대한진단검사의학회지제 29 권제 3 호 2009 Korean J Lab Med 2009;29: DOI /kjlm Original Article Diagnostic Hematology 일개대학병원환자에서과다호산구증가증의빈도

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지희 사공
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1 대한진단검사의학회지제 29 권제 3 호 2009 Korean J Lab Med 2009;29: DOI /kjlm Original Article Diagnostic Hematology 일개대학병원환자에서과다호산구증가증의빈도및원인분석 김다운 신명근 윤형기 김수현 신종희 서순팔 양동욱 전남대학교의과대학진단검사의학교실 Incidence and Causes of Hypereosinophilia in the Patients of a University Hospital Da-Woon Kim, M.D., Myung-Geun Shin, M.D., Hyeong-Kee Yun, M.D., Soo-Hyun Kim, M.D., Jong-Hee Shin, M.D., Soon-Pal Suh, M.D., and Dong-Wook Ryang, M.D. Department of Laboratory Medicine, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea Background : Eosinophilia may be associated with various primary and reactive conditions. The incidence and the causes of eosinophilia might have been changed according to the changes in the incidence of diseases such as cancer, chronic degenerative diseases, etc. We have conducted a retrospective study to investigate the incidence and causes of eosinophilia. Methods : Eosinophilia and hypereosinophilia were defined when absolute eosinophil count was greater than 500/μL and 1,500/μL, respectively. Patient s clinical records were reviewed to find out the underlying clinical conditions responsible for causes of hypereosinophilia. Conventional chromosomal analysis, reverse transcriptase PCR and FISH for gene rearrangement were performed to check the presence of clonal eosinophilia. Results : Out of 41,137 patients who had a hematology profile performed, 5,019 (12.2%) and 373 patients (0.9%) were found to have eosinophilia and hypereosinophilia, respectively. Among patients with hypereosinophilia, 227 patients (60.9%) had identifiable and/or possible causes. The major causes of hypereosinophilia were malignancy (35.2%), allergy and skin diseases (18.1%), infectious diseases (15.4%), hepatobiliary diseases (7.5%), bone marrow clonal diseases (6.6%) and parasite infections (6.6%). We also found a rare case of FIP1L1-PDGFRαpositive chronic eosinophilic leukemia combined with light chain multiple myeloma. Conclusions : We found a difference in the distribution of causes of hypereosinophilia in comparison with previous Korean studies, and the most common cause of hypereosinophilia in the current study was malignancy. A rare case of clonal eosinophilia (chronic eosinophilic leukemia) associated with multiple myeloma was confirmed using molecular studies. (Korean J Lab Med 2009;29:185-93) Key Words : Incidence, Cause, Eosinophilia, Hypereosinophilia Received : October 30, 2008 Manuscript No : KJLM2188 Revision received : May 24, 2009 Accepted : May 26, 2009 Corresponding author : Dong-Wook Ryang, M.D. Department of Laboratory Medicine, Chonnam National University Medical School, 8 Hak 1-dong, Dong-gu, Gwangju , Korea Tel : , Fax : dwryang@jnu.ac.kr *This work was supported by the Korea Science and Engineering Foundation (KOSEF) grant funded by Korea government (MEST) (No. R ). 서론호산구증가증 (eosinophilia) 은말초혈액의호산구가 500/μL 이상으로증가된경우로 [1], 대부분기생충감염, 알레르기질환, 각종약물에대한알레르기반응, 교원성질환, 암및내분비질환등에의해이차적으로발생한다 [2]. 호산구증가증은크게이차적호산구증가증, 골수의클론성질환과동반된호산구증가증및과다호산구증가증후군 (hypereosinophilic syndrome) 의 3가지 185

2 186 김다운 신명근 윤형기외 4 인 범주로나뉘어지는데 [3], 다양한원인에의해발생할수있기때문에임상적으로그원인을밝히기어려운경우가많다. 호산구증가증의원인의분포양상은대상군및시기에따라다름이보고되었다. 1988년정등 [4] 에따르면주로세균감염및기생충질환이원인이었는데반해, 1996년신등 [5] 은알레르기질환이가장많다고보고하였다. 한편, 최근암유병률의급증과다양한식품및약제복용이증가함에따라국내호산구증가증의빈도및원인또한과거와는다른양상을보일것으로생각된다. 이에저자들은일정기간대학병원의외래및입원환자를대상으로호산구증가증의빈도및추정원인을분석하고각원인질환별로호산구증가증의정도를비교하고자하였다. 또한, 본연구와연관되어검출된희귀한다발성골수종과함께병발한만성호산구백혈병의분자유전학적소견을보고하는바이다. 대상및방법 1. 대상 2007년 1월부터동년 6월까지전남대학교병원및화순전남대학교병원에내원하여일반혈액검사를시행한환자를대상으로하였다. 호산구증가증은자동혈액분석기를이용하여측정한말초혈액호산구수가 500/μL 이상인경우로정의하였다. 말초혈액호산구수에따라 500-1,500/μL 인경우를경도, 1,500-5,000/μL 을중등도, 5,000/μL 이상을중증호산구증가증으로각각구분하였고 [3], 중등도및중증호산구증가증을보이는환자군을대상으로의무기록을통해임상적특성을후향적으로조사하여가능한원인질환으로악성종양, 알레르기및피부질환, 세균및기생충감염증, 간담췌질환, 호산구증가증이동반되는폐질환및골수의클론성질환등이있는지를확인하였다. 호산구증가증의원인을알기위해일반혈액검사, 대변충란검사, 혈청 IgE, 간흡충, 폐흡충, 스파르가눔및유구낭미충에대한혈청항체검사및골수검사와방사선검사등의결과를검토하였다. 2. 진단세포분자유전학적검사임상적으로클론성호산구증가증이강력하게의심된 34예에서골수검체에서염색체검사및 FIP1L1-PDGFRα(FIP1-like- 1-platelet-derived growth factor receptor-α) 유전자재배열을확인하기위한형광제자리부합법 (FISH) 및역전사중합효소연쇄반응 (reverse transcriptase PCR, RT-PCR) 검사를시행하였다. 이검사들에서 FIP1L1-PDGFRα 유전자재배열이양 성으로검출된 1예에서직접염기서열분석을시행하여최종확진하였다. 1) 염색체검사골수염색체검사는골수세포를 48시간배양하여콜세미드처리후 G-분염법으로염색하여관찰하였다. 핵형분석은인체세포유전학명명법에관한국제규약 (International Systems for Human Cytogenetic Nomenclature, ISCN) 2005 [6] 를따랐다. 2) FIP1L1-PDGFRα유전자재배열분자유전학검사환자의간기세포를대상으로 LSI 4q12 Tricolor, Rearrangement Probe (Vysis, Downers Grove, IL, USA) 를이용하여 FISH를시행하였다. 염색체슬라이드와탐색자 (probe) 의 DNA 변성및보합결합과정을거친뒤검출은형광현미경으로 300개의세포를분석하였고, 각세포당나타나는형광신호 (signal) 수를분석하였다. RT-PCR을시행하여 FIP1L1-PDGFRα융합유전자를확인하였다. 1차 PCR은 FIP1L1-F1 (5 ACCTGGTGCTGATCT- TTCTGAT) 와 PDGFRα-R1 (5 TGAGAGCTTGTTTTCACT- GGA) 를이용하였고, 2차 PCR을위해 FIP1L1-F2 (5 AAAG- AGGATACGAATGGGACTTG) 와 PDGFRα-R2 (5 GGGAC- CGGCTTAATCCATAG) 를사용하였다. 융합유전자의융합부위를확인하기위하여 RT-PCR에서얻어진융합유전자를 ABI Prism 3100 genetic Analyzer (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) 및 BigDye terminator v3.1 ready reaction kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) 를이용하여분석하였다. 직접염기서열분석에사용한시발체는 nested RT-PCR에서사용된 2차 PCR에서사용된시발체를이용하였다. 결과 1. 호산구증가증의빈도연구기간중일반혈액검사를시행한환자는모두 41,137명이었다. 이중호산구증가증을보인환자는 5,019명 (12.2%) 이었다. 전체호산구증가증환자중 1,500/μL 미만의경도의호산구증가증을보인환자는 92.5% 이었고, 1,500/μL 이상 5,000/μL 미만의증등도호산구증가증이 6.8%, 그리고 5,000/μL 이상의중증호산구증가증이 0.7% 였다.

3 Incidence and Causes of Hypereosinophilia in the Patients of a University Hospital 중등도및중증호산구증가증의원인분석중등도및중증호산구증가증환자는모두 373명으로전체외래및입원환자의 0.9% 였고, 평균나이 52세 ( 범위 : 0-87세 ), 남녀비는약 2.51:1이었다. 1) 원인을추정할수있었던경우전체 374예중 227예 (60.9%) 에서원인을추정할수있었는데, 악성종양 80예 (35.2%), 알레르기, 약물반응및피부질환 41 예 (18.1%), 감염증 35예 (15.4%), 간담췌질환 17예 (7.5%), 골수의클론성질환 15예 (6.6%) 및기생충감염 15예 (6.6%) 로서이들 6종류가추측가능한원인의 89.4% 를차지하였다. 그외폐질환 13예 (5.7%), 혈액투석및복막투석을시행하는말기신부전 8예 (3.5%), 과민성대장증후군 2예및크론병 1예가있었다 (Table 1). 악성종양은대장암 12예, 위암 10 예등위장관계악성종양이 25예였으며, 폐암 14예, 갑상선암 5예, 유방암 5예, 간암 4예, 신장암 3예, 방광암 3예, 담낭암 2예등 80 예의악성종양에서중등도이상의호산구증가증을보였다. 감염증에는폐렴 12예, 폐결핵 4예를포함한결핵성및비결핵성미코박테륨감염이 7예포함되었고, 조직학적으로확진된폐아스페르길루스증 1예, 급성췌장염 1예, 봉소염 1예, 기타감염이동반되었을것으로추정되는질환이 9예포함되었다. 알레르기질환은기관지천식과알레르기비염이각각 13예및 7예로대부분을차지하고있었고그외아토피피부염 5예, 접촉성피부염이 2예있었으며, 약물과관련된호산구증가증이 7예였다. 간담도계질환으로는만성간염 5예, 간경변 2예, 알코올성간염 2예, 담관염 2예, 독성간염 2예, 호산 Table 1. Identifiable and/or possible causes of eosinophilia Causes N of patients Causes N of patients 1. Malignant diseases 80 (35.2%) GI tract 25 Lung 14 Breast 5 Thyroid gland 5 Lymphoma 5 Liver 4 Bladder 3 Head and neck 3 Kidney 3 Gallbladder cancer 2 Genital malignancy 2 Musculoskeletal malignancy 2 Nasal cavity 2 Adrenal gland 1 Brain 1 Ovary 1 Thymus 1 Uterine cervix 1 2. Allergy and skin diseases 41 (18.1%) Bronchial asthma 13 Allergic rhinitis 7 Drug reaction 7 Atopic dermatitis 5 Other skin disease 5 Contact dermatitis 2 Angioedema 1 Other 1 3. Infections 35 (15.4%) Pneumonia 12 Mycobacterium infection 7 Enteritis 2 Septic arthritis 2 Others Hepatobiliary diseases 17 (7.5%) Chronic hepatitis 5 Alcoholic hepatitis 2 Cholangitis 2 Eosinophilic abscess 2 Liver cirrhosis 2 Toxic liver disease 2 Acute viral hepatitis 1 Gallbladder empyema 1 5. Hematologic malignancies (clonal) 15 (6.6%) Acute myeloid leukemia 4 Chronic myelogenous leukemia 4 Essential thrombocythemia 2 Myelodysplastic syndrome 2 Chromic eosinophilic leukemia with multiple myelooma 1 Atypical CML 1 Polycythemia vera 1 6. Parasite infections 15 (6.6%) Clonorchis sinensis 10 Paragonimiasis 4 Sparganum 1 7. Lung diseases 13 (5.7%) COPD 6 Pulmonary eosinophilia 3 Churg-strauss syndrome 3 Reumatoid lung disease 1 8. ESRD with dialysis 8 (3.5%) Hemodialysis 4 Peritoneal dialysis 4 9. Irritable bowel syndrome 2 (0.9%) 10. Crohn s disease 1 (0.4%) Total 227 Abbreviations: GI, gastrointestinal; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; ESRD, end stage renal disease.

4 188 김다운 신명근 윤형기외 4 인 구성간농양 2예있었으며, 급성간염및담낭농양이각각 1예였다. 골수의클론성질환은급성골수구성백혈병및만성골수구성백혈병이각각 4예, 골수형성이상증후군 2예, 진성혈소판증가증 2예, 진성적혈구증가증 1예, 비정형만성골수구성백혈병 1예, 다발성골수종이동반된만성호산구백혈병이 1예였다. 기생충감염은간흡충 10 예, 폐흡충 4예, 스파르가눔 1예로호산구증가증의 6.6% 를차지하였다. 폐질환은만성폐쇄성폐질환 6예, 추적관찰에서호산구수가정상화되고폐병변이호전되었던폐호산구증가증 (pulmonary eosinophilia) 3예, 조직학적으로확진된 Churg-strauss 증후군 3예및류마토이드폐질환 1예였다. 원인진단군의혈액학적소견은평균혈색소치는 12.9 g/dl, 평균혈소판수 290,000/μL, 평균백혈구수 14,871/μL, 평균호산구백분율 24.0%, 평균호산구수 3,120/μL 이었다. 각원인별호산구수는악성종양이 3,218/μL, 감염증 2,759/μL, 알레르기질환 3,102/μL, 간담췌질환 1,971/μL, 골수의클론성질환 4,074/ μl, 기생충감염이 5,064/μL 로기생충감염에서가장높은수치를보였고간담췌질환에서가장낮은수치를보였다 (Table 2). 2) 원인을알수없었던경우원인을알수없었던경우는전체 373예중 146예 (39.1%) 이었다. 일반혈액검사소견은평균혈색소 13.8 g/dl, 평균혈소판수 270,000/μL, 평균백혈구수 10,772/μL, 평균호산구백분율 23.1%, 평균호산구수 2,563/μL 이었다. 원인불명군 146예중 87.0% 에해당하는 127예는일반혈액검사를재검하거나호산구증가증에대한원인분석을위한검사를시행하지않았다. 146예중에 19 예는알레르기질환, 기생충감염및기타감염성질환에대한광범위한검사를시행하였으나특정 Table 2. Comparison of mean eosinophil count in different clinical entities with moderate to severe eosinophilia Disease entities N (%) of patients Eosinophil count (mean, /μl) Malignant diseases 80 (35.2) 3,218 Allergy and skin diseases 41 (18.1) 3,000 Infections 35 (15.4) 2,762 Hepatobiliary diseases 17 (7.5) 1,971 Hematologic malignancies (clonal) 16 (6.6) 4,074 Parasite infections 15 (6.6) 5,064 Lung diseases 13 (5.7) 3,147 ESRD with dialysis 8 (3.5) 3,150 Irritable bowel syndrome 2 (0.9) 1,800 Crohn s disease 1 (0.4) 1,900 Total 227 (100) Abbreviations: See Table 1. 한원인을찾지못하고, 과다호산구증가증후군의심하에골수검사와장기침범여부를방사선검사로확인하고혈액종양내과에서추적관찰중이다. 3. 클론성호산구증가증클론성호산구증가증이의심되었던환자 34예중 1예에서 FIP1L1-PDGFRα유전자재배열이 FISH 및 RT-PCR로확인되었으며, 이를직접염기서열분석으로확진하였다 ( 고찰참조, Fig. 1). 고찰말초혈액의호산구수는개인에따라차이가있지만, 정상성인의경우일반적으로 400/μL 을넘지않고신생아의경우성인보다좀더높다 [2]. 또한호산구수는나이뿐아니라운동이나여러질병상태등에의해서도변화가심하고, 호르몬변화, 스테로이드, 베타교감신경자극물질에의해감소한다. 생리적으로일중변화가커서오전중에높고, 오후에가장낮은수치를보이는데, 이는스테로이드의일중농도와관련이있다 [2]. 건강한성인에서호산구의절대수는보고자마다다양하여, Whitby 및 Britton [7] 은 0-400/μL, Wintrobe [8] 는 0-570/μL, Orfanakis 등 [9] 은 0-700/μL, Zacharski 등 [10] 은 0-492/μL 로각각보고하였다. 호산구증가의정의는 Toe 등 [11] 이 400/μL 이상, Wykoff [12] 는 500/μL 이상을호산구증가증으로정의하였고, 본연구에서는 500/μL 이상을호산구증가증으로하였다. 호산구증가증의원인으로는크게특발성호산구증가증과비특발성호산구증가증으로구분되고비특발성호산구증가증은클론성호산구증가증과이차적호산구증가증으로구분할수있다 [3]. 특히젊은환자에서의클론성호산구증가증은골수이식및조혈모세포이식등의치료로완치를꾀할수있기때문에, 클론성을증명하여클론성호산구증가증을진단하기위한새로운검사들이개발되고있다. 이차적호산구증가증을유발하는질환으로는기생충질환과알레르기질환이가장흔하며그외악성종양, 세균및진균, 바이러스감염등이있다. 전세계적으로가장흔한이차적인호산구증가증은회충류 ( 선충류 ), 촌충류및흡충류등의기생충이조직에침범하였을때이다 [13]. 일반적으로조직침습을하지않고낭이파열되지않아장관내나완전한낭에고립되어있는기생충은말초혈액의호산구증가증을일으키지않는다 [14]. 본연구에서원인을알수있었던 127예중 15 예가기생충감염과관련

Incidence and Causes of Hypereosinophilia in the Patients of a University Hospital 18

(A) The BM aspiration smear shows diffuse plasma cell infiltration (27%) and increased number of mature eosinophils and eosinophil precursors (10%) (Wright stain, 400).

(C) Abnormal nucleus showed one fusion signal (red arrow) and deleted orange signal (white arrow) which indicates the 4q12 using LSI 4q12 tricolor rearrangement probe (Vysis).

The amplified band for FIP1L1-PDGFRαtranscripts is shown on the right side of the figure. (E) The detection of FIP1L1-PDGFRαusing PCR-direct sequencing analysis in the patient.

5 Incidence and Causes of Hypereosinophilia in the Patients of a University Hospital 189 A B MW Fusion point 400 bp C D PDGFRαexon12 FIP1L1 exon E Fig. 1. Morphology and the FIP1L1-PDGFRαrearrangement in a patient with clonal eosinophilia associated with multiple myeloma. (A) The BM aspiration smear shows diffuse plasma cell infiltration (27%) and increased number of mature eosinophils and eosinophil precursors (10%) (Wright stain, 400). (B) The BM section biopsy shows a hypercellular marrow with plasma cell clusters (H&E stain, 100). (C) Abnormal nucleus showed one fusion signal (red arrow) and deleted orange signal (white arrow) which indicates the 4q12 using LSI 4q12 tricolor rearrangement probe (Vysis). (D) Reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) analysis of RNA isolated from the bone marrow of the patient. The amplified band for FIP1L1-PDGFRαtranscripts is shown on the right side of the figure. (E) The detection of FIP1L1-PDGFRαusing PCR-direct sequencing analysis in the patient. The sequence trace (reverse chromatogram) result shows the break and fusion point (indicated by the arrow) in exon 12 of PDGFRαand exon 12 of FIP1L1 based on the RT-PCR results. Abbreviation: MW, molecular weight marker (Boehringer, Ingelheim, Germany). 이있었음을확인하였으며, 15예모두기생충피부반응검사를시행하지못하였으나혈청항체검사가양성이었다. Leder 등 [14] 에의하면한번의대변검사에서충란이관찰되지않는다고해서기생충감염이없다고결론을내려서는안되며반복적인대변검사와함께십이지장흡인액및필요하다면객담에서의기생충검사가필요하다고하였다. 최근시약의절판으로기생충의피부반응검사가불가능하게되면서기생충검사를혈청항체검사와대변충란검사에의존하게되었으나대부분의환자들에서한번의대변검사에서충란이보이지않았을때더이상검사를하지않았고특히호산구증가증이있는데도아예검사를하지않은경우가많았다. 이러한이유로기생충질환이기존의조사보다더낮은빈도로조사되었을것으로판단되었다. 본연구에서악성종양과관련된호산구증가증이 80예 (35.2%) 로가장높은빈도를보였다. 악성종양에서호산구증가의기전은종양세포에서호산구생성을자극하는요소와호산구주성요소를분비하여조직이나말초혈액에서호산구증가증을일으킨다고알려져있다 [15, 16]. 본연구에서위장관계악성종양 25 예를포함하여다양한악성종양에서호산구증가증이발견되었다. 특히비강과두경부악성종양각각 1예에서는방사선치료후에도중등도의호산구증가증을보이고있으면서종양의크기가감소하지않았다. 중증의말초혈액호산구증가가종양의광범위한전이와관련이있고, 혈액내지속적인호산구증가는방사선치료후종양이계속존재하는유용한지표가될수있다는보고도있다 [17]. 호산구증가증의원인으로간담도계질환은 17예였는데이는만성간염에서호산구증가증이약 1/3에서동반되며, 우리나라가

6 190 김다운 신명근 윤형기외 4 인 비교적간담도계질환의이환율이높기때문일것이다. 비기생충성감염중진균감염, 특히콕시디오이데스진균증이나아스페르길루스증등에서호산구증가증이자주동반된다. 일반적으로세균감염이나바이러스감염시에는호산구수가감소하나, 예외적인경우도있고성홍열, 브루셀라증, 항산균감염, 묘소열및클라미디아폐렴등에서호산구증가증이잘동반된다. 그외폐렴이나늑막삼출액, 급성췌장염에서도호산구증가증이동반될수있다 [13]. 알레르기질환은기관지천식, 알레르기비염, 아토피피부염, 두드러기등에서호산구증가증이동반될수있다. 또한여러가지약제의남용으로인하여과민반응이나알레르기로호산구증가가보이는경우가있는데비스테로이드성항염증약물, 세포독성약물, 항생제, 항정신병약물, 항경련제등에의해호산구증가를보인예가보고되고있다 [13]. 이외에이차적호산구증가증의드문원인으로투석, 신장동종이식거부, interleukin-2 투여, toxic oil 증후군, HIV 및 HTLV- II 감염, 고IgM 증후군등이있다 [3, 18]. 클론성호산구증가증은중증도및중증의호산구증가증의 0.9% 를차지한다는보고가있다 [3]. 골수의클론성장애인급성호산구백혈병, 만성호산구백혈병, 만성골수성백혈병, 진성적혈구증가증, 진성혈소판증가증, 급성골수성백혈병, 비정상 T세포질환, 급성림프모세포백혈병, 비만세포증등이이에속한다 [19]. 본연구에서는클론성호산구증가증을보이는골수질환이 15예로중등도및중증호산구증가증의 6.6% 를차지하였다. FISH와 RT-PCR을통해 FIP1L1/PDGFRα융합유전자를확인하여만성호산구백혈병으로진단된환자는매우흥미롭게도다발성골수종과병발되어발생하였다. 이환자는 49세여자환자로심한단백뇨 (2.94 g/ 일 ), 전신부종, 고혈압 (180/120) 을주소로내원하였다. 기관지천식, 아토피등의과거력은없었으며, 대변충란검사와간흡충, 폐흡충, 스파르가눔및유구낭미충에대한혈청항체검사는음성이었다. 말초혈액검사에서백혈구 /L ( 호산구 17.2%), 혈색소 10.0 g/dl, 혈소판 /L였으며, 혈액요소질소 13.7 mg/dl, 크레아티닌 1.2 mg/dl였다. 총단백 6.4 g/dl, 알부민 4.1 g/dl로알부민 / 글로불린비는정상이었으며, 혈청및소변단백전기영동에서단클론성단백은관찰되지않았다. 혈청면역글로불린은 IgG 669 mg/dl, IgM 27.4 mg/dl, IgA 72.4 mg/dl, IgD 0.23 mg/dl로약간감소되었다. 단순방사선사진에서척추및늑골골절을포함한골용해성병변이관찰되었고, 흉부전산화단층촬영검사에서양쪽폐에호산구침윤으로의심되는 1 mm 미만의다수의작은결절이관찰되었다. 말초혈액도말에서세포질내과립형성이상과핵의다분 엽이관찰되는호산구의증가와함께 1-2% 의형질량세포들이관찰되었다. 골수천자및생검에서호산구전구세포가 10% 정도로증가되었고, 형질세포가 27.6% 정도관찰되었으며, 세포충실도는 70% 정도로증가하였다 (Fig. 1). 혈청유리형경쇄 kappa 가 1,800 mg/ml ( mg/dl) 였고, k/λ비는 92.3 ( ) 로상승하여경쇄골수종으로진단되었다. 염색체검사에서 46,XX의정상핵형을보였고, RT-PCR에서 BCR-ABL 유전자재배열은음성이었다. FISH, RT-PCR 및직접염기서열분석을이용하여 FIP1L1-PDGFRα유전자재배열을확인하여 FIP1L1- PDGFRα양성만성호산구백혈병으로진단하였다 (Fig. 1). Bortezomib-TCD 복합화학요법과함께 imatinib mesylate 100 mg/day를복용하였고, 1개월후혈청유리형경쇄 kappa는 141 mg/dl (k/λ비 =3.2) 로, 말초혈액호산구수는 2.5%, / L까지감소하였다. 최근소개된 FISH, RT-PCR 및직접염기서열등의검사방법등을이용한 FIP1L1-PDGFRα유전자재배열의검출은과다호산구증가증후군의클론성을확인하여 FIP1L1- PDGFRα유전자재배열양성만성호산구백혈병으로재분류를가능하게하였다 [20]. FIP1L1-PDGFRα융합유전자는염색체 4q12의약 800 kb의결손에의해일어나며, 만성호산구백혈병의병인론과관련있는것으로알려져있다 [20, 21]. 이외에도 PDGFRb, FGFR1 등의유전자가만성호산구백혈병의클론성세포유전학이상으로밝혀지고있어, 2008년 WHO 분류에는호산구증가증과 PDGFRα, PDGFRb 또는 FGFR1 유전자재배열을동반한골수구계및림프구계종양의새로운범주로분류되었다 [22]. PDGFRα유전자재배열을동반한골수구계및림프구계종양이나 PDGFRb 유전자재배열을동반한골수구계종양은저용량의 imatinib mesylate에잘반응하여분자유전학적관해에도달할수있다 [21, 22]. 1988년정등 [4] 의연구에서는호산구증가증의원인으로세균감염, 기생충감염이가장많았고, 1996년신등 [5] 의연구에서는알레르기질환, 감염증, 간담도계질환, 기생충질환및악성종양순이었다. 본연구에서는악성종양이가장많았으며기생충감염은이전의연구결과보다더감소하였다 (Table 3). 이는악성종양의유병률증가및공중보건의향상으로인한기생충질환의감소와관련이있을것으로추정되나추가적인역학조사가필요할것으로사료된다. 특정질환과말초혈액호산구수의관계에대해서정등 [4] 의연구에서는세균감염, 기생충감염, 간담도계질환, 알레르기및악성종양에서의혈중호산구수가각각 4,000/μL, 6,950/μL, 2,210/μL, 3,570/μL, 4,460/μL 로기생충감염에서높은수치를보였고, 신등 [5] 의연구에서는각각 2,941/μL, 2,519/μL, 2,666/

7 Incidence and Causes of Hypereosinophilia in the Patients of a University Hospital 191 Table 3. Comparison of incidence, number of patients, patient age, sex and etiologies in the previous studies and the present study Chung, et al. 1988[4] Shin, et al. 1996[5] Brigden and Graydon 1997[26] Present study Jan Aug Jan.-Sep month period Jan.-Apr Eosinophilia cutoff >400/μL >20% >700/μL >500/μL Incidence of eosinophilia /195,300 (0.1%) 5,019/41,137 (12.2%) N of Patients Patient age (range) (mean) Patient sex ratio (M:F) 2.55:1 2:1 1.2:1 2.51:1 Etiologic factors Unknown Unknown 36.6 Unknown 36 Unknown 39.1 (%) Infections Allergic diseases 29.0 Seasonal allergy/ 29 Malignant diseases 35.2 Parasite infections Infections 20.0 allergic rhinitis Allergy and skin diseases 18.1 Hepatobiliary diseases Hepatobiliary diseases 17.8 Asthma 14 Infections 15.4 Allergic diseases Parasite infections 11.0 Eczema/dermatitis 9 Hepatobiliary diseases 7.5 Malignant diseases 7.50 Malignant diseases 11.0 Cancer 4 Hematologic malignancies 6.6 Kimura s disese 5.00 Enteritis 1.0 Drug allergies 3 Parasite infections 6.6 Enteritis 0.25 Ulcerative colitis 1.0 Collagen diseases 3 Lung diseases 5.7 Chronic 0.25 Parasite diseases 2 ESRD with dialysis 3.5 glomerulonephritis Irritable bowel syndrome 0.9 Crohn s disease 0.4 Abbreviations: See Table 1. μl, 1,918/μL, 3,942/μL 로악성종양에서가장높은수치를보이고알레르기질환에서가장낮은수치를보였다. 본연구에서는악성종양이 3,218/μL, 알레르기및피부질환 3,000/μL, 감염증 2,762/μL, 간담췌질환 1,971/μL, 골수의클론성질환 4,074/ μl, 기생충감염이 5,064/μL 로기생충감염에서가장높은수치를보였고, 간담췌질환에서가장낮은수치를보였다 (Table 2). 광범위한원인조사에도불구하고원인을밝힐수없는호산구증가증이있는데, 1968년 Hardy와 Anderson [23] 은원인없이 6개월이상 1,500/μL 이상호산구가증가해있고, 심장이나폐등과같은장기의침범하는환자군을특발성과다호산구증가증후군 (idiopathic hypereosinophilic syndrome, HES) 으로정의하였다. 1975년 Chusid 등 [24] 에의한 HES의진단기준은 1,500/μL 이상의호산구증가증이 6개월이상지속되거나, 6 개월미만이라도호산구증가증과관련하여사망한경우, 기생충감염, 알레르기질환, 악성종양등의다른원인이없으면서, 간및비종대, 심잡음, 심부전, 중추신경계이상등의장기를침범한증상및징후가있을때등의 3가지이며, 2008년 Bain 등 [25] 에의한 WHO 정의에는시토카인을분비하는 T세포클론증식이없어야하는것이추가되었다. HES와감별해야할가장중요한질환은만성호산구백혈병으로골수에서아세포가증가하고세포유전학적으로이상이있어클론성을확인하거나, 클론성을확인하지못하였어도골수에미성숙조혈세포의비정상위치나심한골수섬유화가있거나말초혈액및골수에서세계열의세포이상, 낮은백혈구알칼리성인산분해효소활성도, eosinopoietins (IL-3, IL-5, GM-CSF) 의정상수치등이보이는경우 HES보다는클론성호산구증가증을의심할수있다 [3]. 본연구에서는광범위한원인조사와골수검사및염색체검사를시행하였으나원인을확인할수없었던호산구증가증이 19예가있었으며 HES 의심하에지속적인추적관찰중이었다. 나머지 127예는중등도이상의호산구증가증이있었으나추가적인검사및추적검사를시행하지않아원인을알수없었다. 호산구증가증은다양한가능성에의해발생할수있으므로그원인을알기위해서적극적인검사및지속적인추적관찰이필요할것으로생각된다. 결론적으로, 과다호산구증가증의원인질환은악성종양이가장많았고, 알레르기질환및피부질환, 감염증, 간담도계질환및골수클론성질환순으로기존의보고와차이를보였다. 클론성호산구증가증을확인하기위한분자유전학적검사에서다발성골수종환자에서병발한 FIP1L1/PDGFRα유전자재배열을갖는만성호산구백혈병 1예를확인하여간단한문헌고찰과함께보고하는바이다. 요약배경 : 호산구증가증은다양한원발성또는이차적원인으로발생하는것으로알려져있다. 최근악성종양이나만성퇴행성질환등의유병률변화에따라호산구증가증의빈도및원인의변화가예상된다. 본연구는호산구증가증의빈도및원인을후향

8 192 김다운 신명근 윤형기외 4 인 적으로분석하고, 각원인질환별로호산구증가증의정도를비교하였다. 대상및방법 : 호산구증가증은말초혈액호산구수가 500/μL 이상인경우로정의하였고, 이중에서특히호산구수가 1,500/ μl 이상인경우를과다호산구증가증으로정의하고원인을분석하였다. 클론성호산구증가증의확진을위해 FISH, RT-PCR 및직접엽기서열분석을실시하였다. 결과 : 전체 41,137명중호산구증가증을보인환자는 5,019 명 (12.2%) 이었고, 과다호산구증가증환자는 373명으로전체환자의 0.9% 였다. 이중원인을추정하거나확인할수있었던경우는 227예 (60.9%) 였다. 과다호산구증가증의주요원인은악성종양 80예 (35.2%), 알레르기및피부질환 41예 (18.1%), 감염증 35예 (15.4%), 간담췌질환 17예 (7.5%), 골수의클론성질환과기생충감염이각각 15예 (6.6%) 순이었다. 또한, 다발성골수종환자에서병발한 FIP1L1/PDGFRα유전자재배열을갖는만성호산구백혈병 1예를관찰하였다. 결론 : 과다호산구증가증의원인이기존의국내보고와차이가있었고, 악성종양이주요한원인임을알수있었다. 한편, 다발성골수종과함께병발한분자유전학적검사로확진된만성호산구백혈병을보고하는바이다. 참고문헌 1. Brito-Babapulle F. Clonal eosinophilic disorders and the hypereosinophilic syndrome. Blood Rev 1997;1: Wardlaw A. Eosinophils and their disorders. In: Lichtman MA, Beutler E, et al., eds. Williams hematology. 7th ed. New York, NY: Mc Graw-Hill, 2006: Brito-Babapulle F. The eosinophilias, including the idiopathic hypereosinophilic syndrome. Br J Haematol 2003;121: Chung JP, Nam DK, Lee SJ, Lee EK, Hahn JS, Ko YW. A clinical study on eosinophilia; with a report of 5 cases of hypersoinophilic syndrome. Korean J Hematol 1988;23: ( 정준표, 남동기, 이선주, 이은경, 한지숙, 고윤웅. 호산구증가증및과호산구과다증후군에대한임상적고찰. 대한혈액학회지 1988;23: ) 5. Shin KS, Choi YM, Chae SA, Hyung SM. A clinical study of cause of Eosinophilia. Chungbuk Med J 1996;6: ( 신경섭, 최윤미, 채수안, 형성민. 호산구증다증에대한임상적고찰. 충북의대학술지 1996; 6: ) 6. Shaffer LG and Tommerup N, eds. ISCN 2005: an international system for human cytogenetic nomenclature. 1st ed. Basel: Karger, Whitby LE, Britton CJC, et al., eds. Disorder of the blood. Diagnosis: Pathology: Treatment: Technique. 9th ed. New York: Grune & Stratton Inc., 1968; Wintrobe MM, ed. Clinical hematology. 6th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1967; Orfanakis NG, Ostlund RE, Bishop CR, Athens JW. Normal blood leukocyte concentration values. Am J Clin Pathol 1970;53: Zacharski LR, Elveback LR, Kinman JW. Leukocyte counts in healthy adults. Am J Clin Pathol 1971;56: Teo CG, Singh M, Ting WC, Ho LC, Ong YW, Seet LC. Evaluation of the common conditions associated with eosinophilia. J Clin Pathol 1985;38: Wykoff RF. Eosinophilia. South Med J 1986;79: Tefferi A, Patnaik MM, Pardanani A. Eosinophilia: secondary, clonal and idiopathic. Br J Hematol 2006;133: Leder K and Weller PF. Eosinophilia and helminthic infections. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000;13: Slugaard A, Ascensao J, Zanjani E, Jacob HS. Pulmonary carcinoma with eosinophilia. Demonstration of a tumor-derived eosinophilopoietic factor. N Engl J Med 1983;309: Anagnostopoulos GK, Sakorafas GH, Kostopoulos P, Margantinis G, Tsiakos S, Terpos E, et al. Disseminated colon cancer with severe peripheral blood eosinophilia and elevated serum levels of interleukine-2, interleukine-3, interleukine-5, and GM-CSF. J Surg Oncol 2005;89: Dellon AL, Hume RB, Chretien PB. Letter: eosinophilia in bronchogenic carcinoma. N Engl J Med 1974;291: Backenroth R, Spinowitz BS, Galler M, Golden RA, Rascoff JH, Charytan C. Comparison of eosinophilia in patients undergoing peritoneal dialysis and hemodialysis. Am J Kidney Dis 1986;8: Bain B. Eosinophilic leukaemias and the idiopathic hypereosinophilic syndrome. Br J Haematol 1996;95: Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, Stover EH, Legare RD, Cortes J, et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med 2003;348: Gotlib J. Molecular classification and pathogenesis of eosinophilic disorders: 2005 update. Acta Haematol 2005;114: Bain BJ, Gilliland DG, Horny HP, Vardiman JW. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1. In: Swerdlow S, Harris NL, et al., eds. World

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7.Æ¯Áýb71ÎÀ¯È« š J KMA Special Issue Myelodysplastic Syndrome June Won Cheong, MD Yoo Hong Min, MD Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine E mail : jwcheong70@yumc.yonsei.ac.kr minbrmmd@yumc.yonsei.ac.kr