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연지 섭
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1 대한내과학회지 : 제 77 권제 4 호 2009 특집 (Special Review) - Updates of COPD COPD 의치료가이드 한림대학교의과대학내과학교실 정기석 Management of COPD Ki-Suck Jung, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Hallym University College of Medicine, Anyang, Korea The prevalence of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in Korea is reported to be 17.5% in aged over 45 years. The overall approach should be individualized and dependent upon the severity of the disease and clinical status of the patient. Objectives of COPD treatment are improvement of airflow obstruction, prevention and management of co-morbidity and complication of COPD and upgrading in the quality of life. Pharmacologic therapy includes bronchodilators such as beta-2 agonists, anticholinergic and theophylline. Another key pharmacologic agent is glucocorticosteroid which reduces acute exaceerbation and inflammatory burden in COPD airways. Non-pharmacologic management is not less important. Education including smoking cessation, rehabilitation, home oxygen therapy along with appropriate vaccination. More importantly, doctor-patient-patron relationship plays a central role in long-term management of COPD. (Korean J Med 77: , 2009) Key Words: COPD; Treatment; Pharmacologic therapy; Non-pharmacologic therapy 만성폐쇄성폐질환 (COPD) 는우리나라 45세이상성인의 17.5% 를차지하는매우흔한질병이다 1). 그러나자각증상이많이않은경증환자가많고, 또숨이차더라도나이가들었으니당연하다고간주하는환자들이많기때문에실제로치료로이어지는경우가많지않은실정이다. 치료에는세가지주된목표가있다. 1) 기도폐쇄를향상시키고 2) 합병증과동반질환을예방하고치료하며 3) 호흡기증상을감소시켜서삶의질을향상시키고생존기간을연장시키는것이다. 치료방법이많지만금연과산소치료를제외하고는아직까지생존율을높이는치료는없다. 따라서대다수의치료는증상의호전과합병증예방을목적으로사용되고있다. COPD의치료에관한지침은 COPD의진단과치료에관 한국제기구인 GOLD (global initiative for chronic obstructive pulmonary disease) 에서매년개정하여발표하고있으며 2), 대한결핵및호흡기학회에서도진료지침을발간하고홈페이지에공개하고있다 3). 여기서도이들지침서를기준으로치료가이드를기술하였다. 그림 1은 GOLD 에서제공하는질병의중증도에따른치료지침이다. 한편저자가속하고있는한림대학교의료원에서 2008년에발간한임상호흡기매뉴얼의내용도참고하였다 4). COPD의치료에는크게약물치료와비약물치료가있다. 비약물치료에는금연, 산소치료, 호흡재활치료등이중요한치료법이다. 하지만모든치료에는의사- 환자-보호자간의유기적인관계가매우중요하며이를위한교육이필수적이다

2 - Ki-Suck Jung. Management of COPD - I: Mild II: Moderate III: Severe IV: very Severe FEV 1/FVC < 0.70 FEV 1 80% predicted FEV 1/FVC < % FEV 1<80% predicted FEV 1/FVC < % FEV 1<50% predicted FEV 1/FVC<0.70 FEV 1<30% predicted or FEV 1<50% predicted plus chronic respiratory failure Active reduction of risk factor(s); influenza vaccination Add short-acting bronchodilator (when needed) Add regular treatment with one or more long-acting bronchodilators (when needed); Add rehabilitation Add inhaled glucocorticosteroids if repeated exacerbations Add long term oxygen if chronic respiratory failure. Consider surgical treatments. Figure 1. Therapy at each stage of COPD. 금연 COPD 환자에서의금연은매우중요한문제이므로다양한방법을동원하여금연을유도하여야하며, 이를위해임상의사가지속적으로관심을가지고강력하게금연을권유하여야한다. 도움이될만한중재방법으로는 (1) 반복적으로면담하고금연을권고하는것 (2) 전에실패했다하더라도다시시도해보도록환자를격려하는것 (3) 환자에게금연도구나물질을제공하는것이있다. 니코틴이함유된껌 2 mg을 20~30분에걸쳐서서히씹게하여하루 60 mg까지증량하면금단증상을줄이고일부에서는끊게도할수있다. 공식적인금연프로그램이나면밀한내과적관찰과병행하여단기적으로써보면효과적이다. 경피적니코틴패치는편리하고니코틴껌보다더견딜만하다. 보통쓰는방법은고용량패치를하루 15~22 mg으로 6주, 이어서중등도용량으로하루 10~14 mg 2~4주, 저용량으로하루 5~7 mg 2~4주를쓰는것이다. 니코틴껌에서와같이경피니코틴패치도조직화된금연프로그램과같이할때만효과가있다. Bupropion와같은항우울제도금연에도움을주고최근에는중추신경의니코틴수용체에작용하는 varenicline의효과가입증되었다. 우리나라에서는금연콜센터 ( ) 나각지역보건소에설치된금연클리닉등을통해금연에관련한치료를무료로받을수있다. 약물치료 COPD의치료에는약물치료가가장중심에있다. 기본적 으로기도가좁아지는질환이므로기관지확장제치료가최우선이다. 그러나 COPD는염증성질환이기도하기때문에항염증치료제도반드시고려되어야한다. 표 1은 GOLD 에서제시하는약물치료제의목록이다. 이외에도현재개발중이거나임상시험중에있는약제가않으므로향후치료의선택폭이넓어질전망이다. 1. 기관지확장제기관지확장제는 COPD 치료의기본약제이다. 이러한약제로는베타항진제, 항콜린제및경구형 theophylline 제제가있으며, 이들약제를단독혹은조합하여사용하고있다. 대다수의환자는경구용약제보다는정량흡입기 (metered-dose inhaler, MDI) 와흡입보조기구 (spacers) 혹은 dry powder devices로전달되는흡입용기관지확장제를사용하여야한다. 그이유는경구복용에서초래하는기관지확장제의전신부작용을피할수있기때문이다. 그러나데오필린과같이흡입용이없는경우에는부득이경구용를사용하지않을수없다. 흡입력이현저하게떨어진일부노인환자에서는분무기 (nebulizer) 치료가편리하다. 1) 항콜린제안정된 COPD 환자에서우선적으로사용할약물이다. 그근거는 COPD 환자의기도에베타수용체의발현이정상인보다감소되어있고, ipratropium이베타항진제만큼효과적인대신작용시간이길고독성이적다는연구에있다. Ipratropium은 2회씩흡입하여 4~6시간마다사용하는데, 최고의기관지확장을얻기위해상용량의 2~3배증량할수있다. 소수

3 - 대한내과학회지 : 제 77 권제 4 호통권제 590 호 Table 1. Drugs used in COPD Drug Inhaler (μg) Solution for Nebulizer (mg/ml) Short-acting β 2-agonists Fenterol 100~200 (MDI) % (syrup) Salbutamol (albuterol) 100,200 (MDI & DPI) 5 Oral 5 mg (Pill) Syrup 0.024% Vials for Injection (mg) Duration of Action (hours) 0.1, 0.5 4~6 Terbutaline 400, 500 (DPI) - 2.5, 5 (Pill) 0.5, ~6 Long-acting β 2-agonists Formoterol 4.5~12 (MDI & DPI) 12+ Salmeterol 25~50 (MDI & DPI) 12+ Short-acting anticholinergics Ipratropium bromide 20,40 (MDI) 0.25~0.5 6~8 Oxitropium bromide 100 (MDI) 1.5 7~9 Long-acting anticholinergics Tiotropium 18 (DPI) Combination short-acting β 2-agonists plus anticholinergic in one inhaler Fenterol/Ipraropium 200/80 (MDI) 1.25/0.5 6~8 Salbutamo/Ipratropium 75/15 (MDI) 0.75~4.5 6~8 Methylxanthines Aminophylline 200~600 mg (pill) 240 mg Variable, up to 24 Theophylline (SR) 100~600 (pill) Variable, up to 24 Inhaled glucocorticosteroids Beclomethasone 50~400 (MDI & DPI) 0.2~0.4 Budesonide 100,200,400 (DPI) 0.20, 0.25, 0.5 Fluticasone 50~500 (MDI & DPI) Triamcinolone 100 (MDI) Combination long-acting β 2-agonists plus glucocorticosteroids in one inhaler Formoterol/Budesonide 4.5/160, 9/320 (DPI) 50/100, 250, 500 (DPI) Salmeterol/Fluticasone 25/50, 125, 250 (MDI) Systemic glucocorticosteroids Prednisone Methyl-prednisolone 5~60 mg (Pill) 4, 8, 16 mg (Pill) 에서보이는부작용으로는기침과구강건조가있다. Tiotropium은강력한 muscarin 수용체억제제이다. Muscarin 수용체중에서 M 1 과 M 3 를선택적으로차단하는데이들수용체에특이적결합을한다기보다는일단 M 1, M 2, M 3 에모두결합하였다가 M 2 에서는쉽게떨어져나가고 M 1 과 M 3 에서는천천히떨어져나가기때문에 M 1 과 M 3 에선택성을갖는것처럼보이는것이다. M 2 수용체를자극할경우아세틸콜린의분비가일어나서폐쇄성기도질환자에게바람직하지않은 데 tiotropium 은이러한가능성을최소화하였다. Tiotropium 을흡입할경우천식과 COPD 환자에서효과적인기관지확장반응을얻을수있다. 이약의특징은약이 muscarin 수용체에결합한다음해리되는속도가느리기때문에 1일 1회투여로장기적기관지확장효과를볼수있다는것이다. 이약을장기적으로사용함으로써 ipratropium 사용에비하여 COPD 환자의병원입원율을감소시키고폐기능보존이우수했다는보고들이있다. 한편최근에발표된 4년간의대규

4 - 정기석. COPD 의치료가이드 - 모임상연구에서도 tiotropium 은 COPD 환자의폐기능감소를유예시키고사망률에도영향을미칠수있는것으로나타났다 5). 2) 베타항진제베타항진제치료를조기에규칙적으로하는것이질환의진행을변경시킬수있는지여부에대한근거는없다. 베타항진제는흡입방법으로투여하는것이가장좋지만경구적및비경구적으로투여할수도있다. 이경우부작용이증가하므로가급적흡입치료를권장한다. 장기간사용하는것의안정성에대해서는논란의여지가있다. 잘알려진아드레날린부작용이외에내성에대한우려 ( 반응급감현상 ), 급성또는장기적인반동성기관지수축, 폐기능의악화가보고되었다. 야간혹은새벽에증상을호소하는 COPD 환자에서새로운장기지속형에어로졸이야간기관지경련을예방하는데도움이될수있다. 3) 경구형 theophylline 제제 Theophylline은베타항진제혹은항콜린작용약제와비교하여유사하거나적은기관지확장효과를보인다. Theophylline은경구로투여하며, 아미노필린은경구혹은정맥주사로투여할수있다. 서방형 theophylline은기관지천식과만성폐쇄성폐질환, 특히야간성기관지경련환자에서널리이용되어져왔다. Theophylline의독성작용때문에과거에비해사용이줄었지만아직도 COPD 환자의치료에중요한역할을담당하고있다. 저녁시간에장기지속형제제를쓰면폐기능의야간악화와아침시간의호흡기증상을호전시킬수있다. 치료효과는혈중농도 5 µg/ml 이상에서나타나며, 15 µg/ml 이상에서부작용이현저히증가하므로정맥투여시혈중농도를 8~12 µg/ml로유지하는것이바람직하다. 부작용으로는위자극, 오심, 설사, 두통, 진전, 과민, 수면장애, 간질성경련및심부정맥등이있다. 2. 부신피질스테로이드흡입스테로이드투여는증상이있는환자중기관지확장제반응검사에양성인경우와 FEV 1 이 50% 미만으로항생제나경구용스테로이드를필요로하는반복적인증상악화가있는경우에적응증이된다. 흡입스테로이드는경구용약제보다전신적인부작용이없거나적다는장점이있다. 따라서 2주이상의경구스테로이드사용은권하지않는다. COPD의치료는기관지확장제의투여가필수이므로악화가 반복되고 FEV 1 이 50% 미만인환자는스테로이드 / 베타항진제를동시에투여하는제제를사용하면편리하다. 부신피질스테로이드가 COPD에효과적인이유는이질환이대식세료, 호중구및림프구가관여하는되는염증성질환이기때문이며, 급성악화시에는호산구가증가하므로이에대한치료에도효과가있기때문이다 6). 3. 항생제발열, 백혈구증가, 흉부 X-선사진상의변화, 객담의색깔이누렇게변하는경우, 호흡곤란의증가등급성세균성감염의증거가있으면항생제치료가필요하지만이런경우를제외한 COPD 환자의악화에치료효과가있다는근거가없다. 특히호흡곤란, 객담양의증가, 객담색의변화중세가지가모두있으면항생제의효과를가장많이기대할수있다. 항생제의선택은악화치료부분에기술한다. 4. 인플루엔자백신과폐렴구균백신 COPD 환자들은매년인플루엔자백신을접종하여야하며, 폐렴구균백신도 1회접종을권장한다. 다만 65세가지나면 5년이지난시점에서한번더추가접종하면된다. 최근사회적문제가되고있는신종인플루엔자에대한백신도접종을권유한다. 5. 정신작용약물 COPD 환자에서는잘인지되지않는우울증이드물지않으며, 불면증이나, 불안증으로증상이나타날수있다. 다양한약제가치료제로쓰이지만 serotonin selective reuptake inhibitor (SSRI) 가가장많이사용되는약제이다. Protriptyline ( 하루 20 mg 취침전복용 ) 은진정효과가없는삼환계항우울제로 COPD가있는환자의야간저산소증이나일중변동성저산소증을호전시키지만약제의심각한부작용을고려한다면조심스럽게써야한다. 불안증도드물지않은증상이지만불안증이있는환자에서항불안제를사용하기전에환자의호흡곤란상태를호전시키기위한적절한약제가투여되었는지확인후에항불안제가필요하다고판단되면우선 SSRI를투여하고진정효과가부족한경우에는 nonsedatingbenzodiazepine 계열의약제인 buspirone (5~10 mg 하루세번경구 ) 을추가한다. 6. 진해거담제진해제또는거담제는효과가확실히증명되지는않았으

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, No. 4, 나관습적으로많이사용되어오는약제이다. Acetylcistein은항산화효과에의해 COPD 환자에게일부효과가있다고는하지만아직확실하게검증되지는않았다. 최근유사한약제인 carbocistein이 COPD의악화를예방하는데효과적이라는연구가있기에앞으로도계속관심을가져야할약제라고하겠다 7). 장기가정산소요법 COPD와만성적저산소혈증이있는환자에서생존율을증가시키고삶의질을향상시키는것으로알려져있다. 운동시나수면중에는산소공급을증가시켜야한다 8). 지속적혹은간헐적산소투여가필요한경우는 1) 안정된 3~4주동안적절한모든내과적인치료에도불구하고 PaO 2 가항상 55 mmhg 이하또는산소포화도 88% 이하인호흡부전환자 2) 폐성심이나 2차성적혈구증다증 ( 헤마토크릿 55% 이상 ) 이있으면서 PaO 2 55~60 mmhg 인환자이다. 산소치료의목표는 SaO 2 를 90% 이상그리고 PaO 2 를 60 mmhg 이상, 가급적 65 mmhg 를넘지않도록증가시키는것이다. 단산소투여에따른부작용으로혈중탄산가스가증가하므로 PaCO 2는 10 mmhg 이상증가하지않고 ph는 7.25 이하로감소하지않도록유지하는것이필요하다. 2006년 11월부터우리나라에서도가정산소발생기에한해장기산소치료환자에게보험급여를시작하여저변이확대되고있다. 산소요법을시작한후에도일정간격으로치료효과를재평가를하여야한다. 호흡재활프로그램여러가지운동요법과물리치료, 영양관리등의종합적인관리를통해환자의운동능력과편안함을향상시키는데도움이된다고알려져있다 9). 다만국내에서는보험적용문제로인해널리전파되지않고있으나, 많은연구논문에근거한확실한치료법이다. 급성악화의치료임상증세가전보다악화되는경우그악화원인을제거해야한다. 여러가지다양한요인이기관지수축을유발하고점막분비를증가시킨다 ( 표 2). 이런결과로생기는기도폐쇄의증가는호흡곤란, 피로, 때로는호흡부전을악화시킬수있다. 감염과대기오염은가장흔히찾을수있는급성 악화의원인이다. 가장흔한원인균은 S. pneumoniae, H. influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarrhalis와 Rhinovirus, Influenza, RSV와같은바이러스가있다. 또한폐색전, 폐부종, 기흉도가스교환을악화시키고호흡곤란을가중시킬수있다. COPD 환자에서급성악화의치료목표는산소공급을증가시키고분비물제거를용이하게하며감염, 혈전색전증과같은유발인자를치료하여합병증을피하는데있다. 1. 적절한가스교환의유지 저산소증은심장및중추신경의장애를초래하여환자를더욱급격하게악화시킬수있다. 그러므로주치의는모든악화환자에서저산소증의발생을예방하고교정하도록하여야한다. PaO 2 55~60 mmhg, 산소포화도는 88~90% 를유지하도록산소를투여한다. 산소공급의효과는반복적인동맥혈산소분압측정으로평가해야한다. 보통은비캐뉼라로 1~3 L/min 나벤튜리 (Venturi) 마스크로 24~35% 정도의저용량산소투여가적당하다. 과탄산혈증이있다하더라도적절한산소공급은계속되어야한다. 고농도의산소공급이필요하다면그것은합병증이생긴것을의미한다. 병실이나응급실에서의치료에도불구하고더악화되어자가호흡으로생명유지가힘들다고판단되면보조호흡이필요하며, 이때는중환자실에서치료하여야한다. 2. 약물치료 1) 흡입형베타-2 항진제베타-2 항진제흡입은가장먼저시행해야할치료로써, 심한호흡곤란으로입원이필요한만성폐쇄성폐질환환자에서는정량흡입기 (MDI) 보다분무기혹은호흡보조기구를부 Table 2. Causes of acute exacerbation of COPD Primary Tracheitis/Bronchitis Air pollution Secondary Pneumonia Heart failure/arrhythmia Pulmonary embolism. Pneumothorax Inappropriate oxygen therapy Inappropriate drug Metabolic disorder (DM, electrolyte imbalance) Malnutrition Complication of other organs (G-I bleeding etc) Respiratory muscle fatigue Lung cancer

6 - Ki-Suck Jung. Management of COPD - 착시킨정량흡입기를사용한다. 속효성약제 (salbutamol, formoterol, terbutaline) 를처음에 2~4회흡입하고이어 4~6시간간격으로 2~4회흡입하도록한다. 3. 항콜린제 Ipratropium은 COPD의급성악화시치료에효과가있으며, 베타-2 항진제흡입에반응이없거나중증악화인경우에는처음부터항콜린제의흡입을병행하도록한다. 급성악화시 ipratropium을 2~4회흡입하고, 하루 4회사용한다. Ipratropium은연무기로도이용할수있다. 4. Theophylline 기관지확장제흡입에효과가없는경우아미노필린의정맥내투여가필요하며, 정맥투여시에는혈중농도를 8~12 µg/ml 로유지하는것이바람직하다. COPD 환자에 theophylline을투여하는것에대해서는논란의여지가있으나, 일부환자에게 theophylline은기도기능과호흡곤란을호전시킨다는상당한증거가있다. 또한 theophylline은점막섬유청소율과중추성호흡을증가시킨다고알려져있다. 5. 스테로이드급성악화로입원한 COPD 환자에서기관지확장제치료와함께스테로이드를경구또는정주로투여할수있다. 급성악화시전신적스테로이드투여는폐기능의호전과회복기간을단축시킨다. 사용량과투여기간에대해서는아직원칙이없으나경구프레드니솔론 30~40 mg/day을 7~14일혹은메틸프레드니솔론 25~30 mg을 3일간 6시간마다정주하고, 효과가있으면경구로바꾸어서하루 prednisolone 30~ 40 mg을 1~2주간투여한다. 이때흡입스테로이드를같이처방하여경구용이끝난후에도유지가되도록하면추후악화의빈도를줄일수있다. 6. 항생제치료보통의 COPD 악화에서세균에의한악화와다른미생물에의한악화를구분할수있는정확한방법이아직까지는없다. 항생제치료로얻는이득은대부분폐질환이심한환자에서볼수있다. 만성기관지염이세균에의해급성으로악화되었을경우에우선쓰는항생제요법은경구항생제를 7~10일간투여하는것이다. 유용한항생제로는 newer macrolide (azithromycin, clarithromycin), Respiratory quinolone (gemifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin), 2 nd generation cephalosporin (cefuroxime) 등이다. 중환자실로입원할정도의심한악화시에는모든환자에게항생제를사용하는것이권장된다 10). 요 COPD의치료는앞에서살펴본바와같이약물치료와비약물치료로나누어광범위하게이루어져야한다. 또한이질환에대한전세계적인관심이지속되고있고표준화된치료지침이제정되어있으므로이에준한치료가바람직하다. COPD를폐기능검사를기준으로중한정도에따라경증, 중등증, 중증및고도중증으로나누고각단계에따른치료가다르기때문에분류를위한 FEV 1 과 FVC를측정하는것이진단뿐만아니라치료의첫걸음이다. 일단치료를시작하면중단없이지속적으로해야하고, 재평가를통해환자의삶의질을향상시키고, 폐기능의저하를최소한으로하며, 치료에따른부작용을없애는것이장기치료의목표이다. 약 중심단어 : 만성폐쇄성폐질환, 약물치료, 비약물치료 REFERENCES 1) Kim DS, Kim YS, Jung KS, Chang JH, Lim CM, Lee JH, Uh ST, Shim JJ, Lew WJ; Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in Korea: a population-based spiromety survey. Am J Respir Crit Care Med 172: , ) Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Chronic obstructive pulmonary disease guideline 2008 update. Available from: 3) 대한결핵및호흡기학회. COPD 진료지침. Available from: 4) 한림대학교의료원호흡기 - 알레르기내과. 만성폐쇄성폐질환 : 임상호흡기매뉴얼. 개정 2 판. p , 춘천, 한림대학교출판부, ) Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, Decramer M; UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in COPD. N Engl J Med 359: , ) Carlverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, Yates JC, Vestbo J; TORCH Investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 356: , ) Zheng JP, Kang J, Huan SG, Chen P, Yao WZ, Yang L, Bai CX, Wang CZ, Chen BY, Shi Y, Liu CT, Chen P, Li Q, Wang ZS, Huang YJ, Luo ZY, Chen FP, Yuan JZ, Yuan BT, Qian HP, Zhi RC, Zhong NS. Effect of carbocistein on acute exacerbation of

7 - 대한내과학회지 : 제 77 권제 4 호통권제 590 호 chronic obstructive pulmonary disease (PEACE Study): a randomized placebo-controlled study. Lancet 371: , ) Somfay A, Porszasz J, Lee SM, Casaburi R. Dose-response effect of oxygen on hyperinflation and exercise endurance in nonhypoxaemic COPD patients. Eur Respir J 18:77-84, ) Berry MJ, Rejeski WJ, Adair NE, Zaccaro D. Exercise rehabilitation and chronic obstructive pulmonary disease stage. Am J Respir Crit Care Med 160: , ) Sethi S, Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 359: ,

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<31312DC0B1C8A3C0CF2DC6EDC1FD2D4F4B2E687770> 만성폐쇄성폐질환의 치료, 어떻게 달라지나 서울대학교 의과대학 내과학교실 분당서울대학교병원 호흡기내과 윤 호 일 I. 서 론 GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)는 2011년말 개정판을 내면서 이전의 내용을 대폭 수정했다. 2001년 지침이 처음 발표된 이래 여러번 update되기는 하였으나,