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1 B-IV. 수술이불가능한간문부담관암의내시경치료 Room B 국소치료법의현황 고신대학교의과대학복음병원내과학교실 Current Status of Locoregional Treatment Eun Taek Park Division of Hepatobiliary and Pancreas, Department of Internal Medicine, Gospel Hospital, University of Kosin College of Medicine, Busan, Korea 서론담도암은담도계의상피세포에서기원한종양을통칭하는것으로서양에서는인구 100,000명당 1-2명정도의매우드문종양이나한국을포함한극동아시아에서는훨씬빈도가높고최근까지지속적인증가추세를보이고있다. 2009년에발표된자료에의하면 2007년에우리나라에서는연평균 161,920건의암이발생되었는데, 그중담도암은 2,200여건으로전체암발생의 1.4% 를차지하였다. 대개 60대이후의남성에서흔하지만최근여성환자의빈도가증가하고있다. 서양에서는흡연이나당뇨, primary sclerosing cholangitis (PSC), Carlori s disease, 만성 C형간염, 간경화등이위험인자로알려져있으나극동아시아에서는특이하게간디스토마감염증, 간내담석증등이보다중요한위험인자로자리잡고있다. 담도암의 60-70% 는간문부주위에발생하고이를특히간문부암즉 klatskin s tumor 라고칭하며, 20-30% 는간외담도에서발생하는것으로알려져있다. 일부간내담관특히 3rd branch 이후크기가작은담도계세포에서기원한종양의경우종괴성으로나타나원발성간암과구분이어려운경우도종종있다. 본고에서는담도암의임상적특성과담도암의예후를개선하기위한국소치료법에대해알아보고자한다. 본론 1. 담도암담도암은담도계의상피세포에서기원한종양을통칭하는 것으로서양에서는인구 100,000명당 1-2명정도의매우드문종양이나한국을포함한극동아시아에서는인구 100,000명당 10명이상으로빈도가높고최근까지지속적인증가추세를보이고있다. 대개 60대이후의남성에서흔하지만최근여성환자의빈도가증가하고있다. 서양에서는흡연이나당뇨, primary sclerosing cholangitis (PSC), Carlori s disease, 만성 C형간염, 간경화등이위험인자로알려져있으나극동아시아에서는간디스토마감염증, 간내담석증등이보다중요한위험인자로자리잡고있다. 우리나라에서는담도암의 60-70% 는간문부주위에발생하고이를특히간문부암즉 Klatskin s tumor라고칭하며, 20-30% 는간외담도에서발생하는것으로알려져있다. 일부간내담관특히 3 rd branch 이후크기가작은담도계세포에서기원한종양의경우종괴성으로나타나원발성간암과구분이어려운경우도종종있다. 1) 담도암의병태생리및자연경과담도계에종양이발생하면점진적으로담도벽을따라침습적으로진행하고결과적으로담즙정체를유발하여담관염, 간경화및간부전에이르게된다. 사망의원인이타장기의전이보다는질환자체로인한교정되지않는담도폐쇄와폐혈증그리고빠르게진행하는이차성담도성경화증으로인한간부전이다. 보통의간경화는오랜기간간세포의섬유화및간문맥항진증에의한이차적임상증상의발현및악화로인한간부전이오는데반해담도계종양에의한담관폐쇄로유발된간경 제 55 회대한소화기내시경학회세미나 123

2 국소치료법의현황 화는간세포의섬유화가매우빨리일어나고간문맥정맥압상승에의한이차적임상발현보다는간재생능의급격한감소및반복되는담관염에의한세균감염으로간부전을빠르게유발하는것으로되어있다. 담도계종양의병태생리를설명할때간문부암과간외담도암을구분할필요가있다. 그이유는두가지질환의자연경과에차이가나고종양이발생하는해부학적차이가있기때문이다. 이는향후담도암치료방침에도큰차이를가지게한다. 우선간문부는좌우측간내담관이만나거나간외담도와만나는지점을가리키지만대개이지점을중심으로 2 cm 이내부위를포함하는 perihilar portion을임상적으로더많이적용한다. 간문부근처는담도뿐아니라간문맥, 간동맥, 각종신경절및임파절이 tight한 Gilson s capsule에의해둘러싸여이들구조물들이매우근접해있다. 이때문에간문부에종양이발생하는경우주변조직으로의직접적인전이가조기에일어날수있다 (transmural spreading). 이에반해간외담도는간문부에비해내강이넓으나역시담도벽을구성하는조직학적특성상점막하층이매우얇고상대적으로점막층의고유근층이발달하였다. 따라서상피세포에종양이발생시근육층으로의침범이조기에발생하는특징을가진다. 두가지종양모두전파방식이담도내강으로의성장보다는상피세포직하방에서고유근층을따라측부성으로전파되고 (longitudinal spread) 다른상피세포암과달리종양발생직후경화성변화를일으켜영상학적인조기진단이매우힘들다. 뿐만아니라, 특징적인병태생리중의하나는 filled cancerization의규칙을따르는데, 위-대장의상피세포암인 sporadic cancer와는달리종양이점막에발생하기훨씬이전부터점막하층에서 neoplastic mesenchymal structure가먼저발생하고종양성혈관과이를지지하는섬유화가풍부한구조를형성한후비로소상피세포의종양성변화를가져온다. 따라서실제상피세포암보다광범위한종양성범위 (filed) 를가지고점막병변만을치료하는경우빠른시간내재발할가능성이높다. 담관암의진행은 transmural 및 longitudinal spreading이동시에발생하므로예후는매우불량하며간문부의담관암은진단당시수술적절제가가능한환자가진단된환자의 50% 미만이고, 수술환자의약 50% 에서 1년이내재발하는것으로되어있다. 이와같은수술적치료의나쁜치료성적의원인으로는 transmural spreading에따른종양의간문부주변대혈관 ( 간문맥및간동맥 ), 임파절그리고신경절의전이가동반되어 수술시 vascular graft와같은고도의수술기법이동반되며간문부의위치상간엽의중심부부터질환이시작되어보통은 3개이상의간엽을동시에절제하는 trisegmentectomy 가일반화되어수술후유병률이나치료성적이낮다. 따라서현재까지도수술을시행한담도암환자의 5년평균생존율은 5-10% 에불과하다. 수술절제가불가능한담관암의경우, 치료를하지않으면예후가더욱불량해서평균 6개월의생존기간을가진다. 이들환자에서방사선치료와전신항암제투여등을고려해볼수있으나생존기간의연장이수개월에불과하고방사선치료의경우투여가능한방사선조사량에제한이있고, 약물투여의경우전신적인약물의부작용이치료의제한점으로작용한다. 임상적으로는질환이발생한후종양의진행보다는간내또는간외담관의잦은폐쇄로인한반복적인담관염치료, 전신쇠약, 영양실조그리고치료가불가능한패혈증및간부전등으로잦은입원치료및삶의질저하가더욱문제가된다. 간기능이상은보존적치료인방사선요법이나항암약물치료의적용에도큰제한점이된다. 따라서담관암에서의치료방침은첫째, 조기진단에의한수술적근치술을시행하는것이최우선이고둘째, 수술이불가능한진행성담관암의경우담관폐쇄에의한담관염을조기에조절함으로써폐혈증과이차성담도성간경화예방이다. 담도암의진행으로인한담관의폐쇄와이로인한황달및담관염에대한국소적병변해결에는담관배액술이요구되고수술적치료도일종의담도배액술에속하지만일반적으로내시경이나중재적영상학적접근을이용한배액술을주로일컫는다. 담도배액술의이점은매우다양한측면에서나타나는데우선유두부로담즙산의배출이감소되면일차적으로소장및대장벽의상피세포의간격이늘어나고장벽주변간질의치밀도가떨어지고혈관의 endothelial tight junction이동시다발적으로확장된다. 이로인해장내세균은쉽게혈관을통해간문맥으로의이동이가능하고결과적으로간내세균의증가를유발한다. 이때정상인에서는간내포식세포인 Kupffer cell과과립구가일차적으로간문부 sinusoid 부근에서 toxic insults 즉, gut-derived bacteria, microbial debris 그리고 bacterial endotoxin에대한강력한면역반응을나타낸다. 뿐만아니라 TNF-a와 IL-6 등의분비를자극하여손상된간세포재생에도깊은관여를한다. 담도폐쇄에의한담즙산감소시에는간내유입되는 toxic insults의양이증가할뿐아니라동시에 124 Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy

3 국소치료법의현황 Kupffer cell의기능저하를가져와담관염이쉽게발생한다. 더불어 Kupffer cell의주요기능의하나인간재생능은일어나지않고오히려손상된간에대한섬유화가급속히일어나는것으로되어있다. 결국담도암의진행으로인한담관폐쇄및담도염은배액술을시행하지않으면폐혈증과이차성담도성경화증이반드시오기때문에가능한빠른시간내에담도배액술을시행하여야하고다른종양에비해전이나빠른진행을하지않으므로보존적치료자체가환자의삶의질을올리고이차적인추가치료의발판을마련한다. 현재까지수술이불가능한진행성간문부암의예후에영향을미치는것은유일하게항암치료를포함한약물요법이다. 그이외의배액술이나방사선치료와같은보존적치료들은모두예후에영향을미치지않고단지환자의삶의질을향상시킬뿐이다. 2) 담도암에있어서담도배액술앞서언급했듯이담도암의치료의근간은근치적절제술이지만수술적응증이되는경우가드물고수술후재발가능성이높으며, 발병연령대가높아수술에적합하지않은전신상태를가지는경우가많다. 이들환자에서담도배액술은가장중요한보존적치료이고정확한시술적응증및시술방법을익히는것이매우중요하다. 담도배액은전체간용적의 25% 만을배액하면임상증상호전, 간기능호전, 담관염개선의효과를볼수있는것으로알려져있다. 간용적은우측간엽이 65%, 좌측간엽이 35% 를차지하므로이론적으로좌우간엽중한곳만배액을시키면기대하는효과를거둘수있다. 다만간기능호전및장기예후측면에서배액술후빌리루빈수치가정상에가까울수록보다나은경과를밟는것으로되어있다. 간외담관암의경우총담관에배액술을시행하면효과적인배액이되나간문부암특히좌우측담관이종양으로인해완전히분리된경우, 처음배액시도시세심한주의를요한다. 앞서언급한대로좌측혹은우측한곳에성공적인배액을하면최소 25% 이상의배액을달성하여증상호전을기대할수있지만예를들어좌측배액을시도할때좌측주담관 (left main intrahepatic duct, 이하 Lt. main IHBD) 에배액하느냐, 좌측외측분지 (left lateral segment, 이하 S2 or S3) 담관중일부에배액하느냐는차이가있을수있다. 마찬가지로우측주담관 (right main intrahepatic duct, 이하 Rt. main IHBD) 에배액하느냐, 전방우측담관 (right anterior segment, 이하 S5, or S8) 혹은후방우측담관 (right posterior segment, 이하 S6,or S7) 에배액하느냐에따라 25% 이하의 불충분한배액이될수있다. 이러한불충분한배액의가능성을줄이고시술후정상에가까운빌리루빈수치를달성하기위해간내담도배액시에는단일배액관삽입보다는좌우양측배액관삽입을선호한다. 한편담도배액의목적이담관염개선에국한하지않고나아가간재생성향상에기여한다는측면이최근많이부각되고있다. 간절제가가능한간암또는담도암환자나, 간이식을위한간공여자에서간재생은수술후간부전을예방할수있는가장중요한요소이며예후에도큰영향을미친다. 외과적측면에서간절제술 (hepatic resection) 자체가남아있는간 (future remnant liver, FRL) 에서나타나는간재생을유발하는가장중요한인자이며, 수술전간절제술후간부전의가능성이있는환자에서간문맥색전술 (portal vein emboilzation, PVE) 과같은허혈 (ischemia) 유도시술등도유사한효과를가진다. 한편, 장내담즙산의감소및한쪽간엽에국한된폐쇄된담도와동반된담관염발생시반대측간엽에대한배액술시행자체가 Kupffer cell의재활성화로인한간재생의주요한요소이다. 예를들어절제를예상하는간엽은가능한배액을하지않고 FRL에배액술을시행하여간기능호전후간절제를시행하는것이일반화되어있다. 내과및영상의학적측면에서, 우측주췌관및 S5 or S8을침범한간문부암의경우우측간엽절제술후남아있는좌측간엽만으로는간부전의가능성이있을경우, 우측간엽에 PVE를시행하거나좌측간엽에배액술을시행하고우측간엽은폐쇄소견을지속함으로써좌측간엽의재생을유도할수있다. 더나아가수술이불가능한간문부암의경우좌측혹은우측간엽에배액술을시행하고일정시간이흐르면배액이이루어진간엽의지속적인재생이이루지는현상을관찰할수있다. 이때배액되지않은간엽에서발생하는담관염은보존적치료를통해조절가능해야하고만약폐혈증과같은중증의감염이발생하면즉시양측배액술을시도해야한다. 배액관의선택은가능한직경이굵고 (10 mm), 그물망으로인한간문부배액을유지하고, 자가확장성이보장된비피막형금속배액관 (uncovered self expandable metal stent, USEMS) 이, 직경이가늘면서 (2 mm), 폐쇄형인플라스틱스텐트 (palstic stent) 보다선호되고있다. 일반적으로플라스틱배액관은교체가능하며, 생존기간이 6개월이상장기적이며. 담도내추가시술 ( 예를들어, photodynamic therapy 또는 Radiofrequency ablation therapy) 이필요할때주로사용하며이에반해금속배액관은교체가불가능하고생존기 제 55 회대한소화기내시경학회세미나 125

4 국소치료법의현황 간이 6개월이내로예상되는중증의담관암환자에서선호된다. 3개월단기스텐트개통성은플라스틱과금속관에서통계적인차이가없으나 6개월장기추적시에는금속배액관이보다나은개통률을보인다. 3) Ablation therapy 담관배액술은종양을치료하는것이아니라배액을통한간기능및임상증상호전을목적으로하기때문에환자의예후에영향을미치지못한다. 현재까지담도암의예후를향상시키는인자로는외과적근치적절제술과항암요법이다. 항암요법은수술이불가능한간문부암환자에있어담관배액술만큼중요하고간기능의유지가선행되어야만한다. 간기능이오랜기간동안유지하기위해서는삽입한담도배액관이개통을유지하여야하고이를위해고안한시술이 ablation therapy이다. 여기에는광역동성치료 (photodynamic therapy, PDT) 와고주파열치료 (radifrequency ablation, RFA) 가있다. 2. 광역동성치료 (photodynamic therapy, 이하 PDT) 1) 치료원리 PDT는인체에해가없는광과민물질을체내주입하면표적기관이나조직에선택적으로축적되고, 역시인체에해가없는고에너지광선을광과민조직에주사함으로써역동적인화학적반응이발생하여표적기관이나조직에영향을미치는치료기법이다. 따라서이치료를위해서는광과민물질 (photosensitizer), 고에너지광원생성기 (energy generator) 그리고표적기관이나조직까지에너지를전달하는에너지전달장치 (cylindrical diffuser) 등이필요하다. 현재사용하고있는광과민물질은 632 nm 가시광선에반응하는 Photophyrin 으로서체내적혈구의대사물인 bilirubin에서파생된인체부산물의일종이다. 특수제작된이성분은종양이나이형성세포에 ( 정상세포에비해 ) 1:2 또는 1:3 정도많이축적되는데, 그원리는이들이상세포들주위의혈관과림프관등이정상세포의혈관과림프관에비해혈류속도가느리고임파구배출능이떨어짐으로써한번침착된광과민물질이쉽게제거되지않기때문이다. 이러한축적효과는투여 48시간째최고조에이르기때문에광과민물질투여 48시간후고에너지광선을주사하는것이가장효과가좋다. 광과민물질이화학적반응을일으키기위해서는높은에너지광선이필요하며, 일반적으로 120 J/cm로알려져있다. 일단광과민물질이침착된이상세포에고에너지가주사되면세포내에서다양한화학적반응이일어나며, 이모든과 정은산소가존재하는살아있는세포에서만이루어진다 (oxygen dependent). 고에너지에의해다양한반응성산소부산물 (reactive oxygen substances, ROS) 들이배출이되는데주된표적세포는혈관내피세포로알려져있다. 이상세포주위의손상된혈관은다양한형태로조직반응을나타내는데, 직접파괴된혈관, 혈소판동원으로인한혈관내혈전 (thrombus) 형성, 지속적혈관수축, 혈관섬유화등이일어나세포의즉각적인괴사 (necrosis) 를유발한다. 이러한일련의과정은보통치료후약 2주까지지속되는데그이유는앞서언급했듯이 PDT는세포내산소가존재하는살아있는세포에서만그효과를발휘하고세포가일단괴사되면표적조직의산도함유량이급격히떨어져효과역시감소되기때문이다 (oxygen dependent, non immunologic, direct toxic effect). 괴사되지않고남은조직은산소포화도가낮고이곳에서자가자살세포 (apoptotic cell) 를탈락시킨다. 자가자살세포는허혈성손상을받은세포이면서재생불가능한세포로이루어져있고간질공간 (interstitial space) 을지나림프관으로주로이동하는것으로알려져있다. 괴사된세포에대한면역학적반응이없는항원인식세포인수상돌기세포 (dendritic cell) 는 apoptotic cell에대해서는강력한 antigen presentation reaction을보여지연면역반응을유발한다. 수상돌기세포로부터전달받은항원은 T4 cell을거쳐 direct cytotoxic cell T8 cell, NK cell, TNF-a의증식을유발한다. 특히 T8 cell은지연배출되는이상세포부근의림프관에서선택적으로면역반응을일으킴으로써효과적인세포괴사를유도한다. 이러한지연면역반응은약 3개월에걸쳐지속된다 (no oxygen dependent, inflammatory, delayed immune reaction). 일반적으로현재사용하고있는광과민물질을이용한 PDT는침투성이약 7-8 mm로알려져있어크기가 1 cm 이상의종괴성, 결절성종양이나혈행성전이암등에서는효과가떨어지는반면담관암과같은담도벽침윤성종양인경우병변의깊이가얕고길기때문에가장효과적이라할수있다. 2) 치료방법치료 48시간전 2 mg/kg 용량의광과민제를정맥으로투여하고 ERCP 또는 PTCS로시행한다. 광원을전달하는기구는 2 cm 길이의 400 μm 원주빛발산기 (BioLitec, Stirling, Scotland) 를사용하고, 레이저시스템은 633 nm 파장의최대 2 W 출력이가능한다이오드시스템 (Ceralas PDT 633; CeramOptec, Bonn, Germany) 을사용한다. 발산기끝으로전달되는출력은치료전측정시 400 mw/cm이며 mw의출력으로 J의에너지를전달했을때평균시간은 600초로 126 Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy

5 국소치료법의현황 한다. 경피적경로를이용한광역학치료시유도철사가먼저총담관내의병변에이르게한후 6 Fr 유도카테터로대치하고그다음빛발산기를카테터를따라삽입후병변의먼쪽에서부터가까운쪽으로광원을전달한다. 치료후에는원활한담즙배액을위해경피적담도배액관을유지한다. ERCP를통한광역학치료의경우 0.035인치의유도철사를이용하여카테터를총담관의병변에이르게하는데카테터의끝부분에금속표지자가있고이표지자끝이빛발산기가통과할수있도록잘려있다. 병변의치료는머리쪽에서부터먼쪽의순서로이루어지게한다. 치료가끝난후에는원활한담즙배액을위해내부배액관을삽입한다. 3) 치료효과담도암에서의광역동성치료의문제점은우선광과민제의높은가격과시술후발생하는담관염이나출혈그리고지속적인광과민반응으로요약될수있다. 하지만다수의연구보고에따르면담도암중에서특히간문부암의경우내부배액관을삽입한후 PDT를시행한군과내부배액관만시행한군에서통계적으로의미있게배액관의개통율과 disease free survival의차이를보였다고한다. 이는 PDT로인해국소적인종괴의괴사를유발하여배액관으로의종양의침범을막기때문으로해석한다. 하지만최근유럽을중심으로시행한대규모연구에서는 (UK Photostent-02) 오히려내부배액관과 PDT 동시시행군 (overall survival 5.6 months) 이내부배액관만을시행한군 (8.5 months) 보다낮은결과를보였다고한다. 결과적으로 PDT의치료효과해석은담도배액관의개통율을높힘으로써환자의간기능과 performance state를오랫동안양호한상태로유지시켜이차적인화학적약물치료를포함한다양한 palliative therapy의추가적시도의발판을마련하여전체생존율향상에기여한다고할수있다. 3. 고주파열치료 (Radiofrequency Ablation, RFA) 1) 치료배경원발성간암이나식도암, 직장암등에널리이용되고있는 RFA는일반적으로주변조직과의접촉을통해화상을유발하고국소적인 coagulative necrosis를일으켜치료효과를나타낸다. 담도암에서는종양의 ingrowth, benign epithelial hyperplasia 등의지연을통해내부배액관의개통기간을오래유지시키는역할을한다. 이전에소개된 PDT의여러문제점즉, 광과민제의고가, 시술후발생하는심한담관염및출혈, 그리고 4-6주간지속 되는광과민현상을극복하기위해시도된고주파열치료는 Hammersmith group에의해 2011년처음임상에적용후보고한이래최근여러연구에서그효과를입증하고있다. 2) 치료방법현재사용하고있는카테터는 Habib EndoHPB (EMcision UK, London, United Kingdom) 로서 Bipolar RFA probe면서직경은 8 Fr ( 약 2.6 mm), 길이는 1.8 m로서기존에사용하는 ERCP 용내시경의 working channel에사용가능하며 inch 가이드와이어를이용할수있다. 기술적으로, 카테터에는앞끝부분에서 5 mm 떨어져 8 mm 길이의 2개의 electrode 가 8 mm 간격으로위치해서약 25 mm 의 effective coagulative necrosis area를확보한다. 투여되는에너지는 RFA generator (1500 RF generator; RITA Medical System Inc, Fremont, Calif, US) 를이용하는경우 400 khz로 7-10 W, 120 sec를투여한다. 3) 치료효과고주파열치료는대부분의경우내부배액관의개통을오랫동안유지시키기위한 palliative therapy의일종으로자리잡고있다. 작용기전자체가병변과의접촉에의해나타나므로협착이심할수록치료효과가잘나타나고대신시술후즉시내부배액관을삽입해야한다. 무엇보다도 PDT에비해환자준비단계나비용이낮고시술후합병증또한비교적작다는보고가대부분이다. 일부환자에서담낭염이발생했다는보고가있고이론적으로는과다한고주파열치료가병변을넘어선정상적인주위조직의괴사를유발할것으로예상되지만아직보고된바는없다. 참고문헌 1. Nakeeb A, Pitt HA, Sohn TA, et al. Cholangiocarcinoma. A spectrum of intrahepatic, perihilar, and distal tumors. Ann Surg 1996;224: Patel T. Increasing incidence and mortality of primary intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States. Hepatology 2001;33: Taylor-Robinson SD, Toledano MB, Arora S, et al. Increase in mortality rates from intrahepatic cholangiocarcinoma in England and Wales Gut 2001;48: Endo I, Gonen M, Yopp AC, et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma: rising frequency, improved survival, and determinants of outcome after resection. Ann Surg 2008;248: Khan SA, Miras A, Pelling M, et al. Cholangiocarcinoma and its management. Gut 2007;56: Oleinick NL, Evans HH. The photobiology of photodynamic therapy: cellular targets and mechanisms. Radiat Res 1998; 제 55 회대한소화기내시경학회세미나 127

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<C1A63530C8B820BCBCB9CCB3AA2DC6EDC1FD2E687770> D-III. 경피경간적담관내시경의수기및이용 Room D 고신대학교의과대학복음병원내과 The Roles of the PTCS for the Bile Duct Cancer Eun Taek Park Division of Hepatobiliary and Pancreas, Department of Internal Medicine, Gospel Hospital, Kosin