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승범 뇌
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1 E-I. 원위부담도협착의금속스텐트배액술 Room E 지병훈 강대환 부산대학교의과대학양산병원소화기내과 Functional and Future Stent Byoung Hoon Ji, Dae Hwan Kang Department of Internal Medicine, Pusan National University Yangsan Hospital, Yangsan, Korea 서론 최근 20년간악성담도협착의고식적인치료를위한스텐트의개발이진행되어왔고, 임상적적용영역도양성담도협착의치료에까지확장되어왔다. 진보된스텐트개발에힘입어수술치료를대체할만한내시경치료법과방사선중재치료법이급속도로발전되고있다. 현재까지악성담도협착의치료에있어내시경역행성담도배액술 (Endoscopic retrograde biliary drainage; ERBD) 을통한플라스틱스텐트는시술적용이쉽고비용이저렴하다는장점이있으나개존기간 (patency) 이짧고, 3개월주기로교체해야하며종종충분한개통이이루어지지않는한계점이있다. 이러한단점을개선하기위해충분한내강을확보하고개존기간도향상된자가팽창형금속스텐트 (Self expandable metal stent; SEMS) 가개발되어현재널리사용되고있다. 근자에이르러서는피막형자가팽창형금속스텐트 (covered SEMS; CSEMS) 를이용하여양성담도질환에도사용되고있다. 더불어 CSEMS 는양성담도질환에서기존의비피막형 SEMS (uncovered SEMS; USMES) 에비해시술과제거가용이하며, 개존율연장등의장점이있어근래에많이사용되고있다. 1 그러나 SEMS 는몇가지제한점이있는데, 초기합병증으로는췌담도계감염, 출혈, 천공, 조기이탈등이있고후기합병증으로는점막의과증식 (ingrowth, outgrowth) 으로인한스텐트의기능장애 (stent malfunction) 가있다. 2 이와같은 SEMS의한계를극복하기위해다양한기능성 SEMS들이등장하게되었고전문가와스텐트제조회사에서디자인과모양의변형에중점을두고많이개발되고있다. 주로 악성담도협착의치료에있어여러종류의스텐트의단점과장점을살펴보고향후기능성 SEMS들의개선및개발방향에대해소개하고자한다. 기능성스텐트에대해진행중인연구들과미래의스텐트의나아가야할방향 1. 이탈방지스텐트 (anti migratory stent) 스텐트의이탈 (migration) 을방지하기위한 anchoring 을가진스텐트에대한여러연구들이진행중인데, 최근에 Mahajan 등이개발한 Gore tex expanded polytetrafluoroethylen으로덮인 FCSEMS 에 (Viabil, Conmed, Utica, NY) 관한연구에따르면 3 이스텐트는스텐트양끝에튀어나온톱니모양의 fins 이있어잠재적인스텐트의이탈가능성을낮춰준다. 이스텐트는양성담도협착치료있어 83% 라는아주높은치료성공률에도달하였으나제거가어렵다는단점이있으며스텐트제거이후에절반정도의환자에있어담도경검사에서담도내점막의궤양형성과함께 anchoring 핀으로인한출혈이관찰되었다. 나팔모양의끝을가진 FCSEMS (Niti S; Taewoong Medical, Goyang, South Korea) 는스텐트의양측끝에펼쳐진모양을하고있으며이는일탈률도낮추어주면서동시에제거도용이하게해주는효과를가지고있다. 이스텐트에대한연구는아직까지환자수가적다는제한점이있지만기존의우수한효과와함께낮은일탈률을보이는것으로알려져있다. 4 박등은양측끝이확장되어있고근위부에부착되어있는 anchoring flap을가진 FCSEMS (M.I Tech, Seoul, South 306 Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy

2 Korea) 에대한연구에서고정플랩으로인한담도점막손상이관찰되지않았다는장점이있으며 91% 의협착치료성공률과함께높은스텐트제거성공률과낮은스텐트일탈률을보고하였다 항역류스텐트 (anti reflux stent) 수술이불가한악성질환에의한췌담도폐쇄에서 SEMS는플라스틱스텐트에비해큰내강을확보하게해주어보다긴개존율을가진다. 그러나 SEMS시술이후에십이지장팽대부의넓은내강을통해십이지장담도역류 (duodeno biliary reflux) 가발생하여 ascending cholangitis가쉽게생긴다는단점이있다. 실제로바륨을이용한실험에서거의모든환자에있어 duodeno biliary reflux가발생하는것으로알려져있다. 6 세균막의형성과함께음식찌꺼기와담즙이혼합된내용물들이스텐트폐쇄를가속화시킨다는이론적인배경에근거하여역류방지용밸브 (anti reflux valve) 에대한연구가진행되고있다. 초기에는플라스틱스텐트를위주로개발되었는데, 48명의환자를대상으로한전향적인한연구에의하면 anti reflux valve를장착한플라스틱스텐트에있어 1.5배정도의긴개존률 (median patency; 145 days vs 101 days, p=0.002) 이보고되었으나아직후속연구는보고되지않고있다. 7 동일한목적으로 anti reflux valve를장착한 SEMS 에대한연구에서플라스틱스텐트보다월등하게긴개통기간 (median patency 14개월, 3개월 95.1%, 6개월 74.2%, 12개월 55.9%) 을보고하였다 그러나항역류스텐트를이용한연구들의결과가항상성공적이지는않았는데, 그주된이유로이스텐트자체의디자인에따라종종 malfunction 을일으켰기때문으로생각된다. 따라서 anti reflux valve 의디자인을계획함에있어항역류작용의효과를증대시키는동시에담즙배출의장애를최소화하여스텐트의본연의기능인담즙배출을원활하게하는연구가필요하다. 3. 약물방출형스텐트 (drug eluting stent, DES) 비록 CSEMS가개발되어기존의 USEMS 에비하여종양의성장에보다길게견딜수있도록설계되었지만악성종양성장의자연경과 (tumor ingrowth, tumor overgrowth, epithelial hyperplasia) 때문에스텐트의폐쇄는불가피한현상이다. 이러한기존스텐트의단점을극복하기위해심혈관계통에서스텐트에약물을코팅하여폐쇄율을감소시킨것이계기가되어췌담도영역에서도약물방출형스텐트 (drug eluting stent, DES) 를개발하기위하여다양한약물과소재개발이진행되고있다. 먼저치료약물에대한내용을살펴본다면 1995 년에 Machan 등이 paclitaxel 을금속스텐트에코팅하여돼지정상담도에 시술하여담도점막증식의억제를시도한이래, paclitaxel 과 carboplatin, OK 432 등과같은약제들이연구되어왔으며최근에는국내에서도 2011년과 2012년에각각담도암환자를대상으로한 paclitaxel eluting covered metal stent (PECMS) 에대한연구가 2건보고되었다. 11,12 두연구에서 PECMS는 covered metal stent (CCM) 와비교하여개통률과생존기간에있어상반된결과를보고하였지만적절한약물선택, 충분한약물의담지, 일정하며적정한약물방출, 그리고스텐트디자인에대한연구가진행되어좀더대규모연구가시행되면긍정적인결과가나올것으로기대된다. 또한 2011년정등은 Gemcitabine (299D) 이췌담도암에서 paclitaxel (854D) 을비롯한다른항암제들에비해분자량이작아담도점막에효과적으로침투한다는이론적배경에따라돼지를실험모델로하여 Gemcitabine 의농도를달리하여항암제로인한조직손상은최소화하면서개존기간을개선시키려는연구보고가있었다. polyurethane matrix에 10% 농도의 Gemcitabine (GEM PU) 을적용하였을때, 조직염증변화없이개통성은고농도의약제와동일한효과를나타내었다. 13 본원에서도 sorafenib을 poly ε caprolactone (PCL) 표면에 electrospray 시스템방식으로코팅한금속스텐트를이용하여혈관신생과종양의증식과침습이 sorafenib loaded PCL film에의해억제된다는것을관찰할수있었다. 14 그외에도 DES에개통성을개선시키기위해잠재적으로적용할수있는약제들은다양한데, 항암제인 paclitaxel, taxol 유도체 (QP 2), actinomycin D, vincristine과면역억제제인 sirolimus, tacrolimus, tranilast, dexamethasone, 항혈전제로는 Hirudind, heparin, 그리고 collagen synthase inhibitor인 halofuginone, propyl hydroxylase, C proteinase inhibitor, metaloproteinase inhibitor 등이있다. 15 또한약물들을효과적으로전달하기위한 local drug delivery system에영향을주는요인으로는스텐트재질의종류, 금속표면의처리, 약물코팅기술, 고분자소재의종류등이있으며이에대한연구도진행되어야할것이다. 4. 생분해성스텐트 (bioabsorable stent) 생분해성스텐트는주로양성췌담도협착증의치료를목적으로개발되고있다. 양성췌담도협착의치료에있어서플라스틱스텐트나메탈스텐트모두고비용이라는제한점이있다. 또한 FCSEMS 의경우에는필요시제거가비교적용이하다는점이있으나실제임상적으로는고도의숙련된술기가필요하며천공, 출혈등과같은합병증도고려해야한다. 이러한기존스텐트의제한점때문에생분해성스텐트의필요성이대두되 제 49 회대한소화기내시경학회세미나 307

3 고있다. 생분해성스텐트가가진잠재적인장점은플라스틱스텐트보다넓은내강확보가가능하고다시제거할필요가없으며스텐트에여러약제를적용함으로써담도점막의과증식을억제시킴과동시에항균효과와항종양효과를제공할수있다는점이다. 생분해성스텐트에서쓰이는소재는주로흡수성고분자물질인 polydioxanone이나 polylactide 등으로이루어진 filament인데, 이러한소재가가진단점으로방사선투과성 (radiolucent) 으로잘보이지않는점과금속소재보다팽창력 (extension force) 이약한점을들수가있다. 이는각각스텐트의경계부에 barium sulfate, gold, platinum등을적용하고스텐트내에탄성을가지는블록을설치하거나스텐트삽입시술이후에추가적인풍선팽창을하는방식으로개선될수있다. 하지만아직까지생분해성스텐트를사용한뒤에발생할수있는담도및췌장실질에서병리조직학적변화에대한보고는미흡한실정이라이에대한연구는더진행되어야할것으로보인다. 최근 2012년에는핀란드의한연구팀에서생분해스텐트를췌관질환을가진환자에있어시술하여효과를얻은임상 1기실험을완료하였다는보고가있으며 16 임상적으로적용하기까지는시일이걸릴것으로예상되지만 향후많은발전이기대된다. 5. 광역동치료스텐트 (photodynamic therapeutic stent) 광역동치료 (photodynamic therapy, PDT) 는열을생성하지않고결합조직에거의영향이없는광화학적과정 (cold photochemical process) 으로레이저열치료 (thermal laser techniques) 나외과적수술에비해기저조직의변형이적은장점이있다. 현재광역동치료는수술불가능한담관암에서스텐트를삽입한뒤국소적인항종양효과를위해이용되고있다. 광역동치료의과정을요약하면광과민제 (photosensitizer) 를정맥주사한뒤적정한주파수의광선을국소적으로조사하여세포내활성산소를생성시킴으로써세포괴사를유도한다. 광과민제의종류에따라조직괴사의깊이가 2 mm 이하부터 (d aminolaevulinic acid, ALA) 에서 4 mm (Photofrin IIs, a hematoporphyrin derivative) 까지다양하며 21 인체의조직은적색가시광선을가장잘투과하고이파장내에서가장강한흡수력을가지는광과민제는이론적으로 10 mm의깊이까지활성화될수있다. 치료의효과는광과민제의종류와용량, 약물 빛간시간 (drug to light interval), 방사강도 (mw), 빛의양 (J) 및파장 (nm) 에영향을받는다. 광역동스텐트의기본적개념은광민감제의약물전달방식을앞서언급한정맥주입대신직접담도에적용하여국소적인항종양치료효과를제공한다는점이다. 국내에서 2012년에이등에의해발표된자료에따르면수술적치료가불가한담관암환자에서 PDT를 1 session 시행한이후금속스텐트를삽입한경우스텐트의개통률 (median 244 ± 66 and 177 ± 45 d, respectively, p=0.002) 과환자의생존기간이 (median 356 ± 213 and 230 ± 73 d, respectively, p=0.006) 의미있게증가하였다. 22 본원췌담도연구센터에서도광민감제인 protoporphyrin IX (PpIX) 의전구체인 5 aminolevulinic acid (ALA) 를 poly (vinyl alcohol) (PVA) nanofiber와혼합한제제 (ALA PVA nanofiber) 를금속스텐트에코팅하여직접적으로국소적인종양억제효과를연구하는체외실험을시행하였다. 기존의 ALA만으로코팅된스텐트에비하여주변정상조직에독성효과는적었던반면, 광역동치료의효과는동일하다는사실을발견했다. 22 광역동치료는악성담도질환에서고식적인치료로상용화가되어있는만큼광역동스텐트의미래도긍정적으로기대된다. 6. 방사선방출스텐트 (radioactive stent) 수술적치료가불가능한담관암환자에서담관내강을통한근접방사선치료 (intraluminal brachytherapy, ILBT) 는이미 1980년대부터연구되고있다. 24 Iridium 192 핵종 (seed) 을담지한 strand를스텐트내강에 implantation 하는방식으로진행한연구에서스텐트개통기간연장뿐만아니라생존율향상에대한다수의연구가보고되었고 년에는 Zhu 등의연구에서 Iodine 125 핵종을직접스텐트에로딩하여스텐트의개통성과환자의생존율이향상되었다고보고하고있다. 26 그러나 intraluminal brachytherapy 를위한기존의방사선핵종은방사능관리가어려운제한점이있는데, 최근기초연구보고에의하면 iodine 125의전구체인 non radio active xenon 124를 amorphous carbon film (a C film) 에적용하여기존의방사선치료의효과는유지하면서방사선오염으로부터자유로운방사선스텐트의새로운가능성을보여주고있다. 27 그밖에 brachytherapy 에적용하기에적합한다양한방사선핵종을개발중인데, samarium 153과 holmium 166 등이충분히긴반감기와적정한선량을제공한다는점에서향후방사선스텐트에응용할수있을지주목할만하다 열방출스텐트 (Magnetic stent hyperthermia) 열전달매개체인magnetic nanoparticle 을이용한세포내고열을유도하는치료는특별한부작용없이효과적으로암의 308 Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy

4 국소치료에이용될수있는잠재성이있는분야이며이미전립샘암등의치료에상용화되고있다. 29 고열치료의기본적인개념은 magnetic nanoparticle 을병변부혹은정맥에주사한뒤병변부주변으로 magnetic field generator 를국소적으로적용하여고열을일으켜세포괴사를유도한다는점이다. 최근연구에따르면이러한고열치료가국소적인종양의치료효과뿐아니라면역학적인기전에의해 heat shock protein (HSP) 을발현하게하여결과적으로원격전이된종양에치료효과를나타낸다는사실도보고되고있다. 30 열방출스텐트의기본개념은 magnetic nanoparticle 의약물전달방식을기존의혈관주사에서스텐트에직접적용하는방식으로하여스텐트의개존율개선과국소적인항종양치료효과를얻고자하는것이다. 아직초기연구단계이지만 2011년에 Liu등에따르면식도암세포 (ECA 109 cell line) 를대상으로체외실험결과 magnetic stent 를이용한고열치료가효과가있는것으로나타났다. 31 향후시간을가지고연구가진행된다면담도암치료에도적용할수있을것으로기대된다. 결론 현재의악성담도폐쇄에사용되는금속스텐트의주된목적은담즙의효과적인배액이며개존기간을향상시키기위해개발된것이피막형스텐트지만월등하게우수한효과를보이지않고있다. 그리고기존의스텐트는종양에직접적인치료효과가없는것이현실이다. 이러한한계를보완하기위해약물방출스텐트, 생분해성스텐트, 방사선방출스텐트, 광역동치료스텐트등의기능성스텐트가개발중이며아직까지는초기연구단계또는초기임상실험단계인경우가대부분으로확실한효과가있음을입증할만한추가적인전향적이고대규모의연구가필요하다. 향후여러종류의기능성스텐트의개발과함께환자가가진질환의특성과기타제반상황에적합한맞춤형기능성스텐트의선택도고려해야할것으로생각된다. 참고문헌 1. Baron TH. Covered self expandable metal stents for benign biliary tract diseases. Curr Opin Gastroenterol 2011;27: Kim JH. Endoscopic stent placement in the palliation of malignant biliary obstruction. Clin Endosc 2011;44: Mahajan A, Ho H, Sauer B, et al. Temporary placement of fully covered self expandable metal stents in benign biliary strictures: midterm evaluation (with video). Gastrointest Endosc 2009;70: Tringali A, Familiari P, Mutignani M, Perri V, Costamagna G. Self expandable, removable, fully covered metal stents to dilate common bile duct strictures secondary to chronic pancreatitis: preliminary results. Gastrointest Endosc 2010;71:AB169 AB Park do H, Lee SS, Lee TH, et al. Anchoring flap versus flared end, fully covered self expandable metal stents to prevent migration in patients with benign biliary strictures: a multicenter, prospective, comparative pilot study (with videos). Gastrointest Endosc 2011;73: Misra SP, Dwivedi M. Reflux of duodenal contents and cholangitis in patients undergoing self expanding metal stent placement. Gastrointest Endosc 2009;70: Dua KS, Reddy ND, Rao VG, et al. Impact of reducing duodenobiliary reflux on biliary stent patency: An in vitro evaluation and a prospective randomized clinical trial that used a biliary stent with an antireflux valve. Gastrointest Endosc 2007;65: Hu B, Wang TT, Shi ZM, et al. A novel antireflux metal stent for the palliation of biliary malignancies: A pilot feasibility study (with video). Gastrointest Endosc 2011;73: Kim DU, Kwon CI, Kang DH, Ko KH, Hong SP. New antireflux self expandable metal stent for malignant lower biliary obstruction: In vitro and in vivo preliminary study. Dig Endosc 2013;25: Hwang JC, Kim JH, Yoo BM, et al. Temporary placement of a newly designed, fully covered, self expandable metal stent for refractory bile leaks. Gut Liver 2011;5: Song TJ, Lee SS, Yun SC, et al. Paclitaxel eluting covered metal stents versus covered metal stents for distal malignant biliary obstruction: a prospective comparative pilot study Gastrointest Endosc 2011;73: Jang SI, Kim JH, You JW, et al. Efficacy of a Metallic Stent Covered with a Paclitaxel Incorporated Membrane Versus a Covered Metal Stent for Malignant Biliary Obstruction: A Prospective Comparative Study Dig Dis Sci 2013;58: Chung MJ, Kim H, Kim KS, Park S, Chung JB, Park SW. Safety evaluation of self expanding metallic biliary stents eluting gemcitabine in a porcine model Gastroenterol Hepatol 2012; 27: Kim do H, Jeong YI, Chung CW, et al. Preclinical evaluation of sorafenib eluting stent for suppression of human cholangiocarcinoma cells. Int J Nanomedicine 2013;8: Lee DH. Drug eluting stent in gastrointestinal disease. Korean J Gastroenterol 2007;49: Nordback I, Räty S, Laukkarinen J, et al. A novel radiopaque biodegradable stent for pancreatobiliary applications the first human phase I trial in the pancreas. Pancreatology 2012;12: Ginsberg G, Cope C, Shah J, et al. In vivo evaluation of a new bioabsorbable self expanding biliary stent. Gastrointest Endosc 2003;58: Meng B, Wang J, Zhu N, Meng QY, Cui FZ, Xu YX. Study of biodegradable and self expandable PLLA helical biliary stent in vivo and in vitro. J Mater Sci Mater Med 2006;17: Itoi T, Kasuya K, Abe Y, Isayama H. Endoscopic placement of a new short term biodegradable pancreatic and biliary stent in 제 49 회대한소화기내시경학회세미나 309

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Case Report The Korean Journal of Pancreas and Biliary Tract 2015;20: pissn eissn 2288-

Case Report The Korean Journal of Pancreas and Biliary Tract 2015;20:140-145 http://dx.doi.org/10.15279/kpba.2015.20.3.140 pissn 1976-3573 eissn 2288-0941 총담관 - 십이지장문합부위를통한직접경구담관내시경하담관내고주파열치료를시행한악성담관폐쇄