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1 대한배뇨장애요실금학회지 J Korean Continence Soc 2009;13:7-22 종설 과민성방광치료에있어서항무스카린성약제들에대한문헌검토 : 2009 서울대학교의과대학비뇨기과학교실오승준 Review of the Anticholinergics for the Treatment of Overactive Bladder: 2009 Update Seung-June Oh From the Department of Urology, Seoul National University Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea Overactive bladder is a chronic condition defined by bothersome urgency with or without urgency incontinence, usually associated with daytime frequency and nocturia. The treatment of this condition is to control bothersome urinary symptoms and is therefore to improve quality of life. The Korean Continence Society published the overactive bladder guideline in 2007, which suggested the mainstay of management is behavioral therapy and antimuscarinic pharmacotherapy. With growing awareness toward overactive bladder and quality of life, clinical information regarding antimuscarinic agents should be updated. There are several agents with good level of evidence and good grade of recommendation. Newer antimuscarinic agents are available or will be available in near future. The pharmacological properties, efficacy and tolerability of oxybutynin, trospium, propiverine, tolterodine, darifenacin, solifenacin, fesoterodine and imidafenacin are reviewed and discussed here. The results of major clinical studies are summarized. (J Korean Continence Soc 2009;13:7-22) Key Words: Overactive bladder, Muscarinic antagonists 1) 서 과민성방광은 2002 년도에출간된국제요실금학회의 접수일자 : 2009 년 4 월 21 일채택일자 : 2009 년 5 월 11 일교신저자 : 오승준, 서울대학교의과대학비뇨기과학교실서울시종로구연건동 28 우 Tel: , Fax: sjo@snu.ac.kr 론 정의에의하면절박성요실금의동반여부에관계없이요절박이주를이루고빈뇨와야간빈뇨를동반하는증상군으로이루어진질환이다 (1). 과민성방광은매우흔하며비록생명을위협하는질환은아니지만만성적인경과를취하면서환자와가족의삶의질을훼손하고정신사회적인면을제한하는질환이다 (2,3). 국제적으로는 2000년을전후하여학문적으로과민성방광에대한여러가지기본개념들이형성되고정립되었다. 대한배뇨장애요실금학회에서는이에대한진료가이드라인을정립한바있다 (4). 이에따르면 Vol. 13, No. 1,

2 오승준 행동요법과함께항무스카린성약물치료가과민성방광에일차적이고도가장중요한치료법으로인정되고있다. 2004년도제3차 International Consultation on Incontinence에서는 evidence based medicine의기준인 Oxford guideline에따라방광과활동성에사용되어왔던약물의효과를평가하여 A에서 D까지의추천단계를정하였다 (5). 본논문에서는 A단계의평가를받아과민성방광의치료에강력히추천되는약물로서국내에서이용이가능한항무스카린약제와외국에서현재임상적으로이용이되고있어조만간국내에서도이용이가능할것으로예상되는약물들을중심으로살펴보았으며, 임상시험에관련된문헌들에근거하여개별항무스카린성약제들의약리학적특성과유효성및안전성등에관한임상시험결과를정리하였다. 저자는주로 Pubmed를이용하여논문을검색하였고이름에서영어를언어로하는문헌을선택하였으며초록발표로제시된연구결과는제외하였다. 남성의전립선비대증에병발된과민성방광이나개별적인신경인성방광, 소아에서의기능성질환등특수상황이나질환에대한세부적인기술은추후별도기회에논의하기로한다. 항무스카린성약제개요사람의방광내에무스카린성수용체는 M1에서 M5 까지관찰되나주로 M2와 M3가우세하게존재하는것으로알려져있다. 이수용체들은배뇨근뿐만아니라방광상피세포와방광점막하신경, 간질세포등에도존재하는것으로알려져있다. 향후이러한연구에많은진전이있어야하겠으나이들은방광수축기전을조절하는데의미있는역할을하는것으로여겨진다 (6-8). 현재까지여러생리및약리학적연구결과를살펴보면방광수축에가장주도적인역할을하는수용체는 M3 수용체로간주되고있다. M2수용체는방광에서 M3수용체보다 3배이상많이존재하지만직접방광수축에관여하기보다는 β수용체를통하여방광이완을억제하는역할을함으로써과민성방광에작용을나타내는것으로알려져있다 (9). 따라서 M3수용체의선택적인길항제가무스카린성방광수축에대하여우수한억제효과를나타내게되 나동시에이는침샘분비를억제함으로써구갈을유발하게된다. 무스카린성수용체는뇌에서부터침샘에이르기까지전신에다양하게존재하며따라서항무스카린제는다양한장기에여러부작용을야기할수있고, 이것이각약제의내약성을결정하게된다. 무스카린성수용체아형에대한수용체선택성 (receptor selectivity) 은장기에대한선택성 (organ selectivity, uroselectivity) 과동일한개념은아니며, 수용체선택성보다는오히려방광조직에대한선택성이항무스카린제의선택에있어더욱중요한인자가된다. 또한과민성방광을유발하는여러가지질환조건들에서수용체아형의발현이의미있게변화한다고알려져있으므로일반적인특정질환조건에관한연구결과만으로특정수용체에선택성을나타낸다고말하기는어렵다. 장기에대한선택성에는수용체선택성외에여러가지복잡한다른기전들이작용함이시사된다. 약제의효과및부작용평가방법항무스카린성약제들에대한임상시험이진행되면서과민성방광이라는질환의개념도많이보강되었으며각약제들의유효성과부작용을평가하는방법이계속개발되고발전해왔다. 또한이는과민성방광과삶의질의관련성에대한연구분야의발전에도많은기여를하였다. 여기에서는임상시험에이용되어온흔한평가지표들에대하여간단히소개하였다 ( 표 ). 우선배뇨일지의지표들은과민성방광에대한유효성평가에가장흔히이용되어왔다. 배뇨일지에서확인할수있는배뇨횟수, 배뇨간격, 배뇨량, 절박뇨의횟수, 절박요실금의횟수등의지표들은쉽게계량화가가능하다는장점이있고, 따라서배뇨일지는객관적으로증상을측정하는데유용하다. 하지만실제로환자의주관적인경험을적절히반영하는데는무리가있으며치료효과를판정하기에도부족한면이있다. 한편, 과민성방광은절박뇨가주증상인질환임에도불구하고절박뇨의측정이너무주관적이며따라서그정도를측정하는것이힘들다는이유로임상연구에잘이용되지못하였다. 더우기절박요실금이삶의질에악영향을주는것으로잘알려져있는반면에절 8 대한배뇨장애요실금학회지

3 과민성방광치료에있어서항무스카린성약제들에대한문헌검토 : 2009 Table. Efficacy and safety parameters Efficacy parameters Voiding diary - Urgency episodes per 24r - Incontinence episodes per 24r - Micturitions per 24r - Volume voided per micturition (ml) Patient-reported outcomes (PRO) - Patient Perceived Bladder Condition (6-point scale PPBC) - Patient Perception of Intensity of Urgency Scale (PPIUS) - Indevus Urgency Severity Scale (IUSS) - OAB Symptom Composite Score (OAB-SCS) - Symptom-specific patient-reported goal achievement (PGA) Questionnaire - Overactive Bladder Questionnaire (OAB-q) - (King s Health Questionnaire (KHQ) Warning time Urodynamic parameters - Conventional urodynamics - Ambulatory urodynamics Safety parameters - Analysis of adverse events - Withdrawal rate - Laboratory tests - EKG - EEG - Cognitive function tests 박뇨의중요성은상대적으로과소평가되어온것이사실이다. 컴퓨터보조자료추출을이용한전화설문조사로총 919명이응답한미국에서행해진 National Overactive Bladder Evaluation Program (NOBLE) 연구결과에따르면 (10) 요실금을동반하지않은과민성방광은 24.8% 이었고요실금을동반한과민성방광은 18.3% 인것으로나타났다. 이를통해증상이악화되어치료를받고자하는많은환자들에서절박뇨가실제로매우중요한증상임을알수있다. 소위 SUNRISE 연구 (11) 는절박뇨의정도를유효성을평가하는 1차지표로활용한최초의임상논문이다. Warning time은환자가처음절박뇨를느끼는시점에서부터불수의적배뇨나요실금이발생될때까지걸리는시간이며, 보통환자가수시간가량외래에머물면서전자기기를이용하여측정하게된다. 이러한평가방법은보다직접적이면서객관적인평가방법 으로생각되며 darifenacin 임상연구에서처음으로활용되었다 (12). 그러나이는환자가병원에있게되는환경에처해지게되므로평상시의배뇨행태를반영하기는힘들며그결과에훈련효과가개입된다는것이주요단점으로지적된다. 하지만이평가법은앞으로도과민성방광의치료를판정하는데있어서매우중요한지표중의하나로자리매김할것으로판단된다. 한편환자가느끼는증상의성가심 (bother) 나건강관련삶의질을과민성방광치료의평가에포함하는것도필요한데, 국제요실금학회에서는하부요로증상평가시반드시이러한항목을포함할것을권장하고있다 (13). 또한검증된과민성방광특이설문도구는과민성방광의치료평가에매우유용하다. 환자자신이치료효과를전체적으로표현하게하는 patient-reported outcomes (PRO) 도매우중요한데, 환자가자각한방광상태 (Patient Perceived Bladder Condition, PPBC) 나환 Vol. 13, No. 1,

4 오승준 자가자각한치료이득 (Patient Perceived Treatment Benefit, PPTB) 등이대표적인지표들이다. Choo 등은치료시작전에환자가호소하는가장주요한증상을파악하게하고치료후에이증상의호전여부를환자스스로평가하게하는방법을시용하여임상연구결과를보고한바있다 (14). 환자가중심이되어느끼는측면을평가하는것은특히과민성방광의치료효과를판정하는데매우중요하다. 요역동학검사지표들을치료효과의판정에이용한경우도있는데, 이는객관적으로계량화가가능하다는장점이있다. 그러나절박뇨증상이있는모든경우에서항상요역동학검사에서불수의적수축이검출되는것은아니다. 따라서신경인성방광과같은특수한조건의환자들에서는이지표들이유용할수있어도특발성과민성방광환자들에게는제한적일수가있다. 가장최근에나온연구로서요역동학검사에서배뇨근과활동이있는경우와없는경우로나누어치료군과위약군을비교하여본보고가있는데, 유의한증상의개선이있었음에도불구하고배뇨량, 배뇨횟수, 절박성요실금횟수등에차이를발견할수없었다고한다. 따라서과민성방광에대한항무스카린성약제의치료에서요역동학검사는예측성이부족하였다고한다 (15). 약제의임상시험평가에반드시포함되어야할측면이바로안전성이다. 여기서거의대부분의연구에서는환자가느낀부작용을계통별로분류하여평가하고약제복용중단율을흔히산출한후이것이해당약제의부작용에의한중단인지를기술하는방법을활용해왔다. 일부구체적인부작용여부를알아보기위해심전도나뇌파검사등을이용하거나인지기능을평가한연구도있다. 대표적인항무스카린제의특징가. Oxybutynin Oxybutynin은 3가아민으로서신속히체내로흡수되며일차통과간대사 (first-pass hepatic metabolism) 를거치게된다. 혈중반감기는약 2시간이나개인별차이가매우크며, 간에서 cytochrome P-450 3A4아형에의해광범위한대사가일어나다수의대사물을생성 하게된다. 경구복용시방광에작용을나타내는효과의상당부분은일차대사물인 N-desethyloxybutynin (DEO) 에의해나타나는데이는원약제 (parent drug) 와동일한작용특성을공유하며또한구갈을유발하는주요물질로도잘알려져있다 (16). DEO는경구복용시더농도가증가하는것으로알려져있다 (17). 실제임상에서효과를나타내는약효의상당부분은대사물에의한다고봐도무방할정도로경구복용시대사물의효과는매우크다. 이러한사실로서노령의환자들에서혈중 oxybutynin의농도와환자들이호소하는부작용의정도가비례하지않는점이설명되고있다. Oxybutynin은평활근이완효과와국소마취제효과도가지고있다. 국소마취효과는방광내직접주입시에는효과적으로나타날수있으나경구복용시에는그효과가거의나타나지않는다고봐도무방하며, 평활근이완효과는항무스카린성작용에비하여약 500배정도약하다고알려져있다 (18). 따라서경구투여시 oxybutynin의가장강력한효과는항무스카린효과에기인한다고봐도무방하며이는주로 M1과 M3수용체를차단한다. Oxybutynin 속효성약물투여시가장문제가되는부분이바로구갈인데, 이구갈의원인은 oxybutynin이상부위장관을통해흡수되어일차통과간대사를거칠때생성되는 DEO에기인한다고생각된다. 이를피하기위해두가지제형이새로이개발되었는데첫째서방형과두번째경피전달형이다. 서방형은 1999년에, 경피전달 (transdermal delivery) 형은 2003년미국 FDA 승인을획득하였다. 과거쓰이던속효성 oxybutynin은최근서방형제제로많이대체되었으므로여기서는서방형에대하여임상결과를주로살펴보기로한다. 서방형의작용은속효성과대동소이하지만서방형의우수성은약복용일정을개선시키고부작용을줄인데있다. Oxybutynin 서방형정제는삼투압에의해약제성분이 24시간동안일정한속도로유리될수있게개발된것으로서대장에서좀더흡수되게함으로서상부위장관에서흡수될때보다 cytochrome P-450효소계에영향을덜받게하여 DEO 대사물이덜생산되게하는것이목적이다. 정제를적절히조합하면 5~30mg까지사용이가능하여약제의적용유연성을높혔다. 서방형제제에대한임 10 대한배뇨장애요실금학회지

5 과민성방광치료에있어서항무스카린성약제들에대한문헌검토 : 2009 상연구결과는분명히속효성보다부작용측면에서우수하다. 서방형은속효성과동일한효과를보였으나구갈부작용이중등도이상인경우에서의미있게적었다고보고되었다 (19). Oxybutynin ER과 tolterodine IR을비교한소위 OBJECT 연구 (20) 결과, oxybutynin ER은 tolterodine IR보다효과는더우수하나구갈은 28.1% 로 tolterodine IR의 33.2% 와비교해볼때전반적인부작용은비슷한정도였다고보고되었다. 한편, oxybutynin ER과 tolterodine ER을비교한소위 OPERA 연구 (21) 에서는일차유효성평가지표인절박성요실금에서는두약제가간차이가없었으나 tolterodine ER형에서구갈이의미있게더적었다고한다. 위의두가지연구를통해서속효성제형은서방형제형에비하여대부분의임상적인우월성이상실되었다. 경피적으로 oxybutynin을투여하여부작용을줄이고자하는시도도있었다. Appell 등 (22) 은 13명의환자에서 oxybutynin 10mg 서방형과경피적제형을교차시험하여비교하고경피적적용의경우 DEO의농도는낮고침샘생산타액의양은더많았다고보고하였다. 또다른보고에의하면경피적제형은 tolterodine ER 과비슷한정도의유효성을보였고구갈은 4.1% 로적었으나부착부위소양증과홍반이각각 14%, 8.3% 발생하였다고보고되었다 (23). 가장최근에발표된 oxybutynin 국소도포젤과위약대조군에대한임상시험결과 (24) oxybutynin 국소도포시요실금횟수가유의하게감소하였고구갈은더많았으나그발생빈도가 6.9% 로기존의다른제형보다낮게보고되었으며피부부위이상반응은 5.4% 의환자들에서발생되었다고한다. 이상의결과 oxybutynin은과민성방광의치료에있어서일차치료제로선택되기에그유효성이충분히입증되었다고할수있다. 나. Trospium 이약제는유럽에서는 20년전부터, 미국에서는 2004년부터비뇨기계영역임상에사용되어왔다. 경구생체이용률은 10% 정도로낮고, 식사와같이복용시생체이용률이유의하게저하되는것으로알려져 있으며, 식사전경구복용시 5 6시간후에혈종최고치에이른다. Trospium은혈중반감기가 10~20시간정도이며나이나성별에따른용량의조정은필요하지않고약제간유의한상호작용도없는것으로알려져있다 (25). 또한무스카린수용체아형에선택성은없는것으로알려져있다. Trospium은특이한약물학적특성을가지고있어서임상적으로유의하게볼몇가지독특한특징들이있다. 첫째, 이약제는친수성 4가아민이기때문에혈관-뇌장벽을통과하지못하며, 따라서임상적으로는인지기능의장애등의중추신경계부작용을유발할가능성이적다는점에서주목받았다. 둘째, 많은항무스카린약제들중에서 trospium만이유일하게간의 cytochrome P-450에의해대사되지않는다. 혈중으로흡수된약물의약 10% 만이가수분해되어 spiroalcohol로대사되며, 대부분은대사되지않은형태그대로신장으로배설된다. 따라서크레아티닌청소율이 30mL/min 이하인신기능이상이있는환자들에서는반드시약제의감량이필요하다. 또한대사물이활성을나타내지않으므로대사물들이활성을나타내는일부다른항골린성약제와비교해보아매우단순한약제특성을보인다. 일일 trospium 40mg을 12주간투여한 658명의환자와위약대조군환자를대상으로진행된미국에서행해진 3상시험결과를다시분석하여치료조기에효과가나타나는지여부를조사한결과가보고되었다. 그결과 trospium 치료군에서일주일이내의배뇨횟수, 매배뇨마다절박뇨정도, 절박성요실금, OAB Symptom Composite Score 등의지표들이기저치에비하여유의하게개선되었다고한다 (26). 장기간투여결과 oxybutynin과의비교에서전반적인유효성은차이가없었으나환자의내약성측면에서 trospium이 oxybutynin보다더우수한것으로보고되었다 (27). 또다른타약제와의비교연구에서 oxybutynin 및 tolterodine과비교시더효과적인것으로나타났으며, 위약군과비교시요역동학적인지표들에서유의한개선이있는것으로판단되었다. 또한 10,000명이상의관찰연구에서도뚜렷한삶의질개선과요실금의감소등이관찰되었다 (28). 신경인성방광환자에서약용량의적정 (titration) 이필요한가에대한재미있는연구가있는데 (29), 80명의 Vol. 13, No. 1,

6 오승준 환자를두군, 즉요역동학검사결과를보면서약용량을일일 135 mg/day까지증량한군과 45 mg/day으로고정한군으로나누어확인한결과, 환자들의가장흔한부작용인구갈은 35% 정도로높게나타났으나이때문에약제복용을중단한환자는없었다고한다. 따라서신경인성방광에서는 45mg이적정용량이라고여겨지며체중에따른용량조정은불필요할것으로판단되나약제에반응이없는환자들에서일일 135mg 까지는안전하였다고한다. 권장되는용량에서효과를보이지않는환자들에규정용량이상으로처방시의약제의효과를연구한또다른논문이있는데이들환자들은임상적으로는흔히신경인성방광으로인한요실금환자들이다. 척수손상과다발성경화증등으로간헐적도뇨를시행중인 21명의신경인성과활동성방광환자들에서 tolterodine ER 8mg 또는 trospium 90mg를투여하고요역동학검사로작용을평가한결과 76% 환자들에서유의하게요실금이감소하였다. 이중에서 1 명에서만이부작용으로약복용을중지하였다고한다. Trospium의약물역동학적특성에의거하여이약제의중추신경부작용이적을것이라는관점에서수행한임상연구논문이있다. 51세에서 65세사이의정상인남녀 24명을대상으로 oxybutynin, tolterodine 또는 trospium에대하여단일용량투여후소규모무작위이중맹검, 위약대조로수면과인지기능에대한검사를시행한결과젊은사람들에비하여 oxybutynin과 tolterodine 투여군에서는 REM 수면이유의하게감소하였으나 trospium 투여군에서는위약과비슷한정도를보였다 (30). 소아에서도어른에서와마찬가지로유효하면서부작용은적다는보고가있다 (31). 여러임상자료들을요약할때, Trospium은과민성방광의일차치료제로사용할수있으며내약성이우수한약제라고할수있다. 다. Propiverine Propiverine은 3가아민으로서경구복용시신속히체내로흡수되어 2시간내에혈중최고치에도달하며광범위하게일차통과간대사를거친다. 대사물중에서활성화된것들도많을것이라예상되나각각의대사물들의작용에대해서는아직규명된바가적다. 반감기 는 11~14시간이며신장, 담즙, 대변으로배설이이루어진다. Propiverine은항경련작용과칼슘길항효과를가진다고알려져있다. 칼슘길항효과가실제임상에서어떠한중요성을가지는지의임상적의미에대해서는연구가더진행될필요가있다. 약리학적으로 propiverine 의활성대사물인 propiverine-n-oxide에의해증폭되는항경련작용 (spasmolytic activities) 과역시활성대사물인 des-propyl-propiverine-n-oxide과 des-propyl-propiverine에의해증강되는항무스카린특성이방광에주로작용을나타낸다고알려져있다 (32). 1990년대중반에이루어진 185명의절박뇨또는절박성요실금환자들을대상으로한다국적연구에서 propiverine 일일용량 15mg과 30mg이환자의유효성대비내약성결과가가장우수한것으로나와이후유럽에서는일일 30mg 용량이초회용량으로가장널리추천되었다 (33). 일본과한국에서는 propiverine 일일 20mg의용량이 1정으로시판되고있다. 최고혈중농도에이르는시간은속효성재제가 2.3시간이나지속성재제는 9.9시간이며, 지속성의생체이용율은음식섭취와무관하다고알려져있다. Propiverine에대해서는신경인성방광과특발성과민성방광에골고루임상결과가보고되어있다. 신경인성방광성인에서항무스카린성약제간의효과와부작용을직접비교한연구결과가있는데, 그결과 propiverine은방광용적의증가와방광수축압의저하에있어서 oxybutynin과동일한유효성을가지나, 구갈등의부작용은좀더적은것으로보고되었다 (34). 가장최근에 Madersbacher 등 (35) 이발표한임상연구결과에따르면 propiverine은 oxybutynin과비교했을때유효성은비슷하며내약성은더우수하다고한다. 소아환자들에서의 propiverine의임상적유효성과안전성에관해서는 2편의논문이있는데위약에비하여유효한결과를보여주고있어고무적이다 (35,36). 고령의심혈관위험이있는 98명의환자군에서 propiverine 15mg tid가심장부정맥이나빈맥을유발하지는않는것으로알려져있다 (37). 주로유럽에서행해진임상결과들을요약하면 propiverine은효과에대한내약성도수용가능한과민성방광에우수한치료제로생각된다. 12 대한배뇨장애요실금학회지

7 과민성방광치료에있어서항무스카린성약제들에대한문헌검토 : 2009 라. Tolterodine Tolterodine에대해서는많은임상연구결과가있으며이연구들은과민성방광의치료효과판정, 각종설문지개발, 평가도구들의개발등과민성방광의임상발전에많이기여하였다. Toleterodine은 3가아민물질로서혈중반감기는 2 3시간정도이다. 대사는 cytochrome P-450 2D6에의해이루어지며주요대사물인 5-hydroxymethyl toleterodine (5-HMT) 는모약물과유사한항무스카린성작용을보인다고알려져있다. Tolterodine은무스카린수용체에대하여비선택성을보여주었으나침샘보다방광에대해조직선택성이우수하므로이는실제임상에서보이는구갈등의부작용이경미한이유로설명되고있다 (38). Tolterodine은상대적으로지방친화성이낮으므로중추신경계투과가능성이적다는이론적인배경으로실제임상에서중추신경계부작용이적음이설명되고있다 (39). 몇건의무작위이중맹검위약대조군연구에서 tolterodine은배뇨횟수와요실금횟수를유의하게감소시킴으로써유효성이입증되었다 (40,41). 이외에도많은임상연구결과가발표되었다. 이러한풍부한임상연구결과 tolterodoine은 oxybutynin과함께과민성방광에서표준치료약물이되었으며현재까지신개발약제의유효성을입증하는비교잣대가되고있다. 이와함께앞에서도언급된소위 OBJECT 연구 (20) 와 OPERA 연구 (21) 로 tolterodoine의유효성이더욱입증되었다. Tolterodine은 2mg을 1일 2회사용하는속효형과 2~4mg을 1일 1회사용하는서방형이있는데, 비교연구결과서방형이효과와내약성면에서속효성에비해더우수한것으로밝혀졌다 (20,21). 동일한서방형을비교한소위 ACET 연구에서 tolterodine ER 4mg 은 oxybutynin ER 10mg 보다유효성이나내약성에서더우수한것으로보고되었다 (42). 이전에행해진연구의 post hoc 분석결과 tolterodine ER의치료개시 5일째부터배뇨횟수, 절박뇨및절박요실금의횟수등의변수에있어서유의한효과가나타났다고한다 (43). 그이전에동일한약제를이용한연구에서도 80% 이상의환자들에서치료시작후 1주일만에치료효과를보고하였다. 그러나증상이최대로 개선되는데는좀더시간이필요한것으로나타났다 (44). Tolterodine ER은 12개월의장기간투여에도부작용은단기간투여에비하여높지않았으며효과는지속되었다 (45). Tolterodine에관한국내임상연구결과도몇편이보고되었다 (46,47,48). 한국인에서 tolterodine 2mg bid 와 oxybutynin 5mg bid를비교한이중맹검다기관연구결과 tolterodine은 oxybutynin과비슷한유효성을보였고내약성은우수하였다 (48). 또다른한국인이포함된무작위대조군임상연구에서 tolterodine ER은 oxybutynin IR과유사한정도의효과를가지나내약성은더우수한것으로보고되었다 (47). 소아에서의자료들도일부보고되고있다 (49,50). 30명의간헐적자가도뇨를실시하는소아신경인성방광환자들에서 tolterodine ER과용액형태로 12개월장기간투약한결과 tolterodine이보다효과적이었고내약성도우수하였다고보고되었다 (50). 많은임상자료들을종합할때 tolterodine은새로운약제들의비교대상으로가장주요한위치를점할만큼임상자료가많고과민성방광에서효과와내약성이입증되어있는가장주요한표준치료제의하나로판단된다. 마. Darifenacin Darifenacin은중등도의지방친화성을보이는 3가아민으로서경구복용후장내흡수가잘되고간에서 cytochrome P450 (3A4아형또는 2D6아형 ) 에의해서광범위한대사가일어난다. Darifenacin은서방형으로개발되었고 1일 1회복용량은 7.5mg과 15mg 이지만국내에는아직시판되지않고있다. Darifenacin은체외실험에서사람의 M3수용체에대해선택성이높은것으로나와 (51) 임상시험에서유효성과부작용면에서매우우수할것으로기대되었으나실제다른항무스키린성약제에서보이는유효성과부작용이크게다르지않은것으로보고되었다. 따라서약물의수용체아형선택성 (subtype selectivity) 외에도약제가수용체자제에나타내는친화성 (affinity), 약물동역학적인특성, 조직선택성등이중요한영향을미치는것으로판단된다. 몇건의임상시험을통 Vol. 13, No. 1,

8 오승준 해 darifenacin의효과가평가되었다. Darifenacin은효과가초기에나타났으며 7.5mg과 15mg은위약군과비교하여보아여러가지효과변수에있어서유의한효과가있었고구갈등의부작용이가장흔하였으나중추신경계부작용과심장부작용은위약군과비슷한정도였다고보고되었다. 구갈로인하여약물복용을중단하는경우는없었고중단비율은위약군과비슷하였다고한다 (52). 기존의 3상임상시험 3개자료들을모아분석해본 Chapple 등 (53) 의연구에서도유효성과부작용측면에서는유사한결과를보였다. 결론적으로이상의결과를요약해보면, darifenacin 은과민성방광의치료에있어서유효성이입증되었으며부작용도환자의약제순응도에크게지장을주지않을정도라고할수있다. 바. Solifenacin Solifenacin은 3가아민계약물로서전임상연구결과에의하면 M2에비하여 M3 무스카린성수용체아형에좀더선택적인것으로알려져있다. Solifenacin은건강인에서장에서는느리지만광범위하게흡수되어절대적인생체이용율이 88% 에달한다고알려져있다. 채내에흡수되면혈중에서는일차적으로 glycoprotein 과결합하게된다. 대사경로는일차적으로간에서 cytochrome P450에의해일어난다. 혈중반감기는건강인에서 50시간정도로알려져있다 (54). 이약제는 2004년도에유럽에서가장먼저상용화되어사용되어왔으며미국에서는 2005년도에미국식품안전청승인을획득하여시판되고있다. 체외절편실험에서카바콜로수축이유발된방광과침샘조직에서침샘조직보다는방광조직에서수축을더강력히억제하는현상이관찰되어방광조직에조직친화성을가지고있는것으로알려져있다 (55). 원숭이방광과침샘평활근에서 carbachol로유발된세포내칼슘이동을측정한또다른체외실험결과에의하면, 방광선택지수 (bladder-selectivity index, 하악이하선 / 방광 Ki 비율 ) 는 oxybutynin의경우 0.51을보인반면에 solifenacin은 2.1로 solifenacin이좀더방광조직친화성이있는것으로나타났다 (56). 또한마우스와쥐를대상으로한생체실험에서 carbachol로유발한방 광내압과침샘분비를억제하는 solifenacin의농도는방광조직에서유의하게더낮았다고한다 (57). 이상의실험결과로 solifenacin은방광조직에좀더친화성이있는것으로판단되지만이전임상실험들은동물에서진행된것으로사람에서도동일한결과가나타날지는아직알려진바가없다. 1상시험에서최고내약용량은일일 20mg으로알려지게되었다 (54). 2상시험은유럽과미국에서각각 1개씩총 2개의연구가이루어졌다. 유럽에서행해진 2.5mg, 5mg, 10mg, 20mg의 solifenacin을 toleterodine 2mg, 위약군과같이투여한연구결과 (58), solifenacin 5mg 이상에서배뇨횟수의감소가유의하게나왔고 tolterodine 투약군을두지않은미국에서의임상시험결과도대동소이한결과를보여주었다. 이후에진행된임상시험에서는 solifenacin 용량이 5mg과 10mg으로결정되었다. 추후에유럽과미국에서 3상시험몇건이수행되었다. 3상시험의대표적인결과인소위 STAR 임상시험 (59) 에서는치료개시 4주후 tolterodine군에서는 51% 에서, solifenacin 군에서는 48% 에서환자들이용량증가를요청한것으로보고되었다. 이사실은초치료표준용량이많은환자들에서부적절하며용량유연성 (dose flexibility) 의필요성을의미한다고할수있다. 소위 SUNRISE 임상시험 (11) 은이전의통상 3상시험과같이고정적인약용량을시험대상제에투여하는디자인보다는좀더현실적인임상상황에서유동적인약제용량을조정하면서연구한것이특징인데, 이결과 46.5% 의환자들에서용량증가가필요하였다. 이연구에서의한가지특징은약제를투여한일주일간배뇨일지를작성하게한결과투여 3일째부터 PPIUS점수에서위약과차이가있어초기부터환자들이주관적으로 solifenacin의유효성을인지하였다는것이다. 3상임상연구에참여한 1802명의환자들을대상으로 40주동안공개시험 (open-label) 연장추적연구를시행한결과에의하면 (60) solifenacin의유효성과내약성은오랫동안유지됨을알수있어장기간치료에도적합하다고보고되었다. Solifenacin 5mg으로치료를시작하여, 4 8주가지난후환자의요구에따라최대 10mg 까지증량하도록한공개시험인소위 VOLT (Vesicare Open-Label Trial) 연구에서환자들의삶의질과환자스 14 대한배뇨장애요실금학회지

9 과민성방광치료에있어서항무스카린성약제들에대한문헌검토 : 2009 스로인지한방광상태가의미있게개선된것으로나타났다 (61). 이연구에서구갈은 21.4%, 변비는 13.3% 에서나타났으며, 약제부작용으로인한약제복용중단은 9.7% 로보고되었다. 국내에서행해진연구에서 Choo 등 (46) 은 solifenacin 일일 5mg과 10mg은내약성과효과는속효성 tolterodine 4mg에비견하고한국인에서는 solifenacin 초회용량은 5mg이적당하다고보고하였다. 이상의이때까지보고된모든자료들을종합해볼때 solifenacin은과민성방광에있어서유효성과내약성이증명된우수한치료제로생각된다. 사. Fesoterodine Fesoterodine은가장최근에임상에소개된항무스카린제로서국내에서곧임상진료에소개될것으로예상된다. Fesoterodine은 tolterodine의경구복용에따른부작용을극복하기위해활성물질의대사전구물질 (prodrug) 형태로개발되었다. fesoterodine은경구복용후흡수된직후체내에광범위하게존재하는비특이성에스터가수분해효소 (nonspecific esterase) 에의해서광범위하고신속하게활성물질인 5-hydroxymethyl tolterodine (5-HMT) 유도체로대사되는데이 5-HMT가일차적으로가장중요한항무스카린성작용을나타내게된다. 따라서 fesoterodine은경구복용후에는혈중에서검출되지않는다. 5-HMT의생체이용률은 52% 이며 5-HMT의혈중농도는복용한 fesoterodine의용량에비례하는데복용약5시간후에혈중최고치에도달하고반감기는 7시간정도이다. 5-HMT는체내작용후간에서 cytochrome P450 2D6와 3A4에의해 carboxy 대사물로변하게되는데이들대사물질들은항무스카린작용을유의하게나타내지는않는다. 배출은간대사와함께신장배설로이루어지게되는데체내로흡수된용량의약 70% 가 5-HMT나 carboxy 대사물형태로소변을통해검출된다. 따라서심한신기능과간기능이상환자들에서는 5-HMT가축적될수있다 (62). 5-HMT는 fesoterodine 뿐만아니라 tolterodine의대사산물이기도하다. 즉, tolterodine의경우체내흡수되면 cytochrome P450 2D6 효소를매개로하여간대사를거쳐 5-HMT로변한다. Tolterodine과 5-HMT는둘다강 력한항무스카린성작용을가지므로 tolterodine의효과는두가지물질의복합된효과에의하여결정된다. 한편, tolterodine과 5-HMT의비율은 cytochrome P450 2D6 효소의활성에의하여결정되는데이는유전적인요인이므로개인차가크게나타날수있다 (63). 따라서 toleterodine은모약물 (parent drug) 에서 5-HMT가모두항무스카린작용을보이는반면 fesoterodine은 5-HMT에의한항무스카린작용만을보이므로 tolterodine에비하여약물역동학적으로변이가적다는것이특징이다. 따라서용량에따른부작용발생이예측가능하므로가장적절한위험 / 이득비율의결정이미리가능할것으로생각되며간대사를거쳐야하는약물들에비해안정적인약물분포및임상효과를기대할수있을것으로예상된다. 836명의과민성방광환자를무작위로 12주간위약대조군, fesoterodine 4mg, 8mg 투여군으로나누어미국에서행해진 fesoterodine에대한 3상연구결과 (64) 에서일차효과지표인배뇨횟수외에도절박요실금횟수, 1회배뇨량, 주간배뇨횟수, 야간배뇨횟수, 절박뇨의횟수, 요실금이없는날등이차효과지표등에서위약투여군에비해 fesoterodine 군에서유의한호전을보였다. 거의대부분의지표에서 4mg 보다 8mg에서더많은호전이유의하게나타나 fesoterodine 용량에비례하여효과가나타나는것으로보고되었다. 부작용의측면에서는구갈이 fesoterodine 4mg과 8mg 투여군에서각각 16%, 36% 를보여위약투여군에서의 7% 보다높았으나이로인해약물투여를중지하는경우는 1~2% 에불과하였다. 변비는 5~8% 를보여위약투여군의 3% 에비해높았다. Chapple 등 (65) 이위약군과 tolterodine ER 4mg 활성약제대조군을포함하여 12주간의무작위, 이중맹검, 위약대조군연구를수행한결과 fesoterodine 4mg은 tolterodine ER 4mg과유사한치료효과를보였으며 fesoterodine 8mg은이보다더우수한효과를보였다. 부작용은구갈의경우그빈도가위약대조군은 7.1%, tolterodine ER 4mg은 16.9%, fesoterodine 4mg은 21.7%, fesoterodine 8mg은 33.8% 이었다고보고하였다. 변비는위약대조군이 1.4%, toleterodine ER 4mg, fesoterodine 4mg, 8mg에서는각각 2.8%, 3.3%, 4.5% 를보여 Nitti 등의연구결과 (64) 와유사하게비교적낮은결과 Vol. 13, No. 1,

10 오승준 를보였다. Chapple 등 (66) 은이전유럽에서행한자신의연구를종합하고 post hoc 분석을시행하여건강관련삶의질 (KHQ, ICIQ-SF) 을평가한결과, fesoterodine과 tolterodine ER은과민성방광의증상과삶을질을유의하게개선시키나 fesoterodine 8mg이효과면에서좀더유리하다고한다. 가장최근에발표된 fesoterodine 4mg 과 8mg의유연한용량결정을적용한연구결과 (67), tolterodine 치료에만족스런치료효과를경험하지못한환자들에서 fesoterodine 복용후유의한증상개선이관찰되었다고보고되었다. 이상의결과를종합하면, fesoterodine은약동학적인측면에서 tolterodine과다른양상을보이며 tolterodine 이가지고있는단점의상당부분을보완한개선된약제라할수있을것으로생각된다. 특히실제임상시험에서 fesoterodine은 4mg에비해 8mg 투여시뚜렷한약효의증가를보였으며특히다른항무스카린제와비교하여볼때변비의부작용발생빈도가낮게보고된것은환자의약물순응도를높일수있는장점으로작용할것으로생각한다. 아. Imidafenacin Imidafenacin은최근에개발된약물로서임상자료는아직적은편이다. 체외실험결과 M2보다는 M3과 M1수용체에선택적친화성을가지고있어서 (68) 침샘보다는방광에선택성이우수할것으로기대되는약물이다. 6명의건강한성인을대상으로약물역동학적조사에의하면 imidafenacin은경구복용후 1.5시간에최고혈중농도에도달하므로매우신속히흡수되고소변으로약 65% 가배출되며제거반감시간은 72 시간이었다 (69). 일회경구복용시생체이용율은 57.8% 이며활성대사물은발견되지않았다 (70). Imidafenacin은간에서주로 cytochrome P450 3A4에의하여대사된다 (71). 임상자료는현재일본인에서자료만이있고현재 2편이있다. 401명의환자들을대상으로진행한무작위이중맹검위약대조연구결과 (72), 절박요실금, 절박뇨등의변수지표들에서유의한효과를나타내었고부작용도수용할만한것으로판단된다. 이임상연구대상자들을 52주간추적한결과에 대한임상적결과도있다 (72). 요약하면, 아직이약제에대한임상자료가매우적은편이고주로일본내에서만임상연구가이루어져충분한판단이힘들다. 대규모 3상연구결과가기대되나이때까지나온초기연구결과를종합할때향후과민성방광의치료에우수한약물의하나로자리매김할가능성이높다고생각된다. 항무스카린성약제의부작용항무스카린성약물은증상의개선도중요하지만부작용의출현에의한약제순응도가낮으면치료가곤란하므로약효와부작용의균형이필요하다. 특히과민성방광과같은만성적이면서지속적인치료를필요로하는질환인경우더욱그러하다. 약제들의대사물도약제의효과와부작용측면에서무시하지못할작용을가지고있다. Trospium은친수성 4가아민으로서대사되지않은형태그대로신장을통해배설되나나머지다른약제들은간이나다른장기에서대사과정을거친다. Trospium과아마도 solifenacin을제외한거의대부분의항무스카린성약제들은대사물들이활성을나타내므로 (active metabolite) 이에대한약물동학적인고려가필요하다. 게다가모약제 (parent drug) 와대사물의비율은대사효소의유전자형, 동시복용중인약제, 제형등에의해부가적으로영향을받는다. Darifenacin이나 tolterodine은체내에서각대사물들이모약물과거의유사한작용을가지므로전반적인작용과부작용의임상적인특성이크게다르지않다고생각되나 oxybutynin과 propiverine은정량적으로그리고정성적으로모약물과다른작용을보여 (73) 임상적인작용과부작용이다르게나타날가능성이있다. 구갈과변비등은항무스카린성약제들의흔한부작용으로잘알려져있다. 대부분의임상시험들은산업체와관련이있어부작용에대한심층적인연구와발생기전에대해서는연구가소홀한편이다. 구갈이나변비, 시야흐림등의부작용에대해서는많이알려져있으나중추신경계와특히일차적으로 M2 매개성으로여겨지는심장에대한부작용에대해서는그중요성이더큼에도불구하고잘알려져있지않다. Trospium과 darifenacin은인 16 대한배뇨장애요실금학회지

11 과민성방광치료에있어서항무스카린성약제들에대한문헌검토 : 2009 지기능에부작용과연관되어있지않은것으로판단되며 trospium는수면의구조나질에악영향을주지않는것으로판단된다. Oxybutynin, tolterodine, darifenacin, solifenacin 등과같은약제들은 cytochrome P450 계에의해대사되므로이과정을거쳐대사되는많은타약제들과상호작용을유발할수있다. 고령의환자들에있어서는일부 cytochrome P450계효소아형들의활성이저하되어있을것으로생각되며, 또한간혈류가감소됨으로써일차통과대사 (first-pass metabolism) 율이낮아이경로를통하는약제들의생체이용율이저하될가능성이있다 (74). 따라서이러한고령환자들에서는 cytochrome P450계를거치는약물들간에상호작용이있을가능성이크므로젊은성인들에비하여임상적으로문제가될가능성이크다. 중추신경계는인지기능에매우중요하다. 특히기억작용은일차적으로 M1수용체를통해서이루어진다고알려져있으나최근에는 M2수용체도인지기능을매개하는것으로알려져있다 (75). 따라서과민성방광의치료를받는경도의인지기능장애와치매를가진환자들의경우항무스카린성약제가기억을포함한인지기능에이상을유발할가능성이있다. 65세이상의노령환자들은합병한여러질환으로인해여러약물을복용하고있으므로약제간상호작용등을충분히고려하여야한다. 우울증등여러정신과적인문제로 REM수면에이상이있는노령의환자들에서장기간항무스카린성약물을투여할때특히이러한점들을충분히고려해야한다 (30). 연령증가에따라그리고어떤특정질환들에서혈액-뇌장벽의투과성이증가하는데, 항무스카린성약제의물리화학적특성에무관하게뇌로약물의통과가촉진된다. 혈액-뇌장벽은지방친화성, 극성 (polarity), 분자량및화학적구조등의요인들에의해결정된다. M1와 M2수용체에비하여 M3수용체에좀더선택성을보이는약제는이러한중추신경통과가제한되므로고령의환자들에서인지작용의부작용이초래될가능성은적을것으로판단된다 (76). Oxybutynin의투과성이가장크고 tolterodine은낮으며 trospium이가장낮다고알려져있다. Propiverine과 solifenacin에대해서는자료가부족하다. 중추신경계에대한부작용을결정하는데는항무스카린성약물의부하 (drug burden) 역시 중요하다고알려져있다. 항무스카린약물의중추신경계부작용으로는졸림, 환각, 심한인지장애그리고혼수까지다양하나속효성과서방형 oxybutynin은인지장애와관련있다고알려져있다. Tolterodine의경우속효성과지속성제형사이에는중추신경계부작용에차이가없는것으로알려져있다 (77). 인지기능이나야간수면등중추신경에대한부작용등에대한좀더심층적인연구가필요하다. 항무스카린성약물에의한심장의 QT 연장등심장에대한일부부작용보고가있기는하나 (78) 자료의축적이많지않다. 이에대한연구가역시매우부족하므로앞으로많은임상연구가필요하다. 항무스카린성약제의문제점개선방향항무스카린성약제의효과에대한비교한많은임상연구문헌들을고찰해볼때, 현재많은항무스카린성약물들이유효성과내약성을확보하고있어임상사용의폭을넓히고있다. 그러나통계적으로는물론의미있기는하지만위약과대조해보아항무스카린성약제의효과가현저하게크지않다는근본적인의문점을가져볼수있다. 여기에는약의효과를평가하는지표가좀더임상적인변화를감지하기에는정확하지못할가능성도포함된다. 또한많은과민성방광환자들이약제를꾸준히복용하지못하고있는데, 한보고에의하면항무스카린제를복용하는과민성방광환자들중약 15% 만이 1년후에도치료군으로남아있다고한다 (79). 18세이상의여성을대상으로한가장최근의보고 (80) 에의하면약제중단의중앙값은 4.7개월이었고 6개월내에는반수이상에서중단하였다고한다. 다른약으로교체하는경우는 15.8% 에이르렀다. 이러한현상에는약제의효과외에도다른몇가지요인들이관여하는것으로보인다. 환자의병이심각하지않다고느낄가능성, 약제의가격, 부작용, 부족한설명, 보조적인행동치료가동원되지않았을가능성, 처음환자의치료선택의부적절성등을생각할수있으나가장중요한요인은아마도효과와부작용출현간의균형일것이다. 기존약제들의보완및수정, 즉, oxybutynin에서보듯이피부부착형또는젤형등투여경로및제형의변화와 fesoterodine이나 tolter- Vol. 13, No. 1,

12 오승준 odine의예에서보듯이각종대사유도체들에대한광범위한연구등과아울러기존항무스카린성약제의한계점에바탕을둔새로운약제개발과임상연구가계속되어야한다. 정에협조하였다. REFERENCE 결론비침습적인치료방법인항무스카린성약물요법은과민성방광에우선적으로고려되는방법이다. 약물요법중유효성이입증된약물의상당수가국내에서도이용가능하다. 항무스카린성약제들은과민성방광의증상개선에통계적으로유의한결과를보였으며최근의임상시험들을종합하면삶의질도어느정도유의하게개선하는것으로나타났다. 전반적으로보았을때항무스카린약물을사용하는경우구갈이위약군보다 3배정도많이나타나가장흔한부작용으로거론되었으나, 이부작용이약제복용을중단할정도로까지심각하게여겨지지는않는다. 여러약제들간의비교는향후더활발하게연구되어야만직접적인언급이가능할것으로생각한다. 많은임상시험들이성인의특발성과민성방광에대하여행해졌고유효성과안전성은이미확립되었다고여겨진다. 그러나신경인성과민성방광과같은특수한상황이나소아나노령연령대에서는앞으로도많은임상연구자료가필요하다. 이분야에대해서는유효성과안전성이더욱확립되어야할것으로판단된다. 항무스카린성약제의장기간치료에따른효과나부작용, 약물투여중단후에이득이지속되는지에대해서는아직분명하지않다. 이상에서살펴본바와같이각약제의약물동역학적인특성은상호다르고부작용과유효성의특성이조금씩다르므로실제임상에서는다양한양태를보이는환자들의치료에있어각종임상정보들을적극활용하여야할것으로생각한다. 무엇보다도이들약제와새로이개발될약제들에대한활발한임상연구를통하여밝혀지지못한많은주제들에대한좀더명쾌한해답이얻어질수있기를기대한다. ACKNOWLEDGEMENT 서울대학교병원가정의학과조성희선생이원고교 1) Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002;21: ) Ouslander JG. Management of overactive bladder. N Engl J Med ;350: ) Liberman JN, Hunt TL, Stewart WF, Wein A, Zhou Z, Herzog AR, et al. Health-related quality of life among adults with symptoms of overactive bladder: results from a U.S. community-based survey. Urology 2001;57: ) 대한배뇨장애요실금학회. 과민성방광지침서, 메드랑, 서울 ) Andersson KE, Wein A. Pharmacologic Management of Storage and Emptying Failure. In Wein A, Kavoussi LR, Novick AC, Peters CA, Partin AW (eds): Campbell-Walsh Urology, ed. 9. Philadelphia, USA: Saunders 2007: ) Chess-Williams R. Muscarinic receptors of the urinary bladder: Detrusor, urothelial and prejunctional. Auton Autacoid Pharmacol 2002;22: ) Gillespie JI, Harvey IJ, Drake MJ. Agonist and nerve induced phasic activity in the isolated whole bladder of the guinea pig: Evidence for two types of bladder activity. Exp Physiol 2003;88: ) Mansfield KJ, Liu L, Mitchelson FJ, Moore KH, Millard RJ, Burcher E. Muscarinic receptor subtypes in human bladder detrusor and mucosa, studied by radioligand binding and quantitative competitive RT-PCR: changes in ageing. Br J Pharmacol 2005;144: ) Hegde SS, Choppin A, Bonhaus D, Briaud S, Loeb M, Moy TM, et al. Functional role of M2 and M3 muscarinic receptors in the urinary bladder of rats in vitro and in vivo. Br J Pharmacol 1997;120: ) Coyne KS, Payne C, Bhattacharyya SK, Revicki DA, Thompson C, Corey R, et al. The impact of urinary urgency and frequency on health-related quality of life in overactive bladder: results from a national community survey. Value Health 2004;7: ) Cardozo L, Hessdörfer E, Milani R, Arañó P, Dewilde 18 대한배뇨장애요실금학회지

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