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매리 소
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일반총설 생체모사고분자화학 : 인공단백질의합성과모사기능성 Biomimetic Polymer Chemistry: Synthesis of Artificial Proteins and Functions Chiyoung Park Department of Industrial Chemistry, Pukyong National University, 365

특히생명활동을영위하는다양한물질들은본질적으로유기물질의화학현상에기반하고있으며, 이를매개하는주요한생체고분자물질은아미노산으로이루어진단백질과염기로이루어진 DNA나 RNA와같은 polynucleotides를포함한다. 이들은구조를형성하거나, 정보를제공하고, 신호전달등을매개하는주요역할을함으로써, 생명현상을뒷받침한다.

1 일반총설 생체모사고분자화학 : 인공단백질의합성과모사기능성 Biomimetic Polymer Chemistry: Synthesis of Artificial Proteins and Functions Chiyoung Park Department of Industrial Chemistry, Pukyong National University, 365 Sinseon-ro, Nam-gu, Busan 48547, Korea cp@pknu.ac.kr 1. 서론 자연계의여러가지물질들은기본적으로다양한화학결합에의해형성되고제어된다. 특히생명활동을영위하는다양한물질들은본질적으로유기물질의화학현상에기반하고있으며, 이를매개하는주요한생체고분자물질은아미노산으로이루어진단백질과염기로이루어진 DNA나 RNA와같은 polynucleotides를포함한다. 이들은구조를형성하거나, 정보를제공하고, 신호전달등을매개하는주요역할을함으로써, 생명현상을뒷받침한다. 특히, 이들고분자는매우다양하고복잡한형태의유기분자를생산하는데관여한다. 화학결합에기초하여볼때, 이러한현상의기저에는공유결합과비공유결합이복합적으로작용하고있으며, 가역적이거나혹은비가역적인동적결합 (dynamic bond) 이생명현상의주요역할을하고있다. 본일반총설은천연물합성화학의발전사와연계하여, 자연계의천연고분자의주요특징중일부인서열, 분자량및작용기제어와관련하여합성고분자시스템에접목하고자노력한일부연구들에대해소개하고자한다. 2. 본론 2.1 유기합성기술의발전과생체모사고분자화학인간은과거부터자연에존재하는무수히많은천연화합물을이용해왔으며, 화학자들은천연화합물의효과적인생산을위한합성과분리기술의개발에많은힘을기울였다. 천연물합성화학은궁극적으로유기합성기술과촉매설계기술, 분석및분리기술등의발전을가져왔다. 천연화합물은앞서언급한여러가지정보를저장하고있는고분자와구조물성을제공하는고분자, 그리고다양한단분자물질들을포함한다. 천연물합성화학은 Robert Burns Woodward 같은뛰어난유기합성화학자들의활약에힘입어크게발전하였다. Woodward 는이미유년시절유기화학을독파하고, 말라리아치료제인 quinine 합성을목표로하였으며, 2차세계대전이 2003 인하대학교화공고분자생물공학부 ( 학사 ) 2005 인하대학교고분자공학과 ( 석사 ) 2008 인하대학교고분자공학과 ( 박사 ) 한국과학기술연구원선임연구원 2017-현재 부경대학교공업화학과조교수 26 Polymer Science and Technology Vol. 29, No. 1, February 2018

한창이던 1944년실제합성에성공하게된다. 1,2 비록입체이성질체를분리해야하는문제로상업화는되지못하였으나, 이는천연물합성화학을널리알리는기념비적인일이되었다. 그는이어식물광합성에작용하는 chlorophyll a 등여러가지주요한천연물합성을잇따라성공하였고 1965년노벨상을수상한다.

2 한창이던 1944년실제합성에성공하게된다. 1,2 비록입체이성질체를분리해야하는문제로상업화는되지못하였으나, 이는천연물합성화학을널리알리는기념비적인일이되었다. 그는이어식물광합성에작용하는 chlorophyll a 등여러가지주요한천연물합성을잇따라성공하였고 1965년노벨상을수상한다 년 Dorothy Hodgkin이적혈구형성등에중요한역할을하는 vitamin B 12 의결정구조를규명하자, 4 스위스 ETH의신임교수이던 Albert Eschenmoser는 1960년 vitamin B 12 의합성을목표로일을착수하였고, 마침 chlorophyll a의합성을완료한 Woodward도 1961년이일에뛰어들었다 ( 그림 1a). ETH의연구진은 vitamin B 12 의핵심인 corrin 고리의 A-B 부분의 cyclization을주목한반면, Woodward의연구진은 A-D 부분을이어서마무리하는전략을그렸다. 결과적으로이러한합성전략덕분에 Woodward 는이론화학자인 Roald Hoffmann을끌어들여, Woodward- Hoffmann rule 이라불리는오비탈대칭법칙을추가적으 그림 1. Chlorophyll a 의구조앞에서있는 Woodward 의모습. 10 Vitamin B 12 의화학구조. 11 그림 2. 다양한 terpenoid 들의화학구조와 isoprene 규칙성, 12 천연고무인 poly(cis-1,4-isoprene) 의화학구조. 로밝혀낼수있었다. 5-9 화학반응성과결합의관계를체계적으로규명한이연구는 1981년노벨화학상의토대가된다. 유럽과미국의연구진에의해공동으로수행된 vitamin B 12 의합성은 12년여간 100여명에달하는박사인력이투입된거대한프로젝트로유기합성을예술의경지에올려놓았다는평가를받는다 ( 그림 1b). 11 반면, 스위스의노벨화학상수상자인 Leopold Stephen Ružička는제자인 Eschenmoser와함께 terpene 분자들속의이소프렌규칙 (biogenic isoprene rule) 을규명했는데, 이는천연화합물속의구조의기원에대한뛰어난통찰력을보여준다. 12 우리가잘아는천연고무 (natural rubber) 는 isoprene을단량체로하는 poly(cis-1,4- isoprene) 이라는점을상기할수있겠다 ( 그림 2). 하지만, 이들중복잡한 polyene의합성이나작용기제어와같은기술의개발은최근에서야효과적인전략이보고되고있다. Elias James Corey 교수의역합성분석 (retrosynthetic analysis) 등과같은여러가지유용한전략과합성및분리기술등의등장으로현재에는매우다양한천연물분자를합성할수있으며, 천연물을변형하고, 반복단위가있는거대한분자로정교하게합성하는기술도상당한진전을이루고있다. 13 이와는달리고분자합성의경우, 정교한구조제어와분자량제어는여전히큰난제로남아있다. 분자량이정교하게제어되는고분자에대한개념은 1985년 Donald Tomalia와 George Newkome 등에의해개별적으로이루어진 dendrimer의합성에서실현되었다 ( 그림 3a). 14,15 나무모양의가지친형태의 3차원구조를지니는거대분자인 dendrimer는개념적으로는 1940년대 Paul Flory에의해이미보고된바가있으나, 이는물리적특성에대한개념을바탕으로하고있다 ( 그림 3b,c) 년대 Jean Frechet 교수의연구진에의해제시된 convergent 방식이소개된이후, dendrimer 의합성법은다양한방식으로발전하였다 (core에서시작하여가지를치는합성을 divergent 접근법이라일컬으며, 가지분자를합성하고, core 분자와엮는방식을 convergent 방식이라칭한다 ). 20,21 Dendrimer는부위별작용기제어를통해단백질과같은자극응답성및촉매활성등을부여할수있다. 21,22 하지만, 이는여전히반복적인합성과정제과정을거치는유기합성의전략에기대고있으며, 실질적으로자연계에존재하는고분자의합성전략혹은구조에비할수없다. 그림 3d에서는식물의광합성에요구되는 light-harvesting antenna를모사하고, 광화학적특성을극대화하기위해시도된 porphyrin dendrimer의화학적구조를보여주는데, 자연계시스템의모방과물성구현의어려움을알수있다 이상에서살핀바와같이천연물을모방한유기합성의노력들은합성법과이론적측면에서많은발전을가져왔다. 하지만, 고분자에있어서는천연물을모방하기에는많은변수가존재하고, 합성자체에도서열과분자량제어에있어서크 고분자과학과기술제 29 권 1 호 2018 년 2 월 27

3 일반총설 생체모사고분자화학 : 인공단백질의합성과모사기능성 (c) (c) 그림 4. 실크단백질의 poly(gly-ala) 의 β-sheet 구조, 27 Nylon 6,6 외 nylon 6 의화학구조, (c) NCA 의개환중합모식도. 28 (d) 그림 3. 5 세대 PAMAM 덴드리머의화학구조, 23 Dendrimer 의 3 차원구조, 23 (c) Flory 가제시한 3 차원규칙성을지니는고분자의개념도, 16 (d) 인공광합성을모방하여설계된다수의 porphyrin 으로구성된 dendrimer 구조. 25 나큰난제들이산재하고있다. 물리유기화학자인 George Hammond가언급한바와같이, 합성의궁극적본질이구조를구현하는것이아닌, 새로운성질을만들어내는것이라는측면에서접근한다면, 천연고분자들이드러내는물리적특성에초점을맞추어이를구현해낼수있는합성에대한전략이합리적일수도있을것이다. 2.2 폴리펩타이드의중합천연물단분자합성과달리천연고분자물질은서열이존재하는경우, 이를정확하게구현해내기가매우어렵다. 대표 적인기능성천연고분자인단백질은, 가장큰생체단백질이약 34,000여개의아미노산으로구성되고, 가장작은것은 44 개로구성된다. 그리고가장작은기능성폴리펩타이드 (polypeptide) 인 glutathione은세개의아미노산으로구성된다. 폴리펩타이드를용액상에서반응을통해얻는것은여러가지부반응으로인해어려움이존재한다. Merrifield에의해고체상폴리펩타이드합성법이개발되어비교적긴폴리펩타이드합성이가능해졌으나, 수율이낮고, 시간이오래걸리며, 분자량이커질수록불순물의증가를피하기가어렵다. 아미노산의개수가 100을넘어가는분자량이큰폴리펩타이드는 Leuchs의 anhydride라불리는 amino acid N- carboxyl anhydride (NCA) 의개환중합에의해얻어질수있으나, 다양한서열을구현하기어려운점은피할수없다. 흥미롭게도천연물유기합성의거장인 Woodward도 1947 년 Synthesis of protein analogs 라는제목의논문을 J. Am. Chem. Soc. 에게재한것으로보아주요천연물고분자인단백질등에대한관심도상당부분유지하고있었을것으로추측된다. 26 이는 leucine의 NCA가폴리펩타이드가되는중합조건을명시하고있으며, 다양한아미노산에대한확장성이나서열제어와같은개념은제시하지않는다. 간단한단백질의구조분석에제대로이루어질수없던당시의상황에근거할때, 더이상깊게파고들어가는것도효과적이지않았으리라판단된다. 대표적인천연고분자중하나인단백질을모방하려는시도는실크 (silk) 와같이뛰어난물성을가지는재료를만들고자하는노력에서찾을수있다. 실크는뛰어난촉감과재질로인해기원전부터비단의재료로서널리각광받은재료이다. 실크는누에고치와거미에서얻을수있는데, 거미실크는누에고치실크에비해뛰어난물성을지님에도불구하고, 공격성으로인해집단사육이불가하다. 실크단백질은 glycine, alanine 등이반복되는 domain에의해생성되는 β-sheet 기 28 Polymer Science and Technology Vol. 29, No. 1, February 2018

4 반의결정성부분과이외의아미노산으로구성된무정형의부분으로구성되는일종의복합소재이다 ( 그림 4a). 27 나일론 (nylon) 의등장은실크의특성을정확히잘집어내고, 합성을통해효과적으로구현해낼수있는전략을위한좋은예시가된다 ( 그림 4b). 나일론은어떤측면에서는실크를능가하는훌륭한특징들을보유하고있다. 27 반면폴리펩타이드를고분자량으로합성하는전략은 Leuchs 의 anhydride가아민 (amine) 등과같은다양한친핵체혹은염기에의해개시되면서중합이유도되는고전적인 NCA 개환중합이대표적이다 ( 그림 4c). 이후금속에의한개시, 배위중합등이시도되었고, Timothy Deming 은 0가의 Ni 결합체인 bipyni(cod) [bipy = 2,2 -bipyridyl, COD = 1,5- cyclooctadiene] 를이용하여리빙조건에서서로다른블록을가지는 copolypeptide를효과적으로구현할수있음을보고하였다. 29 이방법은 M w/m n 이약 1.1 정도로분자량조절이용이하고다양한 NCA 단량체에대해효과적이지만, 숙련되지않은경우에다루기까다로워범용적으로사용되지않았다. Deming 의제자였던 Jianjun Cheng 은 hexamethyldisilazane (HMDS) 를이용하여 NCA 중합을시도하였는데, 반응초기에생성된 trimethylsilyl carbamate(tms-cbm) 이사슬의 propagation을효과적으로유도함을증명하였다 ( 그림 5a). 30 이방법은리빙중합의특성을보이며, M w/m n 이 1.03~1.3 으로매우안정적임을확인할수있다. 후속연구에서는 N-trimethylsilyl amine들을사용하여, 폴리펩타이드의말단의작용기를제어할수있음을보였다 ( 그림 5b). 31 이러한연구는폴리펩타이드에다양한블록을도입하고, 양말단을다른작용기로치환할수있는전략을제공하지만, 여전히단백질과같은구조적복잡성과기능성을구현하기에는어려움이따른다. 이외에 pseudopolypeptide 인 polypeptoid와 polyoxazoline 의합성에관한많은연구가진전을이루었으나, 여기서는다루지않기로한다. 2.3 폴리펩타이드의고체상합성과단백질모사기능분자합성폴리펩타이드는 N-과 C-말단으로구성된다. Merrifield 는단량체인아미노산의아민 (amine) 을보호기로씌워주고, 다른아미노산과의결합을이루고다시보호기를떼어내는일련의과정을고분자지지체위에서수행하는고체상합성법을개발하였다 ( 그림 6a). 32 앞서언급한바와같이이러한방법은용액상반응에비해부반응이적고비교적분자량이큰폴리펩타이드합성에용이하다. 또한다양한서열제어가가능한방법이다. 하지만, 천연고분자에는폴리펩타이드만있는것이아니며, 지지체에분자를붙이고순차적합성을통해키워나가는방식은다른목표물들에는제한적이다. 그림 6. 고체상폴리펩타이드순차적합성의개념도, MIDA-borate 를이용한 polyene 순차적합성의개념도. 33 그림 5. Hexamethyldisilazane(HMDS) 에의해개시되는 NCA 개환중합의모식도, N-trimethylsilyl amine 에의해개시되는 NCA 개환중합의모식도, (c) N-trimethylsilyl allylamine 의화학구조. 31 그림 7. MIDA-borate 를이용한 AmB 의합성과단백질모사기능성에대한개념도, 33 MIDA-borate 를이용한합성을위한역합성분석. 35 고분자과학과기술제 29 권 1 호 2018 년 2 월 29

5 일반총설 생체모사고분자화학 : 인공단백질의합성과모사기능성 조합화학 (combinatorial chemistry) 을연구하는 Martin Burke 교수는기능을제대로하지못하는채널단백질 (channel protein) 을대체하는합성분자를발굴하여질병을치료하는연구를수행하고있었다. 33 그가주목한 amphotericin B(AmB) 이라불리는천연물질은세포막에서채널과유사한형태로자기조립 (self-assembly) 구조를형성한다고알려져있다. 33 이분자의작용기를미세하게수정하며채널단백질의기능을모사하는연구를수행하기위해서는, 이분자가지니는 polyene의양말단을어떻게다룰것인가가다양한라이브러리를만드는데제약을준다. 따라서, 다양한기능성올레핀구조를효과적으로합성할수있는방법이요구된다. Burke 교수는 C-C 결합을효과적으로연결해주는대표적반응인 Suzuki coupling 반응과폴리펩타이드고체상합성법의아이디어를엮기로했다. 그리고 boronic acid를 methyliminodiacetic acid(mida) 로보호함으로써공기중에서도안정성이뛰어난다양한 MIDA-borate 를구비할수있었다 특히, MIDA에존재하는질소가추가적으로 boron에배위를하여 boronic acid의 lewis acidity를낮춰주기때문에, 효과적으로보호기역할을할수있다. 흥미로운점은 MIDA-borate 는용매에따라, 극단적으로다른극성을띄어정제가매우용이하다는것이다. 이방법은 peptide synthesizer 의경우와마찬가지로합성기계로구동이가능한전략을제공하였고, 정제또한용이하였다 ( 그림 6b). Burke 교수가제시한방법은 MIDA-borate 에기반한 12가지의분자만을이용한커플링반응을통해 polyene을함유하는천연물질의약 75% 를구현해낼수있으며, 이외의매우복잡한형태의고리분자들의합성과정제가용이하다는점은주목할만하다 ( 그림 7). 34 이상에서살핀바와같이순차적합성 (iterative synthesis) 는천연고분자및분자합성에용이한전략을제공하였다. 특히원하는자리에원하는작용기를도입할수있는점이주요하다. 을통해엮어가는중합법을고려하였다 ( 그림 9). 37,38 이것이용이하기위해서는결국기존의폴리펩타이드경우처럼복잡한보호기제거과정이요구되어, 중합과정제과정이매우까다로워질수있었다. 이들은그러한문제를피하기위해, 단량체의한쪽말단은 TIPS가치환된 alkyne, 다른쪽은 bromide가있도록설계하였다. 그리고유체반응기를이용하여, 한쪽은 bromide를 azide로치환하는반응을유도하고, 다른쪽라인은 TIPS를탈리시키는반응을유도하고이들이정제된후만나서 cycloaddition이일어나도록설계하였다. 이러한방식을 flow-iterative exponential growth(flow- IEG) 라일컬으며, 시간당수 g의반응물을얻을수있다. 또한반복적인 flow-ieg 를통해분자량이매우잘정의된고분자를합성할수있으며, 서열또한효과적으로제어가능함을증명하였다 ( 그림 9). 물론이시스템은특수한단량체를사용해야하는번거로움이여전히남아있지만, 고분자서열및분자량제어에있어서많은진전을이룬연구라고평가할수있다. 37, 합성고분자의서열제어전략합성고분자의경우, 많은경우라디칼 (radical) 에의해진행되는중합이많기때문에정확하게서열을제어하기가용이하지않다. 최근 Jean-Francois Lutz, Mitsuo Sawamoto 등에의해개별적으로보고된사례들은라디칼중합방식에기반하여, 통계적수준의서열제어가가능함을보여주고있다 ( 그림 8). 36 이방식들은보호기를사용함으로써생기는번거로움을피한다는점에서이점이있다. Lutz는이러한연구를통해고분자사슬하나에다양한정보를부여할수있을것이라하지만, 여전히당위성과효용성에의문이남는다. 반면, Jeremia A. Johnson과 Tomothy F. Jamison은한쪽말단에 triisopropylsilyl(tips) 로보호된 alkyne을, 반대쪽말단은 azide로구성된단량체를구상하였고, 이를 cycloaddition 그림 8. 다양한서열을규칙적으로가지는고분자중합에대한일부개념도 Polymer Science and Technology Vol. 29, No. 1, February 2018

그림 9. Flow-IEG 방법에의한 cycloaddition 과고분자중합에대한개념도. 39 지금까지자연계고분자의정교함을모방하기위해고분자의서열및분자량제어에관한다수의연구가수행되고있다. 하지만, 합성그자체뿐아니라, 이들이명확히요구되는구체적당위성또한제시가필요한시점으로보인다. 2.

6 그림 9. Flow-IEG 방법에의한 cycloaddition 과고분자중합에대한개념도. 39 지금까지자연계고분자의정교함을모방하기위해고분자의서열및분자량제어에관한다수의연구가수행되고있다. 하지만, 합성그자체뿐아니라, 이들이명확히요구되는구체적당위성또한제시가필요한시점으로보인다. 2.5 천연물합성의방향전환과기능성고분자합성을위한모듈전략자연계의유용한천연물질은구조의복잡성에도불구하고, 정교하게설계된효소들덕분에용이하게구현이된다. 하지만, 합성실험실에서이를무작정구현하는것은한계가있다. Barry Sharpless 교수는분자가지닌기능성에초점을맞추어원하는성질을가지도록효과적인반응을이용하는개념인 click chemistry 를제시하였다. 40 Click chemistry 를위한반응은간단한반응조건, 높은수율과선택성, 손쉬운정제과정을지니며, 모듈특성을지녀다양한분자들을조립할수있어야한다. 대표적으로 azide와 alkyne들사이의 cycloaddition이있으며, sulfur(vi) fluoride exchange (SuFEx) 와같은추가적인사례들이보고되고있다. 41 Sharpless 교수는 acetylcholinesterase(ache) 와같은효소의활성자리를효과적으로억제하는분자를 click chemistry를이용하여발굴해낼수있음을증명함으로써, 그의제안이옳음을확인시켰다. 42,43 고분자의경우, 서로다른블록을한사슬에지니기위해서는리빙중합조건을만족해야하며, 같은중합조건을만족하는단량체이어야한다는한계가있었다. 하지만, click chemistry를도입하게되면, 고분자말단이나측쇄의작용기를이용하여손쉽게다양한고분자들을엮을수있으며, 같 그림 10. 고분자 click 반응에요구되는조건들. 44 은뿌리에기반한단량체로구성된고분자를이용해야하는한계를극복할수있다. 또한앞서살핀바와같이효과적인 click chemistry는고분자서열제어및자동화반응에접목이가능하여잠재성이크다고볼수있겠다 ( 그림 9). 그림 10 에정리된바와같이, 고분자에있어서 click chemistry의도입은 Sharpless가제안한 click 반응에대한요구조건이상의것들을고려해야할것이다. 44 즉, 단분자의 click 반응과달리고분자는당량비가잘조절되지않거나대량으로반응할경우정제에있어서어려움이많이남기때문에이를해결할수있는전략도엄밀하게고려해야한다. 고분자과학과기술제 29 권 1 호 2018 년 2 월 31

7 일반총설 생체모사고분자화학 : 인공단백질의합성과모사기능성 3. 결론본총설에서는천연물합성화학의발전과관점에서생체모사고분자화학의일부사례를통해고분자화학이목표로하는최신쟁점사안들을살펴보았다. 여전히, 서열과분자량이잘제어된고분자를합성하기위해서는궁극적으로순차적합성 (iterative synthesis) 이가장정확한것으로보인다. 보호기와 click 반응을적절히잘융합한전략혹은새로운방법의등장을통해서기존보다진보된고분자합성이이루어질수있을것이다. 반면, Sharpless 가지적한바와같이, 고분자화학에서도자연계의고분자물질들이지니는뛰어난물리적성질을잘분석하고, 합성측면에서보다효과적으로접근하고실현할수있는전략또한합성기술의발전못지않게중요한관점이라판단된다. 여기에소개되지못한매우중요한연구결과들이많지만, 짧은시간동안원고를준비하고작성하느라세밀하게다루지못한점은아쉽게생각한다. 참고문헌 1. R. B. Woodward and W. E. Doering, J. Am. Chem. Soc., 66, 849 (1944). 2. R. B. Woodward and W. E. Doering, J. Am. Chem. Soc., 67, 860 (1945). 3. R. B. Woodward, W. A. Ayer, J. M. Beaton, F. Bickelhaupt, R. Bonnett, P. Buchschacher, G. L. Closs, H. Dutler, J. Hannah, F. P. Hauck, S. Itô, A. Langemann, E. Le Goff, W. Leimgruber, W. Lwowski, J. Sauer, Z. Valenta, and H. Volz, J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960). 4. C. Brink, D. C. Hodgkin, J. Lindsey, J. Pickworth, J. H. Robertson, and J. G. White, Nature, 174, 1169 (2954). 5. R. B. Woodward, Pure Appl. Chem., 17, 519 (1968). 6. R. B. Woodward, Pure Appl. Chem., 25, 283 (1971). 7. R. B. Woodward, Pure Appl. Chem., 33, 145 (1973). 8. A. Eschenmoser, Quart. Rev., 24, 366 (1970). 9. A. Eschenmoser and C. E. Wintner, Science, 196, 1410 (1977). 10. C&EN 표지, Volume 95, Issue 15 (2017) E. J. Corey, Angew. Chem. Int. Ed., 30, 455 (1991). 14. D. A. Tomalia, H. Baker, J. Dewald, M. Hall, G. Kallos, S. Martin, J. Roeck, J. Ryder, and P. Smith, Polym. J., 17, 117 (1985). 15. G. R. Newkome, Z.-Q. Yao, G. R. Baker, and V. K. Gupta, J. Org. Chem., 50, 2003 (1985). 16. P. J. Flory, J. Am. Chem. Soc., 63, 3083 (1941). 17. P. J. Flory, J. Am. Chem. Soc., 63, 3091 (1941). 18. P. J. Flory, J. Am. Chem. Soc., 63, 3096 (1941). 19. P. J. Flory, J. Am. Chem. Soc., 64, 132 (1942). 20. C. J. Hawker and J. M. J. Frechet, J. Am. Chem. Soc., 112, 7638 (1990). 21. D. A. Tomalia and J. M. J. Frechet, J. Polym. Sci.: Part A.: Polym. Chem., 40, 2719 (2002). 22. S. Hecht and J. M. J. Frechet, Angew. Chem. Int. Ed., 40, 74 (2001). 23. D. M. Domanski, B. Klajnert, and M. Bryszewska, Bioelectrochemistry, 63, 193 (2004). 24. T. Cagin, G. Wang, R. Martin, N. Breen, and W. A. Goddard III, Nanotechnology, 11, 77 (2000). 25. W. Li and T. Aida, Chem. Rev., 109, 6047 (2009). 26. R. B. Woodward and C. H. Schramm, J. Am. Chem. Soc., 69, 1551 (1947). 27. Y. Cheng, L.-D. Koh, D. Li, B. Ji, M.-Y. Han, and Y.-W. Zhang, J. R. Soc. Interface. 11, (2014). 28. T. J. Deming, M. Yu, S. A. Curtin, J. Hwang, M. D. Wyrsta, A. Nowak, and S. W. Seidel, WO A2 (2001). 29. T. J. Deming, Nature, 390, 386 (1997). 30. H. Lu, J. Cheng, J. Am. Chem. Soc., 129, (2007). 31. H. Lu, J. Cheng, J. Am. Chem. Soc., 130, (2008). 32. R. B. Merrifield, Science, 150, 178 (1965). 33. J. Li, A. S. Grillo, and M. D. Burke, Acc. Chem. Res., 48, 2297 (2015). 34. J. Li, S. G. Ballmer, E. P. Gillis,S. Fujii, M. J. Schmidt,A. M. Palazzolo,J. W. Lehmann,G. F. Morehouse, and M.D. Burke Science, 347, 1221 (2015). 35. E. M. Woerly, J. Roy, and M. D. Burke, Nat. Chem., 6, 484 (2014). 36. J.-F. Lutz, M. Ouchi, D. R. Liu, and M. Sawamoto, Science, 341, (2013). 37. J. C. Barnes, D. J. C. Ehrlich, A. X. Gao, F. A. Leibfarth, Y. Jiang, E. Zhou, T. F. Jamison, and J. A. Johnson, Nat. Chem., 7, 810 (2015). 38. F. A. Leibfarth, J. A. Johnson, and T. F. Jamison, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 112, (2015) Flow/Continuous%20Flow.html 40. H. C. Kolb, M. G. Finn, and K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 40, 2004 (2001). 41. J. Dong, L. Kransnova, M. G. Finn, and K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 53, 9430 (2014). 42. W. G. Lewis, L. G. Green, F. Grynszpan, Z. Radić, P. R. Carlier, P. Taylor, M. G. Finn, and K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 41, 1053 (2002). 43. A. Krasinski, Z. Radić, R. Manetsch, J. Raushel, P. Taylor, K. B. Sharpless, and H. C. Kolb, J. Am. Chem. Soc., 127, 6686 (2005). 44. C. Barner-Kowollik, F. E. Du Prez, P. Espeel, C. J. Hawker, T. Junkers, H. Schlaad, and W. V. Camp, Angew. Chem. Int. Ed., 49, 2 (2010). 32 Polymer Science and Technology Vol. 29, No. 1, February 2018

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