encountered or that usually represent environmental contamination 5. Patients who are suspected of having NTM lung disease but do not meet the diagnostic criteria should be followed until the diagnosis is firmly established or excluded 6. Making the diagnosis of NTM lung disease does not, per se, necessitate the institution of therapy, which is a decision based on potential risks and benefits of therapy for individual patients AFB, acid-fast bacilli; NTM, nontuberculous mycobacteria 4. 도말, 배양과동정, 약제감수성검사 결핵균을발견하기위해사용하는항산균도말검사와배양검사는대부분의 NTM에그대로적용할수있다. 항산균도말검사에서현미경으로관찰된 NTM의모양은결핵균과구별이되지않는다. NTM 폐질환의빈도가상대적으로높은국가에서는객담항산균도말검사에서양성을보인경우에는결핵균핵산증폭검사를시행하여이검사에서양성을보일때는폐결핵으로진단하고, 음성을보일때는 NTM에감염된것으로잠정진단후최종진단은배양결과를가지고판단하도록권장하고있다. 국내에서도최근에는항산균도말양성객담에서 NTM이분리되는비율이계속증가하고있어, 객담항산균도말양성환자에서 NTM 폐질환의가능성을항상고려해야하며, 폐결핵이의심되는환자에서객담항산균도말및배양검사와함께결핵균핵산증폭검사를시행하여야한다. 208 부록

229 NTM의배양을위해서는결핵균배양에사용하는배지를사용한다. 액체배지는고체배지에비해배양까지의시간을단축하고, 더많은종류의 NTM을분리할수있다. 국내에서항산균배양양성중 NTM 비율이증가하고있어배양된항산균이결핵균인지 NTM인지구별해야한다. NTM으로확인된경우에임상적으로중요한경우동정검사를시행해야하며, 이에대비하여배양된균주를 6개월간보관한다. 과거에는고체배지에자란균집락의형태를관찰하거나생화학적성상을이용하여균동정을하였으나, 최근에는 DNA 표지자, 중합효소연쇄반응-제한절편길이다형성 (polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism analysis) 등분자생물학적검사법을이용하여보다빠른균동정을하고있다. 약제감수성검사를시행하는약제는원인균에따라다르다. M. avium complex는클라리스로마이신 (clarithromycin) 에대해검사를시행한다. M. abscessus complex 등신속성장형균은아미카신 (amikacin), 세폭시틴 (cefoxitin), 시프로폴록사신 (ciprofloxacin), 클라리스로마이신, 독시사이클린 (doxycycline), 이미페넴 (imipenem), 리네졸리드 (linezolid), 목시플록사신 (moxifloxacin), 트리메토프림-설파메톡사졸 (trimethoprimsulfamethoxazole), 토브라마이신 (tobramycin) 등에대해검사를시행한다. M. kansasii는리팜핀 (rifampin) 에대해검사를시행한다. 국내에서는현재결핵연구원에서동정된 NTM에대한약제감수성검사를시행하고있다. 5. Mycobacterium avium complex 폐질환 M. avium complex는전세계적으로 NTM 폐질환의가장흔한원인균이다. M. avium과 M. intracellulare 두가지균종이 M. avium complex에속한다. 미생물학의발전으로 M. chimaera, M. yongonense 등 M. intracellulare와가까운균종이새로운종으로구분되고있지만아직까지국내에서분리되는비율은낮다. M. avium complex 폐질환의증상과징후는비특이적인경우가많다. 또한질환의경과를예측하기힘들다. 일부환자에서는병의진행경과가빠르고, 일부환자에서는수년동안임상적으로방사선학적으로비교적안정된상태를유지하기도한다. 이러한차이는 M. avium complex 폐질환이두가지서로다른임상적형태로나타나기때문이다. M. avium complex 폐질환은 섬유공동형 (fibrocavitary form) 과 결절기관지확장증형 (nodular bronchiectatic form) 이라는서로다른두가지임상상을갖는다. 섬유공동형은과거부터잘알려져왔던질환으로주로오랜기간의흡연력과음주력이있는중년이상의남성에서주로발생하고, 만성폐쇄성폐질환, 기존의폐결핵등기저질환을대부분갖고있다. 흉부 X선검사에서는상엽의공동이관찰되는데폐결핵과매우유사한형태를갖는다. 림프절비대와흉수는드물다. 이러한형태의 M. avium complex 폐질환은치료를하지않으면 1-2년이내에광범위한폐실질의파괴와사망으로진행한다. 부록 209

230 M. avium complex 폐질환의두번째형태는결절기관지확장증형으로이는 1980년대후반에서야알려진질병이다. 이는중년이상의비흡연자여성에서주로호발하며, 특징적으로기저질환이발견되지않는다. 단순흉부방사선촬영에서상엽의공동은관찰되지않고, 주로우중엽과좌상엽의설상엽 (lingular segment) 을침범하며폐양측하부에결절과침윤을보인다. 고해상도전산화단층촬영에서특징적인방사선학적소견이발견되는데그것은기관지확장증에동반된다발성중심소엽성결절 (centrilobular nodule) 이다. 이러한방사선학적병변은병리학적으로기관지주위의광범위한육아종성병변을나타내는것이다. 이러한형태의 M. avium complex 폐질환을결절기관지확장증형이라고하며, 최근미국과일본그리고국내에서는전체 M. avium complex 폐질환의다수를차지하고있다. 결절기관지확장증형의 M. avium complex 폐질환은섬유공동형에비해진행속도가매우느려서, 일부환자에서는흉부 X선검사에서방사선학적소견의변화가수년에걸쳐서서히나타나기도한다. 따라서임상적, 방사선학적변화를관찰하기위해서 5-10년정도의장기간의추적관찰이필요하기도하다. 치료를시작하기로결정한 M. avium complex 폐질환환자는클라리스로마이신혹은아지스로마이신 (azithromycin) 등마크로라이드 (macrolide) 계열의항생제를포함한병합항생제를투여한다. 1990년이후클라리스로마이신, 아지스로마이신등새로운마크로라이드항생제가 M. avium complex 폐질환환자의치료에도입되면서치료성적이향상되었다. 2007년미국흉부학회와미국감염학회에서발표한치료지침에서는환자의개별상태에따로치료약제선택을달리할것을권장하였다. 결절기관지확장증형의대부분의환자에서는 (1) 클라리스로마이신 1,000 mg 혹은아지스로마이신 mg, (2) 에탐부톨 25 mg/kg 그리고 (3) 리팜핀 600 mg을 1주일에 3회투여하는간헐치료를권장한다. 섬유공동형그리고심한결절기관지확장증형의환자는 (1) 클라리스로마이신 1,000 mg 1일 1회 ( 또는 500 mg 1일 2회 ) 혹은아지스로마이신 250 mg, (2) 에탐부톨 15 mg/kg 그리고 (3) 리팜핀 10 mg/kg ( 최대 600 mg) 을매일투여하는매일치료를권장한다. 보다심하고광범위한병변을가진환자, 특히섬유공동형의환자는초기 2-3개월간아미카신혹은스트렙토마이신투여를고려해야한다. 불행하게도고령의 M. avium complex 폐질환환자는일일 1,000 mg의클라리스로마이신장기치료에서부작용을흔히경험한다. 입맛의악화, 소화기계부작용, 알레르기부작용등이발생할수있다. 따라서체중이적거나 70세이상의고령인환자는클라리스로마이신 250 mg을 1일 2회투여하는것이부작용이적고환자가보다잘견딜수있다. 하지만클라리스로마이신용량을일일 500 mg으로낮추어투여하면일일 1,000 mg 투여하는것과비교하여치료성적이낮아질수있다. 리팜핀은간대사를항진시켜다른약물의대사에영향을미친다. 대부분의 M. avium complex 폐질환환자는고령이고동반된질환으로인해리팜핀에영향을받는다른약물을함께복용하는경우가많아주의를요한 210 부록

231 다. 에탐부톨의가장큰부작용은시신경장애이다. 결핵치료에서에탐부톨을 15 mg/kg 용량으로사용할경우시신경염의발생은낮다고알려져있다. 폐결핵과달리 M. avium complex 폐질환은신장기능이저하된고령의환자에서발생하며, 다른안과질환을가질위험이크며, 에탐부톨을장기간사용한다는점에서시신경염의발생위험이높다. 스트렙토마이신은근육주사라는불편함뿐아니라고령의환자에서신장기능의저하, 청신경장애를초래할수있다. 이러한여러약제부작용으로인하여현재까지보고된연구결과에의하면항생제치료를시작한환자중 20% 이상의환자가중도에해당약제를중단하거나치료를중단하게된다. 따라서환자를담당하는의사는장기간의항생제치료에따른부작용의발생가능성을주지하고이의예방과발생시조치에주의를하여야한다. 항생제치료에실패하거나부작용등으로항생제치료를계속하지못하면서병변이국한되어있고적절한폐기능을을가진환자에서폐절제술이시행될수있다. 6. Mycobacterium abscessus complex 폐질환 신속성장형 NTM에의한폐질환은대부분 M. abscessus complex에의해발생한다. M. abscessus complex 폐질환은중년이상의비흡연자여성에서흔히발생한다. 증상은기침, 발열, 객혈, 객담등이흔히동반된다. 흉부 X선검사에서흔히관찰되는소견은양측성간질성, 결절성음영이며, 공동은일부의환자에서발견된다. 전산화단층촬영에서는양측성기관지확장증과다발성의소결절, 폐실질의경화, 기관지벽의비후등이관찰되어 M. avium complex 폐질환의결절기관지확장증형과유사한소견을보인다. 흥미롭게도 M. abscessus complex 폐질환환자의 15% 는과거 M. avium complex 폐질환의병력이있거나경과도중 M. avium complex 가객담에서분리된다. 반대로결절기관지확장증형의 M. avium complex 폐질환환자의 30% 는경과도중 M. abscessus complex가분리된다. 결절기관지확장증형의 M. avium complex 폐질환과 M. abscessus complex 폐질환환자는중년이상의흡연을하지않는여성에서흔히발생하고기저질환이없다는점등임상적특징과기관지확장증과동반된다발성결절이라는방사선학적특징그리고일부환자에서는 M. avium complex와 M. abscessus complex가함께분리된다는미생물학적특징때문에일부의환자에서는현재까지밝혀지지않은공통된면역기능의이상이 M. avium complex 또는 M. abscessus complex 폐질환을일으키지않을까관심을모으고있다. M. abscessus complex는일반적인항결핵제에모두내성을보인다. 항생제치료를받지않은환자에서분리된 M. abscessus complex는약제감수성검사에서아미카신, 세폭시틴등에감수성을보인다. 미국흉부학회와미국감염학회는 2007년진료지침에서클라리스로마이신 1일 1,000 mg 혹은아지스로마이신 1일 250 mg을아미카신, 세폭시틴, 이미페넴등의정주용항생제와함께사용할것을권장하고있다. 치료초 부록 211

232 기수주에서수개월간정주용항생제 2가지를사용하며아미카신과함께세폭시틴또는이미페넴을사용한다. 최근에는타이제사이클린 (tigecycline) 이치료에이용되고있다. 아미카신과세폭시틴등정주용항생제를수주에서수개월병합치료하면임상적, 방사선학적호전을보인다. 하지만비용과합병증등의문제로이러한정주용항생제치료를장기간지속하기는힘들다. M. abscessus complex 폐질환에대해어떤항생제를조합하여어느기간만큼치료해야하는것이좋은지아직까지확립되지않았다. 미생물학의발전으로최근 M. abscessus complex는 M. abscessus subspecies absessus ( 이하 M. abscessus), M. abscessus subspecies massiliense ( 이하 M. massiliense), M. abscessus subspecies bolletii ( 이하 M. bolletii) 라는 3가지다른세부균종으로이루어져있다는것이밝혀졌고, 이를합쳐 M. abscessus complex라고한다. 각균종의분포는나라에따라다르며, 국내에서는 M. abscessus와 M. massiliense가각각 50% 내외를차지하며, M. bolletii는 1-2% 정도로매우드물다. M. abscessus는마크로라이드항생제에대한유도내성 (inducible resistance) 을가지고있고, M. massiliense는이러한마크로라이드항생제에대한유도내성이없다는사실이밝혀졌지만, 어떻게치료를달리해야할지에대해서는아직밝혀져있지않다. 시험관내약제감수성검사에서높은내성을보이고, 정주용항생제를사용하여야하며, 장기간의치료기간이필요하다는점등때문에 M. abscessus 폐질환의치료는매우어렵다. 또한정주용항생제를포함한치료를하더라도내과적치료만으로객담균음전을이루기는매우어려워병변이국한된경우는폐절제술을고려해야한다. 많은환자에서질병이서서히진행하기때문에일부환자는치료를유보하기도한다. 예를들어증상이심하지않고공동이없는고령의환자에서는진단후바로치료를시작하는것보다폐질환의진행이심해지는시점까지환자를치료없이관찰하는것이더권장되기도한다. 7. Mycobacterium kansasii 폐질환 다른 NTM과달리 M. kansasii는토양이나하천등자연환경에서는분리되지않고도시의상수도시스템에서발견되며, M. kansasii 폐질환은주로도시거주민에서발생한다. M. kansasii 폐질환은임상상과방사선학적소견이폐결핵과매우유사하다고알려져왔다. 중년이상의남성에서주로발생하며, 50% 이상의환자에서흡연력과만성폐쇄성폐질환등의기저질환이동반되어있다. 90% 이상의환자에서상엽에공동이동반된다. 공동의벽이폐결핵에비해얇고, 주위폐실질의침윤이덜하다고하지만이러한소견을개별환자에서감별진단에사용할수는없다. 최근에는 M. avium complex 폐질환또는 M. abscessus complex 폐질환과같이결절기관지확장증형태의 M. kansasii 폐질환도증가하고있다. 212 부록

233 M. kansasii 폐질환의치료는이소니아지드 (300 mg), 리팜핀 (600 mg; 체중 50 kg 미만일때는 450 mg), 에탐 부톨 (15 mg/kg) 을매일투여하며, 이소니아지드대신마크로라이드항생제를사용하여 M. avium complex 폐 질환과같이치료하기도한다. 치료기간은최소한 12 개월동안의배양음전기간을포함하여야한다. 참고문헌 1. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, Holland SM, Horsburgh R, Huitt G, Iademarco MF, Iseman M, Olivier K, Ruoss S, von Reyn CF, Wallace RJ, Jr., Winthrop K. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Susceptibility testing of mycobacteria, nocardiae, and other aerobic actinomycetes ; approved standard-second editioin. Document no. M24-A2. Wayne, PA : CLSI ; Ryu YJ, Koh WJ, Daley CL. Diagnosis and treatment of nontuberculous mycobacterial lung disease: clinicians' rerspectives. Tuberc Respir Dis (Seoul) 2016;79: Kang YA, Koh WJ. Antibiotic treatment for nontuberculous mycobacterial lung disease. Expert Rev Respir Med 2016;10: 부록 213

234 2. 우리나라의결핵현황 ( 역학 ) 결핵은유사이래인류를가장많이괴롭혀온전염병으로세계보건기구 (WHO) 의발표에따르면 2015 년전세계적으로 1,040만명 ( 인구 10만명당 142명 ) 이결핵을앓고있고, 140만명 ( 인구 10만명당 19명 ) 이 HIV 비감염결핵으로사망했으며, 39만명 ( 인구 10만명당 5.3명 ) 이 HIV 감염과동반된결핵으로사망한것으로보고하고있다. 1 우리나라는 1996년경제협력개발기구 (OECD) 에가입후, 2016년국제통화기금 (IMF) 에서발표한국내총생산 (GDP) 이세계 11위에달하는등안정된경제수준을기록하고있음에도불구하고, OECD 회원국중결핵발생률과사망률이가장높은불명예를안고있다. 표 1. OECD 국가별인구대비 10만명당결핵환자수 (2015) 국가명 발생률 사망률 국가명 발생률 사망률 한국 스위스 포르투갈 아일랜드 멕시코 슬로베니아 폴란드 슬로바키아 에스토니아 노르웨이 터키 룩셈부르크 일본 호주 칠레 덴마크 스페인 이탈리아 영국 네덜란드 벨기에 핀란드 헝가리 체코 스웨덴 캐나다 프랑스 그리스 독일 이스라엘 오스트리아 미국 뉴질랜드 아이슬란드 자료원 : Global tuberculosis report 2016, World Health Organization, 2016 우리나라는한국전쟁이후창궐하는결핵을퇴치하기위해국가결핵관리체계를전국보건소를중심으로구 축하였으며, 1965 년부터는전국적으로결핵실태조사 ( 표본조사 ) 를 5 년간격으로실시하여유병률, 감염률등을 파악하여왔다. 이후결핵환자가감소함에따라결핵관리의정확성향상을위해 2000 년대이후결핵환자신고 214 부록

235 시스템을구축하여사례관리를시작하였다. 또한, 지속적인개선을통해현재의결핵통합관리시스템 ( 질병보건 통합관리시스템 ) 을운영중에있다. 1. 결핵감염률과결핵유병률 보통결핵감염여부는투베르쿨린검사로진단하는데비씨지접종을받은사람은투베르쿨린검사에서위양성 (false positive) 을보일수있으므로결핵감염률조사는비씨지미접종자들을대상으로한다. 그런데우리나라의 경우최근비씨지접종률이 95% 이상으로조사대상자를선정하기가쉽지않고대표성도떨어지기때문에 결핵감염률을조사하기가어렵게되었다. 전인구의결핵감염률은 1990년조사에서는 59% 였으며 1995년에는 0-29세연령층의감염률이 15.5% 로나타났다. 결핵실태조사에서결핵유병률 ( 조사시점에서전체인구중에서결핵환자의비율 ) 은꾸준히감소해왔다 ( 표 2). 도말양성결핵은 1965년에는 0.69% 이던것이 1995년에는 0.09% 로연간 6.8% 씩감소하였다. 2 흉부 X선상활동성폐결핵의유병률은 5.1% 에서 1.0% 로감소하였다. 1980년대중반들어 6개월초치료표준처방 이도입된후유병률의감소는더욱두드러졌다. 표 2. 전국결핵실태유병률조사 결핵감염률 (0-29세, %) 결핵유병률엑스선상활동성결핵 (%) 환자수 (x1,000) 1,240 1, 도말양성결핵 (%) 환자수 (x1,000) 자료원 : 제7차전국결핵실태조사결과보고, 보건복지부, 대한결핵협회, 신고결핵 ( 신 ) 환자율 2015 년도결핵신환자는 32,181 명 ( 인구 10 만명당 63.2 명 ) 으로최근 10 년사이최저치를기록하였다 년부터증가추세이던결핵신환자는 2011 년을정점으로 4 년연속감소추세를보이고있으며 2015 년신환자 율은 2014 년 (34,869 명, 인구 10 만명당 68.7 명 ) 대비 8.1% 감소하였다. 부록 215

236 표 3. 연도별신고결핵 ( 신 ) 환자현황, ( 단위 : 명, ( 명 / 인구 10만명 ) 전체환자수 46,284 45,597 44,174 47,302 48,101 50,491 49,532 45,292 43,088 40,847 전체환자율 (94.7) (92.8) (89.4) (95.3) (96.4) (100.8) (98.4) (89.6) (84.9) (80.2) 신환자수 35,361 34,710 34,157 35,845 36,305 39,557 39,545 36,089 34,869 32,181 신환자율 (72.3) (70.6) (69.1) (72.2) (72.8) (78.9) (78.5) (71.4) (68.7) (63.2) 자료원 : 2015 결핵환자신고현황연보, 질병관리본부, 2016 결핵종류별결핵환자신고현황을살펴보면, 2015 년에는총 32,181 명 ( 인구 10 만명당 63.2 명 ) 의신환자중 폐결핵환자는 25,550 명 ( 인구 10 만명당 50.1 명 ) 으로 79.4% 를차지하였으며, 도말양성폐결핵환자는 9,309 명 ( 인구 10 만명당 18.3 명 ) 이었다. 폐외결핵은 6,631 명 ( 인구 10 만명당 13.0 명 ) 으로 20.6% 를차지하였다. 표 4. 연도별결핵종류별신고결핵신환자현황, ( 단위 : 명, ( 명 / 인구 10만명 )) 전체신환자수 35,361 34,710 34,157 35,845 36,305 39,557 39,545 36,089 34,869 32,181 신환자율 (72.3) (70.6) (69.1) (72.2) (72.8) (78.9) (78.5) (71.4) (68.7) (63.2) 폐결핵신환자수 30,317 29,705 28,344 28,922 28,176 30,100 31,075 28,720 27,906 25,550 신환자율 (62.0) (60.5) (57.4) (58.2) (56.5) (60.1) (61.7) (56.8) (55.0) (50.1) ( 도말양성 ) 신환자수 11,513 10,927 11,048 11,285 10,776 11,714 12,137 11,100 10,446 9,309 신환자율 (23.6) (22.2) (22.4) (22.7) (21.6) (23.4) (24.1) (22.0) (20.6) (18.3) 폐외결핵신환자수 5,044 5,005 5,813 6,923 8,129 9,457 8,470 7,369 6,963 6,631 신환자율 (10.3) (10.2) (11.8) (13.9) (16.3) (18.9) (16.8) (14.6) (13.7) (13.0) 자료원 : 2015 결핵환자신고현황연보, 질병관리본부, 년성별분포는, 남성이 18,695명 ( 인구 10만명당 73.4명 ) 으로 58.1% 를, 여성이 13,486명 ( 인구 10만명당 52.9명 ) 으로 41.9% 를차지하였으며, 남성이약 1.4배정도높게나타났다. 연령별분포는 15-19세에서급격히증가하여 25-29세에정점을이루고이후감소하다가 60세이상에서다시급격히증가하는양상을보였다 ( 그림 1). 216 부록

237 : / 그림 년도성별연령별신환자신고율 약제내성신고결핵환자 1980년대이소니아지드 (Isoniazid) 와리팜핀 (Rifampin) 을포함한 2개이상의항결핵제에대해내성을가지는다제내성결핵이전세계적으로보고되기시작하였고, 최근에는다제내성결핵이면서플루오로퀴놀론 (Fluoroquinolone) 약제중한가지이상의약제와주사제중한가지이상의약제에내성을보이는광범위내성결핵이새롭게보고되고있다. 이에따라우리나라도국가결핵감시체계에서다제내성결핵환자와광범위내성결핵환자를분석하고있다. 2015년한해동안신고된다제내성결핵환자는 787명, 광범위내성결핵환자는 58 명이었다. 4. 외국인신고결핵환자 우리나라에입국하는외국인의수는지속적으로증가하는추세이다. 특히외국인노동자들의수가늘고있으며, 그들의대부분이결핵고위험국출신들이많아국내의결핵발생을높이는한원인이되고있다 년신고된 외국인결핵환자는 1,858 명이었으며, 2015 년에는 1,944 명으로증가하였다. 부록 217

238 표 5. 외국인신고결핵환자수, ( 단위 : 명 ) 전체 ,213 1,510 1,737 1,858 1,944 신환자 ,007 1,227 1,420 1,566 1,589 폐결핵 ,119 1,262 1,287 폐외결핵 자료원 : 2015 결핵환자신고현황연보, 질병관리본부, 결핵사망률 1950 년대에는결핵이우리나라사망원인중가장높은순위의질환이었으나, 1983 년에는결핵으로인한 사망자수가 7,106 명 ( 인구 10 만명당 19.2 명 ) 으로 6 번째순위질환이었다 년결핵으로인한사망자수는 2,209 명 ( 인구 10 만명당 4.3 명 ) 으로과거에비해감소하였으나여전히높은사망자수를보이고있다. 표 6. 연도별결핵사망률 ( 단위 : 명, ( 명 / 인구 10만명 )) 전체사망자수 2,726 2,376 2,323 2,292 2,365 2,364 2,466 2,230 2,305 2,209 사망률 자료원 : 사망원인통계연보, 통계청, 국가통계포털 (kttp://kosis.kr) 참고문헌 1. Global tuberculosis report 2016, World Health Organization 제7차전국결핵실태조사결과보고, 보건복지부, 대한결핵협회, 결핵환자신고현황연보, 질병관리본부, 사망원인통계연보, 통계청, 국가통계포털 (kttp://kosis.kr) 218 부록

239 3. 국가결핵관리사업 국가결핵관리사업 (National Tuberculosis Control Program, NTP) 이란정부가결핵의역학적상황및국민의요구에따라그국가의가용보건자원및기술을최대한합리적으로활용하여결핵을퇴치하기위한계획적인보건사업이다. 우리나라결핵관리는 1962년국가결핵관리체계를구축하여환자발생이급감하는등의성과를보였으나, 2000년이후결핵환자감소속도가둔화되고다제내성결핵환자가증가하였다. 또한, 학교나군부대등밀집시설등을중심으로한소집단내에서결핵이산발적으로발생하는등 OECD 가입국중환자발생률과사망률이가장높게나타나고있어새롭고강력한결핵퇴치정책의도입필요성이제기되었다. 이에 2008년 결핵퇴치 2030계획 을수립하여체계적인결핵관리정책의초석을다졌고, 2010년이를 결핵조기퇴치 New 2020 Plan 으로수정하였으며, 2013년에는 제1기결핵관리종합계획 ( ) 을수립하여 5년간국가결핵예방 관리목표와방안을다각적으로제시하였다. 아울러, 2016년에는 2025년까지결핵발병을선진국수준으로낮추기위한 결핵안심국가실행계획 을마련하여발병전선제적인관리를통해결핵발생을사전에차단하고자한다. 1. 결핵환자조기발견 결핵퇴치를위해서는전염성결핵환자를조기발견하여치료함으로써결핵균의전파를막고감염확산을 방지하는것이필요하다. 결핵조기퇴치목표달성을위한결핵환자발견사업으로가족접촉자검진, 집단시설 결핵역학조사강화및해외유입결핵차단등세부사업을추진하고있다. 1) 가족접촉자검진사업결핵환자의가족, 동거인등밀접접촉자는결핵감염의위험이높으므로추가결핵환자및감염자를조기에발견하여결핵발병을예방하고전파를차단하고자접촉자조사를강화하여실시하고있다. 사례조사를통해결핵환자의가족등접촉자를확인하고 가족접촉자검진수첩 을배부하여접촉자검진을받을수있도록안내하고있다. 2) 집단시설결핵역학조사강화학교, 의료기관, 군부대, 시설, 직장등집단시설에서결핵환자발생시결핵역학조사를통해밀접접촉자중 확인되지않은결핵환자및잠복결핵감염자를조기에발견 치료하여향후결핵발병을예방하고자 2013 년부 부록 219

240 터결핵전문역학조사반을구성 운영하고있다. 3개권역 ( 수도권, 중부 호남권, 영남권 ) 에조사반원 27명을배치하여기관내결핵발생시현장조사, 기술지원 (TST검사, 정도관리 ), 교육지원 ( 조사사전설명회, 치료설명회, 보건교사및보건소담당자교육등 ), 역학조사자료구축등업무를수행하고있다. 역학조사현황은 2013년 1,142건, 2014년 1,405건, 2015년 2,639건으로이는결핵환자신고시직업항목기재의무화와역학조사실시기준확대에따라시행건수가지속적으로증가추세이다. 결핵역학조사는결핵환자가 1인이상발생한시설중전염성이확인된경우시행하며, 접촉자조사대상자에대해결핵및잠복결핵감염검진을실시하고환자나잠복결핵양성자가있을경우치료를실시하고있다. 정부는검진과치료비용을지원하고있다. 3) 해외유입결핵차단외국인결핵환자가지속적으로증가하고있어해외로부터유입되는결핵을차단하고국내결핵전파를감소하고자 2016년에법무부와협조하여 외국인결핵관리지침 을마련하여외국인결핵관리를강화하였다. 결핵고위험국가 (18개국) 외국인이국내입국을위한장기사증신청시결핵검사를의무화하여입국을제한하였다. 또한국내에체류중인외국인의경우, 단기체류에서장기체류자격으로변경하거나장기로체류하고있는결핵고위험국가국민이지침시행후최초다른장기체류자격으로변경신청한경우결핵검사를의무화하여체류기간을제한하였다. 결핵으로확인된외국인은내국인과동일하게치료를지원하고있으며, 치료에비순응하면중점관리대상자로등록하여강제출국또는출국확인시재입국을제한하고있다. 2. 철저한환자관리및지원 성공적인결핵치료를위해서는정확한진단과적절한치료그리고환자의규칙적인투약및지속적환자관 리가필요하다. 환자의체계적인관리를위해환자상담및교육, 환자치료및관리지원, 전염성결핵환자 ( 다제 내성및비순응 ) 관리강화, 취약계층관리강화, 잠복결핵감염자관리등세부사업을추진하고있다. 1) 환자치료및관리지원결핵치료성공률제고및치료순응도향상을통한재발률및내성결핵의감소를위해, 2010년결핵환자를산정특례대상자로선정하여본인부담금을 10% 부담토록조정하였고, 2011년부터공단위탁으로본인부담금의절반을국비로지원하여왔다. 2016년 7월부터결핵환자치료비본인부담금전액을면제하여무료로치료받을수있도록개선하여결핵으로인한경제적부담을해소하였다. 또한, 결핵환자에대한내원독려, 복약확인등철저히환자를관리할수있도록의료기관과보건소에결핵관리전담간호사를배치하여관리하고있다. 220 부록

241 2) 전염성결핵환자 ( 다제내성및비순응 ) 관리강화다제내성결핵및치료비순응결핵환자의치료순응도향상을통해치료성공률을높이고타인에게결핵균전파차단을위하여입원명령을실시하여전염성소실시까지입원치료를받도록하고있다. 입원명령결핵환자에대해입원기간동안입원비및약제비를지원하고, 입원명령으로인한소득상실로생계가어려운경우에는환자가구의소득조사를실시하여대상자에한해부양가족생계비를지원하고있다. 또한, 치료비순응결핵환자에대한치료성공률향상을위해지자체와국 공립병원및민간병 의원간의협력체계를구축하여전염성결핵환자관리를위한기반 체계를구축하여전염성결핵환자 ( 다제내성및비순응 ) 발견 연계 관리강화를위해노력하고있다. 3) 취약계층관리강화취약계층의경우활동성폐결핵유병률이일반인의 2배이상높아국가결핵관리에있어취약계층결핵환자관리는매우중요한부분이다. 취약계층결핵환자의경우건강악화, 치료의임의중단반복등으로내성결핵의발생및결핵전파의중요한원인이되고있다. 따라서취약계층결핵환자의치료성공률향상을위해 2014년에 결핵안심벨트지원사업 을시작하였고, 체계적인지원서비스제공, 4개의결핵전문치료기관간협조체계구축등제도적장치를마련하여취약계층에대한관리를강화하고있다. 3. 결핵관리기반강화 정부의본격적인결핵예방홍보사업은 2011년부터현재까지추진되고있으며, 일반국민은물론어린이부터어르신까지다양한계층을대상으로결핵예방을위한경각심고취등인식개선및결핵검사유도, 기침예절실천활성화등결핵예방행동변화를위해연중다양한사업이시행되고있다. 특히, 2015년과 2016년에는 2주이상기침하면결핵검사 라는간결하고명확한메시지를 TV, 라디오등대중매체와더불어대상별눈높이맞춤형콘텐츠 ( 인쇄물, 영상, 프레지교육자료등 ) 를개발하여널리보급하고있다. 결핵예방과남을위한배려의차원에서올바른기침예절실천캠페인 ( 공모전, 홍보대사등 ) 을추진하고있다. 무엇보다 2015년부터 2016년에는어린이인기캐릭터 꼬마버스타요 를 기침예절실천홍보대사 로위촉하여 3D 애니메이션등을활용해기침예절실천문화를정착해나가고있다. 또한, 결핵예방법 ( 제4조 ) 에의거하여매년 3월 24일 결핵예방의날 기념식을개최하고, 이날을계기로전국자치단체중심의 결핵예방주간 (7일간) 을운영하여지역사회현장중심의홍보를강화해나가고있다. 부록 221

242 4. 결핵진료지침개정 3 판의주요개정사항 1. 결핵의진단 개정전 [ 결핵균핵산증폭검사 ] - 결핵균핵산증폭검사는결핵이의심될때도말및배양검사와함께 1회에한해시행을권고한다 (IIIA). [ 신속내성검사 ] - 재치료등다제내성결핵이의심되는경우도말양성검체혹은배양된결핵균주를대상으로리팜핀과이소니아지드에대한신속내성검사를시행하는것을권고한다 (IIA). [Xpert MTB/RIF] - 재치료와같이다제내성결핵의가능성이높은경우초기진단검사로 Xpert TB/RIF 를시행할수있다 (IIB). - 중증결핵이나인체면역결핍바이러스 (human immunodeficiency virus, HIV) 감염인에서발생한결핵처럼약제내성여부를신속하게확인해야하는경우 Xpert MTB/RIF 검사를시행할수있다 (IIB). - 리팜핀내성가능성이낮은상황에서내성으로나오면다른감수성검사법으로확인한다 (IIB). 개정후 [ 결핵균핵산증폭검사 ] - 결핵균핵산증폭검사는결핵이의심될때도말및배양검사와함께시행해야한다 (IIIA). [ 신속내성검사 ] - 재치료등다제내성결핵이의심되는경우도말양성검체혹은배양된결핵균주를대상으로리팜핀과이소니아지드에대한신속내성검사를시행해야한다 (IA). - 그외상황에서다제내성결핵을검출하기위해신속내성검사를초기검사로시행할수있다 (IIB). [Xpert MTB/RIF] - 재치료와같이다제내성결핵의가능성이높은경우초기진단검사로 Xpert MTB/RIF를시행할수있다 (IA). - 중증결핵이나 HIV 감염인에서발생한결핵처럼약제내성여부를신속하게확인해야하는경우 Xpert MTB/RIF 검사를시행할수있다 (IA). - 그외상황에서다제내성결핵을검출하기위해 Xpert MTB/RIF 검사를초기검사로시행할수있다 (IIB). - 리팜핀내성가능성이낮은상황에서내성으로나오면재검을시행하거나다른감수성검사법으로확인한다 (IIB). - 신속한결핵진단을위해서초기검사로 Xpert MTB/RIF를시행할수있다 (IIB). 222 부록

243 3. 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 개정전 개정후 [ 다제내성결핵의치료 ] [ 다제내성결핵의치료 ] - 치료대상에서 ʻ 추정되는다제내성결핵 ʼ 추가 - 신속내성검사에서리팜핀내성유전자변이가확인되면전통적약제감수성검사결과가나오기전까지다제내성결핵권고처방으로치료한다. [ 치료처방의구성 ] - 집중치료기처방은효과있는이차항결핵제 4 가지 ( 주사제포함 ) 와피라진아미드로구성한다 (IIIA). [ 치료처방의구성 ] - 집중치료기처방은최소 5 가지효과적인항결핵제들로구성하며, 이는효과적인이차약제 4 가지 ( 주사제포함 ) 와피라진아미드로구성한다 (IIIA). - 이차약제와피라진아미드로효과적인권고처방이구성되지않는다면, 약제를추가하여최소 5 가지약제로처방을구성한다 (IIIA). - 베다퀼린과델라마니드는기존의항결핵제들만으로효과적인권고처방이구성되지않을때치료처방에포함한다 (IIIA). 4. 특수한상황에서의결핵치료 개정전개정후 [ 임신및모유수유시결핵치료 ] [ 임신및모유수유시결핵치료 ] - 베다퀼린, 델라마니드와클로파지민은사용을권고하지않는다. [ 간질환환자의결핵치료 ] [ 간질환환자의결핵치료 ] - 베다퀼린과델라마니드는중증의간질환에서이익이위험성보다크다고판단될경우사용을고려한다. - 클로파지민은중증의간질환에서는주의해서사용한다. [ 신부전환자의결핵치료 ] [ 신부전환자의결핵치료 ] - 베다퀼린과델라마니드는중증의신질환에서이익이위험성보다크다고판단될경우사용을고려한다. 부록 223

244 5. HIV 감염과결핵 개정전 [HIV 감염인의결핵치료 ] - 결핵이진단된 HIV 감염인에서 ART (anti-retroviral therapy) 를시작하는적절한시기는아직정립되어있지않지만 CD4림프구수 <50/mm 3 의경우결핵치료 2주이내에 ART를시작하고 (IA), CD4림프구수 50/mm 3 이면서임상적으로심한질환의경우는 2-4주이내에 ART를시작하고 (IB), 그렇지않은경우는 2-4주이후로 ART를미룰수있지만 8-12주이내에 ART를시작하는것을권고한다 (IB). [HIV 감염인의잠복결핵감염 ] - LTBI에대한치료법으로이소니아지드 9개월요법을권고한다 (IA). 이소니아지드부작용으로투여가어렵거나, 이소니아지드내성균에감염된전염성결핵환자와접촉을한경우에는리팜핀 4-6개월요법을고려한다 (IIB). 개정후 [HIV 감염인의결핵치료 ] - CD4림프구수 <50/mm 3 인환자 : 가능한빨리시작하며늦어도결핵치료시작 2주내에는 ART를시작한다. - CD4림프구수 50/mm 3 인환자 : 결핵치료시작 8주이내에 ART를시작한다.. [HIV 감염인의잠복결핵감염 ] - LTBI 에대한치료법으로 isoniazid 1 일 1 회 9 개월요법, 또는 isoniazid/rifapentine 주 1 회 12 주병합요법을고려한다. - Rifamycin 약제를잠복결핵치료제로선택할경우환자에게동시에투여되는항레트로바이러스약제와의상호작용을반드시고려해야한다. 6. 폐외결핵 개정전 [ 골및관절결핵 ] - 골및관절결핵은 9-12개월의치료가권고된다 (IIA). [ 결핵성심낭염 ] - 결핵성심낭염에서스테로이드보조요법이권고된다 (ID). 개정후 [ 골및관절결핵 ] - 골및관절결핵은 6-9개월의치료가권고된다 (IIA). 그러나, 보다장기치료를선호하는의견도있으므로필요에따라서치료기간을연장할수있다. [ 결핵성심낭염 ] - 결핵성심낭염에서통상적으로스테로이드보조사용은추천되지않는다 (ID). 224 부록

245 7. 소아청소년결핵 개정전개정후 [ 소아청소년결핵의진단 ] [ 소아청소년결핵의진단 ] - 결핵균핵산증폭검사ㆍ결핵균배양검사를대체할수는없으며배양검사와동시에시행해야한다. ㆍMycobacterium tuberculosis complex에대한검사로 M. bovis, M. bovis BCG에대해서도양성으로검출된다. 따라서 M. bovis BCG에의한감염이의심될경우 ( 예, BCG를접종받은소아가활동성결핵환자와접촉력이없이파종결핵이나골결핵이발생 ) 에는아형을구분하기위한핵산증폭검사를따로시행해야한다. - Xpert MTB/RIF ㆍ소아림프절결핵및결핵성수막염진단시민감도가높아 ( 림프절결핵 100%, 결핵성수막염 75%) 사용을고려할수있다 (IIIB). [ 소아청소년결핵의치료 ] - 항결핵제의용량용법 ( 표 1, 2) - 다제내성결핵의치료 - 다제내성결핵의치료ㆍ연속적인 3 회의결핵균음전이확인될때까지매달결핵균도말검사및배양검사를시행하고이후 2-3 개월마다결핵균배양검사를시행한다. ㆍ치료기간은결핵치료의반응에따라결정하되집중기는최소 8 개월 ( 주사제사용기간 ), 총치료기간은최소 20 개월이권고된다. [ 소아청소년잠복결핵감염 ] - 잠복결핵감염검사의적응증ㆍ LTBI 검사는활동성호흡기결핵환자와접촉력이있거나면역저하와같이결핵발병의위험성이큰사람들에한하여시행한다 (IIA). [ 소아청소년결핵의치료 ] - 소아에서의일차항결핵제의권장량 ( 표 1) 과초치료시진단적범주에따른치료용법 ( 표 2) 변경 - 단독약제내성결핵의치료 - 단독약제내성결핵의치료ㆍ리팜핀에단독내성을보이는경우는드물며, 리팜핀내성인경우다제내성인경우가대부분이다. 따라서신속내성검사에서리팜핀내성을보이는경우에는전통적인약제감수성결과를확인할때까지다제내성으로간주하고치료하는것이권고된다. [ 소아청소년잠복결핵감염 ] - 잠복결핵감염검사의적응증ㆍ LTBI 검사는전염성결핵환자와의접촉자에게시행하고, 사람면역결핍바이러스감염자, 결핵발병의위험성이높은환자군에서면역억제치료를시작하기전에반드시시행한다 (IA). ㆍ전염성결핵환자에게노출된가족접촉자, 밀접접촉자, 일상접촉자중면역억제자및 5 세미만소아는가능한빨리검사를시행하고, 결과가음성인경우 8 주후에검사를반복한다 (IA). ㆍ 5 세이상의일상접촉자중에서비씨지를접종받은건강한소아청소년인경우에는 LTBI 검사를감염원과의접촉후 8 주가경과된시점에 1 회만시행할수도있다 (IIB). 부록 225

246 개정전 [ 소아청소년잠복결핵감염 ] - 잠복결핵감염검사방법ㆍ인터페론감마분비검사 (IGRA) : 5-18세소아청소년에서결핵균에대한감염검사로특별한상황을제외하고 IGRA 단독사용은권하지않는다 (IIID). : 비씨지를접종받았던 5세이상소아청소년에서 TST 결과가위양성의가능성이높을경우 ( 예, 활동성호흡기결핵환자와의접촉력없이다른이유로우연히검사한 TST에서 mm의경결을보인경우 ) 와결핵질환의진단에있어보조적인검사법으로 IGRA를사용하는것이바람직하리라여겨진다. - 소아청소년잠복결핵감염의치료방법ㆍ 18 세이하의연령에서는이소니아지드 9 개월요법을권고하나 (IA), 이소니아지드와리팜핀병합 3 개월요법도사용할수있다 (IIB). [ 비씨지 (BCG) 접종 ] - 비씨지접종이지연된경우생후 3 개월미만까지는 TST 확인없이접종한다. 개정후 [ 소아청소년잠복결핵감염 ] - 잠복결핵감염검사방법ㆍ인터페론감마분비검사 (IGRA) : 5-18세소아청소년에서결핵균에대한감염검사로특별한상황을제외하고 IGRA 단독사용또는 TST/ IGRA 동시사용은권고하지않는다 (IID). : 전염성결핵환자의가족접촉자또는밀접접촉자에서 TST 검사결과가 10 mm 이상이면결핵감염으로진단하고추가적인 IGRA 사용을권고하지않는다 (IIID). : 중고등학교내집단결핵발생시접촉자조사에서 TST 결과가 mm로양성인경우에는추가적인 IGRA 검사를고려할수있으며 (IIIB), TST 결과가 15 mm 이상인경우에는결핵감염으로진단하고추가적인 IGRA 검사를시행하지않는다 (IIID). : 5-18세의일상접촉자를대상으로단체로조사를시행하는경우는 IGRA 단독사용을고려해볼수있다 (IIIB). : IGRA를위한혈액채취는 TST를시행하고 4일이상이경과되면 IGRA의양성결과를증가시킨다고알려져있으므로 TST를판독하는날에시행하는것이권고된다. - 소아청소년잠복결핵감염의치료방법ㆍ18세이하의연령에서는이소니아지드 9개월요법이표준치료 (IA) 이나이소니아지드와리팜핀병합 3개월요법으로도치료할수있다 (IIB). ㆍ12세이상의연령에서는이소니아지드, 리파펜틴 3개월간헐요법 (3H 1 P 1 ) 도고려해볼수있다. 치료방법은주 1회, 총 12주간 12회복용하며직접감시하복약요법 (DOT) 이권고된다. 이소니아지드의용량은 15 mg/kg ( 최대용량 900 mg/ 일 ). ㆍ이소니아지드내성환자와접촉한소아에서 LTBI로진단된경우리팜핀 4개월요법 (4R) 을권고한다. [ 비씨지 (BCG) 접종 ] - 비씨지접종이지연된경우생후 3개월미만까지는 TST 확인없이접종한다. 생후 3개월이상부터는 TST 음성을확인후접종한다. 이경우음성을확인한시점으로부터 3개월이내에접종한다. 226 부록

247 8. 잠복결핵감염 개정전개정후 [ 잠복결핵감염진단방법 ] [ 잠복결핵감염진단방법 ] ㆍTST를기본검사로사용할경우 BCG 접종력이있는경우 TST 위양성을배제하기위하여 IGRA를추가로시행하며, BCG 접종력이없는경우 TST 단독으로잠복결핵감염을진단할수있다. 단, BCG 접종한경우라도 TST 15 mm 이상인경우는 IGRA 검사없이잠복결핵감염양성으로진단할수있다. 과거 TST 검사에서음성이확인된경우에는 TST 단독으로잠복결핵감염을진단한다. ㆍ결핵발병고위험군에서과거결핵치료력없이자연치유된결핵병변이존재하는경우 LTBI 검사결과와무관하게 LTBI로진단한다. 그외의경우 ( 결핵발병중등도위험군혹은위험인자없는정상인 ) 상기흉부 X선소견을보일경우결핵감염검사를시행하여야하며, 양성인경우 LTBI로진단하고치료한다. 단, 중등도위험군에서는결핵감염검사음성이라도 LTBI 치료를고려할수있다. ㆍIGRA 검사역시제한점이있는검사로 100% 민감도, 특이도를보이지않기때문에재검시결과가불일치할수있다. 초회검사와재검결과가불일치할때어느검사결과가옳은지확인할수있는방법은없으므로 TST에서의원칙과마찬가지로 IGRA 도양성의결과가나오면이후다시반복검사하지않도록권고한다. - 잠복결핵감염의치료대상자선정ㆍ비정상흉부 X 선 : 과거결핵치료력없이자연치유된결핵병변 : 중등도위험군에속함. [ 잠복결핵감염의치료 ] - LTBI 표준치료는이소니아지드 (5 mg/kg/ 일, 최대 300 mg/ 일 ) 9 개월요법 (9H) 을권고하나 (IA), 리팜핀 4 개월요법 (4R, IIB) 및 3 개월이소니아지드 / 리팜핀요법 (3HR, IIB) 도선택적으로고려할수있다. - 잠복결핵감염의치료대상자선정ㆍ흉부 X선상과거결핵치료력없이자연치유된결핵병변이있는경우 : 고위험군으로변경함. ㆍ흉부 X선및 CT상치유된결핵의심소견이관찰될때의검사과정추가 ( 그림 3). ㆍʻʻ만성신부전ʼʼ을 ʻʻ투석중인만성신부전ʼʼ으로변경. ㆍ전염성결핵환자의접촉자검진대상자인경우 LTBI로판명되면치료를시행하는군을 35세이하에서 65세이하 (3H 1 P 1 치료하는경우에는나이제한없이치료가능 ) 로변경. [ 잠복결핵감염의치료 ] - LTBI 표준치료는이소니아지드 (5 mg/kg/ 일, 최대 300 mg/ 일 ) 9개월요법 (9H) 을권고하나 (IA), 리팜핀 4개월요법 (4R, IIB), 3개월이소니아지드 / 리팜핀요법 (3HR, IIB) 및간헐적 12회이소니아지드 / 리파펜틴 (3H 1 P 1 ) 요법도선택적으로고려할수있다. - 접촉자조사상 LTBI 양성이고간독성의위험인자가없는경우 9H/4R/3HR은 65세이하에서치료가능하며, 3H 1 P 1 는나이상한없이사용가능하다. 간독성의위험인자가있는경우, 9H/4R/3HR은 35세이하, 3H 1 P 1 는 65세이하에서치료가능하나, 흉부 X선이상소견이있는경우 3H 1 P 1 는나이제한없이사용가능하다. - ʻʻ의료기관종사자에서잠복결핵감염진단및치료ʼʼ 별도의장으로추가. 부록 227

248 9. 환자관리 개정전개정후 [ 결핵환자신고및보고 ] [ 결핵환자신고및보고 ] - 결핵으로신고한환자의치료결과를질병보건통합관리시스템또는결핵환자등신고ㆍ보고서를작성하여거주지관할보건소장에게보고하여야한다. [ 접촉자검진방법 ] - 접촉자검진에서활동성결핵이아닐경우 35 세이하또는잠복결핵감염에서활동성결핵으로진행할가능성이높고잠복결핵감염치료의이득이있는사람 ( 결핵발병위험군 ) 에한해결핵감염검사를시행한다 (targeted test). [ 의료기관결핵감염관리 ] [ 의료기관결핵감염관리 ] - 결핵환자를진료하는의료기관은결핵환자로부터주위사람들에게결핵균이전파되는것을차단하기위한결핵감염관리지침을만들고준수하여야한다. 결핵감염관리지침에는 1) 결핵감염관리의사와간호사의업무, 2) 전염성결핵환자진단과치료지연을예방하기위한대책, 3) 호흡기결핵환자의격리및호흡기결핵의심환자의선제격리와결핵전염예방대책, 4) 직원들의결핵및잠복결핵감염검진과치료, 5) 직원과입원중인환자에서결핵발생시접촉자검진과관리대책, 6) 직원들의결핵전염예방교육등에관한내용을포함하여야한다. - 전염성결핵환자로진단되어격리치료받고있는도말양성환자가격리를해제하기위해서는최소 2 주간의항결핵치료를시행하여야하고, 임상적으로호전을보여야하며, 추구객담도말검사에서항산균이검출되지않아야한다. [ 접촉자검진방법 ] - 접촉자검진에서활동성결핵이아닐경우잠복결핵감염검진과치료대상에서 35 세이하의연령제한폐지 - 전염성결핵환자로진단되어의료기관에서격리치료받고있는도말양성환자가격리를해제하고일반병실로전실하기위해서는최소 2 주간의항결핵치료를시행하여야하고, 임상적으로호전을보여야하며, 추구객담도말검사에서연속 3 회이상항산균이검출되지않아야한다. 228 부록

249 5. 결핵환자등신고서식 한국표준질병사인분류개정 ( 시행 ) 에따라다약제내성결핵코드와광범위약제내성결핵코드가각각 U84.30과 U84.31로변경되었으며추후 결핵환자등신고서식 에반영예정임. 결핵예방법시행규칙 [ 별지제1호서식 ] < 개정 > 결핵환자등신고 보고서 (1쪽/4쪽) 수신자 : 보건소장 팩스번호 : 본신고 보고서는결핵환자등을진단 치료하거나사망 사체검안시이를신고하고, 치료결과를보고하는서식입니다. 해당란에 표시또는직접기입하여주십시오. 신고 : [ ] 결핵환자등진단 치료 [ ] 결핵환자등사망 사체검안 ( 사망일 : 년월일 )([ ] 결핵관련사망, [ ] 결핵외의원인에의한사망 ) 가. 환자및사망자인적사항 (1) 성명 : [ ] (2) 주민등록번호 : (3) 나이 : 만 세 (4) 성별 : [ ] 남, [ ] 여 (5) 국적 ( 외국인만해당합니다 ) : [ ] (6) 최근입국일 ( 외국인만해당합니다 ) : 년 월 일 (7) 전화번호 : (8) 휴대전화번호 : (9) 주소 : (10), (11), (12) 번은역학조사를위한필수정보이므로반드시기입합니다. (10) 직업 : [ ] 교직원, [ ] 보건의료인, [ ] 학생, [ ] 군인, [ ] 이 미용업, [ ] 식품접객업, [ ] 선원 ( 원양 ), [ ] 항공기객실승무원, [ ] 기타 ( ) (11) 시설명 ( 직장, 학교등 ) : (12) 시설 ( 직장, 학교등 ) 주소 : 나. 검사, 진단, 치료정보 [ 결핵초회검사 ] 해당란에 표시합니다 ((15), (16) 의날짜와객담외검체종류는직접기입 ) 초회검사는반드시실시하고, 신고당시미실시나검사중인경우검사결과에따라보완신고합니다. (14) 검사상태및결과 (13) 초회검사종류 (15) 검체채취일검사완료미실시검사중 ( 또는검사일자 ) (16) 검체종류 양성 음성 불명 흉부X선검사 결핵의심 정상 년 월 일 도말검사 년 월 일 [ ] 객담,[ ] 객담외 배양검사 NTM포함 년 월 일 [ ] 객담,[ ] 객담외 핵산증폭검사 (TB-PCR검사) 년 월 일 [ ] 객담,[ ] 객담외 Xpert MTB/RIF 검사 년 월 일 [ ] 객담,[ ] 객담외 조직검사 년 월 일 [ ] [ 진단및초치료약제 ] (17) 질병코드 : [ ][ ][ ].[ ][ ] 세분류 ( 소수점한자리 ) 까지는반드시입력 (18) 결핵종류 [ ] 폐결핵 ( 폐실질또는후두, 기관및기관지를침범한결핵, 좁쌀결핵 ) [ ] 폐외결핵 ( 병변위치 : ) [ ] 폐결핵 + 폐외결핵 ( 병변위치 : ) (19) 환자구분 : [ ] 신환자 ( 초치료자 ) [ ] 재치료자 ( [ ] 재발자, [ ] 실패후재치료자, [ ] 중단후재치료자, [ ] 이전치료결과불명확 ) [ ] 과거치료여부불명확 (20) 해당의료기관에서치료실시여부 : [ ] 치료시작 ( 또는예정 ) 일 : 년 월 일 ) [ ] 치료안함 해당의료기관에서진단후치료하지않고다른기관전원한경우등 (21) 치료약제 : [ ]H, [ ]R, [ ]E, [ ]Z, [ ]Rfb, [ ]Km, [ ]Amk, [ ] Cm, [ ]S, [ ]Lfx, [ ]Mfx, [ ]Ofx, [ ]Pto, [ ]Cs, [ ]PAS, [ ]Lzd, [ ]Clr, [ ] 기타 ( ) [ 항결핵약제내성검사 ] 항결핵약제내성검사시행시마다신고합니다. (22) 항결핵약제내성검사결과 : [ ] 미실시, [ ] 검사중, [ ] 검사완료 ([ ] 내성없음, [ ] 내성있음 ) (23) 항결핵약제검사방법 : [ ] 전통적인방법, [ ] 신속내성검사 ([ ] 실시간이중중합효소연쇄반응검사 (Xpert MTB/RIF 검사등 ) (24) 항결핵약제내성약제 : [ ]H, [ ]R, [ ]E, [ ]Z, [ ]Rfb, [ ]Km, [ ]Amk, [ ] Cm, [ ]S, [ ]Lfx, [ ]Mfx, [ ]Ofx, [ ]Pto, [ ]Cs, [ ]PAS, [ ]Lzd, [ ]Clr, [ ] 기타 ( ) (25) 항결핵약제내성코드 : [ ]U88.0( 다약제내성결핵 ), [ ]U88.1( 광범위약제내성결핵 ), [ ] 리팜핀단독내성결핵 (26) 검체채취일 : 년 월 일 약제내성검사의뢰용검체를환자로부터채취한날짜 ( 검사중인경우에도입력합니다.) 치료결과보고 (27) 치료결과구분 : [ ] 완치, [ ] 완료, [ ] 실패, [ ] 중단, [ ] 사망, [ ] 다른의료기관으로전원, [ ] 진단변경 ([ ]NTM, [ ] 종양, [ ] 기타질병 ) (28) 치료결과판정일 : 년월일 다른의료기관으로전원인경우마지막진료일 (29) 치료종료일 : 년 월 일 (30) 특기사항 : [ 신고 보고자 ] (31) 신고 보고일 : 년 월 일 (32) 요양기관기호 : [ ], 요양기관이름 : [ ], 요양기관연락처 : [ ] (33) 담당의사성명 : [ ], 의사면허번호 : [ ], 진료과목 : [ ] ( 서명또는인 ) 결핵예방법 제8조및같은법시행규칙제3조에따라위와같이결핵환자등을신고 보고합니다. 210 mm 297 mm ( 백상지 80/m 2 ) 부록 229

250 결핵환자등신고 보고개요 1. 근거법령 : 감염병의예방및관리에관한법률 제 11조 ( 의사등의신고 ) 및제12조 ( 그밖의신고의무자 ) 및 결핵예방법 제 8조 ( 의료기관등의신고의무 ) 2. 신고 보고시기 : 다음의경우지체없이가. 신고 1) 결핵환자및의사환자를진단및치료한경우 2) 결핵환자및의사환자가사망하였거나그사체를검안한경우나. 보고 : 신고 1) 에해당하여신고한결핵환자및의사환자를치료한결과 3. 신고대상 : 결핵환자및의사환자 [ 감염병의진단기준 감염병 ( 예방및관리에관한법률시행규칙 제 6조제4항 )] 가. 결핵환자 : 결핵에합당한임상적특징을나타내면서, 다음검사방법등에의해해당병원체감염이확인된자 1) 검체 ( 객담, 혈액, 소변, 뇌척수액, 조직등 ) 에서항산균도말양성또는, 2) 검체 ( 객담, 혈액, 소변, 뇌척수액, 조직등 ) 에서결핵균 * 배양양성또는, 3) 검체 ( 객담, 혈액, 소변, 뇌척수액, 조직등 ) 에서결핵균핵산증폭검사양성 * 특히 Mycobacterium bovis는배양에서동정이되어야확진됨나. 결핵의사환자 : 임상적, 방사선학적또는조직학적소견이결핵에합당하나세균학적으로해당병원체감염이확인되지아니한자 4. 신고 보고방법가. 신고 보고처 : 관할보건소장나. 방법 : 팩스및웹 ( 질병보건통합관리시스템 내결핵통합관리시스템, 이하전산시스템 ) 다. 서식 : 결핵예방법시행규칙 별지서식신고 보고방법 필수정보 : (1) 성명, (3) 나이, (4) 성별, (10) ~ (12) 직업정보, (31) ~ (33) 신고 보고자정보 1. 신고가. 환자및사망자인적사항 : 서식 (1쪽) 의노란색음영은신고를위한필수정보로반드시기입나. 검사 진단 치료정보 : 확인가능항목을기입하여신고하며, 신고당시미실시나검사중인경우검사결과에따라해당항목을기입하여보완신고 3. 치료결과보고 : 해당요양기관에서환자등이치료를종결하였을때그결과를보고환자구분및정의 ( 서식 (1쪽) 의 (19) 항목해당 ) 구분 신환자 ( 초치료자 ) 재치료자 재발자 과거에결핵치료를한적이없는경우 과거에항결핵제를복용한적이있더라도복용기간의총합이 1 개월미만인경우 다른병원에서신환자 ( 초치료자 ) 로치료하다가완치 / 완료 / 실패 / 중단에해당사항이없으면서단순히전원한경우 정의 과거에항결핵제를복용한적이있고복용기간의총합이 1 개월이상인경우 가장최근의치료결과에따라아래와같이세분류함 가장최근의치료결과가완치또는완료인환자가다시결핵으로발병한경우 실패후재치료자가장최근의치료결과가실패 * 인환자가재치료를하는경우 (* 실패 : 아래치료결과구분참조 ) 중단후재치료자가장최근의치료결과가중단 * 인환자가재치료를하는경우 (* 중단 : 아래치료결과구분참조 ) 이전치료결과불명확 과거치료여부불명확 완치 완료 실패 중단 사망 구분 다른의료기관으로전원 진단변경 과거결핵치료를받은적이있으나가장최근의치료결과를알수없는경우 과거치료여부를알수없는환자치료결과구분및정의 ( 서식 (1쪽) 의 (27) 항목해당 ) 감수성결핵 치료시작시점에서균양성폐결핵으로확인된환자중치료종결후 ( 또는마지막달 ) 에시행한객담배양검사결과가음성이고, 그전에한번이상객담배양검사결과가음성이었던경우 치료실패의증거없이치료를완료하였지만치료종결후 ( 또는마지막달 ) 의객담배양검사결과가없거나, 그전에한번이상객담배양음성결과가없을경우 치료시작후 5 개월째또는그이후시행한객담도말또는배양검사결과가양성인경우 연속하여 2 달이상치료가중단된경우 어떤이유로든치료전또는치료도중에사망한경우 완치 / 완료 / 실패 / 중단에해당사항이없으면서단순히다른의료기관으로전원한경우 결핵이외의다른질환으로진단이변경된경우 내성결핵 ( 다약제내성결핵, 광범위약제내성결핵, 리팜핀단독내성결핵 ) (2 쪽 /4 쪽 ) 국내지침에따라치료실패의증거없이치료를완료한환자로, 집중치료기이후최소 30 일간격으로연속하여시행한배양검사에서 3 회이상음성인경우 국내지침에따라치료를완료하였으나균배양음성기준이완치를충족하지못하는경우 다음의사유로치료를종료하였거나최소 2 개이상항결핵약제의영구적처방변경이필요한경우 - 집중치료기종료시음전실패 - 유지치료기동안세균학적인양전 - 퀴놀론계약제혹은주사제에추가로내성이획득된경우 - 약제부작용 동서식의내용은국가결핵감시체계의중요한자료로활용되며개인정보는엄격히보호됩니다. 협조해주셔서감사합니다. 230 부록

251 [ 환자및사망자인적사항 ] 결핵환자등신고 보고서작성및전산시스템입력방법 (3 쪽 /4 쪽 ) * (1) 성명 : 특수기호나공백없이한글로기입 ( 단, 외국인의경우외국인등록증에기재된영문명으로 ( 공백포함 ) 작성 ) (2) 주민등록번호 : 13 자리기입 주민등록번호입력시성별과나이는자동생성됨 외국인의경우외국인등록번호로기입 미상의경우확인가능범위까지입력후미상값은 * 로입력 * (3) 나이 : 주민등록번호입력시생년월일 ( 주민등록번호앞 6 자리 ) 기준으로자동생성됨 ( 자동생성값수정가능, 필수정보이므로반드시기입 ) * (4) 성별 : 주민등록번호입력시성별란 ( 주민등록번호 7 째자리 ) 기준으로자동생성됨 ( 필수정보이므로반드시기입 ) (5) 국적 : 외국인의경우외국인란에체크하고, 국적은표준국가명조회탭을이용하여입력 (6) 최근입국일 : 외국인인경우, 최근입국일을입력 (9) 주소 : 환자의주민등록상주소를입력 ( 주민등록상주소를모르는경우거주지주소입력 ) (10) 직업 : 해당직업에 표시하며, 직업이두개이상인경우에해당직업을모두기재 (11) (12) 시설명및시설주소 : (10) 직업에해당하는직장, 학교등시설명과시설주소를기재하며, 직업이두개이상인경우에는해당직업별로모두기재 [ 결핵초회검사 ] (13) 초회검사종류 : 결핵환자등을최초진단하기위한검사종류에대한정보를입력 동일검사를 2 번이상실시한경우 ( 예 : 배양검사를액체배지와고체배지에서각각시행 ) 전산시스템에서 추가 버튼을클릭하여입력 (14) 검사상태및결과 : 검사상태와결과를입력 흉부 X 선검사의경우, 결핵의심 은 양성 란에, 정상 은 음성 란에표시 배양검사결과비결핵항산균 (NTM) 의경우, 음성 란에표시 (16) 검체종류 : 객담과객담외를구분하여표시 [ 진단및초치료약제 ] (17) 질병코드 : 결핵질병코드 ( 서식 4 쪽 ) 을참조하여작성. 호흡기결핵 / 기타결핵및도말양성등의구분을위해소숫점둘째자리 ( 최소첫째자리까지 ) 입력 (18) 결핵종류 : 병변위치를전산시스템에서선택 ( 조회탭을이용 ) 하여입력 (19) 환자구분 : 환자구분정의서식 (2 쪽 ) 을참조하여입력환자구분과별도로다른의료기관으로부터전원인경우전원여부를 (30) 특기사항에기재 (21) 치료약제 : 결핵환자등의진단후해당의료기관에서최초처방한성분명을기입 항결핵약제종류및약어 : isoniazid(h), rifampicin(r), ethambutol(e), pyrazinamide(z), rifabutin(rfb), kanamycin(km), amikacin(amk), capreomycin(cm), streptomycin(s), levofloxacin(lfx), moxifloxacin(mfx), ofloxacin(ofx), prothionamide(pto), cycloserine(cs), p-aminosalicylic acid(pas), linezolid(lzd), clarithromycin(clr) [ 항결핵약제내성검사 ] 항결핵약제내성검사를시행한때마다필수정보 (*) 와함께 [ 항결핵약제내성검사 ] 항목보완신고 ( 이경우전산시스템에서 추가 버튼을클릭하여실시내역입력 ) (25) 항결핵약제내성코드 : (24) 항결핵약제내성약제선택시, 다음의기준으로자동선택됨 R = 리팜핀단독내성결핵 H & R = U88.0( 다약제내성결핵 ) H & R & (Lfx or Mfx or Ofx) & (Km or Amk or Cm) = U88.1( 광범위약제내성결핵 ) [ 치료결과구분 ] (27) 치료결과구분정의 ( 신고서 2 쪽 ) 를참조하여입력사망의경우원사인을기준으로결핵관련과결핵외원인에의한사망으로구분 [ 특기사항 ] (30) 특기사항 : 환자실거주지, 과거치료약제, 수정 보완내역, 특기사항등신고 보고서정보이외중요정보기입 동서식의내용은국가결핵감시체계의중요한자료로활용되며개인정보는엄격히보호됩니다. 협조해주셔서감사합니다. 부록 231

252 결핵질병코드 (4쪽/4쪽) 소분류 세분류 세세분류 내용 A15 세균학적및조직학적으로확인된호흡기결핵 A15.0 배양유무에관계없이가래현미경검사로확인된폐결핵 A15.00 A15.01 배양유무에관계없이가래현미경검사로확인된공동이있는폐결핵배양유무에관계없이가래현미경검사로확인된공동이없거나상세불명의폐결핵 A15.1 배양만으로확인된폐결핵 A15.2 조직학적으로확인된폐결핵 A15.20 A15.21 조직학적으로확인된공동이있는폐결핵조직학적으로확인된공동이없거나상세불명의폐결핵 A15.3 상세불명의방법으로확인된폐결핵 A15.30 A15.31 상세불명의방법으로확인된공동이있는폐결핵상세불명의방법으로확인된공동이없거나상세불명의폐결핵 A15.4 세균학적및조직학적으로확인된흉곽내림프절의결핵 A15.5 세균학적및조직학적으로확인된후두, 기관및기관지의결핵 A15.6 세균학적및조직학적으로확인된결핵성흉막염흉막의결핵 A15.7 세균학적및조직학적으로확인된일차호흡기결핵 A15.8 세균학적및조직학적으로확인된기타호흡기결핵 A16 A17 A18 A15.9 A15.90 A15.91 세균학적및조직학적으로확인된상세불명의호흡기결핵세균학적및조직학적으로확인된공동이있는상세불명의호흡기결핵세균학적및조직학적으로확인된공동이없거나상세불명의호흡기결핵세균학적으로나조직학적으로확인되지않은호흡기결핵 A16.0 세균학적으로나조직학적으로음성인결핵 A16.1 세균학적및조직학적검사를하지않은폐결핵 A16.10 A16.11 세균학적및조직학적검사를하지않은공동이있는폐결핵세균학적및조직학적검사를하지않은공동이없거나상세불명의폐결핵 A16.2 세균학적또는조직학적확인에대한언급이없는폐결핵 A16.20 A16.21 세균학적또는조직학적확인에대한언급이없는공동이있는폐결핵세균학적또는조직학적확인에대한언급이없는공동이없거나상세불명의폐결핵 A16.3 세균학적또는조직학적확인에대한언급이없는흉곽내림프절의결핵 A16.4 세균학적또는조직학적확인에대한언급이없는후두, 기관및기관지의결핵 A16.5 세균학적또는조직학적확인에대한언급이없는결핵성흉막염흉막의결핵 A16.7 세균학적또는조직학적확인에대한언급이없는일차호흡기결핵 A16.8 세균학적또는조직학적확인에대한언급이없는기타호흡기결핵 A16.9 A16.90 A16.91 신경계통의결핵 A17.0 수막결핵 A17.1 수막결핵종 A17.8 기타신경계통의결핵 A17.80 뇌및척수의결핵종 A17.81 결핵성수막뇌염 A17.82 결핵성신경염 A17.88 기타신경계통의결핵 A17.9 상세불명의신경계통의결핵기타기관의결핵 A18.0 A18.1 A18.00 A18.01 A18.02 A18.08 A18.10 A18.11 A18.12 A18.13 A18.14 A18.15 A18.16 A18.17 A18.19 세균학적또는조직학적확인에대한언급이없는상세불명의호흡기결핵세균학적또는조직학적확인에대한언급이없는상세불명의, 공동이있는호흡기결핵세균학적또는조직학적확인에대한언급이없는상세불명의, 공동이없거나상세불명의호흡기결핵 뼈및관절의결핵척추의결핵기타관절의결핵성관절염기타뼈의결핵기타근골격계의뼈및관절의결핵, 결핵성윤활막염, 결핵성힘줄윤활막염비뇨생식계통의결핵신장및요관의결핵방광의결핵기타비뇨기관의결핵전립성의결핵기타남자생식기관의결핵자궁경부의결핵결핵성여자골반의염증성질환, 결핵성자궁내막염, 결핵성난소염및난관염기타여자생식기관의결핵상세불명의비뇨생식기관의결핵 A18.2 결핵성말초림프절병증 A18.3 장, 복막및장간막림프절의결핵 A18.30 A18.31 A18.32 결핵성복막염결핵성장염후복막결핵 A18.4 피부및피하조직의결핵 결핵에서의눈꺼풀침범 A18.5 눈의결핵 A18.6 귀의결핵 결핵성중이염 A18.7 부신의결핵 결핵성애디슨병 A18.8 A18.80 A18.81 A18.82 A18.83 A18.84 A18.88 기타명시된기관의결핵갑상선의결핵기타내분비선의결핵달리분류되지않은소화기관의결핵심장의결핵, 심근의결핵, 심내막의결핵, 심낭막의결핵비장의결핵기타부위의결핵좁쌀결핵 A19 A19.0 하나로명시된부위의급성좁쌀결핵 A19.1 여러부위의급성좁쌀결핵 A19.2 상세불명의급성좁쌀결핵 A19.8 기타좁쌀결핵 A19.9 상세불명의좁쌀결핵 U88 U88.0 다약제내성결핵 U88.1 광범위약제내성결핵 232 부록