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1 Clinical Practice Guideline for Tuberculosis 결핵 진료지침 (초안) 결핵 진료지침 개발위원회

2 머리말 결핵은 인류에게 가장 많은 고통을 주고 있는 전염병으로 세계 보건기구(WHO)의 자료에 따르면 전 세 계 인구의 1/3이 결핵균에 감염되어 있으며 2008년 한 해 동안 937만 명의 결핵환자가 발병하였다. 우리나라의 경우 과거에 비하여 결핵환자가 많이 감소하였으나 여전히 가장 중요한 전염병으로 2009 년 한해 동안 36,000여명의 새로운 결핵환자가 신고되어 OECD 참여 국가 중 가장 높은 결핵 발생률을 보 이는 불명예를 안고 있다. 한 국가에서 결핵을 퇴치하기 위해서는 조기에 결핵환자를 발견하고 완치시킴으로 결핵균의 전파를 차 단하고 비씨지 예방접종과 잠복결핵감염 치료 등을 통하여 결핵의 발병을 예방해야 한다. 그러나 결핵은 진단이 어려운 경우가 많고 장기간 치료로 인하여 치료에 실패하는 경우가 많기 때문에 각 국가는 정부 차원에서 결핵관리사업을 수행하고 있으며 각 국가의 실정에 맞게 다양한 형태의 결핵 진 료지침을 개발하여 보급하고 있다. 우리나라는 질병관리본부에서 결핵관리 지침을 개발하여 보급하고 있으며 대한 결핵 및 호흡기학회에 서 2005년까지 4차에 걸쳐 우리나라 현실에 맞는 결핵 진료지침을 개발하여 발표한 바 있다. 이후 결핵의 진단 방법에 있어서 액체배지를 이용한 결핵균 배양과 분자생물학적 진단방법 등이 임상 에 도입되고 치료에 있어서는 다제내성 결핵과 광범위 약제내성 결핵에 대한 관심이 증대되었고, 결핵의 발병예방을 위한 잠복결핵감염의 치료가 강조되고 있다. 또한 대부분의 결핵환자가 민간 의료기관에서 치료받게 됨에 따라 이들 환자들이 항결핵 약제들을 꾸준히 복용할 수 있도록 관리하는 것이 필요하게 되 었다. 본 진료지침은 기존의 결핵관련 지침들과 최근의 연구결과들을 토대로 우리나라의 현실에 가장 적합한 결핵 진료 및 관리 방법을 제시하고 있다. 진료지침 개발의 목적은 일선 진료현장에서 환자를 진료할 때 부딪히는 일반적인 상황에 대하여 과학적 근거가 있는 보편적인 표준 진료행위를 제시함으로써 의사와 환자의 판단을 도와주기 위함이다. 그러므로 개개 환자에 대한 진료행위는 담당 의사가 환자의 여러 상황 을 고려하여 최종적으로 결정하여야 하며 본 지침이 결핵환자를 진료하는 의료인의 의료 행위를 제한하 는 기준이 되어서는 안 된다. 1. 결핵 진료지침 개발 위윈회 우리나라의 현실에 맞는 근거 중심의 결핵 진료지침을 민간과 공공 합동으로 개발하기 위해 2010년 2

3 월 결핵및호흡기학회, 감염학회, 소아감염병학회, 진단검사의학회, 흉부영상의학회, 질병관리본부, 결핵 연구원, 보건의료연구원에서 추천 받은 전문가들로 결핵 진료지침 개발 위원회를 구성하고 지침 개발의 모든 과정에 관여하였다. 2. 진료지침의 대상 및 범위 본 진료지침은 진료 현장에서 결핵환자를 진료하고 관리하는 의료진을 대상으로 하였다. 본 지침의 범위는 결핵의 진단, 치료, 예방, 폐외 결핵, 소아 결핵 그리고 환자 관리 등 결핵 환자의 진료 와 관리에 필요한 영역들에 대해서 권고안을 제시하였다. 3. 진료지침 개발 방법 결핵 진료지침 개발위원회에서 수집한 28개의 국내외의 결핵관련 지침들을 임상 진료지침의 방법론적 질 평가 도구인 Appraisal of Guidelines, Research and Evaluation (AGREE) 방법으로 그 내용의 충실성을 평가하여 가장 수준이 높고 우리나라 현실에 적합한 7개의 지침을 주요 참고지침으로 선정하였다. 1. 결핵진료 지침(결핵 및 호흡기학회, 2005) 2. 결핵관리지침(질병관리본부, 2010) 3. Treatment of tuberculosis (ATS, 2003) 4. Canadian tuberculosis standard (2007) 5. NICE guideline (Clinical diagnosis and management of tuberculosis, 2006영국) 6. Treatment of tuberculosis (WHO, 2009) 7. International standard for tuberculosis care (TBCTA, 2006) 주요 참고지침을 중심으로 기존의 국내외의 결핵 진료지침들과 최근의 연구 결과들을 토대로 우리나라 의 현실에 맞게 수용 개작(adaptation)하는 방법으로 진료지침을 개발하였다. 4. 근거 수준과 권고 수준의 정의 근거 수준(quality of evidence)이란 특정 의료행위가 어느 정도의 과학적 근거를 가지고 있는지를 나타 내는 것이고 권고 수준(strength of the recommendation)이란 이러한 의료행위를 어느 정도의 강도로 권 고할 것인가를 나타낸다. 이번 지침에서 채택한 근거수준과 권고수준의 결정방법은 미국흉부학회(ATS)에 서(주요 참고지침 3) 채택한 미국감염학회(Infectious Diseases Society of America: IDSA)의 권고 방법을 따랐다.

4 근거 수준(Quality of evidence supporting the recommendation) I. 하나 이상의 잘 고안되고 해석된 무작위 배정 임상시험 (At least one properly randomized trial with clinical end point) II. 무작위 배정되지 않았거나 다른 집단에서 시행된 임상시험 (Clinical trials that either are not randomized or were conducted in other populations) III. 전문가 의견(Expert opinion) 권고 수준(Strength of recommendation) A. 일반적으로 추천되어야 한다(Preferred: should generally be offered). B. 대체 방법으로 추천될 수 있다(Alternative: acceptable to offer). C. 일반적 또는 대체 방법으로 추천된 방법을 쓸 수 없을 경우 추천될 수 있다. (Offer when preferred or alternative regimens cannot be given). D. 일반적으로 추천되지 않는다(Should generally not be offered). E. 절대로 추천되지 않는다(Should never be offered). 5. 근거 및 권고 수준의 결정 결핵환자 진료에서 논란이 되는 주요 이슈들에 대해서 주요 참고지침들을 중심으로 문헌 검색과 전문 가 회의를 통하여 우리나라 현실에 맞는 권고안을 도출하였다. 일반적으로 이견이 없다고 받아들여지는 사항에 대해서는 근거와 권고 수준을 제시하지 않았다. 근거 및 권고 수준이 지침마다 차이가 있거나 전문 가들 사이에 의견의 일치를 볼 수 없는 경우에는 전문가 회의에서 논의와 투표로 근거 및 권고 수준을 결 정하였다. 6. 세부 위원회 구성 진료지침의 집필을 원활히 하기 위하여 7개의 주제로 나누고(진단, 초치료, 약제내성 결핵의 치료, 소아 결핵, 잠복결핵감염, 폐외 결핵, 환자 관리), 각 주제별로 전문가들로 구성된 세부 위원회를 구성하였다. 각 세부 위원회는 주제별로 집필 항목들을 선정하고 각각에 대해 집필위원들을 추천 받아 지침의 집필을 위 촉하였다.

5 7. 집필 매뉴얼 작성 및 집필 지침 개발위원회 회의를 통하여 각 주제별로 집필의 분량과 집필 방법에 대한 매뉴얼을 작성하였다. 집 필 방법으로는 각 세부 항목별로 권고 요약, 본문, 참고문헌의 순서로 하였다. 각 세부 위원회별로 세부 위 원장 주도하에 집필위원이 집필한 각 세부 항목의 내용에 대한 토론과 교정을 통하여 세부 위원회 안을 작 성하였다. 진료지침의 목적이 결핵환자를 진료할 때 흔히 부딪히는 일반적인 사항들에 대하여 권고안을 제시하는 것이므로 드물게 관찰되는 사항, 병태 생리와 같은 원론적인 내용은 생략하였다. 지침의 편집은 세부위원장들을 중심으로 구성된 편집위원회에서 하였다. 편집위원회에서는 각 세부위 원회에서 제출한 지침 초안의 내용 검토, 중복성 검토, 용어 정리 등을 시행하였다. 잠복결핵감염의 치료 와 같은 논란이 되는 이슈는 관련 전문가 들이 참여하는 전문가 회의를 개최하여 일관성이 있는 권고안을 도출하였다. 전문가들 사이에 의견이 일치되지 않을 때는 토론을 통하여 다수의 의견으로 합의안을 도출 하였다. 진료지침의 부록으로 결핵 환자 진료에 도움이 되는 비결핵항산균 폐질환, 우리나라의 결핵현황, 국가 결핵사업 및 환자 신고 서식을 수록하였다. 의학용어는 의학용어집 5판(대한의사협회, 2009)을 참고하여 최대한 한글화 하였으나 관행적으로 사용 하여 익숙한 용어는 한자용어와 영어를 그대로 사용하였다. 8. 외부 전문가 검토 및 공청회 결핵 유관학회(대한 결핵 및 호흡기학회, 대한 감염학회, 대한 병원감염관리학회, 한국 소아 감염병학 회), 단체 및 기관(대한 의사협회, 대한 병원협회, 의료보험심사평가원, 결핵협회)으로 부터 진료지침 개발 에 관여하지 않은 전문가들을 추천 받아 진료지침 초안의 검토를 의뢰하였고, 공청회를 개최하여 지적 사 항에 대해 내부적인 의견 수렴과 보완을 거쳐 지침 최종안을 만들 예정이다. 9. 결핵 진료지침의 승인 및 홍보 지침 촤종안에 대해 결핵 유관학회 및 단체의 승인을 얻은 후 인쇄하여 일선 진료현장에 배포하여 환자 진료에 참고하도록 하고, 인터넷(임상진료지침 정보센터( 등재하여 홍보 할 예정이다.

6 10. 향후 연구 과제 및 지침 갱신 본 진료지침을 개발하면서 외국에서는 이미 채택되어 사용되고 있으나 우리나라의 현실적인 여건으 로 국내에서는 아직 보편적으로 사용되지 않거나 자료가 부족하여 근거 중심의 권고를 제시하기 어려운 부분은 제외하였다. 대표적인 예로는 직접감시하 복약요법(Directly observed therapy: DOT), 간헐 치료 (intermittent therapy), 고정용량 복합제제(fixed dose drug combination) 등이 있다. 향후 이러한 부분에 대한 추가적인 연구와 이를 기초로 한 지침의 갱신이 필요하다. 그러므로 본 진료지침은 2014년까지 유효 하고 2014년에는 지침의 미진한 부분을 갱신하고 새로운 연구 결과를 추가하여 지침을 갱신할 예정이다. 11. 지원 본 지침은 2010년도 국민건강증진기금 민간경상보조사업의 지원으로 이루어졌다. 지침 개발에 참여한 지침개발 위원 및 집필 위원들은 정부기관, 제약회사, 병원 단체 및 다른 이익단체의 영향을 받지 않았다. 2011년 2월 결핵 진료지침 개발위원회

7 결핵 진료지침 개발 참여 연구자 명단 연구 책임자: 박재석(단국대학교 의과대학) 대한 결핵 및 호흡기학회 강영애 (연세대학교 의과대학) 권오정 (성균관대학교 의과대학) 김도형 (단국대학교 의과대학) 김영균 (가톨릭대학교 의과대학) 나주옥 (순천향대학교 의과대학) 박이내 (인제대학교 의과대학) 이세원 (서울대학교 의과대학) 이현경 (인제대학교 의과대학) 전두수 (부산대학교 의과대학) 최재철 (중앙대학교 의과대학) 대한 감염학회 김남중 (서울대학교 의과대학) 이동건 (가톨릭대학교 의과대학) 한국 소아 감염병학회 김남희 (인제대학교 의과대학) 김예진 (성균관대학교 의과대학) 오성희 (한양대학교 의과대학) 이수영 (가톨릭대학교 의과대학) 전진경 (연세대학교 의과대학) 홍정연 (제주대학교 의과대학) 고원중 (성균관대학교 의과대학) 권용수 (전남대학교 의과대학) 김양기 (순천향대학교 의과대학) 김주상 (가톨릭대학교 의과대학) 류연주 (이화여자대학교 의과대학) 심태선 (울산대학교 의과대학) 이승헌 (인제대학교 의과대학) 임재준 (서울대학교 의과대학) 정기환 (고려대학교 의과대학) 한민수 (을지대학교 의과대학) 김성한 (울산대학교 의과대학) 한상훈 (연세대학교 의과대학) 김동호 (한국원자력 병원) 김종현 (가톨릭대학교 의과대학) 은병욱 (가천의과학대학교) 이택진 (차의과학대학교) 최경민 (관동대학교 의과대학)

8 대한 진단검사의학회 김창기 (결핵연구원) 신희봉 대한 흉부영상의학회 이경원 (서울대학교 의과대학) 한대희 대한 병원감염관리학회 기현균 (건국대학교 의과대학) 대한류마티스 학회 곽승기 (가톨릭대학교 의과대학) 박성환 (가톨릭대학교 의과대학) 전혜영 (아주대학교병원) 박민찬 (연세대학교 의과대학) 주지현 (가톨릭대학교 의과대학) 차훈석 (성균관대학교 의과대학) 대한 소화기학회 임종필 (서울대학교 의과대학) 홍경섭 (서울대학교 의과대학) 질병관리본부 조은희 결핵연구원 김희진 한국 보건의료연구원 김수영 (한림대학교 의과대학) (가나다 순)

9 약어 목록(list of abbreviation) 결핵약 이소니아지드(Isoniazid: INH, H) 리팜핀(Rifampin: RIF, R) 에탐부톨(Ethambutol: EMB, E) 피라진아미드(Pyrazinamide: PZA, Z) 스트렙토마이신(Streptomycin :S) 카나마이신(Kanamycin: Km) 아미카신(Amikacin: Amk) 시클로세린(Cycloserine: Cs) 프로치온아미드(Prothionamide: Pto) 파스(p-aminosalicylic acid: PAS) 레보플록사신(Levofloxacin: Lfx) 목시플록사신(Moxifloxacin: Mfx) 오플록사신(Ofloxacin: Ofx) 리파부틴(Rifabutin: Rfb) 카프레오마이신(Capeomycin: CPM) 리네졸리드(Linezolid: Lzd) 기타 면역재구성염증증후군(Immune Reconstitution Inflammatory syndrome: IRIS) 비결핵항산균(Nontuberculous mycobacterium: NTM) 사람면역결핍바이러스(Human immunodeficicency virus: HIV) 인터페론감마 분비검사(Inteferon-gamma releasing assay: IGRA) 잠복결핵감염(Latent tuberculosis infection: LTBI) 투베르쿨린 검사(Tuberculin skin test: TST) 항레트로바이러스 치료(antiretroviral therapy: ART) Adenosine deaminase (ADA) Private-public mix (PPM)

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11 차례 머리말 결핵진료지침 참여 연구자 명단 약어 목록 I. 결핵의 진단 1 1. 결핵의 증상 4 2. 흉부 X-선 검사 5 3. 미생물학적 진단 항산균 도말 검사 항산균 배양 검사 결핵균 핵산증폭검사 약제 감수성 검사 전통적 검사 분자 생물학적 검사(신속내성검사) 조직학적 진단 기타 검사 흉부 전산화 단층 촬영 면역학적 진단 투베르쿨린 검사 인터페론감마 분비검사 17

12 6. 폐결핵의 진단과정 도말 양성 폐결핵의 진단 과정 도말 음성 폐결핵의 진단 과정 19 II. 결핵의 치료 결핵약 결핵 치료의 원칙 결핵 초치료 치료 중 경과 관찰 치료 전 검사 추구 검사 치료 중단 시 대처방법 치료 종료 결핵 치료 중 부작용 발생 시 대처 39 III. 결핵의 재치료 및 약제내성 결핵의 치료 결핵의 재치료 재발 결핵의 치료 초치료 실패 결핵의 재치료 단일 약제내성 결핵의 치료 다제내성 결핵의 치료 광범위 약제내성 결핵의 치료 53 IV. 특수 상황에서의 결핵 치료 임신 및 모유 수유 시의 결핵 치료 간 질환 환자의 결핵 치료 신부전 환자의 결핵 치료 63

13 V. 사람면역결핍바이러스(HIV) 감염과 결핵 HIV 감염 환자의 결핵 치료 항레트로바이러스 치료를 받고 있는 환자 항레트로바이러스 치료를 받고 있지 않은 환자 항레트로바이러스 약제와 결핵약의 약물 독성과 약물 상호작용 면역재구성염증증후군 HIV 감염 환자의 잠복결핵감염 잠복결핵감염의 진단 잠복결핵감염의 치료 74 VI. 폐외 결핵 폐외 결핵의 특징 결핵성 흉막염 기관지 결핵 림프절 결핵 결핵성 수막염 복부 결핵 속립성 결핵 골 및 관절 결핵 비뇨생식기 결핵 결핵성 심낭염 96 VII. 소아 청소년 결핵 소아 청소년 결핵의 특징 소아 청소년 결핵의 진단 소아 청소년 결핵의 치료 소아 청소년 잠복결핵감염 비씨지 접종 122

14 VIII. 잠복결핵감염 잠복결핵감염의 정의 및 국내 현황 잠복결핵감염 진단의 적응증과 진단 방법 잠복결핵감염 치료대상자 선정 잠복결핵감염의 치료 TNF 길항제 관련 잠복결핵감염의 진단 및 치료 147 IX. 환자 관리 결핵환자 신고 접촉자 검진 환자 관리: 공공-민간 협력 사업(PPM) 의료기관에서의 결핵관리 164 부록 비결핵항산균 폐질환 우리나라의 결핵 현황 국가 결핵관리 사업 환자 신고 서식 190

15 I. 결핵의 진단 결핵 진료지침 개발위원회 Clinical Practice Guideline for Tuberculosis

16 I. 결핵의 진단 1. 결핵의 증상 4 2. 흉부 X-선 검사 5 3. 미생물학적 진단 항산균 도말 검사 항산균 배양 검사 결핵균 핵산증폭검사 약제 감수성 검사 전통적 검사 분자 생물학적 검사(신속내성검사) 조직학적 진단 기타 검사 흉부 전산화 단층 촬영 면역학적 진단 투베르쿨린 검사 인터페론감마 분비검사 폐결핵의 진단 과정 도말 양성 폐결핵의 진단 과정 도말 음성 폐결핵의 진단 과정 19 결핵의 진단 3

17 I. 결핵의 진단 결핵은 다양한 임상 소견을 보이기 때문에 진단이 어려운 경우가 많다. 결핵이 의심되는 병변에서 얻은 검체 에서 결핵균이 동정되면 결핵으로 확진할 수 있지만 결핵균을 동정할 수 없는 경우가 많고 결핵균 배양검사의 경우 많은 시간이 소요되기 때문에 임상 소견과 방사선 소견, 그리고 여러 가지 검사 방법들을 종합하여 진단하 게 된다. 따라서 결핵의 진단에 도움이 되는 흉부 X-선 검사, 항산균 도말검사, 배양검사, 약제 감수성 검사들을 살펴보고, 도말 양성 및 도말 음성 폐결핵의 진단방법을 살펴보고자 한다. 이번 단원에서는 성인 폐결핵의 진단 을 중심으로 살펴보고 폐외 결핵과 소아 청소년 결핵의 진단은 폐외 결핵과 소아 청소년 결핵 단원을 참조한다. 1. 결핵의 증상 권고요약 2-3주 이상 기침 등의 호흡기 증상이 있으면 결핵을 의심하고 이에 대한 검사를 시행하여야 한다 (IIIA). 임상 소견상 결핵이 의심되면 결핵의 과거력, 결핵 환자와의 접촉력에 대해서 물어 보아야 한다 (IIIA). 성인에서의 결핵은 결핵의 침범 부위에 따라 다양한 증상이 나타난다. 초기 결핵의 경우에는 무증상인 경우 도 많으며 시간이 지나면서 증상이 발생하게 된다. 폐결핵에서 가장 흔한 증상은 기침이며, 그 외 체중감소, 야 간발한, 발열, 객혈 등이 발생한다. 1 호흡곤란은 진행된 결핵이나 흉수를 동반한 경우에 발생하며, 결핵흉막염을 제외하고 흉통은 흔하지 않다. 폐결핵에서는 증상뿐만 아니라 증상의 기간 또한 중요하여 증상기간의 정도와 도말 양성의 정도가 관련이 있다. 2 따라서, 2-3주 이상 기침 등의 호흡기 증상이 있으면 결핵의 가능성을 고려하 여 이에 대한 검사를 시행하여야 한다. 3 임상소견상 결핵이 의심되면 결핵의 과거력, 결핵환자와의 접촉력에 대 해서 물어 보아야 한다. 4

18 References 1. Achkar JM, Sherpa T, Cohen HW, Holzman RS. Differences in clinical presentation among persons with pulmonary tuberculosis: a comparison of documented and undocumented foreign-born versus US-born persons. Clin Infect Dis 2008;47: Brandli O. The clinical presentation of tuberculosis. Respiration 1998;65: Lawson L, Yassin MA, Thacher TD, Olatunji OO, Lawson JO, Akingbogun TI, et al. Clinical presentation of adults with pulmonary tuberculosis with and without HIV infection in Nigeria. Scand J Infect Dis 2008;40: 흉부 X-선 검사 권고요약 흉부 X-선 검사는 결핵의 유용한 진단방법이지만 흉부 X-선 사진 단독으로 결핵을 진단해서는 안 된다(IA). 흉부 X-선 소견상 결핵이 의심되는 병변이 있으면 가능한 한 과거에 시행한 흉부 X-선 사진과 비교 하여 보아야 한다(IIA). 흉부 X-선 사진에서 결핵이 의심되면 객담 결핵균 검사를 실시하여 결핵을 확진하도록 노력하여야 한다(IIIA). 흉부 X-선 검사는 호흡기 증상이 있는 경우 결핵을 진단하기 위한 첫 번째 검사이다. 흉부 X-선 검사는 결핵 의 진단과 병의 경과를 평가하는데 유용하며, 폐결핵이 아닌 다른 질환과의 감별진단에도 도움이 된다. 하지만 전문가끼리 같은 사진을 볼 때 판독소견의 차이(inter-observer inconsistency)가 약 25% 정도이며 동일한 사진 을 동일한 전문가가 3개월 후에 다시 판독했을 때 차이(intra-observer inconsistency)가 20% 정도로 결핵 진단 에 제한점이 있다. 따라서 흉부 X-선 사진만으로 결핵을 진단하는 데는 주의를 요한다. 폐결핵의 흉부 X-선 소견은 일차 결핵(primary tuberculosis)과 이차 결핵(post-primary tuberculosis)이 다르 다. 1 일차 결핵은 주로 상엽 전분절, 중엽 또는 하엽의 흉막 직하 말초 폐야에 경화가 나타나며 폐문부나 종격동 의 림프절 비대가 동반된다. 무기폐와 흉수도 비교적 흔하게 나타난다. 속립성 결핵도 이차결핵보다 흔히 발생 한다. 환자는 증상이 경미하여 모르고 지나가는 경우도 많으며 반흔 또는 석회화가 남기도 한다. 이차 결핵은 이 전 일차 결핵의 잠복성 병소의 재활성화에 의해 발생하므로 재활성화 결핵(reactivation tuberculosis)이라고도 결핵의 진단 5

19 한다. 주로 상엽의 첨분절 또는 후분절, 하엽의 상분절에 경계가 불명확한 증가음영으로 나타나며 주위 위성결 절들로 파급되고 시간이 지나면서 뚜렷한 결절성 병변으로 진행하며 공동을 형성한다. 2 이러한 병변은 치유되 면서 병변이 소실되거나 섬유화 또는 석회화를 남길 수 있다. 폐결핵의 흉부 X-선 소견은 환자의 면역 상태와 관계가 깊은 것으로 알려져 있다. 후천면역결핍증후군, 당뇨 병, 만성신부전, 스테로이드 투여 환자 등 면역력이 저하된 환자에서는 비전형적인 흉부 X-선 소견을 보일 수 있으며 폐 경화와 림프절 비대 등 일차결핵과 비슷한 양상을 보인다. 3,4 폐결핵 환자의 1/3까지 소위 비전형적인 방사선학적 소견을 보이며, 폐결핵을 흉부 X-선 사진만으로 진단하면 안 되는 이유이기도 한다. 흉부 X-선 사 진에서 전형적이지 않은 폐결핵은 초기에 종종 폐렴으로 오인되어 항생제 치료를 하게 된다. 흉부 X-선 사진에 서 폐렴이 의심되어 적절한 항생제 치료를 했음에도 불구하고 흉부 X-선 사진에서 병변이 지속되거나 재발하 는 경우 결핵에 대한 검사가 필요하다. 흉부 X-선 검사는 결핵의 유용한 진단방법이지만 결핵의 활동성 유무는 흉부 X-선 사진만으로는 평가하기 에는 제한적이다. 그러므로 흉부 X-선 소견상 활동성 결핵이 의심되는 병변(폐상부나 폐첨부의 증가된 음영과 공동형성 등)이 있으면 가능한 한 과거에 시행한 흉부 X-선 사진과 비교하여 보아야 하고 객담 결핵균 검사를 실시하여 결핵을 확진하도록 노력하여야 한다. (IIIA) 비활동성 결핵의 진단은 6개월간 흉부 X-선 사진에서 변화가 없으며 객담검사에서 결핵균 음성인 경우로 한다. References 1. Jeong YJ, Lee KS. Pulmonary tuberculosis: up-to-date imaging and management. AJR Am J Roentgenol 2008;191: Lee KS, Hwang JW, Chung MP, Kim H, Kwon OJ. Utility of CT in the evaluation of pulmonary tuberculosis in patients without AIDS. Chest 1996;110: Korean Center for Disease Control and Prevention. Guidelines for the control of tuberculosis Seoul Long R, Ellis E. Introducing the sixth edition of the Canadian Tuberculosis Standards. Can J Infect Dis Med Microbiol 2007;18: 결핵의 진단

20 3. 미생물학적 진단 1. 항산균 도말 검사 권고요약 폐결핵이 의심되는 환자는 가능하면 객담검체 3개를 수집하여 항산균 도말 및 배양검사를 시행하 여야 한다(IA). 항산균 도말검사는 가능한 빨리 시행하고, 도말 양성결과는 24시간 이내에 통보하여야 한다(IIIA). 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)은 호기성 간균으로 세포벽에 두꺼운 지질층이 있어 일반적인 염색법으 로 염색이 되지 않고 특수한 조건에서 일단 염색이 되면 산으로도 탈색이 되지 않으므로 항산균(acid fast bacilli: AFB)이라고도 불린다. 항산균 염색은 이러한 결핵균의 특성을 이용한 검사법이며 Carbolfuchsin 염색과 형광 염색으로 구분하다. Carbolfuchsin을 이용한 Ziehl-Neelsen (ZN)법은 현미경을 사용하여 1,000배의 배율로 관 찰 한다. 형광염색은 auramine O나 rhodamine을 이용한 염색법으로 형광현미경을 이용해 250배 혹은 450배 에서 관찰한다. 형광염색법은 ZN법에 비해 10% 정도 민감도가 높으며 검사자의 업무량이 더 적은 장점이 있어 검사량이 많은 기관에서 사용이 권고된다. 항산균 도말검사의 민감도는 배양과 비교시 25-80% 정도로 낮은 편 이나 역학적으로 중요한 전염력이 높은 환자를 신속하게 검출할 수 있는 장점이 있다. 1-3 세 개 객담 검체로 검사하였을 경우 첫 객담이 83-87%를 검출하고 두 번째 객담이 10-12%를 더 검출하며 세 번째 객담에서 추가로 3-5%를 검출한다. 4 따라서 폐결핵이 의심되는 환자는 가능하면 3개의 객담 검체(즉석 및 재가 채담, 1차 객담수집은 즉석 채담하는 것을 원칙)를 수집하여 도말 및 배양검사를 시행한다. 폐외 결핵의 경 우 결핵이 발생한 부위에서 검체를 채취하는 것이 원칙이다. 검체용기는 충격에 안정한 재질이어야 하며 검체 가 유출되지 않도록 마개가 있어야 한다. 채취한 검체는 가능한 빨리 검사실로 보내야 한다. 재가 채담 후 집에 서 보관 시에는 냉장보관하며, 병의원 혹은 보건소에 가져올 때는 객담통을 종이로 감싸서 햇빛에 노출이 되지 않도록 한다. 치료를 시작하지 않은 상태에서 채담 시 감염위험이 있으므로 즉석 채담 시에는 외부와 환기가 잘되는 채담 실에서 실시하여야 한다. 채담실이 없을 경우 그리고 재가 채담 시에는 주위에 사람이 없고 환기가 잘되는 건물 밖, 집 밖에서 시행하여야 한다. 환자는 심호흡과 기침을 반복하여 최대한 많은 양의 객담을 받아서 제출해야 한 다. 객담 배출이 어려운 환자의 경우 유도객담(induced sputum)이나 기관지내시경 검사, 그리고 소아의 경우 위세척술을 통하여 검체를 얻을 수 있다(소아 청소년 결핵 단원 참조). 도말검사에서 양성이면 그 결과는 검체 접수 후 24시간 이내에 통보되어야 한다. 결과판정은 세계보건기구 (WHO)방식과 미국질병관리본부(CDC) 방식이 있다. 그런데 도말검사는 결핵균뿐만 아니라 비결핵항산균도 결핵의 진단 7

21 양성으로 나올 수 있어 주의를 요하는데 우리나라의 경우 도말양성검체의 10% 이상이 비결핵항산균이라고 알 려져 있다. 5 그러므로 도말 양성이지만 방사선학적으로 비결핵항산균 폐질환이 의심될 경우에는 배양검사 결과 를 기다리기 전에 도말 양성 검체에 대해 결핵균 핵산증폭검사를 시행하여 조기에 결핵균과 비결핵항산균을 감 별 할 수 있다. 표 1. 항산균 도말검사의 해석 기준 (WHO) 관찰되는 균주의 수 (No. of bacilli observed) Carbolfuchsin Fluorochrome stain* stains (1,000x) 250x 450x 630x 0 / 100F 보고 No AFB seen (No AFB per 100 fields) 1-9 / 100F Report exact count / 100F Divide observed count by 10 Divide observed count by 4 Divide observed count by 2 (number per 100 fields) 1-9 / F 2+ >9 / F 3+ 표 2. 항산균 도말검사의 해석 기준 (US CDC/CLSI) 관찰되는 균주의 수 (No. of bacilli observed) Carbolfuchsin stains (1,000x) Fluorochrome stain* 250x 450x 보고 0 / 300F 0 0 No AFB seen 1-2/ 300F 1-2 / 30F 1-2 / 70F Doubtful Repeat test (Trace) 1-9 / 100F 1-9 / 10F 2-18 / 50F Rare (1+) 1-9 / 10F 1-9 / F 4-36 / 10F Few (2+) 1-9 / F / F 4-36 / F Moderate (3+) >9 / F >90 / F >36 / F Numerous (4+) 1+ 8 결핵의 진단

22 2. 항산균 배양 검사 권고요약 결핵균검사를 위해 의뢰된 검체는 배양검사를 동시에 시행하여야 한다(IA). 검체는 고체배지와 액체배지에 각각 접종하여야 한다(IIB). 항산균 증식이 확인되면 신속하게 결핵과 비결핵항산균 감별검사를 시행하여 결과를 통보하여야 한다(IIIA). 결핵균 배양검사는 결핵을 확진하기 위한 가장 중요한 검사이다. 6 배양의 장점은 결핵균을 분리, 동정함으로 써 1) 결핵을 확진하고, 2) 결핵약에 대한 약제 감수성검사를 시행할 수 있다는 점, 3) 역학적 연구에 도움을 줄 수 있다는 점 등을 들 수 있다. 반면 다른 검사방법에 비해 결과를 얻는데 시간이 오래 걸리고, 검사과정이 복잡 한 단점이 있다. 배양은 매우 적은 수의 세균만 존재하더라도 검출할 수 있는 민감도가 높은 방법이므로, 성공적으로 배양검 사가 이뤄지기 위해서는 검사 전 단계에서부터 주의가 필요하다. 배양을 위한 검체는 호흡기 검체가 가장 흔하 며 이외에도 감염부위에 따라 조직, 체액 및 소변 등도 검체가 될 수 있는데 모든 검체는 검사실에 보내기 전에 냉장보관하여야 한다. 검체는 상재균의 혼입이 예상되는 검체와 그렇지 않은 검체로 나뉘는데 전자의 경우 객 담, 소변 등이 있고, 검체 전처리를 통해 오염균을 제거해야 하며 후자의 경우 뇌척수액이나, 흉수, 농양 등이 있 다. 검사실 내에서의 교차오염 또한 오염의 원인이 될 수 있으므로 각 검사실은 이를 막기 위하여 주의를 기울여 야 한다. 7 혈액의 경우 면역력이 극도로 저하된 환자를 제외하면 결핵균 배양을 시행할 필요가 없다. 배양에 사용되는 배지는 크게 고체배지와 액체배지의 두 종류로 나눌 수 있다. 고체배지는 계란성분배지인 Ogawa 배지나 Lowenstein-Jensen 배지와 한천성분배지인 Middlebrook 7H10 배지가 대표적이다. 고체배지 배양법은 오래 전부터 사용하던 방법이라 안정적이지만, 결핵균의 배양 여부를 확인하기 위하여 3-8주의 오 랜 시간이 걸리고 일부 항산균이 증식할 수 없는 단점이 있다. 최근 BACTEC MGIT960 (BD)와 BacT/ALERT (biomerieux)와 같은 상품화된 액체배양시스템의 사용이 늘고 있다. 액체배지 배양법은 2주 정도가 지나면 결 핵균의 배양 여부를 알 수 있으므로 고체배지에 비해 결과보고가 빠르고, 양성률이 높은 장점이 있다. 그러나 고 체 배지에서만 결핵균이 자라는 경우도 있으므로 배양검사의 민감도를 높이기 위하여 고체배지와 액체배지를 동시에 이용하는 것이 권장되고 있다. 국내 항산균배양 양성 중 15% 이상이 비결핵항산균이므로 배양양성 시 신속하고 정확한 동정을 통해 배양된 균이 결핵균인지 비결핵항산균인지 구별해서 통보하여야 한다. 과거에는 고체배지에 자란 균집락의 형태를 관 찰하거나 생화학적 성상을 이용하여 동정하였으나, 최근 분자생물학적 검사법이나 항원검출법과 같은 신속 동 정법을 이용하는 경우가 많다. 전통적인 동정법은 표준화가 힘들고 검사기간이 긴 경우가 많아서 권장되지 않 결핵의 진단 9

23 는다. 검사실은 배양된 균주를 6개월간 보관하여 약제 감수성검사 등 추가적인 검사에 대비하는 것이 권고된다. References 1. Boyd JC, Marr JJ. Decreasing reliability of acid-fast smear techniques for detection of tuberculosis. Ann Intern Med 1975;82: Kim TC, Blackman RS, Heatwole KM, Kim T, Rochester DF. Acid-fast bacilli in sputum smears of patients with pulmonary tuberculosis. Prevalence and significance of negative smears pretreatment and positive smears post-treatment. Am Rev Respir Dis 1984;129: Gordin F, Slutkin G. The validity of acid-fast smears in the diagnosis of pulmonary tuberculosis. Arch Pathol Lab Med 1990;114: Harries A. What is the additional yield from repeated sputum examinations by microscopy and culture? In: Frieden TR, editor. Toman s tuberculosis. Case detection, treatment and monitoring 2nd ed: World Health Organization; Koh WJ, Yu CM, Suh GY, Chung MP, Kim H, Kwon OJ, et al. Pulmonary TB and NTM lung disease: comparison of characteristics in patients with AFB smear-positive sputum. Int J Tuberc Lung Dis 2006;10: Long R, Ellis E. Introducing the sixth edition of the Canadian Tuberculosis Standards. Can J Infect Dis Med Microbiol 2007;18: Public Health Agency of Canada, and the Canadian Lung Association/Canadian Thoracic Society. Canadian Tuberculosis Standards. 6th edition 결핵균 핵산증폭검사 권고요약 폐결핵이 의심되나 3회 도말검사가 음성일 때 객담에 대해 결핵균 핵산증폭검사가 권고된다(IIIB). 항산균 도말 검사가 양성이지만 비결핵항산균의 가능성이 있을 때 도말 양성검체에 대해 결핵균 핵산증폭검사를 실시하여 결핵균인지 확인하는 것이 권고된다(IIIA). 결핵균 핵산증폭검사는 결핵균에만 특이하게 존재하는 핵산(DNA)을 중합효소연쇄반응(polymerase chain 10 결핵의 진단

24 reaction: PCR)을 이용하여 증폭하여 확인하는 분자생물학적 검사이다. 분자생물학검사가 기존의 도말과 배양 을 전적으로 대치할 수는 없지만 특이도가 매우 높고, 결과를 얻기까지의 시간이 짧으며, 도말검사보다 높은 민 감도를 보이는 등의 장점이 있으므로 유용한 보조검사로 활용될 수 있다. 1 그러나 결핵균 도말검사에 비해 비용 이 많이 들고 제품마다 민감도와 특이도가 다양하므로 기존의 도말과 배양검사를 대치할 수 없고 보조적인 진 단 수단으로 이용되어야 한다. 결핵균 핵산증폭검사는 두 경우에 사용할 수 있다. 첫번째로 임상적으로 폐결핵이 의심되나 3회의 객담 도말 결과가 음성인 환자의 기도에서 분비된 검체로 신속하게 결핵 감염 여부를 확인하고자 할 때 권장된다. 하지만, 도말 양성 객담에서 결핵균 핵산증폭검사가 결핵균을 검출하는 민감도와 특이도는 %로 매우 높으나, 도 말 음성 객담에서 결핵균 핵산 증폭검사의 민감도는 상대적으로 낮다. 2 따라서, 폐결핵이 의심되나 도말 결과가 음성인 환자에서 결핵균 핵산증폭검사를 시행하여 결과가 양성이면 결핵으로 진단할 수 있으나, 결과가 음성일 지라도 폐결핵을 진단에서 배제할 수는 없다. 또한 결핵균 핵산 증폭검사에서 위 양성의 가능성도 있기 때문에 결핵이 크게 의심되지 않는 경우 핵산증폭검사를 시행하는 것은 권장되지 않는다. 1 두 번째로, 항산균 도말검사가 양성이지만 임상 소견과 방사선 소견상 폐결핵의 가능성이 크지 않고 비결핵 항산균의 가능성이 있으면 도말양성 검체에 대해 결핵균 핵산증폭검사를 시행하여 신속하게 결핵 감염 여부를 확인하고자 할 때 권고된다. 최근 객담에서 비결핵항산균이 검출되는 경우가 많으므로 도말양성을 보인 검체에 서 결핵균 핵산증폭검사가 음성이면 비결핵항산균을 의심할 수 있다(부록. 비결핵항산균 폐질환 단원 참조). 폐외 결핵의 진단을 위한 분자생물학검사의 유용성에 대해서는 아직 결론을 내기 위한 자료가 충분하지 않은 상황이다. 폐외 결핵이 의심되는 병소에서 얻은 검체에서 결핵균 핵산증폭검사에서 양성을 보일 경우 결핵으로 진단하는데 많은 도움을 주지만 흉수나, 뇌척수액, 소변 검체에서 분자생물학검사가 음성이라 하더라도 결핵을 배제할 수는 없기 때문이다. 3 결핵의 검출을 위해서는 전 처리와 농축이 끝난 검체를 이용하여야 하며, 미정(indeterminate)으로 판정된 경 우에는 반드시 재검을 하여야 한다. 분자생물학검사는 검사 키트(kit)의 제조자에 따라 나눌 수 있는데, FDA의 공인을 받은 상용화된 방법과, 각 검사실에서 직접 검사를 위한 키트를 만들어 사용하는 방법으로 크게 나눌 수 있다. 검사실에서 직접 검사를 위한 키트를 제조하는 경우는 비교적 재현성이 낮고, 표준화가 되지 않았으므로 결과를 보고할 때 이런 점에 대하여 언급하여야 한다. 1 결핵의 진단 11

25 References 1. Public Health Agency of Canada, and the Canadian Lung Association/Canadian Thoracic Society. Canadian Tuberculosis Standards. 6th edition Diagnostic Standards and Classification of Tuberculosis in Adults and Children. This official statement of the American Thoracic Society and the Centers for Disease Control and Prevention was adopted by the ATS Board of Directors, July This statement was endorsed by the Council of the Infectious Disease Society of America, September Am J Respir Crit Care Med 2000;161: National Institute for Health and Clinical Excellence. Tuberculosis: clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control 약제 감수성 검사 결핵균은 유전자의 자연돌연변이(spontaneous mutation) 의해 약제내성이 발생하는데 각 약제별로 에 하나 정도의 확률로 발생한다. 1 부적절한 처방이나 복용에 의해 약제내성 변이 균주가 선택되고 이들의 비율 이 증가하여 발생하는 내성을 획득내성(acquired resistance)이라고 하며, 약제내성 결핵균의 전파로 인해 발생 한 내성을 일차내성(primary resistance)이라고 한다. 약제내성은 결핵관리에서 가장 중요한 이슈 중 하나이다. 왜냐하면 대부분의 약제내성 결핵은 부적절한 결핵 관리로 인하여 발생하며, 내성결핵은 치료가 힘들고 다른 사람에게 내성결핵균을 전파시킬 수 있기 때문이다. 1) 전통적인 방법 권고요약 모든 결핵환자의 첫 배양분리균주에 대해 결핵약에 대한 약제 감수성검사를 실시하여야 한다. (IA) 3개월 이상 치료에도 배양 양성이거나 임상적으로 치료실패가 의심되는 경우에 약제 감수성검사 를 다시 시행하여야 한다. (IA) 약제 감수성시험을 시행하는 것은 첫째, 내성결핵을 진단하고 둘째, 치료약제를 선정하고 마지막으로 내성 률 조사를 목적으로 한다. 전통적인 약제 감수성검사는 정해진 농도의 결핵약이 함유 또는 비함유된 배지에 배 양된 결핵균을 접종하여 결핵균이 자라는 양상을 보고 약제내성 여부를 판정하는 방법으로 비율법(proportion 12 결핵의 진단

26 method), 절대농도법(absolute concentration method), 내성비법(resistant ratio method) 그리고 자동화 액체 배양시스템을 이용하는 방법이 있다. 2 검사방법이나 배지에 따라 약제의 농도가 다르며 세계보건기구에서 권고 하는 농도에 따라 시험해야 한다. 결핵약에 대한 약제 감수성검사가 잘못될 경우 환자에게는 불필요한 고통을 연장시키거나 내성 결핵균을 주위로 계속 전파시키게 되므로 검사실이 잘 관리되며 결핵균 감염 방지를 위한 지침과 시설이 갖춰진 검사실에서만 시행하여야 한다. 약제 감수성검사는 간혹 임상반응과 일치하지 않기도 한다. 특히 이차 결핵약들은유효 혈중농도와 MIC (minimal inhibitory concentration)간에 큰 차이기 없기도 하다. 따라서 이차 결핵약들은 감수성으로 보고하더 라도 임상적으로는 내성인 경우가 적지 않으므로 결핵약의 복용력을 확인하여 임상적으로 내성 약제인지 검토 해야 한다. 결핵 치료 과정에서 추구 배양검사에서 양성이 지속되거나 임상적으로 치료 실패가 의심되는 경우 약제 감수 성검사를 다시 한다. 2) 신속내성검사 권고요약 다제내성 결핵이 의심되는 경우 리팜핀 또는 리팜핀과 이소니아지드에 대한 신속내성검사를 시행 하는 것이 권고된다(IIIB). 재치료 시에는 신속내성검사를 시행하는 것이 권고된다(IIIA). 전통적인 방법에 의한 약제 감수성검사가 아직까지 표준법으로 쓰이고 있지만, 검사결과를 알기 위해서는 결 핵균 배양부터 1개월 이상 소요되는 단점이 있다. 최근 약제내성을 일으키는 결핵균의 유전자 변이를 분자생물 학적 방법으로 확인함으로써 결핵약에 대한 내성을 검출하는 신속내성검사가 사용되고 있다. 이 경우 DNA 염 기서열분석법이 표준법으로 쓰인다. 분자생물학검사를 통한 약제내성 검출은 아직 모든 결핵약에 적용할 수는 없고 리팜핀과 이소니아지드에 대한 신속내성검사가 주로 이용되고 있다. 리팜핀에 대한 약제내성은 rpob유전 자의 돌연변이를 확인함으로써 대개 추정할 수 있는데, 95% 이상의 리팜핀 내성균에서 rpob유전자의 돌연변 이를 보이므로 리팜핀 내성이 신속내성검사로 가장 많이 이용되고 있다. 3 이소니아지드의 경우에는 katg (50-95%), inha (20-35%), ahpc (10-15%) 등의 유전자 변이가 내성과 연관이 있음이 알려져 있어 이들 유전자의 돌 연변이를 확인함으로써 이소니아지드의 내성을 진단할 수 있다. 따라서, 만약 다제내성 결핵이 의심되는 경우 에는 리팜핀 또는 리팜핀과 이소니아지드에 대한 신속내성검사를 시행하여 이들 약제의 내성을 신속하게 진단 할 수 있다. 4 그리고 재치료 환자에서 도말양성인 경우는 도말양성 객담에서, 도말음성 배양양성인 경우는 배양 된 결핵균을 이용하여 신속내성검사를 시행하여 약제 내성 여부를 신속하게 진단하는 것이 치료 처방을 결정하 결핵의 진단 13

27 는데 많은 도움이 된다. References 1. Zhang Y, Yew WW. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009;13: Mitchison DA. Drug resistance in tuberculosis. Eur Respir J 2005;25: Public Health Agency of Canada, and the Canadian Lung Association/Canadian Thoracic Society. Canadian Tuberculosis Standards. 6th edition National Institute for Health and Clinical Excellence. Tuberculosis: clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control 조직학적 진단 권고요약 조직학적인 검사가 결핵의 진단에 도움이 된다. 조직검사에서 건락성 괴사를 동반한 육아종이 관찰되고 결핵치료에 호전을 보이면 결핵으로 진단 할 수 있다. 조직검체로 결핵균 핵산증폭검사를 시행하는 것이 진단에 도움이 된다. 결핵이 의심되는 병변에서 얻은 조직검체에서 건락성 괴사를 동반한 육아종 염증소견, 거대세포 혹은 상피 모양세포, 항산균 등 결핵의 특징적인 소견이 관찰되면 결핵의 진단에 도움이 된다. 특히 폐외 결핵의 경우 병변 부위에 결핵균 수가 비교적 적어 검체에서 항산균이 관찰되지 않는 경우가 많고, 검체를 얻기가 어려운 경우가 있어 조직학적 검사가 결핵을 진단하는데 많은 도움을 준다. 하지만 이러한 소견은 비결핵항산균감염, 진균감 염, 브루셀라증, 매독 등에서도 나타날 수 있어 진단에 주의를 요한다. 결핵의 진단을 위한 조직검사 시에도 반드시 조직검체에 대한 배양검사를 의뢰 하여야 한다. 조직검체로 항 산균 배양 의뢰 시에는 멸균 식염수에 담아 의뢰하며, 검사실에 보내기 전에는 냉장 보관한다. 조직검체로 배양 검사를 의뢰하면 배양까지 3-8주의 시간을 요하기 때문에 빠른 진단을 위하여 조직검체로 결핵균 핵산증폭검 사를 시행하는 것이 빠른 진단에 도움을 준다. 14 결핵의 진단

28 폐외 결핵은 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 결핵균 검사를 하기 어렵고, 역설적 반응의 빈도도 폐결핵 보 다 높으므로 치료 반응을 평가하기 어렵다. 따라서, 치료에 반응이 없어 내성유무를 판단하기 위해서는 반드시 초기 진단을 위한 술기를 시행할 때 체액 및 조직 생검 검체로 배양검사를 의뢰 하여야 한다. 5. 기타 검사 1. 흉부 전산화 단층 촬영 권고요약 도말음성 폐결핵의 경우 흉부 전산화단층촬영은 단순 흉부 X-선 검사보다 정확하게 활동성 여부를 판단하는데 도움을 준다(IIIA). 흉부 전산화단층촬영은 결핵과 다른 원인질환과의 감별진단에 유용하다(IIIA). 결핵의 진단에는 흉부 X-선 검사가 중요한 역할을 한다. 그러나 활동성 결핵환자에서 흉부 X-선 사진이 위음 성이거나 병변 유무를 정확히 판별하기 어려운 경우가 종종 있고, 1 병변이 보이지만 다른 질환들과의 구별점이 없는 비특이적 소견만을 나타나는 경우도 있다. 이 경우 흉부 전산화단층촬영(computed tomography: CT)이 결핵의 진단에 많은 도움을 준다. 2 흉부 X-선 사진에서 흔히 놓치는 결핵 병변들은 폐문 및 종격동 림프절 비대, 경한 폐침윤, 반흔에 둘러싸여 있어 비활동성 병변으로 오인되는 활동성 상엽 병변 등이다. 1 폐 전체에 퍼져 있 는 속립성 결핵의 경우에도 음영이 미약하면 흉부 X-선 사진에 나타나기 어려울 수 있다. 2 이러한 병변들이 흉 부 CT에서는 잘 보여, 흉부 CT는 흉부 X-선 사진에 비해 결핵의 진단에 보다 높은 정확성을 보인다. 1,3 폐결핵이 의심되는 환자로 흉부 X-선 사진에 음영이 있지만 객담도말 검사에서 음성을 보이는 경우 흔히 영 상의학적 소견에 근거하여 치료 시작 여부를 결정하게 되는데 이러한 환자의 결핵 활동성 판정 여부에도 흉부 CT는 흉부 X-선 사진에 비해 보다 높은 정확성을 보인다. 즉, 흉부 CT에서는 공동이 흉부 X-선 사진에서보다 더 잘 발견되고 소엽중심성 소결절(나뭇가지에 싹이 나는 모양; tree-in-bud appearance) 등 기도를 통한 폐결 핵 파급 소견이 뚜렷하게 보이며, 폐 실질뿐 아니라 흉수, 농흉, 기관지흉막루(bronchopleural fistula) 등 흉부 X-선 사진에서 분명하지 않았던 흉막성 합병증들이 잘 보인다. 이러한 흉부 CT 소견들을 근거로 활동성 결핵과 비활동성 결핵을 보다 정확하게 구별할 수 있다. 3 폐암 등 다른 폐질환들과 폐결핵을 감별할 때도 흉부 CT가 유 용하다. 흉부 CT는 림프절 비대가 있을 때에도 감별에 도움을 주는데 림프절 결핵은 흉부 CT에서 괴사 부위가 테 모양의 조영증강 부위에 둘러싸인 모양으로 나타나는 경우가 많아, 림프절 결핵을 림프종이나 사르코이드증 등과 구별하는데 도움이 된다. 4 따라서, 결핵의 진단 및 타 질환과의 감별, 그리고 결핵 관련 합병증의 평가 및 치 결핵의 진단 15

29 료과정의 의사결정에 있어 흉부 CT는 흉부 X-선 사진의 약점을 보완하는 역할을 한다. 하지만 흉부 CT만으로 활동성 폐결핵을 진단해서는 안 되며 보조적인 진단 방법으로 사용되어야 한다. References 1. Woodring JH, Vandiviere HM, Fried AM, Dillon ML, Williams TD, Melvin IG. Update: the radiographic features of pulmonary tuberculosis. AJR Am J Roentgenol 1986;146: Oh YW, Kim YH, Lee NJ, Kim JH, Chung KB, Suh WH, et al. High-resolution CT appearance of miliary tuberculosis. J Comput Assist Tomogr 1994;18: Im JG, Itoh H, Shim YS, Lee JH, Ahn J, Han MC, et al. Pulmonary tuberculosis: CT findings- -early active disease and sequential change with antituberculous therapy. Radiology 1993;186: Suwatanapongched T, Gierada DS. CT of thoracic lymph nodes. Part II: diseases and pitfalls. Br J Radiol 2006;79: 면역학적 진단(결핵균 감염검사) 권고요약 TST와 IGRA는 결핵균 감염을 진단하기 위한 방법이다(IA). TST와 IGRA만으로 활동성 결핵을 진단할 수 없지만(IIIA), 진단이 어려운 폐외 결핵에서 두 검사 모 두 음성이면 결핵을 배제하는데 도움이 된다. 결핵균 감염 여부를 진단하는 방법으로는 전통적으로 투베르쿨린 검사(Tuberculin skin test: TST)가 이용되 어 왔지만 최근 인터페론감마 분비검사(Interferon-gamma releasing assay: IGRA)가 도입되어 같이 이용되고 있다. 결핵균에 감염된 사람의 일부에서만 활동성 결핵으로 진행하므로 결핵균 감염 진단만으로 활동성 결핵을 진 단할 수 없다. 그러나 결핵균 검사 음성이고 폐외 결핵과 같이 임상적으로 결핵이 의심되지만 진단 방법이 마땅 하지 않을 경우 결핵균 감염검사가 결핵의 진단에 도움을 줄 수 있다. 특히 일반 대중에서 결핵균 감염율이 1% 미만인 선진국의 경우 임상적으로 결핵이 의심되어 시행한 결핵균 감염검사에서 양성일 경우 결핵의 가능성이 크다. 그러나 우리나라와 같이 결핵균 감염률이 높고 전국민이 비씨지 예방주사를 맞는 나라에서는 결핵의 진 16 결핵의 진단

30 단에 있어서 결핵균 감염검사의 유용성은 상대적으로 떨어진다. 그러나 폐외 결핵과 같이 진단이 어려울 경우 IGRA와 TST를 병합하였을 때 두 검사 모두 음성이면 결핵을 배 제하는 데에는 도움이 될 수도 있다. 1 잠복결핵감염 검사에서 결핵균 감염검사의 적응증과 해석은 잠복결핵감염 단원과 소아 청소년 잠복결핵감 염 단원을 참조한다. 1) 투베르쿨린 검사 TST는 결핵균의 배양액으로부터 분리한 purified protein derivatives (PPD)라는 물질을 피내에 주사하여 기 억 T림프구에 의한 지연과민반응이 일어나는지를 확인하여 결핵감염 여부를 진단하는 검사법이다. TST 검사 법엔 Mantoux법이 표준 진단법으로 확립되어 있다. 자세한 검사법과 해석은 소아 청소년 잠복결핵감염 단원을 참조한다. 2) 인터페론감마 분비검사 최근까지 투베르쿨린 검사가 결핵균 감염을 진단하는 유일한 검사법으로 사용되어 왔다. 하지만 2000년대 이 후에 IGRA가 결핵균 감염을 진단하는 새로운 방법으로 개발되었다. 2 이 검사법은 과거 결핵균에 감작된 T 세포 에 결핵균 항원을 자극하여 분비되는 인터페론 감마를 측정하여 결핵의 감염 유무를 진단하게 된다. 현재 사용 되고 있는 검사법은 Quantiferon-TB Gold In-Tube (Cellestis) 와 T-SPOT.TB (Oxford Immunotec)가 있다. Quantiferon-TB Gold In-Tube 방법은 환자의 말초혈액을 채취해서 결핵균 항원(ESAT-6, CFP-10, TB7.7) 이 들어있는 튜브, 음성 대조 튜브(Nil), 양성 대조 튜브(Mitogen)에 각각 첨가하여 16-24시간 동안 자극하여 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)를 통하여 인터페론 감마를 측정한다. 인터페론 감마 농도가 0.35 IU (international units)/ml 이상일 경우 양성으로 판정하고, 환자의 면역 상태와 관련된 양성 대조 항원이 0.5 IU/ml 이하인 경우에는 미정(indeterminate)으로 판단한다. T-SPOT.TB 의 경우에는 전혈을 채취하여 그 중 말 초 단핵구를 추출하여 ESAT-6 와 CFP-10 항원으로 자극한 후 enzyme-linked immunospot (ELISPOT) 방법으 로 spot의 숫자를 세어서 진단하는 방법이다. TST에 비해 IGRA의 장점은 첫째 TST는 결과 판독을 위해 48-72시간 후에 한 번 더 방문해야 하지만 IGRA는 한 번의 방문으로 진단이 가능하므로 환자가 편리하다. 둘째 TST는 비씨지 백신이나 비결핵항산균 감염에 의해 서도 위양성 반응을 보일 수 있지만 IGRA는 결핵균 항원만 이용하므로 TST보다 위양성률이 낮다. 그러나 IGRA 또한 위양성과 위음성을 보일 수 있으며 비교적 최근에 개발된 검사 방법이기 때문에 결핵균 감염의 진단에서 의 유용성에 대한 연구 자료가 부족하고 TST에 비해 고가인 점을 고려하여야 한다. 결핵의 진단 17

31 IGRA는 비씨지 접종에 의한 위 양성의 가능성이 낮고 또한 높은 민감도와 특이도로 인하여 잠복결핵감염의 진단에 있어서 우리나라와 같이 비씨지를 접종하는 나라에서는 TST를 대치할 수 있는 검사로 사용되고 있다. 3-5 하지만 잠복결핵감염과 활동성 결핵(active tuberculosis)을 감별할 수 없는 근본적인 문제점을 고려하여야 한다 (잠복결핵감염 단원 참조). 6 References 1. Dosanjh DP, Hinks TS, Innes JA, Deeks JJ, Pasvol G, Hackforth S, et al. Improved diagnostic evaluation of suspected tuberculosis. Ann Intern Med 2008;148: Mazurek GH, LoBue PA, Daley CL, Bernardo J, Lardizabal AA, Bishai WR, et al. Comparison of a whole-blood interferon gamma assay with tuberculin skin testing for detecting latent Mycobacterium tuberculosis infection. Jama 2001;286: Ewer K, Deeks J, Alvarez L, Bryant G, Waller S, Andersen P, et al. Comparison of T-cell-based assay with tuberculin skin test for diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in a school tuberculosis outbreak. Lancet 2003;361: Brock I, Weldingh K, Lillebaek T, Follmann F, Andersen P. Comparison of tuberculin skin test and new specific blood test in tuberculosis contacts. Am J Respir Crit Care Med 2004;170: Pai M, Riley LW, Colford JM, Jr. Interferon-gamma assays in the immunodiagnosis of tuberculosis: a systematic review. Lancet Infect Dis 2004;4: Dewan PK, Grinsdale J, Kawamura LM. Low sensitivity of a whole-blood interferon-gamma release assay for detection of active tuberculosis. Clin Infect Dis 2007;44: 폐결핵의 진단 과정 호흡기 증상으로 내원한 환자의 임상 소견상 폐결핵이 의심되면 먼저 흉부 X-선 검사와 객담 항산균 도말검 사를 시행하고 그 결과에 따라 다음과 같은 절차로 폐결핵을 진단한다. 18 결핵의 진단

32 1. 도말 양성 폐결핵의 진단 과정 1) 임상적으로 결핵의 가능성이 큰 경우 폐결핵으로 진단하고 결핵 치료와 경과를 관찰한다. 도말 양성인 검체는 모두 배양 검사를 의뢰한다. 임상적으로 다제내성 결핵의 가능성이 클 경우 조기에 약제내성 여부를 확인하기 위해 도말 양성 검체에 대 해 신속내성검사를 시행한다. 추후 배양 검사결과를 확인하여 결핵균이 확인되면 약제 감수성 검사를 시행한다. 추후 배양 검사결과에서 비결핵항산균이 확인되면 결핵치료를 지속하면서 비결핵항산균 동정검사를 시행 한다. 동정된 비결핵항산균 균주와 임상소견을 검토하여 결핵치료 지속 여부를 결정한다(부록의 비결핵항산균 폐질환 단원 참조). 2) 임상적으로 결핵의 가능성이 적은 경우 도말 양성 검체에 대해 결핵균 핵산증폭검사(TB-PCR)를 시행한다. 결핵균 핵산증폭검사에서 양성이면 결핵으로 진단 후 항결핵제를 투여한다. 결핵균 핵산증폭검사에서 음성이면 결핵 치료를 보류하고 배양검사 결과를 기다리며 비결핵항산균 폐질환 의 가능성을 고려한다. 2. 도말 음성 폐결핵의 진단 과정 환자의 임상증상 또는 방사선학적 소견에서 폐결핵이 의심되지만, 객담 도말검사가 음성이면서, 광범위 항 생제 치료에 반응이 없고, 진료의사가 전 기간의 항결핵치료를 시행하기로 결정한 경우를 도말음성 폐결핵이라 정의한다. 도말 음성 폐결핵으로 진단하여 항결핵치료중인 환자에서 배양 결과가 양성인 경우에는 결핵으로 확 진이 가능하다. 그러나, 배양결과가 음성이더라도 항결핵치료에 임상증상 및 방사선학적 소견이 호전을 보이면 진료의사가 임상적으로 판단하여 도말 음성 폐결핵을 최종적으로 진단할 수 있다. 또한 모든 도말 음성 검체도 배양 검사를 의뢰하여야 한다. 임상증상 또는 흉부 X-선 검사 소견(과거 흉부 X-선 사진과 비교)에서 결핵이 강력히 의심되나 항산균 도말 음성인 경우 다음과 같은 방법으로 도망음성 폐결핵을 진단한다. 결핵의 진단 19

33 퀴놀론(fluroquinolones)과 아미노글리코시드(aminoglycoside) 등의 항결핵효과를 보이는 항생제를 제외 한 광범위 항생제(broad-spectrum antibiotics)에 대한 치료반응을 살펴본다. 광범위 항생제에 반응이 있을 때 에는 결핵치료를 하지 않고 배양 결과를 확인한다. 객담 결핵균 핵산증폭검사에서 양성소견을 보이면 결핵으로 진단 후 결핵약을 투여한다. 흉부 전산화단층촬영, 기관지내시경 검사, 조직검사 등을 시행 할 수 있으며 이러한 검사에서 활동성 결핵 을 시사하는 소견이 있을 때 도말 음성 폐결핵으로 진단 후 결핵약을 투여할 수 있다. 모든 도말 음성 폐결핵 환자에서 도말 검체에 대한 배양검사를 의뢰하며 배양 양성일 경우 약제 감수성 검 사를 시행한다. 20 결핵의 진단

34 II. 결핵의 치료 결핵 진료지침 개발위원회 Clinical Practice Guideline for Tuberculosis

35 II. 결핵의 치료 1. 결핵약 결핵 치료의 원칙 결핵 초치료 치료 중 경과 관찰 치료 전 검사 추구 검사 치료 중단 시 대처방법 치료 종료 결핵 치료 중 부작용 발생 시 대처 39 결핵의 치료 23

36 II. 결핵의 치료 결핵균은 다른 세균들과 구별되는 독특한 특성 때문에 대부분의 항생제에 듣지 않고 치료 방법 또한 일반적 인 세균 감염과 다르다. 지금까지 10여 가지의 결핵약이 개발되어 사용되고 있으며 결핵 초치료의 경우 이들 약 제들을 적절히 병합하여 정해진 기간 동안 꾸준히 복용하면 대부분에서 완치가 가능하다. 그러나 초치료에 실 패하여 다제내성 결핵이 되면 치료가 매우 어려워질 뿐 아니라 치료 성공률 또한 낮다. 그러므로 결핵환자를 치 료하는 의사는 결핵균의 특성을 이해하고 치료 원칙에 따라 철저히 치료하여 초치료에서 결핵을 완치하도록 최 선을 다해야 한다. 결핵을 치료하기 위해서는 여러 종류의 결핵약들을 6개월 이상 장기간 복용하여야 하므로 결핵 환자는 결핵 약을 불규칙하게 복용하거나 도중에 복용을 중단하기 쉽다. 그러므로 결핵환자를 치료하는 의사의 역할은 적절 한 결핵약을 처방하는 것만으로 충분하지 않고 치료가 끝날 때까지 환자가 처방 받은 결핵약을 꾸준히 복용하 도록 관리하여야 한다. 결핵은 전염병이므로 치료 목적은 1) 질환의 완치로 환자의 삶의 질 및 생산성을 회복시키는 것뿐만 아니라 2) 활동성 결핵의 전염을 감소시키며, 3) 결핵의 재발과 약제 내성의 발생 및 전파를 예방하는 것이다. 1. 결핵약 결핵약은 1940년대에 스트렙토마이신(streptomycin), 파스(p-aminosalicylic acid)가 결핵치료에 처음 도입되었고, 이후 이소니아지드(Iosoniazid), 피라진아미드(Pyrazinamide), 에탐부톨(Ethambutol), 리팜핀 (Rifampin) 등 효과적인 결핵약 들이 차례로 개발되어 이들 약을 적절히 조합하여 치료하면 대부분의 결핵이 완 치가 가능하게 되었다. 결핵약은 항결핵 효과와 작용 기전에 따라 5개 군으로 나눌 수 있다(표 1). 1 항결핵 효과가 좋을 뿐 아니라 부작용이 적어서 초치료 결핵에서 사용되는 약을 일차약(first line drug)이라 24

37 고 하며 초치료에 실패했을 때 재치료 시 주로 사용하는 약을 이차약(second line drug)이라고 부른다. 이차약은 일차약에 비하여 항결핵 효과가 낮고 부작용이 많고 가격이 비싸기 때문에 일차약에 내성이 있거나 부작용으로 일차약을 사용할 수 없을 경우에만 사용된다. 2 특히 5군의 결핵약은 항결핵 효과와 안전성이 입증되지 않았기 때문에 다른 약들로 효과적인 치료 처방을 구성할 수 없을 경우에만 제한적으로 사용하여야 한다. 결핵을 치료하기 위해서는 여러 종류의 결핵약을 동시에 그리고 6개월 이상 장기간 투약하여야 하므로 부작 용이 발생하기 쉬울 뿐 아니라 어떤 약에 의한 부작용인지 구별하기 어려운 경우가 많다. 그러므로 결핵환자를 진료하는 의료진은 결핵약의 종류 및 효과, 그리고 부작용에 대하여 숙지하고 있어야 하며 치료 기간 동안 부작 용이 발생하는 지 면밀히 관찰하여야 한다. 표 1. 결핵약의 분류* 군(group) 1군 (경구용 일차약) 효과가 좋고 부작용이 적어서 초치료 시 선택되는 경구용 약 2군 (주사제) 효과가 좋으나 사용하기 불편하므로 약제내성이나 부작용으로 일차약제를 사용할 수 없을 때 선택되는 약 3군 (퀴놀론계 약) 항결핵 효과가 좋으므로 결핵균이 감수성을 보일 때 이차약제로 선택되는 약 4군 (경구용 이차약) 일차약에 비해 항결핵 효과가 적고 부작용이 많아서 약제내성 결핵에서 이차약제로 선택되는 약 5군 약효가 입증되지 않아 표준 요법으로 선택되지 않고 광범위 약제내성 등 난치성 결핵 시 제한적으로 선택되는 약들로 전문가 자문이 필요한 약 *modified from reference 1, Table 7.1 결핵약 이소니아지드(Isoniazid, H) 리팜핀(Rifampin, Rifampicin, R) 에탐부톨(Ethambutol, E) 피라진아미드(Pyrazinamide, Z) 리파부틴(Rifabutin, Rfb) 카나마이신(Kanamycin, Km) 아미카신(Amikacin, Amk) 카프레오마이신(Capreomycin, Cm) 스트렙토마이신(Streptomycin, S) 레보플록사신(Levofloxacin, Lfx) 목시플록사신(Moxifloxacin, Mfx) 오플록사신(Ofloxacin, Ofx) 프로치온아미드(Prothionamide, Pto) 시클로세린(Cycloserine, Cs) 파스(p-aminosalicylic acid, PAS 클로파지민(Clofazimine, Cfm) 리네졸리드(Linezolid, Lzd) Amoxicillin/Clavulanate 클래리스로마이신(Clarithromycin) 고용량 이소니아지드 이미페넴(Imipenem) 결핵의 치료 25

38 1. 결핵약의 용량과 투약 방법 결핵약의 투여 용량과 부작용은 표 2와 같다. 체내에서 결핵약의 대사는 제지방 체중(lean body weight)에 따 라 결정되므로 체지방이 많은 비만증 환자에서는 용량을 감량한다. 일차약은 최대 효과를 위해서 나누어서 복용하는 것보다 하루 치 용량을 한 번에 복용하는 것이 좋다. 리팜피 신은 고지방식이에 의해 흡수가 억제될 수 있으므로 식전 30분에 복용하는 것이 바람직하지만 공복 시 위장 장 애가 있을 경우 식사와 함께 또는 식후에 복용할 수 있다. 표 2. 항결핵 약제의 용량과 부작용(메일 요법) 2 결핵약 용량 (최대 용량) 부작용 이소니아지드 5 mg/kg (300 mg) qd 간독성, 말초신경염, 피부과민반응 리팜핀 10 mg/kg (600 mg) qd 450 mg (<50 kg) qd, 600 mg (>50 kg) qd 간독성, 독감양 증후구(flu-like syndrome), 피부과민반응, 혈소판 감소증 에탐부톨 피라진아미드 카나마이신 아미카신 스트렙토마이신 800 mg (<60 kg)qd 1,200 mg (60-80kg) 1,600 mg (>80 kg) 1,000 mg (<50 kg) qd 1,500 mg (50-70 kg)qd 2,000 mg (>70kg) qd 시신경염(시력 및 색각의 변화), 시력측정이 불가능한 5세 미만의 소아에서는 금기 간독성, 관절통, 위장장애 50세 미만: 15 mg/kg (1.0 g) IM or IV 이독성, 신독성, 입주위 저린 증상 50세 이상: 10 mg/kg (750 mg) 레보플록사신 500-1,000 mg qd 위장장애, 두통, 어지러움, 관절통 목시플록사신 400 mg qd 위장장애, 두통, 어지러움, 관절통 시클로세린 250 mg bid 우울증, 정신장애 프로치온아미드 250 mg bid 위장 장애, 간독성 파스 10 g/d (3.3 g tid) (12 g) 식욕부진, 오심, 구토, 복부불쾌감, 간독성 리파부틴 5 mg/kg (300 mg) qd 간독성, 호중구 감소증 *최대량이 표시되지 않은 경우는 권고량이 최대량임. *소아 용량은 소아 청소년 결핵 단원 참조. 26 결핵의 치료

39 2. 이소니아지드(isonicotinic acid hydrazide: INH, H) 활발히 증식하는 결핵균에 가장 강력한 살균작용(bactericidal effect)을 보이므로 결핵약 중에서 치료 초기에 핵심적인 약이다. 우리나라에서는 전통적으로 체중 50 kg 이상일 때 400 mg/day를 복용하도록 권고하였지만, 3 우리나라에서 시행한 임상연구에서 300 mg으로 치료한 군과 400 mg으로 치료한 군 사이에서 치료 성적에 차 이가 없었으므로 4 외국 지침과 같이 최대 300mg/day로 용량을 제한하여 처방하는 것이 권고된다(IIA). 2 이소니아지드의 복용은 피리독신(pyridoxine: vitamin B6) 부족을 초래하여 말초신경증을 일으켜서 손과 발 이 저린 느낌(tingling sensation)이 발생할 수 있다. 그러므로 말초신경증의 위험성이 큰 환자에서는 예방을 위 해서 피리독신(10-25 mg/day)을 같이 처방한다. 말초신경증의 위험성이 큰 경우로는 임신, 영양실조, 알코올 중독, 노인, 간질의 기왕력(history of seizure disorder), 만성신부전, 당뇨병 등이 있다. 3. 리팜핀(Rifampin, Rifampicin: RIF, R) 리팜핀은 강력한 살균효과를 보이며 이소니아지드와 함께 결핵치료의 핵심적인 약이다. 리팜핀은 약의 색깔 때문에 약을 복용하고 소변을 보면 오렌지색으로 변색되어 환자가 놀랄 수 있으므로 미리 이야기 해 주어야 한 다. 드물지만 콘택트 렌즈도 변색시킬 수 있다. 리팜핀은 cytochrome P-450 system의 여러 효소의 강력한 유도체(inducer)로 작용하여 여러 효소들의 합 성을 증가시켜서 같이 복용하는 약(target drug)의 대사를 증가시켜 혈중 농도를 떨어뜨린다. 그러나 리팜핀이 동반 약에 미치는 영향은 개인차가 심하므로 모든 약의 혈중농도를 지속적으로 측정할 필요는 없지만 치료역 (therapeutic margin)이 좁은 약에 대해서는 모니터가 필요하다. 리팜핀과 같이 복용 시 용량을 증가시키고 주 의해야 하는 약들로는 항부정맥약(quinidine, phenytoin), warfarin, 경구 피임약(oral contraceptive), 스테로이 드(glucocorticoid), 인슐린, 경구용 혈당강하제(sulfonylurea) 등이 있다. 항응고제로 warfarin을 복용하고 있는 환자에서 리팜핀을 추가하면 prothrombin time을 모니터 하면서 warfarin 용량을 조절하여야 하는데 용량을 2-3배까지 증가해야 하는 경우도 있다. 리팜핀이 스테로이드의 대 사를 항진시켜 조직에 도달하는 양은 50% 가량 감소되므로 스테로이드와 리팜핀을 같이 사용할 경우 스테로이 드의 용량을 2배로 증량한다. 경구피임약 또한 리팜핀에 의해 대사가 항진되므로 경구피임약을 복용하고 있는 가임 여성이 리팜핀을 복용할 경우 피임에 실패할 위험이 크므로 다른 피임방법을 추천하여야 한다. 리팜핀의 cytochrome p450 enzyme system induction효과는 리팜핀을 투여한지 수일 이내에 나타나며 리팜핀을 중단해 도 7-14일 가량 지속한다. 그러므로 리팜핀과 상호작용으로 다른 약제의 용량을 증가하였을 경우 리팜핀 투여 결핵의 치료 27

40 종료 2 주 이내에 늘렸던 용량을 다시 줄여야 한다. 리파부틴은 리팜핀과 같은 계열(rifamycin)의 약제로 리팜핀에 비해 약물 상호작용이 적은 장점이 있다. 리팜 핀과 리파부틴 사이에 교차내성이 있는 경우가 많아 리팜핀이 우선적으로 사용하지만 다제내성 결핵환자의 약 제 감수성 검사에서 리팜핀에 내성이지만 리파부틴에 감수성을 보일 경우 치료에 사용할 수 있다. 4. 에탐부톨(Ethambutol: EMB, E) 에탐부톨은 시신경증(optic neuropathy)이 가장 심각한 부작용이다. 대부분 양측성으로 오며 증상으로는 시 력저하, 적녹 색맹(red-green blindness) 등이 있다. 시신경 부작용은 대부분 투약 2 개월 이후에 발생하지만 드 물게 투약 초기에 발생하기도 한다. 투약을 중지하면 시력장애가 서서히 회복이 되는 것으로 알려져 있지만 그 렇지 않는 경우도 있다. 시신경 부작용은 용량과 투여한 기간과 직접적인 관련이 있으며 15 mg/kg/day이하의 용량을 투여하는 경우에는 시신경증이 거의 발생하지 않으나 고용량의 에탐부톨을 투약하거나(25 mg/kg/day) 신장기능저하 환자(renal insufficiency patient)에서 위험성이 증가하다. 그러므로 치료 초기 고용량(25 mg/ kg/d)으로 복용하였을 경우 부작용을 예방하기 위해서 2개월 이후부터는 15 mg/kg/d 로 감량한다. 예를 들어 1200mg/d 이상의 용량으로 치료를 시작하였을 경우 치료 2개월 후부터 800 mg/d로 용량을 감량한다. 그리고 시력장애 발생 시 에탐부톨의 복용을 즉시 중단하고 의료진과 상담하도록 교육하여야 한다. 5. 피라진아미드(Pyrazinamide) 피라진아미드는 초기 염증성 병변(early inflammatory site)과 건락성 괴사 부위(caseous foci)와 같은 산성 환 경(acidic environment)에 있는 결핵균에 가장 강력한 살균작용을 보이므로 피라진아미드의 항결핵균 효과가 치 료 초기에 가장 강력하므로 초치료 표준요법에서는 처음 2개월만 피라진아미드를 복용하기를 권고하고 있다. 환자에게 주로 문제가 되는 부작용은 간독성과 관절통이다. 관절통은 매일 피라진아미드 투약을 받는 환자의 40%까지 발생하는 것으로 알려져 있으며 주로 어깨관절, 무릎관절, 손관절 등 대소 관절 모두 다 통증을 일으킨 다. 관절통은 치료 2개월 이내에 주로 나타나며 대부분 증상이 심하지 않고 아스피린 또는 다른 비스테로이드 소염제(nonsteroid anti-inflammatory drug) 등으로 대증적 치료(symptomatic therapy)가 가능하다. 그러나 대 증적 치료에도 불구하고 관절통이 심하면 피라진아미드의 용량을 줄이거나 다른 약제로 교체해야 한다. 피라진 아미드는 pyrazinoic acid로 대사가 되는데 이 물질이 신장에서의 요산(uric acid)의 배출을 방해하여 고뇨산혈 증(hyperuricemia)을 흔히 초래하지만 급성 통풍발작(acute gouty arthritis)이 발생하는 경우는 매우 드물다. 28 결핵의 치료

41 기타 부작용으로 안면 홍조(flushing)가 있으며 드물게 피부의 과민반응과 광선과민증 반응(photosensitivity) 에 의하여 태양 노출 부위의 피부가 검붉게 변할 수도 있다. 식욕부진이나 소화장애, 구역 등이 생길 수 있지만 구토는 흔하지 않다. 6. 아미노글리코시드(Aminoglycosides) 아미노글리코시드계 항생제는 결핵균의 단백합성을 저해하여 살균작용을 보인다. 아미노글라이코시드계 항 생제 중에서 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신이 항결핵 효과가 있는 것이 잘 알려져 있고 가장 많이 사용 되고 있다. 이들 3가지 항생제의 결핵균에 대한 MIC (minimal inhibitory concentration)는 비슷하므로 용량 또 한 비슷하다. 약제감수성 검사에서 아미노글리코시드 약제들 사이에 교차내성을 보이지 않는 경우가 많으므로 한 가지 약 제에 내성을 보이지만 다른 약제에 감수성을 보일 경우 감수성인 약제를 선택할 수 있다. 아미노글리코시드계 약제는 주사로(intravenous or intramuscular) 투여하여야 하기 때문에 환자가 힘들어하 지만 다른 이차약들에 비해 효과가 우수하므로 다제내성 결핵 등 이차약으로 재치료 처방을 구성할 때 우선적 으로 선택하여야 한다. 아미노글리코시드계 주사제는 치료 초기에는 1주에 5-7일간 하루에 한 번 주사하다가 2-4개월 후 또는 균음 전 등 임상적으로 호전의 소견이 보이면 1주에 2-3회로 주사 간격을 줄인다. 아미노글리코시드계 항생제의 가장 중요한 부작용은 이독성(cochlear toxicity, vestibular toxicity), 신 독성(nephrotoxicity) 그리고 과민반응이 있다. 일과성인 어지러움증이나 입주위의 감각이상(circumoral paresthesia), 두통 등이 있을 수 있는데 증상이 심하지 않을 경우는 문제가 되지 않으나 심한 경우에는 용량을 감량하여야 한다. 이독성이나 신독성의 위험성은 나이가 많을 수록 그리고 용량이 증가할수록(increasing single doses and cumulative dose) 증가한다. 카프레오마이신은 polypeptide계 주사제로 아미노글리코시드계 약제와 작용기전이 유사할 뿐 아니라 부작 용 또한 유사하다. 이들은 대부분 아미노글리코시드와 교차내성을 보이지만 간혹 아미노글리코시드에 내성을 보이지만 카프레오마이신에 감수성을 보이는 경우가 있으므로 다제내성 결핵에서 약제감수성 검사를 확인 후 카프레오마이신을 사용할 수 있다. 결핵의 치료 29

42 7. 퀴놀론(Quinolones) 퀴놀론계 항생제는 결핵균의 DNA 복제를 억제하여 항결핵 효과를 보인다. 과거에는 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 오플록사산(ofloxacin)이 결핵 치료에 사용되었으나 최근 연구에 의하면 퀴놀론 중에서 레보플 록사신, 목시플록사신이 항결핵 효과가 더 좋은 것으로 알려져 이들 약제가 주로 사용된다. 2 퀴놀론계 약제들은 다른 이차약들에 비해 항결핵 효과가 좋고 부작용이 적으므로 재치료 처방에서 우선적으로 선택된다. 소아에서 장기간 사용 시 뼈, 연골의 발육에 안정성이 확립되지 않았지만 다제내성 결핵의 경우 부작용의 위험성보다 치 료 효과가 더 크다고 판단되면 소아에서도 사용할 수 있다(IIIA). 2 퀴놀론계 약제는 유제품(milk product), 제산제(divalent like magnesium, sucralfate)에 의해 흡수가 저하되므 로 2시간 이상 간격을 두고 복용하여야 한다. 8. 치오아미드(Thioamide) 치오아미드계 약제는 결핵균의 mycolic acid 합성을 방해하여 향결핵 효과를 보인다. 치오아미드계 약제에 는 에치온아미드(Ethionamide)와 프로치온아미드(prothionamide)가 있는데 항결핵 효과가 유사하지만 프로치 온아미드가 에치온아미드보다 부작용이 적기 때문에 프로치온아미드가 주로 사용되며 국내에서는 프로치온아 미드만 사용 가능하다. 부작용으로 위장장애가 주로 나타나며 약 30%에서 나타난다. 입안의 금속 냄새(metallic taste), 구역, 구토, 식 욕감퇴, 복통을 일으킬 수 있으며 식사와 함께 투약하거나 자기 전에 투약하면 증상이 완화될 수도 있다. 위장 장 애가 심하면 하루에 250 mg 씩 며칠 사용해 보고 괜찮으면 250 mg bid (아침 저녁 식후)로 증량하는 방법을 시도 해 볼 수 있다. 먹기 힘들어 하면 오렌지 주스나 우유와 함께 복용하거나 취침 전에 복용하면 좋은 경우가 있다. 9. 시클로세린(Cycloserine: Cs) 시클로세린은 결핵균의 세포벽의 합성을 억제하여 항결핵효과를 보인다. 중추신경계 장애가 가장 흔한 부작 용으로 두통, 어지러움, 불안증을 일으킬 수 있으며 심한 경우 정신병, 간질증상을 일으키기도 한다. 중추신경계 부작용은 알코올 중독, 우울증, 불안증, 정신병, 간질 발작 및 신기능의 장애가 있는 환자에서 시클로세린을 사 용할 때 더 자주 발생한다. 그러므로 부작용의 위험성이 큰 사람에서는 사용하지 말아야 한다. 또한 치료 중 가 족에게 환자가 어떠한 우울증이나 성격이상을 보이면 즉시 알리도록 교육하여야 한다. 30 결핵의 치료

43 시클로세린은 이소니아지드와 마찬가지로 피리독신 길항제로 작용하므로 시클로세린의 신경계 부작용을 예 방하거나 치료하기 위해 피리독신이 사용된다(50 mg/250 mg of cycloserine). 10. 파스(P-aminosalicylic acid: PAS) 파스는 통상 용량(10 g/day)이 많고 식욕감퇴, 오심, 구토와 복부 불쾌감, 설사 등의 위장관 부작용이 많다. 과 거에 사용되었던 정제(tablet form)보다 과립형(granular form)이 위장장애를 줄여주어 먹기가 훨씬 편하므로 현재는 과립형으로 투약한다. 파스는 경구 투여로 쉽게 흡수되며 위장 장애가 심하고, 음식물이 약의 흡수를 방 해하지 않으므로 일반적으로 10 gm (3.3 gm 3 pack)을 3회에 나누어 음식과 함께 또는 식후에 복용한다. 11. 리네졸리드(Linezolid) 리네졸리드(Zyvox)는 oxazolidinone계 항생제로 메티실린내성 포도상구균(Methicillin-resistant Staphylococcus auereus: MRSA), 반코마이신 내성 장구균(Vacomycin resistant enterococcus: VRE) 등에 우수한 항균 력을 보인다. 리네졸리드는 최근 결핵균에도 우수한 항균력을 보임이 밝혀짐에 따라 5군에 속하는 결핵약으로 분류되고 있다. 통상적인 용량인 하루 1,200 mg으로 장기간 사용할 경우 신경계와 혈액계에 부작용이 심하므로 최근에는 하 루 600 mg으로 용량을 줄여서 사용해도 하루 1,200 mg으로 사용한 경우와 비교하여 부작용이 적고 치료효과 가 동등한 것으로 보고하고 있다. 5 그러나 결핵 치료에 있어서 리네졸리드의 용법, 용량, 그리고 부작용에 대한 임상 연구가 진행 중에 있으며 고 가의 약제 비용으로 장기간 사용이 제한되고 있다. 따라서 광범위 약제내성 결핵환자들에서 다른 약제들의 조 합으로 충분한 치료 효과를 보기 힘든 경우 리네졸리드를 추가해 볼 수 있고 이 경우 전문가에게 의뢰하는 것이 권고된다. 리네졸리드 사용시에는 발생할 수 있는 부작용에 대한 주의 깊은 관찰 및 적절한 치료가 필요하다. 리네졸리 드의 가장 흔한 부작용은 오심, 구토, 설사, 두통 등이며, 이 외에 수면장애, 변비, 발진, 현기증, 시신경염 등이 발 생할 수 있다. 골수억제와 말초신경병증(peripheral neuropathy)이 가장 중요한 부작용이다. 골수억제로 인하 여 백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증 모두 발생할 수 있지만 혈소판 감소증이 가장 흔하게 발생한다. 리네졸 리드에 의한 골수억제는 10일 이상 사용한 경우에 흔하게 발생할 수 있지만, 가역적이어서 투여를 중단하면 대 부분 회복된다. 말초신경병증은 장기간 리네졸리드를 투여한 경우에 발생할 수 있으며, 투약을 중단할 경우에 결핵의 치료 31

44 도 회복되지 않을 수 있으므로 이에 대한 주의가 필요하다. References 1. WHO. Treatment of tuberculosis: guideline 4 th ed American thoracic society / Centers for disease control and prevention / Infectious disease society of America : Treatment of tuberculosis. Am J Crit Care Med 2003;167: 결핵관리 지침. 질병관리본부 4. 박이내, 홍상범, 오연목, 임채만, 이상도, 심태선 등. 한국인 폐결핵 환자의 표준치료에서 Isoniazid 300 mg 및 400 mg의 치료 효과와 부작용의 비교. 대한 결핵 및 호흡기학회지 2006;60: Park IN, Hong SB, Oh YM, Kim MN, Lim CM, Lee DS, et al. Efficacy and tolerability of dailyhalf dose linezolid in patients with intractable multidrug-resistant tuberculosis. J Antimicrob Chemother 2006;58: 결핵 치료의 원칙 결핵 치료실패의 가장 중요한 원인은 결핵균이 결핵약에 내성이 생기고 내성균이 증식하여 결핵 약의 치료 효과가 없어지는 것이다. 내성이 발생하는 것은 각 약제의 작용기전에 관여하는 유전자의 돌연변이 때문이다. 이러한 돌연변이는 각 약제에 따라 일정한 비율로 발생한다. 예를 들어 결핵균이 이소니아지드(INH)에 대해 내 성이 발생할 확률은 약 백만 분의 일(10 6 ) 정도이다. 그러므로 한 가지 약제만으로 결핵 환자를 치료할 경우 대 부분의 약제 감수성 결핵균은 사멸하여 일시적으로 호전을 보이지만 소수의 약제 내성균은 지속적으로 증식하 여 치료에 실패하게 된다(획득 내성, acquired resistance). 그러나 작용기전이 다른 여러 가지 결핵약들을 동시 에 복용하면(병합요법) 한 가지 약제에 내성을 보이는 결핵균이 있다고 하더라도 다른 약제에는 감수성을 보이 므로 대부분에서 치료에 성공하게 된다. 병합요법의 또 다른 효과는 인체 내에서 결핵균이 증식하는 형태와 각각 항결핵제의 특이적 작용기전에 근거 한다. 즉, 산소 분압이 높은 세포 밖에서 신속하게 증식하는 결핵균에는 살균(bactericidal) 능력이 높은 이소니 아지드가 효과적이다. 이소니아지드는 질환 초기의 감염력을 감소시키며 내성 발현을 억제한다. 결핵균이 천천 히 증식하는 산소 분압이 낮은 세포 내에서는 피라진아미드(PZA)가, 섬유화 병변에서는 리팜핀(RIF)이 가장 효 32 결핵의 치료

45 과적이다. 그러므로 서로 다른 기전으로 작용하는 결핵약들을 병합하면, 초기에 신속하게 결핵균을 제거하고, 내성 발생을 예방하며, 재발의 위험을 감소하는 효과를 기대할 수 있다. 결핵균은 다른 세균들에 비하여 특징적으로 증식 속도가 매우 느릴 뿐 아니라 일부는 간헐적으로 증식하기도 한다(intermittent growth). 결핵약은 결핵균의 대사과정에 관여하여 항균효과를 나타내므로 대사를 중단한(증 식하지 않는) 결핵균에는 효과가 없다. 그러므로 간헐적으로 증식하는 균까지 모두 살균하기 위해서는 6개월 이상 장기간의 치료가 필요하다. 그러므로 불규칙하게 결핵약을 복용하거나 치료 도중에 복용을 중단하면 결핵 균이 다시 증식하여 치료에 실패하기 쉽다. 결핵 병소에 소수의 결핵균은 휴지기 상태(dormant state)에 있을 수 있으며 이들은 결핵약에 듣지 않는다. 그러므로 결핵 치료를 종결하고 오랜 기간이 지난 뒤에 휴지가 상태에 있 던 결핵균이 재활성화 되어 결핵이 재발할 수 있다. 그러므로 결핵치료는 다음과 같은 원칙 하에 시행되어야 한다. 1) 내성 발현을 예방하기 위해서 적어도 3가지 이상의 여러 결핵약의 병합요법이 필요하다. 2) 충분한 항결핵 효과를 얻기 위하여 정확한 용량으로 결핵약들 을 처방해야 하며, 일차 약제의 경우 최고 혈중 농도가 중요하므로 1일 1회 복용하여야 한다. 3) 환자는 처방된 결핵약들을 규칙적으로 6개월 이상 장기간 복용하여야 한다. 3. 결핵 초치료 권고요약 결핵 초치료의 표준처방은 2HRZE/4HR(E) 또는 9HR로 시행한다. 약제감수성 결과 이소니아지드 1. 결핵 초치료 대상자 및 리팜핀에 감수성 결핵으로 확인된 경우에는 에탐부톨의 사용을 중단할 수 있다(IIA). 결핵 초치료 환자에서 치료 시작 시 흉부 방사선에서 공동이 있고 동시에 치료 2개월 치료 후 시행 한 객담 배양 양성인 경우에는 유지 치료 기간의 3개월 연장을 고려할 수 있다(IIB). 결핵치료는 세균학적 또는 임상적으로 결핵으로 진단된 환자에게서 시작한다. 1) 이전에 항결핵치료를 받은 적이 없거나, 2) 1개월 미만의 결핵치료를 받은 환자를 초치료 환자(New patient)로 분류한다. 2. 결핵 초치료 표준 처방 결핵 초치료는 2개월의 초기 집중치료기(initial intensive phase)와 4개월의 후기 유지치료기(maintenance 결핵의 치료 33

46 phase)로 구분된다(2HRZE/4HR(E)). 2개월의 초기 집중치료기에는 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아 미드(HREZ)를 동시에 복용하여 급속히 증식하는 대부분의 결핵균을 신속히 제거하여 균음전과 임상 증상의 호 전을 가져온다. 이어지는 4개월의 유지치료기에는 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨(HRE)을 동시에 복용하여 천천히 간헐적으로 증식하는 결핵균의 집단을 제거하여 재발을 예방한다. 초치료 시 피라진아미드를 사용하지 못하는 경우 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨을 9개월 동안 지속적으로 사용할 수 있다(9HRE). 1 국내의 초치료 환자의 아이나 내성률은 10%로, 과거에는 초치료 환자에서 약제감수성검사를 시행하지 않은 상태에서 이소니아지드 내성 가능성을 고려하여 에탐부톨을 치료 종료 시까지 지속하여 사용하였다. 하지만 현 재는 모든 초치료 환자에서 결핵균 배양 양성인 경우에 약제감수성검사를 시행하고 있다. 이소니아지드 및 리 팜핀 감수성이 확인된 경우에는 치료 2개월 후부터 에탐부톨의 사용을 중단할 수 있다. 2 그러나 약제감수성검 사 결과가 확인되지 않았거나 균음성 결핵인 경우에는 에탐부톨을 치료 종료 시까지 사용한다. 약제내성 결핵 환자로부터 전염되었을 것으로 추정되는 초치료 환자의 경우에는 전염원이 되는 환자의 균주 의 약제감수성 결과에 근거하여 개별적으로 처방하고 추후 약제감수성 검사 결과에 따라 처방을 수정한다. 3. 초치료 기간의 연장 일반적인 폐결핵의 초치료 기간은 6개월(2HREZ/4HR(E))이며, 대부분의 경우 완치가 된다. 치료 기간의 연장 을 요하는 명확한 기준은 없다. 주 2-3회의 간헐요법을 시행한 국외 연구 결과에서 치료 전 흉부 X-선에서 공동 이 있고 동시에 집중치료기 2개월 완료 시점에서 시행한 객담배양검사가 양성인 경우에는 재발률이 증가하므 로 유지치료기를 3개월 연장하여 총 9개월 치료를 제시한 바 있다 진료지침에서는 이 연구 결과에 근거 하여 국내에서도 이들 환자에서 총 9개월로 치료 연장을 고려할 수 있으나 매일 요법만을 시행하는 국내 상황에 서 일률적인 적용은 확실하지 않다고 권고하였고, 이후 이에 대한 임상연구 결과가 없는 상태이다. 4 본 지침에서 는 2005 진료지침과 동일하게 치료 시작 시 흉부 X-선에서 공동이 있고 동시에 치료 2개월 치료 후 시행한 객담 배양 양성인 경우에는 유지 치료 기간의 3개월 연장을 고려할 수 있으나, 환자의 상황을 감안하여 신중히 결정 해야 한다고 권고한다(IIIB). References 1. NICE. Tuberculosis. Clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control: NICE; 결핵의 치료

47 2. World Health Organization. Treatment of tuberculosis: Guidelines 4 th ed. 3. American thoracic society/centers for disease control and prevention/infectious disease society of America: Treatment of Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. Guidelines for tuberculosis. 1st ed. Seoul:Medcus; 치료 중 경과 관찰 결핵을 치료하기 위해서는 여러 종류의 결핵약을 장기간 복용하여야 하므로 결핵환자를 치료하는 의사는 결 핵약의 부작용에 대해서 숙지하고 있어야 하며 환자 교육과 적절한 부작용감시를 통해 부작용 발생 시 조기에 진단하여 적절히 조치하여 한다. 특히 환자의 낮은 치료 순응도(compliance)가 치료 실패의 가장 중요한 원인 이므로 모든 결핵 환자는 신고와 함께 결핵 관리간호사의 보살핌을 받을 수 있도록 조치하여야 한다(환자 관리 단원 참조). 1. 치료 전 검사 권고 요약 결핵 치료 전 병력 청취를 통해 결핵약에 의한 부작용 발생 위험을 평가하고, 시력 검사 등의 기저 검사를 시행하여야 한다(IIIA). 치료 전에 일반혈액검사, 간기능, 신장기능검사 등을 확인하고, HIV 감염 검사 및 가임여성의 경우 임신 여부를 확인하여야 한다(IIIA). 결핵 치료 전 병력청취를 통하여 간질환과 같이 결핵약 부작용의 위험성이 높은 기저질환이 있는지 알아보고 현재 사용하고 있는 약물 중 결핵약과 상호작용을 일으킬 수 있는지 확인해야 한다. 음주력이 있거나 흡연 중이 면 금주와 금연을 권고한다. 이전의 결핵 치료를 받았던 경우에는 그 당시 결핵약의 부작용이 있었는지 알아보 아야 한다. 1,2 치료 전에 일반혈액검사, 간기능, 신장기능검사 등을 시행한다. 간기능 이상 혹은 간염의 과거력이 있는 경우 B형과 C형 간염검사 등을 시행한다. 또한 모든 환자에서 HIV 감염 검사를 시행하고, 가임 여성의 경우 임신여부 를 확인한다. 환자의 기저질환과 상황에서 따라 필요한 추가 검사를 시행한다. 1,2 에탐부톨을 사용하는 경우 환자에게 시각장애 유 무 확인하고, 이상이 있는 경우 안과학적인 검사(시력, 시 결핵의 치료 35

48 야, 색각)를 실시한다. 청각이나 균형감각에 장애가 있는 환자가 아미노글리코시드계 결핵약을 사용해야 할 경 우 청력과 균형검사를 시행한다. 2. 추구 검사 모든 환자는 치료 반응에 대한 평가가 정기적으로 이루어져야 하며, 이러한 평가를 통해 약제 부작용을 조기 에 발견하고 치료를 잘 종결할 수 있다. 몸무게는 매달 측정하여 몸무게에 맞게 결핵약의 용량을 조절해야 한 다. 3 1) 객담검사 및 약제 감수성 검사 권고 요약 결핵균 양성(도말 혹은 배양 양성) 폐결핵 환자의 경우 치료 시작 후 도말과 배양 검사가 2회 연속 음성으로 나올 때까지 매달 객담 도말 및 배양 검사를 시행하고, 치료 종결 1개월 전 (6개월 치료인 경우에는 5개월째)에 마지막 객담검사를 시행한다(IIIA). 임상적으로 치료 실패가 의심되는 경우 객담 도말 및 배양 검사를 추가로 시행한다(IIIA). 치료 시작 시 얻은 배양 양성 결핵균에 대해 약제 감수성검사를 시행해야 한다(IIIA). 치료 실패 시 얻은 배양 양성 결핵균에 대해 약제감수성 검사를 추가로 시행해야 한다(IIIA). 결핵 치료 중 치료 효과 판정의 가장 확실한 방법은 추구 객담 검사에서 균음전을 확인하는 것이다. 결핵균 양 성(도말 혹은 배양 양성) 폐결핵 환자의 경우 치료 시작 후 도말과 배양 검사가 2회 연속 음성으로 나올 때까지 매달 객담 도말 및 배양 검사를 시행하고, 1,2 치료 종결 1개월 전에 마지막 객담검사를 시행한다(IIIA). 5 결핵 치료 도중 균음전이 되었더라도 임상적으로 치료실패가 의심되는 경우에 객담 도말 및 배양검사를 추가 로 시행한다. 1,2 치료 중 객담 도말 및 배양검사에서 항산균이 검출될 때 비결핵항산균의 가능성을 고려하여야 한다. 결핵 치 료 중 객담에서 비결핵항산균이 간혹 검출되며 대부분 오염균(contamination)이나 상재균(colonizer)이다. 그 러므로 폐결핵은 치료가 잘 되고 있는 환자에서 객담에서 비결핵항산균이 검출된 경우를 결핵균으로 오해하여 치료 실패로 진단하는 오류를 범해서는 안된다. 치료 3개월 후에도 배양 양성이 지속되거나, 배양 음성에서 양전되는 경우에는 약제감수성 검사를 반복 시행 하는 것이 권장된다. 이 경우 4개월 치료 후 시행한 객담검사에서 배양양성으로 치료 실패로 진단될 경우 재치 료의 처방에 도움을 받을 수 있기 때문이다. 치료 2개월 치료 후 시행한 객담 배양이 양성인 경우 치료 실패의 위 험성이 커지므로 다음과 같은 경우를 확인해 보아야 한다. 첫째, 치료 집중기에 환자가 약을 적절히 복용하지 않 36 결핵의 치료

49 았다. 둘째, 환자가 광범위한 공동형성과 균 양이 많아 호전이 느리다. 셋째, 순응도를 떨어뜨리거나 반응을 방 해할만한 동반질환이 있다. 넷째, 일차 약제에 반응하지 않는 약제 내성균을 환자가 가지고 있다. 1,2 2) 흉부 X-선 검사 권고 요약 흉부 X-선 검사 단독으로 치료 반응을 평가해서는 안 된다(IE). 흉부 X-선 검사는 검사가 쉽고 폐 병변의 정도를 잘 보여주고 결과를 바로 알 수 있기 때문에 폐결핵의 경과 관찰 방법으로 널리 이용되고 있다. 그리고 결핵균 음성 폐결핵의 경우 경험적으로 치료를 시작하고 1-2개월 후에 흉부 X-선 소견이 호전되면 폐결핵으로 진단하는데 도움이 된다. 그러나 흉부 X-선 검사 만으로 결핵 치료에 대한 반응을 평가하는 것은 매우 위험하다. 1,2,4 결핵 치료로 결핵 균은 사라졌으나 섬유화가 많이 진행된 경우 방사선 소견이 늦게 호전되거나 뚜렷하지 않을 수 있고, 결핵 이외 의 원인(동반된 폐암, 폐렴, 기관지 확장증, 공동성 병변의 출혈, 과민반응 등)으로 임상소견과 방사선 소견이 호 전되지 않거나 악화될 수 있다. 3) 역설적 반응(paradoxical reaction) 결핵치료를 하는 도중에 일시적으로 임상증상 및 방사선 소견이 악화될 수 있다. 이러한 반응은 HIV 감염자 에서 잘 나타나지만 HIV에 감염되지 않은 결핵환자에서도 관찰될 수 있다. 림프절염의 악화, 폐결핵 병변의 악 화, 새로운 흉수의 발생 등이 일시적으로 나타나며 시간이 지나면 소실되며 치료 방침을 바꿀 필요가 없다. 환자 가 결핵약을 적절히 복용하고 있고 추구 객담도말 및 배양검사에서 음성이고 다른 질환의 가능성이 거의 없을 경우 역설적 반응으로 잠정진단하고 항결핵 치료를 변경하지 말고 임상경과를 관찰할 수 있다. 1 4) 검사실 검사 치료 전 검사실 검사에서 이상 소견을 보이지 않고 임상적으로 약제 부작용이 의심되지 않으면 반복적인 혈 액검사가 필수적이지 않다. 그러나 비정상 소견을 보인 경우 치료 초기에 반복적으로 검사하여 안정적인 경우 검사기간 간격을 늘려서 확인하도록 한다. 또한 기저 간기능 검사상 이상이 있거나 B형 간염 바이러스 항원 양 성 혹은 간질환 발생 위험이 높은 환자는 치료 초기에는 자주 검사하고 안정적인 경우 검사기간 간격을 늘려서 간효소 수치를 확인하여야 한다. 1 결핵의 치료 37

50 3. 치료 중단 시 대처방법 결핵약의 부작용, 혹은 어려가지 이유로 결핵 치료 도중 치료의 중단이 발생할 수 있다. 이 경우 치료 중단의 원인을 찾아서 해결해 주어야 한다. 치료 중단 후 치료를 다시 시작하는 환자는 대부분 원래의 감수성을 그대로 유지하고 있으므로 치료를 처음부터 다시 시작하든지 치료 기간을 연장한다. 이런 결정은 치료가 중단된 기간, 결핵균의 양, 치료 중단 시기에 따라 달라진다. 치료 중단 환자의 치료 지침은 아직까지 근거가 부족하므로 환자 에 따라 개별화 하여 적용해야 한다. 치료 중단 후 다시 치료를 시작하게 되면, 약제내성(획득 내성)이 발생하여 치료에 실패할 위험성이 증가하므 로 반드시 객담배양검사와 약제 감수성 검사를 시행 해야 한다. 특히 결핵 치료 초기(결핵균의 양이 많은 시기) 에 중단되거나 치료 중단을 자주 할수록 약제 내성균이 선택적으로 증식하여 치료에 실패할 위험성이 더욱 증 가한다. 4. 치료 종료 결핵치료에서 가장 중요한 치료경과 및 치유 또는 악화의 지표는 균 음전 여부이다. 1-3 진단 당시 균 양성 환자 는 치료에 의한 균 음성 상태를 치료 종결 시까지 유지하면 치료에 성공한 것이고, 균이 계속 나오면 치료 실패 를 의미한다. 균이 음전된 환자는 치료에 성공한 것이므로 처방에 따른 소정 기간의 치료를 실시한 후에 치료를 종결한다. 처음부터 균 음성인 환자는 계속 균 음성 상태를 유지하면 치료에 성공한 것이므로 이 경우에도 소정 기간의 치료를 시행하고 치료를 종결한다. 표 1. 치료 결과의 정의 완치 완료 실패 사망 치료중단 전원 진단변경 치료성공 치료 마지막 달의 객담 도말 또는 배양이 음성이며 그 전에 한 번 이상 도말 및 배양이 음성이었던 경우 치료를 완료하였지만 치료 마지막 달의 객담 도말 또는 배양 음성 결과가 없거나 그 전에 한 번 이상 도말 및 배양 음성 결과가 없을 때 치료 4개월 후 또는 그 이후 시행한 배양이 양성인 경우 어떤 이유로든 치료 도중에 사망한 경우 연속하여 2달 이상 치료가 중단된 경우 다른 의료기관으로 전원되어 치료 결과를 알 수 없는 경우 타 질환으로 진단이 변경된 경우 완치 혹은 완료된 경우 38 결핵의 치료

51 References 1. American thoracic society/centers for disease control and prevention/infectious disease society of America: Treatment of Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. Guidelines for tuberculosis. 1st ed. Seoul:Medcus; World Health Organization. Treatment of tuberculosis: Guidelines 4 th ed. 4. NICE. Tuberculosis. Clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control: NICE; 결핵관리지침. 질병관리본부 5. 결핵 치료 중 부작용의 발생 시 대처 권고 요약 증상의 유무와 관계없이 간효소 수치가 정상 상한치의 5배 이상 증가했거나 간염의 증상이 동반되 면서 정상 상한치의 3배 이상 증가한 경우에는 즉시 간독성이 의심되는 결핵약들을 중단해야 한다. 혈소판이 감소된 경우에는 리팜핀의 과민반응이 가장 가능성 있는 원인이므로 리팜핀을 중단하고 주 기적으로 혈소판 수치를 검사해야 하며 정상으로 회복되더라도 리팜핀을 재투여 하지 말아야 한다. 피라진아미드에 의한 관절통은 투약을 계속하면서 비스테로이드계 소염제를 투여하면 증상을 감 소시킬 수 있으나 통풍이 발생하면 피라진아미드를 중단하여야 한다. 결핵을 치료하기 위해서는 여러 약제들을 장기간 복용해야 하므로 결핵약으로 인한 부작용이 발생할 위험성 이 크고 이로 인하여 환자가 결핵약의 복용을 중단하거나 불규칙하게 복용하기 쉽다. 그러므로 결핵약의 부작 용 발생 및 이에 대한 적절한 처치가 치료의 성패를 결정하는 중요한 요소 중의 하나이다. 일반적으로 결핵의 치료에는 여러 가지 결핵약들을 병합하여 사용하고, 일부 부작용은 복용 중인여러 결핵약 이 동시에 유발할 수 있으므로 원인 약제를 찾기가 쉽지 않은 경우도 있고, 부작용 발생시 계속 결핵약을 투여할 지 아니면 중단하여야 할지를 결정하기 쉽지 않을 수도 있다. 따라서 흔하게 발생하는 결핵약의 부작용에 대한 대처 방법을 숙지하는 일은 결핵을 치료하는 의사들에게 매우 중요하다. 어떤 환자에서 부작용이 발생할 지 그 리고 치료 중 언제 부작용이 발생할 지 예측할 수 없는 경우가 대부분이다. 그러므로 환자에게 부작용의 증상과 부작용이 발생하였을 때 대처 방법에 대하여 교육하여야 한다. 특히 에탐부톨을 2개월 이상 복용하는 환자의 경 우 시력 이상 시 즉시 상담하도록 교육하여야 한다. 결핵의 치료 39