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동수 마
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1 대한내과학회지 : 제 79 권제 2 호 2010 불명열에이즈환자에서발생한파종성조류형결핵균감염 1 예 이화여자대학교의학전문대학원내과학교실 1, 병리학교실 2, 진단검사의학교실 허현미 1 전윤희 1 김소이 1 이명원 1 성순희 2 이미애 최희정 1 Disseminated Mycobacterium avium complex infection in a patient with AIDS and fever of unknown origin Hyun-Mi Heo, M.D. 1, Yoon-Hee Jun, M.D. 1, So I Kim, M.D. 1, Myung-Won Lee, M.D. 1, Sun Hee Sung, M.D. 2, Mi Ae Lee, M.D., and Hee Jung Choi, M.D. 1 Depantments of 1 Internal Medicine, 2 Pathology, Laboratory Medicine, Ewha Womans University School of Medicine, Seoul, Korea Since the first AIDS case was reported in 1985, the number of patients with AIDS and infectious complications has been increasing in Korea. Mycobacterium avium complex (MAC) infection is a common opportunistic infection in patients with AIDS, especially those with lower CD4+T cell counts. Although MAC is a common systemic bacterialinfection in developed countries, few cases have been reported among AIDS patients in Korea. MAC infection is rare in an immunocompetent person, but is an important cause of morbidity and mortality in patients with AIDS. MAC infection is typically associated with the degree of immunosuppression, duration of HIV infection, and low CD4+T cell counts. Here we report a case of disseminated MAC infection in an AIDS patient with fever, mesenteric lymph node enlargement, and pancytopenia. (Korean J Med 79: , 2010) Key Words: AIDS; Mycobacterium avium complex 서론 HIV 환자의기회감염증은외인성병원체또는환자자신이잠복감염상태로가지고있는내인성병원체에의해서발생한다. 따라서국내 HIV 감염인의기회감염은외국과는다른양상을보인다 1-). 미국및다른선진국에서에이즈환자의기회감염증은조류형결핵균 (Mycobacterium avium complex, MAC) 감염과주폐포자충폐렴 (Pneumocystis carinii pneumonia, PCP) 이가장흔한반면, 국내에이즈환자의기 회감염증은칸디다증, 결핵과주폐포자충폐렴이가장흔하며결핵은주폐포자충폐렴과더불어주요한사망원인중하나이다 1,2,4,5). 국내에서병리검사상육아종이발견되는경우마이코박테리아중에서는대개결핵을먼저의심하게된다 ). 그러나이런경우국내에서유병률은낮지만진행된 AIDS 환자의경우는비정형결핵균과의감별이필요하다. 저자들은에이즈환자에서복강내임파절조직검사를통해확진된파종성조류형결핵균감염 1예를문헌고찰과함께보고하는바이다. Received: Accepted: Correspondence to Hee Jung Choi, M.D., Department of Internal Medicine, Ewha Womans University, Mokdong Hospital, Mokdong, Yangcheon-gu, Seoul , Korea heechoi@ewha.ac.kr

양성 소견 보여 본원 감염내과 외래 치료 중으로, 내원 하였다(그림 1). 조직 검사상, Ziehl Neelsen 염색에서 다수의 2주 전부터 미열 지속되고 간헐적인 설사와 전신 쇠약감 등 acid fast bacilli가 만성육아종성 염증소견과 함께 관찰되어 을 호소하여 입원하였다. 환자는 10여 년 전 동성애 경험이 결핵이 의심되었다(그림 2, ).

비정형 마이코박테리아가 copies/μl로, 이에 zidovudine, lamivudine, lopinavir/ritonavir로 의심되었으며, 조직 배양 검사와 Mycobacteria other than tu- 고활성 항바이러스 요법(HAART)을 시작하여 유지 중이었다.

2 Hyun-Mi Heo, et al. Disseminated Mycobacterium avium complex infection in AIDS 증 례 원 당시 시행한 복부 전산화단층촬영상 소장의 장간혈관 주 변으로 2개의 괴사된 림프절이 관찰되었으며, 내원 2일째 초 44세 남자가 2008년 10월 보건소에서 시행한 검사상, HIV 음파를 이용하여 복강내 림프절 세침흡인 조직검사를 시행 항체 양성 소견 보여 본원 감염내과 외래 치료 중으로, 내원 하였다(그림 1). 조직 검사상, Ziehl Neelsen 염색에서 다수의 2주 전부터 미열 지속되고 간헐적인 설사와 전신 쇠약감 등 acid fast bacilli가 만성육아종성 염증소견과 함께 관찰되어 을 호소하여 입원하였다. 환자는 10여 년 전 동성애 경험이 결핵이 의심되었다(그림 2, ). 있고, 년 전부터 차례의 대상포진, 1년 전 칸디다 식도염 그러나 함께 시행한 결핵균 중합 효소 연쇄반응에서 마이 의 과거력이 있으며, 내원 당시 시행한 검사에서 백혈구 코박테리아를 나타내는 rpob gene은 검출되었으나 결핵균에 2,600/mm, CD4 양성 세포 개수 15/mm, HIV RNA 206,172 특이적인 IS6110 gene은 음성으로 비정형 마이코박테리아가 copies/μl로, 이에 zidovudine, lamivudine, lopinavir/ritonavir로 의심되었으며, 조직 배양 검사와 Mycobacteria other than tu- 고활성 항바이러스 요법(HAART)을 시작하여 유지 중이었다. bercle (MOTT) identification test를 시행하였다(그림 4). 조직 내원 당시 생체징후는 혈압 110/80 mmhg, 맥박수 80회/ 배양에서 마이코박테리아가 동정되었고, MOTT identification 분, 호흡수 20회/분, 체온 8.0 였고, 신체 검진에서 의식은 test에서 검출된 rpob gene DNA를 제한 효소 처리하여 조류 명료하였고, 만성 병색 소견에, 창백한 결막 소견을 보였다. 목에 촉진되는 종괴 소견은 없었다. 흉부 청진상 호흡음은 깨끗하였고, 심잡음은 들리지 않았으며, 복부 검진상 정상 장음이었으며, 촉지되는 종괴나 간 비대, 비장 비대 등의 소 견은 없었다. 일반 혈액검사에서 백혈구 2,600/mm (호중구 46.0%, 림프구 8.0%), 헤모글로빈 7.6 g/dl, 혈색소 22.0%, 혈소판 187,000/mm 으로 범혈구 감소증 소견을 보였고, 혈청 철은 129 ug/dl, ferritin ng/dl, UIBC 77 ug/dl, transferrin saturation 62.6%였다. 생화학검사에서 AST/ALT 14/10 IU/L, 총 빌리루빈 0.5 mg/dl, 혈액요소질소/크레아티닌 7/0.9 mg/dl, 총 단백 6. g/dl, 알부민.1 g/dl, ALP 197 mg/dl이었다. 말초 혈액 도말 소견상 정구성 정색소성 빈혈, 백혈구 감소증, 호 중구 감소증으로 만성 질환에 의한 빈혈 소견을 보였다. 흉 부 방사선 및 복부 단순촬영상 특이소견은 없었다. 환자 내 Figure 2. Mesenteric lymph node biopsy shows chronic granulomatous inflammation ( 1,000). Figure 1. Enhanced chest CT shows necrotic lymphadenopathy at small bowel mesentery. Figure. Numerous acid-fast bacteria were noted on ZiehlNeelsen stain in mesenteric lymph node biopsy ( 1,000)

- 대한내과학회지 : 제 79 권제 2 호통권제 600 호 2010 - Marker Patient 105 80 50 45 105 80 50 Figure 4. MOTT identification test: The data indicated that the M. avium is isolated. 형결핵균으로확진하였다.

현재외래추적관찰중으로 CD4 양성세포는 15개에서 148개로증가하였고, HIV RNA titer는 206,172 copies/ml 에서 95 copies/ml 까지감소소견을보이고, 조류형결핵균감염과관련되었던전신상태증상들도호전된상태로외래추적관찰중이다.

3 - 대한내과학회지 : 제 79 권제 2 호통권제 600 호 Marker Patient Figure 4. MOTT identification test: The data indicated that the M. avium is isolated. 형결핵균으로확진하였다. 환자는 HAART 중 zidovudine이약제유발성빈혈의원인으로생각되어 didanosine으로변경하였고, clarithomycin 1,000 mg/ 일, ethambutol 1,200 mg/ 일, rifabutin 150 mg 이틀에한번으로복용하였다. 현재외래추적관찰중으로 CD4 양성세포는 15개에서 148개로증가하였고, HIV RNA titer는 206,172 copies/ml 에서 95 copies/ml 까지감소소견을보이고, 조류형결핵균감염과관련되었던전신상태증상들도호전된상태로외래추적관찰중이다. 고 인체면역부전바이러스에감염된환자는점차로 CD4 양성 T 세포가감소하면서면역저하및이로인한기회감염증, 악성종양및신경계증상이발현하는것이특징이다 1,2). 이러한기회감염중선진국에서가장흔한전신성세균감염질환이조류형결핵균감염으로미국, 케냐, 핀란드등은성인의 7~12% 양성으로높으나우리나라를포함하여결핵의유병률이높은개발도상국에서는드물고결핵이가장흔하고중요한기회감염의하나이다 1-). 이는이지역은결핵의발생율이높기때문에비정형결핵균에상대적으로부분면역이생겨조류형결핵균감염이적게발생한다고설명하기도한다 8). 우리나라에서에이즈환자의기회감염증은칸디다증, 결핵과주폐포자충폐렴이가장흔하며결핵은주폐포자충폐렴과더불어주요한사망원인중하나이다 1,2). 최근에는국내에서도결핵유병율의감소와더불어비결핵항산균 (nontuberculous mycobacteria, NTM) 이점차증가하고있다 10). 따라서과거에는항산균양성이면대부분결핵으로간주하였으나최근비결핵항산균이증가하고있어이를감별할필요가있다 9). Mycobacteria는약 70여종이있으며이중일부는폐, 피부와연조직감염, 림프절감염, 파종성산재성 찰 감염을일으키고있어정확한동정이요구되고있다 11). 서울의한종합병원의경우분리되는전체항산균중 9.1% 가비결핵항산균일정도로이제는환자에서분리되는항산균도말양성검체를결핵이라고더이상간주할수없는상황이다 11). 결핵의진단에는보편적으로항산균도말검사와배양검사를이용해왔다. 기존의전통적인항산균도말검사는신속하고간편하다는장점이있으나민감도와특이도가떨어진다는단점이있고, 배양검사는결핵진단의표준법으로가장정확한방법이지만시간이오래걸린다는단점이있다. 마이코박테리아배양배지는크게액체배지와고체배지로구분되는데, 특히고체배지의경우검출시간이길고액체배지에비해민감도가낮다. 그에비해액체배지는검출시간이빠르고검출률이높으며, 장비를이용하여더편리하게우수한성과를얻을수있어최근액체배지의사용이증가하면서결핵균동정에시간이단축되고검출률은증가하였다. 이와더불어최근면역과분자진단기술이발달하여이를이용한결핵의진단법들이많이개발되었다 1). 그중에서핵산을증폭시키는기술중의하나인중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction, PCR) 을이용하여검체에서직접결핵균을검출하는방법은신속하면서민감도가높아서널리이용되고있다. 표준화된방법을사용하여객관적인결과를제공할수있으며호흡기검체뿐아니라다양한검체에서민감도가높은것으로알려져있다. 최근에는 real- time PCR법이개발되어기존의중합효소연쇄반응법보다빠르며 amplicon 오염율이적고, 정량이가능하여감염질환의진단에이용되고있다 9,12,18,19). Real-time PCR 법은결핵균에특이적인 IS6110 gene 유전자부위에특이적인시동체에의해 PCR 반응물이형성이되고동시에각유전자에특이적인 probe가분해되면서형성된형광을 real-time PCR로측정하는것이다. 따라서결핵균과비결핵항산균을함께검출할수있다 9). 후천성면역결핍증환자에서 CD4 양성 T 세포수가 μl 당 50개미만일경우, 조류형결핵균감염은가장흔한기회감염인동시에발생위험이증가하므로화학적예방요법을권고하고있다 14,15). 최근우리나라도후천성면역결핍증환자의수가증가하고감염기간이늘어나면서기회감염의유병률도증가하고있다. 따라서조류형결핵균감염의예방이필요할것으로사료된다. 조류형결핵균은호흡기나위장관검체에서분리되면상재균으로판단하고파종성감염이의심되는경우에는혈액배양검사같은적절한배양검사를시행해야한다 6). 본증례

4 - 허현미외 6 인. 에이즈환자에서의파종성조류형결핵균감염 - 에서는혈액배양검사는음성이었으나환자가발열및설사, 전신쇠약감등을호소하고복강내림프절조직배양검사에서조류형결핵균이배양되어파종성조류형결핵균감염으로진단하였다. 파종성조류형결핵균의치료는 2009년미국질병관리본부권고사항에따르면 clarithromycin과 ethambutol 병합치료를권고하고있고, 일반적인결핵치료의근간이되는 isoniazid 와 pyrazinamide는조류형결핵균감염에는효과가없다 8,16). 만일 clarithromycin 단독치료를하는경우 clarithromycin 내성균발생시에는재발의가능성이있기때문이며, 따라서최근치료에서는이차약제로 ethambutol, 삼차약제로 clofazimine, rifabutin, rifampin, ciprofloxacin, amikacin 중에한가지를더선택하여 제병합요법을사용하기도한다 7,8). HAART 약제중단백분해효소억제제로 saquinavir, ritonavir와 indinavir 등이있는데, 이들은 rifampin과 rifabutin 같은 rifamycin 계열약물들과상호작용을일으킨다 20). Rifamycin 제제는간의 P450 시토크롬산화효소를감소시켜단백분해효소억제제의대사를증가시키고결국치료농도아래로감소시킨다 20). 게다가단백분해효소억제제는 rifamycin 제제의대사를감소시켜혈중농도및약독성을증가시킨다 20). 따라서조류형결핵균예방을위해 rifabutin을 indinavir과함께사용시, rifabutin 용량을반으로줄이거나 clarithromycin 과 azithromycin을함께사용하도록권고된다 20). 그리고 ART 치료시작후 개월이상 CD4 양성 T세포의개수가 μl당 100개이상이면일차적인조류형결핵균감염예방을중단할수있으나, CD4 양성 T 세포의개수가 100개미만으로감소한다면, 재발이흔하기때문에다시화학적예방치료를시작해야한다 8). 결론적으로, 인간면역부전바이러스감염환자에서기회감염중결핵이외의비정형결핵균감염도고려해서조기진단이이루어지도록해야할것이다. 요약우리나라에서에이즈환자의기회감염증은칸디다증, 결핵과주폐포자충폐렴이가장흔하며그중결핵이가장위중한기회감염이나, 최근에는국내에서도결핵유병률의감소와더불어비결핵항산균감염이점차증가하고있다. 따라서항산균양성환자에서결핵과비결핵항산균의감별이중요하다. 최근에는 real-time PCR법이개발되어기존의중합효소연쇄반응법보다빠르고결핵균과비결핵항산균을 함께검출하여감별할수있다. 저자들은에이즈환자에서복강내임파절조직검사와 real-time PCR 법을통해확진된파종성결핵균감염환자를화학요법으로치료하였기에이를보고하는바이다. 중심단어 : 조류형결핵균, 후천성면역결핍증 REFERENCES 1) Kim JM, Cho GJ, Hong SK, Chang KH, Chung JS, Choi YH, Song YG, Huh A, Yeom JS, Lee KS, Choi JY. Epidemiology and clinical features of HIV infection/aids in Korea. Yonsei Med J 44:6-70, 200 2) Oh MD, Park SW, Kim HB, Kim US, Kim NJ, Choi HJ, Shin DH, Lee JS, Choe KW. Spectrum of opportunistic infections and malignancies in patients with human immunodeficiency virus infection in South Korea. Clin Infect Dis 29: , 1999 ) 최강원, 오명돈, 김성민, 김남중. 인간면역부전바이러스에감염된우리나라환자 5 명의기회감염증. 대한내과학회지 48: , ) 장철훈, 박태성김미나, 이남용, 이희주, 서진태. 국내결핵균검사기관의결핵균검사실태의변화. Korean J Clin Microbiol 4: , ) Jones JL, Hanson DL, Dworkin MS, Alderton DL, Fleming PL, Kaplan JE, Ward J. Surveillance for AIDS-defining opportunistic illnesses, MMWR CDC Surveill Summ 48:1-22, ) 박정호, 유호성, 신종희, 김세종, 신동현. 후천성면역결핍증후군환자에서발생한 Mycobacterium avium complex 에의한장간막림프절염 1 예. 감염 4: , ) 이설희, 최재혁, 최문한, 신동원, 최종효, 김태형, 전민혁, 고은석, 추은주. 에이즈환자에서발생한파종성조류형결핵균감염 1 예. 감염과화학요법 40:297-00, ) Kaplan JE, Benson C, Holmes KK, Brooks JT, Pau A, Masur H. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-Infected adults and adolescents. MMWR Recomm Rep 58:1-207, ) Jung CL, Kim MK, Seo DC, Lee MA. Clinical usefulness of real-time PCR and Amplicor MTB PCR assays for diagnosis of tuberculosis. Korean J Clin Microbiol 11:29-, ) Yim JJ, Park YK, Lew WJ, Bai GH, Han SK, Shim YS. Mycobacterium kansasii pulmonary diseases in Korea. J Korean Med Sci 20: , ) Yim JJ. Recent advances in research for tuberculosis. Tuberc Respir Dis 62: , ) Cho SN. Current issues on molecular and immunological diagnosis of tuberculosis. Yonsei Med J 48:47-59, ) Chung HS, Ki CS, Lee JH, Lee NY. Evaluation of combined use of BacT/ALERT D liquid culture system and PCR-RFLP for detection and identification of mycobacteria from bronchial

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간행사 대한결핵 및 호흡기 학회 회원 여러분 안녕하십니까? 저희 학회가 금년 봄 100회째의 학술대회를 성공적으로 마침에 때 맞추어 우리나라 호흡기 질환 중에서도 비교 적 흔한 폐결핵, 폐렴, 천식과 COPD의 진료지침서를 발간하게 됨을 매우 뜻 깊게 생각합니다. 이러

결핵의 진료지침 대한결핵 및 호흡기학회 결핵 진료지침 위원회 위원장 : 류우진 (결핵연구원) 위원 : 고원중 (성균관대학교) 김영삼 (연세대학교) 박인원 (중앙대학교) 심태선 (울산대학교) 용석중 (연세대학교) 임재준 (서울대학교) 장철훈 (부산대학교) 조동일 (국립의료원) 간행사 대한결핵 및 호흡기 학회 회원 여러분 안녕하십니까? 저희 학회가 금년 봄 100회째의