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림 낭
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1 대한임상검사학회지 : 39권제2호, 63-67, 2007 ISSN 번염색체다형성에기인된다발성선천성기형증 1 례보고와고찰 광주기독병원세포유전학실 김윤식 A Case of Multiple Congenital Anomalies due to Polymorphism of Chromosome 13 Yoon-Sik Kim Department of Cytogenetics Division, Kwangju Christian Hospital, Gwangju , Korea A ring, monosomy and marker chromosome 13 was found in a 14 months old male with multiple congenital anomalies which suggested the deletion 13 syndrome. He presented development retardation, mental retardation, syndactyly of thumbs, xeroderma, dyspnea, dyslogia and face deformity diagnosed by chromosomal analysis using synchronized G-banding technique which revealed of 46,XY,r(13)(p13q34)[48]/ 45,XY,-13[28]/46,XY,-13,+mar[13]. We report this case with a brief review of the correlation between clinical features and the observed 13 polymorphism chromosome. Key Words : Polymorphism of chromosome, Chromosome 13, Multiple congenital anomalies I. 서론 크기와동원체위치에따른염색체구별중 D-군에해당하는 13, 14, 15번염색체중하나로추정되는환염색체 (ring chromosome) 에의한이상은 1962년 Wang 등에의해처음보고되었다. 그러나 13번환염색체를비롯한결실에의한것으로밝혀진것은 1969년 Allderdice 등에의해서였다. 이후많은증례가보고되었으며 (Noel 등, 1976; Yunis 등, 1989), 우리나라에서도 1988년이등이처음보고한이후여러증례들이보고되고있다 ( 고등, 2003; 이등, 2004; 이등, 2006). 13번염색체결손증례의약반수정도는환염색체에따른결손이며, 환염색체 교신저자 : 김윤식, ( 우 ) 광주광역시남구양림로 190 광주기독병원세포유전학실 Tel : , kys2982@naver.com 가형성되기위해서는염색체단완 (p arm) 과장완 (q arm) 말단부결손이동반되어발생된다. 그러나 13번염색체경우단완부는부수체 (satellite) 등으로만이뤄진차단부 (acrocentric) 염색체이므로단완결실에의한기형유발요인은발생하지않는것으로알려져있다. 따라서장완의결손된위치나크기에따라서로다른기형을나타내며, 이에따른분류도가능한것으로알려져있다 (Niebuhr 등, 1973; Simpson 등, 1987). 현재까지알려진 13번염색체장완결실증후군임상양상으로는성장발육지연, 정신지체, 뚜렷한전두골, 귀의기형, 엄지의저형성및무형성, 심장기형, 신장기형, 요도하열, 이분음낭, 중복자궁, 중수골의유합, 삼각두개증, 무후뇌증, 망막모세포종등이알려지고있다 (Niebuhr 등, 1973; Simpson 등, 1987). 저자는, 생후 14개월에내원된환아로뒤집기, 벽잡고서기등을못하는성장발육지연과, 정신지체, 양손의엄지손가락합지증 (syndactyly), 피부건조증 (xeroderma) 등 63

대한임상검사과학회지 39(2):63-67, 2007 과안면기형에의한다운증후군을의증으로말초혈액을이용한염색체배양검사가의뢰된환아에서, 기존의보고들에서는볼수없었던환염색체와단일염색체 (monosomy), 표지염색체 (marker chromosome) 등의 13번염색체다형성을경험하였기에증례를보고하는바이다. II.

2 대한임상검사과학회지 39(2):63-67, 2007 과안면기형에의한다운증후군을의증으로말초혈액을이용한염색체배양검사가의뢰된환아에서, 기존의보고들에서는볼수없었던환염색체와단일염색체 (monosomy), 표지염색체 (marker chromosome) 등의 13번염색체다형성을경험하였기에증례를보고하는바이다. II. 재료및방법 운생리식염수액에 2회씻어낸후 Gurr's buffer(gibco, Grand Island, NY) 용액으로희석된 10% Giemsa (Sigma-Aldrich Company, St Louis, Mo., USA) 액에 10분간염색하여검경하였다. 염색체핵형분석은염색체영상처리장치 (Cytovision system, Applied Imaging Co., USA) 를이용하여분석하였다. 염색체이상의표기법은 International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN: 2005) 의명명규약에따랐다. 1. 연구대상처음내원은성장발육지연과피부건조증, 안면기형등의원인을진단받기위해개인병원에서전원되었다. 내원당시 14개월 2주된남아로임신및출생력은임신시태아발육지연과양수부족으로인해임신 36주에제왕절개로분만하였다. 출산시태아의몸무게는 1.84 kg 이었으며, 산모나이는 26세, 남편나이는 29세였다. 산전기간중약물복용이나방사선촬영등특이한과거력은없었던것으로조사되었다. 가족력을보면환아는첫째아들로내원당시 2개월된남동생이있었으며, 부모와가족, 가까운친척등에서특이질환을갖고있는경우는없었던것으로조사되었다. III. 결과 1. 이학적검사결과혈액학적검사, 일반화학검사, 가슴방사선촬영, 뇌와심장초음파상에는이상소견이발견되지않았으며, 양손엄지와검지손가락합지증은양손방사선촬영소견상엄지와검지의연부조직만합지된단순합지증으로판명되었다 (Fig. 1). 2. 연구방법 환아를대상으로실시한검사는혈액학적검사, 일반화학검사, 가슴과양손방사선촬영, 뇌와심장초음파검사등을실시하였다. 그리고세포유전학적검사는 1960년에개발된 Moorhead법을변형하여말초혈액에 PHAstimulated(GIBCO, Grand Island, NY) 가포함된 RPMI 1640(GIBCO, Grand Island, NY) 배양액을이용하여 68 시간배양후 M KCl 저장용액으로처리하고, 3 : 1 비율의 methanol 및 glacial acetic acid 혼합액으로 4회고정하는방법으로세포수집을실시하였다. 수집된세포는슬라이드에 30 cm 위에서떨어뜨린후 65 에서 16시간건조시켰다. 염색은 Seabright의 G-banding(GTL-banding) 법을변형하여 D-PBS(GIBCO, Grand Island, NY) 로희석한 0.025% Trypsin(GIBCO, Grand Island, NY) 용액에서 45초간처리한다음 trypsin의작용을차단하기위해차가 Fig. 1. Both hand X-ray. Showing of both thumbs syndactyly (arrow). 2. 세포유전학적검사결과 환아의핵형분석결과분석가능한분열세포는 89 개로 46,XY,r(13)(p13q34) 가 48개, 45,XY,-13이 28개 46,XY,- 13,+mar가 13개로, 정상적인핵형은찾아볼수가없었으며, 모는분열세포가비정상적인핵형을보였다 년 ISCN 명명법표기로핵형은 46,XY,r(13)(p13q34) 64

3 Korean Soc. Clin. Lab. Sci. 39(2):63-67, 2007 [48]/45,XY,-13[28]/46,XY,-13,+mar[13] 이었다 (Fig. 2, Fig. 3). Fig. 3에서나타나는표지염색체는 13번염색체가단일염색체상태에서출현하였고, 매우특이하게도 13번염색체의단완말단에서부터장완 14까지가결손된형태를보였지만동원체를관찰할수없어표지염색체로분류하였다. 이를확인하기위한 fluorescent in situ hybridization(fish) 등은실시하지못하였으므로결손부위나동원체유무등을확인할수없었고, 가족력등을밝히기위하여부모와 2개월된남동생도혈액을이용한염색체검사도실시하였으나특이한염색체이상은관찰되지않았다. Fig. 2. Karyotype of patient showing 46,XY,r(13) by G-banding (arrow). Fig. 3. Karyotype of patient showing marker chromosome (arrow) or deletion of chromosome 13 by G-banding IV. 고 찰 현재까지밝혀진 13 번염색체의크기는 114 Mb 로약 1 억개의염기로구성되어있으며, 형태의특징을보면단 완은부수체로이루어져있으며, 부수체부위인 p12는아직까지염기서열이잘알려지지않았으며, 알려진유전자도현재까지리보솜 RNA를만드는유전자인 RNR1외에는알려진게없다. 이에반하여장완의유전자는현재까지밝혀진바로는다른염색체보다적은 600여개로구성되어있으며, 대표적유전자는유방암, 당뇨병, 눈의종양인망막아세포종억제인자, 정신분열증과관련된유전자들이존재하는것으로알려져있다. 형태적특징은중앙부위에진한 q21밴드가존재하고, 양쪽으로 q13, q31 경계밴드 (landmark) 가존재한다. 13q 결실증후군의결손부위는반수정도가환형성시 q31 경계밴드이하의결손이동반되면서발생되는것으로보고되고있으며, 염색체가환이형성되기위해서는단완과장완의말단부결손이동반되면서환염색체가형성되고, 따라서부수체로이뤄진단완보다는장완의결손부위에의해임상적으로비정상적표현형 (phonotype) 이조금씩다르게나타남을볼수있다고하였다 (Matsuishi 등, 1999). 결손에따른특징적인임상증상발생으로인해 13q 결손증후군으로분류되기도한다. 13q 결실증후군의임상양상으로현재까지알려진바에따르면성장발달지연, 정신지체, 뚜렷한전두골, 귀의기형, 엄지의저형성및무형성, 심장기형, 신장기형, 요도하열, 이분음낭, 중복자궁, 중수골의유합, 삼각두개증, 무후뇌증, 망막모세포종등이알려지고있다. Niebuhr 등 (1973) 은 13번환염색체와관련된장완의결손부위와연관지어 3가지임상양상으로분류하였는데첫번째는결손부위가 q33-34의일부또는전체가결손된경우로심한발달지연, 소두증, 삼각두증, 양안격리, 큰귀, 상악돌출을보인다고하였으며, 둘째는 q32-34를포함하여 q31의일부혹은전체가결손을보이는경우로첫번째그룹과유사한임상양상을보이지만엄지손가락의무형성혹은저형성, 족부, 생식기및안면기형등을동반한다고하였다. 세번째 q21 일부혹은전체결손은엄지손가락이상과망막모세포종등의이상소견은동반하지않고, 소두증, 양안격리증, 큰귀, 심장기형등을보이는경우로분류하였다. 이밖에도많은보고자들이결손의부위와결손의정도에따라분류하였으며, 동원체로부터원위부결손일수록근위부결손보다더심한기형을보이고, q32의결손은엄지손가락기형과관련이있음을제시했다 (Lejeune 등, 1968; Toksdor 등, 1970; Fried 등, 1996). 65

4 대한임상검사과학회지 39(2):63-67, 2007 그러나이러한절단점 (breakpoint) 을기준으로한 13q 염색체결손증후군의분류에이의를제기한경우도국내외에서보고되고있다 (Brandt 등, 1992; Guilford 등, 1994; 안등, 2002; 고등, 2003; 이등, 2006). Guilford 등 (1994) 과이등 (2006) 은 13환염색체증후군에서기존의보고자들과는다르게감각신경성난청을보고하였다. 특히안등 (2002) 은 13번염색체환염색체와단일염색체, 이중동원체 (dicentric) 염색체이상을보이는 16세여자환자의증례보고에서임상증상으로원발성무월경 (primary amenorrhea) 이외에는외형적으로나정신적으로특이소견이전혀문제가없는여학생이라는사실은보고자들을놀라게하였다고보고한바가있다. 이와같이상반된의견들이상존하지만대부분의경우는 13번염색체결손부위나정도에따라서임상적으로표현되는증상들은대부분이정도의차이는있으나다발성선천성기형을보이는것으로보고되고있다. 저자는 13q 결실증후군이기존보고자들과다르게환염색체에서기인된것이외에추가적으로단일염색체, 표지염색체등이동반되는 13번염색체다형성을관찰하였다. 대부분의 13번염색체다형성의임상증상은다발성선천성기형증으로나타나며이는 13 염색체환염체에기인된결실에의한것으로보고되고있다. 저자가보고한본례의임상적증상으로는산전에태아발육지연과, 양수부족이나타났으며, 신생아기에서는성장발육지연, 정신지체, 피부건조증, 양손의엄지손가락합지증등을동반한다발성선천성기형증이나타났다. 염색체이상의기원과가족력등을밝히기위한부모와남동생을대상으로실시한염색체검사에서어떠한염색체이상도발견되지않아가족력과는관계없는새로운 (de novo) 형으로밝혀졌다. 13번환염색체를포함한 13q 결손증후군등의염색체이상은정확한유전인자결손위치와부위등을규명하기위한 fluorescent in situ hybridization(fish), 유전자지도화 (gene mapping) 등지속적인추적관찰이필요할것으로사료된다. 참고문헌 1. Allderdice PW, Davis JG, Miller OJ, Klinger HP, Warbutron D, Miller DA. The 13- Deletion syndrome. Am J Hum Genet 21: , Brandt CA, Hertz JM, Petersen MB, Vogel. F, Noer H, Mikkelsen M. Ring chromosome 13 : Lack of distinct syndromes based on different breakpoint on 13q. J Med Genet 29: , Fried K, Rosenblatt M, Mundel G, Krikler R. Ring chromosomes 13 syndrome. Clin Dysmorphol 5: , Guilford P, Ben Arab S, Blanchard S, Levilliers J, Weissenbach J, Velkahia A, A nonsyndrome form of neurosensory, recessive deafness maps to the pericentromeric region of chromosome 13q. Nat Genet 6: 24-28, Lejeune J, Lafourcade J, Berger R, Cruveiller J, Rethore MO, Durtrillaux G. Le phenotype(dr.) Etude de trois cas de chromosomes D en anneau. Ann Genet 11:79-87, Matsuishi T, Miller A, Yamaguchi T, Endo K. Ring chromosome 13 syndrome in an adult male with mild mental retardation. J Yokoham Natl Univ 37: Moorhead PS, Nowell RC, Mellman WJ, Batips DM, Hungerford DA. Chromosome preparations of leukocytes cultured from peripheral blood. Exp Cell Res 20:613, Niebuhr E, Ottosen J. Ring chromosome D(13) associated with multiple congenital malformation. Ann Genet 16: , Noel B, Quack B, Rethore MO. Partial deletions and trisomies of chromosome 13 : mapping of bands associate with particular malformations. Clin Genet 9: , Simpson JL, Glbus MS. Del(13q) syndrome. In Genetics in obstetrics & gynecology. 2nd ed, p76-77, WB Saunder, Philadelphia, Toksdor M, Goll U, Wiedemann HR, Pfeiffer RA. Die symptomatic von ring chromosome der D-grope. Arch Kinderheikd 181: ,

5 Korean Soc. Clin. Lab. Sci. 39(2):63-67, Wang HC, Melnyk J, Mc Donald LT, Uchida IA, Carr DH, Goldberg B. Ring chromosomes in human beings. Nature 195: , Yunis JJ, Zuniga R, Ramirez E. Retinoblastoma, gross internal malformation, and deletion 13q14 leads to q31. Hum Genet 56: , 고양심, 김민선, 최삼임, 조수철. 선천성다발성관절구축증을동반한 13q 결실증후군 1례, 대한신생아학회지 10: , 안정욱, 강점순, 임경옥, 전금만, 정규영. 원발성무월 경 16세여학생으로부터관찰된 13 ring syndrome 1 예. 임상병리검사과학회지 34(1):130, 이상윤, 정희정, 남인혜, 장미영. 다발성선천성기형을보이는 13(q24) 결실증후군 1례. 대한소아과학회지 47(10): , 이영혁, 최동원, 고창준, 김길영. 13 환 (ring) 염색체증후군 1례. 소아과 31: , 이진희, 이정현, 전정식. 공장폐쇄와난청을동반한 13고리염색체증후군 1례. 대한신생아학회지 13: ,

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< D303120C0B1BCF7B0E62DC0FAC0DABCF6C1A4BABB2D312E687770> 대한임상검사학회지 : 41권제1호, 6-10, 2009 ISSN 1738-3544 FISH 에의해확진된 Mosaic Ring Chromosome 4 의환아 1 예 강동성심병원진단검사의학과 윤숙경 임민혜 김실경 조현찬 A Case of Mosaic Ring Chromosome 4 Diagnosed by FISH Technique Sook-Kyung Yun, Min-Hye