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1 Ann Clin Microbiol Vol. 16, No. 1, March, ISSN Anti-Tuberculosis Drug Resistant Rates in Mycobacterium tuberculosis Isolated from Respiratory Specimens: A Multicenter Study in Korea Jayoung Kim 1, Yeon-Joon Park 1, Nam Yong Lee 2, Chulhun L. Chang 3, Miae Lee 4, Jong Hee Shin 5 1 Department of Laboratory Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, 2 Department of Laboratory Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University, School of Medicine, Seoul, 3 Department of Laboratory Medicine, Pusan National University Yangsan Hospital, Yangsan, 4 Department of Laboratory Medicine, Ewha Womans University Mokdong Hospital, Seoul, 5 Department of Laboratory Medicine, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea Background: We analyzed the prevalence of anti-tuberculosis drug resistance in Mycobacterium tuberculosis isolates from respiratory specimens of patients with newly diagnosed and previously treated tuberculosis. Methods: From February 21 to July 21, a total of 542 M. tuberculosis clinical isolates were collected from pulmonary tuberculosis patients in six university hospitals distributed throughout Korea. We analyzed the results of anti-tuberculosis drug resistance tests according to treatment history and geographic location. Results: Among the 542 isolates, 473 (87.3%) were from newly diagnosed cases and 69 (12.7%) were from previously treated cases. The rates of multi-drug resistance (MDR), fluoroquinolone (ofloxacin, levofloxacin, and moxifloxacin) resistance, and extensive drug resistance (XDR) were 3.8%, %, and %, respectively, in new cases, and 21.7%, %, and 4.3%, respectively, in previously treated cases. In the previously treated cases, the proportions of XDR-TB in MDR-TB were 2% (3/15). The resistance rates were variable according to geographic location. Conclusion: As the anti-tuberculosis drug resistance rates are much higher in newly diagnosed cases than in previously treated patients, efforts should be made to ensure that tuberculosis treatment is successful. In addition, before the selection of an anti-tuberculosis drug treatment for previously treated patients, the susceptibility test results, including to fluoroquinolone, should be verified. (Ann Clin Microbiol 213;16:1-7) Key Words: Anti-tuberculosis drug resistant rates, Extensive drug resistance, Multi-drug resistance, Mycobacterium tuberculosis 서 약제내성결핵의실태와추이를파악하는것은국가의결핵관리사업의성과를평가하는데있어서가장중요한역학적지표중의하나로써, 항결핵제감수성결과를토대로다제내성결핵 (multi-drug resistant tuberculosis, MDR-TB) 을진단하고적절한항결핵제를선택하게된다 [1-3]. 약제내성여부를예측할수있는인자로는과거에치료한경력이있거나내성결핵비율이높은지역에거주한환자이거나 MDR-TB 환자와접촉한과거력이있을경우등이있다 [2,4]. 그러나, 미국 Bloch 등 [5] 의연구에따르면약제내성결핵환자의 6% 는특별한위험인자가없는것으로보고하면서따라서모든결핵환자에대해항결핵 Received 31 May, 212, Revised 17 September, 212 Accepted 17 September, 212 Correspondence: Yeon-Joon Park, Department of Laboratory Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul St. Mary s Hospital, 55, Banpo-dong, Seocho-gu, Seoul , Korea. (Tel) , (Fax) , ( ) yjpk@catholic.ac.kr 론 제감수성검사가필요하다고주장하였다. 이에미국은초치료환자를포함한모든결핵환자에서항결핵제감수성검사를시행하도록하고있으며 [2,4], 국내도최근질병관리본부결핵진료지침에의하면항결핵제감수성시험은모든결핵환자의첫배양분리균주에대해실시하며 3개월이상치료에도배양양성이거나임상적으로치료실패가의심되는경우에는다시시행하는것을권고하고있다 [6]. 그러나아직까지병원마다또는같은병원이라도주치의마다항결핵제감수성검사를의뢰하는관행이서로달라시기별, 병원별로혹은지역별로항결핵제내성률을비교하기어려운실정이다 [7]. 현재까지국내의항결핵제내성실태를분석한자료들을보면결핵환자중주치의로부터항결핵제감수성검사가의뢰된균주만을대상으로과거치료여부와관계없이항결핵제내성률을보고하였거나 [8-1], 결핵균으로판명된모든균주들을대상으로과거치료여부에따라나누어분석하더라도일개병원혹은한지역병원들로국한되어시행되었거나 [7,1,11], 전 1

2 2 Ann Clin Microbiol 213;16(1):1-7 국단위에서시행된연구더라도보건소나결핵전문병, 의원에등록된환자만을대상으로분석된보고였다 [3]. 이에본연구자들은국내에서는처음으로전국에분포한 6개대학병원의호흡기검체에서검출된모든결핵균을대상으로초치료군과재치료환자군별로나누어항결핵제내성률을조사하고병원별, 지역별로내성양상을비교함으로써결핵치료및관리를위한기초자료를제공하고자하였다. 대상및방법 1. 대상 21년 2월부터 7월사이에전국에분포한국내 6개대학병원 ( 가톨릭대학교서울성모병원, 성균관대학교삼성서울병원, 이화여자대학교목동병원, 가톨릭대학교대전성모병원, 전남대학교병원, 양산부산대학교병원 ) 의진단검사의학과에서결핵균으로판명된모든균주를대상으로하였다. 결핵균은호흡기검체에서검출된경우만을대상으로하였으며, 동일환자에서중복채취된균주는검사대상에서제외하였다. 결핵균동정은상품화된중합효소연쇄반응법 (PCR) 인 Amplicor Mycobacterium tuberculosis Test (Amplicor, Roche Diagnostic Systems, Inc., Branchburg, NJ, USA), AdvanSure TB/NTM real-time PCR kit (LG생명과학, 서울, 한국 ), Seeplex MTB/NTM ACE Detection (Seegene Inc., 서울, 한국 ), MTB-ID V3 assay system (M&D, 원주, 한국 ), 또는 Real MTB-ID (YD Diagnostics, 용인, 한국 ) 를이용하여시행하였다. 환자의기본정보, 과거력, 초치료와재치료의구분은병력지를검토하여후향적으로조사하였으며, 가톨릭대학교중앙의료원임상시험심사위원회심의 (IRB ) 를통과하였다. 2. 방법항결핵제감수성검사는대한결핵협회결핵연구원에의뢰하여 Löwenstein-Jensen 고형배지를이용한절대농도법으로시행하였다. 총 15종에대한항결핵제의종류및판정기준농도는 rifampin (RFP) 4 μg/ml, isoniazid (INH).2 μg/ml, ethambutol (EMB) 2. μg/ml, rifabutin (RBT) 2 μg/ml, streptomycin (SM) 1 μg/ml, amikacin (AMK) 4 μg/ml, kanamycin (KM) 4 μg/ml, capreomycin (CPM) 4 μg/ml, ofloxacin (OFX) 2. μg/ml, levofloxacin (LEV) 2. μg/ml, moxifloxacin (MXF) 2. μg/ml, prothionamide (PTH) 4 μg/ml, cycloserine (CS) 3 μg/ml, para-aminosalicylic acid (PAS) 1. μg/ml였으며, pyrazinamide (PZA) 는 pyrazinamidase 법을사용하였다. 본연구에사용된항결핵제는최근개정된 211년도국내결핵진료지침 [6] 에따라 1차약제 ( 경구용일차항결핵제 : RFP, INH, EMB, PZA, RBT) 와 2차약제 (SM, AMK, KM, CPM, OFX, LEV, MXF, PTH, CS, PAS) 로분류하였다. MDR-TB 는 RFP과 INH에동시내성인결핵으로정의하였고, 광범위내성결핵 (extensive drug resistant tuberculosis, XDR-TB) 은 WHO에따라 MDR-TB 중에서 fluoroquinolone (FQ) 계항결핵제약제중최소한가지와 3가지주사제결핵약 (AMK, KM, CPM) 최소한가지에동시에내성을보이는결핵으로정의하였다 [2]. 환자군은과거에항결핵제치료를받은적이없거나 4주이내의결핵치료를받았다면초치료군으로분류하였고 4주이상결핵치료를받은환자의경우재치료군으로분류하였다 [1,2]. 3. 통계수집된자료는 SPSS for window 11. (SPSS version 11., SPSS Inc. Chicago, IL, USA) 을사용하였다. 환자군에따라항결핵제약제내성률에차이가있는지를살펴보기위하여 Chisquare test를이용하였고 P값이.5 미만인경우를유의한것으로판단하였다. 결과 1. 대상군의특성총 542명의환자에게서결핵균이분리되었으며초치료군이 473명 (87.3%), 재치료군이 69명 (12.7%) 이었다. 지역별재치료군의비율은서울 11.4%, 대전 12.%, 부산12.2%, 전남 18.2% 로차이가없었다 (P>.5). 성별로는남자가 57.2% (31/542) 로초치료군과재치료군중각각 56.7% (268/473) 와 6.9% (42/69) 에해당하였지만, 환자군에따른성별차이는없었다 (P>.5). 평균나이는 53.8세 (13-97세) 로초치료군은평균 51.8세 (13-97세), 재치료군은평균 59.2세 (23-92세) 였다. 19세이하의소아청소년결핵은전체균주중 3.1% (17/542) 였다. 환자의연령대별재치료군비율은 8-89세에서가장높았고 (22%, 8/36), 19세이하에서는한명도없었다 (Fig. 1). 생산가능인구인만 15-64세 ( 생산연령 ) [12] 인환자는 63.7% (346/542) 로초치료군의 65.3% (39/473), 재치료군의 53.6% (37/69) 에해당하였으며, 생산연령에서의재치료군비율은 1.7% (37/346) 였다. MDR-TB 의성별분포는남자가 51.5% (17/33) 로초치료군의 55.5% (1/18), 재치료군의 46.7% (7/15) 를차지하였다. MDR-TB 의평균연령은 47.8세 (16-95세) 였으며생산연령에서의 MDR-TB 비율은 7.8% (27/346) 였다. XDR-TB 3 균주중 2 균주는여자에서분리되었고, 평균 61세 (49-72세) 였다. 2. 환자군에따른항결핵제내성률항결핵제감수성검사에서한가지이상의약제에내성을보이는결핵비율은 18.1% (98/542) 였으며초치료군에서는 14.6% (69/473), 재치료군에서는 42.% (29/69) 였다. 각항결핵제별내성률은 INH 13.7%, RFP 7.2%, SM 6.6%, RBT 5.4%, EMB 4.6%, PZA 3.9%, OFX 및 LEV 각각 3.5%, PAS 3.1%, PTH

3 Jayoung Kim, et al. : Anti-Tuberculosis Drug Resistant Rates in Korea 3 Table 1. Prevalence of anti-tuberculosis drug resistance in this study No (%) no (% of patients) (%) (%) P value Fig. 1. Age distribution among newly and previously treated patients in this study. Abbreviations:, newly treated patient;, previously treated patient. 2.8%, MXF 2.6%, AMK 및 KM 각각.9%, CPM.7%, CS.6% 순이었고재치료군이초치료군에비해 15종모두에대한항결핵제내성률이더높았다 (P<.5) (Table 1). 1차약제에대한내성률은초치료군에서는 INH (1.4%, 49/473) 를제외하고모두 5% 미만이었지만, 재치료군에서는 INH 내성률이 36.2% (25/69), RFP 내성률이 26.1% (18/69) 였으며그외의 EMB, PZA 및 RBT 내성률도각각 17.4% (12/69), 14.5% (1/69), 18.8% (13/69) 였다. 2차약제에서는 SM 내성률이가장높았다 (6.6%, 36/542) 였다. AMK, KM, CPM 내성률은초치료군에서는각각.2% (1/473) 였지만, 재치료군에서는 % 였다. FQ 계인 OFX, LEV, MXF의내성률도초치료군에서는각각 1.5% (7/473), 1.5% (7/473), 1.1% (5/473) 에불과하였지만, 재치료군에서는각각 17.4% (12/69), 17.4% (12/69), 13.% (9/69) 로유의하게증가하였다 (P<.5). MDR-TB 는전체검체의 6.1% (33/542) 로초치료군에서는 3.8% (18/473), 재치료군에서는 21.7% (15/69) 였다. MDR-TB 중 AMK, KM, CPM에하나라도내성인경우는 15.2% (5/33) 였다. FQ계중에서는 OFX과 LEV 내성이 39.4% (13/33) 로동일하였고 MXF 내성이 3.3% (1/33) 였다. 특히재치료군에서분리된 MDR-TB 중에서 AMK, KM 혹은 CPM 내성이 26.7% (4/15) 였고, OFX, LEV 및 MXF 내성은각각 66.7% (1/15), 66.7% (1/15), 53.3% (8/15) 였다. XDR-TB는전체검체의.6% (3/542) 로모두재치료군에서만분리되었으며, 재치료군의 4.3% (3/69), 재치료군에서분리된 MDR-TB 의 2% (3/15) 를차지하였다. 3. 지역별항결핵제내성률 1 개이상의약제에대한지역별내성률은부산지역이가장높 tested One* Resistance to RFP INH EMB PZA RBT SM AMK KM CPM OFX LEV MXF PTH CS PAS MDR-TB XDR-TB (18.1) 39 (7.2) 74 (13.7) 25 (4.6) 21 (3.9) 29 (5.4) 36 (6.6) 5 (.9) 5 (.9) 4 (.7) 19 (3.5) 19 (3.5) 14 (2.6) 15 (2.8) 3 (.6) 17 (3.1) 33 (6.1) 3 (.6) (14.6) 21 (4.4) 49 (1.4) 13 (2.7) 11 (2.3) 16 (3.4) 26 (5.5) 1 (.2) 1 (.2) 1 (.2) 7 (1.5) 7 (1.5) 5 (1.1) 1 (2.1) 1 (.2) 12 (2.5) 18 (3.8) (42.) 18 (26.1) 25 (36.2) 12 (17.4) 1 (14.5) 13 (18.8) 1 (14.5) 4 (5.8) 4 (5.8) 3 (4.3) 12 (17.4) 12 (17.4) 9 (13.) 5 (7.2) 2 (2.9) 5 (7.2) 15 (21.7) 3 (4.3) <.1 <.1 <.1 <.1 <.1.2 <.1 < <.1 <.1 <.1.1 <.1 < *Resistant to one or more anti-tuberculosis drugs among 15 antituberculosis drugs using in this study. Abbreviations:, newly treated patient;, previously treated patient; RFP, rifampin; INH, isoniazid; EMB, ethambutol; PZA, pyrazinamide; RBT, rifabutin; SM, streptomycin; AMK, amikacin; KM, kanamycin; CPM, capreomycin; OFX, ofloxacin; LEV, levofloxacin; MXF, moxifloxacin; PTH, prothionamide; CS, cycloserine; PAS, para-aminosalicylic acid; MDR-TB, multi-drug resistance TB including rifampin and isoniazid resistance; XDR-TB, extensively drug resistance TB. 았고 (28.9%, 26/9), 전남 (19.3%, 17/88), 서울 (17.1%, 45/264) 지역순이었고, 대전이가장낮았다 (1%, 1/1). INH에대한지역별내성률도동일양성을보여부산지역이가장높았고 (23.3%, 21/9), 전남 (13.6%, 12/88), 서울 (12.9%, 34/264), 대전 (7.%, 7/1) 순이었다 (Table 2). AMK, KM 혹은 CPM 내성인 5 균주는서울일부병원과부산지역의재치료군에서만분리되었다. FQ계내성률도부산지역이가장높았고 ( %) 특히부산지역재치료군에서의 FQ 내성률은 % 였는데, 서울지역일부병원의재치료군에서도 % 가 FQ 내성을보였다 (Table 3). 한편, MDR-TB 도부산지역분리율이가장높았는데 (15.6%, 14/9), 특히부산지역재치료군의경우분리균주의 54.5% 가 MDR-TB 였다. 그다음은서울 6.1% (16/264), 전남 2.3% (2/88) 순이었으며대전이 1.% (1/1) 로가장낮았다. XDR-TB 인 3균주는서울일부병원과부산지역의재치료군에서만분리되었다. 고 본연구대상중초치료군은평균 87.3% 로 29 년대한결핵 찰

4 4 Ann Clin Microbiol 213;16(1):1-7 Table 2. Anti-tuberculosis drug resistance rates among new and previously treated patients in six hospitals Hospital Type of patients no (%) One* Conventional drug susceptibility test (% of patients) RFP (%) INH (%) EMB (%) PZA (%) RBT (%) MDR-TB (%) SMC, Seoul CMCS, Seoul EWUH, Seoul CMCD, Daejeon PNUH, Busan CNUH, Gwangju (98.6) (84.9) 14 (15.1) (84.5) 15 (15.5) 1 88 (88.) 12 (12.) 9 79 (87.8) 11 (12.2) (81.8) 16 (18.2) 18 (24.3) 17 (23.3) 1 (1) 16 (17.2) 8 (1.1) 8 (57.1) 11 (11.3) 8 (9.8) 3 (2.) 1 (1.) 7 (8.) 3 (25.) 26 (28.9) 19 (24.1) 7 (63.6) 17 (19.3) 1 (13.9) 7 (43.8) 8 (1.8) 7 (9.6) 1 (1) 8 (8.7) 2 (2.5) 6 (42.9) 4 (4.1) 2 (2.4) 2 (13.3) 2 (2.) 1 (8.3) 15 (16.7) 9 (11.4) 6 (54.5) 14 (18.9) 13 (17.8) 1 (1) 1 (1.8) 4 (5.1) 6 (42.9) 8 (9.8) 2 (13.3) 7 (7.) 4 (4.5) 3 (25.) 21 (23.3) 15 (19.) 6 (54.5) 12 (13.6) 5 (6.9) 7 (43.8) 4 (5.5) 1 (1) 3 (3.2) 3 (3.1) 2 (2.4) 12 (13.3) 7 (8.9) 5 (45.5) 7 (43.8) 4 (5.4) 1 (1) 5 (5.4) 2 (2.5) 2 (2.1) 1 (1.2) 1 (1.) 8 (8.9) 4 (5.1) 4 (36.4) 6 (8.1) 1 (1) 4 (4.3) 4 (4.1) 1 (1.2) 3 (2.) 1 (1.) 12 (13.3) 8 (1.1) 4 (36.4) 1 (6.3) 7 (9.5) 6 (8.2) 1 (1) 6 (6.5) 4 (2.4) 3 (3.1) 2 (2.4) 1 (1.) 1 (8.3) 14 (15.6) 8 (1.1) 6 (54.5) *Resistant to one or more anti-tuberculosis drugs among 15 anti-tuberculosis drugs using in this study. Abbreviations:, newly treated patient;, previously treated patient; RFP, rifampin; INH, isoniazid; EMB, ethambutol; PZA, pyrazinamide; RBT, rifabutin; MDR-TB, multi-drug resistance TB including rifampin and isoniazid resistance; SMC, Samsung Medical Center; CMCS, Seoul St. Mary s Hospital, The Catholic University of Korea; EWUH, Ewha Womans University Mokdong Hospital; CMCD, Daejeon St. Mary s Hospital, The Catholic University of Korea; PNUH, Pusan National University Yangsan Hospital; CNUH, Chonnam National University Hospital. Table 3. The second-line anti-tuberculosis drugs among newly and previously treated patients in six hospitals Hospital Type of patients no (%) Conventional drug susceptibility test (% of patients) SM (%) KM (%) AMK (%) CPM (%) OFX (%) LEV (%) MXF (%) PTH (%) CS (%) PAS (%) SMC, Seoul CMCS, Seoul EWUH, Seoul CMCD, Daejeon PNUH, Busan CNUH, Gwangju (98.6) (84.9) 14 (15.1) (84.5) 15 (15.5) 1 88 (88.) 12 (12.) 9 79 (87.8) 11 (12.2) (81.8) 16 (18.2) 4 (5.5) 1 (1) 9 (9.7) 5 (6.3) 4 (28.6) 2 (2.1) 1 (1.2) 4 (4.) 4 (4.5) 8 (8.9) 6 (7.6) 2 (18.2) 9 (9.1) 7 (8.3) 1 (1) 1 (1) 1 (1) 1 (7.1) 4 (5.4) 1 (1) 5 (5.4) 5 (35.7) 1 (1.) 6 (6.7) 3 (3.8) 3 (27.3) 3 (3.4) 4 (5.4) 1 (1) 5 (5.4) 5 (35.7) 1 (1.) 6 (6.7) 3 (3.8) 3 (27.3) 3 (3.4) 2 (2.7) 1 (1) 3 (3.2) 4 (4.4) 2 (2.5) 2 (18.2) 4 (4.5) 3 (18.8) 2 (2.7) 1 (2.7) 1 (1) 3 (3.2) 1 (1.) 9 (1.) 7 (8.9) 2 (18.2).. 1 (1) 1 (6.3) 4 (5.5) 1 (1) 1 (7.1) 1 (1.) 1 (1.) 7 (7.8) 6 (7.6) 1 (6.3) Abbreviations:, newly treated patient;, previously treated patient; SM, streptomycin; KM, kanamycin; AMK, amikacin; CPM, capreomycin; OFX, ofloxacin; LEV, levofloxacin; MXF, moxifloxacin; PTH, prothionamide; CS, cycloserine; PAS, para-aminosalicylic acid; SMC, Samsung Medical Center; CMCS, Seoul St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea; EWUH, Ewha Womans University Mokdong Hospital; CMCD, Daejeon St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea; PNUH, Pusan National University Yangsan Hospital; CNUH, Chonnam National University Hospital.

5 Jayoung Kim, et al. : Anti-Tuberculosis Drug Resistant Rates in Korea 5 협회가발표한초치료환자비율인 8.8% 나 22-23년부산, 경남지역대학병원에서의 72.3% 보다높았다 [2,7]. 이는기존연구들이일단주치의로부터항결핵제감수성검사가의뢰된검체만을대상으로약제감수성검사를시행하였기때문에 [6-9] 일부초치료군의경우항결핵제감수성검사가누락되어상대적으로초치료군비율이낮게보고되었을가능성이있었을것으로생각되었다. 실제 22-23년부산경남지역 5개대학병원 ( 부산대학교병원, 고신대학교복음병원, 인제대학교부산백병원, 경상대학교병원, 울산대학교병원 ) 을대상으로한연구에서도총결핵균배양양성환자중평균 27.7% ( %) 에서만항결핵제감수성검사가의뢰됨을보고하면서전체결핵배양양성환자일부에서만항결핵제감수성검사가의뢰되는실정임을지적한바있다 [7]. 최근전세계적으로도초치료환자의초회약제내성이점차증가하고있는추세로 [2,3], 본연구에서도국내초치료군의 1.4% 가실제 INH 내성이었다. 따라서결핵의효율적인관리와치료를위해서는배양양성환자에서분리된첫결핵균에대해항결핵제감수성검사를반드시시행하는것이필요하다. 본연구에서 19세이하의소아청소년결핵은전체균주의 3.1% 로, 기존의대한결핵협회에서국내총결핵신고환자를대상으로보고한 7% 보다는낮았다 [13]. 그러나, 최근소아청소년기의결핵유병률이다시증가하고있는추세 [2,12] 를고려해보면, 본연구는대상기간및표본수부족에대한한계점이있고, 특히소아결핵은배양검사에서양성이나오는경우가많지않음 [12] 을감안할때본연구가결핵균배양양성검체만을대상으로수집한것에서오는차이일가능성이있다. 한편, 결핵환자중생산연령층이차지하는비율이 5% 이상이면서생산연령층결핵의 7.8% 가 MDR-TB 이므로사회, 경제적측면에서결핵의확산방지를위한보다적극적인관리방안이필요하다고생각한다. 과거결핵치료력에따라항결핵제내성률이현저한차이를보이기때문에 [8] 초치료군과재치료군으로나누어서항결핵제감수성검사결과를분석하는것이결핵의치료뿐만아니라역학적인측면에서매우중요하다. 본연구에서도한가지이상의약제내성률이 18.1% 였지만초치료와재치료군으로나누어보면각각 14.6% 와 42% 로큰차이를보였다 (P<.5). 항결핵제별로보면 1차항결핵제의내성률은초치료군경우 INH (1.4%) 를제외하고는모두 5% 미만이었던반면, 재치료군의 RFP, INH 내성률은 26.1% 와 36.2% 로초치료군보다각각 5.9 배, 3.5배높았고 EMB, PZA, RBT 내성률도 % 로초치료군보다 배더높았다. 한편, 2차항결핵제는그나라에서의내성패턴에따라국가에서표준처방을정하기도하고각환자마다과거치료력과그지역의내성패턴을고려하여경험적으로처방하거나과거치료력과각환자의내성결과에따라치료처방을결정할수있다 [2,3,14]. 일반적으로 FQ계와 Aminoglycoside계항생제는가장보편적으로사용되는 2차항결핵제이다. 특히 FQ는 2차항결핵제중중요한약제로 MDR- TB 치료에필수적이며이들약제들에대한내성여부가질병의예후를결정하는중요한요소가되는데 [2,15], 세종류 FQ (OFX, LEV, MOX) 중에는 MXF가항균력이가장강하고그다음은 LEV이며 OFX이항균력이가장약하다 [6]. 본연구에서도 OFX과 LEV 내성률은각각 3.5% 인데비해 MXF 내성률은 2.6% 였다. 특히 FQ계항결핵제는재치료군간의약제내성률이초치료군에비해 1배이상높을정도로매우차이가크다 ( 각각 % 와 %, P<.5). 따라서재치료환자가이약을 2차항결핵제로선택시항결핵제감수성검사의결과확인이필수적이며전통적인약제감수성검사는시간이많이소요되므로분자생물학적방법을이용한신속내성검사의도입도고려해야할것으로생각한다. 본연구의 MDR-TB 비율은 6.1% 로초치료군에서는 3.8%, 재치료군에서는 21.7% 였다. 이는세계 74개지역의 MDR-TB 초치료군평균인 1.1% 이나일본의.7% 보다높은수치로중국, 인도, 베트남등과유사하였다 [2,4,1,11]. 그러나기존의 WHO에서보고한 24년도결과 ( 초치료군의 2.7%, 재치료군의 14.%) 나 29년대한결핵협회의보고 ( 보건소신환의 2.8%, 재치료군의 8.5%) 보다높았다 [2,3,12], 이는본연구가대학병원에서자료를수집한데서오는차이일수도있지만, 항결핵제감수성검사의뢰과정에서주치의에따라누락될수있었던일부재치료군의항결핵제내성률이실제반영된결과일가능성도있으며또한시기적으로보면시간이지날수록 MDR- TB가점차증가하고있는것을반영하여주는것으로생각한다. 2차항결핵제에대해서도 MDR-TB 중 3% 이상이 FQ 내성이었고, AMK, KM, 혹은 CPM에내성인균주도 15.2% 였다. 특히재치료환자에서분리된 MDR-TB 의 FQ 내성률이 5% 를넘고, AMK, KM, CPM에하나라도내성인것도 26.7% 인바, 이약들을 2차약제로선택시이미내성이생긴약제를처방하지않도록항결핵제감수성검사의결과확인이필수적이며 2차항결핵제에대해서도분자생물학적방법을이용한신속내성검사법의도입을고려해야할것으로생각한다. XDR-TB는부적절한항결핵약물치료를받은환자에서약제내성균이선택적으로증식하여발생하기도하지만 ( 획득내성 ), XDR-TB 환자에서나온 XDR-TB균이다른사람에게전파되어발생할수있다 ( 초회내성 ) [2]. 본연구에서는전체균주의.6% 로기존의 % 보고 [2,7-9,11] 와유사하였으며모두재치료군에서분리되어모두획득내성으로생각되었다. MDR-TB 에서의 XDR-TB 비율은 9.1% (3/33) 로 26년미국 CDC 조사의 15.4% [14] 보다낮았다. 미국 CDC 연구에서는 MDR-TB 이면서 6가지계열의 2차항결핵제들 (AG, polypeptide, FQ, prothioamide/ethionamide, CS, PAS) 중 3가지이상에동시에내성인경우를 XDR-TB 로정의 [14] 하였으나본연구에서는 26년개정

6 6 Ann Clin Microbiol 213;16(1):1-7 된 WHO의기준 [2] 을따르고있어 XDR-TB 비율이감소된것으로생각한다. 그러나재치료군에서는 MDR-TB 중 2% (3/15) 가 XDR-TB이므로재치료환자는 RFP, INH 내성여부를신속히판독하여 MDR-TB 를진단하는것이결핵의치료뿐만아니라 XDR-TB의전파방지에도매우유용할것으로생각한다. 지역별로는부산지역의항결핵제내성률및 MDR-TB 비율이가장높았고, 대전지역이가장낮았다. 특히, 부산지역재치료군 54.5% 가 MDR-TB 였는데, 이는기존 22-23년도부산, 경남지역보고인 44% 보다높았지만 [7], Kim 등 [1] 이 2-24년에보고한영남지역의 MDR-TB 비율 (59.6%) 과는일치하였다. 그러나본연구가서울을제외하고는한지역당 1개병원만을대상으로하였으므로 MDR-TB 정확한실태파악을위해전국규모의다수의병원및검사기관을포함하는추후연구가필요할것으로생각한다. 결론적으로 MDR-TB 및 XDR-TB 빈도가재치료군에서크게높아지므로결핵환자의초회치료가성공할수있도록관리하는것이필요할것으로생각한다. 또한, FQ계는초치료와재치료군간에약제내성률의차이가매우크면서 ( 각각 % 와 %, P<.5), 특히재치료군에서분리한 MDR- TB 의 % 가 FQ 내성이었다. 따라서이약을 2차항결핵제로선택시재치료환자는항결핵제감수성검사의결과확인이필수적이며더불어내성여부를신속하게진단하기위하여분자생물학적방법을이용한신속내성검사의도입도고려해야할것으로생각한다. 지역별로는부산지역의항결핵제내성률및 MDR-TB 가가장높았으나, 본연구가서울을제외한곳은지역당 1개병원만을대상으로하였으므로추후전국규모의다수의병원들을포함하는연구가필요할것으로생각한다. 감사의글본연구는 21년도임상미생물학회-LG 생명과학 의연구비지원을받아수행되었음. 참고문헌 1. Espinal MA, Laszlo A, Simonsen L, Boulahbal F, Kim SJ, Reniero A, et al. Global trends in resistance to antituberculosis drugs. World Health Organization-International union against tuberculosis and lung disease working group on anti-tuberculosis drug resistance surveillance. N Engl J Med 21;344: World Health Organization. ed. Guidelines for the Programmatic Management of Drug Resistant Tuberculosis: Emergency Update 28. Geneva, Switzerland; World Health Organization, Korea Centers for Disease Control and Prevention. ed. Annual Report on the Notified Tuberculosis Patients in Korea 29. Seoul; Korea Centers for Disease Control and Prevention, Wright A, Zignol M, Van Deun A, Falzon D, Gerdes SR, Feldman K, et al; Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Epidemiology of antituberculosis drug resistance 22-7: an updated analysis of the Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Lancet 29;373: Bloch AB, Cauthen GM, Onorato IM, Dansbury KG, Kelly GD, Driver CR, et al. Nationwide survey of drug-resistant tuberculosis in the United States. JAMA 1994;271: Joint Committee for the Development of Korean Guidelines for Tuberculosis. ed. Korean Guidelines for Tuberculosis. 1st ed. Seoul; Korea Centers for Disease Control and Prevention, 211: Jeong SH, Lee DD, Choi JC, Kim S, Shin JH, Jeong J, et al. Multi-center study on cost effectiveness of anti-tuberculosis drug susceptibility test. Infect Chemother 25;37: Kim SJ, Bai GH, Hong YP. Drug-resistant tuberculosis in Korea, Int J Tuberc Lung Dis 1997;1: Bai GH, Park YK, Choi YW, Bai JI, Kim HJ, Chang CL, et al. Trend of anti-tuberculosis drug resistance in Korea, Int J Tuberc Lung Dis 27;11: Kim BJ, Lee IH, Lee DH, Bai GH, Kong SJ, Lee SH, et al. The current status of multidrug-resistant tuberculosis in Korea. Tuberc Respir Dis 26;6: Chol CJ, Lim SY, Suh GY, Chung MP, Kim H, Kwon OJ, et al. Drug resistance rates of Mycobacterium tuberculosis at a private referral center in Korea. J Korean Med Sci 27;22: KOSIS. Population of working age (15 to 64) by sex and age group. Korean Statistical Information Service Web Site on On-line Publication. [Online] (last visited on 11 September 212). 13. Lee SJ, Ahn YM, Kim HJ. Drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in children. Korean J Pediatr 29;52: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to secondline drugs-worldwide, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 26;55: Crofton J, Chaulet P, Maher D. Guidelines for the Management of Drug-resistant Tuberculosis. Geneva; World Health Organization, 1997.

7 Jayoung Kim, et al. : Anti-Tuberculosis Drug Resistant Rates in Korea 7 = 국문초록 = 호흡기검체에서분리된결핵균의항결핵제내성실태 : 국내다기관연구 1 가톨릭대학교의과대학진단검사의학교실, 2 성균관대학교삼성서울병원진단검사의학과, 3 양산부산대학교병원진단검사의학과, 4 이화여자대학교목동병원진단검사의학과, 5 전남대학교병원진단검사의학과김자영 1, 박연준 1, 이남용 2, 장철훈 3, 이미애 4, 신종희 5 배경 : 호흡기검체에서검출된모든결핵균을대상으로초치료와재치료환자군으로나누어총 15종의항결핵제내성률을조사하였다. 방법 : 21년 2월에서 7월사이에전국에분포한국내 6개대학병원의호흡기검체에서검출된모든결핵균을대상으로하였다. 과거치료력에따라초치료군과재치료군으로나누어항결핵제내성률을조사하고지역별로내성양상을비교해보았다. 결과 : 총 542명의환자중초치료군이 473명 (87.3%), 재치료군이 69명 (12.7%) 이었다. 초치료군과재치료군간에다제내성결핵, fluoroquinolone 계 (ofloxacin, levofloxacin, and moxifloxacin) 내성률및광범위내성결핵비율은초치료군에서는각각 3.8%, % 및 % 였고재치료군에서는각각 21.7%, % 및 4.3% 였다. 재치료군에서분리된다제내성결핵중 2% (3/15) 가광범위내성결핵이었다. 항결핵제내성률은지역적분포에따라다양하였다. 결론 : 다제내성결핵및광범위내성결핵의빈도가재치료군에서크게높아지므로결핵환자의초회치료가성공할수있도록관리하는것이필요할것으로생각한다. 더불어, 재치료군에서는항결핵제를선택하기전에, fluoroquinolone을포함한항결핵제감수성검사의결과확인이필수적이다. [Ann Clin Microbiol 213;16:1-7] 교신저자 : 박연준, , 서울시서초구반포동 55 가톨릭대학교서울성모병원진단검사의학과 Tel: , Fax: yjpk@catholic.ac.kr

4.Æ¯Áýb61èÈñÁøÇ62~772Çà°£

4.Æ¯Áýb61èÈñÁøÇ62~772Çà°£ J KMA Special Issue Current Situation of Tuberculosis and Its Control in Korea Hee Jin Kim, MD Department of Technical Cooperation, Korean Institute of Tuberculosis, Korean National Tuberculosis Assciation