Korean Guidelines for Tuberculosis Third Edition, 2017 Joint Committee for the Revision of Korean Guidelines for Tuberculosis Korea Centers for Diseas

Transcription

1

2 Korean Guidelines for Tuberculosis Third Edition, 2017 Joint Committee for the Revision of Korean Guidelines for Tuberculosis Korea Centers for Disease Control and Prevention 발간등록번호 ISBN (93510) 책자 (95510) 전자파일 [비매품] 본 결핵 진료지침은 다음 학회 및 단체의 승인을 받았다. 한국소아감염병학회

3 머리말 결핵은인류의역사만큼이나오래된전염병으로예나지금이나우리건강을위협하고있습니다. 결핵의진단과치료에관한지침을대한결핵및호흡기학회가 1966년에처음발표하였고, 이후 2005년까지 4차에걸쳐결핵진료지침을개정하여발간한바있습니다. 그동안우리나라는결핵환자진료와관리환경이많이변화하였습니다. 특히결핵환자들대부분이민간병 의원에서치료받고있기때문에, 정부가의료기관의결핵환자관리를위해결핵관리전담간호사를지원해주는 민간 공공협력 (Private-Public Mix, PPM) 결핵관리사업 약칭 PPM사업 이시행되고있습니다. PPM사업 을포함한국가결핵관리사업의효율성을높이기위해서는결핵환자의진료와관리, 교육, 홍보등이합리적으로이루어져야합니다. 이를위해민간및공공영역을아우르고전국에서공통적으로적용할수있는진료지침의개발필요성이대두되었습니다. 이에질병관리본부가후원하고대한결핵및호흡기학회주관으로, 결핵유관학회및기관을대표하는결핵전문가들로결핵진료지침개발위원회를구성하여 2011년에결핵진료지침 (Korean guidelines for tuberculosis) 초판을발표하였고, 이후내용을보완하여 2014년에개정판을발간하였습니다. 최근다제내성결핵치료신약의도입에따른다제내성결핵치료방법의변화, 국가결핵관리사업에서잠복결핵감염검사와치료대상자의확대등으로결핵진료지침의재개정필요성이제기되었습니다. 따라서대한결핵및호흡기학회의 민간 공공협력 (PPM) 결핵관리사업단 이주관하고질병관리본부후원으로, 결핵유관학회및기관의결핵전문가들로구성된결핵진료지침개정위원회가개정안을개발하였고, 공청회를통한의견수렴과정을거쳐결핵진료지침개정 3판을발간하게되었습니다. 결핵진료지침개정사업에참여하신결핵진료지침개정위원회위원님들의노고에감사드리며, 본결핵진료지침이우리나라결핵관리사업의효율성을높이는데기여할수있기를기대합니다. 2017년 5월대한결핵및호흡기학회 민간ㆍ공공협력 (PPM) 결핵관리사업단장문화식

4 인사말 결핵은인류의역사만큼이나오래된질병이지만여전히우리인류는결핵으로고통받고있습니다. 오늘날에도전세계적으로매년 1천만명이상의결핵환자가발생하고우리나라의경우도매년약 3만명이상의결핵환자가발생하고약 2천3백명이결핵으로사망하고있습니다. 질병관리본부는결핵퇴치를위하여 2013년에 제1기국가결핵관리종합계획 ( ) 을수립하고 2020년까지결핵발생률을현재의절반수준 ( 인구 10만명당 50명 ) 으로감소시키고자가족접촉자검진, 집단시설역학조사, 입원명령지원사업등철저한결핵환자관리를위하여공격적으로사업을추진하고있습니다. 또한, 결핵환자를조기에발견하고치료하는수준을넘어, 잠복결핵단계부터선제적으로발견과치료를통해결핵발병자체를근원적으로차단하기위해지난해 결핵안심국가실행계획 을마련하고올해부터본격적으로추진하고있습니다. 이러한노력과더불어결핵퇴치사업의성공적수행을위해서는무엇보다치료성공률의제고가우선되어야합니다. 이를위해서는표준화된진단및치료방법이기본이되어야할것입니다. 이에지난 2011년우리나라현실에가장적합한결핵진료및관리방법을제시하기위하여 결핵진료지침 을개발하였습니다. 이후새로운결핵의진단및치료방법들이도입됨에따라일부내용을현실에맞게수정하여 2014년에 2차개정판을발표하였고, 최근에는다제내성결핵치료신약의도입에따른다제내성결핵치료방법의변화, 집단시설종사자의결핵및잠복결핵검진의무화에따른검진사업확대등의내용을추가하여 결핵진료지침 3차개정판 을올해발표하게되었습니다. 결핵진료지침이일선의료현장에서결핵환자를치료하는데유익하게활용될것으로기대하며, 이번지침서발간을위해노력해주신 결핵진료지침개정위원회 와지침을검토하고인증한여러학회및관계기관의모든분들께감사를드립니다 년 5 월 질병관리본부장정기석

5 차례 서론 i 결핵진료지침개정위원 iv 약어목록 (List of abbreviation) vi I. 결핵의진단 1 1. 결핵의증상 1 2. 흉부 X선검사 3 3. 검사실진단 항산균도말검사 항산균배양검사 결핵균핵산증폭검사 약제감수성검사 전통적인방법 신속내성검사 Xpert MTB/RIF 조직학적진단 기타검사 흉부전산화단층촬영 면역학적진단 ( 결핵균감염검사 ) 투베르쿨린검사 인터페론감마분비검사 19

6 6. 폐결핵의진단과정 도말양성이면서결핵균핵산증폭검사양성인경우 도말양성이면서결핵균핵산증폭검사음성인경우 도말음성이면서결핵균핵산증폭검사양성인경우 도말음성이면서결핵균핵산증폭검사음성인경우 21 II. 결핵의치료 항결핵제 항결핵제의용량과투약방법 이소니아지드 (isonicotinic acid hydrazide, INH, H) 리파마이신 (rifamycin) 에탐부톨 (ethambutol, EMB, E) 피라진아미드 (pyrazinamide, PZA, Z) 주사제 (injectable drugs) 퀴놀론 (fluoroquinolones) 치오아미드 (thioamide) 시클로세린 (cycloserine, CS) 파스 (p-aminosalicyclic acid, PAS) 리네졸리드 (linezolid, Lzd) 델라마니드 (delamanid, Dlm) 베다퀼린 (bedaquiline, Bdq) 클로파지민 (clofazimine, Cfz) 아목시실린과카바페넴 (amoxicillin-clavulanic acid, carbapenem) 마크로라이드계 (macrolides) 결핵치료의원칙 34

7 3. 결핵초치료 초치료처방 결핵초치료대상자 결핵초치료처방 초치료기간의연장 치료중경과관찰 치료전검사 추구검사 치료중단시대처방법 치료판정및보고 결핵치료중부작용의발생시대처방법 위장장애 간독성 피부부작용 관절통 약제열 (drug fever) 47 III. 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 결핵의재치료 (Retreatment) 재발결핵의치료 초치료실패결핵의재치료 치료실패의진단 치료실패의원인 치료실패결핵의재치료 50

8 2. 다제내성결핵이외약제내성결핵의치료 이소니아지드단독내성결핵의치료 리팜핀단독내성결핵의치료 여러일차항결핵제에내성이있지만다제내성이아닌결핵의치료 다제내성 (multidrug-resistant: MDR) 결핵의치료 치료대상의정의 항결핵제의분류 치료의일반원칙 치료처방의구성원칙 치료기간 다제내성결핵의수술적치료 단기다제내성결핵치료처방 (Shorter MDR-TB treatment regimen) 광범위약제내성결핵의치료 광범위약제내성결핵의치료 만성배균자의치료 72 IV. 특수한상황에서의결핵치료 임신및모유수유시결핵치료 임산부에서의결핵치료 모유수유중의결핵치료 간질환환자의결핵치료 개의간독성약제를포함한치료 개의간독성약제를포함한치료 간독성약제를포함하지않는치료 신부전환자의결핵치료 86

9 V. 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵 HIV 감염인의결핵치료 항레트로바이러스치료를받고있는환자 항레트로바이러스치료를받고있지않는 HIV 감염인 항레트로바이러스약제와항결핵제의부작용과약제상호작용 면역재구성염증증후군 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) HIV 감염인의잠복결핵감염 잠복결핵감염의진단 잠복결핵감염의치료 96 VI. 폐외결핵 폐외결핵의특징 결핵성흉막염 기관지결핵 림프절결핵 결핵성수막염 복부결핵 좁쌀결핵 골및관절결핵 비뇨생식기결핵 결핵성심낭염 120

10 VII. 소아청소년결핵 소아및청소년결핵의특징 소아폐결핵 소아폐외결핵 주산기결핵 청소년결핵 소아및청소년결핵의진단 증상 방사선학적검사 항산균도말및배양검사 결핵균핵산증폭검사 Xpert MTB/RIF 결핵균감염검사 ( 면역학적검사 ) 소아청소년결핵의치료 항결핵제의용량 소아결핵치료용법 스테로이드 추적조사 항결핵제의부작용 소아청소년잠복결핵감염 소아청소년잠복결핵감염의중요성 잠복결핵감염검사의적응증 잠복결핵감염검사방법 소아청소년접촉자관리및잠복결핵감염의치료 146

11 5. 비씨지 (BCG) 접종 우리나라의비씨지및관리지침의변화 비씨지접종의결핵예방효과 비씨지접종의적응증 비씨지접종이지연된경우 비씨지접종방법 ( 피내접종 ) 비씨지접종후경과및이상반응 비씨지의보관및처리 156 VIII. 잠복결핵감염 잠복결핵감염의정의및국내현황 잠복결핵감염진단방법 잠복결핵감염검사의적응증 잠복결핵감염진단방법 잠복결핵감염의치료대상자선정 전염성결핵환자의접촉자검진대상자가아닌경우 전염성결핵환자의접촉자검진대상자인경우 잠복결핵감염의치료 잠복결핵감염의치료약제및기간 나이, 흉부 X선, 간독성위험인자및치료제에따른 LTBI 치료 잠복결핵감염치료중의환자감시및부작용에대한대처 특수상황에서의잠복결핵감염의치료 잠복결핵감염의재치료 잠복결핵감염치료중발생한활동성결핵에대한치료 177

12 5. TNF 길항제관련잠복결핵감염의진단및치료 TNF 길항제치료예정자에서잠복결핵감염의진단 TNF 길항제치료예정자에서잠복결핵감염및활동성결핵의치료 TNF 길항제치료중결핵검사및치료 장기이식환자에서잠복결핵감염진단및치료 의료기관종사자에서잠복결핵감염진단및치료 188 IX. 환자관리 결핵환자신고및보고 접촉자검진 (contact investigation) 결핵환자의전염성 (infectivity) 접촉자의결핵감염위험성 접촉자의결핵발병위험성 접촉자검진대상자선정 접촉자검진방법 차접촉자검진 신생아의접촉자검진 다제내성결핵환자와접촉한접촉자의검진 결핵환자관리 결핵환자관리의중요성 국가결핵관리사업에서보건소의역할 결핵환자관리를위한민간-공공협력 (Private-Public Mix, PPM) 결핵관리사업 의료기관에서의결핵감염관리 전염성결핵환자조기발견 전염성결핵환자의격리 202

13 4.3. 외래진료실에서결핵관리 의료기관종사자들에대한결핵감염관리 204 부록 비결핵항산균폐질환 우리나라의결핵현황 ( 역학 ) 국가결핵관리사업 결핵진료지침개정 3판의주요개정사항 결핵환자등신고서식 229

14 서론 결핵은우리나라에서가장심각한전염병으로우리나라는결핵의발생률과사망률에있어서 OECD 참여국가중에서가장높은불명예를안고있습니다. 결핵은진단이어려운경우가많고장기간치료로인하여치료에실패하는경우가많기때문에각국가는정부차원에서결핵관리사업을수행하고있으며각국가의실정에맞게다양한형태의결핵진료지침을개발하여보급하고있습니다. 이에우리나라도우리나라의현실에맞는근거중심의결핵진료지침을개발하여진료현장에보급하여결핵환자를진료하고관리하는의료인들을도와주기위하여대한결핵및호흡기학회, 대한감염학회, 한국소아감염병학회등결핵유관학회들과질병관리본부가협력하여결핵진료지침 (Korean guidelines for tuberculosis) 을개발하여 2011년발표하였고, 2014년에는초판의내용을보완하여개정 2판을발표하였습니다. 결핵진료지침개정 2판을발표한이후새로운향결핵제의도입과함께다제내성결핵치료방법의변화등결핵진료지침개정의필요성이제기되어 2016년대한결핵및호흡기학회 PPM 결핵관리사업단이중심이되어결핵유관학회및질병관리본부가추천한결핵전문가들로결핵진료지침개정위원회를구성하고결핵진료지침을개정하여결핵진료지침개정3판을발표하게되었습니다. 1) 결핵진료지침개정방법 2014년발표한결핵진료지침개정 2판의기본틀을유지하면서최근에발표된국외의결핵진료지침들과최근의연구결과들을우리나라의현실에맞게수용개작 (adaptation) 하는방법으로진료지침을개정하였습니다. 본지침의범위는결핵의진단, 치료, 예방, 폐외결핵, 소아청소년결핵, 잠복결핵감염그리고환자관리등결핵환자의진료와관리에필요한모든영역들에대해서권고안을제시하였습니다. 진료지침개정을원활히하기위하여주제별로 5개의세부위원회를구성하여 ( 진단, 치료, 소아청소년결핵, 잠복결핵감염, 환자관리 ) 지침을개정하였습니다. 각세부위원회별로세부위원장주도하에결핵환자진료에서논란이되는주요이슈들에대해서국외지침들과문헌고찰, 전문가회의를통하여우리나라현실에맞는권고안을도출하였습니다. 세부위원장들을중심으로구성된편집위원회에서각세부위원회에서제출한지침개정안들의내용및중복성검토, 용어정리등을시행하여결핵진료지침개정 3판을완성하였습니다진료지침의부록 i

15 으로결핵환자진료에도움이되는비결핵항산균폐질환, 국가결핵관리사업과함께결핵진료지침개정 3판의주요개정사항을수록하였습니다. 진료지침의목적이결핵환자를진료할때흔히부딪히는일반적인사항들에대하여권고안을제시하는것이므로드물게관찰되는사항, 병태생리와같은원론적인내용은생략하였습니다. 의학용어는의학용어집 5판 ( 대한의사협회, 2009) 을참고하여최대한한글화하였으나관행적으로사용하여익숙한용어는한자용어와영어를그대로사용하였습니다. 2) 근거수준과권고수준의정의근거수준 (quality of evidence) 이란특정의료행위가어느정도의과학적근거를가지고있는지를나타내는것이고권고수준 (strength of the recommendation) 이란이러한의료행위를어느정도의강도로권고할것인가를나타냅니다. 개정된지침은지침초판에서채택한미국흉부학회 (ATS) 에서채택한권고방법을따랐습니다. 근거수준 (Quality of evidence supporting the recommendation) I. 하나이상의잘고안되고해석된무작위배정임상시험 (At least one properly randomized trial with clinical end point) II. 무작위배정되지않았거나다른집단에서시행된임상시험 (Clinical trials that either are not randomized or were conducted in other populations) III. 전문가의견 (Expert opinion) 권고수준 (Strength of recommendation) A. 일반적으로권고되어야한다 (Preferred: should generally be offered) B. 대체방법으로권고될수있다 (Alternative: acceptable to offer) C. 일반적또는대체방법으로권고된방법을쓸수없을경우권고될수있다. (Offer when preferred or alternative regimens cannot be given) D. 일반적으로권고되지않아야한다 (Should generally not be offered) E. 절대로권고되지않아야한다 (Should never be offered) ii

16 3) 개정된결핵진료지침의승인및활용결핵진료지침개정위원회에서마련한결핵진료지침개정안에대해공청회를개최하여개정과정에참여하지않은결핵전문가들의의견들을듣고이를반영하여결핵진료지침개정3판을완성하였습니다. 그리고결핵진료지침개정3판에대해결핵유관학회및단체의승인을얻었습니다. 개정된결핵진료지침은기존의결핵관련지침들과최근의연구결과들을토대로우리나라의현실에가장적합한결핵진료및관리방법을제시하고자하였습니다. 그러나개별환자에대한진료행위는담당의사가환자의여러상황을고려하여최종적으로결정하여야하며본지침이결핵환자를진료하는의료인의의료행위를제한하는기준이되어서는안됩니다. 4) 지원본결핵진료지침개정3판은 2016년도국민건강증진기금민간경상보조사업의지원으로이루어졌습니다. 지침개정에참여한위원들은정부기관, 제약회사, 병원단체및다른이익단체의영향을받지않았습니다. 2017년 5월결핵진료지침개정위원회 iii

17 결핵진료지침개정위원 위원장박재석 ( 단국의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 결핵의진단위원장고원중 ( 성균관의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 위원류연주 ( 이화의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 윤영순 ( 동국의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 김창기 ( 한양의대, 대한진단검사의학회 ) 이혁민 ( 연세의대, 대한진단검사의학회 ) 결핵의치료위원장임재준 ( 서울의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 위원권용수 ( 전남의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 김이형 ( 경희의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 전두수 ( 부산의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 김성한 ( 울산의대, 대한감염학회 ) 박상원 ( 서울의대, 대한감염학회 ) 소아청소년결핵위원장은병욱 ( 을지의대, 대한소아감염학회 ) 위원김예진 ( 성균관의대, 대한소아감염학회 ) 김종현 ( 가톨릭의대, 대한소아감염학회 ) 조은영 ( 충남의대, 대한소아감염학회 ) 조혜경 ( 가천의대, 대한소아감염학회 ) 최수한 ( 한림의대, 대한소아감염학회 ) iv

18 양현종 ( 순천향의대, 대한소아알레르기호흡기학회 ) 윤종서 ( 가톨릭의대, 대한소아알레르기호흡기학회 ) 잠복결핵감염위원장심태선 ( 울산의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 위원류지원 ( 순천향의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 이승헌 ( 고려의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 조경욱 ( 울산의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 최재철 ( 중앙의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 환자관리위원장김양기 ( 순천향의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 위원강지영 ( 가톨릭의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 이성순 ( 인제의대, 대한결핵및호흡기학회 ) 김희진 ( 대한결핵협회 ) 기현균 ( 건국의대, 대한의료관련감염관리학회 ) 박기호 ( 경희의대, 대한감염학회 ) 진혜영 ( 아주대학교병원, 대한감염관리간호사회 ) 최영선 ( 순천향대학교부천병원, 결핵관리전담간호사 ) 박옥 ( 질병관리본부 ) 간사함진실 (PPM 결핵관리사업단, 대한결핵및호흡기학회 ) v

19 약어목록 (List of abbreviation) 항결핵제 이소니아지드 (isoniazid, INH, H) 리팜핀 (rifampin, rifampicin, RIF, R) 에탐부톨 (ethambutol, EMB, E) 피라진아미드 (pyrazinamide, PZA, Z) 스트렙토마이신 (streptomycin, S) 카나마이신 (kanamycin, Km) 아미카신 (amikacin, Am) 시클로세린 (cycloserine, Cs) 프로치온아미드 (prothionamide, Pto) 파스 (p-aminosalicylic acid, PAS) 레보플록사신 (levofloxacin, Lfx) 목시플록사신 (moxifloxacin, Mfx) 리파부틴 (rifabutin, Rfb) 리파펜틴 (rifapentin, RPT) 카프레오마이신 (capreomycin, Cm) 리네졸리드 (linezolid, Lzd) 델라마니드 (delamanid, Dlm) 베다퀼린 (bedaquiline, Bdq) 클로파지민 (clofazimine, Cfz) 이미페넴 (imipenem, Ipm) 메로페넴 (meropenem, Mfm) 아목시실린 (amoxicillin/clavulanate, Amx-Clv) vi

20 기타 광범위약제내성결핵 (extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB) 다제내성결핵 (multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB) 면역재구성염증증후군 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) 비결핵항산균 (nontuberculous mycobacterium, NTM) 사람면역결핍바이러스 (human immunodeficiency virus, HIV) 인터페론감마분비검사 (interferon-gamma releasing assay, IGRA) 잠복결핵감염 (latent tuberculosis infection, LTBI) 투베르쿨린검사 (tuberculin skin test, TST) 항레트로바이러스치료 (antiretroviral therapy, ART) Adenosine deaminase (ADA) Private-public mix (PPM) vii

21 I. 결핵의진단 결핵은다양한임상소견을보이기때문에진단이어려운경우가많다. 결핵이의심되는병변에서얻은검체로부터항산균이검출되고결핵균으로동정되면결핵으로진단할수있지만결핵균을검출할수없는경우가많고결핵균배양검사의경우많은시간이소요되기때문에임상소견과방사선소견, 그리고여러가지검사방법들을종합하여진단하게된다. 따라서결핵의진단에도움이되는흉부 X선검사, 항산균도말검사, 배양검사, 분자생물학검사, 약제감수성검사들을살펴보고, 도말양성및도말음성폐결핵의진단방법을살펴보고자한다. 이번단원에서는성인폐결핵의진단을중심으로살펴보고폐외결핵과소아청소년결핵의진단은폐외결핵과소아청소년결핵단원을참조한다. 1. 결핵의증상 권고요약. 뚜렷한원인없이 2-3주이상기침등의호흡기증상이있으면결핵을의심하고이에대한검사를시행해야한다 (IIIA).. 임상소견상결핵이의심되면결핵의과거력, 결핵환자와의접촉여부에대해서물어보아야한 다 (IIIA). 성인에서의결핵은결핵의침범부위에따라다양한증상이나타난다. 초기결핵의경우에는무증상인경우도많으며시간이지나면서증상이발생하게된다. 폐결핵에서가장흔한증상은지속되는기침이며, 전신증상이수반되어체중감소, 야간발한 (night sweat), 발열, 전신무력감, 식욕부진등이발생할수있다. 1 호흡곤란은진행된결핵이나흉수를동반한경우에발생하며, 결핵성흉막염을제외하고흉통은흔하지않다. 공동을형성한폐결핵이나기관지결핵인경우객혈이발생할수있다. 폐결핵에서는증상뿐만아니라증상의기간또한중요하여증상기간의정도와도말양성의정도가관련이있다. 따라서, 뚜렷한원인없이 2-3주이상기침등의호 1

22 흡기증상이있으면결핵의가능성을고려하여이에대한검사를시행해야한다. 2,3 임상소견상결핵이의심되면 결핵의과거력, 결핵환자와의접촉여부에대해서물어보아야한다. 참고문헌 1. Zumla A, Raviglione M, Hafner R, von Reyn CF. Tuberculosis. N Engl J Med 2013;368: World Health Organization. International standards for tuberculosis care, 3rd edition Migliori GB, Zellweger JP, Abubakar I, Ibraim E, Caminero JA, De Vries G, et al. European union standards for tuberculosis care. Eur Respir J 2012;39: 결핵의진단

23 2. 흉부 X 선검사 권고요약. 흉부 X 선검사는결핵의유용한진단방법이지만 (IA), 흉부 X 선검사단독으로결핵을진단하지않 는다 (ID).. 흉부 X 선소견상결핵이의심되는병변이있으면가능한과거에시행한흉부 X 선사진과비교해 보아야한다 (IIA).. 흉부 X 선검사에서결핵이의심되면객담결핵균검사를실시하여결핵을확진하도록노력해야 한다 (IIIA). 흉부 X선검사는호흡기증상이있는경우결핵을진단하기위한첫번째검사이다. 흉부 X선검사는결핵의진단과병의경과를평가하는데유용하며, 폐결핵이아닌다른질환과의감별진단에도도움이된다. 하지만흉부 X선검사만으로결핵을진단하는데는주의를요한다. 전통적으로폐결핵의흉부 X선소견은결핵균감염부터발병까지의시간에따라다르다고여겨졌다. 결핵균감염후 1-2년이내에주로소아에서발생하는일차결핵 ( 초감염결핵 ) 은흉부 X선에서아래쪽에주된병변을보이며 (lower lung zone disease) 폐문부나종격동의림프절비대, 무기폐, 흉수가비교적흔하게동반되고, 이에반해잠복결핵감염상태로있다가수년혹은수십년이후성인에서발생하는이차결핵 ( 재활성화결핵 ) 은주로상엽의첨분절또는후분절, 하엽의상분절에경계가불명확한증가음영으로나타나며주위위성결절들로파급되고시간이지나면서뚜렷한결절성병변으로진행하며공동을형성한다고생각했다 (upper lobe cavitary disease). 1,2 하지만최근연구를통하여흉부 X선소견은결핵균감염부터발병까지의시간이아닌환자의면역상태와관련이있다는것이밝혀졌다. 면역상태가정상인환자에서는상엽에공동을동반하는형태의폐결핵이주로발생하고, 면역저하자에서는폐하엽을침범하며림프절염과흉막염을동반하는폐결핵이주로발생한다. 3,4 폐결핵환자의 1/3까지비전형적인방사선학적소견을보일수있으며, 초기에종종폐렴으로오인하여항생제치료를하게된다. 흉부 X선검사에서폐렴이의심되어적절한항생제치료를했음에도불구하고흉부 X선검사에서병변이지속되거나재발하는경우폐결핵을의심하고객담결핵균검사와같은추가적인검사를시행해야한다. 결핵의진단 3

24 흉부 X선검사는결핵의유용한진단방법이지만결핵의활동성유무를흉부 X선검사만으로는평가하기에는제한적이다. 그러므로흉부 X선소견상활동성결핵이의심되는병변 ( 폐상부나폐첨부의증가된음영과공동형성등 ) 이있으면가능한과거에시행한흉부 X선검사와비교해보아야하고객담결핵균검사를실시하여결핵을확진하도록노력해야한다. 참고문헌 1. Jeong YJ, Lee KS. Pulmonary tuberculosis: up-to-date imaging and management. AJR Am J Roentgenol 2008;191: Rozenshtein A1, Hao F, Starc MT, Pearson GD. Radiographic appearance of pulmonary tuberculosis: dogma disproved. AJR Am J Roentgenol 2015;204: Jones BE, Ryu R, Yang Z, Cave MD, Pogoda JM, Otaya M, Barnes PF. Chest radiographic findings in patients with tuberculosis with recent or remote infection. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: Geng E, Kreiswirth B, Burzynski J, Schluger NW. Clinical and radiographic correlates of primary and reactivation tuberculosis: a molecular epidemiology study. JAMA 2005;293: 결핵의진단

25 3. 검사실진단 1. 항산균도말검사 권고요약. 폐결핵이의심되는환자는객담을최소한 2 회, 가능한 3 회채취하여항산균도말및배양검사를 시행해야한다 (IA).. 항산균도말검사는가능한빨리시행하고, 도말양성결과는 24 시간이내에통보해야한다 (IIIA). 결핵균 (Mycobacterium tuberculosis) 은호기성간균으로세포벽에지방화합물이많아염료가잘침투하지못하기때문에염료를석탄산과혼합해야균을염색할수있다. 일단염색된균의염료는산으로도탈색되지않아항산균 (acid fast bacilli, AFB) 이라고도불린다. 항산균염색은이러한결핵균의특성을이용한검사법이며 carbol fuchsin 을사용한 Ziehl-Neelsen (ZN) 염색및 Kinyoun 염색과형광염료를사용한형광염색이있다. ZN 염색은광학현미경을사용하여 1,000배의배율로관찰한다. 형광염색은 auramine O나 auraminerhodamine을이용한염색법으로형광현미경을이용해 배혹은 배에서관찰한다. 형광염색은 ZN 염색에비해 10% 정도민감도가높으며검사자의업무량이더적은장점이있어검사량이많은기관에서사용을권고한다. 형광염색판독에사용하는형광현미경은가급적 LED (Light-emitting diode) 형식을사용하도록권고한다. 1 항산균도말검사의민감도는배양과비교시 25-80% 정도로낮은편이나역학적으로중요한전염력이높은환자를신속하게검출할수있는장점이있다. 3개객담검체로검사하였을경우첫객담이 83-87% 를검출하고두번째객담이 10-12% 를더검출하며세번째객담에서추가로 3-5% 를검출한다. 2 그러나최근의연구결과에의하면 2회의즉석객담을기존의방법과비교하였을때, 결핵진단의민감도와특이도가기존과큰차이를보이지않았고, 검사낙오율까지고려하면경우에따라서는 2회의객담채취도유용하다는보고가있어, 3,4 폐결핵이의심되는환자는최소한 2회가능한 3회의객담검체 ( 즉석및집에서아침식사전채담, 1차객담수집은즉석채담하는것을원칙 ) 를수집하여도말및배양검사를시행한다. 폐외결핵의경우결핵이발생한부위에서검체를채취하는것이원칙이다. 검체용기는충격에안정한재질이어야하며검체가유출되지않도록마개가있어야한다. 채취한검체는가능한빨리검사실로보내야한다. 집에서받은객담도가능하면빨리병원에검체를제출하며, 바로가져올수없는경우에한해냉장고에보관한다. 병의원혹은보건소에가져올때는객담통을종이로감싸서햇빛에노출이되지않도록한다. 결핵의진단 5

26 치료를시작하지않은상태에서채담시전염위험이있으므로즉석채담시에는외부와환기가잘되는채담실에서실시해야한다. 채담실이없을경우, 그리고집에서객담을모을때에는주위에사람이없고환기가잘되는실외에서시행해야한다. 환자는심호흡과기침을반복하여최대한많은양의객담을받아서제출해야한다. 객담배출이어려운환자의경우유도객담 (induced sputum) 이나기관지내시경검사, 그리고소아의경우위세척술을통하여검체를얻을수있다 ( 소아청소년결핵단원참조 ). 항산균도말검사는가능한빨리시행하고, 도말양성결과는 24시간이내에통보해야한다. 그런데도말검사는결핵균뿐만아니라비결핵항산균 (nontuberculous mycobacteria, NTM) 도양성으로나올수있으므로도말양성이지만결핵균핵산증폭검사가음성인경우는비결핵항산균을의심해야한다. 참고문헌 1. World Health Organization. Fluorescent light-emitting diode (LED) microscopy for diagnosis of tuberculosis: policy statement. Geneva: World Health Organization, Harries A. What is the additional yield from repeated sputum examinations by microscopy and culture? In: Frieden TR, editor. Toman s tuberculosis. Case detection, treatment and monitoring 2nd ed: World Health Organization; World Health Organization. Same-day diagnosis of tuberculosis by microscopy: WHO policy statement. Geneva: World Health Organization, Davis JL, Cattamanchi A, Cuevas LE, Hopewell PC, Steingart KR. Diagnostic accuracy of same-day microscopy versus standard microscopy for pulmonary tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2013;13: 결핵의진단

27 2. 항산균배양검사 권고요약. 결핵균검사를위해의뢰된검체는항산균도말및배양검사를동시에시행해야한다 (IA).. 검체는고체배지와액체배지에각각접종해야한다 (IIA).. 항산균증식이확인되면신속하게결핵균과비결핵항산균감별검사를시행하여결과를통보 해야한다 (IIIA). 결핵균배양검사는결핵을확진하기위한가장중요한검사이다. 1 배양검사는결핵균을분리, 동정함으로써 1) 결핵을확진하고, 2) 항결핵제에대한감수성검사를시행할수있고, 3) 역학적연구에도움을줄수있다는장점이있는반면다른검사방법에비해결과를얻는데시간이오래걸리고, 검사과정이복잡한단점이있다. 배양은매우적은수의세균만존재하더라도검출할수있는민감도가높은방법이므로, 성공적으로배양검사가이뤄지기위해서는검사전단계에서부터주의가필요하다. 배양을위한검체는호흡기검체가가장흔하며이외에도감염부위에따라조직, 체액및소변등도검체가될수있는데혈액과뇌척수액을제외한모든검체는검사실에보내기전에냉장보관하여야한다. 검체는상재균 (normal flora) 의오염이예상되는검체와그렇지않은검체로나뉘는데전자의경우객담, 소변등이있고, 검체전처리를통해오염균을제거해야하며후자의경우뇌척수액이나, 흉수, 농양등이있다. 검사실내에서의교차오염또한오염의원인이될수있으므로각검사실은이를막기위하여주의를기울여야한다. 2 혈액의경우면역력이극도로저하된환자를제외하면결핵균배양을시행할필요가없다. 배양에사용되는배지는크게고체배지와액체배지의두종류로나눌수있다. 고체배지는계란성분배지인 Lowenstein-Jensen 배지가표준배지이며 Ogawa 배지도널리쓰이고있다. 고체배지배양법은오래전부터사용하던방법이라안정적이지만, 결핵균의배양여부를확인하기위하여 3-8주의오랜시간이걸리고일부항산균이증식할수없는단점이있다. 최근 BACTEC MGIT960 (BD) 과 BacT/ALERT (biomerieux) 와같은상품화된액체배양시스템의사용이늘고있다. 액체배지배양법은 2주정도가지나면결핵균의배양여부를알수있으므로고체배지에비해결과보고가빠르고, 양성률이높은장점이있으나환경에있는비결핵항산균과상재균등에의한오염가능성이높다. 그리고고체배지에서만결핵균이자라는경우도있으므로배양검사의민감도를높이기위하여고체배지와액체배지를동시에이용하는것을권고한다. 3-5 국내항산균배양양성중비결핵항산균의비율이증가하고있으므로동정을통해배양된균이결핵균인지비결핵항산균인지구별해서통보해야한다. 과거에는고체배지에자란균집락의형태를관찰하거나생화학적방법을이용하여결핵균과비결핵항산균을구별하였으나, 최근분자생물학적검사법이나항원검출법과같은 결핵의진단 7

28 방법을이용하는경우가많다. 균집락의형태를관찰하거나생화학적방법은표준화가힘들고검사기간이오래걸려더이상권고하지않는다. 검사실은배양된균주를 6개월간보관하여약제감수성검사등추가적인검사에대비한다. 비결핵항산균으로확인된경우에는정확한임상적의미를평가하기위해비결핵항산균동정검사를시행해야하며, 이에대비하여배양된균주를 6개월간보관한다. 참고문헌 1. Long R, Ellis E. Introducing the sixth edition of the Canadian Tuberculosis Standards. Can J Infect Dis Med Microbiol 2007;18: Long R. Canadian Tuberculosis Standards. 6th ed. Ottawa: Canadian Lung Association and Public Health Agency of Canada, Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Laboratory detection and identification of mycobacteria. Document M48-A. CLSI, Wayne, PA., Leber AL. Clinical microbiology procedures handbook, 4th ed. ASM Press, Washington, DC., Jorgensen JH, Pfaller MA. Manual of clinical microbiology. 11th ed. ASM Press, Washington DC., 결핵균핵산증폭검사 권고요약. 결핵이의심될때도말및배양검사와함께결핵균핵산증폭검사를시행해야한다 (IIIA). 결핵균핵산증폭검사 (M. tuberculosis-polymerase chain reaction, TB-PCR) 결핵균에만특이하게존재하는핵산 (DNA) 의특정염기서열을증폭하여확인하는검사이다. 핵산증폭검사가기존의도말과배양검사를전적으로대체할수는없지만특이도가매우높고, 결과를얻기까지의시간이짧으며, 도말검사보다높은민감도를보이는등의장점이있으므로결핵이의심되는경우에유용하다. 1 그러나도말검사에비해비용이많이들고제품및검체의상태에따라민감도와특이도가차이가있을수있다. 8 결핵의진단

29 결핵이의심되는모든환자에서결핵균핵산증폭검사를시행해야한다. 다만결핵균핵산증폭검사에서위양성의가능성도있기때문에결핵이의심되지않는경우핵산증폭검사를시행하는것은권고하지않는다. 1 도말양성객담에서결핵균핵산증폭검사가결핵균을검출하는민감도와특이도는 % 로매우높으나, 도말음성객담에서결핵균핵산증폭검사의민감도는상대적으로낮다. 2 따라서, 폐결핵이의심되나도말결과가음성인환자에서결핵균핵산증폭검사를시행하여결과가양성이면결핵으로진단할수있으나, 결과가음성일지라도폐결핵을진단에서배제할수는없다. 최근객담에서비결핵항산균이검출되는경우가많으므로도말양성을보인검체에서결핵균핵산증폭검사가음성이면비결핵항산균을의심할수있다 ( 부록. 비결핵항산균폐질환단원참조 ). 폐외결핵의진단을위한결핵균핵산증폭검사의유용성에대해서는아직결론을내기위한자료가충분하지않은상황이다. 폐외결핵이의심되는병소에서얻은검체에서결핵균핵산증폭검사에서양성을보일경우결핵을진단할수있지만, 민감도가낮아서흉수나뇌척수액, 소변검체에서결핵균핵산증폭검사가음성이라하더라도결핵을배제할수는없다. 3 결핵균의검출을위해서는전처리와농축이끝난검체를이용하여야하며오염에의한위양성을방지하여야한다. 미정 (indeterminate) 으로판정된경우에는재검을하여야한다. 분자생물학검사는검사키트 (kit) 의제조자에따라나눌수있는데, 식품의약품안전처의공인을받은상용화된방법과, 각검사실에서직접검사를위한키트를만들어사용하는방법으로크게나눌수있다. 검사실에서직접검사를위해제조한키트는표준화가되지않았으므로진단을위한목적으로사용하지않아야한다. 참고문헌 1. Long R. Canadian Tuberculosis Standards. 6th ed. Ottawa: Canadian Lung Association and Public Health Agency of Canada, American Thoracic Society. Diagnostic standards and classification of tuberculosis in adults and children. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: British National Institute for Health and Clinical Excellence. Tuberculosis. NICE guideline. London, UK: NICE, 결핵의진단 9

30 4. 약제감수성검사 결핵균은유전자의자연돌연변이 (spontaneous mutation) 에의해약제내성이발생하는데각약제별로 에하나정도로변이빈도가매우낮다. 1 그러나부적절한약제로치료하거나환자가약제를꾸준히복용하지않을경우항결핵제의선택압력 (selective pressure) 하에서감수성균은감소하고내성균은증식하게된다. 이와같이치료중내성균의비율이증가하여발생하는내성을획득내성 (acquired resistance) 이라고하며, 약제내성결핵균의감염으로발생한내성을일차내성 (primary resistance) 이라고한다. 2 역학적관점에서는과거결핵치료를받지않았거나 1개월미만치료를받은환자에서발생한신환자내성과과거 1개월이상항결핵제를처방받은환자에서발생한재치료환자내성으로구분한다. 2 세계보건기구에서는신환자중다제내성결핵비율이 3% 를넘을경우모든배양양성환자에대해서감수성검사를시행할것을권고하고있다. 3 국내신환자중다제내성비율은 2004년 2.7% 에서 2008년 2.9% 로증가하였으며현재 3% 가넘었을것으로추정된다. 4,5 이소니아지드의경우 2004년조사에서내성률이신환자에서 9.9%, 재치료환자에서 24.1% 로일차약제중가장높았다. 4 약제내성은결핵관리에서가장중요한이슈중하나이다. 왜냐하면대부분의약제내성결핵은잘못된결핵관리로인하여발생하기때문이다. 또한내성결핵은감수성결핵에비해치료가어려워조기진단을통해확산을방지하는것이중요하다. 약제감수성검사는내성결핵을진단하고치료약제를선정하는데있어필수적인검사이다. 1) 전통적인방법 권고요약. 모든결핵환자의첫배양균주에대해항결핵제에대한약제감수성검사를실시해야한다 (IA).. 3 개월이상치료에도배양양성이거나임상적으로치료실패가의심되는경우에약제감수성검사 를다시시행해야한다 (IA).. 신속내성검사, Xpert MTB/RIF 혹은액체배지감수성검사에서약제내성이검출된경우주요일차, 이차항결핵제에대한감수성검사를시행하여야한다 (IIIA). 전통적인약제감수성검사는기준농도 (critical concentration) 의항결핵제가포함된배지와항결핵제가포함되지않은배지에결핵균을접종하여결핵균의증식여부를보고약제내성여부를판정한다. 일반적으로내성결핵균의비율이 1% 를넘을경우약제내성이라고판단한다. 5 고체배지를이용한비율법 (proportion method), 절대농도법 (absolute concentration method), 내성비법 (resistant ratio method) 이널리사용되었고, 최근자동 10 결핵의진단

31 화액체배양시스템을감수성검사에이용하는검사실이늘고있다. 고체배지를이용한약제감수성검사는대부분의항결핵제에대해서검사가가능한데검사시간이 3-4주로길다. 반면액체배지를이용할경우결과보고가 2주이내에가능하며고체배지를이용할때보다유용성이높다. 현재일차항결핵제 (first-line drug) 에대해서만상품화된시약이있으나주요이차항결핵제 (second-line drug) 에대한감수성검사내성기준농도가설정되어있다. 검사방법이나배지에따라약제기준농도가다르며세계보건기구에서권고하는기준농도에따라검사해야한다. 최소한리팜핀과이소니아지드에대해약제감수성검사를시행해야한다. 신속내성검사, Xpert MTB/RIF 또는액체배지약제감수성검사에서리팜핀또는이소니아지드에내성이확인된경우반드시나머지일차항결핵제와퀴놀론제및 2주사제에대한약제감수성검사를시행해야한다. 그외이차항결핵제는약제감수성검사의정확성이떨어지므로필요한경우에만시행하는것이권장된다. 항결핵제에대한약제감수성검사에오류가있을경우환자가부적절한치료를받게된다. 따라서질관리가잘되며숙련도가우수한상위검사실에서약제감수성검사를시행하는것이권장된다. 아울러약제감수성검사는결핵균감염위험성이높기때문에검사실은적절한생물안전시설과지침을갖추어야한다. 약제감수성검사결과가간혹임상반응과일치하지않을수있다. 특히이차항결핵제는유효혈중농도와최소억제농도 (minimal inhibitory concentration, MIC) 간에큰차이가없기도하다. 6,7 따라서이차항결핵제는감수성으로보고되더라도실제로는내성인경우가적지않으므로약제감수성검사를전적으로신뢰하지말고항결핵제의복용력을확인하여임상적으로내성약제인지검토해야한다. 또한 3개월이상치료에도배양검사에서양성이거나임상적으로치료실패가의심되는경우약제감수성검사를다시시행한다. 2) 신속내성검사 권고요약. 재치료등다제내성결핵이의심되는경우도말양성검체혹은배양된결핵균주를대상으로리팜핀과이소니아지드에대한신속내성검사를시행해야한다 (IA).. 그외상황에서다제내성결핵을검출하기위해신속내성검사를초기검사로시행할수있다 (IIB). 전통적인약제감수성검사는배양법을이용하기때문에 2-4주정도의시간이소요되고결핵균감염의위험성이높아생물안전시설과장비가필요하다. 또한감수성검사의질관리가어려워상위검사실에서시행하는것이권장된다. 반면분자생물학적방법을이용할경우약제내성을유발하는결핵균의유전자변이를검출하여내성을신속하게확인할수있다. 검사의생물안전위험이높지않아일반결핵검사실에서도시행할수있는장 결핵의진단 11

32 점이있다. 다제내성결핵진단을위해서리팜핀과이소니아지드에대한신속내성검사가도입되었는데위내성가능성때문에주로약제내성가능성이높은환자를대상으로시행하는것이권장되었다. 하지만최근여러비교연구를통해신속내성검사의유용성이높다고알려졌고, 미국에서는재치료환자뿐만아니라한국과같이결핵발생률이 10만명당 20명이상인국가또는초치료환자에서다제내성결핵유병률이 2% 이상인국가에서태어나거나 1년이상거주한경우, 다제내성결핵환자와접촉력이있는경우, 인체면역결핍바이러스 (human immunodeficiency virus, HIV) 감염자에서호흡기검체도말양성또는핵산증폭검사양성인경우신속내성검사를추가로시행하도록최근권고하고있다. 8 또한세계보건기구다제내성결핵진료지침에서도신속내성검사를결핵진단시점에사용하는것을최근권고하고있다. 9 유전자염기서열을직접분석하는것이표준검사법이지만, line probe assay (LPA) 법을이용하여관련유전자변이를검출하는키트가주로이용된다. 신속내성검사는도말양성인임상검체와배양된균주로시행할수있으며, 약제감수성검사에비해검사시간을크게단축시킬수있어치료처방을결정하는데많은도움이된다. 리팜핀에대한약제내성은 rpob 유전자의돌연변이를확인하는데, 95% 이상의리팜핀내성균에서 rpob 유전자의돌연변이를보이며대부분의변이가짧은구간 (hot spot) 에서발생하므로검출이용이하고검사정확성이높다. 1 이소니아지드의경우에는 katg (50-95%), inha (20-35%), ahpc (10-15%) 등의여러유전자변이가내성과관련이있어이들유전자의돌연변이를확인함으로써이소니아지드의내성을진단할수있다. 10 현재사용중인신속내성검사시약은이소니아지드내성과관련된유전자중에서일부만검사하기때문에리팜핀보다민감도가낮다. 유전자변이에따라약제내성정도와교차내성패턴이달라지는데예를들어 rpob 유전자의 S531L 변이는리팜핀고도내성을유발하며아울러리파부틴에도내성이다. 리팜핀저도내성을유도하는드문돌연변이가있을경우약제감수성검사에서는감수성으로보고될수있다. 11 또한 inha 유전자변이가있을경우프로치온아미드에교차내성이있다. 따라서단순히내성여부만보고하는것이아니라유전자변이에따른해석적보고 (interpretative reporting) 가진료에도움이된다. 리팜핀과이소니아지드외의약제에대해서도내성관련유전자가잘알려져있으며퀴놀론과주사제내성을검출할수있는신속내성검사가개발되었다. 최근세계보건기구에서는리팜핀내성혹은다제내성결핵이확인된경우이차약제신속내성검사를초기검사로시행할수있다고권고하였다. 12 국내에서진단되는다제내성결핵환자에서퀴놀론또는주사제에대한내성률이 25-33% 에이르는점을고려하면, 광범위약제내성결핵을신속하게진단하는것이중요하다. 따라서다제내성결핵의효과적인치료를위해서리팜핀내성혹은다제내성결핵으로진단된환자에대해서퀴놀론약제와주사제에대한신속내성검사를시행하는것이권장된다. 12 결핵의진단

33 참고문헌 1. Zhang Y, Yew WW. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009;13: Caminero JA, ed. Guidelines for the clinical and operational management of drug-resistant tuberculosis. Paris, France: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, World Health Organization. Treatment of tuberculosis: guidelines, 4th ed. WHO/HTM/ TB/ , Bai GH, Park YK, Choi YW, Bai JI, Kim HJ, Chang CL, et al. Trend of anti-tuberculosis drug resistance in Korea, Int J Tuberc Lung Dis 2007;11: Park YS, Hong SJ, Boo YK, Hwang ES, Kim HJ, Cho SH, et al. The national status of tuberculosis using nationwide medical records survey of patients with tuberculosis in Korea. Tuberc Respir Dis (Seoul) 2012;73: Mitchison DA. Drug resistance in tuberculosis. Eur Respir J 2005;25: Kim SJ. Drug-susceptibility testing in tuberculosis: methods and reliability of results. Eur Respir J 2005;25: Lewinsohn DM, Leonard MK, LoBue PA, Cohn DL, Daley CL, Desmond E, et al. Official American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America/Centers for Disease Control and Prevention Clinical Practice Guidelines: Diagnosis of tuberculosis in adults and children. Clin Infect Dis 2017;64:e1-e World Health Organization. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis: 2016 updates, Ramaswamy S, Musser JM. Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance in Mycobacterium tuberculosis: 1998 update. Tuber Lung Dis 1998;79: Van Deun A, Aung KJ, Hossain A, de Rijk P, Gumusboga M, Rigouts L, de Jong BC. Disputed rpob mutations can frequently cause important rifampicin resistance among new tuberculosis patients. Int J Tuberc Lung Dis. 2015;19: World Health Organization. Policy guidance: The use of molecular line probe assays for the detection of resistance to second-line anti-tuberculosis drugs, 결핵의진단 13

34 5. Xpert MTB/RIF 권고요약. 재치료와같이다제내성결핵의가능성이높은경우초기진단검사로 Xpert MTB/RIF 를시행할 수있다 (IA).. 중증결핵이나 HIV 감염인에서발생한결핵처럼약제내성여부를신속하게확인해야하는경우 Xpert MTB/RIF 검사를시행할수있다 (IA).. 그외상황에서다제내성결핵을검출하기위해 Xpert MTB/RIF 검사를초기검사로시행할 수있다 (IIB).. 리팜핀내성가능성이낮은상황에서내성으로나오면재검을시행하거나다른감수성검사법으 로확인한다 (IIB).. 신속한결핵진단을위해서초기검사로 Xpert MTB/RIF 를시행할수있다 (IIB). Xpert MTB/RIF ( 이하 Xpert) 는자동화된실시간중합효소연쇄반응 (real-time PCR) 검사시스템으로 DNA 추출, 유전자증폭그리고판정이통합되어검사과정이단순하고검체채취후약 2시간내에결과를확인할수있다. 1 Xpert는결핵균의존재와리팜핀내성여부를동시에검사할수있다. 따라서결핵환자발견과다제내성결핵진단에모두사용될수있다. 다제내성은리팜핀과이소니아지드에모두내성을의미하며, 정의상리팜핀내성이곧다제내성을의미하지는않는다. 하지만국내에서는리팜핀단독내성결핵이매우드물어 Xpert 검사에서리팜핀내성은추후약제감수성검사에서확인될때까지다제내성결핵으로간주하는것이합리적이다. 도말결과에상관없이시행할수있으며, 객담검체는물론뇌척수액등비호흡기검체에대해서사용이가능하다. 2 기존신속내성검사와달리도말결과에상관없이검사가가능하며배양양성균주에대해서는적용하지않는다. 또한개별유전자변이형을알수없고리팜핀내성여부만알수있다. 기존에발표된 Xpert 평가연구를체계적문헌고찰한결과도말및배양양성검체에서민감도는 98%, 도말음성및배양양성검체에서는 68% 로기존핵산증폭검사와유사하였다. 리팜핀내성검출민감도와특이도는각각 94% 와 98% 로보고되었다. 3 리팜핀내성검출정확성이높은편이지만리팜핀내성률이낮은상황에서 Xpert를시행할경우양성예측도 (positive predictive value) 가낮은문제점이있다. 국내재치료환자와같이리팜핀내성률이 15% 이면 Xpert의양성예측도는 90% 를넘지만초치료환자처럼리팜핀내성률이 5% 인경우 70% 아래로감소한다. 1 따라서리팜핀내성률이낮은상황에서시행된 Xpert 검사에서리팜핀내성이보고된경우에는재검을시행하거나다른감수성검사법으로확인해야한다. 2 리팜핀내성이검출되면반드시다제내성결핵치료에필요한약제에대한감수성검사를시행하도록한다 결핵의진단

35 신속내성검사와마찬가지로 Xpert 검사도과거에는주로약제내성가능성이높은환자를대상으로시행하는것이권장되었다. 최근미국에서는재치료환자뿐만아니라한국과같이결핵발생률이 10만명당 20명이상인국가또는초치료환자에서다제내성결핵유병률이 2% 이상인국가에서태어나거나 1년이상거주한경우, 다제내성결핵환자와접촉력이있는경우, HIV 감염자에서호흡기검체도말양성또는핵산증폭검사양성인경우신속내성검사를추가로시행하도록최근권고하고있다. 4 또한세계보건기구다제내성결핵치료지침에서도신속내성검사또는 Xpert 검사를결핵진단시점에사용하는것을권고하고있다. 5 그리고그외상황에서도 Xpert를결핵초기진단에이용할수있다. 실제결핵진단역량이부족하거나검사실네트워크가취약한국가나지역에서 Xpert가결핵환자발견에유용성이증명되었다. 우리나라의경우검사실인프라가잘갖춰져있지만역학조사나환자격리여부를빨리결정해야하는상황에서 Xpert가도움이될수있다. 참고문헌 1. Weyer K, Mirzayev F, Migliori GB, Van Gemert W, D'Ambrosio L, Zignol M, et al. Rapid molecular TB diagnosis: evidence, policy making and global implementation of Xpert MTB/ RIF. Eur Respir J 2013;42: World Health Organization. Policy update: Automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in adults and children, Steingart KR, Schiller I, Horne DJ, Pai M, Boehme CC, Dendukuri N. Xpert MTB/RIF assay for pulmonary tuberculosis and rifampicin resistance in adults. Cochrane Database Syst Rev 2014 Jan 21;(1):CD Lewinsohn DM, Leonard MK, LoBue PA, Cohn DL, Daley CL, Desmond E, et al. Official American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America/Centers for Disease Control and Prevention Clinical Practice Guidelines: Diagnosis of tuberculosis in adults and children. Clin Infect Dis 2017;64:e1-e World Health Organization. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis: 2016 updates, 결핵의진단 15

36 4. 조직학적진단 권고요약. 결핵진단을위하여조직검사를시행할경우조직검체에대해항산균배양검사와결핵균핵산증 폭검사를시행해야한다 (IIA). 결핵이의심되는병변에서얻은조직검체에서건락성괴사를동반한육아종염증소견, 거대세포혹은상피모양세포, 항산균등결핵의특징적인소견이관찰되면결핵의진단에도움이된다. 1 특히폐외결핵의경우병변부위에결핵균수가비교적적어검체에서항산균이관찰되지않는경우가많아조직소견이결핵을진단하는데많은도움을준다. 하지만이러한소견은비결핵항산균감염, 진균감염, 브루셀라증, 매독등에서도나타날수있어진단에주의를요한다. 결핵의진단을위한조직검사를할때조직검체에대해항산균배양검사를함께시행한다. 조직검체는멸균식염수에담아야하고, 검사실에보내기전에는냉장보관한다. 조직검체로배양검사를의뢰하면배양까지 2-6주의시간을요하기때문에보조적인진단방법으로조직검체에서결핵균핵산증폭검사를시행하는것이빠른진단에도움을줄수있다. 2,3 폐외결핵은치료에대한반응을평가하기위한결핵균검사를하기어렵고, 역설적반응 (paradoxical response) 의빈도가폐결핵보다높아치료반응을평가하기어렵다. 따라서치료에반응이없을경우에내성여부를판단하기위해서초기진단을위한술기를시행할때조직검체로배양검사를시행해야한다. 4 참고문헌 1. Jagirdar J, Zagzag D. Pathology and insights into pathogenesis of tuberculosis. In: Rom WN, Garay SM, editors. Tuberculosis. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; p Park JS, Kang YA, Kwon SY, Yoon HI, Chung JH, Lee CT, et al. Nested PCR in lung tissue for diagnosis of pulmonary tuberculosis. Eur Respir J 2010;35: Lee HS, Park KU, Park JO, Chang HE, Song J, Choe G. Rapid, sensitive, and specific detection of Mycobacterium tuberculosis complex by real-time PCR on paraffin-embedded human tissues. J Mol Diagn 2011;13: Golden MP, Vikram HR. Extrapulmonary tuberculosis: an overview. Am Fam Physician 2005;72: 결핵의진단

37 5. 기타검사 1. 흉부전산화단층촬영 권고요약. 도말음성폐결핵의경우흉부 X 선검사로활동성여부를판단하기어려울때흉부전산화단층촬 영을고려한다 (IIIB).. 결핵과다른원인질환의감별이어려울경우흉부전산화단층촬영을고려한다 (IIIB). 결핵의진단에는흉부 X선검사가중요한역할을한다. 그러나활동성결핵환자에서흉부 X선검사로병변유무를정확히판별하기어려운경우가종종있고, 병변이보이지만다른질환들과의구별이어려운경우도있다. 1-8 이경우흉부전산화단층촬영 (computed tomography, CT) 이결핵의진단에많은도움을준다. 1 흉부 X선검사에서흔히놓치는결핵병변은폐문및종격동림프절비대, 경한폐침윤, 반흔에둘러싸여있어비활동성병변으로오인되는활동성상엽병변등이다. 1 폐전체에퍼져있는속립성결핵의경우에도음영이미약하면흉부 X선검사에나타나기어려울수있다. 3-5 이러한병변이흉부 CT에서는잘보여, 흉부 CT는흉부 X선검사에비해결핵의진단에보다높은정확성을보인다. 1-8 폐결핵이의심되는환자에서흉부 X선검사에음영이있지만객담도말검사에서음성인경우흔히영상의학적소견에근거하여치료시작여부를결정하게되는데이러한환자의결핵활동성판정여부에도흉부 CT는흉부 X선검사보다높은정확성을보인다. 즉, 흉부 CT에서는흉부 X선검사와비교하여공동이더잘발견되고소엽중심성소결절 ( 나뭇가지발아모양 ; tree-in-bud appearance) 등기도를통한폐결핵파급소견이뚜렷하게보이며, 폐실질뿐아니라흉수, 농흉, 기관지흉막루 (bronchopleural fistula) 등흉부 X선검사에서분명하지않았던흉막성합병증들이잘보인다. 이러한흉부 CT 소견들을근거로활동성결핵과비활동성결핵을보다정확하게구별할수있다. 2 폐암등다른폐질환들과폐결핵을감별할때도흉부 CT가유용하다. 흉부 CT는림프절비대가있을때에도감별에도움을주는데림프절결핵은흉부 CT에서괴사부위가테모양의조영증강부위에둘러싸인모양으로나타나는경우가많아, 림프절결핵을악성종양의림프절침범이나사르코이드증등과구별하는데도움이된다. 1,8-10 따라서, 결핵의진단및타질환과의감별, 그리고결핵관련합병증의평가및치료과정의의사결정에있어흉부 CT는흉부 X선검사의약점을보완하는역할을한다. 하지만흉부 CT에서비교적명확한활동성폐결핵의소견이있을때에도결핵의확진과내성결핵의진단을위해결핵균검사를시행해야한다. 결핵의진단 17

38 참고문헌 1. Woodring JH, Vandiviere HM, Fried AM, Dillon ML, Williams TD, Melvin IG. Update: the radiographic features of pulmonary tuberculosis. AJR Am J Roentgenol 1986;146: Im JG, Itoh H, Shim YS, Lee JH, Ahn J, Han MC, et al. Pulmonary tuberculosis: CT findingsearly active disease and sequential change with antituberculous therapy. Radiology 1993;186: McGuinness G, Naidich DP, Jagirdar J, Leitman B, McCauley DI. High resolution CT findings in miliary lung disease. J Comput Assist Tomogr 1992;16: Oh YW, Kim YH, Lee NJ, Kim JH, Chung KB, Suh WH, et al. High-resolution CT appearance of miliary tuberculosis. J Comput Assist Tomogr 1994;18: Kwong JS, Carignan S, Kang EY, Müller NL, FitzGerald JM. Miliary tuberculosis: diagnostic accuracy of chest radiography. Chest 1996;110: Im JG, Itoh H, Han MC. CT of pulmonary tuberculosis. Semin Ultrasound CT MR 1995;16: Kim WS, Moon WK, Kim IO, Lee HJ, Im JG, Yeon KM, et al. Pulmonary tuberculosis in children: evaluation with CT. AJR Am J Roentgenol 1997;168: Pastores SM, Naidich DP, Aranda CP, McGuinnes G, Rom WN. Intrathoracic adenopathy associated with pulmonary tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. Chest 1993;103: Suwatanapongched T, Gierada DS. CT of thoracic lymph nodes. Part II: diseases and pitfalls. Br J Radiol 2006;79: Im JG, Song KS, Kang HS, Park JH, Yeon KM, Han MC, et al. Mediastinal tuberculous lymphadenitis: CT manifestations. Radiology 1987;164: 면역학적진단 ( 결핵균감염검사 ) 권고요약. 결핵감염검사인투베르쿨린검사와인터페론감마분비검사는활동성결핵과잠복결핵감염을구별할수없으므로활동성결핵의진단을위해사용하는것은권고하지않는다 (ID).. 폐외결핵과같이임상적으로결핵이의심되지만결핵균검사가음성이고진단이어려운경우결핵균감염검사가활동성결핵의진단을위해보조적으로사용될수있다 (IB). 18 결핵의진단

39 결핵균감염여부를진단하는방법으로는전통적으로투베르쿨린검사 (tuberculin skin test, TST) 가이용되어왔지만최근인터페론감마분비검사 (interferon-gamma releasing assay, IGRA) 가도입되어함께이용되고있다. 1 HIV 음성인경우결핵균에감염된사람의약 10% 에서만활동성결핵으로진행하므로결핵균감염진단만으로활동성결핵을진단할수없다. 또한활동성결핵에서도 TST 또는 IGRA가음성인경우가있어결핵균감염검사에서음성이라고해서활동성결핵을배제할수없다. 일반인구에서결핵균감염율이 1% 미만인선진국의경우임상적으로결핵이의심되어시행한결핵균감염검사에서양성일경우활동성결핵의가능성이크지만우리나라와같이결핵감염률이높고비씨지가필수예방접종인나라에서는활동성결핵의진단에있어서결핵균감염검사의유용성은상대적으로떨어진다. 그러나폐외결핵과같이임상적으로결핵이의심되지만결핵균검사가음성이고진단이어려운경우결핵균감염검사가활동성결핵의진단을위해보조적으로사용될수있다. 2,3 TST에비해 IGRA가활동성결핵진단에민감도와특이도가높다는보고가있다. 4,5 체액에서 IGRA를시행한 22개연구의메타분석에서체액의종류에따라차이는있지만혈액보다체액을이용한 IGRA가민감도와특이도가높았다. 6 결핵균감염검사의적응증과해석은잠복결핵감염단원과소아청소년결핵단원을참조한다. 1) 투베르쿨린검사 TST는결핵균의배양액으로부터정제한 purified protein derivatives (PPD) 를피내에주사하여이전에결핵균에감작된 T 림프구에의한지연과민반응이발생하는지확인하여결핵균감염여부를진단하는검사법이다. TST 검사법은 Mantoux법이표준진단법이다. 자세한검사법과해석은소아청소년결핵단원을참조한다. 2) 인터페론감마분비검사전통적으로 TST가결핵균감염을진단하는유일한진단법이었다. 하지만 2000년대이후에 IGRA가결핵감염을진단하는새로운방법으로개발되었다. 7 이검사법은과거결핵균에감작된 T 림프구에결핵균항원을자극하여분비되는인터페론감마를측정하여결핵균감염유무를진단하게된다. 현재사용되고있는검사법은 QuantiFERON-TB Gold In-Tube (Qiagen) 와 T-SPOT.TB (Oxford Immunotec) 가있다. QuantiFERON-TB Gold In-Tube 방법은결핵균항원 (ESAT-6, CFP-10, TB7.7) 이들어있는튜브, 음성대조튜브 (Nil), 양성대조튜브 (Mitogen) 에환자의말초혈액을첨가하여 시간동안자극하여 enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) 를통하여인터페론감마를측정한다. 인터페론감마농도가 0.35 IU (international unit)/ml 이상일경우양성으로판정하고, 환자의면역상태와관련된양성대조항원이 0.5 IU/ ml 이하인경우에는미정 (indeterminate) 으로판단한다. T-SPOT.TB 의경우에는전혈을채취하여그중말초 결핵의진단 19

40 단핵구를추출하여 ESAT-6와 CFP-10 항원으로자극한후 enzyme-linked immunospot (ELISPOT) 방법으로 spot의숫자를세어서진단하는방법이다. TST에비해 IGRA의장점은첫째, TST는결과판독을위해 48-72시간후에한번더방문해야하지만 IGRA 는한번의방문으로진단이가능하므로환자가편리하다. 둘째, TST는비씨지백신이나비결핵항산균감염에의해서도위양성반응을보일수있지만 IGRA는결핵균항원만이용하므로 TST보다위양성률이낮다. 그러나 IGRA 또한위양성과위음성을보일수있으며 TST와비교하여기술적으로복잡하고고가인점을고려해야한다. 또한 TST와마찬가지로잠복결핵감염과활동성결핵을구별할수없다. 8,9 참고문헌 1. Mazurek GH, Jereb J, Vernon A, LoBue P, Goldberg S, Castro K, et al. Updated guidelines for using interferon gamma release assays to detect Mycobacterium tuberculosis infection - United States, MMWR Recomm Rep 2010;59: Feng Y, Diao N, Shao L, Wu J, Zhang S, Jin J, et al. Interferon-gamma release assay performance in pulmonary and extrapulmonary tuberculosis. PLoS One 2012;7:e Fan L, Chen Z, Hao XH, Hu ZY, Xiao HP. Interferon-gamma release assays for the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. FEMS Immunol Med Microbiol 2012;65: Sester M, Sotgiu G, Lange C, Giehl C, Girardi E, Migliori GB, et al. Interferon-gamma release assays for the diagnosis of active tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2011;37: Yan L, Xiao H, Han M, Zhang Q. Diagnostic value of T-SPOT.TB interferon-gamma release assays for active tuberculosis. Exp Ther Med. 2015;10(1): Zhou XX, Liu YL, Zhai K, Shi HZ, Tong ZH. Body fluid interferon-gamma release assay for diagnosis of extrapulmonary tuberculosis in adults: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2015;5: Mazurek GH, LoBue PA, Daley CL, Bernardo J, Lardizabal AA, Bishai WR, et al. Comparison of a whole-blood interferon gamma assay with tuberculin skin testing for detecting latent Mycobacterium tuberculosis infection. JAMA 2001;286: Dheda K, Barry CE 3rd, Maartens G. Tuberculosis. Lancet 2016;387: Pai M, Behr MA, Dowdy D, Dheda K, Divangahi M, Boehme CC, et al. Tuberculosis. Nat Rev Dis Primers 2016;2: 결핵의진단

41 6. 폐결핵의진단과정 호흡기증상으로내원한환자의임상소견상폐결핵이의심되면먼저흉부 X 선검사와객담항산균도말및 배양검사그리고결핵균핵산증폭검사를시행하고그결과에따라다음과같이폐결핵을진단한다. 1. 도말양성이면서결핵균핵산증폭검사양성인경우 ㆍ폐결핵으로진단하고결핵치료와경과를관찰한다. ㆍ재치료등다제내성결핵이의심되는경우 Xpert MTB/RIF 검사를시행하거나, 도말양성객담을대상으로리팜핀과이소니아지드에대한신속내성검사를시행한다. ㆍ추후배양검사결과를확인하여결핵균이확인되면약제감수성검사를시행한다. 2. 도말양성이면서결핵균핵산증폭검사음성인경우 ㆍ폐결핵이아닌비결핵항산균폐질환으로잠정진단하고추후비결핵항산균배양을확인하고균동정검사 를시행한다 ( 부록. 비결핵항산균폐질환단원참조 ). 3. 도말음성이면서결핵균핵산증폭검사양성인경우 ㆍ폐결핵으로진단하고결핵치료후경과를관찰한다. ㆍ추후배양검사결과를확인하여결핵균이확인되면약제감수성검사를시행한다. 재치료등다제내성결핵이의심되는경우배양된결핵균주를대상으로리팜핀또는리팜핀과이소니아지드에대한신속내성검사를시행한다. 4. 도말음성이면서결핵균핵산증폭검사음성인경우 환자의임상증상또는방사선학적소견에서폐결핵이의심되지만, 객담도말검사와결핵균핵산증폭검사가음성이면서, 항결핵효과가없는광범위항생제치료에반응이없고, 진료의사가전기간의결핵치료를시행하기로결정한경우를도말음성폐결핵이라정의한다. 도말음성폐결핵으로진단하여결핵치료중인환자에서배양결과가양성인경우에는결핵으로확진이가능하다. 그러나, 배양결과가음성이더라도결핵치료로임상 결핵의진단 21

42 증상및방사선학적소견이호전을보이면진료의사가임상적으로판단하여배양음성폐결핵으로최종적으로진단할수있다. 임상증상또는흉부 X선검사소견 ( 과거흉부 X선사진과비교 ) 에서결핵이의심되나항산균도말음성인경우다음과같은방법으로도말음성폐결핵을진단한다. ㆍ퀴놀론과아미노글리코시드등의항결핵효과를보이는항생제를제외한광범위항생제 (broad-spectrum antibiotics) 에대한치료반응을살펴본다. 광범위항생제에반응이있을때에는결핵치료를하지않고배양결과를기다린다. ㆍ흉부 CT, 유도객담검사, 기관지내시경검사, 조직검사등을시행할수있으며이러한검사에서활동성결핵을시사하는소견이있을때도말음성폐결핵으로진단할수있다. ㆍ추후배양검사결과를확인하여결핵균이배양되면약제감수성검사를시행한다. 재치료등다제내성결핵이의심되는경우배양된결핵균주를대상으로리팜핀또는리팜핀과이소니아지드에대한신속내성검사를시행한다. 2, 3 (TB-PCR) AFB (+) TB-PCR (+) AFB (+) TB-PCR ( ) AFB ( ) TB-PCR (+) AFB ( ) TB-PCR ( ) NTM 그림 1. 폐결핵의진단과정. TB-PCR = M. tuberculosis-polymerase chain reaction, AFB = acid-fast bacilli, NTM = nontuberculous mycobacteria. 22 결핵의진단

43 II. 결핵의치료 결핵균은다른세균들과구별되는독특한특성때문에대부분의항생제에듣지않고치료방법또한일반적인세균감염과다르다. 지금까지 10여가지의항결핵제들이개발되어사용되고있으며결핵초치료의경우이들약제들을적절히병합하여정해진기간동안꾸준히복용하면대부분에서완치가가능하다. 그러나초치료에실패하여내성이증가하여다제내성결핵이되면치료가매우어려워질뿐만아니라치료성공률또한낮다. 그러므로결핵환자를치료하는의사는결핵균의특성을이해하고치료원칙에따라철저히치료하여초치료에서결핵을완치하도록최선을다해야한다. 결핵을치료하기위해서는여러종류의항결핵제들을 6개월이상장기간복용하여야하므로결핵환자는항결핵제들을불규칙하게복용하거나도중에복용을중단하기쉽다. 그러므로결핵환자를치료하는의사의역할은적절한항결핵제들을처방하는것만으로충분하지않고치료가끝날때까지환자가처방받은항결핵제들을꾸준히복용하도록관리하여야한다. 결핵은전염병이므로치료목적은 1) 질환의완치로환자의삶의질및생산성을회복시키는것뿐만아니라, 2) 활동성결핵의전염을감소시키며 3) 결핵의재발과약제내성의발생및전파를예방하는것이다. 1. 항결핵제 항결핵제는 1940년대에스트렙토마이신 (streptomycin, S), 파스 (p-aminosalicylic acid, PAS) 가결핵치료에처음도입되었고, 이후이소니아지드 (isoniazid, H), 피라진아미드 (pyrazinamide, Z), 에탐부톨 (ethambutol, E) 리팜핀 (rifampin, R) 등효과적인항결핵제들이차례로개발되어이들약제들을적절히조합하여치료하면대부분의결핵이완치가가능하게되었다. 항결핵제는일반적으로일차항결핵제 (first-line drug) 와이차항결핵제 (second-line drug) 로구분된다. 항결핵효과가좋을뿐아니라부작용이적어서초치료결핵에사용되는약제들을일차항결핵제라고하며, 이 23

44 에비하여항결핵효과가낮고부작용이많아일차항결핵제를내성이나부작용으로사용할수없을경우에만 주로사용되는약제들을이차항결핵제라고부른다. 1 일차항결핵제에는이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피 라진아미드가포함된다 ( 표 1). 스트렙토마이신은표준초치료과정에서제외되었으나, 국제보건기구 (WHO) 의광범위약제내성결핵 (extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB) 정의에서스트렙토마이신을이 차항결핵주사제로포함시키지않으므로정의상일차항결핵제로분류한다. 그러나, 리핌핀내성혹은다제 내성결핵 (multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB) 의치료에서이차항결핵주사제인아미노글리코시드 (aminoglycosides) 나카프레오마이신 (capreomycin, Cm) 을사용할수없고, 약제감수성결과에서내성이없는 경우에이들약물의대체제로사용될수있으며, 이경우스트렙토마이신은이차항결핵제로분류한다. 2 이차항결핵제의경우, 최근국제보건기구는결핵분야의신약개발과더불어누적된연구결과들을바탕으로 2016 년다제내성결핵진료지침을발표함과동시에항결핵제를 4 개의군 (A-D 군, D 군은다시 D1, D2, D3 로 표 1. 항결핵제의분류 * 분류및그룹 ( 군 ) 항결핵제종류 1군 초치료환자에서우선적으로선택되는경구용항결핵제 이소니아지드 (Isoniazid, INH, H) 리팜핀 (Rifampin, RIF, R) 에탐부톨 (Ethambutol, EMB, E) 피라진아미드 (Pyrazinamide, PZA, Z) 리파부틴 (Rifabutin, RFB*) 2군 주사제 카나마이신 (Kanamycin, Km) 아미카신 (Amikacin, Am) 카프레오마이신 (Capreomycin, Cm) 스트렙토마이신 (Streptomycin, S) 3군 퀴놀론계항결핵제 레보플록사신 (Levofloxacin, Lfx) 목시플록사신 (Moxifloxacin, Mfx) 4군 경구용이차항결핵제 프로치온아미드 (Prothionamide, Pto) 시클로세린 (Cycloserine, Cs) 파스 (p-aminosalicyclic acid, PAS) 5군 내성결핵의치료에서적절한약제구성이불가능한경우 리네졸리드 (Linezolid, Lzd) 델라마니드 (Delamanid, Dlm) 선택되는약제들로베다퀼린 (Bedaquiline, Bdq) 전문가자문이필요한약제클로파지민 (Clofazimine, Cfz) 이미페넴 (Imipenem/cilastatin, Ipm), 메로페넴 (Meropenem, Mpm) 아목시실린 (Amoxicillin/clavulanate, Amx-Clv) 고용량이소니아지드 (High dose isoniazid, H h# ) * 항레트로바이러스약제를사용중인 HIV 감염인에서결핵초치료시선택 # mg/kg/day 24 결핵의치료

45 세분화 ) 으로새롭게분류하였다. 2 그러나, WHO의약제분류는각나라의개별약제들의가용성을충분히반영하고있지못하며그분류의근거가미약하다는점에서본지침은추가적인연구들을통해새로운분류법에대한근거가명확할때까지기존의 5군분류의틀을유지하면서최근연구결과를바탕으로일부약제에대한내용을수정보완하였다 ( 표 1). 결핵을치료하기위해서는여러종류의항결핵제들을동시에그리고 6개월이상장기간투여하여야하므로부작용이발생하기쉬울뿐아니라어떤약에의한부작용인지구별하기어려운경우가많다. 그러므로결핵환자를진료하는의료진은항결핵약제들의종류및효과, 그리고부작용에대하여숙지하고있어야하며치료기간동안부작용이발생하는지면밀히관찰하여야한다. 1. 항결핵제의용량과투약방법 항결핵제의투여용량과부작용은표 2와같다. 비만증환자에서는과용량의위험이있으므로이상체중 (ideal body weight) 을고려하여용량을감량할수있다. 일차항결핵제는최대효과를위해서나누어서복용하는것보다하루치용량을한번에복용하는것이좋다. 리팜핀은고지방식이에의해흡수가억제될수있으므로식사 30분전또는식사 2시간후와같은공복시에복용하는것이바람직하지만위장장애가있을경우식후또는취침전에복용할수있다. 표 2. 항결핵제의용량과부작용 ( 매일요법 )* 항결핵제용량 ( 최대용량 ) 투여방법주요부작용 Isoniazid 5 mg/kg (300 mg) 하루한번, 공복시 300 mg Rifampin 10 mg/kg (600 mg) 하루한번, 공복시 450 mg (<50 kg) 600 mg ( 50 kg) Rifabutin 5 mg/kg (300 mg) 하루한번, 공복시또는식후 300 mg Ethambutol mg/kg 하루한번, 공복시또는식후 (1,600 mg) Pyrazinamide mg/kg (2,000 mg) 하루한번, 공복시또는식후 1,000 mg (<50 kg) 1,500 mg (50-70 kg) 2,000 mg ( 70 kg) 간독성, 말초신경병증, 피부과민반응간독성, 독감양증후군 (flu-like syndrome), 피부과민반응, 혈소판감소증, 위장장애, 체액색조변화간독성, 호중구감소증 시신경병증 ( 시력저하및색각의변화 ) 간독성, 관절통, 위장장애 결핵의치료 25

46 표 2. Continued 항결핵제용량 ( 최대용량 ) 투여방법주요부작용 주사제 Kanamycin Amikacin Streptomycin Capreomycin 퀴놀론 Levofloxacin Moxifloxacin 50 세미만 : 15 mg/kg (1,000 mg) 50 세이상 : 10 mg/kg (750 mg) 750-1,000 mg 400 mg 근육주사또는정맥주사 이독성, 신독성, 입주위저린증상 하루한번, 공복시또는식후위장장애, 두통, 어지러움, 관절통 Linezolid 600 mg 하루한번, 경구혹은정맥주사 골수억제, 말초신경염, 시신경염, 위장장애 Clofazimine mg 2개월간하루 200 mg 복용후, 하루 100 mg 유지 Cycloserine Prothionamide Bedaquiline 15 mg/kg (1,000 mg) 15 mg/kg (1,000 mg) 하루 2회, 공복시 500 mg (<50 kg) 750 mg (50-70 kg) 750-1,000 mg ( 70 kg) 하루 2회, 공복시또는식후 500 mg (<50 kg) 750 mg (50-70 kg) 750-1,000 mg ( 70 kg) 첫 2주간하루 400 mg, 이후 22주동안 200 mg을주 3회복용 Delamanid 200 mg 100 mg 하루 2회, 음식과함께복용 PAS (p-aminosalicylic acid) 150 mg/kg (12 g) 하루 3 회, 식후 3.3 g (pack), 3 회 피부색조변화, 체액색조변화, 피부광과민증, 위장장애, 우울증, 정신장애 간독성, 위장장애 심전도이상 (QT간격연장 ), 간독성, 위장장애, 두통, 관절통위장장애, 심전도이상 (QT간격연장 ), 어지러움오심, 구토, 복부불쾌감, 식욕부진, 간독성 Imipenem-cilastatin 1,000 mg, 하루 2회, 정맥주사 설사, 울렁거림, 경련발작 Meropenem 1,000 mg, 하루 2회, 정맥주사, 설사, 울렁거림, 구토 하루 3-4회 125 mg의 clavulanate를동시에사용한다. Amoxicilinclavulanate Amoxicillin 1,000 mg과 clavulanate 125 mg을하루 2회 설사, 울렁거림, 구토, 복통 *Modified from reference 2. 최대량이표시되지않은경우는권고량이최대용량임. 소아용량은소아청소년 결핵단원참조 26 결핵의치료

47 2. 이소니아지드 (isonicotinic acid hydrazide, INH, H) 활발히증식하는결핵균에가장강력한살균작용 (bactericidal effect) 을보이므로항결핵제중에서치료초기에핵심적인약제이다. 한국인은 70% 이상이이소니아지드에대한신속대사형 (rapid acetylator) 에속하기때문에우리나라에서는전통적으로체중 50 kg 이상일때, 하루 400 mg을복용하도록권고하였지만, 이외에하루 400 mg에대한명확한근거는없다. 또한우리나라에서시행한임상연구에서하루 300 mg으로치료한군과 400 mg으로치료한군사이에서치료성적에차이가없었으므로 3 외국지침과같이하루 300 mg으로처방하는것을권고한다 (IIA). 1,4 이소니아지드의복용은피리독신 (pyridoxine: vitamin B6) 부족을초래하여말초신경병증 (peripheral neuropathy) 을일으켜서손과발이저린느낌 (tingling sensation) 이발생할수있다. 그러므로말초신경병증의위험성이큰환자에서는예방을위해서피리독신 (10-50 mg/day) 을같이처방한다. 말초신경병증의위험성이큰경우로는임신, 영양실조, 알코올중독, 노인, 간질의기왕력, 만성신부전, 당뇨병등이있다. 간독성이중요한부작용이므로간염의기왕력과증상이있을경우주의하여야한다 ( 특수상황의결핵치료단원참조 ). 3. 리파마이신 (rifamycin) 리파마이신에는리팜핀 (rifampin, RIF), 리파부틴 (rifabutin, Rfb) 및리파펜틴 (rifapentine, RPT) 이있다. 이가운데가장흔히사용되고중요한것은리팜핀으로이는강력한살균효과를보이며이소니아지드와함께결핵치료의가장핵심적인약제이다. 리팜핀은약의색깔때문에약을복용하고소변을보면오렌지색으로변색되어환자가놀랄수있으므로미리이야기해주어야한다. 드물지만콘택트렌즈도변색시킬수있다. 리팜핀은 cytochrome P-450 system의여러효소의강력한유도체 (inducer) 로작용하여같이복용하는약제의대사를증가시켜혈중농도를떨어뜨린다. 그러나리팜핀이동반약에미치는영향은개인차가심하므로모든약제의혈중농도를지속적으로측정할필요는없지만치료역 (therapeutic margin) 이좁은약제에대해서는모니터링이필요하다. 리팜핀과같이복용시용량을증가시키고주의해야할약제들로는항부정맥약 (quinidine, phenytoin), 와파린 (warfarin), 경구피임약, 스테로이드 (glucocorticoids), 인슐린, 경구용혈당강하제 (sulfonylurea) 등이있다. 항응고제인와파린을복용하고있는환자에서리팜핀을추가하면 prothrombin time을모니터링하면서와파린의용량을조절하여야하는데, 용량을 2-3배까지증가해야하는경우도있다. 리팜핀이스테로이드의대사를항진시켜조직에도달하는양은 50% 가량감소되므로스테로이드와리팜핀을같이사용할경우스테로이드의용량을 2배로증량한다. 경구피임약또한리팜핀에의해대사가항진되므로경구피임약을복용하고있는가 결핵의치료 27

48 임여성이리팜핀을복용할경우피임에실패할위험이증가함으로다른피임방법을고려하여야한다. 리팜핀이 cytochrome P-450 system에미치는효과는리팜핀을투여한지수일이내에나타나며리팜핀을중단해도 7-14일가량지속된다. 그러므로리팜핀과상호작용으로다른약제의용량을증가시켰을경우, 리팜핀투여종료 2주이내에늘렸던용량을다시줄여야한다. 리파부틴은리팜핀과같은계열의약제로리팜핀에비해약제상호작용이적은장점이있어항레트로바이러스치료중인 HIV 감염인에서치료시약제상호작용이발생할위험성을감소시키기위하여리팜핀보다우선적으로사용된다. 리팜핀과리파부틴사이에교차내성이있는경우가매우흔하므로 (>80%), 리팜핀내성결핵에서리파부틴의일률적인사용은권고되지않고약제감수성검사에서리팜핀내성이지만리파부틴에감수성을보인경우에치료에사용할수있다. 리파펜틴은리팜핀과의교차내성이 100% 에이르기때문에리팜핀내성혹은다제내성결핵에사용해서는안된다. 4. 에탐부톨 (ethambutol, EMB, E) 에탐부톨은시신경병증 (optic neuropathy) 이가장심각한부작용이다. 대부분양측성으로오며증상으로는시력저하, 적녹색맹 (red-green blindness) 등이있다. 시신경부작용은대부분투약 2개월이후에발생하지만드물게투약초기에발생하기도한다. 투약을중지하면시력장애가서서히회복이되는것으로알려져있지만그렇지않은경우도있다. 시신경부작용은용량과투여한기간과직접적인관련이있으며 15 mg/kg/day 이하의용량을투여하는경우에는시신경병증이거의발생하지않으나, 고용량의에탐부톨을투약하거나 (25 mg/ kg/day) 신장기능저하환자 (renal insufficiency patient) 에서위험성이증가한다. 시력측정이어려운환자에서는꼭필요한경우가아니면에탐부톨을사용하지않는것이좋으며시력장애발생시에탐부톨의복용을즉시중단하고의료진과상담하도록교육하여야한다. 5. 피라진아미드 (pyrazinamide, PZA, Z) 피라진아미드는초기염증성병변 (early inflammatory site) 과건락성괴사부위 (caseous foci) 와같은산성환경 (acid environment) 에있는결핵균에가장강력한살균작용을보이므로치료초기에피라진아미드의효과가가장강력하다. 그러므로초치료표준요법에서는처음 2개월만피라진아미드를복용하기를권고하고있다. 피라진아미드복용시주로문제가되는부작용은간독성과관절통이다. 관절통은매일피라진아미드투약을받은환자의 40% 까지발생하는것으로알려져있으며주로어깨관절, 무릎관절, 손관절등대소관절모 28 결핵의치료

49 두다통증을일으킨다. 관절통은치료 2개월이내에주로나타나며대부분증상이심하지않고비스테로이드소염제 (nonsteroid anti-inflammatory drug) 등으로대증적치료 (symptomatic therapy) 가가능하다. 그러나대증적치료에도불구하고관절통이심하면피라진아미드의용량을줄이거나다른약제로교체해야한다. 피라진아미드는 pyrazinoic acid로대사가되는데이물질이신장에서의요산의배출을방해하여고요산혈증 (hyperuricemia) 을흔히초래하지만급성통풍발잘 (acute gouty arthritis) 이발생하는경우는드물다. 기타부작용으로는안명홍조 (flushing) 가있으며드물게피부의과민반응과광선과민증반응 (photosensitivity) 에의하여태양노출부위의피부가검붉게변할수도있다. 식욕부진이나소화장애, 구역등이생길수있지만구토는흔하지않다. 6. 주사제 (injectable drugs) 아미노글리코시드 (aminoglycosides) 계항생제는결핵균의단백합성을저해하여살균작용을보인다. 아미노글리코시드계항생제중에서카나마이신 (kanamycin), 아미카신 (amikacin), 스트렙토마이신 (streptomycin) 이항결핵효과가있는것으로알려져있고가장많이사용되고있다. 카프레오마이신 (capreomycin) 은폴리펩타이드 (polypeptide) 계주사제약물로아미노글리코시드계항생제와유사한작용기전을가지며부작용또한유사하다. 카프레오마이신은국내에서생산되지않지만, 한국희귀의약품센터를통해구입할수있다. 이들 4가지항생제의결핵균에대한 MIC (minimal inhibitory concentration) 가비슷하므로용량또한비슷하다. 아미노글리코시드계및카프레오마아신약제들사이에교차내성을보이는경우가흔하다. 그러나약제감수성검사에서한가지약제에내성을보이지만다른약제에감수성을보일경우감수성인약제를선택할수있다. 아미노글리코시드계약제는주사로 ( 정주혹은근주 ) 투여하여야하기때문에환자가힘들어하지만다른이차항결핵제들에비해효과가우수하므로다제내성결핵등이차항결핵제들로재치료처방을구성할때우선적으로선택하여야한다. 아미노글리코시드계주사제는치료초기에는 1주에 5-7일간하루에한번주사하다가 2-4개월후또는균음전등임상적으로호전의소견이보이면 1주에 2-3회로주사간격을줄인다. 가장중요한부작용은이독성 (cochlear toxicity, vestibular toxicity), 신독성 (nephrotoxicity) 및과민반응이있다. 일과성인어지러움증이나입주위의감각이상 (circumoral paresthesia), 두통등이있을수있는데, 증상이심한경우에는용량을감량하여야한다. 이독성이나신독성의위험성은나이가많을수록, 용량이증가할수록증가한다. 결핵의치료 29

50 7. 퀴놀론 (fluoroquinolones) 퀴놀론계항생제는결핵균의 DNA 복제를억제하여항결핵효과를보인다. 퀴놀론계약제들은다른이차항결핵제들에비해항결핵효과가좋고부작용이적으므로내성결핵치료처방에서우선적으로선택된다. 과거에는시프로플록사신 (ciprofloxacin), 오플록사신 (ofloxacin) 이결핵치료에사용되었으나최근연구에의하면퀴놀론계항생제중에서레보플록사신 (levofloxacin) 의항결핵효과가오플록사신에비해더좋은것으로알려져이들약제가주로사용되며, 시플록사신은더이상사용하지않을것을권고한다. 5 최근연구에서는레보플록사신과목시플록사신을퀴놀론계항생제에감수성을보인다제내성결핵환자에서비교한결과, 3개월균음전율및치료성공률에서차이가없었다. 6,7 퀴놀론계항생제의경우, 교차내성이흔히있는데최근연구에의하면오플록사신내성균주의약 30% 는여전히목시플로사신등에감수성을보였고, 이경우목시플록사신을투여했을때더우수한임상결과를보여주어, 8 약제감수성검사에서오플록사신에내성이더라도다른퀴놀론계항생제에감수성일경우사용할수있다. 소아에서장기간사용시뼈, 연골의발육에안정성이확립되지않았지만다제내성결핵의경우부작용의위험성보다치료효과가더크다고판단되면소아에서도사용할수있다 (IIIB). 1 퀴놀론계약제는유제품, 제산제에의해흡수가저하되므로 2시간이상간격을두고복용하여야한다. 레보플로사신은신기능저하환자에서용량조절이필요하나, 목시플로사신은신기능저하환자에서도용량조절없이사용이가능하다. 반면에간기능이저하되어있는환자의경우에는레보플록사신이목시플록사신에비해조금더안전한것으로알려져있다. 5 또한, 레보플록사신과목시플록사신은 QT 간격의연장을일으킬수있으므로 QT간격연장을초래할수있는약제와함께사용시주의가필요하다. 8. 치오아미드 (thioamide) 치오아미드계약제는결핵균의 mycolic acid 합성을방해하여항결핵효과를보인다. 치오아미드계약제로는에치온아미드 (ethionamide) 와프로치온아미드 (prothionamide) 가있는데항결핵효과가유사하지만프로치온아미드가에치온아미드보다부작용이적기때문에프로치온아미드가주로사용되며국내에서는프로치온아미드만사용가능하다. 부작용으로위장장애가주로나타나며약 30% 에서나타난다. 입안의금속냄새 (metallic taste), 구역, 구토, 식욕감퇴, 복통을일으킬수있으며식사와함께투약하거나자기전에투약하면증상이완화될수도있다. 위장장애가심하면하루 250 mg씩수일사용해보고괜찮으면 250 mg씩하루 2회로증량하는방법을시도해볼수 30 결핵의치료

51 있다. 복용하기힘들어하면오렌지쥬스나우유와함께복용하면좋은경우가있다. 갑상선기능저하증이발생 할수있으며, 특히파스 (p-aminosalicylic acid, PAS) 와함께복용시빈도가증가한다. 이는대부분이가역적이다. 9. 시클로세린 (cycloserine, CS) 시클로세린은결핵균의세포벽합성을억제하여항결핵효과를보인다. 중추신경계장애가가장흔한부작용으로두통, 어지러움, 불안증을일으킬수있으며심한경우정신병, 간질증상을일으키기도한다. 중추신경계부작용은알코올중독, 우울증, 불안증, 정신병, 간질발작및신기능의장애가있는환자에서더자주발생한다. 그러므로부작용의위험성이큰사람에서사용시주의가필요하다. 또한치료중가족들에게환자가어떠한우울증이나성격이상을보이면즉시의료진에게알리도록교육하여야한다. 시클로세린은이소니아지드와마찬가지로피리독신길항제로작용하므로시클로세린의신경계부작용을예방하거나치료하기위해피리독신을같이복용하여야한다 (50 mg/250 mg of cycloserine). 10. 파스 (p-aminosalicyclic acid, PAS) 파스는통상복용용량이많고식욕감퇴, 오심, 구토와복부불쾌감, 설사등의위장관부작용이흔하다. 과거에 사용되었던정제보다과립형 (granular form) 이위장장애를줄여주어복용하기가훨씬편하므로현재는과립형 으로투약한다. 일반적으로하루 10 g 을 3 회에나누어음식과함께또는식후에복용한다. 11. 리네졸리드 (linezolid, Lzd) 리네졸리드는 oxazolidinone계항생제로정균제이지만결핵균에도우수한항균력을보임이밝혀지고최근광범위약제내성결핵환자들을대상으로한임상연구등에서우수한치료효과를보여주었다 적절한용량과사용기간은아직확립되지않았으나부작용과치료효과를고려하여주로하루 600 mg이사용되지만, 최근에는하루 300 mg을사용할경우부작용은더줄이면서비슷한치료효과를얻을수있다는결과들도보고되었다. 10,12,13 그러나, 결핵치료에있어서리네졸리드의용법, 용량및부작용에대한임상연구가진행중에있으며고가의약제비용과부작용등으로장기간사용이제한되고있다. 따라서광범위약제내성결핵환자들에서다른약제들의조합으로충분한효과를보기힘든경우리네졸리드를추가해볼수있고이경우전문가에게의뢰하는것을권고한다. 결핵의치료 31

52 리네졸리드사용시발생할수있는부작용에대한주의깊은관찰및적절한치료가필요하다. 가장중요한부작용은골수억제와말초신경병증및시신경병증이다. 골수억제는리네졸리드를 10일이상사용한경우에흔하게발생할수있으며백혈구감소증, 빈혈, 혈소판감소증이모두생길수있으나, 가역적이어서투약을중단하면대분분회복된다. 말초신경병증이나시신경병증은장기간투여한경우에발생할수있으며, 투약을중단한경우에도회복되지않을수있으므로이에대한주의가필요하다. 최근국내광범위약제내성결핵환자를대상으로하루 300 mg의리네졸리드를투약했을때, 비교적저용량에도불구하고 27% 의환자가말초신경병증및시신경병증으로인해중도에리네졸리드투여를중단해야했다. 13 이밖에흔한부작용으로는오심, 구토, 설사, 두통등이있으며수면장애, 변비, 발진, 현기증및드물게횡문근융해증이발생할수있다. 리네졸리드를복용중인환자에게는피리독신을함께투여할수있다. 투석환자나신기능이저하된환자에서도용량조절을하지않는다. 12. 델라마니드 (delamanid, Dlm) 델라마니드는 nitro-dihydro-imidazooxazole 계통의약제로결핵균세포벽을구성하는 mycolic acid의합성을억제하여작용한다. 다제내성결핵환자들을대상으로한무작위 2상임상시험에서델라마니드를기존의표준치료와병용하였을때, 2개월째객담배양음전율이유의하게향상되는결과를보여주었다. 14 델라마니드에대한임상연구는아직까지많이부족한실정이나최근국제보건기구는이약제의사용을위한지침을발표한바있다. 15 용법은 100 mg을하루 2회, 6개월 (24주) 동안음식과함께복용한다. QT간격연장이발생할수있어투여하기직전과복용기간동안이에대한검사및모니터링이필요하다. 금기증으로는혈청알부민이 2.8 g/dl 미만인경우와강력한 cytochrome 3A 유도제 (carbamazepine, rifampin 등 ) 복용자이다. Cytochrome 3A 유도효과가리팜핀보다약한리파부틴의경우델라마니드와함께사용가능할지는아직확실하지않다. 13. 베다퀼린 (bedaquiline, Bdq) 베다퀼린은 diarylquinoline계중항결핵효과가가장강력한약제로 ATP synthase의기능을억제한다. 베다퀼린은 2012년다제내성결핵의치료에사용할수있도록미국 FDA 승인을받은항결핵제로, 2013년세계보건기구는다제내성및광범위약제내성결핵치료에서베다퀼린사용에대한임시지침을제시하였다. 16 최근무작위 IIb 임상연구등을통해그효과가입증되었으며일반적으로기존의약제로충분히효과적인약제의조합을구성하기어려운경우에사용된다. 용량은하루 400 mg으로매일 2주간사용후하루 200 mg 주 3회로 22주간유지하여최대 6개월 (24주) 간사용하며음식과함께복용할때흡수가좋다. 32 결핵의치료

53 부작용으로 QT 간격연장등부정맥, 간기능장애등이발생할수있어주의가필요하다. 경증및중등도의신 기능저하환자에서는용량조절이특별히필요하지않으나, 중증의신기능저하환자에서의사용은주의를요한다. 14. 클로파지민 (clofazimine, Cfz) 클로파지민은한센병치료제로 in vitro 연구와동물모델연구에서다제내성결핵균에대한항결핵효과를보여주었다. 그러나, 항결핵효과에대한임상연구자료가상대적으로부족하므로다른항결핵제로효과적인치료처방을구성할수없을경우에사용할수있다. 최근발표된다제내성결핵환자를대상으로한무작위임상연구에서는클로파지민을투여받은환자에서더좋은치료효과를보여주었다. 17 항결핵제로서의적정용량은아직확립되어있지않으나, 통상 100 mg/day로사용한다. 부작용으로위장장애와심한피부변색이있으며, 햇빛에대한민감도가증가하므로 (photosensitivity) 햇빛노출을최소화하는노력이필요하다. 국내에서는최근생산이간헐적으로만이루어지고있어별도의주문이필요하다. 15. 아목시실린과카바페넴 (amoxicillin-clavulanic acid, carbapenem) 베타락탐계항생제는결핵균의 beta-lactamase에의해급속히가수분해되지만, beta-lactamase 억제제인 clavulanic acid와함께사용될때가수분해가억제되며, 18 카바페넴계항생제는생체내외의실험을통해일정부분항결핵효과가있는것으로알려져있다. 최근연구에서는메로페넴과 beta-lactamase 억제제인 clavulanic acid가동시에사용되었을때, 다제내성결핵과광범위약제내성결핵에서효과가있음을보여주었다. 19,20 현재 clavulanic acid는 amoxicillin을함유한약제의형태로만사용이가능하다. 따라서필요한경우라면 amoxicillin-clavulanic acid와카바페넴을함께사용할것을권고한다 마크로라이드계 (macrolides) 결핵균은내재적으로마크로라이드계항생제에저항성을보이며, 21 아지스로마이신 (azithromycin) 과클라리스로마이신 (clarithromycin) 으로대표되는이계열의약물은결핵균에효과가없음이입증되었다. 22 또한이약제들은 QT 간격연장을일으킬수있으므로, 델라마니드, 베타퀼린, 퀴놀론계, 클로파지민과같은유사한효과를일으킬수있는약제와함께사용될경우, 그위험성이더욱증가할수있다. 그러므로마크로라이드계항생제는더이상결핵치료를위한약제에포함되지않는다. 결핵의치료 33

54 2. 결핵치료의원칙 결핵치료실패의가장중요한원인은결핵균이항결핵제에대해약제내성을획득하는것이다. 약제내성이발생하는기전은각약제의작용기전에관여하는유전자의돌연변이때문이다. 약제내성을유발하는돌연변이는각약제에따라일정한비율로발생한다. 예를들어결핵균이이소니아지드에대해내성이발생할확률은약백만분의일 (10-6 ) 정도이다. 그러므로한가지약제만으로결핵환자를치료할경우대부분의약제감수성결핵균은사멸하여일시적으로호전을보이지만소수의약제내성균은지속적으로증식하여치료에실패하게된다 ( 획득내성, acquired resistance). 그러나작용기전이다른여러가지항결핵제들을동시에복용하면 ( 병합요법 ) 한가지약제에내성을보이는결핵균이있다고하더라도다른약제에는감수성을보이므로대부분에서치료에성공하게된다. 병합요법의또다른효과는인체내에서결핵균이증식하는형태와각각항결핵제의특이적작용기전에근거한다. 즉, 산소분압이높은세포밖에서신속하게증식하는결핵균에는살균 (bactericidal) 능력이높은이소니아지드가효과적이다. 이소니아지드는질환초기의감염력을감소시키며내성발현을억제한다. 결핵균이천천히증식하는산소분압이낮은세포내에서는피라진아미드가, 섬유화병변에서는리팜핀이가장효과적이다. 그러므로서로다른기전으로작용하는항결핵제들을병합하면, 초기에신속하게결핵균을제거하고, 내성발생을예방하며, 재발의위험을감소하는효과를기대할수있다. 결핵균은다른세균들에비하여특징적으로증식속도가매우느릴뿐아니라일부는간헐적으로증식하기도한다 (intermittent growth). 항결핵제들은결핵균의대사과정에관여하여항균효과를나타내므로대사를중단한 ( 증식하지않는 ) 결핵균에는효과가없다. 그러므로간헐적으로증식하는균까지모두살균하기위해서는 6개월이상장기간의치료가필요하다. 그러므로불규칙하게항결핵제들을복용하거나치료도중에복용을중단하면결핵균이다시증식하여치료에실패하기쉽다. 결핵병소에소수의결핵균은휴지기상태 (dormant state) 에있을수있으며이들은항결핵제에듣지않는다. 그러므로결핵치료를종결하고오랜기간이지난뒤에휴지가상태에있던결핵균이재활성화되어결핵이재발할수있다. 그러므로결핵치료는다음과같은원칙하에시행되어야한다. 1) 내성발현을예방하기위해서적어도 3가지이상의여러항결핵제들의병합요법이필요하다. 2) 충분한항결핵효과를얻기위하여정확한용량으로항결핵제들을처방해야하며, 일차항결핵제의경우최고혈중농도가중요하므로 1 일 1회복용하여야한다. 3) 환자는처방된항결핵제들을규칙적으로 6개월이상장기간복용하여야한다. 34 결핵의치료

55 3. 결핵초치료 권고요약. 결핵초치료의표준처방은 2HREZ/4HR(E) 이다. 약제감수성결과이소니아지드및리팜핀에감 수성결핵으로확인된경우에는치료 2 개월후부터에탐부톨의중단을고려한다 (IIB).. 결핵초치료환자에서치료시작시흉부 X 선에서공동이있고, 치료 2 개월후시행한객담배양이 양성인경우에는유지치료기간의연장을고려할수있다 (IIB). 1. 초치료처방 1) 결핵초치료대상자 결핵치료는세균학적또는임상적으로결핵으로진단된환자에게서시작한다. 1) 이전에결핵치료를받은적 이없거나, 2) 1 개월미만의결핵치료를받은환자를초치료환자 (new patient) 로분류한다. 2) 결핵초치료처방결핵초치료는 2개월의초기집중치료기 (initial intensive phase) 와 4개월의후기유지치료기 (maintenance phase) 로구분된다 (2HREZ/4HR(E)). 2개월의초기집중치료기에는이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드 (HREZ) 를동시에복용하여급속히증식하는대부분의결핵균을신속히제거하여균음전과임상증상의호전을가져온다. 이어지는 4개월의유지치료기에는이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨 (HRE) 을동시에복용하여천천히간헐적으로증식하는결핵균의집단을제거하여재발을예방한다. 초치료시피라진아미드를사용하지못하는경우이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨을 9개월동안지속적으로사용할수있다 (9HRE). 1,23,24 결핵치료는여러가지약들의병합요법이필요하기때문에복용해야할약의개수가많다. 이는복용의불편함을초래하여투약의순응도를떨어뜨릴수있다. 최근국내에서도이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드의 4가지약제들의고정용량복합제 (fixed dose combination) 와이소니아지드, 리팜핀의 2가지약제로구성된고정용량복합제가생산판매되고있다. 국내에서현재사용가능한 4제고정용량복합제는 1정에 75 mg 의이소니아지드, 150 mg의리팜핀, 275 mg의에탐부톨, 400 mg의피라진아미드가포함되어있다. 이에비해 2제고정용량복합제 1정은 150 mg의이소니아지드와 300 mg의리팜핀으로구성되어있다 ( 표 1). 최근고정용량복합제를사용한연구들에서기존의복용방법에비해열등하지않은결과를보여주어 25,26 복용약의개수로인해투약순응도가떨어지는환자에게있어서고정용량복합제를고려할수있다. 27 결핵의치료 35

56 표 1. 체중에따른 4 제고정용량복합제의처방 이소니아지드 (75 mg), 리팜핀 (150 mg), 에탐부톨 (275 mg), 피라진아미드 (400 mg) 복합제수량 2 정 3 정 4 정 5 정 환자체중 (kg) >70 3) 초치료기간의연장일반적인폐결핵의초치료기간은 6개월 (2HREZ/4HR(E)) 이며, 대부분의경우완치가된다. 치료기간의연장을요하는명확한기준은없다. 주 2-3회의간헐요법을시행한국외연구결과에서치료전흉부 X선에서공동이있고동시에집중치료기 2개월완료시점에서시행한객담배양검사가양성인경우에는재발률이증가하므로유지치료기를 3개월연장하여총 9개월치료를제시한바있다. 1 최근국내연구에서흉부 X선에서공동이있고동시에 2개월치료후시행한객담배양양성이유의한치료종료 1년이내의재발에대한위험인자로보고되었다. 28 그러나이연구는단일기관의후향적연구이며, 재발환자수가많지않고, 3개월연장치료를한경우에대한결과가없다. 따라서본지침에서는흉부 X선에서공동이있고동시에 2개월치료후시행한객담배양양성인경우유지치료기간의연장을고려할수있지만, 치료기간에대해서는개별환자의상황을감안하여신중히결정해야한다고권고한다 (IIB). 2. 치료중경과관찰 결핵을치료하기위해서는여러종류의항결핵제들을장기간복용하여야하므로결핵환자를치료하는의사는항결핵제의부작용에대해서숙지하고있어야하며환자교육과적절한부작용감시를통해부작용발생시조기에진단하여적절히조치하여한다. 특히환자의낮은치료순응도 (compliance) 가치료실패의가장중요한원인이므로모든결핵환자는신고와함께적절하게관리받을수있도록조치하여야한다 ( 환자관리단원참조 ). 36 결핵의치료

57 1) 치료전검사 권고요약. 결핵치료전병력청취를통해항결핵제에의한부작용발생위험을평가하고시력검사등의기 저검사를시행하여야한다 (IIIA).. 치료전에일반혈액검사, 간기능검사, 신장기능검사등을확인하고가임여성의경우임신여부를 확인하여야한다 (IIIA). 결핵치료전병력청취를통하여간질환과같이항결핵제에의한부작용의위험성이높은기저질환이있는지알아보고현재사용하고있는약제중항결핵제와상호작용을일으킬수있는지확인해야한다. 음주력이있거나흡연중이면금주와금연을권고한다. 이전에결핵치료를받았던경우에는그당시항결핵제의부작용이있었는지알아보아야한다. 치료전에일반혈액검사, 간기능, 신장기능검사등을시행한다. 간기능이상혹은간염의과거력이있는경우 B형과 C형간염검사등을시행한다. 또한 HIV 감염의위험요소가있는환자의경우 HIV 감염검사를시행하고, 가임여성의경우임신여부를확인한다. 환자의기저질환과상황에따라필요한추가검사를시행한다. 에탐부톨을사용하는경우환자에게시각장애유무를확인하고, 이상이있는경우안과검사 ( 시력, 색각 ) 를실시한다. 청각이나균형감각에장애가있는환자가아미노글리코시드계항결핵제를사용해야할경우청력과균형검사를시행한다. 2) 추구검사모든환자는치료반응과약제부작용에대한평가가정기적으로이루어져야하며, 이러한평가를통해약제부작용을조기에발견하고치료를잘종결할수있다. 몸무게는매달측정하여몸무게에맞게항결핵제의용량을조절해야한다. 결핵의치료 37

58 (1) 객담검사및약제감수성검사 권고요약. 결핵균양성 ( 도말혹은배양양성 ) 폐결핵환자의경우, 치료시작후도말과배양검사가 2 회 연속음성이나올때까지매달객담도말및배양검사를시행하고, 치료종결시점에마지막객담 검사를시행하여야한다 (IIIA).. 임상적으로치료실패가의심되는경우객담도말및배양검사를추가로시행하여야한다 (IIIA).. 치료시작시얻은배양양성결핵균에대해약제감수성검사를시행하여야한다 (IIIA).. 치료실패시얻은배양양성결핵균에대해약제감수성검사를추가로시행하여야한다 (IIIA). 결핵치료중치료효과판정의가장확실한방법은추구객담검사에서균음전을확인하는것이다. 결핵균양성 ( 도말혹은배양양성 ) 폐결핵환자의경우치료시작후도말과배양검사가 2회연속음성으로나올때까지매달객담도말및배양검사를시행하고 1 치료종결시점에마지막객담검사를시행한다 (IIIA). 결핵치료도중균음전이되었더라도임상적으로치료실패가의심되는경우에객담도말및배양검사를추가로시행한다. 치료중객담도말및배양검사에서항산균이검출될때비결핵항산균의가능성을고려하여야한다. 결핵치료중객담에서비결핵항산균이간혹검출되는데대부분은오염균 (contamination) 이나상재균 (colonizer) 이다. 29 그러므로폐결핵은치료가잘되고있는환자에서객담에서비결핵항산균이검출된경우를결핵균으로오해하여치료실패로진단하는오류를범해서는안된다. 치료 3개월후에도배양양성이지속되거나, 배양음성에서양전되는경우에는약제감수성검사를반복시행하는것을권고한다. 이경우 4개월치료후시행한객담검사에서배양양성으로치료실패로진단될경우재치료의처방에도움을받을수있기때문이다. 치료 2개월치료후시행한객담배양이양성인경우치료실패의위험성이커지므로다음과같은경우를확인해보아야한다. 1,23 첫째, 집중치료기에환자가항결핵제들을적절히복용하지않았다. 둘째, 환자가광범위한공동형성과균양이많아호전이느리다. 셋째, 순응도를떨어뜨리거나반응을방해할만한동반질환이있다. 넷째, 일차항결핵제에반응하지않는약제내성균을환자가가지고있다. 38 결핵의치료

59 (2) 흉부 X 선검사 권고요약. 흉부 X 선검사단독으로치료반응을평가하지않는다 (ID). 흉부 X선검사는검사가쉽고폐병변의정도를잘보여주고결과를바로알수있기때문에폐결핵의경과관찰방법으로널리이용되고있다. 그리고균음성폐결핵 (radiologically active tuberculosis) 의경우경험적으로치료를시작하고 1-2개월후에흉부 X선소견이호전되면폐결핵으로진단하는데도움이된다. 그러나흉부 X선검사만으로결핵치료에대한반응을평가하지않는다. 1,23,24 결핵치료로결핵균은사라졌으나섬유화가많이진행된경우방사선소견이늦게호전되거나뚜렷하지않을수있고, 결핵이외의원인 ( 동반된폐암, 폐렴, 기관지확장증, 공동성병변의출혈, 과민반응등 ) 으로임상소견과방사선소견이호전되지않거나악화될수있다. (3) 역설적반응 (paradoxical reaction) 결핵치료를하는도중에치료실패가아니면서면역반응이증가되어일시적으로임상증상및방사선소견이악화될수있는데이를역설적반응이라고부른다. 이러한반응은 HIV 감염인에서잘나타나지만 HIV에감염되지않은결핵환자에서도관찰될수있다. 고열, 림프절염의악화또는새로운림프절염의발생, 중추신경계병변의악화, 폐결핵병변의악화, 흉수의증가등이일시적으로나타나며시간이지나면소실되며치료방침을바꿀필요가없다. 환자가항결핵제들을적절히복용하고있고추구객담도말및배양검사에서음성이고다른질환의가능성이거의없을경우역설적반응으로잠정진단하고결핵치료처방을변경하지말고임상경과를관찰할수있다. 1 최근에시행된 458명의흉막결핵을대상으로한국내의다기관연구에따르면흉막결핵의 16% 에서역설적반응이나타나고발생시기는결핵치료 2개월이후이며기존흉수의악화가가장흔한형태인것으로보고하였다. 30 림프절결핵의역설적반응에대해서는폐외결핵단원을참고한다. (4) 검사실검사치료전검사실검사에서이상소견을보이지않고임상적으로약제부작용이의심되지않으면반복적인혈액검사가필수적이지않다. 그러나비정상소견이관찰되면치료초기에는자주반복적으로검사하고검사소견이안정되면검사간격을늘려서확인하도록한다. 또한기저간기능검사상이상이있거나 B형간염바이러스항원양성자혹은간질환발생위험이높은환자는치료초기에는자주검사하고안정적인경우검사기간간격을늘려서간효소수치를확인하여야한다. 1 결핵의치료 39

60 3) 치료중단시대처방법항결핵제의부작용이발생하거나, 환자가자의로복용을중단하는등여러가지이유로결핵치료도중치료가중단될수있다. 이경우빨리치료가중단된원인을찾아서해결해주고치료를다시시작해야한다. 치료중단후치료를다시시작하는환자는대부분원래의감수성을그대로유지하고있으므로치료를처음부터다시시작하든지치료기간을연장한다. 이런결정은치료가중단된기간, 결핵균의양, 치료중단시기에따라달라진다. 치료중단환자의치료지침은아직까지근거가부족하므로환자에따라개별화하여적용해야한다. 다음은미국흉부학회에서제시한가이드라인 1 을수정적용한것으로초치료환자가 6개월표준요법으로치료하던중치료가중단된경우의치료방법이다. (1) 초기집중치료기때중단치료중단기간이 14일미만이면약물치료를계속유지하면서초기집중치료기간동안복용해야하는약제 들을모두복용한후유지기로넘어간다. 그러나치료중단기간이 14 일이상이면처음부터치료를다시시작한다. (2) 유지기때치료중단총유지기용량의 80% 미만을복용한후에중단하였고중단기간이 2개월미만이면유지기를연장해서남은용량을모두복용하고중단기간이 2개월이상이면처음부터다시치료를시작한다. 충유지기용량의 80% 이상을복용하였다면치료시작시도말음성이었으면치료를종결하고도말양성이면유지기의남은용량을모두복용하고종결한다. 치료중단후다시치료를시작하게되면, 약제내성 ( 획득내성 ) 이발생하여치료에실패할위험성이증가하므로반드시객담배양검사와약제감수성검사를시행해야한다. 특히결핵치료초기 ( 결핵균의양이많은시기 ) 에중단되거나치료중단을자주할수록약제내성균이선택적으로증식하여치료에실패할위험성이더욱증가한다. 4) 치료판정및보고결핵치료에서치료성공혹은실패의가장중요한지표는균음전여부이다. 본진료지침에서는치료결과의판정을국제보건기구 (WHO) 의정의를기준으로따르며 31 초치료환자의치료결과의정의는 ( 표 2) 를참조한다 ( 내성결핵및다제내성결핵환자의경우는표 2의판정기준에서제외됨 ). 치료실패 (treatment failed) 는치료개시후 4개월후또는그이후에시행한배양이지속적으로양성인경우를의미한다. 초치료중간에약제감수성결과에서다제내성결핵이확인된경우는더이상치료실패로판정 40 결핵의치료

61 하지않는다. 치료종결시, 마지막달에시행한객담배양이음성이고, 그전에적어도 1 회이상균배양이음성 인경우를완치 (cured) 로정의한다. 반면에치료를종료했으나, 치료실패의기준에맞지않고치료종결시마 지막달의도말및배양이음성인결과가없으면서그전에적어도 1 회이상도말및배양인경우를치료완료 (treatment completed) 로정의한다. 일반적으로완치와완료인경우를치료성공 (treatment success) 으로판정 한다. 진단이되었으나치료를시작하지않았거나, 2 달연속치료가중단된경우는추적방문중단 (lost to follow up) 으로정의한다. 한편, 치료결과를알수없거나다른기관으로전출 (transferred out) 된경우는평가미정 (not evaluated) 으로판정한다. 표 2. 초치료결과의분류 완치 치료종결후 ( 마지막달 ) 시행한객담배양이음성이며그전에한번이상 배양이음성이었던경우 완료 치료를종결하였지만치료실패의증거가없고, 치료종결후 ( 마지막달 ) 의 객담도말및배양음성결과가없지만이전의도말및배양검사가적어도 1회이상음성인경우 실패 치료 4개월후또는그이후시행한배양이양성인경우 사망 어떤이유로든치료시작전혹은도중에사망한경우 추적방문중단 치료를시작하지않았거나연속하여 2달이상치료가중단된경우 평가미정 다른기관으로전출되었거나, 치료결과를알수없는경우 치료성공 완치혹은완료된경우 참고문헌 1. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: WHO. WHO Treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis, 2016 update Park IN HS, Oh YM, Lim CM, Lee SD, Koh Y et al. Comparison of Effectiveness and Adverse Reactions between Isoniazid 300mg and 400mg in Korean Patients with Pulmonary Tuberculosis. Tuber Lung Dis 2006; 60:5 4. Treatment of tuberculosis guideline, fourth edition (WHO) Drug-Resistant Tuberculosis, 3rd Edition, CURRY INTERNATIONAL TUBERCULOSIS CENTER Koh WJ, Lee SH, Kang YA, et al. Comparison of levofloxacin versus moxifloxacin for 결핵의치료 41

62 multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: Kang YA, Shim TS, Koh WJ, et al. Choice between Levofloxacin and Moxifloxacin and Multidrug-Resistant Tuberculosis Treatment Outcomes. Ann Am Thorac Soc 2016; 13: Jo KW, Lee SD, Kim WS, et al. Treatment outcomes and moxifloxacin susceptibility in ofloxacin-resistant multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2014; 18: Lee M, Lee J, Carroll MW, et al. Linezolid for treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2012; 367: Cox H, Ford N. Linezolid for the treatment of complicated drug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16: Agyeman AA, Ofori-Asenso R. Efficacy and safety profile of linezolid in the treatment of multidrug-resistant (MDR) and extensively drug-resistant (XDR) tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2016; 15: Park IN, Hong SB, Oh YM, et al. Efficacy and tolerability of daily-half dose linezolid in patients with intractable multidrug-resistant tuberculosis. J Antimicrob Chemother 2006; 58: Koh WJ, Kang YR, Jeon K, et al. Daily 300 mg dose of linezolid for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: updated analysis of 51 patients. J Antimicrob Chemother 2012; 67: Gler MT, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, et al. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 2012; 366: The use of delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance Tang S, Yao L, Hao X, et al. Efficacy, safety and tolerability of linezolid for the treatment of XDR-TB: a study in China. Eur Respir J 2015; 45: Hugonnet JE, Blanchard JS. Irreversible inhibition of the Mycobacterium tuberculosis betalactamase by clavulanate. Biochemistry 2007; 46: Payen MC, De Wit S, Martin C, et al. Clinical use of the meropenem-clavulanate combination for extensively drug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16: Tiberi S, Payen MC, Sotgiu G, et al. Effectiveness and safety of meropenem/clavulanatecontaining regimens in the treatment of MDR- and XDR-TB. Eur Respir J 2016; 47: 결핵의치료

63 21. Andini N, Nash KA. Intrinsic macrolide resistance of the Mycobacterium tuberculosis complex is inducible. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: Winters N, Butler-Laporte G, Menzies D. Efficacy and safety of World Health Organization group 5 drugs for multidrug-resistant tuberculosis treatment. Eur Respir J 2015; 46: World Health Organization. Treatment of tuberculosis: Guidelines 4th edition National Institute for Health and Clinical Excellence(NICE). Tuberculosis Aseffa A, Chukwu JN, Vahedi M, et al. Efficacy and Safety of 'Fixed Dose' versus 'Loose' Drug Regimens for Treatment of Pulmonary Tuberculosis in Two High TB-Burden African Countries: A Randomized Controlled Trial. PLoS One 2016; 11:e Nunn AJ, Cook SV, Burgos M, et al. Results at 30 months of a randomised trial of FDCs and separate drugs for the treatment of tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2014; 18: Chang KC, Yew WW, Sotgiu G. Clinical research in the treatment of tuberculosis: current status and future prospects. Int J Tuberc Lung Dis 2015; 19: Jo KW, Yoo JW, Hong Y, et al. Risk factors for 1-year relapse of pulmonary tuberculosis treated with a 6-month daily regimen. Respir Med 2014; 108: Huang CT, Tsai YJ, Shu CC, et al. Clinical significance of isolation of nontuberculous mycobacteria in pulmonary tuberculosis patients. Respir Med 2009; 103: Jeon K, Choi WI, An JS, et al. Paradoxical response in HIV-negative patients with pleural tuberculosis: a retrospective multicentre study. Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16: WHO. Definitions and reporting framework for tuberculosis-2013 revision (updated December 2014) 결핵의치료 43

64 4. 결핵치료중부작용의발생시대처방법 권고요약. 증상의유무와관계없이혈청알라닌아미노전달효소수치가정상상한치의 5 배이상증가했거나 간염의증상이동반되면서정상상한치의 3배이상증가한경우에는즉시간독성이의심되는항결핵제들을중단해야한다 (IIIA).. 혈소판이감소된경우에는리팜핀의과민반응이가장가능성있는원인이므로리팜핀을중단하고주기적으로혈소판수치를검사해야하며정상으로회복되더라도리팜핀을재투여하지말아야한다 (IIIA).. 피라진아미드에의한관절통은투약을계속하면서비스테로이드소염제를투여할수있으나통풍이발생하면피라진아미드를중단하여야한다 (IIIA). 결핵을치료하기위해서는여러약제들을장기간복용해야하므로항결핵제들로인한부작용이발생할위험성이크고이로인하여환자가항결핵제의복용을중단하거나불규칙하게복용하기쉽다. 그러므로항결핵제의부작용발생및이에대한적절한처치가치료의성패를결정하는중요한요소중의하나이다. 일반적으로결핵의치료에는여러가지항결핵제들을병합하여사용하고, 일부부작용은복용중인여러항결핵제들이동시에유발할수있으므로원인약제를찾기가쉽지않은경우도있고, 부작용발생시계속항결핵제들을투여할지아니면중단하여야할지를결정하기쉽지않을수도있다. 따라서흔하게발생하는항결핵제들의부작용에대한대처방법을숙지하는일은결핵을치료하는의사들에게매우중요하다. 어떤환자에서부작용이발생할지그리고치료중언제부작용이발생할지예측할수없는경우가대부분이다. 그러므로환자에게부작용의증상과부작용이발생하였을때대처방법에대하여교육하여야한다. 특히에탐부톨을 2개월이상복용하는환자의경우시력이상시즉시상담하도록교육하여야한다. 중증부작용이발생한경우에는전문가에게의뢰하는것이안전하다. 1. 위장장애 가장흔히나타나는부작용으로항결핵제복용후수시간정도속이불편하고미식거리는증상을호소하는 경우가많다. 증상이심하지않고항결핵제를복용할때만증상이있으면복용방법을바꾸어주거나 1 주정도 경과를관찰할수있지만오심, 구토, 식욕저하등의증상이심하거나지속될경우간기능검사를시행해야한 44 결핵의치료

65 다. 간독성과관련없이위장장애가발생한경우에는항결핵제들을중단하지말고식후 30분후에복용하는방법, 취침전에복용하는방법, 약제들을아침저녁으로나누어복용하는방법 ( 같은성분의약은동시에복용하여야함 ) 등과위장관계약제를같이복용하는방법등을고려할수있다. 리팜핀은고지방식이에의해흡수가억제될수있으므로식사 30분전또는식사 2시간후와같은공복시에복용하는것이바람직하지만공복시위장장애가있을경우식후또는취침전에복용할수있다. 2. 간독성 간독성은복용중인항결핵제들을중단하거나다른약제로변경하여야하는가장흔한부작용이다. 일차항결핵제중에서이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드가간독성을유발할수있다. 간독성이잘발생하는위험인자로는고령, 알코올중독, 간염의기왕력등이있다. 특히기존의간질환이있는환자에서간독성이발생하면치명적일수있으므로주의하여야한다 ( 특수상황에서의결핵치료단원참조 ). 약제부작용으로발생하는간독성의확인을위해서검사하는혈청간효소수치는알라닌아미노전달효소 (alanine aminotransferase, ALT) 가근육, 심장, 신장등의질환이있을때에도상승할수있는아스파르테이트아미노전달효소 (aspartate aminotransferase, AST) 보다정확하다. 1 따라서간독성에사용하는간효소수치는 ALT 를기준으로한다. 1 항결핵제에의한간독성은경미한간효소수치의상승으로부터전격성간염으로인한간부전으로사망에이르기까지다양하다. 증상은전신쇠약감, 구역, 구토가발생하며시간이지남에따라우측상복부불쾌감, 가려움증, 황달의소견이관찰된다. 약제유발성간염은투약초기에주로나타나지만수개월후에발생하기도한다. 2 그러므로환자에게간염의증상을주지시키고간염이의심되는증상이발생할경우즉시항결핵제의복용을중단하고의료진과상의하도록교육하여야한다. 결핵치료중일시적으로경미하게간효소수치가상승하는경우가많으므로무증상이면서간효소수치가정상상한치의 5배이하로상승한경우항결핵제를그대로사용하면서조심스럽게임상소견과간효소수치의변화를관찰할수있다. 일차항결핵제로치료받은환자의약 20% 에서증상없이간효소수치가일시적으로상승하며대부분간효소수치가저절로정상치로회복된다. 그러나증상의유무와관계없이 ALT 가정상상한치의 5 배이상증가하거나간염의증상이동반되면서정상상한치의 3배이상증가한경우에는즉시간독성이있는항결핵제들의투여를중단해야한다. 간손상의다른원인이있을가능성을배제하기위하여 A형, B형, C형간염바이러스검사, 간독성을유발할수있는다른약제복용력, 특히음주력이나한약제의복용여부등을확인하여야한다. ALT 수치가정상상한치의 2배이하로감소하면한가지약제씩재투여한다. 기존에간질환이동반된환자에서 ALT 수치가상승했던경우에는 ALT 수치가거의정상으로된후에재투여를시도한다. 재투여시도 결핵의치료 45

66 기간이길고획득내성의발생이우려될경우간독성이문제되지않는 3가지이상의약제 ( 에탐부톨, 시클로세린, 퀴놀론, 아미노글리코시드등 ) 를투여하면서한가지약제씩재투여를시도한다. 일반적으로리팜핀이이소니아지드나피라진아미드보다간독성을덜유발하고항결핵효과가좋은약제이므로재투여시가장먼저투여한다. 리팜핀투여후 ALT 수치가상승하지않으면이소니아지드를추가로투여한다. 만약증상이재발하거나 ALT 수치가상승하면마지막으로추가한약제를중단해야한다. 일차항결핵제중에서피라진아미드가간염의빈도가가장높으므로초치료에서간독성이심한경우피라진아미드재투여를시도하지않고나머지 3제로 9개월동안치료할수있다. 재투여간격은 1주마다한가지씩추가하면서간기능검사를시행하지만입원환자의경우 3일간격으로약제의추가투여여부를결정할수있다. 재투여용량은저용량으로점차증가시키나 ( 이소니아지드의경우 mg) 간독성이심하지않았던경우에는 300 mg을처음부터투여할수있다. 3. 피부부작용 모든항결핵제는피부부작용을유발할수있으며단순가려움증, 피부발진, 피부가검어지는증상, 여드름, Stevens-Johnson 증후군등다양한형태로나타날수있다. 피부발진이국소부위에발생하고가려움증이동반된다면항결핵제를지속적으로투여하면서항히스타민제를사용하여증상완화를시도할수있으며대부분의경미한발진은저절로소실된다. 그러나호전되지않고견디기어려울경우원인약제를찾아서다른약으로대체하여야한다. 리팜핀을복용하고있는환자에서자반이나점상출혈을동반한발진이발생하면혈소판감소증을시사하는소견이므로혈소판수치를확인하여야한다. 혈소판이감소된경우에는리팜핀과민반응의가능성이가장크므로리팜핀을중단하고혈소판수치가정상으로회복될때까지주기적으로검사해야하며리팜핀은재투여하지말아야한다. 전신에홍반성발진이있으면서점막의침범, 발열등의증상이동반되면 (Stevens-Johnson 증후군 ) 모든약제를즉시중단하여야한다. 치료를중단하기어려운중증결핵환자에서는기존에투여하던약제들을중단한동안일시적으로 3가지의다른항결핵제들을투여해야한다. 발진이호전되면중단했던약제를 2-3 일간격으로한가지씩재투여한다. 투여순서는리팜핀-이소니아지드-피라진아미드순으로시도한다. 발진이다시발생하면마지막에추가했던약을중단해야한다. 46 결핵의치료

67 4. 관절통 피라진아미드는근육통이나관절통의가장흔한원인약제로투약후첫 2개월이내에어깨, 무릎등에다발성관절통이생길수있다. 통풍의과거력이있는환자에서피라진아미드를사용할경우급성통풍발작을일으킬수있으므로통풍이있는환자에서는피라진아미드사용시주의하여야한다. 피라진아미드에의한관절통은투약을계속하면서비스테로이드소염제를투여하면증상을감소시킬수있으나통풍이발생하면피라진아미드를중단하여야한다. 5. 약제열 (drug fever) 결핵환자에서발열의원인은결핵자체때문일수도있고, 항결핵제때문일수도있다. 결핵자체에의한발열은표준요법으로치료할경우대부분 2주이내에소실되지만일부에서는수개월간지속되기도한다. 수주동안항결핵제들을복용하는환자에서, 특히방사선검사및균검사소견이호전되었음에도불구하고반복적으로발열이발생하면약제열이아닌지의심하여야한다. 발열은결핵치료경과중에종종발생하는역설적반응의소견일수도있으며특히 HIV 감염인에서잘발생한다. 3 항결핵제에의한약제열이의심되는경우에는우선적으로중복감염또는결핵이악화되었는지확인하여야한다. 이두가지가능성이배제되면일단모든약을중단해야한다. 대부분은약제중단후 24시간이내에발열이소실된다. 발열이호전되면약제를재투여하여약제열을일으킨원인약을찾아야하는데그방법은발진이발생한경우와동일하다. 참고문헌 1. Saukkonen JJ, Cohn DL, Jasmer RM, Schenker S, Jereb JA, Nolan CM, et al. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174: Singh J, Garg PK, Tandon RK. Hepatotoxicity due to antituberculosis therapy. Clinical profle and reintroduction of therapy. J Clin Gastroenterol 1996;22: Narita M, Ashkin D, Hollender ES, Pitchenik AE. Paradoxical worsening of tuberculosis following antiretroviral therapy in patients with AIDS. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 결핵의치료 47

68 III. 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 1. 결핵의재치료 (Retreatment) 이전결핵치료에실패하였거나, 완치후재발되어다시치료하는경우, 최소 2개월간치료를중단하였다가다시치료하는경우를재치료라고한다. 과거결핵치료력은약제내성여부를예측할수있는가장중요한인자이다. 국내에서는 2008년건강심사평가원의자료를이용한연구에서재치료환자의 9.3% 가다제내성결핵으로, 이는초치료환자의 2.9% 와비교시월등히높다. 1 간혹환자가과거결핵치료와관련된병력을숨기는경우도있으므로, 치료를시작하기전에모든환자에게이전의결핵치료유무를세밀하게확인해야한다. 초치료환자와마찬가지로모든재치료환자는반드시배양된결핵균에대해약제감수성검사를해야한다. 이소니아지드와리팜핀에대한신속내성검사는배양된균주뿐만아니라도말양성검체를대상으로도직접검사가가능하다. 따라서재치료환자에서치료를시작한후, 신속내성검사결과에따라조기에치료약제를재조정할수있다. 1. 재발결핵의치료 권고요약. 과거에원칙대로결핵초치료를시행하고치료를종결한후에결핵이재발한경우과거에치료 했던약제로재치료를시행한다 (IIIA).. 초치료종결후 2 년이내에재발한경우재치료기간을 3 개월연장하는것을권고한다 (IIIA).. 결핵균이동정되면신속내성검사를시행하여다제내성결핵여부를빨리확인하고, 이결과에 따라처방을재조정하는것을권고한다 (IIIA). 원칙대로초치료를시행하고치료를종결한후에도결핵병소에남아있던감수성결핵균이재활성화되어결 핵이다시발생할수있다 ( 재발 ). 결핵의재발은치료종료후언제든지발생할수있으나 3-6 개월후에가장흔 48

69 히발생한다. 이경우재발한결핵균은대부분감수성균이므로처음에사용하였던항결핵제들로다시치료하면된다. 초치료표준요법으로꾸준히치료하였음에도불구하고재발한약제감수성결핵의경우는처음치료시에치료기간이불충분하였기때문에재발한것으로보고재치료시치료기간을연장하는것이타당하다. 따라서초치료후 1-2년이내에재발한경우치료기간을 3개월연장하는것을권고한다 (2HRZE/7HR(E)). 그러나수십년전에결핵을앓았다가최근결핵이다시발생한경우에정의상으로는재발이지만같은균에의한재발인지아니면새로운감염에의한재발인지확실치않다. 따라서이경우에는초치료표준치료를원칙으로하고개별적인상황에따라연장치료를고려하여야한다. 2. 초치료실패결핵의재치료 권고요약. 치료실패의원인을찾기위한자세한병력을청취하여야한다 (IIIA).. 치료실패가발생하면일차항결핵제와이차항결핵제에대한약제감수성검사를시행하고, 이소니아지드와리팜핀에대한신속내성검사를하여야한다 (IIIA).. 치료실패후재치료처방에새로운항결핵제를한가지씩추가하지않아야한다 (IIIE).. 치료실패결핵의재치료는전문가에게의뢰하는것을권고한다 (IIIA). 1) 치료실패의진단결핵치료를위해항결핵제들을복용함에도불구하고결핵균이계속증식하여치료에실패할경우현재사용중인약제가효과가없다는뜻으로매우심각한상황이다. 그러나결핵치료과정에서결핵균이사라졌으나결핵이외의원인 ( 동반된폐암, 폐렴, 기관지확장증, 공동성병변의출현, 역설적반응등 ) 으로임상소견과방사선소견이호전되지않거나악화될수있으므로방사선소견과임상증상만으로치료실패를진단해서는안된다. 특히결핵치료중결핵균은음전되었지만새로운병변이생기거나이전의병변이악화되는역설적반응 (paradoxical reaction) 이발생할수있다. 이러한반응은 HIV 감염인에서잘나타나지만 HIV에감염되지않은결핵환자에서도관찰될수있다. 주로치료초기에림프절염의악화, 폐결핵병변의악화, 새로운흉수의발생등임상증상및방사선소견의악화가일시적으로나타나며, 시간이지나면소실되므로치료실패여부는신중히진단되어야한다. 일차항결핵제로초치료를시작한환자의경우 3개월치료후에도배양양성이면치료실패를의심해야하고 ( 배양결과는 4-5개월에확인 ), 4개월치료후에도배양양성인경우에 ( 배양결과는 5-6개월에확인 ) 치료실패 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 49

70 라고진단한다. 결핵치료중비결핵항산균이검출되는경우가있으므로치료실패를진단할때배양된항산균이결핵균임을 반드시확인하여야한다. 2) 치료실패의원인담당의는치료실패의원인규명을위해환자가규칙적으로항결핵제들을잘복용하였는지, 잘복용하였음에도지속적인구토증상이있어서흡수에문제가있었는지, 과거위, 소장등의수술적치료나병용약물로인해항결핵제의흡수에문제가있지않은지, 검사실실수의가능성이있는지자세히조사하여야한다. 결핵치료도중치료실패의가장중요한원인은결핵환자가항결핵제들을처방한대로규칙적으로복용하지않아서약제내성결핵이발생한것이다 (poor compliance). 대부분의약제내성균의발생기전은결핵환자가항결핵제들을불규칙하게복용하여약제내성균이선택적으로증식하여발생하는경우이지만 ( 획득내성 : acquired resistance), 처음부터약제내성균에감염되어치료에실패한경우도있다 ( 일차내성 : primary resistance). 그러므로치료에실패하여결핵균이배양되면일차항결핵제와이차항결핵제에대한약제감수성검사를시행하여이후치료약제선정에이용하도록한다. 전통적약제감수성검사는시간이많이소요되므로이소니아지드와리팜핀에대한신속내성검사를동시에실시하는것을권고한다. 3) 치료실패결핵의재치료치료실패결핵을재치료할때가장기본적인원칙은새로운항결핵제들을한가지씩추가하지않아야한다는것이다. 치료실패한처방에한가지씩새로운약제에추가하면, 추가한약제를대한새로운내성이발생하여더욱치료를어렵게하기때문이다. 치료실패일경우에는치료약제를바꾸는것이원칙이다. 환자의질병상태가심하지않은경우신속내성검사등감수성검사결과를확인할때까지기존의약제를계속사용할수있지만질병정도가심각한경우, 지속적으로도말양성인경우에는다제내성결핵의치료에서와같이이전에사용하지않았던새로운약제를최소한 4제이상사용하여재치료를시작한다. 이러한경험적치료에는퀴놀론제, 주사제 ( 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 스트렙토마이신 ), 나머지경구용이차항결핵제 ( 시클로세린, 파스, 프로치온아미드 ) 를포함하여구성하도록한다. 나중에약제감수성검사결과가확인되면이를고려하여처방을조정한다. 치료실패결핵의가장중요한원인이약제내성결핵이므로, 재치료가어려울뿐만아니라치료실패의위험이크므로결핵치료의경험이많은전문가에게의뢰하는것을권고한다. 50 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

71 2. 다제내성결핵이외약제내성결핵의치료 Monoresistance는일차항결핵제중한가지에만내성인경우, polydrug resistance는일차항결핵제중 2가지이상의약제에내성이지만다제내성이아닌경우로정의한다. 2 이들은다양한내성패턴으로인해스트렙토마이신을제외하고는적절한치료처방에대한무작위혹은비교임상시험이없다. 표 1은실험실내연구, 관찰연구, 전문가의견등을근거로 Curry 국제결핵센터에서제시된권고처방으로, 3 처방시점에새로운추가내성이획득되지않았고약제감수성검사결과를신뢰할수있다는전제하에서적용할수있다. 1. 이소니아지드단독내성결핵의치료 권고요약. 이소니아지드를중단하고리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드 (REZ) 를유지하여 6-9 개월간치료한 다 (IIIA).. 병변의범위가넓고심한경우퀴놀론계약제를추가하는것을고려한다 (IIIB).. 초치료표준요법 (HREZ) 으로치료를시작한후피라진아미드를중단한시점에서이소니아지드 단독내성으로확인되면이소니아지드를중단하고리팜핀, 에탐부톨 (RE) 을사용하여총 12개월간치료하는것을고려한다 (IIIB). 2004년조사에따르면국내폐결핵환자에서이소니아지드단독내성률은초치료환자에서 5%, 재치료환자에서 7% 이다. 4 이소니아지드단독내성에서이소니아지드를포함한표준 4제요법을그대로시행하여도 95% 이상의치료성공률을보여이를근거로표준치료를유지해도된다는의견도있지만, 이소니아지드에감수성이있는환자에비해서는재발률이 2배높고이소니아지드단독내성은표준단기화학요법의치료실패와밀접하게관련되어있다는보고도있어 5 미국흉부학회에서는이소니아지드내성이있는경우이소니아지드를중단하고리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드를 6-9개월치료하기를권고하고있다. 6 또한이소니아지드단독내성치료에대한한후향적연구에서 2HREZ/10RE, 2HREZ/4REZ, 2HREZ/7RE의치료성공률을 92% (36/39), 치료실패를 8% (3/39) 로보고하였는데, 치료실패환자들은모두흉부방사선사진에서공동및양측성폐침윤을보이는도말양성환자였다는관찰을바탕으로 WHO 및미국흉부학회지침은병변의범위가넓고심한환자들에게퀴놀론을추가할수있다고하였다. 6,7 우리나라에서보고된단일기관후향적관찰연구에서퀴놀론약제를포함한처방으로치료한군에서치료성공률이보다높게나타났다 (97.3% vs 84.6%, P=0.007). 8 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 51

72 한편, 초치료표준요법 (HREZ) 으로치료를시작한후 2 개월이경과해피라진아미드를중단하고 HRE 만복용 하고있는상황에서이소니아지드단독내성이확인되는경우가있는데, 이경우에는이소니아지드를중단하 고, 리팜핌과에탐부톨 (RE) 을유지하여총 12 개월간치료하는것을고려한다. 2. 리팜핀단독내성결핵의치료 권고요약. 리팜핀을중단하고이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드와퀴놀론을사용하여총 12-18개월간치료한다 (PZA는 2개월이상사용한다 ) (IIIA).. 병변의범위가넓고심한경우주사제를함께사용하는것을고려한다 (IIIB). 리팜핀내성은전통적인약제감수성검사나신속내성검사에서내성이확인된경우를모두포함한다. 2 국내폐결핵환자에서리팜핀단독내성결핵은초치료환자에서 0.8%, 재치료환자에서 2.1% 로매우드물고, 리팜핀내성인경우다제내성인경우가대부분이다. 따라서분자생물학적방법인신속내성검사에서이소니아지드내성유전자가발견되지않고, 리팜핀내성유전자만발견된경우에는 ( 즉, 리팜핀에만내성이라고보고된경우에는 ) 전통적인약제감수성검사결과를통해모든약제에대한감수성결과를확인할때까지는다제내성으로간주하고치료하는것이안전하다. 전통적약제감수성검사결과리팜핀내성이확인되면리팜핀을중단하고이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드와퀴놀론을사용하여총 12-18개월간치료한다. 단피라진아미드는 2개월이상사용한다. 병변의범위가넓고심한경우주사제를함께사용하는것을고려한다. WHO 2016년개정지침에서는리팜핀단독내성, 리팜핀 polydrug resistance, 다제내성결핵을리팜핀내성결핵으로범주화하여모두다제내성결핵의권고처방으로치료할것을권고하였다. 9 이때이소니아지드내성이동반되지않았거나혹은확인되기전까지이소니아지드를치료처방에추가하여치료할것을권고하였다. 이러한권고는신뢰할수있는전통적약제감수성검사를시행할수없고 Xpert 검사에만의존하여내성결핵을진단하는지역의현실까지고려한일반적권고이며, 서로다른처방의효과를비교한연구결과에근거하지않았다. 최근개정된 Curry 센터지침에서는이러한점을고려하여리팜핀단독내성결핵치료에서 WHO 권고대신기존의권고처방을유지하고있다. 3 본지침에서는전통적약제감수성검사에서진단된리팜핀단독내성결핵의치료는추후연구결과가있을때까지이전지침의권고를유지하도록하였다. 52 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

73 3. 여러일차항결핵제에내성이있지만다제내성이아닌결핵의치료 다양한내성패턴에대한권고처방은표 1과같다. 이러한권고처방을적용할때반드시고려해야할점은새로운추가내성의획득가능성이다. 7 일반적으로한달이상단일약제로치료하였거나혹은치료실패처방에포함되어단일약제로기능하였다면추가내성획득을의심해야한다. 현재임상에서객담채취로부터약제감수성검사결과보고까지약 3개월이소요되는데, 이기간동안치료에실패한처방에포함되어실질적으로단일약제로작용하였다면결과보고시점에서는추가내성이새롭게획득되었을가능성이높다. 또한효과적인 2가지약제를사용하더라도추가내성이획득될수있다. 예를들면, 피라진아미드는내성방지효과가적기때문에표준일차약제로치료하던중치료전의뢰한검체에서이소니아지드와에탐부톨에대한동시내성이보고되었다면, 리팜핀에대한내성이추가로획득되었을가능성을고려해야한다. 치료기간은내성약제와처방에포함된약제에의해결정될수있다. 10 만약리팜핀이포함된다면치료기간은 9개월, 여기에피라진아미드가함께포함된다면 6개월까지단축할수있다. 리팜핀을사용할수없다면일반적으로최소 18개월간의총치료기간이필요하다. 표 1. 다제내성결핵이외약제내성결핵에대한권고처방 3 내성패턴 권고처방 최소치료기간 ( 개월 ) 광범위질환에서적용 H (±S) R,E, Z (± FQ) 6-9 FQ를사용할수있다. H, Z R,E, FQ 9-12 보다오랜기간치료해야한다 H, E R,Z, FQ 9-12 보다오랜기간치료해야한다 R H,E,FQ, Z( 최소 2개월 ) 주사제를사용할수있다. R, E (±S) H,Z,FQ, 주사제 ( 최소 2-3개월 ) 18 보다오랜기간 (6개월) 주사제를사용할수있다. R, Z (±S) H,E,FQ, 주사제 ( 최소 2-3개월 ) 18 보다오랜기간 (6개월) 주사제를사용할수있다. H, E, Z (±S) R, FQ, 2 차경구용약제, 주사제 ( 초기 2-3 개월 ) 18 보다오랜기간 (6 개월 ) 주사제를사용할수있다. H = isoniazid; R = rifampin; E = ethambutol; Z = pyrazinamide; S = streptomycin, FQ = fluroquinolon 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 53

74 3. 다제내성 (multidrug-resistant: MDR) 결핵의치료 결핵치료의근간이되는가장중요한두가지약제인이소니아지드와리팜핀에동시에내성이있는결핵균에의해발생한결핵을 다제내성결핵 이라고한다. 다제내성결핵은감수성결핵에비해오랜치료기간과많은비용이듦에도불구하고여전히치료성공률이낮다. 다제내성결핵환자의치료성공률은 2009년발표된메타분석연구에서 62%, 년발간된 WHO 보고서에서는 50% 로보고되었다. 12 국내의치료성공률은 2011 년까지발표된연구들에서 44-66% 로다양하게보고되었지만, ,407명의환자가포함된다기관후향적코호트연구에서 45% 의치료성공률과 32% 의치료중단율을보여국내다제내성결핵관리의심각성과문제점을보여주었다 년발표된 2개의단일기관후향적코호트연구에서치료성적이점차향상되고있으며이는후세대퀴놀론계 (later generation fluroquinolone) 약제와리네졸리드사용이주요한원인으로제시되었다. 18, 년발표된국내전향적다기관연구에서퀴놀론감수성다제내성결핵환자의치료성공률은 82.1% 로보고되었다. 20 개정배경 2014년국내지침개정이후진료현장에서다제내성결핵의진단과치료와관련한많은변화들이있었다. 리팜핀내성을조기진단할수있는분자생물학적진단법이실제진료에널리이용되고있고, 최근엔퀴놀론계약제와이차주사제에대한내성을조기진단할수있는신속진단법이상용화되었다. 치료에있어서는리네졸리드, 클로파지민등 repurposed drugs의효용성에대한임상연구결과들이발표되면서실제진료에사용되고있고, 새로운항결핵제인베다퀼린과델라마니드가급여화되었다. 이제다제내성결핵은분자생물학적진단법을이용한신속한진단과즉각적이고개별화된치료로그패러다임이빠르게변화하고있어이러한현실을반영한국내지침개정이필요하게되었다. WHO는그간의성취와연구결과들을근거로 2016년다제내성결핵진료지침을개정하였다. 9 주된변화는단기다제내성결핵치료처방 (shorter MDR-TB treatment regimen, 이후 단기치료처방 ) 의도입, 결핵약제들의새로운분류, 이를근거로한기존의통상적처방 (conventional regimen) 을구성하는원칙의개정이다. WHO 2016년개정지침의주된근거자료는 2011년지침의근거가되었던 Ahuja 등 21 의개별환자자료를이용한메타분석과이후발표된연구들이다. 개정지침은현재시점에서이용할수있는최선의근거들에기반한권고사항이지만, 주로후향적관찰연구들을근거로하고있기에대부분의권고사항들은근거수준이낮다. 또한, 개별국가의다양한결핵상황을모두고려하지못한일반적인권고라는점에서개별약제들의가용성 (availability) 등국내실정에맞지않는점들이있고, 새로운항결핵제의역할은아직근거가부족하여이전지침의권고를유지하고있다. 54 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

75 이에본지침은 WHO 2016 년지침을주로참조하였지만이를전폭적으로수용하지않았고, 그간의국내외 연구결과들과국내실정을함께고려하여지침을개정하였다. 1. 치료대상의정의 다제내성결핵은약제감수성검사를통해진단하며, 이러한약제감수성검사는전통적방법 (conventional, phenotypic method) 과분자생물학적방법 (molecular, genotypic method) 을모두포함한다. 9 다제내성결핵 권고처방으로치료해야하거나고려해야하는대상은아래와같이분류할수있다. 1) 확진된다제내성결핵 (confirmed MDR-TB) 전통적약제감수성검사혹은분자생물학적방법으로이소니아지드와리팜핀에동시내성으로진단된결핵. 2) 추정되는다제내성결핵 (presumptive MDR-TB) 약제감수성검사로진단되지못하였거나혹은진단되기전이지만, 임상적으로다제내성결핵으로판단되는결핵. 1 신속내성검사에서리팜핀내성유전자변이만확인된결핵 : 신속내성검사에서리팜핀내성유전자변이가확인되었지만동반된이소니아지드내성이없거나확인할수없는결핵. 2 확진된다제내성결핵환자와밀접접촉한환자에서발생한결핵 : 확진된다제내성결핵환자와밀접한접촉력을가진가족 ( 특히소아 ), 혹은학교등의집단시설에서발생한결핵. 3 표준일차약제치료에실패한결핵 : 이소니아지드와리팜핀이포함된처방으로충분한기간동안규칙적으로치료하였지만치료에실패하여, 임상적으로다제내성결핵이의심되지만약제감수성검사를통해진단되지못한결핵. 추정되는다제내성결핵환자는신속내성검사, 세균학적검사, 전통적약제감수성검사를시행하여내성여부를진단하고그결과가확인되기전까지다제내성결핵권고처방으로치료한다. 다제내성결핵환자와밀접접촉한환자에서발생한결핵은지표환자 (index case) 의내성패턴을참조하여처방을구성한다. 만약, 신속내성검사와전통적약제감수성검사를통한내성확인이어렵다면임상의사의판단에따라전기간다제내성결핵으로치료할수있다. 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 55

76 2. 항결핵제의분류 항결핵제는효과와안정성, 임상경험, 약제계열등을근거로제1군부터 5군까지의 5개군으로분류한다 (24 페이지, 표 1. 항결핵제의분류참조 ). WHO는 2016년개정지침에서새로운항결핵제분류를제시하였지만, 9 이를국내에그대로수용하기에는약제들간효과와안정성에대한비교연구가아직부족하고국내실정에맞지않는제한점이있다. 이에본지침에서는 WHO 2016년지침의약제분류를수용하지않고, 추후보다많은근거가확보될때까지이전지침의약제분류를유지한다. WHO 2016년개정지침의새로운항결핵제분류 WHO는 2016년개정지침에서그간의연구결과들을통해축적된효과와안정성을근거로항결핵제들을새롭게분류하였다 ( 표 2). 9 새로운약제분류는다제내성결핵환자의치료처방을구성하는약제들에대한분류로서크게핵심이차약제 (core second-line agent) 와추가약제 (add-on agent) 로분류한다. 핵심이차약제는 A 군-퀴놀론계약제, B군-이차주사제, C군-이외핵심이차약제로분류되고, 추가약제군인 D군은각각 D1, D2, D3군으로분류된다. 2014년국내지침과주된차이점은제3군약제였던퀴놀론계약제가 A군으로, 제2군약제였던이차주사제는 B군으로분류되어우선순위가바뀌었다. 제5군약제였던리네졸리드와클로파지민은 C군으로분류되어핵심이차약제군에새롭게포함되었다. 반면, 제4군약제였던파스는 D3군으로분류되어핵심이차약제에서제외되었다. 제5군약제에포함되었던베다퀼린과델라마니드는추가약제군중 D2군으로따로분류되었고, 클라리스로마이신은항결핵제분류에서제외되었다. 새로운항결핵제분류는효과와안정성을고려한분류이지만, 처방약제를선정하는일반적인순서로참조하기에는아직근거가부족하고국내실정에맞지않는점들이있다. 특히리네졸리드, 클로파지민은 C군으로분류되어 D2군인베다퀼린, 델라마니드보다우선권고되지만, 이들약제들간효과와안정성을비교할수있는연구결과들이부족하다. 새로운항결핵제인베다퀼린, 델라마니드는장기효과와안정성에대한자료가부족하여여전히추가약제로분류되고있지만, 추후우선순위가변화될가능성이높다. 리네졸리드는우수한항결핵효과에도불구하고말초신경염과혈구세포저하등의심각한부작용발생의위험이높다. 국내에서항결핵제로허가되지않은비급여약제로, 2011년부터난치성다제내성결핵환자에게입원명령하에서 100/100 형식으로국비에서약제비전액을지원하고있지만이러한조건에해당하지않는환자들에게는경제적문제로사용이제한될수있다. 클로파지민은아직항결핵효과에대한근거자료가부족하며, 국내환자에게거의모두나타날수있는피부색소침착등의부작용에대한우려가있다. 그러므로, 다양한내성패턴과중증도를지닌환자들에게이들약제를사용할때는개별환자에게미치는이익과위험을충분히고려한개별화된선정이필요하며 56 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

77 아직일반화된순서로권고하기에는근거가부족하다고할수있다. 최근발표된 endtb 진료지침에서는이러 한점을고려하여베다퀼린과델라마니드에대한 WHO 의과도기적지침 (interime guidance) 이추후개정될때 까지기존의약제분류를유지할것을제시하고있다. 22 표 2. 세계보건기구에서제시한새로운항결핵제분류 9 Group A. Fluoroquinolones Levofloxacin Moxifloxacin Gatifloxacin Group B. Second-line injectable agents Amikacin Capreomycin Kanamycin (Streptomycin) Group C. Other core second-line agents Ethionamide/prothionamide Cycloserine/terizidone Linezolid Clofazimine Group D. Add-on agents (not part of the core MDR-TB regimen) D1 Pyrazinamide Ethambutol High-dose isoniazid D2 Bedaquiline Delamanid D3 p-aminosalicylic acid Imipenem-cilastatin Meropenem Amoxicillin-clavulanate (Thioacetazone) 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 57

78 3. 치료의일반원칙 권고요약. 효과있는약제를선정하기위해과거결핵치료력과약제감수성검사를동시에고려해야한다 (IIIA).. 약제를선정할때약제감수성검사를참조해야하지만, 에탐부톨, 피라진아미드, 제 4 군, 5 군에포 함된약제에대한약제감수성검사는전적으로신뢰하지는말아야한다 (IIIE).. 신속내성검사에서리팜핀내성유전자변이가확인되면전통적약제감수성검사결과가나오기 전까지다제내성결핵권고처방으로치료한다 (IIIA).. 항결핵효과가강력한군에포함된약제부터순차적으로선정하여야한다 (IIIA).. 효과가없는약제의조합에새로운약제를한가지만추가해서는안된다 (IIIE).. 다제내성결핵의치료는경험이많은전문가에게의뢰하는것을권고한다 (IIIA). 1) 효과있는약제를선정하기위해과거결핵치료력과약제감수성검사를동시에고려해야한다. 치료약제의효과여부를판단하는데있어아래사항들을고려해야하며, 아래조건이많이충족될수록효과 적일가능성이높다고간주한다. 1 과거치료실패한처방에포함되지않았던약제 2 약제감수성검사에서감수성이증명된약제 3 약제내성결핵환자와의접촉력 4 약제간교차내성가능성 5 지역사회의내성패턴 치료처방을구성하기전세심한병력청취를통해환자의과거치료력을파악하고객관적인과거의무기록을확보해야한다. 일반적으로과거치료실패한처방에한달이상포함되었다면 ( 일부에선한달미만의치료로도내성획득이가능하다 ) 비록약제감수성검사에서감수성을보여도내성가능성이있는약제로간주한다. 약제감수성검사는약제선택에중요한정보를제공하지만, 에탐부톨, 피라진아미드, 제4군, 5군약제들에대해서는신뢰성과재현성이떨어지므로전적으로신뢰하지말아야한다. 약제감수성검사결과를해석할때또한가지고려해야할점은객담채취에서보고시점까지투여된약제들에대해이미새로운추가내성이획득되었을가능성이있다는점이다. 58 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

79 2) 신속내성검사에서리팜핀내성유전자변이가확인되면전통적약제감수성검사결과가나오기전까지다제내성결핵권고처방으로치료한다. 신속내성검사는약제내성결핵을조기에진단함으로써즉각적이고효과적인치료를할수있게되어예후를개선시키고타인에대한전염기간을줄이며추가내성획득을방지할수있다. 신속내성검사에서리팜핀내성유전자변이가확인되면전통적약제감수성검사를시행하고그결과가나오기전까지다제내성결핵권고처방으로치료한다. 이때리팜핀내성유전자변이만확인된경우임상의사의판단에따라이소니아지드를추가할수있다. 퀴놀론계약제와이차주사제에대한신속내성검사를추가로시행하면조기에보다효과적인처방을구성하는데도움이된다. 추후전통적약제감수성검사결과를참조하여처방을재조정한다. WHO 2016년지침에서는 Xpert 검사에서리팜핀내성유전자변이가확인되면추후검사에서이소니아지드내성이확인되기전까지혹은확인할수없는경우이소니아지드를정규적으로처방에추가할것을권고하였다. 9 그러나국내에서는리팜핀단독내성결핵이매우드물고, 전통적약제감수성검사가정규적으로시행되기때문에이소니아지드를정규적으로추가하는것을권고하지않는다. 3) 항결핵효과가강력한군에포함된약제부터순차적으로사용해야한다. 처방을구성하기위한약제를선정할때는약제의효과와안정성을고려하여제2군, 3군, 4군순서로순차적으로약제를선정하여처방을구성한다. 이차항결핵제들중가장우선적으로포함시켜야할핵심약제는퀴놀론계약제와이차주사제이다. 제4군약제는프로치온아미드, 시클로세린, 파스의순서로약제를선정하는데, 이러한순서는 Ahuja 등 21 의메타분석에서개별약제들이치료성공에기여하는효과차이에근거한다. 이러한순서로효과적인권고처방이구성되지않는다면제5군약제를추가한다. 4) 효과가없는약제의조합에새로운약제를한가지만추가해서는안된다. 치료도중균음전에실패한처방에감수성이있을것으로예상되는약제라도한가지만을추가해서는안된다. 균음전에실패한처방에포함된약제들에이미내성이발생하였을가능성이높기때문에, 한가지약제만을사용하는것과같은상황이되어결국새로추가한약제에도내성이획득되게된다. 5) 다제내성결핵의치료는치료경험이많은전문가에게의뢰하는것을권고한다. 적절한약제선정이치료결과에결정적인영향을미친다는점과장기간사용해야하는이차항결핵제들이다양한부작용이있다는점을고려하면, 다제내성결핵의치료는치료경험이많은전문가에게의뢰하는것을권고한다. 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 59

80 4. 치료처방의구성원칙 권고요약. 집중치료기처방은최소 5 가지효과적인항결핵제들로구성하며, 이는효과적인이차약제 4 가지 ( 주사제포함 ) 와피라진아미드로구성한다 (IIIA).. 집중치료기권고처방은최소한피라진아미드, 퀴놀론계약제 1 가지, 이차주사제 1 가지, 프로 치온아미드, 시클로세린을포함해야하며, 파스는시클로세린을사용할수없을때대체하여사용할수있다 (IIIA).. 이차항결핵제와피라진아미드로효과적인권고처방이구성되지않는다면약제를추가하여최소 5가지약제로처방을구성한다 (IIIA).. 퀴놀론계약제는반드시사용해야하며, 레보플록사신혹은목시플록사신을우선적으로사용한다 (IIIA).. 베다퀼린과델라마니드는기존의항결핵제들만으로효과적인권고처방이구성되지않을때치 료처방에포함한다 (IIIA). 1) 개정배경국내 2014년지침, WHO 2011년지침에서는효과적인이차항결핵제 4가지와피라진아미드로집중치료기처방을구성할것을권고하였다. 이는 Ahuja 등 21 의메타분석에서집중치료기의효과적인약제수가 4개일때치료성공률이높았다는결과에근거하였다. 피라진아미드는약제의중요성과약제감수성검사의신뢰도가낮다는점을고려하여약제감수성검사결과에관계없이치료처방에포함할것을전문가의견으로권고하였다. 지침발표이후집중치료기처방에포함된약제수, 피라진아미드의내성여부가치료성적에미치는영향을분석하는다수의코호트연구결과들이발표되었다. 이들연구들에서집중치료기처방에포함된효과적인약제수가최소 5가지일때 4가지에비해치료성공률이높았고, 사망률과재발률이감소되었다 또한피라진아미드에대한약제감수성검사결과가치료성적에유의한영향을주었고, 28 내성으로확인된피라진아미드가포함되었을때감수성피라진아미드가포함된군에비해사망률이더욱증가하였다. 29 이러한연구결과들을근거로 WHO는 2016년지침에서집중치료기처방을 5가지효과적인약제로구성할것과, 피라진아미드가내성혹은부작용으로인해사용할수없다면처방에서제외할수있고다른약제를추가하도록지침을변경하였고, 본지침에서는이러한근거를수용하였다 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

81 2) 처방의구성원칙집중치료기처방은최소 5가지효과적인항결핵제들로구성하며, 이는피라진아미드와효과있을것으로추정되는 4가지이차항결핵제들로구성한다. 집중치료기의권고처방은최소한피라진아미드, 퀴놀론계약제 1가지, 이차주사제 1가지, 프로치온아미드, 시클로세린을포함해야하며, 파스는시클로세린을사용할수없을때대체하여사용할수있다. 퀴놀론계약제는반드시사용해야하며, 레보플록사신혹은목시플록사신을우선적으로사용한다. 만약이러한권고처방이구성되지않는다면약제를추가하여최소 5가지약제가되도록처방을구성한다. 피라진아미드는집중치료기처방에정규적으로포함시켜야하지만, 약제감수성검사에서내성이거나임상적으로내성을의심할수있는충분한이유가있는경우, 그리고심각한부작용이있을때는제외할수있고이때다른약제를추가해야한다. 약제내성과부작용등의이유로효과적인권고처방을구성할수없다면약제를추가하여최소 5가지약제가되도록처방을구성한다. 제5군에서우선적으로선정할수있는약제는리네졸리드, 베다퀼린, 델라마니드이다. 리네졸리드는우수한항결핵효과에도불구하고심각한부작용발생의위험이높고고가의비급여약제이다. 베다퀼린과델라마니드는새로운항결핵제로효과와장기안정성에대한자료가아직부족하여, 기존의항결핵제들만으로효과적인권고처방이구성되지않을때치료처방에포함한다. 리네졸리드, 베다퀼린, 델라마니드중에서우선순위를권고하기에는효과와안정성을비교할수있는근거가부족하다. 그러므로, 이들약제들은개별환자에게미치는위험과이득, 약제사용과관련된국내실정을함께고려하여개별적으로선정한다. 클로파지민은국내환자대부분에서피부색소침착의부작용이발생할수있어위험대비이익을잘고려하여선정해야한다. 3) 치료처방에서개별약제의선택 (1) 제1군피라진아미드는산성환경에분포하는균주에효과있는약제로살균력은낮지만멸균력이뛰어나치료기간단축에기여한다. 리팜핀이포함된처방에서는리팜핀의멸균력으로인해피라진아미드를 2개월이상사용하더라도추가이득이없지만, 리팜핀을사용할수없는다제내성결핵치료에서피라진아미드는초기수개월을지나멸균효과가지속될가능성이있다. 10 WHO 2011년지침에서는이러한피라진아미드의중요성과약제감수성검사의신뢰도가낮은점을함께고려하여약제감수성검사결과에관계없이치료전기간처방에포함시킬것을전문가의견으로권고하였다. 그러나, 지침발표이후피라진아미드내성이치료성적에유의한영향을준다는연구결과들이발표되었다. 28,29 이에피라진아미드는처방에정규적으로포함해야하지만, 약제감수성검 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 61

82 사에서내성이거나임상적으로내성을의심할수있는충분한이유가있을때, 그리고심각한부작용이있을때는처방에서제외할수있고이때다른약제를추가하여처방을구성해야한다. 에탐부톨은 Ahuja 등 21 의메타분석에서치료성적을향상시키지못하였고오히려미약하지만불량한예후와연관이있었다. 이는에탐부톨자체의해로운효과라기보다는여러고려되지못한요소들이영향을미쳤을가능성이높지만, 그효과가크지않음을의미한다. 과거에는전통적약제감수성검사결과를확인하기까지최소 3 개월이걸렸고이기간동안에탐부톨이포함된일차항결핵제들로치료하였다면보고시점에서에탐부톨이감수성이어도이미내성이획득되었을가능성이높았다. 그러나, 신속내성검사를이용하여조기에다제내성결핵권고처방으로치료했다면에탐부톨에대한추가내성획득가능성은적다. 그러므로, 에탐부톨은전통적약제감수성검사에서감수성을보이고이전사용력이없거나단기간사용하였다면처방을강화하기위해사용할수있고, 이때효과적인핵심이차항결핵제에포함시키지않는다. 리파부틴은감수성결핵치료에서리팜핀과거의동일한효과가입증되었지만다제내성결핵치료에있어역할은잘알려져있지않다. 리파부틴은 WHO 2016년지침의약제분류에서언급되지않았지만, 다제내성결핵의치료에도움이될가능성이있다. 실험실내연구들에서리팜핀내성균주의 10-30% 는리파부틴에감수성을보였다. 또한일부후향적코호트연구들에서리파부틴을포함한처방으로치료하였을때다제내성결핵의치료성적이보다향상되었다. 30,31 전통적약제감수성검사에서리팜핀에내성을보이고리파부틴에감수성을보이는균주는 rpob 내 516 codon의유전자변이와연관된다는보고들이있다. 32 그러므로, 리파부틴은전통적약제감수성검사에서감수성이거나혹은분자생물학적검사결과를근거로제한적으로사용할수있고, 이때효과적인핵심약제에포함시키지않는다. (2) 제2군 : 이차주사제주사제는금기가없는한집중치료기동안반드시사용해야하는핵심적인약제이다. 주사제중어떤약제가효과면에서우월한지에대한비교임상연구는아직없다. 카프레오마이신은고가이고국내에서생산, 유통이제한되어있다. 그러므로카나마이신과아미카신을우선사용할것을권고한다. 스트렙토마이신은일차항결핵제로장기간사용되어상대적으로내성률이높고이독성의발생빈도가높다. 또한약제감수성검사의신뢰도가낮기때문에비록감수성으로나오더라도우선적으로추천되지않는다. 그러나, 내성등의이유로카나마이신이나아미카신을사용할수없는환자에서스트렙토마이신에감수성을보이고과거사용한적이없다면이차주사제를대체하여처방에포함시킬수있다. 9 카나마이신과아미카신은상호교차내성률이매우높지만, 스트렙토마이신은카나마이신, 아미카신과교차내성률이상대적으로낮다. 62 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

83 (3) 제3군 : 퀴놀론계약제퀴놀론계약제는효과가우수하고부작용이적어치료성공에기여하는핵심약제이기때문에금기가없는한반드시사용해야한다. 퀴놀론계약제중우선적으로추천되는약제는레보플록사신과목시플록사신이다. 레보플록사신은반드시하루 750 mg 이상을처방해야한다. 시프로플록사신은미약한항결핵효과로인해항결핵제에서제외되었고오플록사신역시효과가적어다제내성결핵치료에는사용하지말것을권고한다. 우리나라에서시행된전향적무작위대조군연구에서목시플록사신과레보플록사신의효과와부작용은비슷한것으로나타났다. 20,33 그러므로, 목시플록사신과레보플록사신중약제를선택할때는발생할수있는부작용을고려할수있다. 레보플록사신은목시플록사신에비해 QT 간격연장의위험이덜하기때문에, QT 간격연장의위험이있는다른약제들 ( 베다퀼린, 델라마니드등 ) 과병용시에는레보플록사신을우선적으로사용한다. 7 만약목시플록사신을 QT 간격연장의위험이있는약제들과병용해야한다면심전도등주의깊은모니터링이필요하다. 레보플록사신은신기능저하시에감량해야하지만, 간기능이저하된경우에는비교적안전하게사용할수있다. 반면, 목시플록사신은신기능저하시에용량조절이필요하지않지만, 드물게간손상을야기할수있기에간기능이저하된환자들에게사용할때는보다주의를기울여야한다. 퀴놀론계약제간의교차내성은흔하지만약제들간에서로다양한것으로알려져있다. 실험실연구에서오플록사신내성균주의약 30% 는목시플록사신에감수성을보였다. 이러한실험실연구결과를실제임상에서그대로적용할수있을지에대해서는아직근거가부족하다. 그러나, 후향적관찰연구를통해후세대퀴놀론계 (later generation fluroquinolone) 약제가오플록사신내성다제내성결핵환자에서효과적일가능성이제시되고있다. Yew 등 34 의연구에서오플록사신내성환자에서레보플록사신을사용하였을때치료성적이개선되었고, Jacobson 등 35 의메타분석에서광범위약제내성결핵환자에서후세대퀴놀론계약제를사용하였을때치료성공률이보다높게나타났다. 우리나라와대만에서각각시행된후향적연구에서오플록사신에내성이지만목시플록사신에감수성을보이는다제내성결핵환자들에게목시플록사신을사용하였을때치료성공률이보다높게나타났다. 36,37 그러므로, 아직근거가충분하지않지만, 오플록사신에내성이라도레보플록사신과목시플록사신에감수성을보인다면이들약제를처방에포함할수있고, 이때효과적인핵심이차항결핵제로간주하지않는다. (4) 제4군 : 경구용이차항결핵제제4군약제는프로치온아미드, 시클로세린, 파스의순서로처방에포함시킬것을권고한다. 이러한순서는 Ahuja 등 21 의메타분석에서치료성공에기여하는개별약제들의효과차이에근거한다. 프로치온아미드는치료성공과가장큰연관을보였기에금기가없는한반드시처방해야하며, 파스는시클로세린을사용할수없을때대체하여사용할수있다. 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 63

84 프로치온아미드는 inha 유전자변이를공유하여이소니아지드와교차내성을가진다. 그러므로, 분자생물학 적검사에서 inha 유전자변이가확인되면, 프로치오나미드를처방에포함할수있지만핵심이차항결핵제로 간주하지않는다. 7 (5) 제5군 리네졸리드리네졸리드는소규모사례연구들, 메타분석연구, 제2상무작위대조군연구를거치며난치성다제내성결핵의치료에효과가입증되었다. 최근중국에서시행된광범위약제내성결핵환자 65명을대상으로한무작위대조군연구에서, 기존처방에리네졸리드를추가한군에서대조군에비해치료성공률이높게보고되었다 (69.7% vs 34.4%). 38 우리나라에서시행된광범위약제내성결핵환자 41명을대상으로한제2상연구에서, 실패한기존처방에리네졸리드를추가하였을때 87% (34/39) 의환자에서치료 6개월째 ( 중앙값, 75일 ) 배양이음전되었고, 39 치료를종결한환자에서 1년간추적관찰했을때재발은없었다. 40 이연구에서 82% 의환자에서임상적으로의미있는부작용이발생하였고, 이러한부작용은 600 mg 투여군에서 300 mg 투여군에비해 2.7배높게발생하였다. 2개메타분석연구에서하루 600 mg 이하로투여한군에서 600 mg보다많은용량으로투여한군에비해치료효과는비슷하면서전반적인부작용의빈도가적었다. 41,42 리네졸리드를하루 300 mg으로투여한연구에서말초신경병증의발생빈도는 27% 로다른연구들에비해낮게보고되었다. 43 이러한연구결과를근거로리네졸리드는하루 600 mg 이하용량으로사용할수있다. 리네졸리드는우수한효과에도불구하고심각한부작용발생의위험이높아위험과이득을잘고려하여대상환자를선택해야한다. 리네졸리드를사용할때빈혈, 혈소판감소증, 젖산혈증, 말초및시신경병증등의부작용에대해주의깊은관찰과대처가필요하다. 베다퀼린, 델라마니드베다퀼린과 44 델라마니드는 45 다제내성결핵환자들을대상으로한제2상무작위위약대비연구에서기존치료처방에추가하여사용하였을때각각 6개월과 2개월째배양음전율을향상시켰다. WHO는이연구결과를토대로 18세이상성인의다제내성폐결핵에서기존의항결핵제로효과적인치료처방을구성할수없을때권고처방과병용하여사용할것을권고하면서이에대한사용지침을발표하였다. 46,47 WHO 2016년개정지침에서는이두가지약제의사용에대한기존의지침을그대로유지하고있다. 국내에서는 2014년베다퀼린, 2015년델라마니드가 WHO에서권고한동일한적응증으로승인되어급여화되었다. 베다퀼린과델라마니드는 18세이상성인의다제내성폐결핵환자에서기존의항결핵제들로효과적인치료처방을구성할수없을때, 효과있을것으로추정되는최소 3제이상의항결핵제와병용요법으로사용할것을권고한다. 기존의항결핵제들로효과적인치료처방을구성할수없을경우란다제내성결핵환자에서약제 64 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

85 내성, 약제부작용, 약제가용성등의이유로지침에서권고한치료처방을구성할수없는경우이다. 광범위약제내성결핵, 주사제또는퀴놀론약제를사용할수없는경우, 피라진아미드와제4군약제중에서 2가지이상사용할수없는경우등이이에해당된다. 피라진아미드와제4군약제중한가지약제를사용할수없는경우에는, 베다퀼린혹은델라마니드가포함되지않으면치료실패의위험이높은군 ( 예, 병변의범위가넓거나균이다량배출되는상태, 처방에포함된약제들이부작용과내약성등으로사용하기어렵거나다른임상적인이유로효과가충분하지않다고판단되는경우등 ) 에서사용을고려할수있다. 아직폐외결핵, 잠복결핵감염, 약제감수성결핵, 비결핵항산균폐질환의치료와 24주를초과한사용은효과와안정성에서근거가부족하여허가사항에해당되지않는다. 실패한처방에베다퀼린과델라마니드만단독으로추가해서는안되며, 24주투여후에도효과적인병용약제처방이유지되어야한다. 베다퀼린의종말반감기는 5.5개월, 델라마니드는 38시간으로길기때문에유지기처방이효과적이지않다면투약이중지된상태에서도내성이획득될수있다. 베다퀼린과델라마니드중한가지약제만을사용하는것으로효과적인처방구성이되지않을때두가지약제의동시사용혹은순차적인사용을고려할수있다. 두가지약제를동시에사용하는것에대한효과와안정성에대한근거는아직제한적임으로엄격한복약관리와부작용발생에대한신중한모니터링이필요하다. 두가지약제의순차적사용을고려할경우반감기를감안하여델라마니드사용후 5일, 베다퀼린사용후 6개월간약제세척기 (washout period) 를가지는것이안전하다. 7 두가지약제모두 QT 간격을연장시킬위험이있고, 이는 torsade de pointes와같은심각한부정맥과급사의위험인자여서주기적인심전도검사를통한모니터링이필요하다. QT 간격을연장시킬수있는다른약제들과병용하면이러한위험이더욱증가될수있어더욱주의깊은모니터링이필요하다. 퀴놀론계약제와병용해야할때는 QT 연장의위험이높은목시플록사신보다는레보플록사신사용을우선고려한다. 7 치료중 QT 간격이 500 msec 이상이되거나의미있는심실성부정맥이발생한다면약제를일시중단해야한다. 델라마니드는주로알부민에의해대사되어저알부민혈증 (albumin <2.8 g/dl) 이있을때 QT 간격이연장될위험이있어주의해야한다. 7 아직두가지약제의효과에대한비교임상연구는없기때문에, 약제를선택할때는약제상호작용, 가능한부작용과기저질환등을함께고려하여선택한다. 베다퀼린은클로파지민과의교차내성이보고되어과거클로파지민을사용한적이있다면델라마니드를우선선택한다. 저알부민혈증이있다면 QT 연장의위험때문에베다퀼린을우선선택하고, HIV 감염자에서는항레트로바이러스치료제와의약제상호작용을고려하여델라마니드를우선선택한다. 베다퀼린과델라마니드는아직장기효과와안정성에대한근거자료가부족하고, 부적절하게사용하면새로운약제에대한내성이발생할위험이있다. 그러므로, 이들약제는이익과위험을신중히고려하여적절한환자 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 65

86 에게사용하고, 치료기간중체계적인복약관리와환자관리, 주의깊은모니터링이필요하다. 클로파지민클로파지민은 WHO의 단기치료처방 에포함된핵심약제이며, 피라진아미드가효과적이지않은처방에서멸균작용에기여할것으로기대되고있다. 9 최근중국에서시행된무작위대조군연구에서기존처방에클로파지민을추가한군이대조군에비해치료성공률이높게나타났다 (73.6% vs 53.8%). 48 이연구에서클로파지민을투여받은환자의 94.3% 에서피부색소침착이발생하였지만, 이로인한치료중단은없었다. 메타분석연구에서다제내성결핵치료에서비교적우수한항결핵효과와안정성이보고되었지만, 49,50 효과가약하다는보고가 51 함께있어추후연구들이필요하다. 클로파지민은아직효과에대한근거가부족하고특히우리나라환자에서거의대부분발생할수있는피부색소침착등의부작용으로인해내약성에대한우려가있다. 그러므로, 클로파지민은위험과이득을잘고려하여대상환자를선택해야하고, QT 간격을연장시킬위험이있으므로같은효과를지닌약제들과병용투여할때주의해야한다. 고용량이소니아지드고용량이소니아지드 (16-18 mg/kg) 는이소니아지드에대한저농도내성을보이는결핵균주에서효과가있을가능성이있다. 이소니아지드내성에관여하는주된유전자변이는 katg와 inha 변이이다. 이중 katg 변이는이소니아지드에대한고농도내성, inha 변이는이소니아지드에대한저농도내성과프로치온아미드에대한교차내성과연관된다. 인도에서시행된이중맹검위약대비연구에서기존처방에고용량이소이나지드를추가한군이위약군에비해 6개월째배양음전율이 2.37배높게나타났다. 52 고용량이소니아지드는전통적약제감수성검사에서저농도내성 (0.2 mg/ml) 을보이거나분자생물학적검사법에의해 katg 변이없이 inha 변이만확인된경우처방을강화하기위해사용할수있다. 7 그외약제카바페넴계항생제를 β-lactamase inhibitor (clavulanate) 와병용하여사용하였을때다제내성결핵의치료에도움이된다는연구결과들이발표되고있다 카바페넴항생제를결핵치료목적으로사용할경우반드시 clavulonate가함유된 amoxicillin/clavulanate 복합제와함께사용해야한다. 66 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

87 5. 치료기간. 집중치료기는최소 8 개월을권고한다 (IIIA).. 총치료기간은과거다제내성결핵치료력이없는환자에서최소 20 개월을권고한다 (IIIA). 1) 집중치료기는최소 8개월을권고한다. 그간주사제의적절한사용기간에대한비교임상연구는없었고, 여러지침들에서도각기다른기간들이제시되었다. 미국흉부학회에서는 1994년과 2003년지침에서스트렙토마이신은부작용을고려하여누적용량 120 g까지사용할수있음을권고하였고다른주사제에대해서는언급하지않았다. 6 WHO는배양음전시기를중요한지표로삼았는데, 1997년지침에서는최소 3개월혹은배양음전시까지, 2006년과 2008년지침에서는최소 6개월과배양음전후 4개월을모두충족하는기간을권고하였다. 2011년개정지침에서는과거지침과달리배양음전후기간에대한언급없이최소 8개월을권고하였다. 이는지침개정의근거가된 메타분석 에서집중치료기기간이치료성공과유의한연관을보였고 8개월이치료성공이최대가되는기간으로나타났으나, 배양음전후최소기간에대해선따로분석하지못했기때문이다. 그러므로, 주사제사용기간은최소 8개월을권고한다. 주사제는치료초기에는 1주에 5-7일간하루에한번주사하다가 2-4개월후또는배양음전이되면 1주에 2-3회로주사간격을줄인다. 다만, 개별환자에서배양음전시기, 치료반응, 포함된약제들의효과등을고려하여그기간을변경할수있다. 10 예를들어주사제가제외되는유지치료기의처방에퀴놀론계를포함하여효과있는약제가 3가지이상포함된다면, 주사제사용기간은배양음전시점을기준으로보다단축할수있다. 그러나유지치료기의처방에퀴놀론계약제가포함되지않거나효과있는 3가지약제를구성하지못한다면주사제를더오랜기간사용할수있다. 주사제를오랜기간사용할경우이독성, 신독성등의부작용발생여부를주의깊게관찰해야한다. 2) 과거다제내성결핵치료력이없는환자에서총치료기간은최소 20개월을권고한다. WHO는 2008년지침에서배양음전후최소 18개월을총치료기간으로권고하였고, 2011년개정지침에선배양음전후최소치료기간에대한언급없이최소 20개월을총치료기간으로권고하였다. 배양음전이주로치료시작수개월이내에일어난다는점을고려하면과거지침과총치료기간에서는차이가크지않다. 총치료기간은배양음전시기와그외치료반응에따라변경할수있다. 또한과거다제내성결핵치료력이있는환자, 광범위약제내성결핵환자는총치료기간을개별화하여연장할수있다. 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 67

88 6. 다제내성결핵의수술적치료 권고. 약제에반응하지않는다제내성결핵의경우, 병변이국소적이며환자의전신상태가양호한경우, 그리고감수성약제가 2-3 개남아있는경우병변의수술적제거를권고한다 (IIIA).. 치료시작 2-3 개월후수술여부를결정하여시행해야한다 (IIIA).. 병변이성공적으로제거되더라도균음전후 개월간의항결핵제의투여가필요하다 (IIIA). 비교임상시험은없으나, 여러코호트연구를통해내과적치료로치료실패가예상되는다제내성결핵환자의수술적치료의성공률이약 80-90% 정도로높게보고되어왔다. 56 그러나수술대상환자들을신중하게선정하는것이매우중요한데, 환자의전신상태가폐절제술을견딜수있어야하는것은물론이고, 폐병변이국소적이어서수술을통해모든공동을제거할수있는지여부가수술의성공에가장중요하다. 57 또한감수성이있는약제가 ( 특히퀴놀론계 ) 2-3개정도는남아있어야수술후남아있는병변을호전시킬수있다. 그러나, 다제내성결핵환자들에게적용할수있는수술에대한일률적인적응증은없으므로, 수술적제거여부는개별화하여결정하여야한다. 다제내성결핵환자의폐절제술의시기선정도중요한데, 치료시작 2-3개월후수술여부를결정하고시행하여야한다. 약제사용만으로치료에성공한환자들의경우대개치료시작 60일전후에배양음전이되며, 58 몇개월의약제투여를통해절제할병변주위조직의결핵균수를줄이는것이치료성공률을높일수있기때문이다. 최근 Fox 등 59 은 4,238명의개별환자자료를이용한메타분석을시행하여다제내성결핵치료에서수술의역할에대한근거를찾고자하였다. 이연구에서여러동반조건들을충분히고려하지못한제한점이있지만, 부분폐절제술 ( 쐐기절제술, 폐엽절제술 ) 은치료성적을유의하게향상시켰고폐절제술 (pneumonectomy) 은치료성적의향상을보여주지못하였다. 또한배양음전이후수술을시행하였을때치료성공률이보다높게나타났다. WHO는 2016년지침에서이러한메타분석결과를토대로부분폐절제술을다제내성결핵의보조적치료법으로고려할수있다는근거중심의권고안을새롭게제시하였다 단기다제내성결핵치료처방 (Shorter MDR-TB treatment regimen) 권고. 단기다제내성결핵치료처방은표준치료처방으로권고하지않는다 (IIIE). 68 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

89 1) 배경단기다제내성결핵치료처방 (shorter MDR-TB treatment regimen, 이후 단기치료처방 ) 은 2010년방글라데시에서시행된후향적코호트연구결과가발표되면서주목받게되었다. 60 이연구에서 206명환자를 9개월간표준화된단기치료처방으로치료하였을때 88% 라는높은완치율, 60 이후같은코호트의 515명환자에서 84.4% 라는높은완치율이보고되었다. 61 이러한 단기치료처방 의효과를검증하고자 WHO와항결핵연맹은전향적무작위배정연구 (STREAM 1) 와함께아프리카와아시아지역 11개국가에서전향적코호트연구를동시에시행하였다. 무작위배정연구는 2015년피험자등록을완료하였고 2018년에그결과가발표될예정이다. 나이지리아와 62 카메룬에서 63 시행된전향적관찰연구에서각각 89.2%, 89% 라는높은완치율이보고되었다. WHO는 단기치료처방 으로치료한 1,205명의치료성적을분석하여일관된높은치료성공률과안정성을확인하였다. WHO는이러한후향적, 전향적관찰연구결과들을근거로 2016년개정지침에서 단기치료처방 을기존의통상적처방과함께다제내성폐결핵치료의정규처방으로권고하게되었다. 2) 치료처방구성 WHO에서권고하는 단기치료처방 은방글라데시에서사용되었던표준화된치료처방에서가티플록사신을목시플록사신으로대체한처방이다. 이처방은 7가지약제로 4개월간치료하는집중치료기와 4가지약제로 5개월간치료하는유지치료기로구성된다. 집중치료기간은배양음전등치료반응에따라 6개월까지연장할수있어총치료기간은 9-12개월이다. 단기치료처방을구성하는약제들은아래표 3과같다. 4-6 Km-Mfx-Pto-Cfz-Z-H high-dose -E / 5 Mfx-Cfz-Z-E 표 3. 단기다제내성결핵치료처방에사용되는약제의종류와용량 Drug Weight group Less than 30 kg 30 kg to 50 kg More than 50 kg Gatifloxacin 400 mg 600 mg 800 mg Moxifloxacin 400 mg 600 mg 800 mg Claofazimine 50 mg 100 mg 100 mg Ethambutol 800 mg 800 mg 1,200 mg Pyrazinamide 1,000 mg 1,500 mg 2,000 mg Isoniazid 300 mg 400 mg 600 mg Prothionamide 250 mg 500 mg 750 mg Kanamycin 15 mg per kilogram body weight (Maximum 1g) 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 69

90 3) WHO 사용지침 WHO는 2016년지침에서 단기치료처방 을과거이차항결핵제를사용하지않았던환자중퀴놀론과주사제에내성이없거나없을것으로추정되는환자에서기존의통상적인치료처방을대신하여사용할수있다고권고하였다. 9 적합한대상환자는처방에포함된모든약제들에대한내성이없어야한다. 그러나, 에탐부톨, 프로치온아미드, 클로파지민에대한약제감수성검사는신뢰성이적으므로최소한퀴놀론계약제와주사제, 그리고가능한피라진아미드에대한약제감수성검사를시행하여내성을배제할것을권고하였다. WHO는이러한환자선택이실제가능할수있도록퀴놀론과주사제에대한내성유전자변이를조기에확인할수있는신속내성검사법의시행을동시에권고하였다. 4) 국내권고 단기치료처방 은치료기간을단축시켜효율적인환자관리를가능하게하고비용이적게든다는점에서국가결핵관리에기여할것으로기대된다. 그러나, 단기치료처방 은이차항결핵제에대한내성률이비교적낮은지역에서시행되었고, 임상연구라는엄격한환자관리하에서시행되었다는점에서국내도입을고려할때주의를기울여야한다. 우리나라는이차항결핵제에대한내성률, 특히핵심약제인퀴놀론계약제, 이차주사제, 피라진아미드에대한내성률이높다. 부산, 울산, 경남지역에서 년기간동안진단된다제내성결핵환자 378명중피라진아미드는약 1/3 (35.7%), 퀴놀론계약제는 1/4 (26.2%), 이차주사제는 1/5 (19.3%) 에서내성이동반되어있었다. 66 또한핵심약제인클로파지민은거의모든환자들에게나타나는피부색소침착으로인해내약성에대한우려가있다. 직접감시하복약과같은환자관리제도가미비한상태에서처방되었을때많은약제수로인한치료중단과이로인한추가내성획득에대한우려가있다. 이러한점들을고려하여, 단기치료처방 은현재시점에서국내의다제내성결핵치료의표준처방으로권고하지않는다. 단기치료처방 은위험과이익을고려하여개별환자에게사용할수있지만, 적절한환자선택과주의깊은환자관리가필요하다. 70 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

91 4. 광범위약제내성결핵의치료 권고요약. 광범위약제내성결핵은경험이많은전문가가치료하는것을권고한다 (IIIA).. 다제내성결핵및광범위약제내성결핵의치료실패로인한만성배균자의경우의료진, 환자, 가 족의동의후결핵치료를중단하고보존적치료를유지하는것을고려한다 (IIIB). 1. 광범위약제내성결핵의치료 광범위약제내성결핵은배양된결핵균이약제감수성검사에서이소니아지드와리팜핀에내성이고한가지이상의퀴놀론계약제와 3가지주사제 ( 카프레오마이신, 카나마이신, 아미카신 ) 중한가지이상의약제에내성을보이는경우로정의한다. 광범위약제내성결핵은치료가더어렵고사망률이높은다제내성결핵의변종이다. 2010년발표된메타분석에서치료성공률은 44%, 사망률은 21% 로보고되었다. 35 우리나라에선 75명의광범위약제내성결핵환자가포함된후향적코호트연구에서치료성공률은 29% 에머물렀고사망률은 49% 에이르렀다. 15 치료처방을구성하는원칙은일반적인다제내성결핵의원칙과크게다르지않지만, 복잡한과거치료력과광범위한내성으로인해효과적인처방구성이어렵다. 환자의과거치료력과약제감수성검사결과를신중하게검토하여이차약제중효과가기대되는모든약제를선정하고, 이후제5군약제들을추가한다. 또한, 보조적치료로서수술을적극고려해야한다. 광범위약제내성결핵은비록퀴놀론계약제에내성이있지만, Jacobson 등 31 의메타분석에서후세대퀴놀론계약제를사용하였을때치료성공률이보다높게나타났다. 그러므로, 오플록사신에내성이지만레보플록사신이나목시플록사신에감수성을보인다면이들약제를처방에포함해야한다. 주사제는감수성이있다면부작용에유의하며 8개월보다더오랜기간사용해야한다. 스트렙토마이신에대한약제감수성검사결과는신뢰성이낮다고알려져있지만, 감수성으로보고되고이전사용한적이없다면처방에적극포함시킨다. 효과있을것으로추정되는제4군약제를가능한모두사용하고, 제5군약제중리네졸리드, 클로파지민, 베다퀼린, 델라마니드사용을적극고려한다. 전통적약제감수성검사에서이소니아지드에대한저농도내성이확인되거나분자생물학적검사에서 katg 변이없이 inha 변이만확인된다면고용량이소이나지드 (16-18 mg/kg) 사용을고려한다. 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 71

92 광범위약제내성결핵은일반적으로다제내성결핵치료에비해보다많은약제수와오랜치료기간이권고되지만, 적절한약제수와치료기간에대해선아직정립되지않았다. Falzon 등 64 의개별환자자료를이용한메타분석에서집중치료기에최소 6가지, 유지치료기에최소 4가지약제를사용했을때치료성공률이가장높게나타났다. 2016년개정된 Curry 센터지침에서는집중치료기에최소 6가지, 유지치료기에최소 4가지약제를사용하며총치료기간은배양음전후최소 24개월치료할것을권고하였다. 3 광범위약제내성결핵의치료는복잡하고어려우며치료실패의위험이크기때문에경험이많은전문가에게의뢰하기를권고한다. 또한, 주위사람들에게전염시켰을때심각한문제가초래될수있으므로엄격한감염관리가필요하다. 2. 만성배균자의치료 대부분의광범위약제내성을포함하여, 다제내성결핵환자중에서치료에도불구하고지속적으로균양성인환자들을만성배균자라고하며다제내성결핵에대한치료실패군이라고할수있다. 다제내성결핵치료를위한모든약제의사용이검토되었으나효과가없고, 수술적치료또한가능하지않은상태에서치료실패라고판단되면의료진, 환자, 가족의동의후결핵치료를중단하고 (suspending therapy) 보존적치료를권해볼수있다. 65 결핵치료를중단하고보존적치료 (supportive measure) 로전환하는데에는크게두가지고려점이있는데, 부작용이심한다제내성결핵치료약제를지속적으로복용함으로써오는부작용과고통을경감시킬수있는점과치료실패상태에서지속적으로이차항결핵제들을포함한치료를유지함으로써발생할수있는고도내성균의발현과전파를방지하는것이다. 보존적치료방법으로는통증조절과증상완화, 산소치료, 영양공급, 보조약물의투여 ( 우울증, 불안증에대한치료 ), 감염관리등이있다. 72 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

93 표 4. 이차항결핵제로치료한리팜핀내성 / 다제내성 / 광범위약제내성결핵환자의치료결과분류 2 치료결과 완치국내지침에따라실패없이치료를완료한환자로, 집중치료기이후최소 30일간격으로연속하여시행한배양검사에서 3회이상음성인경우완료국내지침에따라실패없이치료를완료하였으나균배양음성기준이완치를충족하지못하는경우실패아래이유들중하나로치료가종료되었거나최소 2가지이상항결핵제의영구적인처방변경이있는경우 - 집중치료기종료시음전실패 - 유지치료기동안세균학적인양전 - 퀴놀론계약제혹은주사제에추가로내성이획득된경우 - 약제부작용사망어떤이유로든치료도중사망한경우추적방문중단연속하여 2달이상치료가중단된경우평가미정위의치료결과에해당되지않는경우 ( 다른의료기관으로전원되어치료결과를알수없는경우를포함한다.) 치료성공완치와치료완료를합한경우집중치료기 : 집중치료기와유지치료기의구분이분명하지않는치료처방의경우 8개월을기준으로한다. 음전 (conversion): 최소 30일간격으로시행한배양검사에서 2회연속음성인경우, 이때첫번째배양음성인검체의채취일을음전일로간주한다. 양전 (reversion): 첫음전이후최소 30일간격으로시행한배양검사에서 2회연속양성인경우. 치료실패를정의하기위하여유지기에일어난경우만을양전으로간주한다. 정의 참고문헌 1. Park YS, Hong SJ, Boo YK, Hwang ES, Kim HJ, Cho SH, et al. The national status of tuberculosis using nationwide medical records survey of patients with tuberculosis in Korea. Tuberc Respir Dis 2012;73: World Health Organization. Definitions and reporting framework for tuberculosis? 2013 revision. Geneva. World Health Organization, Curry International Tuberculosis Center and California Department of Public Health. Drugresistant tuberculosis: a survival guide for clinicians, third edition. San Francisco, Curry National Tuberculosis Center and California Department of Health Services, Bai GH, Park YK, Choi YW, Bai JI, Kim HJ, Chang CL, et al. Trend of anti-tuberculosis drug resistance in Korea, Int J Tuberc Lung Dis 2007;11: 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 73

94 5. Espinal MA, Kim SJ, Suarez PG, Kam KM, Khomenko AG, Migliori GB, et al. Standard shortcourse chemotherapy for drug-resistant tuberculosis: treatment outcomes in 6 countries. JAMA 2000;283: Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, Friedman LN, et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: World Health Organization. Companion handbook to the WHO Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva. World Health Organization, Lee H, Jeong BH, Park HY, Jeon K, Huh HJ, Lee NY, et al. Treatment Outcomes with Fluoroquinolone-Containing Regimens for Isoniazid-Resistant Pulmonary Tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2015;60: World Health Organization. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis, 2016 update. Geneva. World Health Organization, Caminero JA, ed. Guidelines for clinical and operational management of drug-resistant tuberculosis. Paris, France: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Johnston JC, Shahidi NC, Sadatsafavi M, Fitzgerald JM. Treatment outcomes of multidrugresistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2009;4:e World Health Organization. Global tuberculosis report Geneva. World Health Organization, Kim HJ, Hong YP, Kim SJ, Lew WJ, Lee EG. Ambulatory treatment of multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients at a chest clinic. Int J Tuberc Lung Dis 2001;5: Park SK, Lee WC, Lee DH, Mitnick CD, Han L, Seung KJ. Self-administered, standardized regimens for multidrug-resistant tuberculosis in South Korea. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8: Kim HR, Hwang SS, Kim HJ, Lee SM, Yoo CG, Kim YW, et al. Impact of extensive drug resistance on treatment outcomes in non-hiv-infected patients with multidrug-resistant tuberculosis. Clin Infect Dis 2007;45: Kwon YS, Kim YH, Suh GY, Chung MP, Kim H, Kwon OJ, et al. Treatment outcomes for HIVuninfected patients with multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. Clin Infect Dis 2008;47: Kim DH, Kim HJ, Park SK, Kong SJ, Kim YS, Kim TH, et al. Treatment outcomes and longterm survival in patients with extensively drug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care 74 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

95 Med 2008;178: Kwak N, Kim HR, Yoo CG, Kim YW, Han SK, Yim JJ. Changes in treatment outcomes of multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2015;19: Jeong BH, Jeon K, Park HY, Kwon OJ, Lee KS, Kim HK, et al. Outcomes of pulmonary MDR- TB: impacts of fluoroquinolone resistance and linezolid treatment. J Antimicrob Chemother 2015;70: Kang YA, Shim TS, Koh WJ, Lee SH, Lee CH, Choi JC, et al. Choice between Levofloxacin and Moxifloxacin and Multidrug-Resistant Tuberculosis Treatment Outcomes. Ann Am Thorac Soc 2016;13: Ahuja SD, Ashkin D, Avendano M, Banerjee R, Bauer M, Bayona JN, et al. Multidrug resistant pulmonary tuberculosis treatment regimens and patient outcomes: an individual patient data meta-analysis of 9,153 patients. PLoS Med 2012;9:e endtb Clinical and Programmatic Guide for Patient Management with New TB Drugs. The endtb Project Publication. Version 3.3, 24/10/2016. ( endtb-clinical-guide-v33, accessed 11 November 2016) 23. Mitnick CD, Franke MF, Rich ML, Alcantara Viru FA, Appleton SC, Atwood SS, et al. Aggressive regimens for multidrug-resistant tuberculosis decrease all-cause mortality. PLoS ONE 2013; 8:e Franke MF, Appleton SC, Mitnick CD, Furin JJ, Bayona J, Chalco K, et al. Aggressive regimens for multidrug-resistant tuberculosis reduce recurrence. Clin Infect Dis 2013; 56: Velasquez GE, Becerra MC, Gelmanova IY, Pasechnikov AD, Yedilbayev A, Shin SS, et al. Improving outcomes for multidrug-resistant tuberculosis: aggressive regimens prevent treatment failure and death. Clin Infect Dis 2014; 59: Yuen CM, Kurbatova EV, Tupasi T, Caoili JC, Van Der Walt M, Kvasnovsky C, et al. Association between Regimen Composition and Treatment Response in Patients with Multidrug-Resistant Tuberculosis: A Prospective Cohort Study. PLoS Med 2015 ;12:e Ahmad Khan F, Gelmanova IY, Franke MF, Atwood S, Zemlyanaya NA, Unakova IA, et al. Aggressive Regimens Reduce Risk of Recurrence After Successful Treatment of MDR-TB. Clin Infect Dis 2016;63: Bastos ML, Hussain H, Weyer K, Garcia-Garcia L, Leimane V, Leung CC, et al. Treatment outcomes of patients with multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis according to drug susceptibility testing to first- and second-line drugs: an individual patient data meta-analysis. Clin Infect Dis 2014;59: 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 75

96 29. Franke MF, Becerra MC, Tierney DB, Rich ML, Bonilla C, Bayona J, et al. Counting pyrazinamide in regimens for multidrug-resistant tuberculosis. Ann Am Thorac Soc 2015;12: Jo KW, Ji W, Hong Y, Lee SD, Kim WS, Kim DS, Shim TS. The efficacy of rifabutin for rifabutin-susceptible, multidrug-resistant tuberculosis. Respir Med 2013;107: Lee CN, Lin TP, Chang MF, Jimenez MV, Dolfi L, Olliaro P. Rifabutin as salvage therapy for cases of chronic multidrug-resistant pulmonary tuberculosis in Taiwan. J Chemother 1996;8: Yoshida S, Suzuki K, Iwamoto T, Tsuyuguchi K, Tomita M, Okada M, et al. Comparison of rifabutin susceptibility and rpob mutations in multi-drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains by DNA sequencing and the line probe assay. J Infect Chemother 2010;16: Koh WJ, Lee SH, Kang YA, Lee CH, Choi JC, Lee JH, et al. Comparison of levofloxacin versus moxifloxacin for multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2013;188: Yew WW, Chan CK, Leung CC, Chau CH, Tam CM, Wong PC, et al. Comparative roles of levofloxacin and ofloxacin in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: preliminary results of a retrospective study from Hong Kong. Chest 2003;124: Jacobson KR, Tierney DB, Jeon CY, Mitnick CD, Murray MB. Treatment outcomes among patients with extensively drug-resistant tuberculosis: systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2010;51: Jo KW, Lee SD, Kim WS, Kim DS, Shim TS. Treatment outcomes and moxifloxacin susceptibility in ofloxacin-resistant multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2014;18: Chien JY, Chien ST, Chiu WY, Yu CJ, Hsueh PR. Moxifloxacin Improves Treatment Outcomes in Patients with Ofloxacin-Resistant Multidrug-Resistant Tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2016;60: Tang S, Yao L, Hao X, Zhang X, Liu G, Liu X, et al. Efficacy, safety and tolerability of linezolid for the treatment of XDR-TB: a study in China. Eur Respir J 2015;45: Lee M, Lee J, Carroll MW, et al. Linezolid for treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2012;367: Lee M, Cho SN, Barry CE 3rd, Song T, Kim Y, Jeong I. Linezolid for XDR-TB--Final Study Outcomes. N Engl J Med 2015;373: 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

97 41. Cox H, Ford N. Linezolid for the treatment of compli-cated drug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis 2012;16: Sotgiu G, Centis R, D Ambrosio L, et al. Efficacy, safety and tolerability of linezolid containing regimens in treating MDR-TB and XDR-TB: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2012;40: Koh WJ, Kang YR, Jeon K, et al. Daily 300 mg dose of linezolid for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: updated analysis of 51 pa-tients. J Antimicrob Chemother 2012;67: Diacon AH, Pym A, Grobusch MP, de los Rios JM, Gotuzzo E, Vasilyeva I, et al. Multidrugresistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med. 2014;371: Gler MT, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, Xiao H, Cabrera-Rivero JL, Vargas-Vasquez DE, et al. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 2012;366: World Health Organization. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. Geneva: World Health Organization; World Health Organization. The use of delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. Geneva: World Health Organization; Tang S, Yao L, Hao X, Liu Y, Zeng L, Liu G, et al. Clofazimine for the treatment of multidrugresistant tuberculosis: prospective, multicenter, randomized controlled study in China. Clin Infect Dis 2015;60: Dey T, Brigden G, Cox H, Shubber Z, Cooke G, Ford N. Outcomes of clofazimine for the treatment of drug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2013;68: Gopal M, Padayatchi N, Metcalfe JZ, O Donnell MR. Systematic review of clofazimine for the treatment of drug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2013; 17: Chang KC, Yew WW, Tam CM, Leung CC. WHO group 5 drugs and difficult multidrugresistant tuberculosis: a systematic review with cohort analysis and meta-analysis. Antimicrob Agents Chemother 2013;57: Katiyar SK, Bihari S, Prakash S, Mamtani M, Kulkarni H. A randomised controlled trial of high-dose isoniazid adjuvant therapy for multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2008;12: 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 77

98 53. Sotgiu G, D'Ambrosio L, Centis R, Tiberi S, Esposito S, Dore S, Spanevello A, Migliori GB. Carbapenems to Treat Multidrug and Extensively Drug-Resistant Tuberculosis: A Systematic Review. Int J Mol Sci 2016;17: Tiberi S, Payen MC, Sotgiu G, D'Ambrosio L, Alarcon Guizado V, Alffenaar JW, et al. Effectiveness and safety of meropenem/clavulanate-containing regimens in the treatment of MDR- and XDR-TB. Eur Respir J 2016;47: Diacon AH, van der Merwe L, Barnard M, von Groote-Bidlingmaier F, Lange C, García- Basteiro AL, et al. β-lactams against Tuberculosis-New Trick for an Old Dog? N Engl J Med 2016;375: Marrone MT, Venkataramanan V, Goodman M, Hill AC, Jereb JA, Mase SR. Surgical interventions for drug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis 2013;17: Kim HJ, Kang CH, Kim YT, Sung SW, Kim JH, Lee SM, et al. Prognostic factors for surgical resection in patients with multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J 2006;28: Holtz TH, Sternberg M, Kammerer S, Laserson KF, Riekstina V, Zarovska E, et al. Time to sputum culture conversion in multidrug resistant tuberculosis: predictors and relationship to treatment outcome. Ann Intern Med 2006;44: Fox GJ, Mitnick CD, Benedetti A, Chan ED, Becerra M, Chiang CY, et al. Surgery as an Adjunctive Treatment for Multidrug-Resistant Tuberculosis: An Individual Patient Data Metaanalysis. Clin Infect Dis 2016;62: Van Deun A, Maug AK, Salim MA, Das PK, Sarker MR, Daru P, et al. Short, highly effective, and inexpensive standardized treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2010;182: Aung KJ, Van Deun A, Declercq E, Sarker MR, Das PK, Hossain MA, et al. Successful '9-month Bangladesh regimen' for multidrug-resistant tuberculosis among over 500 consecutive patients. Int J Tuberc Lung Dis 2014;18: Piubello A, Harouna SH, Souleymane MB, Boukary I, Morou S, Daouda M, et al. High cure rate with standardized short-course multidrug-resistant tuberculosis treatment in Niger: no relapses. Int J Tuberc Lung Dis 2014;18: Kuaban C, Noeske J, Rieder HL, Aït-Khaled N, Abena Foe JL, Trébucq A. High effectiveness of a 12-month regimen for MDR-TB patients in Cameroon. Int J Tuberc Lung Dis 2015;19: 결핵의재치료및약제내성결핵의치료

99 64. Falzon D, Gandhi N, Migliori GB, Sotgiu G, Cox HS, Holtz TH, et al. Resistance to fluoroquinolones and second-line injectable drugs: impact on multidrug-resistant TB outcomes. Eur Respir J 2013;42: Connor S, Foley K, Harding R, Jaramillo E. Declaration on palliative care and MDR/XDR-TB. Int J Tuberc Lung Dis 2012;16: Mok JH, Kang BH, Lee T, Lee HK, Jang HJ, Cho YJ, Jeon D. Additional Drug Resistance Patterns among Multidrug-Resistant Tuberculosis Patients in Korea: Implications for Regimen Design. J Korean Med Sci 2017; 32: 결핵의재치료및약제내성결핵의치료 79

100 IV. 특수한상황에서의결핵치료 1. 임신및모유수유시결핵치료 권고요약. 결핵치료전가임여성에대해임신여부및임신계획을확인하여야한다 (IIIA).. 임신한결핵환자의초치료시이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨및피라진아미드의표준치료 (2HREZ/4HRE) 또는이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨 9 개월치료 (9HRE) 를권고한다 (IIIA).. 일차항결핵제로치료하는산모는모유수유를중단할필요가없으며산모와수유부에게이소니 아지드를사용할시에는피리독신을같이복용하여야한다 (IIIA). 1. 임산부에서의결핵치료 결핵치료전가임여성에대해임신여부및임신계획을확인하여야한다. 리팜핀을포함한항결핵제로치료받을경우경구피임제의효과가리팜핀으로인해떨어지므로차단법 ( 콘돔 ) 등의다른피임방법을사용해야한다. 임신으로인한피로감및식욕저하와같은증상이결핵의전신증상과유사하고임신으로인한면역반응의변화로결핵의진단이늦어질수있다. 1,2 임산부에서결핵이발병하여효과적으로치료되지못할경우, 조기출산, 저체중신생아와주산기사망가능성이증가하고이는결핵의중증도에비례하므로임산부에서결핵이의심될경우에는진단을위한검사와치료를미루지않아야한다. 3,4 일차항결핵제인이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨및피라진아미드는모두태반을통과하지만태아에기형을유발하지는않는다. 임산부에서의결핵치료는비임신여성의경우와동일하다. 세계보건기구 (WHO) 는임산부에서피라진아미드를포함하는표준치료를추천하지만, 5 미국에서는피라진아미드의안전성에대한우려로인해이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨 9 개월요법을추천하고있다. 6 본지침에서는 2가지를모두권고한다. 또한, 피라진아미드를포함한일차항결 80

101 핵제로결핵치료중임신사실이밝혀지더라도유산을권고해서는안된다. 임신기간에결핵치료를위해이소니아지드를복용하는경우, 말초신경염이발생할가능성이증가하므로이를예방하기위해피리독신 ( 비타민 B6) 을하루 mg 투여한다. 임신중이차항결핵제의효능과안정성및치료결과에대한대규모연구결과는매우부족하다. 7 따라서, 임산부가다제내성결핵환자일경우치료방법은임신주수와내성결핵의중증도 (severity), 치료약제의위험-이익 (risk-benefit) 을고려하여결정해야하며전문가에게의뢰하는것을권고한다. 아미노글리코시드는태아에게청력이상을일으킬수있고프로치온아미드는동물실험에서태아의성장발달을저해하는것이밝혀져있어임신시에는사용하지말아야한다. 또한파스의경우출생시여러이상이보고된바있어사용시신중을기해야한다. 퀴놀론, 시클로세린, 리파부틴은안전성에대해검증되지않았으므로다른약을선택할수없을경우에만사용할수있다. 최근개발되어다제내성결핵치료를위해사용중인베다퀼린과델라마니드는안전성에대한임상자료가부족하여사용을권고하지않는다. 클로파지민은안전성에대한임상자료가부족하여사용을권고하지않는다. 8 결핵치료를시작한후치료에대한반응도, 약제부작용, 치료순응도및신생아로의결핵감염및발병을평가하기위한추적관찰이필요하다. 특히임신으로인한증상 ( 특히오심, 구토 ) 이항결핵제유발간염에서보일수있는증상과유사하고임신자체가 cytochrome P450을유도하여항결핵제로인한간손상을증가시킬가능성이있어이에대한세심한관리가필요하다. 간독성발생시항결핵제의중단원칙은비임산부와동일하다. 2. 모유수유중의결핵치료 일차항결핵제로치료중인산모가모유수유를해도소량만이아기에게전달되기때문에결핵치료때문에모유수유를중단할필요는없다. 결핵의치료를위해이소니아지드를사용하는수유부에서는피리독신 ( 비타민 B 6 ) 을하루 mg씩같이투여한다. 약제내성결핵으로이차항결핵제로치료중인산모의모유를통해노출된소량의항결핵제가아기에게어떤영향을줄것인지에대해서는알려진바가없으므로가능하다면모유수유대신분유로영양공급을대체하는것을권고한다. 임신기간중충분한치료를받고아기를출산한경우에는제한없이모유수유를하고, 산모와아기를격리할필요는없다. 그러나임신기간중충분한결핵치료를받지못하고아기가출생하는경우전염성이있는기간동안에는산모와아기를격리하고, 직접모유수유를하지않는것을권고한다. 특수한상황에서의결핵치료 81

102 참고문헌 1. Kothari A, Mahadevan N, Girling J: Tuberculosis and pregnancy--results of a study in a high prevalence area in London. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology 2006, 126(1): Cheung JY, Shim SS, Kim Y: Infectious respiratory diseases in pregnancy--results of a 15- year study in Seoul. Clinical and experimental obstetrics & gynecology 2011, 38(4): Jana N, Vasishta K, Saha SC, Ghosh K: Obstetrical outcomes among women with extrapulmonary tuberculosis. The New England journal of medicine 1999, 341(9): Jana N, Vasishta K, Jindal SK, Khunnu B, Ghosh K: Perinatal outcome in pregnancies complicated by pulmonary tuberculosis. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics 1994, 44(2): WHO: Treatment of tuberculosis guideline. Fourth edition Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, Friedman LN, Fujiwara P, Grzemska M, Hopewell PC, Iseman MD et al: American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. American journal of respiratory and critical care medicine 2003, 167(4): Mathad JS, Gupta A: Tuberculosis in pregnant and postpartum women: epidemiology, management, and research gaps. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2012, 55(11): WHO. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drugresistant tuberculosis 특수한상황에서의결핵치료

103 2. 간질환환자의결핵치료 권고요약. 간질환환자에서결핵치료시간질환및결핵의중증도에따라항결핵제를선택한다 (IIIA).. 간손상이심하지않은만성간질환이있는결핵환자는간기능을정기적으로주의깊게관찰하면 서 9 개월간이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨로 (9HRE) 치료할수있다 (IIIA).. 중증간질환및불안정한간기능의변화를보이는만성간질환이있는결핵환자는전문가에게 의뢰할것을권고한다 (IIIA). 기존에간질환이있는환자에게간독성이있는항결핵제를투여하여간독성이생기면간부전과같은치명적인상황으로진행할수있으므로간질환이있는결핵환자를치료할때특별히주의하여야한다. 결핵치료중간독성의증상이있는지주의깊게추구관찰하여야하며간기능이악화되는경우원인약제를찾아중단한다 ( 치료중부작용발생시대처단원참조 ). 간질환환자에서결핵치료시간질환의정도와결핵의심각도에따라항결핵제를선택하고중증간질환을가진경우간독성이적은약제들을위주로결핵치료를한다. 일차항결핵제중에서결핵치료에핵심적인이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드모두간독성을일으킬수있다. 이차항결핵제중에는프로치온아미드, 파스가간독성을보일수있으나일차항결핵제에비해경미한편이며, 주사제와퀴놀론그리고시클로세린은간독성을잘보이지않는다. 한편, 결핵자체가간을침범할수있고이로인해간기능의이상을초래할가능성도고려해야한다. 이경우결핵치료를통해간기능이호전될수있다. 베다퀼린과델라마니드는경증이나중등도의간질환에서용량조절은필요없으나중증의간질환에서적정용량및간독성에대해서알려진바가적어이익이위험성보다크다고판단될경우사용을고려한다. 1 클로파지민은부분적간대사가일어나기때문에안전하지만중증의간질환에서는주의해서사용한다. 1 다음은간질환의중증도에따른항결핵제선택에대한권고안이다. 그러나현재까지이에대한임상적연구결과는부족하다. 1) 만성간질환의임상적증거가없는간염바이러스보균자, 급성간염의과거력, 알코올중독자의결핵치료 : 간질환이없는환자와같이표준요법으로치료하면서간기능변화에대한세심한관찰이필요하다. 알코올중독자는금주시킨다. 2) 간손상이심하지않은만성간질환환자의결핵치료 : 일차항결핵제중에서피라진아미드가간독성의위험성이가장크므로피라진아미드를제외하고이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨로총 9개월간 (9HRE) 치료한다. 특수한상황에서의결핵치료 83

104 3) 중증간질환및불안정한간기능의변화를보이는만성간질환환자의결핵치료 : 중증간질환이있는환자 ( 예, Child-Pugh Class B 이상의간경변환자 ) 및 ALT 가 3 배이상인불안정한간기능변화를보이는만성 간질환환자의결핵치료는전문가에게의뢰하는것을권고하며정기적인간기능검사가필요하다. 항결핵효과가가장좋은이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드모두간독성의위험성이있지만이들약제를모두제외하고치료처방을구성할경우치료실패의위험성이크기때문에간질환이심하지않으면이들약제를한두가지추가하여간독성에대해서주의깊게모니터링하면서치료할수있다. WHO와미국흉부학회는다음과같은항결핵제조합을제시하고있다. 2-4 그러나이와같은항결핵제조합의효능에대한연구결과는부족하다. 1. 2개의간독성약제를포함한치료 WHO와미국흉부학회는 9개월간이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨 (9HR(E)), 6-9개월간리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드 (6-9REZ) 을공통적으로제시하고있으며 WHO는그밖에도주사제를포함한 2개월간의이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨과스트렙토마이신, 이후 6개월간이소니아지드과리팜핀 (2HRES/6HR) 의조합도추가적으로제시하고있다. 2. 1개의간독성약제를포함한치료 WHO에서는 2개월간스트렙토마이신을포함한총 12개월의이소니아지드와에탐부톨 (2HES/10HE) 을권고하고있고, 반면미국흉부학회는 12-18개월의리팜핀과에탐부톨 (12-18RE) 사용을추천하면서경우에따라이조합에퀴놀론과같이간독성효과가적거나없는다른약제의추가적사용을제시하고있다. 3. 간독성약제를포함하지않는치료간성혼수가있거나과거에있었던경우처럼매우심한간질환을가지고있는환자에서는에탐부톨, 주사제, 퀴놀론, 시클로세린의조합으로 개월간치료할수있다. 결핵자체혹은결핵치료와관련이없는급성간염 ( 예, 급성 A 형바이러스간염 ) 이동시에있는경우에는급성간염이회복될때까지간기능을모니터링하면서잠정적으로결핵치료를보류하는것이가능하며치료보류기간동안격리가필요하다. 2 그러나, 결핵의중증도가심하고항결핵제의투여개시까지의기간이길경우에간기능을모니터링하면서간독성이문제되지않는 3가지이상의약제 ( 에탐부톨, 아미노글리코시드, 퀴놀론등 ) 를투여할수있다. 84 특수한상황에서의결핵치료

105 참고문헌 1. WHO. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drugresistant tuberculosis WHO. Treatment of tuberculosis guideline. Fourth edition Saukkonen JJ, Cohn DL, Jasmer RM, et al. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy. American journal of respiratory and critical care medicine. Oct ;174(8): Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. American journal of respiratory and critical care medicine. Feb ;167(4): 특수한상황에서의결핵치료 85

106 3. 신부전환자의결핵치료 권고요약. 신기능저하가있는경우이소니아지드, 리팜핀및목시플록사신은용량조절및투여간격의 변화없이사용가능하며기타약제의경우신장기능에따라투약간격을늘리거나일일투여량을변경한다 (IIIA).. 투석중인환자는모든항결핵제를투석직후투여한다 (IIIA). 신기능의저하및투석, 신장이식은모두결핵의발생가능성을증가시킨다. 1 또한신기능이저하된환자에서항결핵제는신기능이정상인환자에비해항결핵제에의한부작용이발생할가능성이높다. 2 항결핵제중에서일부는신장을통해서배설되고일부는혈액투석으로제거되므로신장기능이저하되어있는환자에서항결핵제를투여할때약제의혈중농도의증가로인한부작용뿐만아니라불충분한혈중농도로인한치료효과의감소를가져올수있으므로주의하여야한다. 그러므로신부전환자에서결핵치료시각약제의부작용과치료효과를면밀히관찰하여야한다. 신기능이저하된환자에서항결핵제의용량을감량해서투여할경우혈중농도의최고치가떨어져치료효과가떨어지므로대부분의항결핵제는용량을감량하여투여하지말고투여간격을늘려투여한다. 신기능저하환자의항결핵제용량에관한자료들은비교적적은숫자의임상실험을기초로하였고문헌마다조금씩내용이다르다. 3,4 일차항결핵제가운데이소니아지드와리팜핀은간에서대사되기때문에신기능에상관없이일반적인용량을사용하며 5 에탐부톨은약 80% 가신장에의해제거되므로 6 신기능이저하된환자에서는체내축적이될가능성이있다. 피라진아미드는간에서대사되나피라진아미드의대사산물이신기능이저하된환자에서체내축적이될수있다. 따라서, 일차항결핵제중이소니아지드와리팜핀은신기능에상관없이일반적인용량을사용하며에탐부톨과피라진아미는크레아티닌청소율이 30 ml/ 분미만인경우에주 3회투여한다. 리팜핀은혈액투석에의해제거되지않지만, 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드, 파스그리고시클로세린등은투석에의해약제들이제거되기때문에모든항결핵제는혈액투석직후에복용해야한다. 복막투석을하는경우에대한지침은없으므로혈액투석시의지침에따라투여하는것이일반적이다. 표 1은미국 ATS/CDC/IDSA 에서제시한일, 이차항결핵제의처방지침이다. 3 신기능저하환자중에서크레아티닌청소율이 30 ml/ 분이상인경우에사용할수있는표준적인지침은없다. 베다퀼린과델라마니드는경증이나중등도의신질환에서용량의조절은필요없으나중증의신질환에서적정용량및신독성에대해서는알려진바가적어이익이위험성보다크다고판단될경우사용을고려한다 특수한상황에서의결핵치료

107 또한신기능저하환자에게이소니아지드를투여하는경우말초신경염예방을위해피리독신을반드시같이투여하여야한다. 리팜핀은약제상호작용이높은약이므로신이식환자에서거부반응의위험도를증가시킬수있어 mycophenolate, tacrolimus, cyclosporine, glucocorticoids의용량조절이필요하다. 4 일부지침에서는신기능저하환자에서약제들로인한독성및효능저하에대한가능성을고려하여혈중약제농도측정을권고하기도하나, 3,4 그근거수준이매우낮고국내실정을고려하여본지침에서는신기능이저하된결핵환자에서의항결핵제의혈중약제농도측정을권고하지않는다. 표 1. 신기능저하와혈액투석을받는환자에서의항결핵제의투여방법 1 약제명 투여간격의변화 크레아티닌청소율 (CCl) 이 30 ml/ 분이하인경우와혈액투석을받는환자에서항결핵제의투여 이소니아지드 필요없음 하루한번 300 mg* 리팜핀 필요없음 하루한번 600 mg* 피라진아미드 필요함 mg/kg 주 3회투여 에탐부톨 필요함 mg/kg 주 3회투여 레보플록사신 필요함 750-1,000 mg 주 3회투여 * 목시플록사신 필요없음 하루한번 400 mg* 시클로세린 필요함 하루한번 250 mg으로감량혹은주3회 500 mg* 프로치온아미드 필요없음 하루한번 mg으로감량 * 파스 필요없음 3.3 g씩하루두번 * 스트렙토마이신 필요함 mg/kg 주 2회혹은 3회투여 카프레오마이신 필요함 mg/kg 주 2회혹은 3회투여 카나마이신 필요함 mg/kg 주 2회혹은 3회투여 아미카신 필요함 mg/kg 주 2회혹은 3회투여 * 체중 60 kg 기준으로다른체중의경우결핵의치료단원의항결핵제용량참조. 참고문헌 1. The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Clinical diagnosis and management of tuberculosis and measures for its prevention and control Ormerod LP, Horsfield N: Frequency and type of reactions to antituberculosis drugs: observations in routine treatment. Tubercle and lung disease : the official journal of the International Union against Tuberculosis and Lung Disease 1996;77(1): 특수한상황에서의결핵치료 87

108 3. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, Friedman LN, Fujiwara P, Grzemska M, Hopewell PC, Iseman MD et al: American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. American journal of respiratory and critical care medicine 2003;167(4): British Thoracic Society Standards of Care C, Joint Tuberculosis C, Milburn H, Ashman N, Davies P, Doffman S, Drobniewski F, Khoo S, Ormerod P, Ostermann M et al: Guidelines for the prevention and management of Mycobacterium tuberculosis infection and disease in adult patients with chronic kidney disease. Thorax 2010;65(6): Ellard GA: Chemotherapy of tuberculosis for patients with renal impairment. Nephron 1993;64(2): Strauss I, Erhardt F: Ethambutol absorption, excretion and dosage in patients with renal tuberculosis. Chemotherapy 1970;15(3): WHO. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drugresistant tuberculosis 특수한상황에서의결핵치료

109 V. 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵 결핵은 HIV (human immunodeficiency virus) 감염인에서발생하는주요한기회감염질환중의하나로서, 우리나라의경우 HIV 감염인의기회감염질환중 11-25% 를차지한다. 1-3 우리나라에서 HIV와결핵의동시감염률은 2005년인구 100,000명당 0.095였고, 년사이에조사한 HIV 감염인에서결핵발생률은 100 환자-년 (patient-year) 당 1.19였는데, 5 효과적인항레트로바이러스치료 (antiretroviral therapy, ART) 로인하여발생률이낮아지고있는것으로생각된다. HIV 감염인에서결핵발생은 CD4 림프구수와밀접하게연관되어있으며면역상태가낮을수록발생빈도가증가한다. 결핵의임상발현양상도 CD4 림프구수가낮을수록폐외결핵이더흔하고발열과같은전신증상이많으며, 폐결핵의경우에는정상인에서의결핵과다른비전형적인영상소견을보일수있다. 면역억제상태가심할수록결핵감염에서전형적으로관찰되는육아종 (granuloma) 이잘생성되지않거나완전히생성되지않을수도있다. 면역억제상태가진행된 HIV 감염인에서염증반응의저하로인하여초기에증상이명확하지않던결핵이 ART를시작한후면역기능이회복됨에따라임상증상을보이는결핵으로진단될수있다 (unmasking TB). 결핵의발생이 HIV 질환에나쁜영향을미칠수있는데, 결핵을가지고있는 HIV 감염인의경우 HIV의혈중농도가더높아지고 HIV 질환이더빠르게진행될수있다. 89

110 1. HIV 감염인의결핵치료 권고요약. HIV 감염인에서발생한결핵의치료는 HIV 에감염되지않은환자에서의결핵치료와동일하다.. HIV 감염인에서결핵이진단되었을경우에는즉시결핵치료를시작한다.. 결핵이진단된 HIV 감염인에서의 ART 시작시기는다음과같다. 1 CD4 림프구수 <50/mm 3 인환자 : 가능한빨리시작하며늦어도결핵치료시작 2 주내에는 ART 를시작한다. 2 CD4 림프구수 50/mm 3 인환자 : 결핵치료시작 8 주이내에 ART 를시작한다. 3 HIV 감염임신부 : 가능한빨리 ART를시작한다. 4 결핵성수막염환자 : ART를조기에투여하면부작용과사망의위험이높아지므로 8주후투여를고려한다. HIV 감염인에서결핵치료는 HIV비감염자와같은원칙에따라시행한다. 6,7 결핵이발생한 HIV 감염인에서 ART를시작할때에는다음과같은요소들의고려가필요하다. 1 치료시작시기, 2 rifamycin과항레트로바이러스약제사이에상호작용이발생할가능성, 3 항레트로바이러스약제와항결핵제들을동시에투여할때간독성과신경병증과같은약제독성이추가적으로발생할위험성, 4 ART 시작후에면역재구성염증증후군 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) 의발생. 1. 항레트로바이러스치료를받고있는환자 ART 를받고있는환자에서결핵이진단될경우즉시적절한결핵치료를시작한다. 6,7 결핵치료를시작할시 점에 ART 를시행받고있는환자는 rifamycin 과항레트로바이러스약제사이에상호작용에주의해서혈중 HIV 억제가잘유지될수있도록항레트로바이러스약제의종류와용량을선택한다. 90 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵

111 2. 항레트로바이러스치료를받고있지않는 HIV 감염인 면역저하상태에서의결핵은빠르게진행하여치명적일수있으므로 HIV 감염인에서임상적으로나영상학적으로결핵에합당할경우필요한진단적미생물학검사를시행후즉시경험적결핵치료를시작하여야한다. 6,7 결핵치료를시작한후에몇일또는몇주이내에 ART 를시작하는것은이보다더늦게 ART 를시작하는경우에비하여 IRIS의발생위험을증가시킨다. 8 ART를시작하는시점은환자의면역학적, 임상적인요소들을고려하여결정한다. 결핵이진단된 HIV 감염인에서결핵치료기간중에 ART 를동시에투여하는것이생존율을향상시키며, 9 조기에 ART를시작함으로써추가적인기회감염의위험성을줄이고, 10 항바이러스효과를극대화시킬수있으며, 11 결핵치료의결과를향상시킬수있다. 12 최적의 ART 시작시점을평가하기위한무작위연구들을통해서, 9-11,13 CD4 림프구수 <50 mm 3 인경우에는 ART 의시작을가능한빨리하되늦어도 2주이내에하는것이에이즈와관련된합병증이나사망률을유의하게낮출수있다. CD4 림프구수 50 mm 3 인경우에는결핵치료시작 2주내에 ART를시작하는것이 8-12주에시작하는것에비해서더효과적이지는않았으나, 조기에투여하는것이부가적인위해를일으키지않았고조기에 ART 를투여하는것의장점이많기때문에결핵치료시작후 8주이내에 ART를시작하도록권고한다. 7 그러나, 결핵성수막염의경우결핵으로진단받은지 1주이내에 ART를시작한군과 8주이후에 ART를시작한군을무작위로비교한연구에서조기에 ART 를시작한군에서 IRIS에의한신경학적이상소견이유의하게많이나타났기때문에 14 CD4 림프구수가낮은결핵성수막염의경우는조기에 ART를시작하는경우에는합병증에대한주의가필요하며가능하다면시기를항결핵제사용 8주이후로늦추는것을권고한다. 활동성결핵이있는모든 HIV 감염임신부는가능한조기에 ART 를시작해야하는데, 임신부의 HIV 치료뿐만아니라태아로의 HIV 전파를막기위해필요하다. ART 의선택은임신에서의효과와안정성에기반해서항레트로바이러스제와 rifamycin의약제상호작용을고려해야한다. 3. 항레트로바이러스약제와항결핵제의부작용과약제상호작용 권고요약. Rifamycin 은 ART 를시행받는환자들에서가능한 1 차결핵치료약제로포함하도록한다.. Rifamycin (rifampin, rifabutin, rifapentine) 은항레트로바이러스제와약제상호작용의가능성 이높으므로사용하고자하는개별약제사이의상호작용의정도및조절방법을검토해야한다. HIV 감염인에서항결핵제들과관련된독성은다양한빈도로보고되고있지만, 대부분의항결핵제들의이상 반응이발생하는빈도는 HIV 비감염인과유사하다. 일부약제는 HIV 치료제와상호작용이있어주의가필요 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵 91

112 하다. 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴같은 rifamycin 계열의항결핵제는결핵치료에필수적인약제이다. 그러나, rifamycin이 cytochrome P450과 UGT1A1 효소의활성을유도하기때문에항레트로바이러스약제중특히단백분해효소억제제 (protease inhibitor, PI) 와중요한약제상호작용을일으킬수있다. 이러한약제상호작용이발생할수있음에도불구하고 rifamycin은 ART를시행받는환자들에서 1차치료제로포함되어야한다. 항레트로바이러스약제와 rifamycin을동시에사용할때두약제의종류선택과용량조절에대한고려가필요하다. 리파부틴은 CYP3A4 효소의활성유도가상대적으로낮으므로 PI 또는인테그라제염색분체전달억제제 (integrase strand transfer inhibitor) 를포함하는 ART를시행하는경우리팜핀대신사용할수있다. 리팜핀은 PI, elvitegravir, etravirine, rilpivirine, 또는 tenofovir alafenamide의혈중농도를현저하게낮추므로동시에투여하는것은권고하지않는다. 리팜핀은 raltegravir 또는 dolutegravir와같이사용하는경우두약제의혈중농도를낮추므로두약제의용량을올리는것을권고한다. 긴반감기를가지는리파펜틴은 CYP3A4 효소를유도하기때문에항레트로바이러스약제의대사에큰영향을주므로 efavirenz 또는 raltegravir를기반으로하는요법외에는권고하지않는다. Efavirenz와리팜핀사이에는약제상호작용이드물게발생하기때문에리팜핀을근간으로하는결핵치료를받고있는 HIV감염인에서 efavirenz 사용이선호되며, efavirenz를포함한항레트로바이러스약제를투여하고있는경우리팜핀의사용을고려할수있다. 4. 면역재구성염증증후군 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) 권고요약. 면역재구성염증증후군 (IRIS) 이발생하더라도결핵치료와 ART 는지속적으로유지되어야한다.. IRIS 의증상이경미한경우에는비스테로이드소염제를사용하고, 증상이심한경우에는스테로 이드사용을고려한다. HIV 감염인에서결핵과관련된 IRIS는 2가지로나눌수있는데, ART를받지않았던 HIV 감염인의결핵에서결핵치료를시작한후연이어 ART를시작한경우대략 3개월이내에증상이오히려악화되어보이는 paradoxical TB-associated IRIS 와, 결핵이진단되지않은상태에서 ART 를시작한후수주이내에면역반응이증가되면서초기임상발현이미약하였던결핵이활발한염증반응에의해완연한활동성결핵으로발현되어활동성결핵으로진단되는 unmasking TB-associated IRIS 로구분할수있다. 15 HIV 감염인에서 ART 시작후에발생할수있는 IRIS는 ART에의하여결핵항원에대한면역반응이회복되어발생하는것으로서, HIV에감염된결핵환자의 8-40% 에서발생하는것으로보고되고있다. 8,16,17 그러나, IRIS가발생하였을경우결핵치료실패의가능성을반드시배제하여야한다. IRIS가발생할예측인자로는기저 CD4 림프구수가 50/mm 3 미만, 92 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵

113 ART 시작후의높은 CD4 림프구수상승, ART 시작전후혈청 HIV 역가감소가현저한경우, 중증의결핵, 결핵치료와 ART를시작한시점이 30일이내인경우가알려져있다. 8,16,17 IRIS가경증또는중등도로발생한환자에서는결핵치료와 ART가지속되어야하며, 증상을완화하기위하여비스테로이드소염제를사용할수있다. 중증의 IRIS가발생한경우에는고용량의스테로이드 (prednisone, 1 mg/kg/day) 를용량을줄이면서 1-4주동안사용하는것이임상적인호전을일으킬수있으며, 증상이호전되는양상에따라서스테로이드의사용기간과감량정도를조절할수있다. 참고문헌 1. Oh MD, Park SW, Kim HB, Kim US, Kim NJ, Choi HJ, et al. Spectrum of opportunistic infections and malignancies in patients with human immunodeficiency virus infection in South Korea. Clin Infect Dis. 1999;29(6): Kim JM, Cho GJ, Hong SK, Chang KH, Chung JS, Choi YH, et al. Epidemiology and clinical features of HIV infection/aids in Korea. Yonsei Med J. 2003;44(3): Kim YJ, Woo JH, Kim MJ, Park DW, Song JY, Kim SW, et al. Opportunistic diseases among HIV-infected patients: a multicenter-nationwide Korean HIV/AIDS cohort study, 2006 to Korean J Intern Med Lee CH, Hwang JY, Oh DK, Kee MK, Oh E, An JW, et al. The burden and characteristics of tuberculosis/human immunodeficiency virus (TB/HIV) in South Korea: a study from a population database and a survey. BMC Infect Dis. 2010;10: Hwang J-H, Choe PG, Kim NH, Bang JH, Song K-H, Park WB, et al. Incidence and risk factors of tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. J Korean Med Sci. 2013;28(3): Kaplan JE BC, Holmes KH, Brooks JT, Pau A, Masur H. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep 2009;58(RR04): Adolescents DoHaHSPoAGfAa. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents available at adult-and-adolescent-oi-prevention-and-treatment-guidelines/325/tb (accessed at August 2016). 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵 93

114 8. French MA. Disorders of immune reconstitution in patients with HIV infection responding to antiretroviral therapy. Curr HIV/AIDS Rep. 2007;4(1): Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, Padayatchi N, Baxter C, Gray A, et al. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy. N Engl J Med. 2010;362(8): Havlir DV, Kendall MA, Ive P, Kumwenda J, Swindells S, Qasba SS, et al. Timing of antiretroviral therapy for HIV-1 infection and tuberculosis. N Engl J Med. 2011;365(16): Blanc FX, Sok T, Laureillard D, Borand L, Rekacewicz C, Nerrienet E, et al. Earlier versus later start of antiretroviral therapy in HIV-infected adults with tuberculosis. N Engl J Med. 2011;365(16): Nahid P, Gonzalez LC, Rudoy I, de Jong BC, Unger A, Kawamura LM, et al. Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(11): Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, Padayatchi N, Baxter C, Gray AL, et al. Integration of antiretroviral therapy with tuberculosis treatment. N Engl J Med. 2011;365(16): Torok ME, Yen NT, Chau TT, Mai NT, Phu NH, Mai PP, et al. Timing of initiation of antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus (HIV)--associated tuberculous meningitis. Clin Infect Dis. 2011;52(11): Meintjes G, Lawn SD, Scano F, Maartens G, French MA, Worodria W, et al. Tuberculosisassociated immune reconstitution inflammatory syndrome: case definitions for use in resource-limited settings. Lancet Infect Dis. 2008;8(8): Manosuthi W, Kiertiburanakul S, Phoorisri T, Sungkanuparph S. Immune reconstitution inflammatory syndrome of tuberculosis among HIV-infected patients receiving antituberculous and antiretroviral therapy. J Infect. 2006;53(6): Lawn SD, Myer L, Bekker LG, Wood R. Tuberculosis-associated immune reconstitution disease: incidence, risk factors and impact in an antiretroviral treatment service in South Africa. AIDS. 2007;21(3): 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵

115 2. HIV 감염인의잠복결핵감염 권고요약. HIV 감염인은잠복결핵감염을진단하기위해 IGRA 혹은 TST 를시행하여야한다.. HIV 감염인의경우 TST 에서 5 mm 이상의경결을보이면양성으로판정한다. 만약 CD4 림프구 수가 200/mm 3 미만이고 TST 결과가음성이면 CD4 림프구수가 200/mm 3 이상으로증가한후 에검사를반복하는것을고려한다.. HIV 감염인에서결핵감염검사양성이고활동성결핵이아니면서결핵의과거력이없다면 LTBI 에 대한치료를시행한다.. LTBI 에대한치료법으로 isoniazid 1 일 1 회 9 개월요법, 또는 isoniazid/rifapentine 주 1 회 12 주 병합요법을고려한다.. Rifamycin 약제를잠복결핵치료제로선택할경우환자에게동시에투여되는항레트로바이러스 약제와의상호작용을반드시고려해야한다. HIV에감염되지않은사람이잠복결핵감염 (LTBI) 상태라면일생동안 5-10% 에서활동성결핵이발생한다. 반면 HIV 감염인이 LTBI 상태라면해마다 10% 에서활동성결핵이발생한다. 1,2 HIV 감염인에서 LTBI를진단하고치료하는것은활동성결핵의발생을예방할수있고, 결핵의전파를줄일수있는데, 잠복결핵감염을치료함으로써활동성결핵을 62% 감소시키고사망률을 26% 감소시킬수있었다 잠복결핵감염의진단 HIV 감염이진단된모든사람에게 LTBI를진단하기위해결핵감염검사를권고한다. 결핵감염검사로 IGRA 혹은 TST를시행한다. TST의경우 48-72시간후에피부경결의직경이 5 mm 이상이면양성으로판정한다. HIV 감염인에서면역기능이심각하게저하되면 IGRA, TST와같은잠복결핵감염을진단하기위한검사에위음성을보일수있다. 그러므로검사시기의 CD4 림프구수가 200/mm 3 미만이고검사결과가음성이었다면 CD4 림프구수가 200/mm 3 이상으로증가한후에검사를반복하는것을고려한다. 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵 95

116 2. 잠복결핵감염의치료 HIV 감염인중에서다음의조건을만족하면 LTBI 의치료를권고한다. 1 잠복결핵감염검사결과양성을보이고활동성결핵의증거가없는 HIV 감염인 2 결핵감염검사결과와상관없이전염성결핵환자와밀접접촉한 HIV 감염인 잠복결핵의치료에있어 HIV 환자에서는약제에대한부작용의가능성이높고 HIV 관련치료제와의상호작용이있으므로 HIV 비감염자와비해주의가필요하다. 치료제로는우선 isoniazid 1일 1회 9개월요법을권고한다. Isoniazid 단독요법은오랜임상경험으로인하여그효과가잘알려져있으며항레트로바이러스약제와의상호작용이미미하다. 말초신경병증의예방을위해 pyridoxine 25 mg을같이투여한다. 9개월투여가어려운경우에는 6개월투여로단축할수있으나효과의감소를보일수있다. Isoniazid/rifapentine 1주 1회 12주간의병합투여는 isoniazid 9개월요법과동등한효과를보였고, 3 투여기간이짧아서투약의순응도를높을수있다. Isoniazid에부작용이있거나, isoniazid 내성균의가능성이있는경우에는 rifampin 또는 rifabutin 4개월요법을고려한다. Isoniazid/rifampin 1일 1회 3개월병합요법도고려할수있는데 isoniazid 6개월요법에상응하는효과를기대할수있다. 4,5 잠복결핵감염의치료에서도 rifamycin 계열의약제를사용하는경우에는약제상호작용에대한고려가반드시필요하다. Isoniazid/rifapentine 병합요법은약제상호작용이크지않은 efavirenz나 raltegravir를기반으로하여 abacavir/lamivudine (ABC/3TC) 또는 tenofovir alafenamide/emtricitabine (TAF/ FTC) 와병합하는경우에만사용한다. 참고문헌 1. Akolo C, Adetifa I, Shepperd S, Volmink J. Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons. The Cochrane database of systematic reviews. 2010(1):Cd Organization WH. Guidelines for intensified tuberculosis case finding and isoniazid preventive therapy for people living with HIV in resource constrained settings available at appswhoint/iris/bitstream/10665/44472/1/ _engpdf (accessed at August 2016). 96 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵

117 3. Sterling TR, Scott NA, Miro JM, Calvet G, La Rosa A, Infante R, et al. Three months of weekly rifapentine and isoniazid for treatment of Mycobacterium tuberculosis infection in HIVcoinfected persons. AIDS. 2016;30(10): Whalen CC, Johnson JL, Okwera A, Hom DL, Huebner R, Mugyenyi P, et al. A trial of three regimens to prevent tuberculosis in Ugandan adults infected with the human immunodeficiency virus. Uganda-Case Western Reserve University Research Collaboration. N Engl J Med. 1997;337(12): Martinson NA, Barnes GL, Moulton LH, Msandiwa R, Hausler H, Ram M, et al. New regimens to prevent tuberculosis in adults with HIV infection. N Engl J Med. 2011;365(1): 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염과결핵 97

118 VI. 폐외결핵 결핵은인체의모든장기에서발생할수있다. 대부분의결핵이폐에서발생하므로폐이외의장기에서결핵이발생한것을폐외결핵 (extra-pulmonary tuberculosis) 또는비호흡기결핵 (non-respiratory tuberculosis) 이라고부른다. 기관지결핵은폐결핵의한형태이지만임상양상이다른폐결핵과다른부분이많으므로이번단원에서다룬다. 1. 폐외결핵의특징 권고요약. 폐외결핵의진단을위해조직검사를시행할때멸균식염수에담아조직배양을의뢰하여야한다 (IIA).. 폐외결핵은약제내성유무를판단하기위해서는초기진단시체액및조직생검검체로배양검사를시행하여야하고배양양성인경우약제감수성검사가필요하다 (IIA). 폐외결핵은초감염결핵이나재발성결핵의형태모두로나타날수있다. 국내폐외결핵의현황은결핵신고신환자율로볼때전체결핵의약 11-17% 를차지하고, 2001년부터보고자수와전체결핵에서차지하는비율이점차증가하고있다. 1 그러나폐외결핵은폐결핵에비해상대적으로진단이쉽지않고보고율이낮아실제보다저평가되었을가능성이있다. 결핵정보통합관리시스템 ( 으로 2009년에신고된결핵환자를조사한결과국내폐외결핵의호발장기는흉막, 림프절, 복부, 골및관절, 중추신경계, 비뇨생식기, 기도, 심낭순이었다. 2 폐외결핵의증상을분석한한보고에따르면전신증상을호소하는경우보다국소증상을호소하는경우가더많고, 국소증상중에서감염부위의통증을호소하는경우가가장많았다. 전신증상중발열이가장흔하고, 전신무력감, 식욕부진, 체중감소, 발한등이있지만골및관절결핵에서는 2.4% 에서만발열이있었고좁쌀 98

119 결핵에서는대부분의환자에서발열이있었다. 3 국내폐외결핵환자중에서만성신부전, 혈액투석, 장기간스테로이드사용, 간경변등의면역저하기저질환이있는경우는 24% 로그비율이낮았는데, 그이유로면역기능저하상태에서초감염으로폐외결핵이발생하는구미에비해국내는어린나이에결핵에이환되는환자수가많고기저질환이없는상태에서도폐외결핵이호발하는것으로설명하고있다. 3 폐외결핵의경우결핵병변에결핵균수가비교적적어서검체에서결핵균이검출되지않는경우가많고, 일부폐외장소는검체를얻기가어려워서폐결핵에비해미생물학적으로결핵균이증명되는비율이낮다. 4,5 조직병리학적으로건락성괴사 (caseation necrosis) 를동반한육아종염증소견, 거대세포혹은상피모양세포, 항산균등이관찰되지만환자의면역기능이저하되어있으면화농성반응이많아지고, 육아종이잘형성되지않을수있다. 따라서항산균이나육아종소견이관찰되지않는다고해서결핵을배제할수없다. 또한육아종소견은비결핵항산균감염, 진균감염, 브루셀라증, 매독등에서도나타날수있어해석에주의가필요하다. 최근 interferon-gamma releasing assay (IGRA) 가폐외결핵환자의진단에보조적인진단방법으로도움을줄수있다는보고가있다. 최근에 20개의폐외결핵환자에서 IGRA를시행한연구를메타분석한자료에따르면 QFT-G 또는 GIT와 T-SPOT.TB의민감도가각각 72%, 90% 이고, 특이도가각각 82%, 68% 로보고하였다. 6 그러나, 림프절결핵이나골관절결핵과같은만성경과를거치는결핵의경우는민감도가더욱높고, 결핵성수막염과같은급성경과를거치는결핵의경우는민감도가더욱낮다는보고도있어서해석에주의가필요하다. 7 또한, 최근에개발된 Xpert MTB/RIF 검사를폐외결핵의여러검체에서적용했을때전체적으로민감도, 특이도가각각 81%, 99% 로보고하여폐외결핵의빠른진단에도움이될가능성이있다. 8 최근우리나라에서시행한연구에서도폐외결핵에서민감도 68%, 특이도 98% 로보고하였다. 9 일반적으로체액흡인보다조직생검에서결핵균배양양성률이더높다. 조직검사후검체를포르말린에넣으면결핵균은파괴되어배양을시행할수없으므로폐외결핵을의심하여진단술기를시행할경우멸균식염수에담아조직배양을의뢰하여야한다 (IIA). 4,5 폐외결핵은약제내성유무를판단하기위해서는초기진단시체액및조직생검검체로배양검사를시행하여야하고배양양성인경우약제감수성검사가필요하다 (IIA). 폐외결핵에서약제감수성검사가중요한이유는치료에대한반응을평가하기위해결핵균검사를추적하기어렵고, 치료에반응이없을경우폐결핵과달리역설적반응이 20-30% 에서발생할수있기때문이다. 10 약제감수성검사는역설적반응과내성결핵에의한치료실패를감별하는데도움이된다. 폐외결핵환자에서약제내성률은제한적이지만연구에따라서다르게보고된다. 외국에서시행한연구에서는폐결핵환자에서약제내성률보다더낮다는보고도있고, 11 폐결핵환자와비슷하다는보고도있다. 12 최근국내의한대학병원에서시행한폐외결핵환자에서항결핵제내성률에관한연구에따르면한가지약제이상에내성인경우가 8.9% 이고다제내성인경우가 1.8% 로보고하여 13 국내전체환자에서약제내성률과비교해본다면비슷하거나다소낮은것으로나타났다. 폐외결핵 99

120 폐외결핵의치료원칙은폐결핵과같다. 폐외결핵이의심되고중증혹은급격히진행하는경우미생물학적증거가없더라도치료를시작하고추후결과에따라수정할수있다. 스테로이드보조요법은결핵성수막염에서도움이될수있다. 폐외결핵은폐결핵과는달리수술중재가필요할수있고, 일반적으로진단을위한검체를얻거나합병증관리를위해시행한다. 폐외결핵의치료경과에대한평가도배양등세균학적인검사결과보다는임상증상과영상의학적소견에근거하여판단해야하는어려움이있다. 참고문헌 1. Korea Centers for Disease Control & Prevention 결핵관리지침 ; Korea tuberculosis information management system. Available at: main/main.dm Accessed 27 June Yoon HJ, Song YG, Park WI, Choi JP, Chang KH, Kim JM. Clinical manifestations and diagnosis of extrapulmonary tuberculosis. Yonsei Med J 2004;45: Long MD, Ellis E. Canadian tuberculosis standards. 6th ed. Minister of Health; Golden MP, Vikram HR. Extrapulmonary tuberculosis: an overview. Am Fam Physician 2005;72: Fan L, Chen Z, Hao XH, Hu ZY, Xiao HP. Interferon-gamma releasing assays for the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis: a systemic review and meta-analysis. FEMS Immunol Med Microbiol 2012;65: Cho OH, Park KH, Kim SM, et al. Diagnostic performance of T-SPOT.TB for extrapulmonary tuberculosis according to the site of infection. J Infect 2011;63: Tortoli E, Russo C, Piersimoni C, et al. Clinical validation of Xpert MTB/RIF for the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis. Eur Respir J 2012;40: Kim YW, Kwak N, Seong MW, et al. Accuracy of the Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of extra-pulmonary tuberculosis in South Korea. Int J Tuberc Lung Dis 2015;19: Choi OH, Park KH, Kim T, Song EH, Jang EY, Lee EJ, et al. Paradoxical responses in non-hivinfected patients with peripheral lymph node tuberculosis. J Infect 2009;59: Peto HM, Pratt RH, Harrington TA, et al. Epidemiology of extrapulmonary tuberculosis in the United States, Clin Infect Dis 2009;49: Yang H, Field SK, Fischer DA, Cowie RL. Tuberculosis in Calgary, Canada, : site of disease and drug susceptibility. Int J Tuberc Lung Dis 2005;9: 조오현, 박기호, 박성연등. 폐외결핵환자에서항결핵제내성. 감염과화학요법 2011;43: 폐외결핵

121 2. 결핵성흉막염 권고요약. 일측성흉수를동반한모든환자에서결핵성흉막염의가능성을의심해야한다 (IIIB).. 결핵성흉막염이의심되는환자에서도적극적으로객담도말및배양검사를시행해야한다 (IIA).. 림프구가우세염증세포인삼출성흉수에서흉수 adenosine deaminase (ADA) >40 IU/L 이고, ADA 가증가할수있는다른동반질환이없다면결핵성흉수의가능성이크다 (IIA).. 결핵성흉막염은폐결핵과동일하게 6 개월표준치료가권고된다 (IIA).. 결핵성흉막염환자에서흉수의배액이반드시필요한것은아니지만, 흉수의양이많아호흡곤란 이심하거나방형성흉수가있는환자에한하여증상의조기완화와치료종료후흉막비후를감소시키기위해흉수의배액과섬유용해제의사용을고려해볼수있다 (IIC). 결핵성흉막염은흉막부근에위치한미세한결핵병변이파열되어결핵성항원이흉막강으로유입될때발생하는지연형과민반응과이로인한흉막의육아종성염증과흉수를특징으로하는질환이다. 증상은주로흉막성흉통, 마른기침, 호흡곤란과발열등이며대부분급성으로나타나수일에서수주동안지속된다. 주로 20 대젊은환자에서초감염결핵으로발생하지만재발성결핵으로나타날수있고고령환자에서도발생할수있으므로일측성흉수를동반한모든연령대의환자에서결핵성흉막염의가능성을의심해야한다 (IIIB). 결핵성흉막염은객담과흉수또는흉막조직에서결핵균이확인되면진단할수있다. 흉부 X선검사에서폐실질의결핵병소는 20-50% 에서만발견되고객담항산균도말검사에서음성인경우가흔하여전통적으로전염력이떨어질것으로생각되었다. 그러나최근연구에의하면결핵성흉막염환자에서유도객담검사를시행하였을때결핵균도말양성은 12%, 배양양성은 52% 였고이중흉부 X선검사에서폐실질에병소가없는환자의 55% 가배양양성이었다. 1 따라서, 결핵성흉막염이의심되는환자에서도객담도말및배양검사를적극적으로시행하여야한다 (IIA). 흉수검사는결핵성흉막염을진단하는데가장중요한검사이다. 결핵성흉수는삼출성흉수로맑고노란빛을띠지만드물게탁하거나혈성인경우도있다. 흉수염증세포검사에서대부분림프구가우세염증세포이지만, 발병초기 2주까지호중구가우세염증세포일수있다. 흉수에서항산균도말양성률은 10% 미만이고배양검사의양성률은 30% 미만이며액체배지에흉수천자후즉시검체를주입할경우민감도가더높고고체배양보다빠른시간내에결과를얻을수있다. 2 흉수결핵균핵산증폭검사의민감도는 20-90%, 특이도는 % 로보고되고있으나배양양성인경우결핵균핵산증폭검사의양성률이거의 100% 인반면배양음성인경우 30-60% 에불과하며실험실오염이나사균에의한위양성가능성도있다. 3 따라서, 결핵성흉막염이의심되는 폐외결핵 101

122 환자에서흉수항산균도말및배양검사와결핵균핵산증폭검사가음성일지라도결핵성흉막염의가능성을배제해서는안된다. 림프구가우세염증세포인삼출성흉수에서흉수 adenosine deaminase (ADA) >40 IU/L이고 ADA가증가할수있는다른동반질환이없다면결핵성흉수의가능성이크다 (IIA). ADA는민감도와특이도가각각 92% 와 90% 로매우높으며저렴하면서도덜침습적이고비교적빠른시간내에결과를얻을수있는장점이있어결핵성흉막염진단에흔히이용되는검사이다. 결핵유병률이높은국가에서 ADA 수치가 >70 IU/L일경우결핵성흉막염의가능성을강력히시사하며 <40 IU/L일경우결핵성흉막염의가능성은매우떨어진다. 그러나 ADA는류마티스관절염, 림프종, 만성림프구성백혈병, 농흉, 중피종, 세기관지폐포암, 폐흡충증, 미코플라스마폐렴, 클라미디아폐렴에서도증가할수있어이에대한감별진단이필요하다. 또한, 암성흉수와감별하기위해흉수에서세포진검사 (cytology) 를시행할필요가있다. 흉수에존재하는림프구를이용하여 IGRA 검사를시행하려고하는시도가있지만현재까지발표된자료에의하면진단적가치가높지않은것으로알려져있다. 4 결핵성흉막염은흉막조직검사를시행하여특징적인육아종을관찰하거나조직에서결핵균을직접확인하고배양하여진단할수있다. 조직검사는 Cope needle 또는 Abrams needle을이용하거나흉강경을이용하여시행하는데, 최소한 6개이상의조직을얻어야하고이중한개는결핵균배양검사를시행하도록한다. 조직검사에대한민감도는약 40-80% 로조직채취의적절성여부에따라다양하지만육아종을관찰할수없는조직에서도약 10% 에서결핵균을검출할수있으며흉막조직검사와조직배양검사를동시에시행할경우진단율이 90% 에이르므로, 5 결핵성흉막염의진단이애매하거나다른질환이의심되는환자에서는흉막조직검사와조직배양검사등의추가적인검사가감별진단에도움이된다. 결핵성흉막염의치료는폐결핵과마찬가지로 6개월표준치료가권고된다 (IIA). 6 치료종료후흉막비후와폐기능의감소를줄이기위한스테로이드의추가적인투여에따른이점은아직까지입증되지않았다. 지금까지보고된 3개의무작위대조연구에서스테로이드는치료종료후흉막비후와폐기능의감소를줄이지못했으며, 7-9 최근보고된메타분석에서도스테로이드는사망, 폐기능, 8주치료후잔존흉수량, 흉막유착의감소에도움이되지못했다. 10 결핵성흉막염으로진단된모든환자에서흉관을삽입하여흉수를배액할필요는없다. 결핵성흉수의조기배액에관한무작위대조연구에서흉수의배액은호흡곤란을조기에완화시켰으나흉막비후와노력성폐활량의감소를줄이지못했다. 11 그러나최근방형성흉수 (loculated pleural effusion) 환자에서흉관삽입후우로키나제 (urokinase) 를사용하여효과적으로배액을시행한환자에서치료종료후흉막비후가항결핵제만투여한환자에비해적었다는보고가있었다 11. 따라서, 흉수의양이많아호흡곤란이심하거나방형성흉수가있는환자에한하여흉수의배액과섬유용해제의사용을고려해볼수있다 (IIC). 102 폐외결핵

123 참고문헌 1. Conde MB, Loivos AC, Rezende VM, Soares SL, Mello FC, Reingold AL, et al. Yield of sputum induction in the diagnosis of pleural tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: Maartens G, Bateman ED. Tuberculous pleural effusions: increased culture yield with bedside inoculation of pleural fluid and poor diagnostic value of adenosine deaminase. Thorax 1991;46: Gopi A, Madhavan SM, Sharma SK, Sahn SA. Diagnosis and treatment of tuberculous pleural effusion in Chest 2007;131: Zhou Q, Chen YQm Qin SM, Tao XN, Xin JB, Shi HZ. Diagnostic accuracy of T-cell interferongamma releasing assays in tuberculous pleurisy: a meta-analysis. Respirology 2011;16: Kirsch CM, Kroe DM, Azzi RL, Jensen WA, Kagawa FT, Wehner JH. The optimal number of pleural biopsy specimens for a diagnosis of tuberculous pleurisy. Chest 1997;112: Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, Friedman LN, et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: Wyser C, Walzl G, Smedema JP, Swart F, van Schalkwyk EM, van de Wal BW. Corticosteroids in the treatment of tuberculous pleurisy. A double-blind, placebo-controlled, randomized study. Chest 1996;110: Galarza I, Canete C, Granados A, Estopa R, Manresa F. Randomised trial of corticosteroids in the treatment of tuberculous pleurisy. Thorax 1995;50: Lee CH, Wang WJ, Lan RS, Tsai YH, Chiang YC. Corticosteroids in the treatment of tuberculous pleurisy. A double-blind, placebo-controlled, randomized study. Chest 1988;94: Engel ME, Matchaba PT, Volmink J. Corticosteroids for tuberculous pleurisy. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD Lai YF, Chao TY, Wang YH, Lin AS. Pigtail drainage in the treatment of tuberculous pleural effusions: a randomised study. Thorax 2003;58: Kwak SM, Park CS, Cho JH, Ryu JS, Kim SK, Chang J. The effects of urokinase instillation therapy via percutaneous transthoracic catheter in loculated tuberculous pleural effusion: a randomized prospective study. Yonsei Med J 2004;45: 폐외결핵 103

124 3. 기관지결핵 권고요약. 기관지결핵에서기관지협착의예방을위해조기진단과치료가중요하다 (IIIA).. 모든기관지결핵환자에서일괄적으로스테로이드를투여하는것은권고되지않지만 (IID), 주기 관지를침범하여기관지협착이발생하였을때폐기능의장애가심각할것으로예상되고기관지협착의발생가능성이높은소견을보일경우기관지협착을예방하기위해스테로이드투여를고려할수있다 (IIIC).. 기관지협착이진행된환자에서증상과폐기능의개선을위해중재시술을고려할수있다 (IIIB). 기관지결핵은기관과기관지의활동성결핵감염으로폐결핵환자의약 10-50% 에서동반되는것으로알려져있으며, 주로젊은여자에서많이발생하지만고령에서도발생할수있다. 기관지결핵의발병기전은 1) 말초공동부위로부터기관지내로상행성전파, 2) 기관지에인접한림프절결핵으로부터기관지벽을뚫고전파, 3) 혈행성전파, 4) 상부결핵으로부터하행성전파, 5) 직접감염등이추정된다. 기관지결핵의임상양상은비특이적이어서증상으로다른호흡기질환과감별이되지않는다. 환자는주로심한기침과객혈, 호흡곤란, 발열, 전신쇠약감과체중감소등을호소하며간혹천식으로오진되기도한다. 진찰소견상병변이있는부위에서만단일음의천명 (monotonous wheezing) 이들리는경우가많고흉부 X선검사에서이상소견을동반하지않는경우가많으므로단일음의천명이청진되거나약물치료에반응이없는호흡곤란환자인경우기관지결핵의가능성을의심하여객담항산균도말및배양검사와기관지내시경검사등을고려해야한다. 기관지내시경검사는기관과기관지결핵병변을직접관찰하고조직검사와결핵균검사를시행할수있어기관지결핵의진단에서가장중요한검사이다. 기관지결핵의내시경소견은점막의부종과충혈, 과립상, 궤양, 염증성용종등으로보일수있으며조직검사에서전형적인육아종을관찰하거나결핵균이검출되면기관지결핵을확진할수있다. 기관지결핵의치료는일반적인폐결핵의치료와동일하다. 기관지협착은매우심각한합병증으로예방을위해조기진단과치료가가장중요하다 (IIIA). 기관지협착예방을위해스테로이드를투여하는것은아직까지논란의여지가있다. 소아에서시행한 2개의전향적무작위대조연구에서림프절결핵에의한기관지협착에대해스테로이드투여군이우월한치료성적을보였으나, 1,2 34명의성인환자를대상으로시행한전향적무작위대조연구에서스테로이드는기관지병변과폐기능의호전에대해추가적인이득을보이지못했다. 3 그러나성인기관지결핵환자에서스테로이드의유용성에대한연구결과가부족하고전문가들사이에서도이견이 104 폐외결핵

125 분분한실정이며, 실제진료현장에서는 1) 심한부종과발적을동반하거나, 2) 건락성궤사를동반하거나, 3) 용종을형성하여기관지협착이발생할가능성이높은환자들에서협착의예방을위해스테로이드의경험적인투여가흔히이루어지고있다. 4 따라서, 스테로이드의효과를입증할수있는좀더명확한연구결과가나올때까지모든기관지결핵환자에서일괄적으로스테로이드를투여하는것은권고되지않지만 (IID), 주기관지를침범하여기관지협착이발생하였을때폐기능의장애가심각할것으로예상되는환자에서내시경소견상기관지협착의발생가능성이높은소견을보이는경우에한하여제한적으로경구스테로이드의투여를고려해볼수있다 (IIIC). 이미진행한기관지협착의경우결핵치료와스테로이드치료는효과가없다. 이경우기관지협착이나폐쇄로인해심한호흡곤란을호소하는환자에서협착부위에대한레이저치료, 냉동치료, 알곤플라즈마응고술 (Argon plasma coagulation), 풍선확장술및스텐트삽입술등중재시술이도움이될수있다 (IIIB). 그러나, 중재시술은시술과정에서기관지점막의손상과출혈, 기관지천공및파열등의합병증을유발할수있고, 시술후기침과다량의객담형성, 객혈등의합병증이동반되거나재협착으로인해반복적인시술이필요할수있다. 중재시술로인한장기적인합병증에대한연구는아직까지부족하다. 참고문헌 1. Nemir RL, Cardona J, Vaziri F, Toledo R. Prednisone as an adjunct in the chemotherapy of lymph node-bronchial tuberculosis in childhood: a double-blind study. II. Further term observation. Am Rev Respir Dis 1967;95: Toppet M, Malfroot A, Derde MP, Toppet V, Spehl M, Dab I. Corticosteroids in primary tuberculosis with bronchial obstruction. Arch Dis Child 1990;65: Park IW, Choi BW, Hue SH. Prospective study of corticosteroid as an adjunct in the treatment of endobronchial tuberculosis in adults. Respirology 1997;2: Shim YS. Endobronchial tuberculosis. Respirology 1996;1: 폐외결핵 105

126 4. 림프절결핵 권고요약. 림프절결핵을진단하기위해서세침흡인등으로검체를얻고병리검사와함께배양검사를시행 하며, 결핵균이배양된경우는약제감수성검사를시행하는것을권고한다 (IIA).. IGRA 검사에음성인경우는림프절결핵진단을배제하는데도움이되는경우가있지만 (IIC), IGRA 검사만으로림프절결핵을진단또는배제할수없으므로조직학적검사와배양검사를통하여최종적으로림프절결핵을진단해야한다.. 림프절결핵의치료약제는폐결핵과동일한원칙으로사용하며, 치료기간은 6개월을권고한다 (IA).. 림프절을수술적으로제거하는것은특수한경우 ( 예, 진단적목적, 적절한약물치료에도호전이없는경우, 림프절이커지거나물렁물렁해지면서심한불편감을초래하는경우 ) 에한하여제한적으로시행하는것을권고한다 (IIIC). 림프절결핵은경부에서가장호발하여약 90% 에서경부림프절을침범한다. 1 그외에종격동림프절, 복강내림프절, 겨드랑이림프절, 서혜부림프절등을침범하기도한다. 1 진단은림프절생검을통하여조직학적인검사와미생물학적인검사를통하여이루어진다. 림프절생검방법은세침흡인 (fine-needle aspiration, FNA), 초음파유도중심-바늘총생검 (ultrasound-guided core-needle gun biopsy), 절개생검 (excisional biopsy) 등을이용할수있다. 특히, 총생검 (gun biopsy) 의경우외부에서촉지되지않는경부림프절생검에흔히이용된다. 또한, 종격동림프절또는복강내림프절과같이통상적인방법으로접근이불가능할때는기관지내시경초음파 (endobronchial ultrasound, EBUS) or 내시경초음파유도생검 (endoscopic ultrasound (EUS)-guided biopsy) 으로도움을받을수있다. 2 림프절결핵환자의조직검사에서건락성괴사를동반한만성육아종과같은병리소견은 50-80% 에서관찰되며, 조직에서항산균도말양성률은 30-60% 미만이며, 조직에서결핵균핵산증폭검사양성률은 70-80% 로보고된다. 1,3 조직에서결핵균배양양성률은 20-80% 이지만, 배양까지는보통 2-6주정도의시간이소요되므로신속진단에도움을주지못한다. 그러나, 림프절결핵진단에배양검사는아주중요한검사이며, 이러한배양검사에서결핵균이배양된경우는약제감수성검사를시행하는것을권고한다 (IIB). 림프절결핵에서약제감수성검사가중요한이유는폐외결핵치료시에폐결핵과달리역설적반응 (paradoxical response) 이약 20-30% 정도발생할수있기때문에, 4 이때약제감수감수성검사는역설적반응과내성결핵에의한치료실패를감별하는데중요하기때문이다. 106 폐외결핵

127 그외에신속진단에도움을줄수있는보조적인검사법으로투베르쿨린검사 (TST) 와인터페론감마분비검사 (IGRA) 가있다. 최근국내에서시행한몇몇연구에따르면, 림프절결핵이의심되는환자에서 TST의민감도와특이도는각각 65% 와 81%, IGRA의민감도와특이도는각각 86%-94% 와 81%-87% 로, 특히다른폐외결핵에비해서림프절결핵에서민감도가다소높은것으로보고하였다. 3,5 즉, IGRA 음성인경우는림프절결핵진단을배제하는데도움이되는경우가있지만 (IIC), IGRA 검사만으로림프절결핵을진단또는배제하는것에이용할수없으므로조직학적검사와배양검사를통하여최종적으로림프절결핵을진단해야한다. 림프절결핵에서 6개월과 9개월요법간에무작위투여연구결과양군간에예후에큰차이가없으므로림프절결핵의치료는폐결핵과동일하게 6개월치료가권고된다 (IA). 6,7 림프절을수술적으로제거하는것은특수한경우 ( 예, 진단적목적, 적절한약물치료에도호전이없는경우, 임파선이커지거나물렁물렁해지면서심한불편감을초래하는경우 ) 에한하여제한적으로시행하는것을권고한다 (IIIC). 림프절결핵을치료하는도중에림프절이다시커지는경우가있는데, 이러한경우역설적반응, 내성결핵, 치료순응도저하로환자가결핵약을적절하게복용하지않은경우, 3가지의감별이필요하다. 치료도중발생하는역설적반응은림프절결핵의약 20-30% 정도발생하는것으로알려져있고, 4 폐결핵의경우는이러한역설적반응이 5% 미만에서발생하는것으로보고하고있어이유는불확실하지만폐외결핵에서이러한역설적반응이호발하는것으로알려져있다. 8 이러한역설적반응은치료후 2주에서 8개월까지나타날수있지만, 대개치료후 12주이내에호발한다. 4 그러나, 항결핵제를사용한지 4개월이지난후에도발생하는경우가있다. 한연구에따르면림프절결핵환자의 2/3는 4개월이내에발생하지만 1/3은 4개월이후에발생하는것으로보고하였다. 9 또한, 적절한치료를완결한후에, 세균학적인치료실패나재발의증거가없으면서도, 림프절이오히려더커지거나때로는새로운림프절이나타나는경우도있는데이를치료후역설적반응 (post-therapy paradoxical response) 라고한다. 10 최근한연구에따르면림프절결핵에서치료후역설적반응의발생률은 100 person-years당 9명이며, 조직검사를시행했을때육아종은 52%, 결핵균핵산증폭검사양성률은 48%, 항산균도말양성률은 17% 로나타났지만, 임상적으로치료후역설적반응으로판단하여항결핵제를쓰지않고호전되었음을보고한연구가있다. 10 따라서이러한경우는재발과감별이필요하며, 재발인경우는재치료를해야하지만, 치료후역설적반응이라면항결핵제를다시사용하지않고경과관찰을시도해볼수있다. 그러나, 임상적으로재발과치료후역설적반응을구별하기는쉽지않으므로재치료결정은환자의임상상, 이전치료력, 이전에배양결과및약제감수성검사결과등을종합적으로고려하여판단하여야한다. 역설적반응이나타난경우는자발적으로피부가얇아지면서배농되기도하지만, 바늘흡인및압축이나절개배농을고려할수있다. 그러나, 림프절결핵에서역설적반응이나타났을때스테로이드사용이도움이되는지에대해서는연구가부족하여임상적유용성에대해서는논란이있다. 폐외결핵 107

128 참고문헌 1. Schlossberg D. Tuberculosis & nontuberculous mycobacterial infections. 5th ed. 2. Kim JB, Lee SS, Kim SH, et al. Peripancreatic tuberculous lymphadenopathy masquerading as pancreas malignancy: a single-center experience. J Gastroenterol Hepatol 2014;7: Kim SH, Choi SJ, Kim HB, et al. Diagnostic usefulness of a T-cell based assay for extrapulmonary tuberculosis. Arch Intern Med 2007;167: Cho OH, Park KH, Kim T, et al. Paradoxical responses in non-hiv-infected patients with peripheral lymph node tuberculosis. J Infect 2009;59: Cho OH, Park KH, Kim SM, et al. Diagnostic performance of T-SPOT.TB for extrapulmonary tuberculosis according to the site of infection. J Infect 2011;63: Campbell IA, Ormerod LP, Friend JA, et al. Six months versus nine months chemotherapy for tuberculosis of lymph nodes: final results. Respir Med 1993;87: Yurn APW, Wong SHW, Tam CM, et al. Prospective randomized study of twice weekly six-month and nine-month chemotherapy for cervical tuberculous lymphadenopathy. Otolaryngol Head Neck Surg 1997;116: Cheng SL, Wang HC, Yang PC. Paradoxical response during anti-tuberculosis treatment in HIV-negative patients with pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2007;11: Yu SN, Cho OH, Park KH, et al. Late paradoxical lymph node enlargement during and after anti-tuberculous treatment in non-hiv infected patients. Int J Tuberc Lung Dis 2015;19: Park KH, Lee MS, Lee SO, et al. Incidence and outcomes of paradoxical lymph node enlargement after anti-tuberculosis therapy in non-hiv patients. J Infect 2013; 67: 폐외결핵

129 5. 결핵성수막염 권고요약. 결핵성수막염이의심되는경우최소 6 ml 이상의뇌척수액을채취하여항산균도말및배양검 사를시행하는것을권고한다 (IIA). 또한, 이러한진단이의심되는경우반복적인뇌척수액검사를권고한다 (IIB).. 결핵성수막염의빠른진단을위해서결핵성수막염이의심되는모든환자에서뇌척수액에서결핵균핵산증폭검사가권고된다 (IIA). 그러나, 결핵균핵산증폭검사의낮은민감도로인하여결 핵성수막염을임상적으로배제하는것에활용하는것은권고되지않는다 (IID).. 결핵성수막염치료시일차항결핵제용량은폐결핵과동일한용량이권고된다 (IIB).. 결핵성수막염치료에서첫 2 개월동안은이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨로처방 하고, 약제감수성결핵으로확인되면이소니아지드와리팜핀두가지약제를 7-10개월동안유지하는것이권고된다 (IIB).. 모든단계의결핵성수막염환자에서스테로이드사용은권고된다 (IA). 결핵성수막염 (tuberculous meningitis) 은전체결핵의약 1% 정도를차지하지만, 1 적절하게치료하여도사망률이높고신경학적후유증이남는경우도흔하다. 1 그러므로, 임상적으로의심하고빠른진단적검사와적절한결핵치료가예후에중요하다. 뇌척수액에서결핵균을동정하는것이가장확실한진단방법이지만, 3-8주정도의배양시간이필요하고배양양성률도 30-80% 로다른결핵에비하여낮다. 2 CT 또는 MRI로추가적인진단에도움을받는경우가있다. 또한, 파종성결핵의한형태로나타나는경우가많으므로다른부위에서결핵의증거를찾는것도진단에도움이된다. 임상소견상결핵성수막염이의심되면뇌척수액검사를시행하는데이는결핵성수막염의진단에서가장중요한검사이다. 결핵성수막염환자의뇌척수액소견상백혈구가증가되어있으며 (100-1,000 cells/ml) 림프구증가를보이는경우가많다. 당감소 (<50 or 40 mg/dl 또는 ratio of CSF to blood glucose < ), 단백증가 ( mg/dl) 의소견을보이는경우가흔하다. 결핵성수막염의뇌척수액검사상비전형적인소견을보이는경우가많으므로특징적인뇌척수액검사소견이없다고결핵성수막염을배제하기는어렵다. 결핵성수막염환자의뇌척수액에는결핵균의양이적기때문에일반적으로다른장기의결핵에비해서항산균도말및배양양성률은낮다. 뇌척수액을 6 ml 이상채취하여항산균도말및배양검사를시행했을때양성률이높아질수있음을보고하였고, 3 또한반복적뇌척수액검사를시행하는것이검사양성률을높이는것에도움을줄수있다. 그러므로, 결핵성수막염이의심되는경우최소 6 ml이상의뇌척수액을채취하여항산균도말 폐외결핵 109

130 및배양검사를시행하는것이권고된다 (IIA). 또한, 이러한진단이의심되는경우반복적인뇌척수액검사가권고된다 (IIB). 최근에발표된메타분석에따르면결핵성수막염진단에서결핵균핵산증폭검사의민감도는 56%, 특이도는 98% 였다. 4 그러므로, 빠른진단을위해서결핵성수막염이의심되는모든환자에서뇌척수액결핵균핵산증폭검사가권고된다 (IIA). 그러나, 결핵균핵산증폭검사로결핵성수막염을임상적으로배제하는것에활용하는것은권고되지않는다 (IID). 최근에개발된 Xpert MTB/RIF 검사를뇌척수액에적용한연구는제한적으로보고되지만, 최근 698명의환자를대상으로뇌척수액에서 Xpert MTB/RIF의민감도를분석했을때 55% 로진단을배제하는데는제한적임을보고하였다. 5 Adenosine deaminase (ADA) 는 5-10 IU/L를결정점으로했을때민감도가 %, 특이도가 % 로연구에따라서다양하게보고되고있다. 6 그러나, 뇌척수액에서 ADA는신경브루셀라증, 신경리스테리아증, 림프종등에서도상승할수있어위양성이문제가될수있으므로해석이주의가필요하다. 최근개발된 IGRA는결핵성뇌수막염환자에서는다른폐외결핵에비해서민감도떨어지기때문에해석에주의가필요하다. 7 또한, 뇌척수액에존재하는림프구를이용하여 IGRA 검사를시행한연구가보고되고있는데, 뇌척수액에국소화된림프구에의해서 IGRA 검사가양성인경우는특이도가높기때문에진단에도움이되지만이검사역시민감도가떨어지기때문에주의깊은해석이필요하다. 8 결핵성수막염에서일차항결핵제용량은폐결핵과동일한용량을권고한다 (IIB). 이소니아지드용량의경우 5 mg/kg 이상사용을추천하는경우도있지만, 통상적인이소니아지드용량으로뇌척수액에서결핵의 MIC 에 10-15배이상이유지되고, 9 고용량의이소니아지드를사용했을때결핵성수막염환자의예후가향상된다는연구가부족하다. 결핵성수막염의급성기에는수막의염증이심하기때문에항결핵제들이혈액뇌장벽 (blood brain barrier) 을잘통과할수있지만, 염증이소실되면일부약제들은통과를하지못하여효과가떨어지는것으로알려져있다. 이소니아지드와피라진아미드는혈액뇌장벽을잘통과하며, 리팜핀과스트렙토마이신은혈액뇌장벽을잘통과하지못하지만수막에염증이있을때는치료수준에도달한다. 목시플록사신의경우혈액뇌장벽을비교적잘투과한다. 최근결핵성수막염에대한임상 2상연구를통해서고용량의리팜핀 (13 mg/kg) 과목시플로사신을무작위로정맥으로투여했을때, 목시플록사신의경우사망률의차이가없었지만고용량의정맥리팜핀의경우통상용량의리팜핀 (10 mg/kg) 과비교해서사망률을낮춘다는결과가있으므로중환환자에서투여를고려해볼수있다. 10 리팜핀정맥투여제제는한국희귀의약품센터를통해구입할수있다. 그러나, 최근또다른연구에서처음 2개월간고용량의경구리팜핀 (15 mg/kg) 과레보플록사신을투여했을때, 통상용량의리팜핀 (10 mg/kg) 과비교해서예후에차이가없는것으로확인되었다. 11 그러므로, 아직고용량의리팜핀의적절한용량및사용기간에대해서는논란이있다 (IB). 110 폐외결핵

131 결핵성수막염의기본적인치료처방은항결핵제에감수성이라면폐결핵과동일하지만치료기간의연장이권고된다. 즉첫 2개월동안은이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨을처방하고약제감수성결핵으로확인된환자에서는이소니아지드와리팜핀두가지약제를 7-10개월동안유지하는것이권고된다 (IIB). 한편, 스테로이드보조치료의이득에대해서는논란이있지만, 최근베트남에서시행한결핵성수막염에서스테로이드사용에대한무작위대조연구에서스테로이드사용의이득이증명되면서모든단계의결핵성수막염환자에서스테로이드사용이권고된다 (IA). 12 특히의식변화, 정신착란, 국소적신경장애, 하반신마비증세등이있거나 CT에서뇌부종의증거가있을경우에는적극적인스테로이드사용이권고된다. 용량은성인에게는 dexamethasone 12 mg/day or 0.4 mg/kg/day 용량으로첫 3주동안투여하고, 그후 3-5주동안에증상의호전을보아가면서서서히감량한다. 참고문헌 1. Schlossberg D. Tuberculosis & nontuberculous mycobacterial infections. 5th ed. 2. Kim SH, Cho OH, Park SJ, et al. Rapid diagnosis of tuberculous meningitis by T cell-based assays on peripheral blood and cerebrospinal fluid mononuclear cells. Clin Infect Dis 2010;50: Stewart SM. The bacteriological diagnosis of tuberculous meningitis. J Clin Pathol 1953;6: Pai M, Flores LL, Pai N, et al. Diagnostic accuracy of nucleic acid amplification tests for tuberculous meningitis: a systemic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2003;3: Pink F, Brown TJ, Kranzer K, et al. Evaluation of Xpert MTB/RIF for detection of Mycobacterium tuberculosis in cerebrospinal fluid. J Clin Microbiol 2016;54: Rock RB, Olin M, Baker CA, et al. Central nervous system tuberculosis: pathogenesis and clinical aspects. Clin Microbiol Rev 2008;21: Kim SH, Cho OH, Park SJ, et al. Rapid diagnosis of tuberculous meningitis by T cell-based assays on peripheral blood and cerebrospinal fluid mononuclear cells. Clin Infect Dis 2010;15: Park KH, Lee MS, Kim SM, et al. Diagnostic usefulness of T-cell based assays for tuberculous meningitis in HIV-uninfected patients. J Infect 2016;72: 폐외결핵 111

132 9. Kaojarern S, Supmonchai K, Phuapradit P, et al. Effect of steroids on cerebrospinal fluid penetration of antituberculous drugs in tuberculous meningitis. Clin Pharmacol Ther 1991;49: Rusalmi R, Ganiem AR, Dian S, Apriani L, Achmad TH, van der Ven AJ, Borm G, Aarnoutse RE, van Crevel R. Intesified regimen containing rifampicin and moxifloxacin for tuberculous meningitis: an open-label, randomized controlled phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2013;13: Heemskerk AD, Bang ND, Mai NT, et al. Intensified antituberculous therapy in adults with tuberculous meningitis. N Engl J Med 2016;374: Thwaites GE, et al. Dexamethasone for the treatment of tuberculous meningitis in adolescents and adults. N Engl J Med 2004;351: 폐외결핵

133 6. 복부결핵 권고요약. 결핵성복막염이의심되는환자에서복강경을통한복막생검이권고된다 (IIB).. 결핵성복막염과장결핵의치료는폐결핵치료에사용되는 6 개월표준처방에준해서치료한다 (IIA). 결핵성복막염은전체결핵환자의약 0.5-1% 에서발생한다. 1 복수검사에서는 95% 이상의환자에서단백 gm/dl 이상이면서혈청-복수알부민농도차이 (serum ascites albumin gradient, SAAG) 가 1.1 이하이다 % 에서림프구증가형태로나타나지만, 복막투석환자에서는호중구증가형태로나타날수있다. 결핵성복막염에는복수에결핵균의양이적기때문에항산균도말및배양양성률은낮다. 복강경을이용한복막생검의경우 85-90% 에서진단을확진할수있다. 2 그러므로, 결핵성복막염이의심되는환자에서복강경을통한복막생검이권고된다 (IIB). 그외에 ADA는최근 12개의전향적연구를분석한메타분석에서결정점을 IU/L로했을때민감도가 100%, 특이도가 97% 로결핵성복막염진단에유용하게활용할수있음을보고하였다. 3 특히, 간경화환자에서는 ADA를 27 U/L로결정점을낮추었을때민감도가 100%, 특이도가 93% 로유용하게활용할수있다는보고가있다. 4 그러나, 간경화환자, HIV 감염자에서위음성이흔하고, 결핵성흉막염또는결핵성수막염보다임상적으로더유용하지않다는주장도있으므로보다추가적인연구가필요하다. 결핵성복막염의치료는폐결핵치료에사용되는 6개월표준처방에준해서치료한다 (IIA). 결핵성복막염에서스테로이드보조치료의역할에대한연구자료가충분하지않다. 최근에소규모의연구결과에의하면스테로이드를추가한군에서는장폐색과같은합병증이대조군에비해서적게나타나는것으로보고하였지만, 대조시험이부족한상황이어서통상적인사용을권고하기는어렵다. 장결핵은증상이비특이적인경우가많고국내에서크론씨병과감별이중요하다. 진단은내시경을통한생검과조직에서배양및결핵균핵산증폭검사가중요하다. 장결핵은내시경적호전이 3개월째 93% 에서나타난다는보고가있으므로치료시작후 2-3개월째추적내시경이치료반응판단에도움을줄수있다. 5 치료는결핵성복막염의치료원칙과동일하다. 최근에장결핵에서 6개월요법과 9개월요법을무작위투여했을때두군간에예후에유의한차이가없다는연구가발표되었다. 6 그러므로. 결핵성복막염과장결핵의치료는폐결핵치료에사용되는 6개월표준처방에준해서치료한다 (IIA). 폐외결핵 113

134 참고문헌 1. Schlossberg D. Tuberculosis & nontuberculous mycobacterial infections. 5th ed. 2. Wolfe JHN, et al. Tuberculous peritonitis and role of diagnostic laparaoscopy. Lancet 1979;1: Riquelme A, Calvo M, Salech F, Valderrama S, et al. Value of adenosine deaminase (ADA) in ascitic fluid for the diagnosis of tuberculous peritonitis: a meta-analysis. J Clin Gastroenterol 2006;40: liao YJ, Wu CY, Lee SW, et al. Adenosin deaminase activity in tuberculous peritonitis among patients with underlying liver cirrhosis. World J Gastroenterol 2012;18: Youn JE, Park IB, Kwon SY, et al. Follow-up colonoscopy at 3 months of therapy in patients with tentative diagnosis of intestinal tuberculosis. Korean J Med 1996;50: Park SH, Yang SK, Yang DH, et al. Six-month versus 9-month therapy for intestinal tuberculosis: a prospective randomized trial. Antimicrob Agent Chemother 2009;53: 폐외결핵

135 7. 좁쌀결핵 권고요약. 좁쌀결핵은폐결핵치료에사용되는 6 개월표준처방에준해서치료한다 (IIA). 좁쌀결핵 (miliary TB) 은결핵균이혈행으로전신에파급되어폐또는다른장기에 1-2 mm 정도의수많은결핵에의한결절이관찰되는경우를말한다. 1 한편파종성결핵 (disseminated TB) 은서로인접하지않은 2 개이상의장기에결핵이발생한경우를말한다. 1 진단은흉부 X선또는 CT 소견으로전형적인 miliary pattern의병변이있으면의심하게된다. 경우에따라서는전형적이지않은 bilaterial diffuse reticulonodular 형태의병변으로나타날수있다. 또한, 이러한 miliary pattern의영상소견은다른질환 (sarcoidosis, cancer 등 ) 에서도나타날수있는소견이어서추가적인검사로결핵의증거를찾아야한다. 최근국내에서시행한연구에서는 miliary nodules이있는환자의약절반에서만좁쌀결핵으로최종진단되었다. 2 임상적으로의심되어확진하기위해서는주로기관지내시경을통한경기관지폐생검을할경우 65%-100% 에서결핵에합당한병리소견을확인할수있다. 확진을위한미생물학적검사로객담배양검사의경우민감도 (60-80%) 가높지만오래시간이걸려서치료를결정하는시점에도움을주지못하는경우가많다. 객담도말검사의경우는민감도가 20-40%, 결핵균핵산증폭검사는 60-80% 로알려져있다. 1 최근에는기관지세척액에서 Xpert MTB/RIF을시행한경우도말음성결핵진단율이향상된다는보고가있지만, 3 아직좁쌀결핵이의심되는경우이검사의민감도에대한연구는부족하다. 일반적으로속립성결핵에서는투베르쿨린검사음성인경우가많은것으로알려져있다. 최근개발된 IGRA 검사의경우한연구에서는 QuantiFERON-TB Gold In-Tube test (QFT-GIT) 의민감도가 68% 로만족스럽지못한것으로보고하였지만, 4 다른연구에서 T-SPOT.TB test의민감도가 90-93% 로높게나타나서진단을배제하는데유용할수있다고보고하였다. 5,6 그러므로, 어떤좁쌀결핵에서는 IGRA 종류에따라서민감도에차이가있을수있으므로해석에주의가필요하다. 좁쌀결핵의치료는폐결핵치료에사용되는 6개월표준처방에준해서치료한다 (IIA). 그러나, 좁쌀결핵또는파종성결핵의경우중추신경계에도균이파종되었을가능성이높다고생각하고 9-12개월로치료를연장하는보수적인방법 (conservative approach) 을추천하기도하지만근거는부족하다. 좁쌀결핵또는파종성결핵에서급성호흡부전을동반한경우스테로이드사용을주장하는전문가도있지만이를지지할수있는연구는제한적이다. 폐외결핵 115

136 참고문헌 1. Schlossberg D. Tuberculosis & nontuberculous mycobacterial infections. 5th ed. 2. Jin SM, Lee HJ, Park EA, et al. Frequency and predictors of miliary tuberculosis in patients with miliary pulmonary nodules in South Korea: a retrospective cohort study. BMC Infect Dis 2008;8: Boehme CC, Nabeta P, Hillemann D, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin resistance. N Engl J Med 2010;363: Kim CH, Lim JK, Yoo SS, et al. Diagnostic performance of the QuantiFERON-TB Gold In-Tube assay and factors associated with nonpositive results in patients with miliary tuberculosis. Clin Infect Ds 2014;58: Lee YM, Park KH, Kim SM, et al. Diagnostic usefulness of a T-cell-based assay in patients with military tuberculosis compared with those with lymph node tuberculosis. Clin Infect Dis 2013;56:e Yu SN, Jung J, Kim YK, et al. Diagnostic usefulness of IFN-gamma releasing assays compared with conventional tests in patients with disseminated tuberculosis. Medicine 2015;94:e 폐외결핵

137 8. 골및관절결핵 권고요약. 골및관절결핵은 6-9 개월의치료가권고된다 (IIA). 그러나, 보다장기치료를선호하는의견도 있으므로필요에따라서치료기간을연장할수있다.. 골및관절결핵치료중약제에반응이없고감염이진행하는증거가있거나, 신경손상증상이 있으면수술을고려한다 (IIB). 대부분의골및관절결핵은골중혈액공급이가장풍부한부위인뼈끝연골 (growth plate, 성장판 ) 내육아종병소에서골수염으로시작한다. 뼈끝연골이나뼈몸통끝 (metaphysic, 골간단 ) 이관절근처부위이기때문에감염은관절공간등주위로퍼져결핵성관절염을일으킨다. 골및관절주위의통증, 연조직집적 (soft tissue collection), 저온농양 (cold abscess) 이나타나고전신증상은비교적흔하지않다. 척추결핵 ( 포트병 [Pott s disease]) 이골및관절결핵의약반을차지하는데성인이되어도척추뼈몸통 (vertebral body) 은혈관이풍부하기때문이다. 1,2 흉추에서가장많이발생한다. 3 감염은척추뼈몸통의앞아래면에서시작하여추간판 (intervertebral disc) 과인접한척추뼈를파괴한다. 주위조직이나표면으로퍼져척추옆및요근농양 (psoas abscess) 이발생할수있고국소통증, 전신증상, 척수압박으로인한양측마비등의증상이나타난다. 경막외농양에의한척수압박, 척추뼈허탈 (collapse) 등의심각한합병증이동반될수있다. 4 관절결핵은주로고관절이나무릎관절등체중부하관절에단일관절성으로서서히진행하고 15-20% 에서는다발성병변이있을수있다. 5 통증, 관절종창, 운동범위감소등이서서히나타나고만성인경우배출굴 (draining sinus) 과농양이관찰된다. 전신증상은대개없다. 척추외결핵성골수염은어느골에서도나타날수있고인접구조물을침범하여손목굴증후군 (carpal tunnel syndrome), 건초염, 얼굴신경마비등의증상이발생한다. 3 흉추를침범한골수염이나세균배양음성인단관절성감염성관절염이있으면결핵을의심하여검사를진행한다. 결핵성관절염환자에서관절천자로윤활액 (synovial fluid) 결핵배양검사양성이 80% 까지보고되고있다. 윤활막생검으로조직병리및배양검사를시행하는것이도움이된다. 5 결핵성골수염에서골생검이필요할수있고 CT-유도생검을이용할수있다. 서서히진행하는특징이있어진단하는데시간이많이걸리고영상의학적검사는비교적비특이적이다. 척수압박이있는지평가하기위해 MRI가도움이될수있다. 1 최근에 IGRA 검사가골관절결핵과같이만성경과를거치는결핵환자에서는민감도가높다는보고가있으므로골관절결핵이의심되는환자에서진단을배제하는데유용하게활용될수있다. 6 표준치료로미생물학적및임상적완치가될수있지만장기간 (9-12개월) 치료를선호하는경우가있는데, 이는치료반응에대한평가가어렵고골조직내약제투과율이낮을수있다는우려때문이다. 1-3 그러나, 현재까지 폐외결핵 117

138 9개월치료가 6개월치료보다우월하다는증거는부족하다. 그러므로, 골및관절결핵은 6-9개월의치료가권고된다 (IIA). 7 그러나, 보다장기치료를선호하는의견도있으므로필요에따라서치료기간을연장할수있다. 항결핵제에반응이없고감염이진행하는증거가있거나, 신경손상증상이있으면수술을고려한다. 1 직접적으로척수를침범한소견 ( 예, 척수결핵종 ) 이있으면결핵성수막염에준해서치료한다. 4 또한치료중에도영상의학적소견은초기에오히려진행하는것으로보일수있으므로영상의학적소견만으로는항결핵제를조기에바꾸지말아야한다. 3 참고문헌 1. Long MD, Ellis E. Canadian tuberculosis standards. 6th ed. Minister of Health; Turgut M. Spinal tuberculosis (Pott s disease): its clinical presentation, surgical management, and outcome. A survey study on 694 patients. Neurosurg Rev 2001;24: Golden MP, Vikram HR. Extrapulmonary tuberculosis: an overview. Am Fam Physician 2005;72: The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Tuberculosis: clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control. London, Royal College of Physicians, NICE (National Institutes for Health and Clinical Excellence), Watts HG, Lifeso RM. Tuberculosis of bones and joints. J Bone Joint Surg Am 1996;78: Cho OH, Park SJ, Park KH, et al. Diagnostic usefulness of a T-cell-based assay for osteoarticular tuberculosis. J Infect 2010;61: Nahid P, Dorman SE, Alipanah N, et al. Official American Thoracic Society/Centers for Diseases Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America clinical practice guidelines: treatment of drug-susceptible tuberculosis. Clin Infect Dis 2016;63: 폐외결핵

139 9. 비뇨생식기결핵 권고요약. 비뇨생식기결핵치료기간은폐결핵과같이 6 개월이권고된다 (IIA). 신장결핵은대개혈행성전파를통해, 요관이나방광결핵은신장결핵의하행성감염으로유발된다. 생식기결핵은대부분혈행성이며일부가요로결핵으로부터전파된다. 1,2 15년간 142명의비뇨생식기결핵환자를보고한국내연구에서빈도는신장또는요관 (75.4%), 부고환또는고환 (16.9%), 방광 (6.3%), 전립선 (1.4%) 순이었다 % 에서원발병소를확인할수있었고폐, 장, 척추등이었다. 3 일반적항생제요법에도지속되는요로감염, 원인균이발견되지않는농뇨, 방광자극증상과동반된부고환의경결, 골반통증, 불임증, 질출혈등이비뇨생식기결핵을시사하는증상으로알려져있다. 1,2 아침첫소변을농축하여항산균도말과배양검사를 3-6회반복하는것이진단에도움이된다 (1회검사로는 30-40% 만이양성 ). 1 비뇨기계결핵은배양검사로 80-90% 확진할수있다. 농축뇨항산균도말검사단독으로는믿을만하지않고, 세균뇨가동시에있다고해서결핵을배제할수없다. 생식기결핵은수술후진단되기도한다. 정맥신우조영술 (IVP), 초음파, CT, MRI 등의검사가필요할수있다. 항결핵제치료에잘반응하고 6개월치료로대개충분하지만타장기와달리비뇨기과적수술요법이필요한경우가많다. 국내연구에서는 63% 에서수술이필요했다고보고하였다. 3 신장절제술은대개필요하지않지만무기능신이거나고혈압, 신우요관협착을동반하여신실질전체를침범한신장결핵, 신세포암이동반된경우시행하고있으며, 부분신장절제술은항결핵제에반응하지않는국소신병변이나석회화병변이점점커져신실질을점차파괴하는경우시행한다. 그외요관협착, 방광위축, 고환및부고환농양혹은누공등이있을때수술이필요할수있다. 참고문헌 1. Long MD, Ellis E. Canadian tuberculosis standards. 6th ed. Minister of Health; Golden MP, Vikram HR. Extrapulmonary tuberculosis: an overview. Am Fam Physician 2005;72: Yi JW, Lee SJ, Lee CH, Kim JI, Chang SG. Clinical characteristics and treatment on genitourinary tract tuberculosis. Infect Chemother 2005;37: 폐외결핵 119

140 10. 결핵성심낭염 권고요약. 결핵성심낭염은 6 개월표준치료가권고된다 (IIA).. 결핵성심낭염에서통상적으로스테로이드보조사용은추천되지않는다 (ID). 결핵성심낭염은종격동림프절, 폐, 척추, 흉골등인접장기에서전파되거나혈행전파되어발생한다. 1 증상은갑자기혹은서서히시작되어흉통, 호흡곤란, 발목부종등이발생하고, 심장비대, 빈맥, 발열, 심장막마찰음, 모순맥박 (pulsus paradoxus), 목정맥확장이관찰된다. 초기증상으로장액혈액성 (serosanginous) 심낭삼출액이발생하고수주에걸쳐자연적으로사라지기도하지만협착성심낭염 (constrictive pericarditis), 심장압전 (cardiac tamponade) 등의심각한후유증이발생할수있다. 1-5 진단은심낭액흡인혹은심낭생검으로항산균도말, 배양, 조직병리검사를시행한다. 국내심낭삼출액환자들을대상으로한연구에서결핵성심낭염의진단방법으로결핵균핵산증폭검사는민감도 75%, 특이도 100%, 양성예측치 100%, 음성예측치 95% 였고, ADA는 40 U/L를기준으로했을때민감도 83%, 특이도 78%, 양성예측치 46%, 음성예측치 96% 로보고하였다. 6 또한메타분석에서심낭액 ADA는민감도 88%, 특이도 83% 이었고, 결핵이외에류마티스관절염, 사코이드증, 일부농흉에서도 ADA 수치가증가할수있다. 7 결핵성심낭염의경우치료가늦어지면협착성심낭염등심각한합병증이발생할수있으므로진단이의심되면확진되기전이라도경험적치료를고려하여야한다. 2 항결핵제투여로협착성심낭염의발병률을줄일수있다. 메타분석에서 6개월표준치료가효과적이었다. 1,5 그러므로, 결핵성심낭염은 6개월표준치료가권고된다 (IIA). 스테로이드보조요법은이전에는통상적으로사용을추천하였으나, 최근 1,400명을대상으로시행한무작위투여연구에서사망, 심장압전, 협착성심낭염의유의한차이를증명하지못하였다. 6 또한, 최근다른논문에서도유사한결과를보고하였다. 7 그러므로, 결핵성심낭염에서통상적으로스테로이드보조사용은추천되지않는다 (ID). 다만, 다량의심낭액이있는경우이거나협착성심낭염의조기징후가있는경우와같은염증성합병증의위험이높은경우선택적으로스테로이드사용을고려할수있다. 8 참고문헌 1. Golden MP, Vikram HR. Extrapulmonary tuberculosis: an overview. Am Fam Physician 2005;72: 폐외결핵

141 2. Long MD, Ellis E. Canadian tuberculosis standards. 6th ed. Minister of Health; The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Tuberculosis: clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control. London, Royal College of Physicians, NICE (National Institutes for Health and Clinical Excellence), Trautner BW, Darouiche RO. Tuberculos pericarditis: optimal diagnosis and management. Clin Infect Dis 2001;33: Mayosi BM, Burgess LJ, Doubell AF. Tuberculous pericarditis. Circulation 2005;112: Mayosi BM, Ntsekhe M, Bosch J, et al. Prednisolone and Mycobacterium indicus pranii in tuberculous pericarditis. N Engl J Med 2014; 371: Reuter H, Burgress LJ, Louw VJ, et al. Experience with adjuvant corticosteroids in mananing tuberculous pericarditis. Cardiovasc J S Afr 2006; 17: Nahid P, Dorman SE, Alipanah N, et al. Official American Thoracic Society/Centers for Diseases Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America clinical practice guidelines: treatment of drug-susceptible tuberculosis. Clin Infect Dis 2016; 63: 폐외결핵 121

142 VII. 소아청소년결핵 소아는, 후천성면역결핍바이러스감염에걸리지않은일반적인성인에서재감염또는재활성화에의한결 핵질환으로발생하는것과는달리, 초감염결핵이잘발생하고자연경과와임상양상또한성인과비교하여현 저히다르다. 1. 소아및청소년결핵의특징 결핵균에감염된사람의일부에서만균이지속적으로증식하여병 ( 결핵 ) 이발생하고 ( 초감염결핵 : primary tuberculosis) 대부분은면역기전에의해결핵균이억제되어잠복결핵감염 (latent tuberculosis infection, LTBI) 상태로오랜시간이지난뒤에면역기전이약해지면억제되었던결핵균이다시증식하여결핵이발생하게된다 ( 재활성화결핵 : reactivation tuberculosis). 결핵감염이후에질병으로발전할위험 ( 취약성 ) 은소아의연령과면역상태에의해주로결정된다. 정상면역능을가진큰소아, 청소년및성인은결핵감염이결핵으로진행할위험이낮은반면 ( 평생에걸쳐결핵이발생할위험률이 5-10%), 1 5세미만특히 2세미만의소아는결핵으로진행할위험이높다 ( 평생위험률 40-50%). 결핵에걸린소아는대부분초감염후 12개월이내에결핵이발생하며이중 60-80% 가폐결핵으로발병한다. 결핵성수막염의경우 5세미만소아에서주로발생하는데결핵감염후 2-6개월이내에발병하는경우가많다 (139페이지표 2 참조 ). 대부분의소아는결핵에걸린가족, 특히부모또는양육자와의밀접한접촉에의해감염된다. 심지어성인전염성결핵환자 (index case) 가도말음성인경우에도가족내소아로의전파가 30-40% 가되는것으로보고되었다

143 1. 소아폐결핵 폐실질결핵과연관된흉강내림프절종대가소아결핵의가장흔한발현양상이며 3 대부분투베르쿨린검사 (tuberculin skin test, TST) 양성이다. 결핵에걸린어린소아는다른소아또는성인을감염시키는일은드물다. 이는폐결핵에걸린소아의기관지분비물에결핵균이희박하고, 기침이없거나알맞은크기의감염입자를부유시키는데필요한기침의힘이부족하기때문이다. 하지만공동 (cavity) 을동반하거나기관지결핵에걸린소아와청소년은결핵균을전파시킬수있다. 2. 소아폐외결핵 소아는전체결핵의 25-35% 가폐외결핵으로성인 (10-15%) 보다폐외결핵의빈도가더높다. 미국의경우 HIV 감염이크게유행한이후로폐외결핵이전체결핵중차지하는비율이증가하였다. 후천성면역결핍증후군유행이있기전인 1985년자료를보면폐외결핵부위에있어소아와성인의몇몇중요한차이를볼수있다. 우선, 성인은폐외결핵의 25% 가림프절을침범하는것에반해소아는약 70% 가림프절을침범했다. 둘째로, 결핵성수막염이소아폐외결핵의 13% 를차지하는데비해성인의경우 4% 만차지했다. 비뇨생식기침범이성인폐외결핵의 16% 에서발생하지만, 소아에서는드물었다. 표재성림프절결핵은소아폐외결핵의거의 50% 를차지한다. 가장흔한감염경로는혈행감염이다. 발열, 피로, 성장부전과같은전신증상은소아림프절결핵환자의 50% 이상에서나타난다. 결핵성흉막염은청소년에서더흔히발생하고취학전소아에게는드물게나타나며, 흉수는우측에발생하는경우가더흔하고양측성으로생기는경우는 5% 미만이다. 속립성결핵은모든결핵예의 1-2% 를차지하며, 영아와 5세미만의소아, 면역저하환자에게서더흔하게발생한다. 속립성결핵은림프혈행성전파에기인하고, 다기관침범이흔하다. 3. 주산기결핵 주산기결핵은생명을위협하는감염이다. 선천또는신생아결핵의사망률은약 50% 이다. 선천결핵은매우드물며산모의결핵성자궁내막염또는속립성결핵과관련된경우가가장흔하다. 태반과제대정맥을통해혈행성으로획득되거나태아가감염된양수를흡인또는섭취함으로써획득될수있다. 선천결핵의증상이출생시부터있을수있으나더흔하게는생후 2-3주에시작된다. 흔한증상과징후는호흡곤란, 열, 간비대, 비장비대, 수유량감소, 처짐, 보챔, 저체중등이다. 선천결핵이의심되면 TST, HIV 검사, 흉부 X선, 척추천자, 배양 ( 혈액과호흡기검체 ) 및산모의태반조직검사 ( 항산균도말및배양검사를포함 ) 등을시행한다. 소아청소년결핵 123

144 이경우신생아에게시행된 TST 결과는대체로음성이다. 대부분의영아는흉부 X선이비정상소견을보이며, 속립양상이가장흔하다. 선천결핵의빠른진단을위한가장중요한단서는산모또는가족의결핵병력이다. 산모가임신기간동안, 임신직전또는직후에원인이밝혀지지않은폐렴, 기관지염, 흉막삼출, 수막염, 또는자궁내막염이있었다면더의심해야한다. 신생아결핵은산모의분무된호흡기분비물에노출된신생아에게서발생한다. 이는선천결핵보다더흔하며신생아결핵진단을통해그전에인지하지못한산모의결핵이진단될수도있다. 또한신생아실간호사, 산후조리원근무자또는가족으로부터획득될수있다. 4. 청소년결핵 결핵환자가줄어듦에따라소아기에결핵감염의빈도가줄어들고청소년결핵이상대적으로더중요해졌다. 청소년의급성장기 (growth spurt) 가가장위험한시기이다. 반면, 5-14세사이의연령군은성인을포함한다른연령군에비해결핵의빈도가가장낮다. 청소년결핵은어린소아에서발생하는것과똑같이생길수있으며또한소아기결핵의특징인폐문림프절침범이남아있는상태에서전형적인원발성복합체가폐결핵으로급격히진행할수있다. 청소년은어린소아보다공동형폐결핵으로발현할가능성이더높다. 결핵성흉막염은소아보다청소년에서더흔히발생한다. 어린소아, 특히 1세미만은속립성결핵또는결핵성수막염의위험이상대적으로높은데반해, 청소년기에는그러한위험이그다지높지는않다. 소아는증상이비특이적이고미생물학적확진이힘들지만, 청소년은소아보다특이적증상을보이는경우가많아상대적으로진단이더쉽다. 참고문헌 1. Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Beyers N, Donald PR, Starke JR. Childhood pulmonary tuberculosis: old wisdom and new challenges. Am J Respir Crit Care Med 2006;173: Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, et al. The clinical epidemiology of childhood pulmonary tuberculosis: a critical review of literature from the pre-chemotherapy era. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8: Perez-Velez CM, Marais BJ. Tuberculosis in children. N Engl J Med 2012; 367: 소아청소년결핵

145 2. 소아및청소년결핵의진단 소아결핵의진단은증상, 징후및검사소견을토대로이루어지며, 배양검사가양성이면확진된다. 그러나, 객담채취가어려운경우가많아결핵균도말및배양검사가적절하게수행되지못하거나, 결핵균도말및배양검사가음성인경우가많아증상, 방사선학적이상소견, 결핵감염의확인, 성인활동성결핵환자와의접촉력등에근거하여진단하는경우가많다. 일반적인결핵진단방법은결핵의진단단원을참조하고이번단원에서는성인및청소년결핵과다른소아결핵의특징적인부분만언급한다. 1. 증상 권고요약. 성인활동성결핵환자와의접촉력을확인하여야한다.. 상기도감염및폐렴등기침의원인이밝혀지지않은상태로 2 주이상지속되는기침을보이는 경우결핵을의심하여야한다 (IIIA). 소아결핵의진단에있어우선시되어야할것은최근활동성결핵환자와의접촉력유무이다. 활동성결핵환자와접촉이있으면서, 달리설명되지않는 2주이상지속되는기침등의증상을보이는경우결핵을의심하여야한다. 활동성결핵환자와접촉력이있으면서, 방사선학적검사결과결핵을시사하는소견이있다면증상이없어도추가적인검사가필요하다. 반면활동성결핵환자와접촉력이없는경우다음의증상을보이면결핵을의심하여야한다. 소아결핵에서흔하게볼수있는증상으로는항생제에반응하지않는 2주이상지속되는기침, 발열, 그리고체중감소또는발육부진, 처짐, 활동저하등이있다. 그렇지만원발폐결핵소아환자의약절반에서는이러한전형적인증상을보이지않으므로주의하여야한다. 한편 2주이상지속되는기침의원인으로는천식, 이물질흡입, 위식도역류, 백일해, 습관성기침등의다양한원인이있으므로이에대한감별을요한다. 2개월미만의영아인경우원인모를폐렴또는설명되지않는간ㆍ비종대, 또는패혈증유사질환으로나타나기도한다. 참고로진료목적보다증례조사시, 발열은객관적으로확인된 38도이상의발열이일주일이상지속될때로정의하며, 체중감소는 3개월이내원인모를체중감소가 5% 이상발생했을때또는 3개월동안성장곡선에서분명히벗어날때로정의한다. 1 소아청소년결핵 125

146 2. 방사선학적검사 권고요약. 성인에비해결핵균검출률이낮기때문에접촉병력, TST 와더불어, 흉부 X 선검사는소아결핵 진단에필수적인검사이다 (IA).. 흉부 X 선검사단독으로소아폐결핵을진단하지않으며, 흉부 X 선소견으로치료반응을평가하 는데는주의하여야한다 (ID).. 폐결핵이의심되지만흉부 X 선소견이모호한경우에는흉부전산화단층촬영을고려한다 (IIIB). 소아결핵은성인결핵과비교하여결핵균검출률이낮기때문에, 소아결핵진단에서접촉병력, TST와더불어흉부 X선검사소견이중요하다. 2 또한, 치료과정중질병악화와동반될수있는합병증을흉부 X선검사로확인할수있다. 하지만, 적절한항결핵제치료에도불구하고방사선소견이역설적으로악화 (paradoxical reaction) 될수있으며, 방사선학적호전에수개월이상소요된다는점을고려할때, 흉부 X선검사로치료반응을평가하는데는주의가필요하다. 3 흉부 X선소견에서폐문부림프절종대는소아폐결핵환자의약 2/3 이상에서관찰되는가장흔한소견이며, 폐실질병변으로는간질성침윤 (33%), 경화 (25%), 혹은혼재된 (confluent) 형태 (20%) 가관찰된다. 림프절종대에의해서무기폐가발생할수있으며, 성인과비교하여흉막삼출은흔하지않다. 3,4 석회화병변도 10세이하소아의특징적인병변은아니다. 연장아 (4-15세) 들과비교할때, 3세이하소아에서는림프절종대의빈도는높고폐실질병변의빈도는낮다. 적절한치료시, 폐실질병변이림프절병변보다먼저호전되며, 대부분 1-2년이내는방사선학적으로관해된다. 4,5 임상적으로폐결핵이의심되지만흉부 X 선소견이모호한경우에, 흉부전산화단층촬영을고려할수있다. 6,7 흉부전산화단층촬영으로흉부 X선검사에서관찰되지않는폐문및종격동의림프절종대를확인할수있으며, 소량의흉막삼출과속립성결핵의진단에도활용된다. 6-8 흉부전산화단층촬영은폐침윤동반없이림프절종대만보이는면역저하환자혹은 1세이하영아들의폐결핵진단에유용한검사이며, 진균감염, 육아종질환, 종양등의감별진단에도적용될수있다. 7 또한, 흉부전산화단층촬영은결핵과연관된합병증을평가하고기관지내시경혹은수술여부를결정하는데필요한검사이기도하다. 126 소아청소년결핵

147 3. 항산균도말및배양검사 권고요약. 활동성결핵환자와접촉력이있고, 흉부 X 선검사상결핵이의심될경우객담항산균검사를적 극적으로시행해야한다 (IIIA).. 소아연령에따라객담수집을위한적절한방법을선택한다.. 검체는고체배지와액체배지에각각접종하여야한다 (IIA). 소아는성인과달리객담배출이어렵고, 소아폐결핵의경우성인보다결핵균수가적으므로객담채취를통한결핵균의확인이어려운경우가많다. 그러나, 병변에서결핵균검출이결핵을확진할수있는방법일뿐만아니라약제내성여부를확인할수있으므로결핵균검사를적극적으로시행해야한다. 폐결핵이의심되는경우객담항산균도말및배양검사를최소 2회, 가급적 3회시행하여야한다. 가급적자연배출되는객담을이용하며, 이른아침에객담을뱉도록한다. 자연배출되는객담의수집이어려울경우유도객담혹은위세척액채취를고려한다. 유도객담은고장성식염수분무 (aerosolized hypertonic saline) 를흡입함으로써기침을자극하여객담을얻는방법으로연장아에게적용되는방법이다. 9 분무액을 nebulizer에서 o C로덥힌후환아에게 15-30분간흡입하도록한후객담을뱉도록유도한다. 위세척액을채취하는것과비교하여양성률뿐아니라환자의수행도또한좋다. 9,10 최근에는좀더어린소아들에게서도효과적으로시행되고있다. 11,12 위세척액채취는객담을뱉지못하는소아에게 3일간연속해서시행한다. 영유아의경우약 70-75% 의양성률을보이는것으로보고되고있지만, 소아의경우 30-40% 의양성률을보인다. 13,14 채취시주의점은다음과같다. 수면중기도의점막섬모운동에의해결핵균을포함하는점액이구강으로이동된후소아가점액을삼키면서객담이위내로이동한다. 따라서, 위세척액은최소한수면 6시간경과후, 위가비워지기전에채취되어야한다. 환자는밤사이에위가비워지는것을방지하기위해물을마시거나식사를하지않도록한다. 위운동을촉진시킬수있기때문에가능한음식에대한시각적및후각적자극을회피하도록한다. 가장적합한시간은기상직후로환아가활동을시작하기전에검사를시행하도록한다. 위내용물을먼저흡인한후 50 ml 이하의증류수를위내에넣어주고, 다시흡인하여첫번째검체에수집한다. 수집된검체는검체량과동량의중탄산나트륨용액을더해중성으로 ph를조정하여보관하도록하는데, 이는산성환경이세균에악영향을미치기때문이다. 이러한과정이 4시간이내시행되도록한다. 소아청소년결핵 127

148 4. 결핵균핵산증폭검사 소아에서의민감도는 25-83%, 특이도가 % 이기때문에, 그사용이제한적이다. 따라서, 결핵균핵산증폭검사는폐결핵이의심되나도말검사가음성인경우, 면역저하소아환자의폐결핵의진단, 소아폐외결핵의진단에보조적인방법으로활용될수있다. 그러나이는결핵균배양검사를대체할수는없으며배양검사와동시에시행해야한다. 핵산증폭검사는신속내성검사에활용될수있다. 현재널리이용중인핵산증폭검사는 Mycobacterium tuberculosis complex에대한검사로 M. bovis, M. bovis BCG에대해서도양성으로검출된다. 따라서 M. bovis BCG에의한감염이의심될경우 ( 예, BCG를접종받은소아가활동성결핵환자와접촉력이없이파종결핵이나골결핵이발생 ) 에는아형을구분하기위한핵산증폭검사를따로시행해야한다. 5. Xpert MTB/RIF 자동화된실시간중합효소연쇄반응 (real-time PCR) 검사시스템으로환자의임상검체에서 M. tuberculosis의유전자존재여부및리팜핀내성여부를 2시간이내에알수있는검사방법이다. 결과를빨리알수있고도말검사보다민감도가높다는장점이있으나비용이많이드는것이단점이다. 소아폐결핵진단시민감도가배양검사보다낮은 ( 특히, 균의농도가낮은도말음성검체인경우 ) 반면, 특이도가높다 (>98%). 소아림프절결핵및결핵수막염진단시민감도가높아 ( 림프절결핵 100%, 결핵수막염 75%) 사용을고려할수있다 (IIIB) 결핵균감염검사 ( 면역학적검사 ) 권고요약. TST 또는 IGRA 양성은결핵균감염을의미하며잠복결핵감염과활동성결핵을감별하지못하므로활동성결핵을진단하기위해사용하는것은권고하지않는다. TST와 IGRA 결핵균감염여부를진단하기위한방법으로활동성결핵과잠복결핵감염 (LTBI) 을구분하지못한다 ( 소아잠복결핵감염단원참조 ). 그러나소아의경우결핵균검출이어렵고결핵균감염률이낮기때문에임상적으로결핵이의심되지만결핵균이검출되지않을경우결핵균감염검사가결핵의감별진단에도움이된다. 반면, 활동성결핵에서도투베르쿨린검사또는인터페론감마분비검사가음성 ( 위음성 ) 인경우가있어결핵감염검사에서음성이라고해서활동성결핵을배제할수없다. 128 소아청소년결핵

149 IGRA 는비씨지접종에영향을받지않는장점이있어 TST 가위양성으로의심되는경우시도할수있으나소 아결핵의진단에서 IGRA 의유용성에대한자료가아직은불충분한점을고려하여야한다. 참고문헌 1. Stephen M. Graham, Tahmeed Ahmed, Farhana Amanullah, Renee Browning, et al. Evaluation of Tuberculosis Diagnostics in Children: 1. Proposed Clinical Case Definitions for Classification of Intrathoracic Tuberculosis Disease. Consensus From an Expert Panel The Journal of Infectious Diseases 2012;205:S Starke JR. New concepts in childhood tuberculosis. Curr Opin Pediatr 2007;19: Agrons GA, Markowitz RI, Kramer SS. Pulmonary tuberculosis in children. Semin Roentgenol 1993;28: Lamont AC, Cremin BJ, Pelteret RM. Radiological patterns of pulmonary tuberculosis in the paediatric age group. Pediatr Radiol 1986;16: Gillman A, Berggren I, Bergstrom SE, Wahlgren H, Bennet R. Primary tuberculosis infection in 35 children at a Swedish day care center. Pediatr Infect Dis J 2008;27: Andronikou S, Joseph E, Lucas S, Brachmeyer S, Du Toit G, Zar H, et al. CT scanning for the detection of tuberculous mediastinal and hilar lymphadenopathy in children. Pediatr Radiol 2004;34: Kim WS, Moon WK, Kim IO, Lee HJ, Im JG, Yeon KM, et al. Pulmonary tuberculosis in children: evaluation with CT. AJR Am J Roentgenol 1997;168: de Charnace G, Delacourt C. Diagnostic techniques in paediatric tuberculosis. Paediatr Respir Rev 2001;2: Carr DT, Karlson AG, Stilwell GG. A comparison of cultures of induced sputum and gastric washings in the diagnosis of tuberculosis. Mayo Clin Proc 1967;42: Shata AM, Coulter JB, Parry CM, Ching'ani G, Broadhead RL, Hart CA. Sputum induction for the diagnosis of tuberculosis. Arch Dis Child 1996;74: Zar HJ, Hanslo D, Apolles P, Swingler G, Hussey G. Induced sputum versus gastric lavage for microbiological confirmation of pulmonary tuberculosis in infants and young children: a prospective study. Lancet 2005;365: Iriso R, Mudido PM, Karamagi C, Whalen C. The diagnosis of childhood tuberculosis in an 소아청소년결핵 129

150 HIV-endemic setting and the use of induced sputum. Int J Tuberc Lung Dis 2005;9: Vallejo JG, Ong LT, Starke JR. Clinical features, diagnosis, and treatment of tuberculosis in infants. Pediatrics 1994;94: Burroughs M, Beitel A, Kawamura A, Revai K, Ricafort R, Chiu K, et al. Clinical presentation of tuberculosis in culture-positive children. Pediatric Tuberculosis Consortium. Pediatr Infect Dis J 1999;18: Rapid diagnostic tests for tuberculosis: what is the appropriate use? American Thoracic Society Workshop. Am J Respir Crit Care Med 1997;155: Jensen PA, Lambert LA, Iademarco MF, Ridzon R. Guidelines for preventing the transmission of Mycobacterium tuberculosis in health-care settings, MMWR Recomm Rep 2005;54: Noordhoek GT, Kolk AH, Bjune G, Catty D, Dale JW, Fine PE, et al. Sensitivity and specificity of PCR for detection of Mycobacterium tuberculosis: a blind comparison study among seven laboratories. J Clin Microbiol 1994;32: Montenegro SH, Gilman RH, Sheen P, Cama R, Caviedes L, Hopper T, et al. Improved detection of Mycobacterium tuberculosis in Peruvian children by use of a heminested IS6110 polymerase chain reaction assay. Clin Infect Dis 2003;36: Gomez-Pastrana D, Torronteras R, Caro P, Anguita ML, Lopez-Barrio AM, Andres A, et al. Comparison of amplicor, in-house polymerase chain reaction, and conventional culture for the diagnosis of tuberculosis in children. Clin Infect Dis 2001;32: Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in children: a systematic review and meta-analysis.lancet Respir Med June;3: New Diagnostics for Childhood Tuberculosis. Infect Dis Clin North Am. 2015;29: World Health Organization. Automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in adults and children. Policy update 소아청소년결핵

151 3. 소아청소년결핵의치료 권고요약. 소아결핵환자는성인결핵환자와접촉력이있는경우가많으므로감염원이약제내성결핵이아 닌지반드시확인하여야한다 (IIIA). 13세미만의소아에서는성인과는달리공동형성이드물고 (6% 이하 ), 폐병변에서균의수가적으며성인에비해폐외결핵의비율이상대적으로높다. 이러한적은균수와질환의유형은치료결과에도영향을미치는데, 일반적으로소아결핵은성인보다치료성적이좋은것으로알려져있다. 따라서, 파종성질환으로진행될가능성이높은면역저하상태에서도치료성적이비교적양호하다. 항결핵제와관련된부작용의위험도성인보다낮다. 1,2 1. 항결핵제의용량 결핵치료는집중기 (intensive phase) 와유지기 (continuation phase) 로나뉜다. 집중기의목적은많은수의균을신속하게제거하고, 약제내성의출현을예방하는데있다. 따라서집중기에는유지기보다더많은수의항결핵제가사용된다. 유지기의목적은간헐적으로증식하는나머지소수의균을박멸하는것이다. 대부분의균이제거된상태라서약제내성이나타날가능성이낮기때문에, 유지기에는집중기보다적은수의항결핵제가사용된다. 국내소아에서는매일요법을권장하며, 일차항결핵제의권장량은표 1과같다 (IIA). 3-6 각각의항결핵제에대한세부적인내용은 23페이지항결핵제단원을참조한다. 표 1. 소아에서의일차항결핵제의권장량 ( 매일요법 ) 항결핵제 용량및범위 (mg/kg) 최대량 (mg) 이소니아지드 a 10 (10-15) 300 리팜핀 15 (10-20) 600 에탐부톨 b 20 (15-25) 1,600* 피라진아미드 35 (30-40) 2,000* a 이소니아지드를 10 mg/kg/day를초과하는용량으로리팜핀 과병용할때는간독성의위험이증가한다. b 성인보다혈중농 도의최고치가낮은약동학적특징때문에권장량이성인보다 높다. *ATS/CDC/IDSA 지침참고 (2016년) 4 소아청소년결핵 131

152 약제대사의차이로인해 5세이하소아에서는동일한체중당용량을투여하더라도연장아또는성인과같은혈중약제농도에도달하기어렵다. 따라서 5세이하의소아연령에서는제시된약제용량범위의높은기준을적용한다. 3,7 에탐부톨은 20 mg/kg 이하의용량에서는정균작용을가지며멸균작용을위해서는 mg/ kg 투여가필요하다 소아결핵치료용법 1) 초치료국내의소아결핵치료는대부분아래와같은범주로나누어치료할수있다 ( 표 2). 3 결핵초치료의시작은이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨 (HRZE) 을복용하는 4제요법을원칙으로한다. 약제감수성검사결과에서이소니아지드와리팜핀에모두감수성을보이는경우, 유지치료기에에탐부톨의중단을고려한다. 결핵성수막염과골관절결핵을제외한폐외결핵치료에는폐결핵치료와같은치료요법을사용한다. 골관절결핵과결핵성수막염의경우에는통상적인 6개월폐결핵치료보다는긴치료기간이권장된다. 1,3,4 항결핵제투여용량은폐결핵치료요법과같은용량을사용한다. 소아결핵의경우성인결핵환자와접촉력이있는경우가많으므로감염원이약제내성결핵이아닌지확인해보아야한다. 만약감염원이약제내성결핵일경우에는약제감수성결과를바탕으로치료요법을결정해야하며전문가에게의뢰하는것을권고한다. 표 2. 소아결핵의초치료시진단적범주에따른치료용법치료용법진단적범주집중치료기유지치료기 폐결핵또는폐외결핵 ( 결핵성수막염및골관절결핵제외 ) 비고 2HRZE 4HR(E) 약제감수성검사결과에서약제내성이 없는것으로확인된경우에는유지 치료기에 E을중단하고 HR로시행 골관절결핵 2HRZE 4-7HR(E) 결핵성수막염 2HRZE 또는 2[HRZ + AG 또는 Pto] 7-10HR(E) E; ethambutol, H; isoniazid, R: rifampin, Z; pyrazinamide, AG, aminoglycoside, Pto; prothionamide 골관절결핵의경우치료반응에대한평가가어렵고골조직내약제투과율이낮을수있다는우려때문에장기간치료를선호하는데 1 6개월치료보다장기간치료가우월하다는증거는부족하다. 4,6,8 그러나척수를침범한직접적인소견이있거나중추신경계침범과관련된징후나증상이있는경우에는결핵성수막염에준하여치료한다. 6,8 132 소아청소년결핵

153 결핵성수막염의치료에대한연구자료는제한적이나여러국외지침들에서첫 2개월동안은이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨을사용하고, 약제감수성결핵으로확인되면이소니아지드와리팜핀두가지약제를 7-10개월 ( 캐나다 2014) 6 또는 10개월 (WHO 2014, 영국 2016) 3,8 치료를권장하고있다. 미국 AAP 지침 (2015) 에서는결핵성수막염의경우 HRZ 및에치온아미드 (ethionamide) 또는아미노글리코시드 (aminoglycoside) 로치료시작을권유하고있다. 약제감수성검사결과가확인되면그에따라에치온아미드또는아미노글리코시드를중단할수있다. 약제내성이없으면피라진아미드는총 2개월투여하고, 이소니아지드와리팜핀은총 9-12개월투여한다. 5 치오아미드 (thioamide) 계약제인에치온아미드는현재국내에서사용할수없고같은치오아미드계약제인프로치온아미드 (prothionamide) 를사용할수있다. 사용할수있는아미노글리코시드계약제로는아미카신 (amikacin), 카나마이신 (kanamycin), 스트렙토마이신 (streptomycin) 이있다. 스트렙토마이신은상대적으로내성률이높아우선적으로권고되지않으며아미카신투여를우선적으로고려한다. 3 결핵성수막염의치료는소아결핵감염전문가에게반드시의뢰하는것을권고한다. 2) 재치료소아결핵에서치료실패나재발의경우가능한모든원인을찾도록노력해야한다. 따라서모든재치료환자에서결핵균의배양검사와배양이양성인경우감수성검사를시행해야한다. 치료실패결핵의재치료는전문가에게의뢰하는것을권고한다. 3) 단독약제내성결핵의치료이소니아지드에대한단독약제내성이확인된경우리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드를 9개월사용한다. 결핵병변이광범위할경우퀴놀론을추가하고치료기간도 9개월이상연장하는것을고려하여야한다. 3,9 리팜핀에대한단독약제내성결핵의경우이소니아지드, 에탐부톨, 퀴놀론을최소 12-18개월까지투여하여야하며초기집중기에는적어도 2개월동안피라진아미드도추가하여치료한다. 3 하지만리팜핀에단독내성을보이는경우는드물며, 리팜핀내성인경우다제내성인경우가대부분이다. 따라서신속내성검사에서리팜핀내성을보이는경우에는전통적인약제감수성결과를확인할때까지다제내성으로간주하고치료하는것이권고된다. 3,9 4) 다제내성결핵의치료소아결핵에서다제내성결핵균은대부분성인감염원으로부터전파된것이므로전염력이있는다제내성결핵환자와의접촉력이없는경우에는대개의심되지않는다. 다제내성결핵은치료가어려우므로경험이많은전문가에게의뢰하는것을권고한다. 소아청소년결핵 133

154 다제내성결핵치료의기본원칙은다음과같다. 1,3-5 1) 실패한치료요법에한가지약제를추가하여사용하지않는다. 2) 소아환자에서결핵균을분리하지못한경우감염원으로부터분리된결핵균의약제감수성에따라치료한다. 3) 감수성을보이는약제로적어도네가지이상의항결핵제들을동시에사용한다 ( 그림 1, 표 3). 4) 항결핵제의매일투여용법만사용한다 ( 간헐적치료는사용하지않는다 ). 5) 임상적, 방사선학적, 미생물학적추적조사가매우중요하다. 6) 연속적인 3회의결핵균음전이확인될때까지매달결핵균도말검사및배양검사를시행하고이후 2-3 개월마다결핵균배양검사를시행한다. 7) 치료기간은결핵치료의반응에따라결정하되집중기는최소 8개월 ( 주사제사용기간 ), 총치료기간은최소 20개월이권장된다. 그림 1. 소아청소년다제내성결핵치료요법선택 3,9 a 약제내성결핵에서멸균작용을위해에탐부톨용량 mg/kg 투여가요구되며시신경병증발생에대한주의깊은모니터링이필요하다. 2,5 WHO 지침에서는에탐부톨의의한시신경병증에대한모니터링이어려운소아에게 15 mg/kg 로사용하는것을권고하고있다. 3,8 b 5 군약제는 24 페이지표 1 과본문내용참조. 134 소아청소년결핵

155 표 3. 소아청소년다제내성결핵치료를위한이차항결핵제 2,3 항결핵제 용량및범위 a (mg/kg) 최대용량 (mg/day) 흔한부작용 주사제 ( 정맥또는근육주사 ) 아미카신카나마이신카프레오마이신 ,000 1,000 1,000 이독성, 신독성 퀴놀론레보플록사신목시플록사신 관절병증, 위장관장애, 두통, 불면 프로치온아미드 (1일 2회분복 ) 시클로세린 (1일 1-2회분복 ) 파스 150 (1일 2-3회분복 ) 1,000 위장관장애, 갑상선저하증, 간독성 1,000 정신장애, 신경장애 12,000 위장관장애, 갑상선저하증, 간독성 a 가능한한허용용량범위의최대기준을적용하여투여하는것을권장함. 3. 스테로이드 스테로이드사용의적응증으로는결핵성수막염이해당된다. 진행된결핵성수막염에서스테로이드는신경학적후유증과사망률을감소시키므로모든경우권고한다 (IIIA). 통상적으로 prednisone을매일 2 mg/ kg의용량 ( 중증의경우 4 mg/kg/ 일 ) 으로하루최대 60 mg, 4주간투여한다. 중단하기전까지 1-2주에걸쳐단계적으로용량을감량한다. 3 그외, 림프절결핵으로인한기도폐쇄, 결핵성심낭염, 중증의속립성결핵등에서스테로이드사용을고려해볼수있다. 4. 추적조사 소아결핵환자는적어도치료시작 2주후, 집중기가끝날때, 치료종료시까지 2개월마다규칙적인추적조사가필요하다. 추적조사시에는최소한증상, 치료순응도, 부작용, 체중등의평가가포함되어야한다. 체중변화시항결핵제의용량을다시조절해야한다. 첫진단시도말양성이었던소아는치료시작 2개월후다시객담도말과배양검사를시행한다. 소아의경우방사선학적으로호전되는속도가느리므로흉부 X선검사는자주시행하지않는다. 만일결핵치료에대해반응이없는경우에는약제내성결핵, 폐결핵의합병증, 다른원인의폐질환, 치료순응도의문제등의가능성이있으므로보다세밀한평가와치료를위해전문가에게의뢰한다. 3 소아청소년결핵 135

156 간혹, 치료시작후에새로운증상이출현하고, 증상이악화되며, 방사선학적으로병변이증가되는등임상적으로악화되는것처럼보이는수가있는데 ( 역설적반응 ), 이는결핵치료로염증반응을일으킬수있는면역능력이회복되어나타나는현상이다. 이러한면역회복은영양이좋아지거나결핵치료자체만으로도발생할수있다. HIV에감염된결핵환자에서는항바이러스제투여시작후면역회복이이루어지면서임상적악화양상을보이는것을면역재구성염증증후군 (immune reconstitution inflammatory syndrome) 이라한다. 어느경우든결핵치료는지속되어야하며스테로이드로조절하기도한다 항결핵제의부작용 소아에서는항결핵제에의한부작용이성인보다드물다. 권장되는치료요법으로치료한소아환자에서심각한부작용의위험성은매우낮다. 가장중요한부작용은이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드등에의한간독성이다. 항결핵제를복용하는동안일시적으로경미한간효소 (ALT) 수치의증가가발생할수있다. 그러므로증상이없는경우에는간효소수치가정상치의 5배이내로증가하거나, 구토, 복통, 황달, 피로등의증상이있을때는정상치의 3배이내로증가하였을경우치료를지속하면서간독성의발생을조심스럽게관찰할수있다. 필요시추구간기능검사를시행하고, 간부위의압통, 간비대, 황달등이발생하면반드시간효소수치를측정하고, 간효소수치에따라즉시간독성약제의중단을결정해야한다. 간독성발생시환자는간염의다른원인에대해서도조사받아야하며, 간효소수치가정상화될때까지간독성약제가재투여되어서는안된다. 중증결핵으로치료가계속되어야한다면, 간독성이없는항결핵제 ( 예를들어에탐부톨, 아미노글리코시드, 퀴놀론의병합요법 ) 를사용하여야한다. 이소니아지드는특히고도의영양실조와항레트로바이러스치료 (ART) 를받고있는 HIV 감염인에서피리독신결핍증상을나타낼수있다. 따라서영양부족인소아, HIV 감염인, 모유수유중인영아, 임신중인청소년등에게는피리독신 (5-10 mg/ 일 ) 을보충해야한다. 과거에에탐부톨은시력검사를시행할수없는소아에는금기였으나, mg/kg의용량으로치료받은소아에서안과적부작용은드문것으로보고되었다. 10 그러나, 에탐부톨을사용하는경우, 시신경염 ( 대부분가역적 ), 적색-녹색의색구분 (color discrimination) 감소등이발생할수있으므로협조가가능한연령의소아의경우매달안과적인검진을시행하는것을권고한다 소아청소년결핵

157 참고문헌 1. Cherry JD, Harrison GJ, Kaplan SL et al. Tuberculosis. In: Feigin and Cherry s Textbook of PEDIATRIC INFECTIOUS DISEASES. 7th Edition.Philadelphia, PA: Saunders, 2014: Schaaf HS, Garcia-Prats AJ, Donald PR. Antituberculosis drugs in children. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(3): World Health Organization. Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. 2nd Edition (WHO/HTM/TB/ ) Official American Thoracic Society/Centers for DiseaseControl and Prevention/Infectious Diseases Society ofamerica Clinical Practice Guidelines: Treatment ofdrug-susceptible Tuberculosis. Clinical Infect Dis. 2016;63:e147-e American Academy of Pediatrics.Tuberculosis. In: Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, Long SS, eds. Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2015: Canadian Tuberculosis Standards, 7th Edition, Thee S et al. Pharmacokinetics of isoniazid, rifampin, and pyrazinamide in children younger than two years of age with tuberculosis: evidence for implementation of revised World Health Organization recommendations. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2011;55: National Institute for Health and Clinical Excellence. Tuberculosis: Prevention, diagnosis, management and service organization World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis (WHO/HTM/TB/ ) WHO. Ethambutol efficacy and toxicity.literature review and recommendations for daily and intermittent dosage in children.(who/htm/tb/ ) 소아청소년결핵 137

158 4. 소아청소년잠복결핵감염 잠복결핵감염 (latent tuberculosis infection, LTBI) 은결핵균이체내에존재하나질병의증거가없는경우로투베르쿨린검사 (tuberculin skin test, TST) 나인터페론감마분비검사 (interferon-γ releasing assay, IGRA) 와같은결핵균감염검사에서양성이지만증상이없고, 신체검사도정상이며, 흉부 X선검사에서정상또는치유된증거 ( 예, 폐또는폐문림프절의석회화 ) 가있는상태로정의한다. LTBI는인간의면역체계와결핵균사이에균형을이루고있는상태로, 이균형이깨지면결핵균의숫자가증가하여활동성결핵으로발전될가능성이높아진다. 1 따라서 LTBI를진단하고치료하는것은후일감염원으로작용할활동성결핵의발생을근본적으로없애는방법이므로결핵관리에있어필수적이다. 잠복결핵감염의치료를과거에는 예방요법 (prophylaxis) 또는 예방적치료 (prophylactic treatment) 라는용어로사용하던것을 잠복결핵감염의치료 (treatment of LTBI) 로전환하려는것은한국가의성공적인결핵관리를위해서 LTBI 치료의중요성을더욱강조하는전략이다. 1. 소아청소년잠복결핵감염의중요성 LTBI를진단하는대상은성인과소아 청소년에서차이가있다. 성인에서는호흡기결핵환자와의최근접촉자도 LTBI 진단대상이되지만주로활동성결핵으로발전할위험군 (HIV 감염, 2차면역저하, 신질환, 당뇨병등 ) 인데반해소아청소년에서는주대상의대부분이호흡기결핵환자와의최근접촉자이다. 결핵접촉자조사와관련된용어정의는표 1을참조한다. 2-4 표 1. 결핵접촉자조사와관련된용어용어 결핵질환 (= 활동성결핵 ) 전염성결핵 지표환자 (index case) 근원환자 (source case) 정의및설명 결핵균에감염된사람에서질병이발생한상태로임상적증상과징후를가짐. 세균학적으로균이확인되지않을수도있음. 다른사람에게결핵균을전파할수있는호흡기결핵. 폐결핵, 기관지결핵및인후두결핵이포함됨. 어떤집단에서처음으로확인된결핵환자로접촉자조사에서기준이되는환자. 다른사람에게결핵감염 ( 잠복결핵감염또는결핵질환 ) 을전파시킨전염성결핵환자. 지표환자가반드시근원환자라고할수없음. 근원환자로부터전염된환자가먼저발견되어지표환자가되고접촉자조사를통하여근원환자가나중에밝혀지는경우도있음. 접촉자 (contact) 지표환자 ( 또는전염성결핵환자 ) 와밀폐된실내공간에서접촉한적이있는사람. 가족접촉자 (household contact) 지표환자가결핵치료를시작하는시점을기준으로 3 개월이전부터같은주거공간에서숙식하면서생활한접촉자. 138 소아청소년결핵

159 표 1. Continued 용어 밀접접촉자 (close contact) 일상접촉자 (casual contact) 정의및설명가족접촉자가아닌사람중에서지표환자가결핵치료를시작하는시점을기준으로 3개월이전부터학교나직장등의밀폐된실내공간을같이사용하며장시간접촉한적이있는사람. 밀폐된실내공간의경우방, 교실등좁은공간에서주로전염이발생하며대형강의실, 복도등넓은공간에서는실제적전염의가능성은상대적으로낮음. 접촉자중가족접촉자또는밀접접촉자가아닌접촉자 LTBI의치료대상도성인과소아에서차이가있다. 국가마다그기준이다르지만성인에서는처한상황에따라치료여부가결정되는반면에소아와청소년에서는잠복결핵으로진단되면모두치료를받아야한다. 그이유는소아와청소년에서는성인에비해최근감염일가능성이높고, 치료약제에보다안전하며, 미래에결핵으로진행하여감염원으로작용할수있는삶의기간 ( 여명 ) 이더길기때문이다. 5 또한결핵균에감염되어질병으로발전될위험은초감염의시기가어릴수록높아서건강한성인은 5-10% 인반면에영아는 50% 이며, 사망까지도초래할수있는결핵성수막염과속립성결핵과같은파종성결핵의발생확률도영아에서더높다 ( 표 2). 6 표 2. 결핵균초감염후질병으로진행될연령별위험률 초감염시연령 속립성결핵 / 결핵성수막염 폐결핵 잠복결핵감염상태 <12개월 10-20% 30-40% 50% 12-23개월 2-5% 10-20% 70-80% 2-4세 0.5% 5% 95% 5-10세 <0.5% 2% 98% 11세 <0.5% 10-20% 80-90% 소아청소년결핵 139

160 2. 잠복결핵감염검사의적응증 권고요약. LTBI 검사는전염성결핵환자와의접촉자에게시행하고, 사람면역결핍바이러스감염자, 결핵 발병의위험성이높은환자군에서면역억제치료를시작하기전에반드시시행한다 (IA).. 전염성결핵환자에게노출된가족접촉자, 밀접접촉자, 일상접촉자중면역억제자및 5 세미만 소아는가능한빨리검사를시행하고, 결과가음성인경우 8 주후에검사를반복한다 (IA).. 5 세이상의일상접촉자중에서비씨지를접종받은건강한소아청소년인경우에는 LTBI 검사를 감염원과의접촉후 8 주가경과된시점에 1 회만시행할수도있다 (IIB). LTBI는결핵균에감염되었지만활동성결핵상태가아닌경우이므로 LTBI 검사란결핵균감염여부를확인하는검사와함께활동성결핵이아닌것을확인하는과정도포함한다. LTBI 검사는전염성결핵환자와접촉력이있거나사람면역결핍바이러스 (HIV) 의감염자, 결핵발병의위험성이높은환자군에서면역억제치료를시작하기전에반드시시행한다. 결핵발병의위험성이높은환자군은당뇨, 만성신부전, 영양결핍, 선천또는후천적면역결핍, tumor necrosis factor (TNF) 길항제를투여받는환자등이다. 면역억제치료에는장기간의전신적코티코스테로이드투여, 장기이식, TNF-α 길항제또는억제제투여등이다. 4-7 병원에입원할때나입학등단체생활전에감염자를찾기위한집단적선별검사로 LTBI검사를시행하지않는다. 효과측면에서그가치가떨어지고, 감염가능성이높지않은상황에서 TST의위양성결과로치료를받을가능성도있기때문이다. 다만의료기관, 산후조리원, 학교, 유치원, 어린이집, 아동복지시설등특정집단시설내에서결핵발병사례가많은상황을고려하여이를예방하기위한방법으로대상자를선정하여선별검사를시행하기도한다. 결핵균감염시결핵균항원에대한지연과민반응은결핵균에감염된후 2-8주에형성되므로전염성결핵환자와접촉을하고 8주가경과되지않은경우 LTBI에대한검사결과가음성이나올수있다. 비씨지를접종받은 5세이상의건강한소아청소년은결핵균감염후파종성결핵으로의발전확률이극히낮고전염성결핵환자와의일상적접촉인경우는긴밀접촉을한경우에비해감염의가능성도상대적으로낮다. 따라서일상접촉자의경우처음검사시점이마지막접촉일로부터 8주에가까운경우에는 LTBI 검사를지연과민반응이완성되는시점인결핵환자와마지막접촉후 8주가경과된시점까지기다렸다가 1회검사로감염여부를확인할수도있다. 5,6 140 소아청소년결핵

161 3. 잠복결핵감염검사방법 현재까지 LTBI 진단에는두가지방법이사용되고있다. 과거수십년전부터사용되고있는 TST와다른하나는비교적최근에사용되기시작한 IGRA이다. 두검사모두결핵균의항원에대한면역학적반응을평가하는방법으로활동성결핵과 LTBI를구분할수는없다. 또한 LTBI에대한표준검사법이없으므로두검사의결과가다를때어떤검사의결과가정확한것인지단정지을수없다. 따라서추후명쾌한결론이있기전까지는두검사의장단점 ( 표 3) 을고려하여검사를시행해야한다. 그러나파종성결핵의발생확률이상대적으로높은 5세미만에서는 IGRA의민감도가 TST에비해떨어지므로사용하지않는것을권고한다. 5-9 표 3. 투베르쿨린검사와인터페론감마분비검사의장단점 투베르쿨린검사 인터페론감마분비검사 장점 1) 축적된임상자료가많음 2) 체내검사로서검사자와검사환경에의한결과오류의가능성이적음 3) 질병으로진행하는위험도예측의근거가충분 4) 저렴한비용 1) 이론적으로위양성의가능성이적음 ( 검사의특이도가높음 ) 2) 1회방문으로간편 3) 재검사시의증폭효과가없음 4) 체외검사로이상반응의우려가없음 단점 1) 위양성문제 (BCG, 비결핵항산균감염등 ) 2) 2 회방문으로번거로움 3) 재검사시의증폭 (boosting) 효과 4) 체내검사로서이상반응의위험 1) 비용이더많이듬 2) 장비가구비된검사실이필요 3) 림프구의생명력유지를위해검체취급에유의해야함 4) 소아에서는축적된임상자료가아직부족 5) 소아연령에서의위음성문제 ( 낮은민감도 ) 1) 투베르쿨린검사 권고요약. 2 TU 의 PPD RT 23 을피내주사하고 시간후에판독한다.. TST 판독시과거 1 세이전에접종한비씨지접종력은고려하지않는다.. 판독기준은경결이 10 mm 이상이면양성으로판독한다. 단, 접촉자검진시경결이 10 mm 미만이어도이전결과보다 6 mm 이상증가하였으면양전으로판정하는경우가있다 ( 본문참조 ). 또한비씨지를접종받지않은신생아의경우경결이 5 mm 이상이면양성으로판독한다.. 3개월미만의영아에서는감염이있더라도 TST 결과가음성으로나올가능성이높다는점을 숙지해야한다. 소아청소년결핵 141

162 TST에이용하는결핵균항원을 PPD (purified protein derivatives) 라고부르며결핵균배양액의단백질침전으로제조한다. 피내주사 (intradermal injection) 용량은 5 TU (tuberculin unit) 의 PPD-S (PPD-standard) 또는 2TU의 PPD RT 23이며국내에서는 2 TU PPD RT 23이사용되고있다. 피내주사 48-72시간후에형성되는지연과민반응 (delayed hypersensitivity) 을관찰하여판독한다. 결핵균에감염시결핵균항원에대한지연과민반응은결핵균에감염된후 2-8주에형성되며적절한치료후에도대부분평생지속된다. 수두나 MMR 같은생백신접종과동시에시행할수있다. 그러나, 시간을두고따로하는경우는생백신접종에의해서 TST 반응이억제될수있기때문에접종을하고적어도 4주가경과한후에 TST를실시해야만한다. 5,6 (1) 투베르쿨린검사방법검사는주로사용하지않는팔의팔꿈치 10 cm 아래의전박안쪽피부에피내주사한다. 주사부위에긁힌자국, 부종, 화상, 습진, 발진이있거나정맥이보이는곳은피한다. 주사할부위는알코올로닦고말린다. 27-Gauge 주사기에 2 TU PPD RT ml를주입시킨후주사침의입구는위로향하고, 주사침을피부의 5-15도각도로찌른후흡인하지말고그냥주사한다. 이때직경 6-10 mm의팽진이생겨야한다 ( 그림 1). 팽진의크기가검사수기의정확도를판단하는것은아니나 PPD가밖으로많이흘러나왔거나팽진이전혀생기지않았다면반대쪽전박이나같은쪽전박의이전주사부위에서 5 cm를띄어다시실시한다. 피가한방울나오더라도이것은정상이다. 피는거즈로닦을수있으나주사부위를문지르지는말아야한다. 1회용반창고를붙이면안되고, 가렵더라도긁지말도록교육시킨다. 샤워나목욕등은평소대로해도무방하다. 그림 1. 투베르쿨린검사의주사방법. (2) 투베르쿨린검사판독 PPD 주사후 48-72시간사이에 TST 판독의경험이있는의료인에의해판독하는데자가판독을하게해서는안된다. 전박장축의수직방향으로경결 (induration) 의가장긴직경을손가락끝으로촉지해서 mm로표시하는데, 이때발적의크기는고려하지않는다. 142 소아청소년결핵